ES2329489T3 - Derivados de indolilo como moduladores del receptor x del higado. - Google Patents
Derivados de indolilo como moduladores del receptor x del higado. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2329489T3 ES2329489T3 ES05751959T ES05751959T ES2329489T3 ES 2329489 T3 ES2329489 T3 ES 2329489T3 ES 05751959 T ES05751959 T ES 05751959T ES 05751959 T ES05751959 T ES 05751959T ES 2329489 T3 ES2329489 T3 ES 2329489T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- indole
- ylmethyl
- quad
- hexafluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Compuestos de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde, R1 es hidrógeno, alquilo, halógeno, formilo, hidroxialquilo o trifluorometilo; R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano ó halógeno; R3 es hidrógeno ó alquilo; R4 es hidrógeno, alquilo, hidroxi ó alcoxi; R5 y R6 se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrógeno, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilo y heteroarilo; A es arilo ó heterociclilo, en donde, arilo y heterociclilo, se encuentran opcionalmente sustituidos con uno o a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo, halógeno, amino, hidroxialquilo, arilo, ariloxi, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, alcoxi-carbonilamino, aminocarboniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, aminoalquilo, trifluorometilo, arilalquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilalquilaminocarbonilo, indolilalquilaminocarbonilo, morfolinilcarbonilo, aminorar-bonilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, piridinilalquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilalquilarilo, alquiloxicarbonilalcoxiarilo, carboxialquilarilo, carboxialcoxiarilo, aminocarbonilalquilarilo, aminocarbonilalcoxiarilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminocarboniloxiarilo, carboxialquilo, carboxialcoxi, cicloalquilaminocarbonilo, morfolinilcarboniloxiarilo, morfolinilcarbonilarilo, arilalcoxiarilo, aminocarbonilarilo, pirrolidinilcarboniloxiarilo, pirrolidinilcarbonilarilo, piperidinilcarbonilarilo, piperidinilcarboniloxiarilo, hidroxialquilarilo, hidroxi(carboxi)-alquilarilo, hidroxi(alcoxicarbonil)alquilarilo, hidroxi- (aminocarbonil)alquilarilo y piridinilo; m es cero, 1, 2 ó 3; n es cero ó 1; p es cero, 1, 2 ó 3; con la condición de que, la suma de m, n y p, sea 1, 2, 3 ó 4; y en donde, el compuesto, no es 2-(1-bencil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol; y en donde, el enlace entre los de carbono Ca y Cb, es un enlace individual o un enlace doble de carbono carbono y, en el caso en el que el enlace entre Ca y Cb sea un doble enlace de carbono carbono, R3 y R4, se encuentran ausentes; y en donde, el enlace entre los átomos de carbono Ca y Cb, es un enlace individual de carbono carbono, y la combinación de R1, R2, R3 y R4 se elige de entre el grupo correspondiente a las siguientes combinaciones: R1, R3, R4 = H, R2 = CH3; R3, R4 = H, R1, R2 = CH3; R3, R4 = H, R1 = C4H9, R2 = C2H5; y R3 = H, R1, R2, R4 = CH3, -(CH2)m-(CR5CR6)n-(CH2)p-A no es **(Ver fórmula)** en donde, R13 es H, F, Cl, Br, NO2, fenilo ó CH3, y las sales farmacéuticamente aceptables y los ésteres farmacéuticamente aceptables de éstos.
Description
Derivados de indolilo como moduladores del
receptor X del hígado.
La presente invención, se refiere a nuevos
derivados de utilidad como moduladores del receptor X del hígado.
La invención, se refiere a compuestos de la fórmula (I)
en
donde,
R^{1} es hidrógeno, alquilo, halógeno,
formilo, hidroxialquilo o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, ciano ó halógeno;
R^{3} es hidrógeno ó alquilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo, hidroxi ó
alcoxi;
R^{5} y R^{6} se seleccionan, de una forma
independiente, de entre hidrógeno, alquilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilo y
heteroarilo;
A es arilo ó heterociclilo, en donde, arilo y
heterociclilo, se encuentran opcionalmente sustituidos con uno o a
tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre
alquilo, halógeno, amino, hidroxialquilo, arilo, ariloxi, alcoxi,
arilalquilo, arilalquenilo, alcoxi-carbonilamino,
aminocarboniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo,
aminoalquilo, trifluorometilo, arilalquilaminocarbonilo,
alcoxicarbonilalquilaminocarbonilo, indolilalquilaminocarbonilo,
morfolinilcarbonilo, aminorar-bonilo,
aminocarbonilalquilo, aminocarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalcoxi,
piridinilalquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilalquilarilo,
alquiloxicarbonilalcoxiarilo, carboxialquilarilo,
carboxialcoxiarilo, aminocarbonilalquilarilo,
aminocarbonilalcoxiarilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi,
aminocarboniloxiarilo, carboxialquilo, carboxialcoxi,
cicloalquilaminocarbonilo, morfolinilcarboniloxiarilo,
morfolinilcarbonilarilo, arilalcoxiarilo, aminocarbonilarilo,
pirrolidinilcarboniloxiarilo, pirrolidinilcarbonilarilo,
piperidinilcarbonilarilo, piperidinilcarboniloxiarilo,
hidroxialquilarilo,
hidroxi(carboxi)-alquilarilo,
hidroxi(alcoxicarbonil)alquilarilo,
hidroxi-(aminocarbonil)alquilarilo y piridinilo;
m es cero, 1, 2 ó 3;
n es cero ó 1;
p es cero, 1, 2 ó 3; con la condición de que, la
suma de m, n y p, sea 1, 2, 3 ó 4;
y en donde, el compuesto, no es
2-(1-bencil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
y en donde, el enlace entre los de carbono
C^{a} y C^{b}, es un enlace individual o un enlace doble de
carbono carbono y, en el caso en el que el enlace entre C^{a} y
C^{b} sea un doble enlace de carbono carbono, R^{3} y R^{4},
se encuentran ausentes; y en donde, el enlace entre los átomos de
carbono C^{a} y C^{b}, es un enlace individual de carbono
carbono, y la combinación de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
elige de entre el grupo correspondiente a las siguientes
combinaciones: R^{1}, R^{3}, R^{4} = H, R^{2} = CH_{3};
R^{3}, R^{4} = H, R^{1}, R^{2} = CH_{3}; R^{3}, R^{4}
= H, R^{1} = C_{4}H_{9}, R^{2} = C_{2}H_{5}; y R_{3}
= H, R^{1}, R^{2}, R^{4} = CH_{3},
-(CH_{2})_{m}-(CR^{5}CR^{6})_{n}-(CH_{2})_{p}-A
no es
en donde, R^{13} es H, F, Cl, Br,
NO_{2}, fenilo ó
CH_{3},
y las sales farmacéuticamente aceptables y los
ésteres farmacéuticamente aceptables de éstos.
Los compuestos no pertenecientes a las
reivindicaciones, se dan a conocer en la patente británica GB
1583249, como intermediarios sintéticos.
Los receptores X del hígado (LXRs
- [del inglés,
Liver-X-Receptors] -),
son miembros de la superfamilia de receptores nucleares de
hormonas. Los LXRs, se activan mediante oxiestiroles endógenos y
regulan la transcripción de los genes que controlan múltiples
trayectorias o cursos metabólicos. Se han descrito dos subtipos, el
LXR alfa y el LXR beta (Willy et al., Genes Dev. 1995, 9:
1033 - 45; Song et al., Proc. Natl
Acad. Sci USA. 1994 - 91: 10809
- 13. El XLR beta, se expresa en todas partes,
mientras que, el LXR alfa, se expresa predominantemente en tejidos
metabolizantes de colesterol, tales como el hígado, la adiposa, el
intestino y macrófago. Los LXRs, modulan una variedad de respuestas
fisiológicas, incluyendo la regulación de la adsorción de
colesterol, la eliminación de colesterol (síntesis del ácido
bílico), y el transporte de colesterol desde los tejidos periféricos
vía lipoproteínas del plasma al hígado. Los LXRs, están también
involucrados en el metabolismo de la glucosa, el metabolismo del
colesterol en el cerebro, la diferenciación celular, y la
inflamación.
En el momento presente, aproximadamente la mitad
de los pacientes aquejados de la enfermad arterial coronaria,
tienen una reducida concentración de lipoproteínas de alta densidad
de colesterol en plasma (HDL-C). La función
ateroprotectora de la HDL, tuvo su momento culminante
aproximadamente 25 años atrás, y estimuló la exploración de los
factores genéticos y medioambientales que influyen en los niveles de
HDL-C (Millar NE., Lipids 1978, 13: 914
- 9). La función protectora de la HDL, deriva
de su rol interpretativo en un proceso denominado transporte
inverso del colesterol. La HDL, hace de intermediaria en la
eliminación del colesterol procedente de las células en los tejidos
periféricos, incluyendo las células espumosas macrófagas en las
lesiones ateroscleróticas en la pared arterial. La HDL, suministra
su colesterol al hígado y los órganos metabolizantes del colesterol,
para la conversión a bilis y la eliminación por las heces. Estudios
realizados, han mostrado el hecho de que, los niveles de
HDL-C, representan un pronóstico del riesgo de
enfermedad arterial coronaria, independientemente de los niveles de
lipopteína de baja densidad de colesterol (LDL-C)
(Gordon et al., Am J. Med. 1977, 62: 707
- 14).
En la actualidad, la prevalencia ajustada por
edad, entre los americanos de 20 años de edad y mayores, los
cuales tienen un nivel de HDL-C de menos de 35
mg/dl, es de un porcentaje del 16% (en los hombres) y de un
porcentaje del 5,7% (en las mujeres). Un incremento substancial del
HDL-C, se obtiene, de una forma usual, mediante el
tratamiento con niocina, en varias formulaciones. No obstante, los
efectos secundarios no favorables, limitan el potencial terapéutico
de este método.
Se ha observado el hecho de que, un porcentaje
tan grande como el 90% de los 14 millones de pacientes
diagnosticados con diabetes del tipo 2, en los Estados Unidos,
tienen sobrepeso o son obesos, y una alta proporción de pacientes
diabéticos del tipo 2, tienen concentraciones anormales de
lipoproteínas. Estudios realizados, han mostrado el hecho de que,
la prevalencia de colesterol total > 240 mg/dl, es de un
porcentaje del 37% en hombres diabéticos y de un porcentaje del 44%
en mujeres diabéticas. Las tasas para LDL-C > 160
mg/dl, son de un 31% y de un 44%, y para HDL-C >
35 mg/dl, son respectivamente del 28% y del 11%, en hombres
diabéticos y en mujeres diabéticas, respectivamente. La diabetes,
es una enfermedad en la cual, la capacidad del paciente, de
controlar los niveles de glucosa en la sangre, se encuentra
disminuida, debido al hecho del deterioro parcial en respuesta a
la acción de la insulina. La diabetes del tipo (T2D), se denomina,
también, diabetes mellitus no insulino-dependiente
(NIDDM), y se ha mostrado el hecho de que, ésta, aflige a un
porcentaje del 80 - 90% de todos los
pacientes diabéticos, en los países desarrollados. En la T2D, los
islotes pancreáticos de Langerhans, continúan produciendo insulina.
No obstante, los órganos diana para la acción de la insulina,
principalmente, los músculos, el hígado y el tejido adiposo, exhiben
una profunda resistencia a la estimulación de la insulina. El
cuerpo, continúa compensándose, produciendo niveles
infisilógicamente altos de insulina, los cuales decrecen, en las
etapas finales de la enfermedad, debido al agotamiento y fallo de la
capacidad pancreática de producción de insulina. Así, de este
modo, la T2D, es un síndrome metabólico cardiovascular, asociado
con múltiples co-morbilidades, incluyendo la
resistencia a la insulina, la dislipidemia, la hipertensión, la
disfunción endotelial y la aterosclerosis inflamatoria.
La primera línea de tratamiento, para la
dislipidemia y la diabetes, en la actualidad, involucra generalmente
una dieta baja en grasa y baja en glucosa, ejercicio y pérdida de
peso. No obstante, la conformidad puede moderarse y, a medida que
la enfermedad progresa, puede ser necesario el tratamiento de varias
deficiencias con agentes moduladores de los lípidos, tales como las
estatinas y los fibratos, para la dislipidemia, y fármacos
hipoglicémicos, como por ejemplo, sulfonilureas, metformina, o
sensibilizantes de la insulina de la clase de tiazolildinediona
(TZD) de los PPAR\gamma-agonistas, para la
resistencia a la insulina. Estudios recientes, proporcionan la
evidencia de que, los moduladores de LXRs, tendrían como resultado
compuestos con un potencial terapéutico aumentado, y como tales,
los moduladores de LXRs, deberían mejorar el perfil de los lípidos
en el plasma, y aumentar los niveles de HDL-C (Lund
et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23: 1169
- 77). Se conoce, también, el hecho de que,
los LXRs, controlan el flujo de colesterol, procedente de las
células espumosas macrófagas de la lesión aterosclerótica y, los
agonistas de LXRs, han mostrado ser ateroprotectores (Joseph y
Tontonoz, Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3; 192-7).
Así, de este modo, los moduladores de LXRs, serían tratamientos
efectivos para la enfermedad aterosclerótica que es la base de la
morbilidad y mortalidad de la apoplejía y la enfermedad cardíaca.
Observaciones recientes, sugieren, también, el hecho de que existe
un efecto independiente mediado por el LXR, en las sensibilización a
la insulina, adicionalmente a su rol interpretativo en la
ateroprotección (Cao et al., J. Biol Chem. 2003, 278: 1131
- 6). Así, de este modo, los moduladores de
LXR, pueden también mostrar un efecto terapéutico superior en el
aumento de la HDL y en la ateroprotección, con efectos adicionales
sobre la diabetes, comparado con las terapias corrientes.
Se ha encontrado que, los nuevos compuestos de
la presente invención, se enlazan y activan selectivamente a un LXR
alfa y LXR beta, o se enlazan y coactivan selectivamente a los LXR
alfa y LXR beta. Por consiguiente, se reduce la adsorción de
colesterol, se incrementa el HDL colesterol, y se reduce la
aterosclerosis inflamatoria. Puesto que, mediante los moduladores
de LXR se corrigen múltiples facetas de homeostasis combinadas de
dislipidemia y colesterol, los nuevos compuestos de la presente
invención, tienen un potencial terapéutico mejorado, en comparación
con los compuestos que son ya conocidos en el arte de la técnica
especializada. Éstos pueden utilizarse, por lo tanto, en el
tratamiento y la profilaxis de enfermedades que se modulan mediante
los agonistas de LXR alfa y LXR beta. Tales tipos de enfermedades,
incluyen a los niveles altos de lípidos y de colesterol,
particularmente, HDL-colesterol,
LDL-colesterol, enfermedades ateroscleróticas,
diabetes, particularmente, la diabetes mellitus no
insulino-dependiente, síndrome metabólico,
dislipidemia, enfermedad de Alzheimer, sepsis, y enfermedades
inflamatorias, tales como la colitis, la pancreatitis,
colestasis/fibrosis del hígado, la psoriasis y otras enfermedades
inflamatorias de la piel, y enfermedades que tienen un componente
inflamatorio, tales como la enfermedad de Alzheimer o la función
cognitiva dañada/improbable. Adicionalmente, además, los nuevos
compuestos de la presente invención, pueden utilizarse para el
tratamiento y la profilaxis de formas relacionadas con la edad y
heredadas de la degeneración macular (como por ejemplo la enfermedad
de Stargardt). La presente invención, se refiere, también, a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la
fórmula (I) y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable. Adicionalmente, además, la presente invención, se
refiere al uso de tales tipos de compuestos, para la preparación de
medicamentos para el tratamiento de o la profilaxis que se modulan
mediante los agonistas de LXR alfa y LXR beta. La invención, se
refiere adicionalmente a procedimientos para la preparación de
compuestos de la fórmula (I). Adicionalmente, además, la invención,
se refiere adicionalmente a un procedimiento para la preparación de
un medicamento para el tratamiento terapéutico de enfermedades
moduladas mediante los agonistas de LXR alfa y LXR beta, tales como
un incremento de los niveles de lípidos y de colesterol,
particularmente, HDL-colesterol,
LDL-colesterol, enfermedades ateroscleróticas,
diabetes, particularmente, la diabetes mellitus no
insulino-dependiente, síndrome metabólico,
dislipidemia, enfermedad de Alzheimer, sepsis, y enfermedades
inflamatorias, tales como la colitis, la pancreatitis,
colestasis/fibrosis del hígado, la psoriasis y otras enfermedades
inflamatorias de la piel, y enfermedades que tienen un componente
inflamatorio, tales como la enfermedad de Alzheimer o la función
cognitiva dañada/improbable, y formas relacionadas con la edad y
heredadas de la degeneración macular (como por ejemplo la enfermedad
de Stargardt).
En la presente descripción, el término alquilo,
sólo o en combinación, significa un grupo alquilo, de cadena lineal
o de cadena ramificada, con 1 a 8 átomos de carbono, de una forma
preferible, un grupo alquilo, de cadena lineal o ramificada, con 1
a 6 átomos de carbono y, de una forma particularmente preferida, un
grupo alquilo, lineal o ramificado, con 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos de grupos alquilo C_{1}-C_{8} de
cadena lineal o ramificados, son metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, tert.-butilo, los pentilos isoméricos, los
hexilos isoméricos, los heptilos isoméricos, y los actilos
isoméricos, de una forma preferible, metilo y etilo, y de una forma
mayormente preferida, metilo.
El término "cicloalquilo", solo o en
combinación, significa un anillo de cicloalquilo con 3 a 8 átomos de
carbono, de una forma preferible, un anillo de cicloalquilo con 3 a
6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, son ciclopropilo,
metil-ciclopropilo, dimetilcydopropilo, ciclobutilo,
metilciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo,
ciclohexilo, metil-ciclohexilo,
dimetil-ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, de
una forma preferible, ciclopropilo.
El término "alcoxi", solo o en combinación,
significa un grupo de la fórmula
alquil-O- en el cual, el término
"alquilo" tiene el significado proporcionado anteriormente,
arriba, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec. Butoxi y
tert.-butoxi, de una forma preferible, metoxi y etoxi y, de una
forma mayormente preferida, metoxi.
El término "arilo", solo o en combinación,
significa un grupo fenilo ó naftilo, de una forma preferible, un
grupo fenilo, el cual porta opcionalmente uno o más sustituyentes,
de una forma preferible, de uno a tres, seleccionado, cada uno de
ellos, de entre halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino,
alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, ciano, carbamoílo,
alcoxicarbamoílo, metilendioxi, carboxi, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
hidroxi, nitro, alquil-SO_{2}-,
amino-SO_{2}-, cicloalquilo y por el estilo. Se
prefiere el fenilo o el naftilo, particularmente, fenilo
opcionalmente sustituido con uno a tres, de una forma preferible,
de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre
alquilo, trifluorometilo, halógeno, alcoxicarbonilo, aminoalquilo,
alcoxi, hidroxilo, carboxi e hidroxialquilo. Particularmente, se
prefiere el fenilo.
El término "heterociclilo", solo o en
combinación, significa un heterociclo saturado, parcialmente
insaturado o aromático de 5 a 10 miembros, el cual contiene uno o
más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno o
azufre. En caso deseado, éste puede encontrarse sustituido en uno o
más átomos de carbono, por ejemplo, por halógeno, alquilo, alcoxi,
oxo, etc. y/o un átomo de nitrógeno secundario (a saber,
-NH-) por alquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo,
alcanoilo, fenilo ó fenilalquilo ó en un átomo de nitrógeno
terciario (a saber, =N-) por óxido, prefiriéndose halógeno,
alquilo, cicloalquilo y alcoxi. Los ejemplos de tales tipos de
grupos heterociclilo, son pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazoílo, imidazoílo
(como por ejemplo, imidazol-4-ilo y
1-benciloxicarbonil-imidazol-4-ilo),
pirazoílo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
hexahidro-pirimidinilo, furilo, tienilo, tiazolilo,
oxazolilo, indolilo (como por ejemplo, 2-indolilo),
quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo,
3-quinolilo y
1-óxido-2-quinolilo), isoquinolilo
(por ejemplo, 1-isoquinolilo y
3-isoquinolilo), tetrahidroquinolilo (por ejemplo,
1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolilo),
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo (por ejemplo,
1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-isoquinolilo)
y quinoxalinilo. Se prefieren los oxazolilo, quinolinilo,
tiazolilo, benzotiofenilo, piridinilo,
2H-pirazol-3-ilo e
isoxazolilo. Se prefieren, de una forma particular, el
oxazol-2-ilo y el
oxazol-4-ilo.
El término "heteroarilo", solo o en
combinación, significa heterociclo aromático que posee 5
- 10 miembros, el cual comprende uno o dos
heteroátomos, de una forma preferible, uno o dos heteroátomos, de
una forma particularmente preferida, un heteroátomo, seleccionado
entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde, el nitrógeno, es el que
se prefiere. Éste puede encontrarse sustituido en uno o más átomos
de carbono, como por ejemplo, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alquilo-SO_{2}-,
amino-SO_{2}, halógeno, alcoxi, hidroxi, amino,
cicloalquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, nitro, alquilo, y/o
alcoxicarbonilo. Los ejemplos de ciclos de heteroarilo, son el
tiofenilo ó el pirrolidinilo, en donde, el tiofenilo y
pirrolidinilo, se encuentran opcionalmente sustituidos con uno a
tres sustituyentes, de una forma preferible, uno o dos,
independientemente seleccionados, de entre alquilo, halógeno,
alcoxi, trifluorometoxi, nitro y trifluorometilo.
El término "amino", solo o en combinación,
significa un grupo amino primario, secundario o terciario, enlazado
vía el átomo de nitrógeno, con el grupo amino secundario, que porta
un sustituyente alquilo o cicloalquilo, y el grupo amino terciario,
que porta dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo, similares o
diferentes, o forman conjuntamente, los dos sustituyentes de
nitrógeno, un anillo, tal como, por ejemplo, -NH_{2},
metilamino, etilamina, dimetilamino, dietil-amino,
metil-etilamino,
pirrolidin-1-ilo ó piperidinilo,
etc., de una forma preferible, amino primario, dimetilamino y
dietilamiino, y, particularmente, dimetilamino.
El término halógeno, significa flúor, cloro,
bromo ó yodo y, de una forma preferible, flúor, cloro ó bromo.
El término "carbonilo", solo o en
combinación, significa el grupo -C(O)-.
El término "nitro", solo o en combinación,
significa el grupo -NO_{2}.
El término "ciano", solo o en combinación,
significa el grupo -CN.
El término "formilo", solo o en
combinación, significa el grupo -CHO.
El término "alquenilo", solo o en
combinación, significa un grupo hidrocarburo, de cadena lineal o de
cadena ramificada, que comprende un doble enlace de carbono y de 2
a 10 átomos de carbono, de una forma preferible, de 1 a 8 átomos de
carbono y, de una forma más preferible, de 2 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos preferidos, son etenilo y alilo.
El término "alquinilo", solo o en
combinación, significa un grupo hidrocarburo, de cadena lineal o de
cadena ramificada, que comprende un triple enlace de carbono y de 2
a 10 átomos de carbono, de una forma preferible, de 1 a 8 átomos de
carbono y, de una forma más preferible, de 2 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos preferidos, son etinilo y propinilo.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables", se refiere a aquéllas sales que retienen la
afectividad y propiedades biológicas de las bases libres y los
ácidos libres, los cuales no son biológicamente no deseables, o no
son no deseables desde otro punto de vista. Las sales, se encuentran
formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y
por el estilo, de una forma preferible, ácido clorhídrico, y ácidos
orgánicos, tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido
glicólico, ácido pirúrivo, ácido oxálico, ácido maleico, ácido
masónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzóico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico,
N-acetilcisteína, y por el estilo. Adicionalmente,
además, estas sales, pueden prepararse a partir de la adición de una
base inorgánica o una base orgánica, al ácido libre. Las sales
derivadas de una base inorgánica, incluyen, pero no de una forma
limitativa en cuanto a éstas, a las sales de sodio, potasio, litio,
amonio, calcio, magnesio, y por el estilo. Las sales derivadas de
ácidos orgánicos, incluyen, pero no de una forma limitativa en
cuanto a éstas, a las sales de de aminas primarias, secundarias y
terciarias, aminas sustituidas que incluyen a las aminas de origen
natural, aminas cíclicas y resinas intercambiadores de iones
básicos, tales como la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina,
trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina,
N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliamina,
y por el estilo. El compuesto de la fórmula (I), puede también
encontrarse presente en forma de iones híbridos. Las sales
farmacéuticamente aceptables preferidas de la fórmula (I), son las
sales de hidrocloruros.
Los compuestos de la fórmula (I), pueden también
solvatarse, por ejemplo, hidratarse. La solvatación, puede
efectuarse durante el transcurso del proceso de fabricación, o puede
tener lugar, por ejemplo, como consecuencia de propiedades
higroscópicas de compuesto inicialmente anhídrido de la fórmula (I),
(hidratación). El término sales farmacéuticamente aceptables,
incluye, también, a solvatos farmacéuticamente aceptables.
"Ésteres farmacéuticamente aceptables",
significa el hecho de que, compuestos de la fórmula general (I),
puede derivatizarse en grupos funcionales, para proporcionar
derivados que sean capaces de conversión, de vuelta a los
compuestos progenitores, in vivo. Los ejemplos de tales tipos
de compuestos, incluyen derivativos de ésteres, fisiológicamente
aceptables y metabólicamente lábiles, tales como los ésteres de
metoximetilo, los ésteres de metiltiometilo y los ésteres de
pivaloiloximetilo. Adicionalmente, además, cualesquiera equivalentes
fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general
(I), similares a los ésteres metabólicamente lábiles, que sean
capaces de producir los compuestos progenitores de la fórmula
general (I), in vivo, se encuentran dentro del ámbito de la
presente
invención.
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En detalle, la presente invención, se refiere a
compuestos de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
R^{1} es hidrógeno, alquilo, halógeno,
formilo, hidroxialquilo o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, ciano ó halógeno;
R^{3} es hidrógeno ó alquilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo, hidroxi ó
alcoxi;
R^{5} y R^{6} se seleccionan, de una forma
independiente, de entre hidrógeno, alquilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilo y
heteroarilo;
A es arilo ó heterociclilo, en donde, arilo y
heterociclilo, se encuentran opcionalmente sustituidos con uno o a
tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre
alquilo, halógeno, amino, hidroxialquilo, arilo, ariloxi, alcoxi,
arilalquilo, arilalquenilo, alcoxi-carbonilamino,
aminocarboniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo,
aminoalquilo, trifluorometilo, arilalquilaminocarbonilo,
alcoxicarbonilalquilaminocarbonilo, indolilalquilaminocarbonilo,
morfolinilcarbonilo, aminorar-bonilo,
aminocarbonilalquilo, aminocarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalcoxi,
piridinilalquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilalquilarilo,
alquiloxicarbonilalcoxiarilo, carboxialquilarilo,
carboxialcoxiarilo, aminocarbonilalquilarilo,
aminocarbonilalcoxiarilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi,
aminocarboniloxiarilo, carboxialquilo, carboxialcoxi,
cicloalquilaminocarbonilo, morfolinilcarboniloxiarilo,
morfolinilcarbonilarilo, arilalcoxiarilo, aminocarbonilarilo,
pirrolidinilcarboniloxiarilo, pirrolidinilcarbonilarilo,
piperidinilcarbonilarilo, piperidinilcarboniloxiarilo,
hidroxialquilarilo,
hidroxi(carboxi)-alquilarilo,
hidroxi(alcoxicarbonil)alquilarilo,
hidroxi-(aminocarbonil)alquilarilo y piridinilo;
m es cero, 1, 2 ó 3;
n es cero o 1;
p es cero, 1, 2 ó 3; con la condición de que, la
suma de m, n y p, sea 1, 2, 3 ó 4;
y en donde, el compuesto, no es
2-(1-bencil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
y en donde, el enlace entre los de carbono
C^{a} y C^{b}, es un enlace individual o un enlace doble de
carbono carbono y, en el caso en el que el enlace entre C^{a} y
C^{b} sea un doble enlace de carbono carbono, R^{3} y R^{4},
se encuentran ausentes; y en donde, el enlace entre los átomos de
carbono C^{a} y C^{b}, es un enlace individual de carbono
carbono, y la combinación de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
elige de entre el grupo correspondiente a las siguientes
combinaciones: R^{1}, R^{3}, R^{4} = H, R^{2} = CH_{3};
R^{3}, R^{4} = H, R^{1}, R^{2} = CH_{3}; R^{3}, R^{4}
= H, R^{1} = C_{4}H_{9}, R^{2} = C_{2}H_{5}; y R_{3}
= H, R^{1}, R^{2}, R^{4} = CH_{3},
-(CH_{2})_{m}-(CR^{5}CR^{6})_{n}-(CH_{2})_{p}-A
no es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{13} es H, F, Cl, Br,
NO_{2}, fenilo ó
CH_{3},
y las sales farmacéuticamente aceptables y los
ésteres farmacéuticamente aceptables de éstos.
Los compuestos de la fórmula (I), pueden
contener diversos centros asimétricos y pueden encontrarse presentes
en forma de enantiómeros opcionalmente puros, mezclas de
enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diasteroisómeros
óptimamente puros, mezclas de diasteroisómeros, racematos
diasteroisoméricos o mezclas de racematos diasteroisoméricos.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (I) y
sales farmacéuticamente aceptables de éstos, particularmente los
compuestos de la fórmula (I).
Los compuestos preferidos de la fórmula (I), son
aquéllos en donde:
R^{1} es hidrógeno, alquilo, halógeno,
formilo, hidroxialquilo o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, ciano ó halógeno;
R^{3} es hidrógeno ó alquilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo, hidroxi ó
alcoxi;
R^{5} y R^{6} se seleccionan, de una forma
independiente, de entre hidrógeno, alquilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilo y
heteroarilo;
A es arilo ó heterociclilo, en donde, arilo y
heterociclilo, se encuentran opcionalmente sustituidos con uno o a
tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre
alquilo, halógeno, amino, hidroxialquilo, arilo, ariloxi, alcoxi,
arilalquilo, alcoxi-carbonilamino, aminocarboniloxi,
carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, aminoalquilo,
trifluorometilo, arilalquilaminocarbonilo,
alcoxicarbonilalquilaminocarbonilo, indolilalquilaminocarbonilo,
morfolinilcarbonilo, aminorar-bonilo,
aminocarbonilalquilo, aminocarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalcoxi,
piridinilalquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilalquilarilo,
alquiloxicarbonilalcoxiarilo, carboxialquilarilo,
carboxialcoxiarilo, aminocarbonilalquilarilo,
aminocarbonilalcoxiarilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi,
aminocarboniloxiarilo, carboxialquilo, carboxialcoxi,
cicloalquilaminocarbonilo, morfolinilcarboniloxiarilo,
morfolinilcarbonilarilo, arilalcoxiarilo, aminocarbonilarilo,
pirrolidinilcarboniloxiarilo, pirrolidinilcarbonilarilo,
piperidinilcarbonilarilo, piperidinilcarboniloxiarilo,
hidroxialquilarilo,
hidroxi(carboxi)-alquilarilo,
hidroxi(alcoxicarbonil)alquilarilo,
hidroxi-(aminocarbonil)alquilarilo y piridinilo;
m es cero, 1, 2 ó 3;
n es cero ó 1;
p es cero, 1, 2 ó 3; con la condición de que, la
suma de m, n y p, sea 1, 2, 3 ó 4;
y en donde, el compuesto, no es
2-(1-bencil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
y en donde, el enlace entre los átomos de
carbono C^{a} y C^{b}, es un enlace individual o un enlace
doble de carbono carbono y, en el caso en el que el enlace entre
C^{a} y C^{b} sea un doble enlace de carbono carbono, R^{3}
y R^{4}, se encuentran ausentes; y en donde, el enlace entre los
átomos de carbono C^{a} y C^{b}, es un enlace individual de
carbono carbono, y la combinación de R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} se elige de entre el grupo correspondiente a las siguientes
combinaciones: R^{1}, R^{3}, R^{4} = H, R^{2} = CH_{3};
R^{3}, R^{4} = H, R^{1}, R^{2} = CH_{3}; R^{3}, R^{4}
= H, R^{1} = C_{4}H_{9}, R^{2} = C_{2}H_{5}; y R_{3} =
H, R^{1}, R^{2}, R^{4} = CH_{3},
-(CH_{2})_{m}-(CR^{5}CR^{6})_{n}-(CH_{2})_{p}-A
no es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{13} es H, F, Cl, Br,
NO_{2}, fenilo ó
CH_{3},
y las sales farmacéuticamente aceptables y los
ésteres farmacéuticamente aceptables de éstos.
Se prefieren adicionalmente, los compuestos de
la fórmula (I), en donde, R^{1} es alquilo, halógeno, formilo ó
hidroxialquilo. Se prefieren, también, los compuestos de la fórmula
(I), en donde, R^{1}, es hidrógeno, alquilo, halógeno,
hidroxialquilo ó trifluorometilo. Adicionalmente, además, se
prefieren los compuestos de la fórmula (I), en donde, R^{1}, es
hidrógeno, metilo, cloro, yodo, formilo, hidroximetilo, hidroxietilo
ó hidroxipropilo. Se prefieren, de una forma particular, aquéllos
compuestos de la fórmula (I), en donde, R^{1}, es metilo.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (I),
en donde, R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo ó
halógeno. Se prefieren adicionalmente los compuestos de la fórmula
(I), en donde, R^{2}, es hidrógeno, alquilo ó halógeno.
Adicionalmente, además, se prefieren los compuestos de la fórmula
(I), en donde, R^{2}, es hidrógeno, metilo ó halógeno. Otro
aspecto preferido de la presente invención, son compuestos de la
fórmula (I), en donde, R^{2}, es alquilo o halógeno. Se prefieren
adicionalmente los compuestos de la fórmula (I), en donde, R^{2},
es alquilo o halógeno. Son particularmente preferidos, aquéllos
compuestos de la fórmula (I), en donde, R^{2}, es hidrógeno.
Otros compuestos adicionalmente preferidos, son
aquéllos de la fórmula (I), en donde, R^{3}, es alquilo, de una
forma particular, metilo. Se prefieren particularmente, aquéllos
compuestos de la fórmula (I), en donde, R^{3}, es hidrógeno.
Otro aspecto de la presente invención, son los
compuestos en concordancia con la fórmula (I), en donde, R^{4} es
hidrógeno ó alquilo, de una forma particular, metilo. Son
particularmente preferidos, aquéllos compuestos de la fórmula 1, en
donde, R^{4}, es hidrógeno.
Se prefieren adicionalmente, los compuestos de
la fórmula (I), en donde, R^{5} y R^{6}, se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, hidroxialquilo y arilo. Otro
aspecto preferido de la presente invención, son los compuestos de
la fórmula (I), en donde, R^{5} y R^{6}, se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, hidroxialquilo y arilo. Se
prefieren particularmente los compuestos de la fórmula (I), en
donde, una de entre las R^{5} y R^{6}, es hidrógeno y, la otra,
es hidroxialquilo o arilo. Se prefieren, también, los compuestos de
la fórmula (I), en donde, una de entre las R^{5} y R^{6}, es
hidrógeno y, la otra, es hidroximetilo o fenilo.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (I),
en donde, m es cero, 1 ó 2. Se prefieren adicionalmente los
compuestos de la fórmula (I), en donde, m es 1 ó 2. Se prefieren
particularmente los compuestos de la fórmula (I), en donde, m es
cero ó 1. Otros compuestos preferidos de la fórmula (I), son
aquéllos en donde, m es 1, n es cero y p es cero.
Se prefieren adicionalmente los compuestos de la
fórmula (I), en donde, n es 1. Se prefieren particularmente
aquéllos compuestos de la fórmula (I), en donde, n es cero.
Se prefieren los compuestos de la fórmula (I) en
donde, p es cero, 1 ó 2. Se prefieren adicionalmente los
compuestos de la fórmula (I), en donde, p es cero ó 1. Se prefieren
particularmente los compuestos de la fórmula (I) en donde, p es
1.
\newpage
Adicionalmente, además, se prefieren los
compuestos de la fórmula (I), en donde, el enlace entre los átomos
de carbono C^{a} y C^{b}, es un enlace individual carbono
carbono. Tales tipos de compuestos, son de la fórmula
en donde, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, m, n, y p, son tal y como se
han definido anteriormente,
arriba.
Se prefieren particularmente aquéllos compuestos
de la fórmula (Ia), en donde,
R^{1}, es hidrógeno, alquilo, formilo, ó
hidroxialquilo y
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A,
m, n y p, son tal y como se han definido anteriormente, arriba.
Se prefieren adicionalmente, aquéllos compuestos
de la fórmula (Ia), en donde,
R^{1}, es hidrógeno, alquilo, formilo, ó
hidroxialquilo;
R^{2}, es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo ó ciano; y
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, m, n y p,
son tal y como se han definido anteriormente, arriba.
Se prefieren adicionalmente los compuestos de la
fórmula (I), en donde, el enlace entre los átomos de carbono
C^{a} y C^{b}, es un doble enlace carbono carbono y, R^{3} y
R^{4}, se encuentran ausentes. Tales tipos de compuestos, son de
la fórmula
en donde, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, m, n, y p, son tal y como se
han definido anteriormente,
arriba.
Se prefieren adicionalmente los compuestos de la
fórmula (I), en donde, A, es fenilo, oxazolilo, quinolinilo,
tiazolilo, naftalenilo, benzotiofenilo, isoxazolilo, quinolinilo,
piridinilo,
2H-pirazol-3-ilo ó
isooxazolilo, en donde, fenilo, oxazolilo, quinolinilo, tiazolilo,
naftalenilo, benzotiofenilo, isoxazolilo, quinolinilo, piridinilo,
2H-pirazol-3-ilo e
isooxazolil se encuentran opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo,
halógeno, amino, hidroxialquilo, arilo, ariloxi, alcoxi,
arilalquilo, alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi, carboxi,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, aminoalquilo,
tri-fluorometilo, arilalquilaminocarbonilo,
alcoxicarbonilalquilaminocarbonilo, indolilalquilaminocarbonilo,
morfolinilcarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo,
aminocarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalcoxi,
piridinilalquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilalquilarilo,
alquiloxicarbonilalcoxiarilo, carboxialquilarilo,
carboxialcoxiarilo, aminocarbonilalquilarilo,
aminocarbonilalcoxiarilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi,
aminocarboniloxiarilo, carboxialquilo, carboxialcoxi,
cicloalquilaminocarbonilo, morfolinilcarboniloxiarilo,
morfolinilcarbonilarilo, arilalcoxiarilo, aminocarbonilarilo,
pirrolidinilcarboniloxiarilo, pirrolidinilcarbonilarilo,
piperidinilcarbonilarilo y peridinilcarboniloxiarilo. Se prefieren
particularmente aquéllos compuestos de la fórmula (I), en donde, A
es fenilo, oxazol-2-ilo ó
oxazol-4-ilo, en donde, fenilo,
oxazol-2-ilo y
oxazol-4-ilo, se encuentran
opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes,
independientemente seleccionados de entre alquilo, tolilo,
etil-fenilo, trifluorometil-fenilo,
fluoro-fenilo, cloro-fenilo,
carboximetoxi-fenilo,
aminocarbonilmetoxi-fenilo,
carboxi-fenilo, hidroxil-fenilo,
hidroximetil-fenilo y
aminocarbonil-fenilo. Son adicionalmente
particularmente preferidos, aquéllos compuestos de la fórmula (I),
en donde, A, es fenilo.
Otros compuestos preferidos de la fórmula (I),
tal y como se ha definido anteriormente, arriba, son aquéllos en
donde, A, es oxazolilo, el cual se encuentra sustituido con un
primer sustituyente el cual es alquilo, y un segundo sustituyente,
el cual es fenilo o pirridinilo, fenilo éste el cual se encuentra
con hidroxialquilo. De una forma preferible, A es
(2-[4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-5-metil-oxazol-4-ilmetil,
2-[3-(1-hidroxietil)-fenil]-5-metil-oxazol-4-ilmetilo
ó
5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-ilmetilo.
Los ejemplos de compuestos preferidos de la
fórmula (I), son aquéllos que se seleccionan de entre el grupo
consistente en:
- 1.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- 2.
- 2-(1-Bencil-3-cloro-2-metil-1H-indol-5-il)-1,1,1,-3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 3.
- 2-{1-[2-(4-Etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 4.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 5.
- 2-(1-Bencil-3-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)-1,1,1,-3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 6.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 7.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(3-morfolin-4-ilmetil-bencil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- 8.
- Éster metílico del ácido 3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzóico;
- 9.
- 2-[1-(3-Dimetilaminometil-bencil)-2-metil-1H-indol-5-il]-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 10.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 11.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(2-tri-fluorometil-quinolin-6-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- 12.
- 2-{1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 13.
- 2-{1-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 14.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-quinolin-2-ilmetil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- 15.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- 16.
- 2-(1-Bencil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 17.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-fenetil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- 18.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- 19.
- 2-(1-Bencil-2,3-dicloro-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 20.
- 2-(1-[2-(4-tert-Butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 21.
- 2-(1-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 22.
- 2-(1-Bencil-2,3-diiodo-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 23.
- 1-Bencil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-1H-indol-2-carbaldehído;
- 24.
- 2-(1-Bifenil-3-ilmetil-2-metil-1H-indol-5-il)-1,1,-1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 25.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- 26.
- 2-(1-Bencil-3-iodo-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 27.
- N-Bencil-N-metil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzamida;
- 28.
- Éster metílico del ácido 4-[2-Metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzóico;
- 29.
- N-Metil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-N-fenetil-benzamida;
- 30.
- Éster metílico del ácido (metil-(3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzoil}-amino)-acético;
- 31.
- Ácido [2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1 trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzóico;
- 32.
- N-[2-(1H-Indol-3-il)-etil]-N-metil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzamida;
- 33.
- {3-[2-Metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-tri-fluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-fenil}-morfolin-4-ilmetanona;
- 34.
- N,N-Dimetil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzamida;
- 35.
- N-Metil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-N-(2-piridin-2-iletil)-benzamida;
- 36.
- N-Metil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-N-piridin-2-ilmetil-benzamida;
- 37.
- 2-[1-Bencil-2-(1-hidroxi-etil)-1H-indol-5-il]-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 38.
- 1-[1-Bencil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-tri-fluorometil-etil)-1H-indol-2-il]-propan-1-ol;
- 39.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-11-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 40.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[1-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-2-metil-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- 41.
- 2-(1-Bencil-2-hidroximetil-1H-indol-5-il)-1,1,1,-3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 42.
- N-Ciclohexil-N-metil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzamida;
- 43.
- 2-[1-(5-Cloro-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 44.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- 45.
- Éster metílico del ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-5-carboxílico;
- 46.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- 47.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- 48.
- 2-(1-Bencil-2-metil-2-3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,1.1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 49.
- 2-{1-[2-(4-Etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 50.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[1-(3-hidroximetil-bencil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- 51.
- Éster metílico del ácido 3-[2-Metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-benzóico;
- 52.
- 1,1,1,3.3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- 53.
- 2-{1-[2-(3-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 54.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 55.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-fenetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- 56.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-12-metil-1-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 57.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- 58.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(2-trifluoro-metil-quinolin-6-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- 59.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 60,
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-naftalen-1-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- 61.
- Éster metílico del ácido [2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-il]-fenil-acético;
- 62.
- 2-{1-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 63.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-quinolin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- 64.
- 2-(1-Bifenil-3-ilmetil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 65.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[4-(4-tri-fluorometil-fenoxi)-bencil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 66.
- 2-{1-[2-(4-tert-Butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 67.
- 2-(1-Benzhidril-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 68.
- Ácido 3-[2-Metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-benzóico;
- 69.
- Éster metílico del ácido 4-[2-Metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-benzóico;
- 70.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[1-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- 71.
- 2-{1-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 72.
- 1,1,1,3,3.3-Hexafluoro-2-{1-[3-(4-fluoro-fenoxi)-bencil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 73.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 74.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[2-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 75.
- 2-{1-[2-(2,5-Difenil-oxazol-4-il)-etil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 76.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 77.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-11-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 78.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- 79.
- 2-{1-[2-(4-Benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 80.
- 2-(1-Bencil-2-metil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 81.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-5-ol;
- 82.
- 2-{1-[2-Etil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 83.
- Éster metílico del ácido (4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil)-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético;
- 84.
- Ácido (4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético;
- 85.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-[2-(2-metil-5-fenil-oxazol-4-il)-etil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 86.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 87.
- N,N-Dimetil-2-(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil)-oxazol-2-il}-fenoxi)-acetamida;
- 88.
- 2-{1-[2-(3-Benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 89.
- Éster metílico del ácido 4-(5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- 90.
- Éster metílico del ácido 3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- 91.
- Ácido 3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- 92.
- Ácido 4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- 93.
- éster metílico del ácido 3-{4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- 94.
- 2-{1-[2-(2,5-Difenil-oxazol-4-il)-etil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 95.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 96.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-1-{1-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- 97.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 98.
- 2-{1-[2-(4-Benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 99.
- 4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol;
- 100.
- 4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenil-éster del ácido dimetil-carbámico;
- 101.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 102.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-ilmetil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 103.
- 2-{1-[2-Etil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 104.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 105.
- Éster metílico del ácido (4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético;
- 106.
- Ácido (4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético;
- 107.
- 2-{3-Cloro-1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 108.
- 4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenil-éster del ácido pirrolidin-1-carboxílico;
- 109.
- 4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenil-éster del ácido morfolin-4-carboxílico;
- 110.
- Ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-5-carboxílico;
- 111.
- 2-{1-[2-(2-Cloro-fenil)-5-hidroximetil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol;
- 112.
- N,N-Dimetil-2-(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acetamida;
- 113.
- 2-{1-[2-(3-Benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 114.
- 3-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol;
- 115.
- 3-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenil-éster del ácido morfolin-4-carboxílico;
- 116.
- 3-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenil-éster del ácido dimetil-carbámico;
- 117.
- 3-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenil-éster del ácido pirrolidin-1-carboxílico;
- 118.
- Éster metílico del ácido (3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético;
- 119.
- Éster metílico del ácido 3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- 120.
- Éster metílico del ácido 4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- 121.
- Ácido 3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- 122.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(3-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 123.
- Ácido 4-(5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il)-benzóico;
- 124.
- N,N-Dimetil-3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-tri-fluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzamida;
- 125.
- Ácido (3-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético;
- 126.
- N,N-Dimetil-4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-tri-fluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il)-benzamida;
- 127.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(4-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 128.
- 2-[2,3-Dimetil-1-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- 129.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- 130.
- Éster metílico del ácido 2-(2-Cloro-fenil)-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-5-carboxílico;
- 131.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-1-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il-propan-2-ol;
- 132.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[3-(4-fluoro-fenoxi)-bencil-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- 133.
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-naftalen-2-ilmetil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- 134.
- 1,1.1,3,3.3-Hexafluoro-Z-{2-metil-1-[2-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ilmetil}-1H-indol-5-il}-propan-2-ol; y
- 135.
- {3-[2-Metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-tri-fluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-fenil}-piperidin-1-il-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de compuestos particularmente
preferidos de la fórmula (I), son aquéllos seleccionados de entre el
grupo consistente en:
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- \quad
- 2-(1-Bencil-3-cloro-2-metil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 2-{1-[2-(3-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-fenetil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- \quad
- 2-{1-[2-(4-Etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3.3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 2-{1-[2-(3-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-fenetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- Ácido (4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético;
- \quad
- N,N-Dimetil-2-(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acetamida;
- \quad
- Ácido 3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- \quad
- Ácido 4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- \quad
- 4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol;
- \quad
- Ácido (4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético;
- \quad
- N,N-Dimetil-2-(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acetamida;
- \quad
- 3-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol;
- \quad
- Ácido 3-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(3-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- Ácido 4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- \quad
- N,N-Dimetil-3-(5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzamida;
- \quad
- Ácido (3-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético;
- \quad
- N,N-Dimetil-4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzamida; y
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(4-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos en concordancia con
la fórmula (I), tal y como se definen anteriormente, arriba, son
aquéllos seleccionados de entre el grupo consistente en:
- \quad
- Trans 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-estiril-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
- \quad
- 2-[1-(2-Bencil-5-metil-oxazol-4-ilmetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-5-metil-2-fenetil-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
- \quad
- 4-{5-Metil-4-(2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol,
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(3-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-(2-(4-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(1-12-[4-1-hidroxi-etil)-fenil]-5-metil-oxazol-4-ilmetil}-2-metil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol,
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(1-{2-[3-(1-hidroxi-etil)-fenil]-5-metil-oxazol-4-ilmetil}-2-metil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol,
- \quad
- (2R) 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
- \quad
- (2S) 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol, y
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres
farmacéuticamente aceptables de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos particularmente preferidos en
concordancia con la fórmula (I), tal y como se define arriba, son
aquéllos seleccionados de entre el grupo consistente en:
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(1-{2-[4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-5-metil-oxazol-4-ilmetil)-2-metil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol,
- \quad
- 1,1,1,3.3,3-Hexafluoro-1-(1-{2-[3-(1-hidroxi-etil)-fenil]-5-metil-oxazol-4-ilmetil}-2-metil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol, y
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres
farmacéuticamente aceptables de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos para la fabricación de
compuestos de la fórmula (I), son un objeto de la presente
invención.
La preparación de compuestos de la fórmula (I)
de la presente invención, puede llevarse a cabo en rutas
secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención, se
muestran en los esquemas que se facilitan abajo, a continuación.
Los conocimientos requeridos para llevar a cabo la reacción y la
purificación de los productos resultantes, son conocidos por parte
de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la
técnica. Los sustituyentes e índices utilizados en la descripción
de los procedimientos que se facilita a continuación, tienen el
significado proporcionado anteriormente, arriba, a menos que se
indique lo contrario.
Un procedimiento para preparar compuestos de la
fórmula (Ia), en la cual, R^{1} a R^{6}, m, n, p, y A son tal y
como se indica arriba, es el que se ilustra en el esquema 1.
Un indolino 1, se convierte al
hexaluoroisopropanol 2, mediante tratamiento con sesquihidrato de
hexafluoroaetona (etapa a). En una etapa opcional b, 2 se
autoprotege (PG = grupo protector), por ejemplo, mediante el
tratamiento con un agente sililante, tal como el TESCl, en
presencia de una base apropiada, tal como DBU. Ambos, 2 y 3, pueden
N-alquilarse a (Ia) y 4, respectivamente, mediante
tratamiento con un compuesto
"LG-(CH_{2})_{m}(CR^{5}R^{6})_{n}-(CH_{2})_{p}-A"
(en donde, LG, es un grupo saliente, tal como por ejemplo Cl, Br,
I, MsO, TsO ó TfO), en un disolvente, tal como por ejemplo DMF, a
una temperatura de 50 - 180ºC (etapa c). De
una forma, esta N-alquilación, puede llevarse a
cabo mediante la reacción con un oxirano-5 (etapa
d), opcionalmente, en presencia de un ácido de Lewis, tal como, por
ejemplo, perclorato de litio ó ZnCl_{2} (de una forma análoga a,
por ejemplo, la descrita en: Chini et al., J. Org. Chem.
1991, 56(20) 5939-5942; Duran Pachon et
al., Tet. Lett. 2003, 44(32) 6025
- 6027), para proporcionar derivativos, en los
cuales, M = 0, n = 1, y R^{6} = CH_{2}OH. Ambos, 2 y 3, pueden
también N-alquilarse mediante tratamiento con
ClOC(CH_{2})_{m}(CR^{5}R^{6})_{n}-(CH_{2})_{p}-A,
en presencia de una base, o con
HOCC(CH_{2})_{m-1}(CR^{5}R^{6})_{n}-(CH_{2})_{p}-A,
en presencia, por ejemplo, de EDCl y HOBT, u otros reactivos
típicos, utilizados para la formulación de amidas a partir de
ácidos carboxílicos y aminas (etapa e). El resultante amida
intermediario, se reduce en la etapa f (por ejemplo, con BH_{3})
a 4/Ia. De una forma alternativa, la porción de
(CH_{2})_{m}(CR^{5}R^{6})_{n}-(CH_{2})_{p}-A,
puede introducirse previamente a la introducción del grupo
hexafluoroisopropanolilo, conduciendo a 6, el cual, mediante el
tratamiento con sesquihidrato de hexafluoroacetona, se convierte en
(Ia). Las indolinas 4, pueden desprotegerse a indolinas (Ia) (por
ejemplo, mediante desililación en presencia de TBAF).
Esquema
1
Tal y como se muestra en el esquema 2 (etapa a),
las indolinas 4 y (Ia), obtenidas según el esquema 1, en las
cuales, ambas R^{3} y R^{4} son H, pueden oxidarse al indol 7 y
(Ib), respectivamente (por ejemplo, mediante tratamiento con
MnO_{2} ó DDQ).
Esquema
2
Para indoles 7 ó (Ib), en los cuales, o bien
R^{1} ó bien R^{3} = H, este sustituyente puede convertirse en
Cl, Br, I ó F, mediante un tratamiento con 1 -
1,5 equivalentes de un agente halogenante, tal como, por ejemplo,
NCS, NBS, NIS, ó
N-fluoropiridinio-trifluorometanosulfonato,
respectivamente (etapa b). Los indoles (Ib) ó 7 con ambas, R^{1}
y R^{2} =H, pueden dihalogenarse, utilizando 2
- 3 equivalentes de agente halogenante (etapa
c). Los indoles 7 e Ib, con R^{2} = Cl, Br, ó I, pueden
convertirse a indoles 7 y Ib, con R^{2} = CN (etapa d), como por
ejemplo, mediante acoplamiento mediatizado por Pd(II), con
CuCN (como por ejemplo, de una forma análoga a Sundermeyer et
al., Chemistry y European Journal, 2003, 9 (8), 1828
- 1836, ó a indoles 7 e Ib, en los cuales,
R^{2} es alquenilo ó alquinilo (etapa e), como por ejemplo,
mediante acoplamientos del tipo de Heck/Stille ó Sonogashira,
respectivamente (por ejemplo, de una forma análoga a Brown et
al., Tet. Lett. 2001, 2 (6), 983 - 985;
Kanekyko et al., Heteroclicles, 2000, 53 (9), 1877
- 1880). Derivatizados con R^{2} =
alquenilo o alquinilo, pueden hidrogenarse en presencia de, por
ejemplo, Pd/C, a los derivatizados con R^{2} = alquilo (etapa f).
Para R^{2} = alquilo (etapa f). Para R^{2} = H, este
sustituyente, puede convertirse en un sustituyente de metilo;
usualmente, esto se realiza mediante un tratamiento con 1
- 1,5 equivalentes de DMF y POCl_{3},
seguido por hidrogenolisis, en presencia de Pd/C, del aldehído
resultante o del alcohol obtenido mediante reducción.
Los indolilos con R^{1} = Cl, Br ó I, pueden
convertirse en derivatizados con R^{1} = hidroxialquilo (por
ejemplo, mediante intercambio metal -
halógeno, con por ejemplo un organolitio y subsiguiente tratamiento
con paraformaldehído, un
aldehído-CHO-alquilo, ó una
dialquilcetona), en derivatizados con R^{1} = formilo (por
ejemplo, intercambio metal-halógeno con, por
ejemplo, un organolitio y tratamiento subsiguiente con agente
formilante, tal como, por ejemplo, DMF), o convertirse en
derivatizados con R^{1} = alquilo, mediante tratamiento con un
agente alquilante, tal como, por ejemplo, yodometano, después del
intercambio metal-halógeno. Pueden obtenerse
intermediarios con R^{1} = COOH, mediante el tratamiento del indol
con CO_{2}, después del intercambio
metal-halógeno. Tales tipos de ácidos carboxílicos,
pueden convertirse en el indol con R^{1} = CF_{3}, mediante
tratamiento con gas de SF_{4}.
Los indoles 7, pueden desprotegerse
convirtiéndolos en indoles (Ib)(como por ejemplo, mediante
desilización en presencia de TBAF).
Otro procedimiento para la preparación de
indoles (Ib), en los cuales, R^{1}, R^{2}, m, n, y/o A, se
definen de la misma forma que en la reivindicación 1, pero que es
particularmente apropiado para la preparación de índoles (Ib, en
los cuales, R^{1} es hidroxialquilo, formilo, o alquilo, es el que
se presenta en el esquema 3.
Esquema
3
Se procede a N-alquilar el
5-bromoindol, mediante desprotonización con una base
suficientemente fuerte (como por ejemplo, NaH), y tratamiento
subsiguiente con un compuesto
"LG-(CH_{2})_{m}(CR^{5}R^{6})_{n}-(CH_{2})_{p}-A"
(en donde, LG, es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, Cl, Br,
I, MsO, ó TfO), ó un epóxido 5 (véase el esquema 9 (etapa a). Para
R^{1} = COO-alquilo, se lleva a cabo una reducción
(por ejemplo, con LiAlH_{4}) (etapa b) y, el alcohol resultante,
se O-protege en la etapa c (con triflato de TIPS, en
presencia de DIPEA). El intercambio de
metal-halógeno, con un alquil-litio
ó un halogenuro de alquil-magnesio (como por
ejemplo, nBuLi, tert.-BuLi, EtMgBr), seguido por un tratamiento con
gas de hexafluoroacetona, conduce al
indol-hexafluoropropanol (Ib)(etapa d). Para (Ib),
con R^{1} = CH_{2}O-PG, la desprotección, puede
llevarse a cabo en la etapa e, en concordancia con procedimiento
standar (como por ejemplo, mediante desililación, en presencia de
TBAF y, el alcohol resultante, puede oxidarse (por ejemplo, con
MnO_{2}) para su conversión en el formilindol (etapa f). en una
etapa opcional g, el 2-formilindol, puede
O-protegerse (por ejemplo, mediante tratamiento con
TESCl, en presencia de DBU). El tratamiento del
2-formilindol con un halogenuro de
alquil-magnesio, o un alquil-litio,
conduce a derivatizados con R^{1} =
1-hidroxi-alquilo (etapa h). La
desoxigenación mediante, por ejemplo, hidrogenolisis, en presencia
de un catalizador, tal como un Pd/C, o mediante tratamiento con un
agente reductor, tal como, por ejemplo, BH_{3}Me_{2}S, ó
Et_{3}Si-H, opcionalmente, en presencia de un
ácido ó un ácido de Lewis, tal como, por ejemplo, TFA ó
BF_{3}OEt_{2} (por ejemplo, de una forma análoga a la descrita
por parte de Pearlstein et al., Bioorg. y Med. Chem. Lett.,
2003, 13, 1829 - 1835); Mewshaw et
al., Bioorg. y Med. Chem. Lett., 2002, 12, 307
- 310; Sakagani et al., Synlett. 1996,
163 - 164), conduce a derivatizados con
R^{1} = alquilo (etapa i). Derivatizados alternativos, mediante
derivatizados con R^{1} = alquilo, pueden obtenerse a partir de
derivatizados con R^{1} = 1-hidroxialquilo,
mediante 1,2-eliminación, fomentada mediante, por
ejemplo, un tratamiento con un agente sulfonilizante, tal como, por
ejemplo, Tf_{2}O, en presencia de una base, tal como, por ejemplo,
DIPEA, y deshidrogenación subsiguiente, en presencia de, por
ejemplo, Pd/C, o a partir de derivatizados con R^{1} = CHO,
mediante hidrogenación, en presencia de, por ejemplo, Pd/C, o
mediante reacción del tipo Witting, con un iluro de
fosfonio-alquilHC=PPH_{3} (por ejemplo, según se
describe por parte de Maryanoff et al., Chem. Rev. 1989, 89,
863 - 927), y deshidrogenación subsiguiente,
en presencia de, por ejemplo, Pd/C.
Los indoles 7 e (Ib), para los cuales, ni
R^{1} ni R^{2} es un halógeno, pueden convertirse a los
correspondientes indolitas 4 e Ib, con R^{3} = R^{4} =
hidrógeno, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente reductor,
tal como, por ejemplo, NaBH_{4}, NaCNBH_{3}, ó Et_{3}SiH, ó
Et_{3}SiH, lo más a menudo, en presencia de un ácido, tal como,
por ejemplo, el TFA.
Tal y como se ha mencionado anteriormente, los
indoles 7, puede desprotegerse convirtiéndolos en indoles (Ib)(por
ejemplo, mediante desililación, en presencia de TBAF).
Otro procedimiento para preparar indolinas (Ia),
en las cuales, R^{1}-R^{6}, m, n, p, y A, se
definen de la misma forma que en la reivindicación 1, pero, otro
procedimiento particularmente apropiado para preparar
derivativos, en los cuales,, por lo menos una de las R^{1} y
R^{3}, es alquilo, R^{2}es alquilo, alquenilo, alquinilo, ó
ciano, y R^{4} es hidroxi ó alcoxi, es el que ser representa en el
esquema 4:
Esquema
4
El tratamiento de la
4-(hexafluoro-2-hidroxiisopropil)-anilina
10 con éster metílico del ácido bromo-acético,
seguido de hidrólisis mediatizada con NaOH, de la porción éster,
conduce al \alpha-aminoácido 11 (etapas a y b),
el cual se cicla en la etapa c, en la
indolin-3-ona 12, por ejemplo, en
presencia de TFAA y óxido de trifenilfosfina (por ejemplo, de una
forma análoga a Hendrickson et al., J. Org. Chem., 1989, 54,
1144, 1149). La N-alquilación (etapa d), para
proporcionar 13 y O-protección (etapa 3), se lleva a
cabo de la forma que se ha descrito en el esquema 1. La
desprotonación de 13, con una base lo suficientemente fuerte (como
por ejemplo, LiHMDS), y tratamiento con un agente alquilante, tal
como, por ejemplo, un yoduro de alquilo, conduce a derivatizados
con R^{3} = alquilo y R^{1} = H (etapa f). Tal tipo de
derivatizado, puede desprotonizarse otra vez, y tratarse de nuevo
con un agente alquilante, para proporcionar derivatizados, en los
cuales, ambas, R^{1} y R^{3}, son alquilo (etapa g). Si después
de la desprotonización, se procede a añadir un aldehído,
CHOalquilo, ó una dialquilcetona, en lugar del agente alquilante,
esto conduce a derivatizados, en los cuales, R^{1}, es
hidroxialquilo (etapa h). El grupo hidroxilo, en el sustituyente
R^{1}, puede opcionalmente protegerse (por ejemplo, con TIPSOTf),
en presencia de DIPEA). El tratamiento de derivados 13 con un agente
reductor, tal como por ejemplo LiAlH_{4}, conduce a compuestos,
en los cuales, R^{4} es hidroxi y, R^{2} es hidrógeno (etapa
i), mientras que, el tratamiento de 13 con un
R^{2}-halogenuro de magnesio ó un
R^{2}-litio, en donde, R^{2} = alquilo,
alquenilo ó alquinilo, conduce a derivatizados, en los cuales,
R^{4} es hidroxi y R^{2} es alquilo, alquenilo ó alquinilo,
respectivamente (etapa j). Los derivatizados en los cuales R^{2}=
ciano y R^{6} = hidroxi, se obtienen a partir de 13, mediante
tratamiento con una sal de cianuro (por ejemplo, KCN), o cianuro de
trimetilsililo, en presencia de un ácido de Lewis, tal como, por
ejemplo, Ti(O^{i}Pr)_{4},
Cu(OTf)_{2}, Zn(OTf2) (como por ejemplo,
según Saravan et al., Tet. Lett. 1998, 39 (22),
3823-3824), y subsiguiente tratamiento con HCl
acuoso (etapa k). La desoxigenación de los derivatizados o
derivados, en los cuales, R^{4} = hidroxi, a derivatizados
(derivados), en los cuales, R^{4} = hidrógeno, puede llevarse a
cabo de la forma que se ha descrito para la etapa i del esquema 3.
De una forma alternativa, R^{4} = hidroxi, puede convertirse a
R^{4} = alcoxi (etapa m), mediante desprotonización mediatizada
por una base (como por ejemplo, con (LiHMDS), seguido por un
tratamiento con un agente alquilante, tal como, por ejemplo, un
yoduro de alquilo. Derivatizados para los cuales R^{4} = alcoxi y
R^{3} = hidrógeno, pueden convertirse al indol, mediante
1,2-eliminación, fomentada mediante, por ejemplo, un
tratamiento con un agente sulfonilante, tal como, por ejemplo,
Tf_{2}O, en presencia de una base apropiada, tal como, por
ejemplo, Tf_{2}, en presencia de una base apropiada, como por
ejemplo, DIPEA (etapa n).
Para indolinas 4, con R^{1} = formilo y
R^{3} = hidrógeno, R^{3}, puede convertirse en alquilo, mediante
la desprotonización con una base apropiada (como por ejemplo,
LiHMDS) y tratamiento subsiguiente con un agente alquilante, tal
como, por ejemplo, un yoduro de alquilo. El grupo formilo, puede
convertirse, subsiguientemente, en un hidroxialquilo, tal y como se
describe para el esquema 3, para indoles 7. Puede utilizarse la
desprotonización (por ejemplo, con LiHMDS) y subsiguiente
tratamiento con un agente alquilante, para convertir las indolinas
4 con R^{2} = ciano y R^{4} = H, en indolinas 4 con R^{2} =
ciano y R^{4} = alquilo.
Tal y como se ha mencionado anteriormente,
arriba, las indolinas 4, puede desprotegerse para su conversión en
indolinas (Ia) (por ejemplo, mediante desilación en presencia de
TBAF).
Si 4, 7, (Ib) ó (Ia), contienen un grupo
funcional no compatible con una o varias de las transformaciones de
R^{1} - R^{4} descritas anteriormente,
arriba, este grupo funcional, puede protegerse, de una forma
apropiadas, previamente a
la(s) transformación(es), y desprotegerse de nuevo, en una etapa posterior de la síntesis. Tales tipos de protecciones y desprotecciones, se llevan a cabo en concordancia con procedimientos standard descritos en la bibliografía especializada (como por ejemplo, tal y como se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", - Grupos protectores en química orgánica -, por parte de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª Edición, 1991, Wiley, N.Y) y se conocen, usualmente, por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la técnica (como por ejemplo, mediante O-sililación de un grupo hidroxi, con TiPSOTf, en presencia de DIPEA, y desililación en presencia de TBAF).
la(s) transformación(es), y desprotegerse de nuevo, en una etapa posterior de la síntesis. Tales tipos de protecciones y desprotecciones, se llevan a cabo en concordancia con procedimientos standard descritos en la bibliografía especializada (como por ejemplo, tal y como se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", - Grupos protectores en química orgánica -, por parte de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª Edición, 1991, Wiley, N.Y) y se conocen, usualmente, por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la técnica (como por ejemplo, mediante O-sililación de un grupo hidroxi, con TiPSOTf, en presencia de DIPEA, y desililación en presencia de TBAF).
La transformación de R^{1}
- R^{4} descrita anteriormente, arriba, en
4, 7, (Ib) ó (Ia), puede llevarse a cabo, de una forma alternativa,
en un indol, con un grupo N-protector apropiado (tal
como, por ejemplo, trimetilsiletilo ó Boc), en lugar de la porción
(CH_{2})_{m}(CR^{5}R^{6})_{n}(CH_{2})_{p}A.
La porción
(CH_{2})_{m}(CR^{5}R^{6})_{n}(CH_{2})_{p}A,
se introduce en concordancia con los procedimientos descritos en el
esquema 1 ó el esquema 3, - de una forma
preferible, en el derivatizado (derivado) con R^{1} = PG
-, una vez que se haya eliminado el grupo
N-protector. La introducción y retirada de tales
tipos de grupos N-protectores, se lleva a cabo en
concordancia con procedimientos standard descritos en la
bibliografía especializada (como por ejemplo, tal y como se describe
en "Protective Groups in Organic Chemistry"
- Grupos protectores en química orgánica
-, por parte de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª Edición,
1991, Wiley, N.Y) y se conocen, usualmente, por parte de aquellas
personas expertas en el arte especializado de la técnica (como por
ejemplo, mediante N-Boc-protección
con Boc_{2}, en presencia de DIPEA, y retirada del grupo
Boc-protector, en presencia de TFA).
Se encuentran comercialmente disponibles, en el
mercado, un gran número de compuestos
(CH_{2})_{m}(CR^{5}R^{6})_{n}
(CH_{2})_{p}A, en donde, m, n, p, R^{5}, R^{6}, A y LG, definidos de la misma forma que se ha descrito anteriormente, arriba. De no encontrarse, éstos pueden prepararse a partir de un material de partida relacionado y comercialmente obtenible en el mercado, tal como, por ejemplo, un alcohol "-HO-(CH_{2})_{m}(CR^{5}R^{6})_{n}(CH_{2})_{p}A", ó un éster alquilOOC-
(CH_{2})_{m-1}(CR^{5}R^{6})_{n}(CH_{2})_{p}A, en concordancia con procedimientos standard descritos en la bibliografía especializada y que usualmente, son conocidos por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la técnica. De no estar comercialmente disponibles, los halogenuros de la estructura halógeno-(CHR^{5})-A, en donde, halógeno = Cl ó Br, se preparan a partir de (CH_{2}R^{5}), por ejemplo, mediante tratamiento con NCS ó NBS, respectivamente (por ejemplo, según se describe por parte de Togo et al., Syn. Lett., 2003, 702 - 704). Los oxiranos tales como 5, pueden prepararse mediante un tratamiento con etenos 1-bisfuncionalizados CH_{2}=C(R^{5})-(CH_{2})_{p}-A, con un agente epoxidizante de uso corriente, tal como un mCPBA (por ejemplo, tal y como se describe por parte de Durley et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 18, 3891 - 2904; Tian et al., Org. Lett. 3, 12, 2001, 1928 - 1932). Muchos de los halógeno-(CH_{2})_{m}(CR^{5}R^{6})_{n}
(CH_{2})_{p}A, para los cuales, m = 1, n, p = 0, y A = heteroarilo, pueden prepararse en concordancia con los procedimientos descritos en la bibliografía especializada (como por ejemplo, según se describen por parte de Binggeli et al., WO 2002 92 084 y WO 97 019 311; Boillot et al., WO 2004 006 922; Morita et al., JP 9095482; Cynokowsy et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1995, 2335 - 2336; Kodama et al., US 6472386; Faul et al., Heterocycles, 2001, 55 (4), 689 - 704).
(CH_{2})_{p}A, en donde, m, n, p, R^{5}, R^{6}, A y LG, definidos de la misma forma que se ha descrito anteriormente, arriba. De no encontrarse, éstos pueden prepararse a partir de un material de partida relacionado y comercialmente obtenible en el mercado, tal como, por ejemplo, un alcohol "-HO-(CH_{2})_{m}(CR^{5}R^{6})_{n}(CH_{2})_{p}A", ó un éster alquilOOC-
(CH_{2})_{m-1}(CR^{5}R^{6})_{n}(CH_{2})_{p}A, en concordancia con procedimientos standard descritos en la bibliografía especializada y que usualmente, son conocidos por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la técnica. De no estar comercialmente disponibles, los halogenuros de la estructura halógeno-(CHR^{5})-A, en donde, halógeno = Cl ó Br, se preparan a partir de (CH_{2}R^{5}), por ejemplo, mediante tratamiento con NCS ó NBS, respectivamente (por ejemplo, según se describe por parte de Togo et al., Syn. Lett., 2003, 702 - 704). Los oxiranos tales como 5, pueden prepararse mediante un tratamiento con etenos 1-bisfuncionalizados CH_{2}=C(R^{5})-(CH_{2})_{p}-A, con un agente epoxidizante de uso corriente, tal como un mCPBA (por ejemplo, tal y como se describe por parte de Durley et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 18, 3891 - 2904; Tian et al., Org. Lett. 3, 12, 2001, 1928 - 1932). Muchos de los halógeno-(CH_{2})_{m}(CR^{5}R^{6})_{n}
(CH_{2})_{p}A, para los cuales, m = 1, n, p = 0, y A = heteroarilo, pueden prepararse en concordancia con los procedimientos descritos en la bibliografía especializada (como por ejemplo, según se describen por parte de Binggeli et al., WO 2002 92 084 y WO 97 019 311; Boillot et al., WO 2004 006 922; Morita et al., JP 9095482; Cynokowsy et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1995, 2335 - 2336; Kodama et al., US 6472386; Faul et al., Heterocycles, 2001, 55 (4), 689 - 704).
Después de la preparación de 4, (Ia), 7 ó (Ib),
en concordancia con la descripción de la síntesis proporcionada
anteriormente, arriba, los grupos funcionales presentes en A, de una
forma opcional, pueden derivatizarse adicionalmente. Los ejemplos
de transformaciones típicas de tales tipos de grupos funcionales, se
resumen abajo, a continuación:
El benciloxi, se transforma típicamente en
hidroxi, el hidroxi en alcoxicarboniloxi, el hidroxi (si se
encuentra unido a arilo ó heteroarilo) en ariloxi, el hidroxi en
arilalcoxi, el alcoxicarbonilo en hidroximetilo, el hidroximetilo
en formilo, el alcoxicarbonilo en carboxi, el carboxi en
aminocarbonilo, el aminocarbonilo en aminometilo, el amino en
alquilcarbonilamino, el amino en aminocarbonilamino, el amino en
alcoxicarbonilamino, en donde, los grupos funcionales aquí
mencionados, pueden encontrarse presentes solos, o formar parte de
un grupo funcional más amplio. Los procedimientos para realizar
estas transformaciones, se describen y se encuentran disponibles en
un gran número, en la bibliografía especializada, y son usualmente
conocidos, por parte de aquellas personas expertas en el arte
especializado de la técnica.
El formilo, puede transformarse típicamente en
1-hidroxialquilo, mediante la adición de un
halogenuro de alquil-magnesio o un
alquil-litio. Mediante la adición de Zn(0)
mediatizada mediante un éster del ácido
\alpha-bromoacético (reacción de Reformatsky), el
grupo formilo, puede derivatizarse a un grupo
2-(alcoxicarbonil)-1-hidroxietilo.
Si el 1-hidroxi(alcoxicarbonil)etilo
se forma a partir de un grupo formilo, directamente unido a un arilo
ó un heteroarilo, la transformación en un grupo
alcoxicarboniletilo, puede llevarse a cabo mediante desoxigenación,
por ejemplo, utilizando una de las condiciones mencionadas en la
etapa i del esquema 3. De una forma alternativa, la transformación
en el grupo alcoxicarboniletilo, puede llevarse a cabo mediante
1,2-eliminación (por ejemplo, fomentada mediante un
tratamiento con Tf_{2}O, en presencia de una base, tal como DIPEA)
e hidrogenación subsiguiente del intermediario alqueno. Tal tipo de
intermediario de alqueno, puede también prepararse directamente, a
partir de un derivado de formilo, utilizando las olefinaciones del
tipo Wittin, Witting-Horner,
Wadsworth-Emmons, o Peterson. Los procedimientos
para realizar estas transformaciones, se describen y se encuentran
disponibles en un gran número, en la bibliografía especializada, y
son usualmente conocidos, por parte de aquellas personas expertas
en el arte especializado de la técnica.
Los sustituyentes Cl, Br y I, unidos a arilo ó
heteroarilo, pueden convertirse en alquenilo, alquinilo, arilo,
heterociclilo, ciano, amino, y carbonilamino, por ejemplo, mediante
reacciones de acoplamiento mediatizadas por Pd(II);
adicionalmente, además, los sustituyentes Cl, Br, y I, pueden
transformase en hidroxialquilo, por ejemplo, mediante intercambio
metal - halógeno con, por ejemplo, un
alquil-litio ó un halogenuro de alquilmagnesio y
tratamiento subsiguiente de reacción con un aldehído
"CHOalquilo". Un grupo hidroxi directamente unido a un arilo ó
heteroarilo, puede transformarse en un sustituyente TfO (por
ejemplo, mediante tratamiento con Tf_{2}O, en presencia de una
base, tal como, por ejemplo, DIPEA). El triflato con ello obtenido,
- de una forma análoga al sustituyente Cl,
Br, y I -, puede utilizarse, por ejemplo, para reacciones
de acoplamiento fomentadas mediante Pd(II), conduciendo al
reemplazo del sustituyente TfO por alquenilo, alquinilo, arilo,
erró ciclo, ciano, amino, y carbonilamino (ejemplos de éstas, pueden
encontrarse, por ejemplo, en: Olofsson et al., J. Org. Chem.
1998, 65 (15), 5076 - 5079; Buchwald et
al., J. Org. Chem., 2000, 65 (4), 1158 -
1174; Takagi et al., Chem. Lett. 1989, 11, 1957
- 58).
Previamente a las derivatizaciones del grupo
funcional en A, los grupos funcionales sensibles en 4, 7, (Ib), ó
(Ia), pueden protegerse de una forma apropiada (por ejemplo,
mediante sililación de un grupo hidroxi), y desprotegerse otra vez,
siempre que se desee. De una forma similar, cualquiera de los
derivatizaciones 4 y 7, de la forma que se han descrito
anteriormente, arriba, pueden protegerse, siempre que se desee,
convirtiéndose en (Ia) y (Ib), respectivamente. tal y como se ha
mencionado anteriormente, arriba, las protecciones y
desprotecciones, se llevan a cabo en concordancia con
procedimientos standard (tal y como se describen, por ejemplo, en
"Protective Groups in Organic Chemistry",
- Grupos protectores en química orgánica
-, por parte de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª Edición,
1991, Wiley, N.Y) y que se conocen, usualmente, por parte de
aquellas personas expertas en el arte especializado de la
técnica.
Las indolinas 1 y las indolinas 8, si no se
encuentran comercialmente disponibles en el mercado, pueden
prepararse a partir de indolinas que sí se encuentran
comercialmente disponibles en el mercado (tales como, por ejemplo,
indolin-2-onas,
indolin-3-onas, indoles, anilinas,
fenilhidrazinas, cetonas, u otros materiales de partida
comercialmente disponibles en el mercado, en concordancia con
procedimientos descritos en la bibliografía especializada (como los
que se describen, por ejemplo, en "Advances in Heterocyclic
Chemistry", Monograph Series, by A Katrizky (Editor),
- Avances en Química heterocíclica, Series
monográficas, por A. Katrizky (Editor) -; Comprensive
Heterocyclic Chemistry II, a rewiew de Literature 1982
- 1995, Monograph Series, by A Katrizky
(Editor), - Química Heterocíclica comprensiva
II, una revisión de la bibliografía 1982 -
1995, Series monográficas, por A. Katrizky (Editor) -;
Indols (best Syntethic Methods), - Indols
(mejores procedimientos de síntesis), por A. Katrizky (Editor),
Academia Press, Londres, 1996).
La conversión de un compuesto de la fórmula (I)
en una sal farmacéuticamente aceptable, puede llevarse a cabo
mediante un tratamiento de un compuesto de este tipo con un ácido
inorgánico, por ejemplo, un hidrácido, como por ejemplo, el ácido
clorhídrico ó el ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico, etc., o con un ácido orgánico, tal como, por
ejemplo, ácido acético, ácido fosfórico, etc., o un ácido orgánico,
tal como, por ejemplo, el ácido acético, el ácido cítrico, el ácido
maleico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido
metanosulfónico, o el ácido p-metanosulfónico. Las
correspondientes sales carboxilatos, pueden también prepararse a
partir de compuestos de la fórmula (I), mediante tratamiento con
bases fisiológicamente compatibles.
La conversión de compuestos de la fórmula (I),
en ésteres ó amidas farmacéuticamente aceptables, puede llevarse a
cabo, por ejemplo, mediante tratamiento de grupos amino ó hidroxilo
presentes en la molécula, con un ácido carboxílico, tal como el
ácido acético, con un reactivo de condensación, tal como el
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(BOP), ó N,N-diclohexil-carbodiimida
(DCCI), para producir el éster carboxílico ó la amida
carboxílica.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere adicionalmente un procedimiento para
la preparación de compuestos de la fórmula (I), anteriormente
descrita, que comprende las siguientes reacciones:
a) reacción de un compuesto en concordancia con
la fórmula (II)
en presencia de un compuesto de la
fórmula
(III)
en donde, R^{1} a R^{6}, A, m,
n y p, se definen de la forma que se ha descrito anteriormente,
arriba, y, LG es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, Cl, Br,
I, MsO, TsO, TfO, y en donde, los grupos hidroxi, opcionalmente, se
protegen, mediante tratamiento con un agente sibilante, tal como,
por ejemplo, TESCl, particularmente, en presencia de una base, tal
como, por ejemplo, DBU (véase, de una forma particular, el esquema
1);
b) oxidación de un compuesto en concordancia con
la fórmula (Ia)
en donde, R^{1}, R^{2},
R^{5}, R^{6}, A, m, n y p, se definen de la misma forma que se
han definido anteriormente, arriba, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno, y en donde, los grupos hidroxi, se protegen
adicionalmente mediante un tratamiento con, por ejemplo, un agente
sibilante, tal como, por ejemplo, TESCl, particularmente, en
presencia de una base, tal como, por ejemplo,
DBU.
Un objeto de la presente invención, es un
compuesto de la fórmula (I), tal y como se describe anteriormente,
arriba, cuando éste se prepara en concordancia con el procedimiento
anteriormente descrito, arriba.
Son intermediarios preferidos, los
siguientes:
- \quad
- 5-bromo-1-(bencil)-2-triisopropilsilanoliloximetil-1H-indol;
- \quad
- 2-(1-bencil-2-triisopropilsilanoliloximetil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; y
- \quad
- 2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol.
Son un objeto de la presente invención, los
compuestos de la fórmula (I), tal y como se describen anteriormente,
arriba, para su uso como substancias terapéuticamente activas.
Es un objeto adicional de la presente invención,
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la
fórmula (I), según se describe anteriormente, arriba, y un vehículo
o soporte terapéuticamente activo.
Del mismo modo, es un objeto de la presente
invención, el uso de un compuesto de la fórmula (I), de la forma
que se describe anteriormente, arriba, para la preparación de
medicamentos para la profilaxis y la terapia de enfermedades, las
cuales se modulan mediante agonistas de LXR alfa y/o agonistas LXR
beta.
Un objeto adicional de la presente invención, es
el uso de un compuesto de la fórmula (I), tal y como se describe
anteriormente, arriba, para el tratamiento y la profilaxis de
enfermedades que se modulan mediante los agonistas de LXR alfa y
LXR beta, particularmente, niveles incrementados de lípidos, niveles
incrementados de colesterol, HDL-colesterol bajo,
LDL-colesterol alto, enfermedades ateroscleróticas,
diabetes, diabetes mellitus no insulino-dependiente,
síndrome metabólico, dislipidemia, sepsis, enfermedades
inflamatorias, enfermedades de la piel, colitis, pancreatitis,
colestasis del hígado, fibrosis del hígado, degeneración macular ó
la enfermedad de Alzheimer.
Un objeto preferido de la presente invención, es
el uso, tal y como se define anteriormente, arriba, en donde, la
enfermedad, es la consistente en niveles incrementados de lípidos,
niveles incrementados de colesterol, enfermedades ateroscleróticas,
dislipidemia, ó diabetes, particularmente, niveles incrementados de
lípidos, niveles incrementados de colesterol, enfermedades
ateroscleróticas, ó dislipidemia, especialmente, enfermedades
ateroscleróticas o dislipidemia.
Los tests de ensayo que se facilitan a
continuación, se realizaron con objeto de determinar la actividad de
los compuestos de la presente invención.
La información correspondiente al trasfondo y
los antecedentes de los ensayo realizados, puede encontrarse en:
Nichols JS et al. "Development de a scintillation proximity
assay for peroxisome proliferator-activated
receptor gamma ligy binding domain", -
Desarrollo de un ensayo de la proximidad por centelleo, de
peroxisomas, gama-activado mediante un dominio de
enlace del ligando del receptor -, Anal Biochem. 1998,
257; 112 - 119.
Se procedió a construir vectores de expresión,
de mamíferos, para expresar los LXR alfa y LXR beta, humanos, de
longitud total. Los vectores bacterianos de expresión, se
construyeron para producir
glutadion-s-transferasa (GST),
fusionada a los dominios de enlace de los ligandos (LBD, [del
inglés, ligy binding domains]-) de los LXR alfa (aa 164 a aa 447) y
LXR beta (aa 155 a 460). Para realizar este cometido, las porciones
de la secuencias que codifican a los LBDs, se amplificaron, a
partir de los clones de longitud total, mediante PCR y, a
continuación, se subclonaron en los vectores plásmidos. Los clones
finales, se verificaron mediante análisis de secuencia de DNA
(Willy et al., Genes Dev. 1995, 9: 1033
- 45; Song et al., Proc Natl Acad Sci
USA, 1994, 91: 10809 - 13).
La inducción, expresión y purificación de las
proteínas de fusión GST-LBD, se realizaron en
células de la cepa de E. coli BL21(pLysS), mediante
procedimientos standard (Ref: Current Protocols in Molecular
Biology, - Protocolos usuales en biología
molecular -, Wiley Press., editado por Ausubel et
al.).
Se procedió a ensayar la unión de los receptores
LXR alfa y LXR beta, en un tampón consistente en 50 mM Hepes, pH
7,4, 10 mM NaCl, 5 mM MgCl_{2}. Para cada reacción de 96 hoyos, se
unieron 500 ng de proteínas de fusión
GST-LXR\alpha-LDB ó 700 ng de
proteínas de fusión GXT-LXR beta, a 80 \mug ó 400
\mug de perlas de SPA (Pharmacia Amersham), respectivamente, en
un volumen final de 50 \mul, mediante agitación. La dispersión
resultante, se incubó durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a
la temperatura ambiente, y se centrifugó durante un transcurso de
tiempo de 2 minutos, a 1300 Xg. El sobrenadante que contenía
proteína no unida, se retiró y, el gránulo
semi-seco que contenía perlas recubiertas con
receptor, se volvió a suspender en 50 \mul de tampón. Se procedió
a añadir el radioligando (como por ejemplo, 100,000 dpm de
(N-(2,2,2-trifluorometil)-N-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metiletil)-fenil]-bencenosulfonamida)
y, la mezcla de reacción, se incubó a la temperatura ambiente,
durante un transcurso de tiempo de 1 hora, en presencia de
compuestos de ensayo y, a continuación, de realizó un recuento de
proximidad por centelleo. Todos los ensayos de enlace o unión, se
realizaron en placas de 96 hoyos y, la cantidad de radioligando
unido, se midió en un dispositivo de recuento del tipo "Packcard
Top Count", utilizando placas del tipo OptiPlates (Packcard). Se
procedió a medir las curvas de respuesta de dosis, dentro de unos
márgenes de concentraciones comprendidos dentro de unos valores que
iban de 10^{-10} M a 10^{-4} M.
Se procedió a cultivar células renales de crías
de hamster (BHK21 ATCC CCL10), en medio DMEM que contenía 10% FBS a
una temperatura de 37ºC, en una atmósfera de 95% O_{2} : 5%
CO_{2}. Se procedió a sembrar las células, en placas de 6 hoyos,
a una densidad de 10^{5} células/hoyo y, a continuación, se
transfectaron, en lotes, con bien ya fuere plásmidos LXR\alpha de
longitud total, o bien ya fuere plásmidos LXR\beta de longitud
total, más un plásmido reportero que expresaba la luciferasa,
mediante el control de los elementos de respuesta de LXR. La
transfección, se llevó a cabo con el reactivo Fugene 6 (Roche
Molecular Biochemicals), en concordancia con el protocolo sugerido.
Seis horas después de la transfección, las células, se recolectaron
mediante tripsinización y se sembraron en placas de 96 hoyos, a una
densidad de 10^{4} células/hoyo. Después de un transcurso de
tiempo de 4 horas, para permitir la unión de las células, el medio,
se retiró y se reemplazó con 100 \mul de medio libre de rojo de
fenol, que contenía las substancias de ensayo o ligandos de control
(concentración final de DMSO: 0,1%). Después de la incubación de las
células, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, con
substancias, se desecharon 50 \mul del sobrenadante y, a
continuación, se añadieron 50 \mul de reactivo de luciferasa del
tipo "Luciferase Constant-Light Reagent" (Roche
Molecular Biochemicals), para lisar las células e iniciar la
reacción de luciferasa. La luminiscencia, como una medida de la
actividad luciferasa, se detectó en un dispositivo contador del
tipo "Pacard TopCount". La activación transcripcional, en
presencia de una substancia de ensayo, se expresó como un cambio
múltiplo en la luminiscencia, comparado a aquél de las células
incubadas, en ausencia de la substancia. Se procedió a calcular los
valores de EC^{50}, utilizando el programa "XKfit" (ID
Business Solutions Ltd. Reino Unido).
Los compuestos en concordancia con la fórmula
(I), tienen una actividad en por lo menos uno de los ensayos
anteriormente citados, arriba (EC50 ó IC50) de 0,1 nM a 100 \muM,
de una forma preferible, de 0,1 nM a 1 \muM (\muM, significa
micromolar).
Así, por ejemplo, los compuestos que se citan a
continuación, mostraron los siguientes valores de IC50, en el
ensayo de enlace o unión:
Estos resultados, se obtuvieron mediante la
utilización de los tests de ensayo anteriormente descritos,
arriba.
Los compuestos de la fórmula (I) y sales y
ésteres comercialmente aceptables, pueden utilizarse como
medicamentos (por ejemplo, en forma de preparaciones
farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas, pueden
administrarse internamente, tal como oralmente (como por ejemplo,
en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de
gelatina dura y de gelatina blanda, soluciones, emulsiones o
suspensiones), nasalmente (como por ejemplo, en forma de
proyecciones pulverizadas [sprays] nasales), o rectalmente (como por
ejemplo, en forma de supositorios). No obstante, la administración,
puede también efectuarse parenteralmente, tal como, por ejemplo,
intramuscularmente o intravenosamente (como por ejemplo, en forma
de soluciones de inyección). Adicionalmente, además, la
administración, puede efectuarse tópicamente (como por ejemplo, en
forma de ungüentos, cremas o aceites).
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables, pueden procesarse con
adyuvantes farmacéuticamente inertes, inorgánicos y orgánicos, para
la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas
de gelatina dura. La lactosa, el almidón de maíz o derivados de
éste, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc., pueden
utilizarse, por ejemplo, como tales tipos de adyuvantes, para
tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los adyuvantes apropiados para cápsulas de
gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
substancias semi-sólidas y polioles líquidos,
etc.
Los adyuvantes apropiados para la producción de
soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,
azúcar invertido, glucosa, etc.
Los adyuvantes apropiados para las soluciones de
inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol,
aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes apropiados para los supositorios
son, por ejemplo, aceites naturales o solidificados, ceras, grasas,
polioles semi-sólidos o líquidos, etc.
Los adyuvantes apropiados para las preparaciones
tópicas son los glicéridos, los glicéridos
semi-sintéticos y sintéticos, los aceites
hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los
alcoholes grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles, y
los derivados de celulosa.
Adicionalmente, además, las preparaciones
farmacéuticas, pueden contener conservantes, solubilizantes,
substancias que incrementan la viscosidad, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes
(condimentos), sales para variar la presión osmótica, tampones,
agentes enmascarantes ó antioxidantes. Éstos pueden contener,
también, otras substancias terapéuticamente valiosas.
En concordancia con la invención, los compuestos
de la fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden
utilizarse para la profilaxis y el tratamiento de niveles
incrementados de lípidos, niveles incrementados de colesterol,
HDL-colesterol bajo, LDL-colesterol
alto, enfermedades ateroscleróticas, diabetes, diabetes mellitus no
insulino-dependiente, síndrome metabólico,
dislipidemia, sepsis, enfermedades inflamatorias, enfermedades de
la piel, colitis, pancreatitis, colestasis del hígado, fibrosis del
hígado, degeneración macular ó la enfermedad de Alzheimer. La
dosificación, puede variar dentro de amplios límites y se ajustará,
por supuesto, a los requerimientos individuales, en cada caso
particular. De una forma general, en el caso de la administración
oral, debería ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,1
mg a 20 mg por kg de peso corporal, de una forma preferible, de
aproximadamente 0,5 mg a 4 mg, por kg de peso corporal (como por
ejemplo, aproximadamente 300 mg por personas), dividida, de una
forma preferible, en 1 - 3 dosis individuales,
las cuales pueden consistir, por ejemplo, en las mismas cantidades.
Quedará no obstante claro, el hecho de que, el límite superior
proporcionado anteriormente, arriba, puede excederse, cuyo se
muestre que ello es indicado.
La invención, se ilustra, a partir de ahora,
mediante ejemplos, los cuales no tienen un carácter limitativo.
CH_{2}Cl_{2} = diclorometano, BuLi =
n-butil-litio, DBU =
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
DDQ =
2,3-dicloro-5.6-diciano-p-benzoquinona,
DIPEA = N-etildiisopropilamine, DMF =
dimetilformamida, EDCI = hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida,
EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Et_{2}O = éter
dietílico, Et_{3}N =trietilamina, eq = equivalente, HOBT =
1-hidroxibenzotriazol, K_{2}CO_{3} = carbonato
potásico, LiAlH_{4} = hidróxido de litio-aluminio,
LiOH = hidróxido de litio, MeOH = metanol, NaH = hidruro sódico,
NH_{4}Cl= clouro amónico, NaOH = hidróxido sódico, NaOMe =
metóxido sódico, NCS = N-clorosuccinimida, NIS =
N-yodosuccinimida, RT = temperatura ambiente, TBAF
= fluoruro de tetrabutilamonio, TESCl = clorotrietilsilano, THF =
tetrahidrofurano, TIPSOTf = trifluorometanosulfonato de
triisopropilsililo.
Todas las reacciones, se realizaron bajo
atmósfera de argón.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución de 32 mg (0,07 mmol) de
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol
(Ejemplo 47) en 0,5 ml de tolueno, se le añadieron 29 mg (0,33
mmol) de MnO_{2} en polvo y, la mezcla, se agitó a una
temperatura de 70ºC, durante un transcurso de tiempo de 10 horas. El
filtrado y la evaporación del disolvente, proporcionó 33 mg
(cuantitativo) de
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
como un sólido de color gris, MS: 483 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una solución de 100 mg (0,26 mmol) de
2-(1-bencil-2-metil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 80) in 1 ml de acetonitrilo, se le añadieron 25 mg (0,185
mmol) de NCS. Después de agitar a la temperatura ambiente, durante
un transcurso de tiempo de 2 horas, la mezcla, se coló en una mezcla
de una solución acuosa, saturada, de NH_{4}Cl y Et_{2}O. Las
fases, se separaron y la fase acuosa, se extrajo con Et_{2}O. Las
fase orgánicas combinadas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se
evaporaron. La cromatografía de columna, sobre gel de sílice, con
n-heptano/CH_{2}Cl_{2} 1:3, proporcionó 70 mg
(65%) de
2-(1-bencil-3-cloro-2-metil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de color blanco, MS: 420
((M-H^{-}), 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
De una forma análoga el ejemplo 2, a partir del
2-{1-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1Hindol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 49) se preparó el
2-{1-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de color marrón, MS: 497 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
De una forma análoga al ejemplo 1, a partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(3-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol
(Ejemplo 56) se preparó el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(3-trifluorometil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un sólido de color amarillo claro, MS: 535
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
A una solución de 21 mg (0,054 mmol) de
2-(1-bencil-2-metil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 80) in 1 ml de dicloroetano, se le añadieron 16 mg (0, 065
mmol) de triflato de 1-fluoropiridinio. Después de
proceder a agitar la temperatura ambiente, durante un transcurso de
tiempo de 72 horas, la mezcla, se vertió en una mezcla de una
solución saturada de en una mezcla de una solución acuosa, saturada,
de NH_{4}Cl y Et_{2}O. Las fases, se separaron y la fase
acuosa, se extrajo con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas,
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron. La cromatografía
de columna, sobre gel de sílice, con
n-heptano/EtOAc 1:4, proporcionó 2,5 mg (11%) de de
2-(1-bencil-3-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de color marrón. MS: 404
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
De una forma análoga al ejemplo 1, a partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol
(Ejemplo 52), se preparó el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un sólido de color amarillo, MS: 485
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
De una forma análoga a la del Ejemplo 9, a
partir de la
{3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-fenil}-morfolin-4-il-metanona
(Ejemplo 33), se preparó el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(3-morfolin-4-ilmetil-bencil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
como un aceite de color amarillo claro, MS: 487 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
De una forma análoga a la del ejemplo 1, a
partir del éster metílico del ácido
3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-benzóico
(Ejemplo 51), se preparó el éster metílico del ácido
3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzóico,
como un sólido de color amarillo claro, MS: 446 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se procedió a tratar una solución de 7 mg
(0,0153 mmol) de
N,N-dimetil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-indol-1-ilmetil]-benzamida
(Ejemplo 34) in 0,2 ml de THF, con 0,006 ml (0,031 mmol) de
dimetilsulfuro de borano. La mezcla, se agitó, a una temperatura de
70ºC, durante un transcurso de tiempo de 10 horas, se trató con
MeOH, y se concentró. La cromatografía de columna sobre gel de
sílice, con n-heptano/EtOAc 4:1 a 1:1, proporción 5
mg (72%) de
2-[1-(3-dimetilaminometil-bencil)-2-metil-1H-indol-5-il]-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un aceite de color amarillo, MS: 445 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
De una forma análoga a la del ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol
(Ejemplo 54), se preparó el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un sólido de color amarillo claro, MS: 499
(MH)^{-}.
\newpage
Ejemplo
11
De una forma análoga a la del ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(2-trifluorometilquinolin-6-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol
(Ejemplo 58), se preparó el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(2-trifluorometilquinolin6-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
como un sólido de color naranja, MS: 507 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
2-{1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1Hindol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 53), se preparó el
2-{1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de color marrón, MS: 503 (MH^{+}, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del Ejemplo 1, a partir del
2-{1-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1Hindol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 62), se preparó el
2-{1-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de color marrón claro, MS: 503 (MH^{+}, 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-1-quinolin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol
(Ejemplo 63), se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-1-quinolin-2-ilmetil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol,
como un aceite de color amarillo, MS: 439 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol
(Ejemplo 59), se preparó el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un sólido de color amarillo, MS: 535 (MH)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
16.1
Se procedió a tratar una solución de 5 g (41,96
mmol) de indolina en DMF, con 5,8 g (41,96 mmol) de K_{2}CO_{3}
y, a continuación, por procedimiento de goteó y bajo la acción de
una fuerte agitación, con 5,6 ml (46,2 mmol) de bromuro de bencilo.
La mezcla, se agitó durante un transcurso de tiempo de 10 horas, a
la temperatura ambiente y, a continuación, durante un transcurso de
tiempo de 2 horas, a la temperatura de 60ºC. La pulpa de aspecto
viscoso resultante, se distribuyó entre una solución acuosa,
saturada, de NH_{4}Cl y Et_{2}O. El secado de las fases
orgánicas combinadas, sobre Na_{2}SO_{4}, y la evaporación del
disolvente, proporcionó 6,1 g (69%), de
N-bencilindolina MS: 210 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
16.2
Se procedió a tratar 6,1 g (29,15 mmol) de
N-bencilindolina, con 6,75 g (30,7 mmol) de
sesquihidrato de haxafluoroacetona, y se agitó, durante un
transcurso de tiempo de una semana, a la temperatura ambiente. La
distribución entre una solución acuosa, saturada, de NH_{4}Cl y
Et_{2}O, el secado de la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, la
evaporación del disolvente, y la cromatografía sobre gel de sílice,
(n-heptano/EtOAc 5:1), proporcionaron 8,6 g (78%)
del
2-(1-bencil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un aceite de color rosado, MS: 376 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
16.3
Se procedió a tratar una solución de 8,5 g
(22,51 mmol) de
2-(1-bencil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
en 60 ml de tolueno, con 9,8 g (112 mmol) de MnO_{2} en polvo. La
mezcla, se agitó durante un transcurso de tiempo de 10 horas, a la
temperatura ambiente, y durante un transcurso de tiempo de 8 horas a
una temperatura de 60ºC. El filtrado y la evaporación del
disolvente, proporcionaron 8,0 g (95%) del
2-(1-bencil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de color amarillo, MS: 374 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Se procedió a disolver 89 mg (aproximadamente
0,17 mmol) del
2-metil-1-fenetil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluorometiletil)-2,3-dihidro-1H-indol,
crudo, obtenido (Ejemplo 55), en 1 ml de tolueno, y se trataron con
92 mg (1,1 mmol) de MnO_{2} en polvo. La mezcla, se agitó a una
temperatura de 80ºC, durante un transcurso de tiempo de 48 horas, se
filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo, se disolvió en 1 ml
de THF, y se trató con 0,8 ml de una solución 1M de TBAF en THF.
La agitación, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, la
evaporación del disolvente y la cromatografía de columna sobre gel
de sílice, con n-heptano/EtOAc 3:1, proporcionaron
31 mg (aproximadamente el 33%) de
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-1-fenetil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol,
como un aceite de color marrón claro, MS: 400
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol
(Ejemplo 57), se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
como un sólido de color marrón, MS: 469 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Se procedió a tratar 400 mg (1,07 mmol) del
2-(1-bencil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 16) en 2 ml CH_{2}Cl_{2}, por porciones, con 286 mg
(2,14 mmol) de NCS, y se agitó a la temperatura ambiente, durante
un transcurso de tiempo de 10 horas. La evaporación del disolvente y
la cromatografía de columna sobre gel de sílice, con
n-heptano/EtOAc 3:1 a 1:1, proporcionaron 100 mg
(21%) del
2-(1-bencil-2,3-dicloro-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un aceite de color marrón, MS: 469
(M-H)^{-}, 2Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
2-{1-(2-(4-tert-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 66), se procedió a preparar el
2-{1-[2-(4-tert-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como una espuma de color rojo, MS: 525 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
2-{1-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 71), se procedió a preparar el
2-{1-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de color amarillo, MS: 517
((M-H^{-}), 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
De una forma análoga a la del Ejemplo 26.2, a
partir del
2-(1-bencil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 16) y NIS, y agitación a una temperatura de 100ºC, e lugar
de una temperatura de 65ºC, se procedió a preparar el
2-(1-bencil-2,3-diyodo-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un aceite de color marrón, MS: 624
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Se procedió a añadir, a una solución de 1,03 g
(2,56 mmol) de
2-(1-bencil-2-hidroximetil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 41) en 10 ml tolueno, 2,22 g (25,6 mmol) de MnO_{2} en
polvo. La mezcla, se agitó a una temperatura de 80ºC, durante el
transcurso de toda la noche. El filtrado sobre decalita, la
evaporación del disolvente, y la cromatografía de columna sobre gel
de sílice, con n-heptano/EtOAc 3:1, proporcionaron
0,342 g (33%) del
1-bencil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-1H-indol-2-carbaldehído,
MS: 400 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
2-(1-bifenil-3-ilmetil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 64), se procedió a preparar el
2-(1-bifenil-3-ilmetil-2-metil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un aceite viscoso de color amarillo, MS: 464 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-1-naftalen-1-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol
(Ejemplo 60), se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol,
como un sólido de color marrón, MS: 438 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
26.1
Se procedió a tratar una solución de 6,72 g (18
mmol) de
2-(1-bencil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 16) en DMF, con 4,03 ml (27,0 mmol) de DBU, y después, a
una temperatura de 0ºC y por procedimiento de goteo, con 4,12 ml
(27 mmol) de TESCl. La mezcla, se agitó durante un transcurso de
tiempo de 2 horas, a la temperatura ambiente y, el disolvente, se
evaporó. La cromatografía de columna sobre gel de sílice, con
n-heptano/EtOAc 6:1, proporcionó 7,7g (88%) del
1-bencil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluorometil-etil)-1H-indol,
como un aceite de color amarillo, MS: 489 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
26.2
Se procedió a tratar una solución de 1 g (2,1
mmol) de
1-bencil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluorometil-etil)-1H-indol
en 7 ml de DMF, por porciones y a una temperatura de 0ºC, con
1,94 g (8,6 mmol) de NIS, y se agitó durante un transcurso de
tiempo de 2 horas, a una temperatura de 65ºC. La mezcla, se vertió
por colada, en una mezcla de una solución acuosa, saturada, de
NH_{4}Cl, que contenía NaS_{2}O_{3} y Et_{2}O. Las fases, se
separaron y, la fase acuosa, se extrajo con Et_{2}O. Las fases
orgánicas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron, para
proporcionar 1,1 g (72%) de
1-bencil-3-yodo-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluorometil-etil)-1H-indo,
de los cuales, se disolvieron 50 mg, en 1 ml de MeOH, y éstos se
trataron con 0,2 ml de una solución 2 M de NaOMe en MeOH. Después
de haber procedido a agitar durante un transcurso de tiempo de 30
minutos a la temperatura ambiente, la mezcla cruda, se distribuyó
entre HCl acuoso y Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. La cromatografía de
columna sobre gel de sílice, con n-heptano/EtOAc
4:1, proporcionó 30 mg de
2-(1-bencil-3-yodo-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de color marrón claro, MS 498
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
De una forma análoga a la del Ejemplo 34, a
partir del ácido
3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzóico
(Ejemplo 31) y N-metil-bencilamina
se procedió a preparar el
N-bencil-N-metil-3-[2-metil-5-(2,
2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzamida,
como un sólido incoloro, MS: 535 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del éster metílico del ácido
4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-benzóico,
(Ejemplo 69), se procedió a preparar el éster metílico del ácido
4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzóico,
como un sólido de color amarillo claro, MS: 446 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
De una forma análoga a la del Ejemplo 34, a
partir del ácido
3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzóico
(Ejemplo 31) y la
N-metil-2-fenetilamina,
se procedió a preparar el
N-metil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-N-fenetil-benzamida,
como un sólido incoloro, MS: 549 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
De una forma análoga a la del Ejemplo 34, a
partir del ácido
3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzóico
(Ejemplo 31) clorhidrato de sarconsin-etiléster, se
procedió a preparar el éster etílico del ácido
(metil-{3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzoil}-amino)-acético,
como un sólido incoloro, MS: 531 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
De una forma análoga a la del Ejemplo 68, a
partir del éster metílico del ácido
3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzóico
(Ejemplo 8), se procedió a preparar el ácido
3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-indol-1-ilmetil]-benzóico,
como un sólido de color rojo, MS:430
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
De una forma análoga a la del Ejemplo 34, a
partir del ácido
3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metiletil)-indol-1-ilmetil]-benzóico
(Ejemplo 31) y
[2-(1H-indol-3-il)-etil]-metil-amina,
se procedió a preparar la
N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-N-metil-3-[2-metil-5-(2,2,2-tri-fluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzamida,
como un sólido incoloro, MS: 588 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
De una forma análoga a la del Ejemplo 34, a
partir del ácido
3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzóico
(Ejemplo 31) y morfolina, se procedió a preparar la
{3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-indol-1-ilmetil]-fenil}-morfolin-4-il-metanona,
como un sólido incoloro, MS: 501 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Se procedió a tratar una solución de 60 mg
(0,139 mmol) de ácido
3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzóico
(Ejemplo 31) en 1 ml de THF con 31 mg (0,417 mmol) de clorhidrato
de dimetilamina, 0,09 ml (0,834 mmol) de
N-metilmorfolina, 3,7 mg (0,028 mmol) de HOBT, y 37
mg (0,195 mmol) de EDCI. La mezcla, se agitó durante un transcurso
de tiempo de 10 horas, a la temperatura ambiente, y se evaporó el
disolvente. La cromatografía de columna sobre gel de sílice, con
n-heptano/EtOAc 4:1 a 1:1, proporcionó 39 mg (60%)
de
N,N-dimetil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-indol-1-ilmetil]-benzamida,
como un sólido incoloro, MS: 459 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
De una forma análoga a la del Ejemplo 34, a
partir del ácido
3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzóico
(Ejemplo 31) y 2-(2-aminoetil)piridina, se
procedió a preparar la
N-metil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamida,
como un sólido incoloro, MS: 550 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
De una forma análoga a la del Ejemplo 34, a
partir del ácido
3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzóico
(Ejemplo 31) y
metilpiridin-2-ilmetilamina, se
procedió a preparar la
N-metil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-N-piridin-2-ilmetil-benzamida,
como un sólido incoloro, MS: 536 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
37.1
A una solución de 0,33 g (0,82 mmol) de
1-bencil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-1H-indol-2-carbaldehído
(Ejemplo 23), en 3 ml de DMF a 0ºC, se le añadieron 0,15 ml (0,99
mmol) e DBU, seguido de 0,17 ml (0,99 mmol) de TESCl. La mezcla, se
agitó a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la
noche y, a continuación, ésta se vertió, por colada, en una mezcla
de solución acuosa, saturada, de NH_{4}Cl y Et_{2}O. Las fases,
se separaron y, la fase acuosa, se extrajo con Et_{2}O. Las fases
orgánicas combinadas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
evaporaron, para proporcionar 0,389 g (92%) de
1-bencil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluorometil-etil)-1H-indol-2-carbaldehído,
MS: 516 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
37.2
A una solución de 0,11 g (0,21 mmol) de
1-bencil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluorometil-etil)-1H-indol-2-carbaldehído,
en 3 ml de THF, se le añadieron 0,14 ml (0,42 mmol) de bromuro de
metil-magnesio, por procedimiento de goteo, a una
temperatura de 0ºC, y bajo corriente de argón. La mezcla, se agitó a
la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1,5
horas, y ésta se vertió, por colada, en una mezcla de una solución
acuosa, saturada, de NH_{4}Cl y Et_{2}O. Las fases, se
separaron y la fase acuosa, se extrajo con Et_{2}O. Las fases
orgánicas separadas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
evaporaron, para proporcionar 0,118 g (cuantitativo) de
1-[1-bencil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluorometil-etil)-1H-indol-2-il]-etanol,
crudo, el cual se disolvió en 2 ml de THF y se trató con 0,43 ml
(0,43 mmol) de un solución 1M de TBAF-en THF, se
agitó durante un transcurso de tiempo de 1 hora y, a continuación,
se vertió, por colada, en una mezcla de una solución saturada de
NH_{4}Cl y Et_{2}O. Las fases, se separaron y, la fase acuosa,
se extrajo con Et_{2}O. Las fases orgánicas, se separaron y se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron, para proporcionar
0,066 g (74%) de
2-[1-bencil-2-(1-hidroxi-etil)-1H-indol-5-il]-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de color amarillo, MS: 418
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
De una forma análoga a la del 37.2, a partir del
1-bencil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluoro-metil-etil)-1H-indol-2-carbaldehído
y bromuro de etil-magnesio, se procedió a preparar
el
1-[1-bencil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-1H-indol-2-il]-propan-1-ol,
como un sólido ceroso de color naranja, MS: 432 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol
(Ejemplo 73) se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un sólido de color amarillo claro, MS: 525
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
Se procedió a tratar una solución de 40 mg
(0,094 mmol) de
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[1-(2-hidroxi-1-feniletil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol
(Ejemplo 70) en 1 ml de tolueno, con 45 mg (0,47 mmol) de
MnO_{2}. Después de haber procedido a agitar, a una temperatura
de 80ºC, durante un transcurso de tiempo de 8 horas, se añadieron 22
mg (0,094 mmol) de DDQ. La mezcla resultante, se agitó a la
temperatura ambiente durante el transcurso de toda la noche, y se
vertió, por colada, en una solución saturada de NH_{4}Cl y
Et_{2}O. Las fases, se separaron y, la fase acuosa, se extrajo
con Et_{2}O. Las fases orgánicas, se separaron y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. La cromatografía de columna sobre
gel de sílice, con n-heptano/EtOAc 2:1, proporcionó
15 mg (38%) de
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[1-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-2-metil-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
como un aceite de color marrón, MS: 418 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
41.1
A una solución de 5 g (19 mmol) de éster etílico
del ácido
5-bromoindol-2-carboxílico
en 20 ml de DMF anhidra, se le añadieron, por porciones, 1,06 g (24
mmol) de NaH (55% en oil). La mezcla, se agitó a la temperatura
ambiente, durante un transcurso de tiempo de 45 minutos y se trató,
mediante procedimiento de goteo, con 2,9 ml (24 mmol) de bromuro de
bencilo, y se agitó durante un transcurso de tiempo de tres horas.
Después de la adición de una solución saturada de NH_{4}Cl y
Et_{2}O, las fases, se separaron y, la fase acuosa, se extrajo
con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron, para proporcionar 6,7 g (98%) del
éster etílico del ácido
5-bromo-1-bencilindol-2-carboxílico,
como un aceite de color naranja, MS: 358 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
41.2
A un solución de 6,7 g (19 mmol) de éster
etílico del ácido
5-bromo-1-(bencil)indol-2-carboxílico
en 25 ml de THF anhidro, se añadieron por porciones, 1,42 g (37
mmol) de LiAlH_{4} y, la mezcla resultante, se agitó, a una
temperatura de 0ºC, durante un transcurso de tiempo de 2 horas.
Después de la adición de una solución saturada de NH_{4}Cl y
Et_{2}O, las fases, se separaron y, la fase acuosa, se extrajo con
Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron, para proporcionar 5,8 g
(aproximadamente 19 mmol) de
[5-bromo-1-(bencil)-1H-indol-2-il]-metanol,
el cual se disolvió en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y se trató, a una
temperatura de 0ºC, con 4,75 ml (28 mmol) de DIPEA 7,.5 ml (28 mmol)
de TIPSOTf. La mezcla, se agitó, a la temperatura ambiente, durante
un transcurso de tiempo de 1 hora, y ésta se añadió a una solución
saturada de NH_{4}Cl y Et_{2}O. Las fases, se separaron y, la
fase acuosa, se extrajo con EtO_{2}. Las fases orgánicas
combinadas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron, para
proporcionar 7,3 g (81%) de
5-bromo-1-(bencil)-2-triisopropilsilaniloximetil-1H-indol,
como un sólido blanquecino, MS: 473 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
41.3
A una solución de 0,98 g (2,1 mmol) de
1-bencil-5-bromo-2-triisopropilsilaniloximetil-1H-indol
en 10 ml de THF, una temperatura de -78ºC, bajo
atmósfera de argón, se le añadieron, por goteo, 1,42 ml (1,1 eq.) de
una solución 1,6 M de BuLi en THF. La mezcla, se agitó, a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 15
minutos. La solución, se enfrió, otra vez, a una temperatura de
-78ºC, y se hizo burbujear hexafluoroacetona, en
interior de la solución, durante un transcurso de tiempo de 1
minuto. Se continuó con el régimen de agitación, durante un
transcurso de tiempo de 10 minutos, antes de añadir cubitos de hielo
y, la mezcla, se vertió, por colada, en una solución acuosa,
saturada, de NH_{4}Cl y EtO_{2}. Las fases, se separaron y, la
solución acuosa, se extrajo con Et_{2}O. Las fases orgánicas
combinadas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. La
cromatografía de columna, sobre gel de sílice, con
n-heptano/CH_{2}Cl_{2} 2:1, proporcionó 707 mg
(61%) del
2-(1-bencil-2-triisopropilsilaniloximetil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
MS: 558 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
41.4
A una solución de 0,93 g (1,66 mmol) de
2-(1-bencil-2-triisopropilsilaniloximetil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
en 10 ml de THF, se le añadieron 1,66 ml (1,66 mmol) de una
solución 1 M de fluoruro de tetrabutil-amonio en
THF. La mezcla, se agitó, a la temperatura ambiente, durante un
transcurso de tiempo de 1 hora, y ésta se añadió, mediante colada,
a una solución saturada de NH_{4}Cl y Et_{2}O. Las fases, se
separaron y, la fase acuosa, se extrajo con EtO_{2}. Las fases
orgánicas combinadas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
evaporaron, para proporcionar 1,0 g (cuantitativo) de
2-(1-bencil-2-hidroximetil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un semi-sólido de color amarillo, MS: 402
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
De una forma análoga a la del Ejemplo 34, a
partir del ácido
3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzóico
(Ejemplo 31) y N-metil ciclohexilamina, se procedió
a prepara la
N-ciclohexil-N-metil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzamida,
como un sólido incoloro, MS: 527 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y
5-cloro-3-clorometil-benzo[b]tiofeno,
se procedió a preparar el
2-[1-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un aceite de color marrón claro, MS:
478(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y
4-clorometil-5-metil-3-fenil-isoxazol,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
como un aceite de color marrón claro, MS:
469(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
45.1
Se procedió a preparar el éster metílico del
ácido
4-bromometil-2-(2-cloro-fenil)-oxazol-5-carboxílico,
a partir de 2-clorobenzaldehído y glicina racémica,
de una forma análoga a los procedimientos descritos por parte de
Cynkowski et al. (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995,
2335-2336), Bouillot et al., (WO2004006922),
y Morita et al. (JP09095482).
\vskip1.000000\baselineskip
45.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del éster metílico del ácido
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
y
4-bromometil-2-(2-cloro-fenil)-oxazol-5-carboxílico,
se procedió a preparar el éster metílico del ácido
2-(2-cloro-fenil)-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-5-carboxílico,
como un aceite de color amarillo, MS: 547
((M-H^{-}), 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
46.1
Se procedió a preparar el
2-(2-metil-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol,
a partir de 2-metilbenzaldehído, de una forma
análoga al procedimiento descrito por parte de Binggeli et
al. (WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
46.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y
2-(2-metil-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
47.1
Se procedió a preparar
4-clorometil-2-(3-metil-fenil)-5-metil-oxazol,
a partir de 3-metilbenzaldehído, de una forma
análoga a la del procedimiento descrito por parte de Binggeli et
al. (WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
47.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y
4-clorometil-2-(3-metil-fenil)-5-metil-oxazol,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
como un sólido de color verde, MS: 485 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
48.1
A una solución de 1 g (7,5 mmol) de
2-metil-2,3-dihidro-1H-indol
en DMF anhidra, se le añadieron 1,03 g (7,5 mmol) de
K_{2}CO_{3} y, a continuación, por procedimiento de goteo, 0,97
ml (8,0 mmol) de bromuro de bencilo. La mezcla, se agitó a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas y,
a continuación, se distribuyó entre Et_{2}O y una solución
acuosa, saturada, de de NH_{4}Cl. Las fases orgánicas combinadas,
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron, para
proporcionar 1,7 g (cuantitativo) de
1-bencil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol
crudo, como un aceite de color azul claro, MS: 224 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
48.2
A 523 mg (2,34 mmol) de
1-bencil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol,
se le añadieron 1,28 ml (12 mmol) de hexafluoroacetona
sesquihidrato. La mezcla, se agitó, a una temperatura de 80ºC,
durante un transcurso de tiempo de 4 horas y, a continuación, se
distribuyó entre EtO_{2} y una solución acuosa, saturada, de
NH_{4}Cl. Las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. La cromatografía de columna, sobre
gel de sílice, con n-heptano/EtOAc 4:1, proporcionó
311 mg (34%) de
2-(1-bencil-2-metil-2,3-dihidro-1Hindol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un aceite de color verde claro, MS: 388
(M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo
49
49.1
Se procedió a preparar
2-(3-etil-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol,
a partir de 3-etilbenzaldehído, de una forma
análoga a la del procedimiento descrito por parte de Binggeli et
al. (WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
49.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y
2-(3-etil-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol,
se procedió a preparar el
2-{1-[2-(3-etilfenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como una goma de color naranja, MS: 499 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
Se procedió a tratar una solución de 1,29 g
(2.24 mmol) del éster metílico del ácido
3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidroindol-1-ilmetil]-benzóico
(Ejemplo 51) en 5 ml de THF, a una temperatura de 0ºC, con 87 mg
(2,24 mmol) de LiAlH_{4}. La mezcla, se agitó durante un
transcurso de tiempo de 1 hora, a la temperatura ambiente, y se
trató subsiguientemente con MeOH y H_{2}O. La distribución entre
EtO_{2} y una solución saturada de NH_{4}Cl, el secado de las
fases orgánicas sobre Na_{2}SO_{4}, y la evaporación,
proporcionaron 1,07 (90%) de
{3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-fenil}-metanol,
de los cuales, 50 mg, se disolvieron en 1 ml de THF y se trataron
con 0,14 ml de una solución 1M de TBAF en in THF. Después de
proceder a agitar a la temperatura ambiente, durante un transcurso
de tiempo de 2 horas, la solución, se distribuyó entre Et_{2}O y
una solución acuosa, saturada, de NH_{4}Cl. Las fases orgánicas
combinadas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron,
proporcionando 49 mg (cuantitativo) de
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[1-(3-hidroxi-metil-bencil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
como una goma de color amarillo, MS: 420 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
51.1
A una solución de 2,5 ml (19,1 mmol) de
2-metil-2,3-dihidro-1H-indol,
se le añadieron 2,1 ml (19,1 mmol) de sesquihidrato de
hexafluoroacetona, por procedimiento de goteo, a una temperatura de
0ºC. Después de proceder a agitar a una temperatura de 80ºC,
durante un transcurso de tiempo de 12 horas, la mezcla, se
distribuyó entre Et_{2}O y una solución acuosa, saturada, de
NH_{4}Cl. Las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. La cromatografía de columna, sobre
gel de sílice, con n-heptano/EtOAc 4:1, proporcionó
1,41 g (25%) de
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol,
como un sólido blanquecino, MS: 300 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
51.2
A una solución de 5,9 g (19,7 mmol) de
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol
en DMF, se le añadieron 2,94 ml (19,7 mmol) de DBU y, después de un
transcurso de tiempo de 30 minutos, 3,3 ml (19,7 mmol) de TESCl.
Después de un transcurso de tiempo de 10 horas, se añadieron 0,44 ml
(3,0 mmol) adicionales de DBU y 1,65 ml (9,85 mmol) de TESCl, y se
continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de
tiempo de 2 horas. El disolvente y el exceso de TESCL, se evaporaron
al vacío y, el residuo, se distribuyó entre Et_{2}O y una
solución acuosa, saturada, de NH_{4}Cl. Las fases orgánicas
combinadas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron, para
proporcionar 8,1 g (99%) de
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol,
como un líquido de color rojo, MS: 414 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
51.3
A una solución de 94 mg (0,23 mmol) de
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
en 0,5 ml de DMF, se le añadieron 104 mg (0,45 mmol) de éster
metílico del ácido
3-clorometil-benzóico y, la mezcla,
se agitó a una temperatura de 80ºC, durante un transcurso de tiempo
de 10 hrs. Después de haberse enfriado a la temperatura ambiente,
la mezcla, se trató con 0,5 ml de una solución 1M de TBAF en THF y
se agitó, durante un transcurso de tiempo de una hora, a una
temperatura de 60ºC. La evaporación del disolvente y la
cromatografía sobre gel de sílice, con
EtOAc/n-heptano, proporcionó 58 mg (99%) de éster
metílico del ácido
3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-benzóico,
como un aceite de color rojo, MS: 448 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
52.1
Se procedió a preparar
2-(2-fluoro-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol,
a partir de 1-fluorobenzaldehído, de una forma
análoga a la del procedimiento descrito por parte de Binggeli et
al. (WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
52.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y
2-(2-fluoro-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un aceite de color amarillo claro, MS: 487
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
53.1
Se procedió a preparar el
4-clorometil-2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol,
a partir del 3-clorobenzaldehído, de una forma
análoga a la del procedimiento descrito por parte de Binggeli et
al. (WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
53.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y
4-clorometil-2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol,
se procedió a preparar el
2-{1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de color amarillo, MS: 505 (MH^{+}), 1Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
54.1
Se procedió a preparar el
2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol,
a partir de
4-fluoro-3-metil-benzaldehído,
de una forma análoga a la del procedimiento descrito por parte de
Binggeli et al. (WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
54.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y
2-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un sólido de color amarillo claro, MS: 501
(M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo
55
Se procedió a tratar una solución de 101 mg
(0,24 mmol) de
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) en CH_{2}Cl_{2} con 0,05 ml (0,3 mmol) de DIPEA
y, a continuación, con 0,03 ml (0,24 mmol) de bromuro de
fenilacetilo, a una temperatura de 0ºC. La mezcla, se agitó a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas
y, a continuación, ésta se distribuyó entre Et_{2}O y una solución
acuosa, saturada, de NH_{4}Cl. Las fases orgánicas combinadas, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron, para proporcionar
120 mg de
1-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-il]-2-fenil-etanona.
Este crudo, se disolvió en 2 ml de THF, y se trató con 0,9 ml de
una solución 1M de BH_{3} en THF.
Después de agitar a la temperatura ambiente,
durante un transcurso de tiempo de 10 horas y, la mezcla, se
distribuyó entre Et_{2}O y una solución acuosa, saturada, de
NH_{4}Cl. Las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron, para proporcionar 135 mg de
2-metil-1-fenetil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluoro-metil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol,
de los cuales, 30 mg, se disolvieron en 1 ml de THF y se trataron
con 0,07 ml de una solución 1M de TBAF en THF. La agitación durante
un transcurso de tiempo de 30 minutos, la evaporación, y la
cromatografía de columna sobre gel de sílice, con
n-heptano/EtOAc (4:1) proporcionaron 12 mg (51%) del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-1-fenetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol,
como un sólido ceroso, incoloro, MS: 404 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
56.1
Se procedió a preparar el
2-(3-trifluorometil-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol,
a partir del
3-trifluorometil-benzaldehído, de
una forma análoga a la del procedimiento descrito por parte de
Binggeli et al. (WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
56.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y
2-(3-trifluorometil-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un aceite de color marrillo claro, MS: 537
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
57.1
Se procede a preparar el
4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol,
a partir de benzaldehído, de una forma análoga a la del
procedimiento descrito por parte de Binggeli et al.
(WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
57.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y
4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
como un sólido de tonalidad amarillenta, MS: 471 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y
6-clorometil-2-trifluorometil-quinolina,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
como un aceite de color rojo, MS: 509 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
59.1
Se procedió a preparar el
2-(4-trifluorometil-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol,
a partir del
4-trifluorometil-benzaldehído, de
una forma análoga a la del procedimiento descrito por parte de
Binggeli et al. (WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
59.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y
2-(4-trifluorometil-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un semisólido de color amarillo, MS: 537
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y
1-clorometil-naftaleno, se procedió
a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-1-naftalen-1-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol,
como un sólido de color marrón claro, MS: 440 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
Se procedió a tratar una solución de 0,14 g
(0,34 mmol) de
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) en 1.5 ml de methanol, con 0,028 g (0,34 mmol) de
acetato sódico y 0,053 ml (0,34 mmol) de acetato de
\alpha-bromofenilmetilo. La mezcla, se agitó a una
temperatura de 100ºC, en un tubo de presión, durante un transcurso
de tiempo de 10 horas y, a continuación, se distribuyó entre
Et_{2}O y una solución acuosa, saturada, de NH_{4}Cl. Las fases
orgánicas combinadas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
evaporaron. La cromatografía de columna, sobre gel de sílice, con
n-heptano/EtOAc 4:1, proporcionó 170 mg del éster
metílico del ácido
[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-il]-fenil-acético,
como un aceite viscoso, incoloro, MS: 448 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
62.1
Se procedió a preparar el
4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol,
a partir del 4-clorobenzaldehído, de una forma
análoga a la descrita por parte de Binggeli et al.
(WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
62.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y de
4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol,
se procedió a preparar el
2-{1-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de color amarillo, MS: 505 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
63
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y 2-clorometilquinolina, se procedió
a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-1-quinolin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol,
como un semi-sólido de color amarillo, MS: 441
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y 3-clorometilbifenilo, se procedió
a preparar el
2-(1-bifenil-3-ilmetil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un aceite de color marrón, MS: 466 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
65.1
Se procedió a preparar el
4-clorometil-(4-trifluorometil-fenoxi)-benceno,
de una forma análoga a la del procedimiento descrito para la
preparación del
4-clorometil-fenoxibenceno, por
parte de Binggeli et al. (WO97019311).
\vskip1.000000\baselineskip
65.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y
4-clorometil-(4-trifluorometil-fenoxi)-benceno,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[4-(4-tri-fluorometil-fenoxi)-bencil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-pro-pan-2-ol,
como un aceite de color marrón claro, MS: 550 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
66.1
Se procedió a preparar el
2-(4-tert-butil-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol,
a partir de
4-tert.-butil-1-benzaldehído,
de una forma análoga a la del procedimiento descrito por parte de
Binggeli et al. (WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
66.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y
2-(4-tert-butil-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol,
se procedió a preparar el
{1-[2-(4-tert-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de color rojo, MS: 527 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y bromuro de difenilmetilo, se procedió a prepara el
2-(1-benzhidril-2-metil-2,3-dihidro-1-Hindol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un aceite de color amarillo, MS: 466 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
68
Se procedió a tratar una solución de 66 mg
(0,118 mmol) del éter metílico del ácido
3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-triflurometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-benzóico
(Ejemplo 61) en 0,5 ml de THF, con 0,2 ml de una solución acuosa 1M
de LiOH, y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 10 horas, a
la temperatura ambiente. Los disolventes, se evaporaron y, el
residuo, se distribuyó entre EtOAc y una solución acuosa, saturada,
de NH_{4}Cl. El secado de las fases orgánicas combinadas, sobre
Na_{2}SO_{4}, y la evaporación del disolvente, proporcionaron 51
mg (99%) del ácido
3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-benzóico,
como una goma de color amarillo claro, MS:: 432
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y éster metílico del ácido
4-clorometil-benzóico, se preparó el
4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-benzóico,
como un aceite de color rojo claro, MS: 448 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
70.1
A una solución de 114 mg (0,275 mmol) de
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) en 1 ml de acetonitrilo, se le añadieron 0,063 ml
(0,55 mmol) de feniloxirano racémico, y 58 mg (55 mmol) de de
perclorato de litio. Después de proceder a agitar, a una temperatura
de 80ºC, durante un transcurso de tiempo de 18 horas, la mezcla, se
distribuyó entre EtOAc y una solución acuosa de NH_{4}Cl. Las
fases orgánicas combinadas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se
evaporaron. La cromatografía de columna sobre gel de sílice, con
n-heptano/EtOAc 4:1, proporcionó 77 mg (52%) del
2-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluoro-metil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-il]-2-fenil-etanol,
MS: 534 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
70.2
A una solución de 19 mg (0,036 mmol) de
2-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-il]-2-fenil-etanol
en 0,5 ml THF, se le añadieron 0,043 ml (0,043 mmol) de una
solución 1M de TBAF en THF. Después de proceder a agitar, a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 24 horas,
la mezcla, se distribuyó entre EtOAc y una solución acuosa,
saturada, de NH_{4}Cl. Las fases orgánicas combinadas, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron. La cromatografía de
columna sobre gel de sílice, con n-heptano/EtOAc
2:1, proporcionó 9,3 mg (62%) del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[1-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
como un aceite de color Amarillo, de aspecto viscoso, MS: 420
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
71.1
Se procedió a preparar el
4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol,
en concordancia con el procedimiento descrito por parte de Yamane
et al. (Tet.Lett., 45, 2004, 69-74 y
WO2001019805).
\vskip1.000000\baselineskip
71.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y
4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol,
se procedió a preparar el
2-{1-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-il-metil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un aceite de color amarillo, MS: 519
((M-H^{-}), 1Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
72.1
Se procedió a preparar el
4-clorometil-(4-fluoro-fenoxi)-benceno,
de una forma análoga al procedimiento descrito para la preparación
del 4-clorometil-fenoxibenceno, por
parte de Binggeli et al. (WO97019311).
\vskip1.000000\baselineskip
72.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol(Ejemplo
51.2) y
cloro-metil-3-(4-fluoro-fenoxi)-benceno,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[3-(4-fluoro-fenoxi)-bencil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un aceite de color rojo, MS: 500 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
73.1
Se procedió a preparar el
2-(4-isopropoxi-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol,
a partir del
4-isopropoxi-benzaldehído, de una
forma análoga a la del procedimiento descrito por parte de Binggeli
et al. (WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
73.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-S-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y
2-(4-isopropoxifenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un aceite de color amarillo claro, MS: 527
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y
3-clorometil-2-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridina,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[2-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un sólido de color amarillo claro, MS: 549 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
75.1
De una forma análoga a la del Ejemplo 85.1, a
partir del benzaldehído y
1-fenil-1,2-propanedion-2-oxima,
en lugar de la diacetilmonooxima, se procedió a preparar el
2-(2,5-difenil-oxazol-4-il)-etanol.
La transformación del
2-(2,5-difenil-oxazol-4-il)etanol
en
4-(2-bromo-etil)-2,5-difenil-oxazol,
se realizó mediante O-mesilación, seguido de un
tratamiento con NaBr, de una forma análoga a la del procedimiento
descrito por parte de Faul et al. (Heterocycles, 2001, 55
(4) 689-704).
\vskip1.000000\baselineskip
75.2
Se procedió a agitar una solución de 100 mg
(0,33 mmol) de
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol
(Ejemplo 51.1) y
4-(2-bromo-etil)-2,5-difenil-oxazol
en 0,5 ml de DMF, a una temperatura de 80ºC, durante el transcurso
de toda la noche. La distribución de la mezcla, entre una solución
acuosa de NH_{4}Cl, y Et_{2}O, el secado de las fases orgánicas
combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, y la cromatografía de columna
sobre gel de sílice, con n-heptano/EtOAc 4:1,
proporcionaron 39 mg (21%) de
2-{1-[2-(2,5-difeniloxazol-4-il)-etil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como una goma de color Amarillo claro MS: 547
(MH^{+}).
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
76.1
Se procedió a preparar el
4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol,
a partir del 4-isopropilbenzaldehído, de una forma
análoga a la del procedimiento descrito por parte de Binggeli et
al. (WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
76.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 75, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol
(Ejemplo 51.1) y
4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol,
de procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un aceite de color naranja, MS: 513 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
77.1
Se procedió a preparar el
4-clorometil-2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol,
a partir del 2-metoxibenzaldehído, de una forma
análoga a la del procedimiento descrito por parte de Binggeli et
al. (WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
77.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 75, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol
(Ejemplo 51.1) y
4-clorometil-2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-11-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como una goma de color amarillo, MS: 501 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
78.1
Se procedió a preparar el
4-clorometil-2-(2-trifluorometil-fenil)-5-metil-oxazol,
a partir del
2-trifluorometil-benzaldehído, de
una forma análoga a la del procedimiento descrito por parte de
Binggeli et al. (WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
78.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 75, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol
(Ejemplo 51.1) y
4-clorometil-2-(2-trifluoro-metil-fenil)-5-metil-oxazol,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(2-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como una goma de color amarillo claro, MS: 539 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
79
79.1
Se procedió a preparar el
4-clorometil-2-(4-benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol,
a partir del
4-benciloxi-benzaldehído, de una
forma análoga a la del procedimiento descrito por parte de Binggeli
et al. (WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
79.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 75, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol
(Ejemplo 51.1) y
4-clorometil-2-(4-benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(4-benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como una espuma de color marrón claro, MS: 577 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
De procedió a hidrogenar una solución de 31 mg
(0,055 mmol) de
2-(1-bencil-2-triisopropilsilaniloximetil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 41.3) en 1 ml de methanol, a la presión atmosférica,
durante un transcurso de tiempo de 12 horas, en presencia de 30 mg
de de Pd/C (10% Pd). La eliminación del catalizador, mediante
filtrado, a través de decalite, y la evaporación del disolvente,
proporcionaron 20 mg (93%) de
2-(1-bencil-2-metil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de color rojo, MS: 388 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
81.1
Se procedió a preparar el
5-clorometil-1-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol,
de una forma análoga a la de la preparación del
5-clorometil-1-metil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1H-pirazol,
descrita por parte de Kodama et al. (US6472386), pero a
partir de la
4-trifluoro-metilacetofenona, en
lugar de la
3'4'5'-trimetoxi-acetofenona.
\vskip1.000000\baselineskip
81.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 75, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol
(Ejemplo 51.1) y
5-clorometil-1-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[2-metil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un sólido de color Amarillo claro, MS: 538 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
82.1
Se procedió a preparar el
5-clorometil-1-etil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol,
de una forma análoga a la de la preparación del
5-clorometil-1-etil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1H-pirazol,
descrita por parte de Kodama et al. (US6472386), pero
partiendo de la
4-trifluoro-metilacetofenona, en
lugar de la 3'4'5'-trimetoxiacetofenona, y
utilizando etilhidrazina, en lugar de metilhidrazina.
\vskip1.000000\baselineskip
82.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 75, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol
(Ejemplo 51.1) y
5-clorometil-1-etil-3-(4-tri-fluorometil-fenil)-1H-pirazol,
se procedió a preparar el
2-{1-[2-etil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un aceite de color amarillo, MS: 552 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83
Se procedió a tratar una solución de 40 mg
(0,083 mmol) de
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol
(Ejemplo 99) en 0,5 ml de DMF, con 0,01 ml de DBU y 0,01 ml (0,1
mmol) de bromoacetato de metilo. La mezcla, se agitó durante el
transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente, y se
distribuyó entre Et_{2}O y un una solución acuosa, saturada, de
MH_{4}Cl. El secado de las fases orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4}, y la cromatografía de columna sobre gel de
sílice, con n-heptano/EtOAc 1:1, proporcionaron el
éster metílico del ácido
(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético,
como una espuma de aspecto blanquecino, MS: 559
(MH^{+}).
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
De una forma análoga a la del Ejemplo 91, a
partir del éster metílico del ácido
(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético
(Ejemplo 83), se procedió a preparar el
(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético,
como un sólido de color amarillo claro, MS: (545, MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
85.1
Se obtuvo el
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etanol,
a partir del benzaldehído y la diacetilmonooxima, de una forma
análoga a la del procedimiento descrito por parte de Binggeli et
al. (WO200292084). La transformación del
2-(2,5-difenil-oxazol-4-il)-etanol
en
4-(2-bromo-etil)-2,5-difenil-oxazol,
se llevó a cabo mediante O-mesilación, seguido de
un tratamiento con NaBr, de una forma análoga a la del procedimiento
descrito por parte de Faul et al. (Heterocycles, 2001,
55(4), 689-704).
\vskip1.000000\baselineskip
85.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 75, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol
(Ejemplo 51.1) y
4-(2-bromo-etil)-5-metil-2-fenil-oxazol,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[2-(2-metil-5-fenil-oxazol-4-il)-etil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
MS: 485 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
86.1
Se procedió a preparar el
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol,
de una forma análoga a la del procedimiento descrito por parte de
Sznaidman et al. (Bioorg. Med. Chem. Letters, 2003,
13(9) 1517-1521 y WO2001000603).
\vskip1.000000\baselineskip
86.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 75, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol
(Ejemplo 51.1) y
5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-5-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un sólido de color amarillo, MS: 539 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87
De una forma análoga a la del Ejemplo 34, a
partir del ácido
(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético
(Ejemplo 84) y clorhidrato de dimetilamina, se procedió a preparar
la
N,N-dimetil-2-(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acetamida,
como una espuma de color blanco, MS: 572
(MH^{+}).
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88
88.1
Se procedió a preparar el
4-clorometil-2-(3-benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol,
a partir del
3-benciloxi-benzaldehído, de una
forma análoga a la del procedimiento descrito por parte de Binggeli
et al. (WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
88.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 75, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol
(Ejemplo 51.1) y
2-(3-benciloxi-fenil)-4-clorometil-5-metil-oxazol,
se procedió a preparar el
2-{1-[2-(3-benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de color naranja, MS: 577 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89
89.1
Se procedió a preparar el éster metílico del
ácido
4-(4-clorometil-5-metil-oxazol-2-il)-benzóico,
a partir del éster metílico del ácido
3-formil-benzóico, de una forma
análoga a la del procedimiento descrito por parte de Binggeli et
al. (WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
89.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 75, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol
(Ejemplo 51.1) y del éster metílico del ácido
4-(4-clorometil-5-metil-oxazol-2-il)-benzóico,
se procedió a preparar el éster metílico del ácido
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico,
como una goma de color amarillo, MS: 529 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90
90.1
Se procedió a preparar el éter metílico del
ácido
4-(4-clorometil-5-metil-oxazol-2-il)-benzóico,
a partir del éster metílico del ácido
3-formil-benzóico, de una forma
análoga a la del procedimiento descrito por parte de Binggeli et
al. (WO200292084).
\newpage
90.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 75, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol
(Ejemplo 51.1) y el éster metílico del ácido
3-(4-clorometil-5-metil-oxazol-2-il)-benzóico,
se procedió a preparar el éter metílico del ácido
3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trinuoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico,
como un sólido de aspecto blanquecino, MS: 529 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91
A una solución de 50 mg (0,095 mmol) de éster
metílico del ácido
3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico
(Ejemplo 90), se le añadió 1 ml de una solución acuosa, 1M de LiOH
y, la mezcla, se agitó, a la temperatura ambiente, durante un
transcurso de tiempo de 1 hora. Después de haber procedido a la
acidificación, con HCl acuso, a un valor pH de aproximadamente
3-4, se añadió Et_{2}O, se separaron las fases, y
la fase acuosa, se extrajo con Et_{2}O. La fases orgánicas
combinadas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron, para
proporcionar 49 mg (cuantitativo) del ácido
3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-tri-fluoro-metil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico,
como un sólido de color blanquecino, MS:
513,(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92
De una forma análoga a la del Ejemplo 91, a
partir del éster metílico del ácido
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico
(Ejemplo 89), se procedió a preparar el ácido
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico,
como una espuma de color amarillo, MS: 513
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93
93.1
Se procedió a preparar el éster metílico del
ácido
3-(4-clorometil-oxazol-2-il)-benzóico,
en concordancia con el procedimiento descrito por parte de Adam
et al. (WO2002083652).
\vskip1.000000\baselineskip
93.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 75, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol
(Ejemplo 51.1) y del éster metílico del ácido
3-(4-clorometil-oxazol-2-il)-benzóico,
se procedió a preparar el éster metílico del ácido
3-{4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-il-metil]oxazol-2-il}-benzóico,
como una espuma de color amarillo, MS: 515 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
2-{1-[2-(2,5-difenil-oxazol-4-il)-etil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 75), se procedió a preparar el
2-{1-[2-(2,5-difenil-oxazol-4-il)-etil]-2-metil-1Hindol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de color blanquecino, MS: 545 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
95
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol
(Ejemplo 76), se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(4-isopropilfenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como una espuma de color naranja, MS: 511 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol
(Ejemplo 77), se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(2-metoxifenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un sólido de color amarillo, MS: 499 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
97
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(2-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol
(Ejemplo 78), se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(2-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como una goma de color amarillo claro, MS: 537 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
98
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(4-benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol
(Ejemplo 79), se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(4-benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como una espuma de color marrón claro, MS: 575 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
99
Se procedió a tratar una solución de 80 mg
(0,139 mmol) de
2-{1-[2-(4-benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metil]-2-metil-1Hindol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 98), en 1 ml de metanol, con 20 mg de Pd/C (10% Pd) y se
agitó bajo atmósfera de H_{2}, a la presión atmosférica, durante
un transcurso de tiempo de 6 horas. El filtrado y la evaporación del
disolvente, proporcionaron 59 mg (87%) del
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol,
como una espuma de color verde claro, MS: 485 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
100
Se procedió a tratar una solución de 25 mg
(0,052 mmol) de
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-tri-fluorometiletil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol
(Ejemplo 99), en 1 ml de piridina, con 28 mg (0,26 mmol) de
carbamoilcloruro de dimetilo, y se agitó a una temperatura de 60ºC,
durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Se procedió a añadir
Et_{2}O y HCl acuoso y, las fases, se separaron. La fase acuosa,
se extrajo con EtO_{2} y, las fases orgánicas combinadas, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente y la
cromatografía de columna sobre gel de sílice, con
n-heptan-/EtOAc 1:1, proporcionaron 19 mg (66%) del
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenil-éster
del ácido dimetil-carbámico, como un sólido de color
amarillo claro, MS: 556 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
101
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[2-(2-metil-5-fenil-oxazol-4-il)-etil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol
(Ejemplo 85) se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un sólido de color amarillo, MS: 483 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol
(Ejemplo 59), se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-5-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un sólido de color amarillo, MS: 535
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
103
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
2-{1-[2-etil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 82), se procedió a preparar el
2-{1-[2-etil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il-metil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de color amarillo claro, MS:
548(M-H)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[2-metil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol
(Ejemplo 81), se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[2-metil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un sólido de color amarillo claro, MS:
534(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
105
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del éster metílico del ácido
(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trinuoro-1-hidroxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético
(Ejemplo 83), se procedió a preparar el éster metílico del ácido
(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético,
como una goma de color verde, MS: 557 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
De una forma análoga a la del Ejemplo 91, a
partir del éster metílico del ácido
(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético
(Ejemplo 105), se procedió a preparar el ácido
(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético,
como una goma de color amarillo, MS: 543 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
107
De una forma análoga a la del Ejemplo 2, a
partir del
2-{1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 12), se procedió a preparar el
2-{3-cloro-1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de aspecto blanquecino, MS: 537 (MH^{+}), 2Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
108
De una forma análoga a la del Ejemplo 100, a
partir del
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol
(Ejemplo 99) y cloruro de
1-pirrolidin-carbonilo, se procedió
a preparar el
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenil-éster
del ácido pirrolidin-1-carboxílico,
como un sólido de color amarillo claro, MS: 582 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
109
De una forma análoga a la del Ejemplo 100, a
partir del
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol
(Ejemplo 99) y cloruro de
morfolin-4-carbonilo, se procedió a
preparar el ácido
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenil-éster
del ácido morfolin-4-carboxílico,
como una goma incolora, MS: 598 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
110
De una forma análoga a la del Ejemplo 91, a
partir del éster metílico del ácido
2-(2-cloro-fenil)-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-5-carboxílico
(Ejemplo 130) se procedió a preparar el ácido
(2-(2-cloro-fenil)-4-[2-metil-5-(2,2,2-tri-fluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-5-carboxílico,
como un sólido de color marrón, MS:533 (MH^{+}), 1Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
111
A una temperatura de 0ºC, se procedió a tratar
una solución de 10 mg (0,018 mmol) de éster metílico del ácido
2-(2-cloro-fenil)-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-5-carboxílico,
(Ejemplo 130) en 0,3 ml de THF, con 1 mg (0,026 mmol) de
LiAlH_{4} y agitó a la temperatura ambiente durante un transcurso
de tiempo de 6 hrs. Se procedió a añadir hielo y, la mezcla, se
distribuyó entre Et_{2}O y agua. El secado de las fases orgánicas
combinadas y la evaporación, proporcionaron 9 mg (95%) del
2-{1-[2-(2-cloro-fenil)-5-hidroximetil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de aspecto blanquecino, MS: 518 (MH+), 1Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
112
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir de la
N,N-dimetil-2-(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazo1-2-il}-fenoxi)-acetamida
(Ejemplo 87) se procedió a preparar la
N,N-dimetil-2-(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acetamida,
como un sólido de aspecto blanquecino, MS: 570
(MH^{+})c.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
113
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
2-{1-[2-(3-benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 88), se procedió a preparar el
2-{1-[2-(3-benciloxi-fenil)-5-metiloxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de aspecto blanquecino, MS: 575 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
114
De una forma análoga a la del Ejemplo 99, a
partir del
2-{1-[2-(3-benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 113), se procedió a preparar el
3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol,
como un sólido de color marrón claro, MS: 485 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
115
De una forma análoga a la del Ejemplo 100, a
partir del
3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol
(Ejemplo 114) y cloruro de
morfolin-4-carbonilo, se procedió a
preparar el
3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenil-éster
del ácido morfolin-4-carboxílico,
como una espuma de color amarillo claro, MS: 598 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
116
De una forma análoga a la del Ejemplo 100, a
partir del
3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-tri-fluorometiletil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol
(Ejemplo 114) y cloruro de dimetilcarbamoílo, se procedió a
preparar el
3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-tri-fluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenil-éster
del ácido demetilcarbámico, como un sólido de color amarillo claro,
MS: 556 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
117
De una forma análoga a la del Ejemplo 100, a
partir del
3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-tri-fluorometiletil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol
(Ejemplo 114) y cloruro de
1-pirrolidin-carbonilo, se procedió
a preparar el
3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenil-éster
del ácido pirrolidin-1-carboxílico,
como un sólido de color blanco, MS: 582 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
118
De una forma análoga a la del Ejemplo 83, a
partir del
3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-tri-fluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol
(Ejemplo 114) y bromoacetato de metilo, se procedió a preparar el
éster metílico del ácido
(3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético,
como una goma de aspecto blanquecino, MS: 557 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
119
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del éster metílico del ácido
(3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico
(Ejemplo 90), se procedió a preparar el éster metílico del ácido
3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trinuoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico,
como un sólido de color naranja, MS: 527 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
120
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del éster metílico del ácido
(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico
(Ejemplo 89), se procedió a preparar el éster metílico del ácido
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico,
como un sólido de color marrón claro, MS: 527 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
121
De una forma análoga a la del Ejemplo 91, a
partir del éster metílico del ácido
3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trinuoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico
(Ejemplo 120), se procedió a preparar el ácido
3-{5-metil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico,
como un sólido de color marrón, MS: 513 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
122
De una forma análoga a la del Ejemplo 111, a
partir del éster metílico del ácido
3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico
(Ejemplo 119), se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(3-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un aceite de color amarillo claro, MS: 499 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
123
De una forma análoga a la del Ejemplo 91, a
partir del éster metílico del ácido
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico
(Ejemplo 119), se procedió a preparar el
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-tri-fluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico,
como un sólido de color naranja, MS: 511
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
124
De una forma análoga a la del Ejemplo 34, a
partir del ácido
3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico
(Ejemplo 121), se procedió a preparar la
N,N-dimetil-3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzamida,
como un sólido de aspecto blanquecino, MS: 540 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
125
De una forma análoga a la del Ejemplo 91, a
partir del éster metílico del ácido
(3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético
(Ejemplo 118), se procedió a preparar el ácido
(3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético,
como un sólido de color rosado, MS:541
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
126
De una forma análoga a la del Ejemplo 91, a
partir del ácido
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico
(Ejemplo 123), se procedió a preparar la
N,N-dimetil-4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzamida,
como un sólido de aspecto blanquecino, MS: 540 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
127
De una forma análoga a la del Ejemplo 111, a
partir del éster metílico del ácido
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico
(Ejemplo 120), se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(4-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un aceite de color amarillo, MS: 499 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
128
128.1
Se procedió a tratar una solución de 200 mg (0,4
mmol) de
2-{1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
(Ejemplo 12) en 2 ml de dicloroetano, con 0,06 ml (0,8 mmol) de
DMF, y se enfrió a una temperatura de 0ºC. Después de la adición
de 0,04 ml (0,44 mmol) de POCl_{3}, se dejó que la mezcla
alcanzara la temperatura ambiente, y se agitó durante un transcurso
de tiempo adicional de una hora.
La distribución de la mezcla entre Et_{2}O y
H_{2}O, el secado de las fases orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4}, y la cromatografía de columna sobre gel de sílice,
con n-heptano/EtOAc 1:2, proporcionó 110 mg (52%)
de
1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-1H-indol-3-carbaldehído,
como un sólido de color marrón claro, MS: 531 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
128.2
Se procedió a tratar una solución de 50 mg de
1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-1H-indol-3-carbaldehído
en 1 ml de THF, a una temperatura de 0ºC, con 5 mg (0,14 mmol) de
LiAlH4 y se dejó que llegara a la temperatura ambiente, en un
transcurso de tiempo de 1 hora. Se añadieron cubitos de hielo y, la
mezcla, se distribuyó entre Et_{2}O y H_{2}O. El secado de las
fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y la evaporación
del disolvente, proporcionó 36 mg de
2-{1-[2-(3-clorofenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-3-hidroximetil-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de aspecto blanquecino, 533 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
128.3
Se procedió a tratar una solución de 25 mg de
2-{1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-3-hidroximetil-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol
en 1 ml de MeOH, con Pd/C (10% Pd)m y se agitó bajo
atmósfera de de H^{2}, a la presión atmosférica, durante un
transcurso de tiempo de 8 horas. El filtrado y la evaporación del
disolvente, proporcionaron el
2-[2,3-dimetil-1-(5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
como un sólido de color marrón claro, 483 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
129
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol
(Ejemplo 46), se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-o-toliloxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
como un aceite de color marrón, MS: 483 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
130
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del éster metílico del ácido
2-(2-cloro-fenil)-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-5-carboxílico,
(Ejemplo 45), se procedió a preparar el éster metílico del ácido
2-(2-cloro-fenil)-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-5-carboxílico,
como un semisólido de color amarillo claro, MS: 545
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
131
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol
(Ejemplo 44), se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
como un aceite de color amarillo claro, MS: 469 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
132
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[3-(4-fluoro-fenoxi)-bencil]-2-metil-2,3,-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol
(Ejemplo 72), se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[3-(4-fluoro-fenoxi)-bencil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un sólido de color rojo, MS: 498 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
133
133.1
De una forma análoga a la del Ejemplo 51.3, a
partir del
2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-trietilsilaniloxi-1-tri-fluoro-metil-etil)-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo 51.2) y 2-bromometilnaftaleno, se procedió
a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol,
como un aceite de color rojo, MS: 440 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
133.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-1-naftalen-2-ilmetil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol,
como un sólido de color rojo, MS: 438 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
134
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-12-metil-1-[2-metil-6-(4-trifluoro-metil-fenil)-piridin-3-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol
(Ejemplo 74), se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[2-metil-6-(4-trifluoro-metil-fenil)-piridin-3-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como un sólido de color marrón, MS: 546 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
135
De una forma análoga a la del Ejemplo 34, a
partir del ácido
3-{5-metil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico
(Ejemplo 121) y piperidina, se procedió a preparar la
{3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-fenil}-piperidin-1-il-metanona,
como un sólido de aspecto incoloro, MS: 499 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
136
136.1
Se procedió a preparar el trans
4-clorometil-5-metil-2-stiril-oxazol,
a partir del cinamaldehído, de una forma análoga a la del
procedimiento descrito por parte de Binggeli et al.
(WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
136.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 75.2, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol
(Ejemplo 51.1) y trans
4-clorometil-5-metil-2-estiriloxazol,
se procedió a preparar el trans
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-estiriloxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
como un sólido de color naranja, MS: 497 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
137
137.1
Se procedió a preparar el
2-bencil-4-clorometil-5-metil-oxazol,
a partir del fenilacetaldehído, de una forma análoga a la del
procedimiento descrito por parte de Binggeli et al.
(WO200292084).
\vskip1.000000\baselineskip
137.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 75.2, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol
(Ejemplo 51.1) y
2-bencil-4-clorometil-5-metil-oxazol,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-estiril-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
como un aceite de color rojo, MS: 485 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
138
Se procedió a tratar una solución de 30 mg (0,06
mmol) de
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-estiril-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol
(Ejemplo 136) en 1 ml de metanol, con 15 mg de Pd/C (10%) y se
agitó, bajo atmósfera de H_{2}, a la presión atmosférica, durante
un transcurso de tiempo de 6 horas. El filtrado y la evaporación del
disolvente, proporcionaron 24 mg (77%) del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
como un aceite de color amarillo claro, MS: 499 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
139
Se procedió a tratar una solución de 1,2 g (2,1
mmol) de
2-{1-[2-(4-benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-pro-pan-2-ol
(Ejemplo 79) en 15 ml de una mezcla de metanol y de
tetrahidrofurano 2:1, con 400 mg de Pd/C (10% Pd), y se agitó, de
una forma vigorosa, bajo atmósfera de H_{2} y a l presión
atmosférica, durante un transcurso de tiempo de 10 horas. El
filtrado, la evaporación del disolvente, y la cromatografía sobre
gel de sílice, con tolueno/EtOAc (gradiente de 9:1 a 1:1),
proporcionaron 390 mg (39%) del
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol,
como una espuma de color amarillo claro, MS: 487 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
140
De una forma análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol
(Ejemplo 138), se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
como un sólido de color marrón claro, MS: 497 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
141
Se procedió a tratar una solución de 1,25 g
(2,37 mmol) del éster metílico del ácido
3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico
(Ejemplo 90) en 15 ml de THF, a una temperatura de 0ºC, con 180 mg
(4,73 mmol) de hidruro de litio y aluminio, y dejó que alcanzara la
temperatura ambiente, en un transcurso de tiempo de 3 horas. La
distribución del crudo entre un solución acuosa saturada de
NH^{4}Cl y EtOAc, el secado de las fases orgánicas combinadas
sobre Na_{2}SO_{4} y la evaporación del disolvente,
proporcionaron 1,1 g (93%) del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(3-hidroxi-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
como una espuma de aspecto blanquecino, MS: 499
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
142
De una forma análoga a la del Ejemplo 141, a
partir del éster metílico del ácido
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico
(Ejemplo 89), se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro2-{1-[2-(4-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il-propan-2-ol,
como un sólido de color marrón claro, MS: 499
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
143
143.1
Se procedió a tratar una solución de 100 mg (0,2
mmol) de
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(4-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol
en 2 ml de tolueno, con 87 mg (1,0 mmol) de MnO_{2}, y se agitó a
una temperatura de 80ºC, durante un transcurso de tiempo de 20
horas. El filtrado, la evaporación del disolvente, y la
cromatografía sobre gel de sílice, con heptano/EtOAc 4:1,
proporcionaron 50 mg (50%) del
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzaldehído,
como un sólido de color rosado, MS: 497 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
143.2
Se procedió a enfriar una solución de 50 mg (0,1
mmol) de
4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-tri-fluorometiletil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzaldehído
en 1 ml de THF, a una temperatura de 0ºC, y ésta se trató con 0,13
ml (0,4 mmol) de una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en
éter dietílico. La mezcla, se dejó que alcanzara la temperatura
ambiente, en un transcurso de tiempo de 1 hora. La distribución del
crudo entre una solución saturada de NH4Cl y EtOAc, el secado de
las fases combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, la evaporación del
disolvente, y la cromatografía sobre gel de sílice, con
heptano/EtOAc 4:1, proporcionó 44 mg (85%) del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(1-{2-[4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-5-metil-oxazol-4-ilmetil}-2-metil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol,
como un sólido de aspecto blanquecino, MS: 513 (MH^{+}).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
144
144.1
De una forma análoga a la del Ejemplo 143.1, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{1-[2-(3-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol
se procedió a preparar el
3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzaldehído,
como un sólido de color rosado, MS: 497 (MH^{+}).
144.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 143.2, a
partir del
3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-tri-fluorometiletil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzaldehído,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(1-{2-[3-(1-hidroxietil)-fenil]-5-metil-oxazol-4-ilmetil}-2-metil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol,
como un sólido de aspecto blanquecino, MS: 513 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 145 y
146
La HPLC quiral de 900 mg (1.68 mmol) de
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol
racémico (Ejemplo 56), proporcionó aproximadamente 300 mg (33%) de
(2R)
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol
y aproximadamente 300 mg (33%) de (2S)
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(3-trifluoro-metilfenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il-propan-2-ol,
como sólidos de aspecto incoloro, MS: 539 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
147
147.1
Se procedió a preparar la
3-(4-clorometil-5-metil-oxazol-2-il)-piridina,
a partir del 3-piridinecarboxaldehído, de una forma
análoga a la del procedimiento descrito por parte de Binggeli et
al. (WO200292084).
147.2
De una forma análoga a la del Ejemplo 75.2, a
partir del
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol
(Ejemplo 51.1) y
3-(4-clorometil-5-metil-oxazol-2-il)-piridina,
se procedió a preparar el
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
como una goma de color marrón claro, MS: 472 (MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
Un compuesto de la fórmula (I), puede utilizarse
de una forma en sí misma conocida, como ingrediente activo para la
producción de tabletas de la siguiente composición:
Ejemplo
B
Un compuesto de la fórmula (I), puede utilizarse
de una forma en sí misma conocida, como ingrediente activo para la
producción de cápsulas de la siguiente composición:
Claims (29)
1. Compuestos de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
R^{1} es hidrógeno, alquilo, halógeno,
formilo, hidroxialquilo o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, ciano ó halógeno;
R^{3} es hidrógeno ó alquilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo, hidroxi ó
alcoxi;
R^{5} y R^{6} se seleccionan, de una forma
independiente, de entre hidrógeno, alquilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilo y
heteroarilo;
A es arilo ó heterociclilo, en donde, arilo y
heterociclilo, se encuentran opcionalmente sustituidos con uno o a
tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre
alquilo, halógeno, amino, hidroxialquilo, arilo, ariloxi, alcoxi,
arilalquilo, arilalquenilo, alcoxi-carbonilamino,
aminocarboniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo,
aminoalquilo, trifluorometilo, arilalquilaminocarbonilo,
alcoxicarbonilalquilaminocarbonilo, indolilalquilaminocarbonilo,
morfolinilcarbonilo, aminorar-bonilo,
aminocarbonilalquilo, aminocarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalcoxi,
piridinilalquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilalquilarilo,
alquiloxicarbonilalcoxiarilo, carboxialquilarilo,
carboxialcoxiarilo, aminocarbonilalquilarilo,
aminocarbonilalcoxiarilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi,
aminocarboniloxiarilo, carboxialquilo, carboxialcoxi,
cicloalquilaminocarbonilo, morfolinilcarboniloxiarilo,
morfolinilcarbonilarilo, arilalcoxiarilo, aminocarbonilarilo,
pirrolidinilcarboniloxiarilo, pirrolidinilcarbonilarilo,
piperidinilcarbonilarilo, piperidinilcarboniloxiarilo,
hidroxialquilarilo,
hidroxi(carboxi)-alquilarilo,
hidroxi(alcoxicarbonil)alquilarilo,
hidroxi-(aminocarbonil)alquilarilo y piridinilo;
m es cero, 1, 2 ó 3;
n es cero ó 1;
p es cero, 1, 2 ó 3; con la condición de que, la
suma de m, n y p, sea 1, 2, 3 ó 4;
y en donde, el compuesto, no es
2-(1-bencil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
y en donde, el enlace entre los de carbono
C^{a} y C^{b}, es un enlace individual o un enlace doble de
carbono carbono y, en el caso en el que el enlace entre C^{a} y
C^{b} sea un doble enlace de carbono carbono, R^{3} y R^{4},
se encuentran ausentes; y en donde, el enlace entre los átomos de
carbono C^{a} y C^{b}, es un enlace individual de carbono
carbono, y la combinación de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
elige de entre el grupo correspondiente a las siguientes
combinaciones: R^{1}, R^{3}, R^{4} = H, R^{2} = CH_{3};
R^{3}, R^{4} = H, R^{1}, R^{2} = CH_{3}; R^{3}, R^{4}
= H, R^{1} = C_{4}H_{9}, R^{2} = C_{2}H_{5}; y R_{3}
= H, R^{1}, R^{2}, R^{4} = CH_{3},
\newpage
-(CH_{2})_{m}-(CR^{5}CR^{6})_{n}-(CH_{2})_{p}-A
no es
en donde, R^{13} es H, F, Cl, Br,
NO_{2}, fenilo ó
CH_{3},
y las sales farmacéuticamente aceptables y los
ésteres farmacéuticamente aceptables de éstos.
2. Compuestos, según la reivindicación 1, en
donde,
R^{1} es hidrógeno, alquilo, halógeno,
formilo, hidroxialquilo o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, ciano ó halógeno;
R^{3} es hidrógeno ó alquilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo, hidroxi ó
alcoxi;
R^{5} y R^{6} se seleccionan, de una forma
independiente, de entre hidrógeno, alquilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilo y
heteroarilo;
A es arilo ó heterociclilo, en donde, arilo y
heterociclilo, se encuentran opcionalmente sustituidos con uno o a
tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre
alquilo, halógeno, amino, hidroxialquilo, arilo, ariloxi, alcoxi,
arilalquilo, alcoxi-carbonilamino, aminocarboniloxi,
carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, aminoalquilo,
trifluorometilo, arilalquilaminocarbonilo,
alcoxicarbonilalquilaminocarbonilo, indolilalquilaminocarbonilo,
morfolinilcarbonilo, aminorar-bonilo,
aminocarbonilalquilo, aminocarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalcoxi,
piridinilalquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilalquilarilo,
alquiloxicarbonilalcoxiarilo, carboxialquilarilo,
carboxialcoxiarilo, aminocarbonilalquilarilo,
aminocarbonilalcoxiarilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi,
aminocarboniloxiarilo, carboxialquilo, carboxialcoxi,
cicloalquilaminocarbonilo, morfolinilcarboniloxiarilo,
morfolinilcarbonilarilo, arilalcoxiarilo, aminocarbonilarilo,
pirrolidinilcarboniloxiarilo, pirrolidinilcarbonilarilo,
piperidinilcarbonilarilo, piperidinilcarboniloxiarilo,
hidroxialquilarilo,
hidroxi(carboxi)-alquilarilo,
hidroxi(alcoxicarbonil)alquilarilo,
hidroxi-(aminocarbonil)alquilarilo y piridinilo;
m es cero, 1, 2 ó 3;
n es cero ó 1;
p es cero, 1, 2 ó 3; con la condición de que, la
suma de m, n y p, sea 1, 2, 3 ó 4;
y en donde, el compuesto, no es
2-(1-bencil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
y en donde, el enlace entre los átomos de
carbono C^{a} y C^{b}, es un enlace individual o un enlace
doble de carbono carbono y, en el caso en el que el enlace entre
C^{a} y C^{b} sea un doble enlace de carbono carbono, R^{3}
y R^{4}, se encuentran ausentes; y en donde, el enlace entre los
átomos de carbono C^{a} y C^{b}, es un enlace individual de
carbono carbono, y la combinación de R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} se elige de entre el grupo correspondiente a las siguientes
combinaciones: R^{1}, R^{3}, R^{4} = H, R^{2} = CH_{3};
R^{3}, R^{4} = H, R^{1}, R^{2} = CH_{3}; R^{3}, R^{4}
= H, R^{1} = C_{4}H_{9}, R^{2} = C_{2}H_{5}; y R_{3}
= H, R^{1}, R^{2}, R^{4} = CH_{3},
-(CH_{2})_{m}-(CR^{5}CR^{6})_{n}-(CH_{2})_{p}-A
no es
en donde, R^{13} es H, F, Cl, Br,
NO_{2}, fenilo ó
CH_{3},
y las sales farmacéuticamente aceptables y los
ésteres farmacéuticamente aceptables de éstos.
3. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en donde, R^{1} es metilo.
4. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde, R^{2} es hidrógeno, alquilo ó
halógeno.
5. Compuestos, según la reivindicación 4, en
donde, R^{2} es hidrógeno.
6. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde, R^{3} es hidrógeno.
7. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde, R^{4} es hidrógeno.
8. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde, una de las R^{5} y R^{6} es
hidrógeno y, la otra, es hidroxialquilo ó arilo.
9. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde, m es 0 ó 1.
10. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 y 9, en donde, m es cero.
11. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en donde, p es cero ó 1.
12. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 y 9 a 11, en donde, m es 1, n es cero y p es
cero.
13. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en donde, el enlace entre los átomos de
carbono C^{a} y C^{b}, es un enlace individual carbono
carbono.
14. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en donde, el enlace entre los átomos de
carbono C^{a} y C^{b}, es un doble enlace carbono carbono y
R^{3} y R^{4}, se encuentran ausentes.
15. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en donde, A es fenilo, oxazolilo,
quinolinilo, tiazolilo, naftalenilo, benzotiofenilo, isoxazolilo,
quinolinilo, piridinilo,
2H-pirazol-3-ilo ó
isooxazolilo, en donde, fenilo, oxazolilo, quinolinilo, tiazolilo,
naftalenilo, benzotiofenilo, isoxazolilo, quinolinilo, piridinilo,
2H-pirazol-3-il e
isooxazolil se encuentran opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo,
halógeno, amino, hidroxialquilo, arilo, ariloxi, alcoxi,
arilalquilo, alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi, carboxi,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo,
amino-alquilo, trifluorometilo,
arilalquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilalquilaminocarbonilo,
indolilalquilaminocarbonilo, morfolinilcarbonilo, aminocarbonilo,
aminocarbonilalquilo, aminocarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalcoxi,
piridinilalquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilalquilarilo,
alquiloxicarbonilalcoxiarilo, carboxialquilarilo,
carboxialcoxiarilo, aminocarbonilalquilarilo,
aminocarbonilalcoxiarilo, aminorar-bonilamino,
aminocarboniloxi, aminocarboniloxiarilo, carboxialquilo,
carboxialcoxi, cicloalquilaminocarbonilo,
morfolinilcarboniloxiarilo, morfolinilcarbonilarilo,
arilalcoxiarilo, aminocarbonilarilo, pirrolidinilcarboniloxiarilo,
pirrolidinilcarbonilarilo, piperidinilcarbonilaril y
piperidinilcarboniloxiarilo.
16. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en donde, A es fenilo,
oxazol-2-ilo ó
oxazol-4-ilo, en donde, fenilo,
oxazol-2-il y
oxazol-4-il se encuentran
opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes
independientemente seleccionados de entre alquilo, tolilo,
etilfenilo, trifluorometil-fenilo,
fluoro-fenilo, cloro-fenilo,
carboximetoxi-fenilo,
aminocarbonil-metoxi-fenilo,
carboxi-fenilo, hidroxil-fenilo,
hidroximetil-fenilo y
aminocarbonil-fenil.
17. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en donde, A es fenilo.
18. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en donde, A es oxazol que se encuentra
sustituido con un primer sustituyente, el cual es alquilo, y un
segundo sustituyente, el cual es fenilo ó piridinilo, fenilo éste
que se encuentra sustituido con hidroxialquilo.
19. Compuestos, según la reivindicación 18, en
donde, A es
2-[4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-5-metiloxazol-4-ilmetilo,
2-[3-(1-hidroxi-etil)-fenil]-5-metil-oxazol-4-ilmetil
ó
5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-ilmetil.
20. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, seleccionados de entre el grupo consistente
en:
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- \quad
- 2-(1-Bencil-3-cloro-2-metil-1H-indol-5-il)-1,1,1,-3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 2-{1-[2-(4-Etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(3-tri-fluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 2-(1-Bencil-3-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)-1,1,1,-3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(3-morfolin-4-ilmetil-bencil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- \quad
- Éster metílico del ácido 3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzóico;
- \quad
- 2-[1-(3-Dimetilaminometil-bencil)-2-metil-1H-indol-5-il]-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- \quad
- 2-{1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 2-{1-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-quinolin-2-ilmetil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(4-tri-fluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- \quad
- 2-(1-Bencil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-pro-pan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-fenetil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- \quad
- 2-(1-Bencil-2,3-dicloro-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 2-(1-[2-(4-tert-Butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 2-(1-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 2-(1-Bencil-2,3-diiodo-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1-Bencil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-1H-indol-2-carbaldehído;
- \quad
- 2-(1-Bifenil-3-ilmetil-2-metil-1H-indol-5-il)-1,1,-1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-naftalen-1-ilmetil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- \quad
- 2-(1-Bencil-3-iodo-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- N-Bencil-N-metil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzamida;
- \quad
- Éster metílico del ácido 4-[2-Metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzóico;
- \quad
- N-Metil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-N-fenetil-benzamida;
- \quad
- Éster metílico del ácido (metil-(3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzoil}-amino)-acético;
- \quad
- Ácido [2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzóico;
- \quad
- N-[2-(1H-Indol-3-il)-etil]-N-metil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzamida;
- \quad
- {3-[2-Metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-fenil}-morfolin-4-ilmetanona;
- \quad
- N,N-Dimetil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzamida;
- \quad
- N-Metil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-tri-fluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-N-(2-piridin-2-iletil)-benzamida;
- \quad
- N-Metil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-tri-fluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-N-piridin-2-ilmetil-benzamida;
- \quad
- 2-[1-Bencil-2-(1-hidroxi-etil)-1H-indol-5-il]-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1-[1-Bencil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-tri-fluoro-metil-etil)-1H-indol-2-il]-propan-1-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-11-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[1-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-2-metil-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- \quad
- 2-(1-Bencil-2-hidroximetil-1H-indol-5-il)-1,1,1,-3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- N-Ciclohexil-N-metil-3-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-benzamida;
- \quad
- 2-[1-(5-Cloro-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- \quad
- Éster metílico del ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-5-carboxílico;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- \quad
- 2-(1-Bencil-2-metil-2-3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 2-{1-[2-(4-Etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[1-(3-hidroximetil-bencil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- \quad
- Éster metílico del ácido 3-[2-Metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-benzóico;
- \quad
- 1,1,1,3.3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- \quad
- 2-{1-[2-(3-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-fenetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-12-metil-1-[5-metil-2-(3-tri-fluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(2-trifluoro-metil-quinolin-6-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(4-tri-fluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-naftalen-1-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- \quad
- Éster metílico del ácido [2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluoro-metil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-il]-fenil-acético;
- \quad
- 2-{1-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-pro-pan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-quinolin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- \quad
- 2-(1-Bifenil-3-ilmetil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[4-(4-tri-fluoro-metil-fenoxi)-bencil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 2-{1-[2-(4-tert-Butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 2-(1-Benzhidril-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- Ácido 3-[2-Metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-tri-fluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-benzóico;
- \quad
- Éster metílico del ácido 4-[2-Metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-benzóico;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[1-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- \quad
- 2-{1-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3.3-Hexafluoro-2-{1-[3-(4-fluoro-fenoxi)-bencil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[2-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 2-{1-[2-(2,5-Difenil-oxazol-4-il)-etil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-11-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(2-tri-fluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- \quad
- 2-{1-[2-(4-Benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 2-(1-Bencil-2-metil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-[2-metil-5-(4-tri-fluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-5-ol;
- \quad
- 2-{1-[2-Etil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- Éster metílico del ácido (4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil)-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético;
- \quad
- Ácido (4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-[2-(2-metil-5-fenil-oxazol-4-il)-etil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-tri-fluorometil-fenil)-oxazol-5-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- N,N-Dimetil-2-(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-tri-fluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil)-oxazol-2-il}-fenoxi)-acetamida;
- \quad
- 2-{1-[2-(3-Benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- Éster metílico del ácido 4-(5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- \quad
- Éster metílico del ácido 3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- \quad
- Ácido 3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- \quad
- Ácido 4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- \quad
- Éster metílico del ácido 3-{4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- \quad
- 2-{1-[2-(2,5-Difenil-oxazol-4-il)-etil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-1-{1-[2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(2-tri-fluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 2-{1-[2-(4-Benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol;
- \quad
- 4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenil-éster del ácido dimetil-carbámico;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-tri-fluorometil-fenil)-oxazol-5-ilmetil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 2-{1-[2-Etil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-pro-pan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[2-metil-5-(4-tri-fluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilmetil]-1H-indol-5-il}-pro-pan-2-ol;
- \quad
- Éster metílico del ácido (4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético;
- \quad
- Ácido (4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético;
- \quad
- 2-{3-Cloro-1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenil-éster del ácido pirrolidin-1-carboxílico;
- \quad
- 4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenil-éster del ácido morfolin-4-carboxílico;
- \quad
- Ácido 2-(2-cloro-fenil)-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-5-carboxílico;
- \quad
- 2-{1-[2-(2-Cloro-fenil)-5-hidroximetil-oxazol-4-il-metil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol;
- \quad
- N,N-Dimetil-2-(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-tri-fluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acetamida;
- \quad
- 2-{1-[2-(3-Benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 3-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol;
- \quad
- 3-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenil-éster del ácido morfolin-4-carboxílico;
- \quad
- 3-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenil-éster del ácido dimetil-carbámico;
- \quad
- 3-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenil-éster del ácido pirrolidin-1-carboxílico;
- \quad
- Éster metílico del ácido (3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético;
- \quad
- Éster metílico del ácido 3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- \quad
- Éster metílico del ácido 4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- \quad
- Ácido 3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(3-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- Ácido 4-(5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il)-benzóico;
- \quad
- N,N-Dimetil-3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-tri-fluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzamida;
- \quad
- Ácido (3-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético;
- \quad
- N,N-Dimetil-4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-tri-fluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il)-benzamida;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(4-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 2-[2,3-Dimetil-1-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- \quad
- Éster metílico del ácido 2-(2-Cloro-fenil)-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-5-carboxílico;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-1-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[3-(4-fluoro-fenoxi)-bencil-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-naftalen-2-ilmetil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(2-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1.1,3,3.3-Hexafluoro-Z-{2-metil-1-[2-metil-6-(4-tri-fluorometil-fenil)-piridin-3-ilmetil}-1H-indol-5-il}-propan-2-ol; y
- \quad
- {3-[2-Metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-tri-fluoro-metil-etil)-indol-1-ilmetil]-fenil}-piperidin-1-il-metanona.
\newpage
21. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, seleccionados de entre el grupo consistente
en:
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- \quad
- 2-(1-Bencil-3-cloro-2-metil-1H-indol-5-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- 2-{1-[2-(3-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-fenetil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol;
- \quad
- 2-{1-[2-(4-Etil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3.3,3-hexafluoro-propan-2-ol;
- \quad
- 2-{1-[2-(3-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-fenetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- Ácido (4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético;
- \quad
- N,N-Dimetil-2-(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acetamida;
- \quad
- Ácido 3-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- \quad
- Ácido 4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- \quad
- 4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol;
- \quad
- Ácido (4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético;
- \quad
- N,N-Dimetil-2-(4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acetamida;
- \quad
- 3-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol;
- \quad
- Ácido 3-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(3-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol;
- \quad
- Ácido 4-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzóico;
- \quad
- N,N-Dimetil-3-(5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzamida;
- \quad
- Ácido (3-{5-Metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenoxi)-acético;
- \quad
- N,N-Dimetil-4-{5-metil-4-[2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-benzamida; y
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(4-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan-2-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, seleccionados de entre el grupo consistente
en:
- \quad
- Trans 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-estiril-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
- \quad
- 2-[1-(2-Bencil-5-metil-oxazol-4-ilmetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol,
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-5-metil-2-fenetil-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
- \quad
- 4-{5-Metil-4-(2-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-2,3-dihidro-indol-1-ilmetil]-oxazol-2-il}-fenol,
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-[2-(3-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{1-(2-(4-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetil]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(1-12-[4-1-hidroxi-etil)-fenil]-5-metil-oxazol-4-ilmetil}-2-metil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol,
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(1-{2-[3-(1-hidroxi-etil)-fenil]-5-metil-oxazol-4-ilmetil}-2-metil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol,
- \quad
- (2R) 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{2-metil-1-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-propan-2-ol,
- \quad
- (2S) 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(2-metil-1-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propan-2-ol, y
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres
farmacéuticamente aceptables de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Compuestos, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, seleccionados de entre el grupo consistente
en:
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(1-{2-[4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-5-metil-oxazol-4-ilmetil)-2-metil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol,
- \quad
- 1,1,1,3.3,3-Hexafluoro-1-(1-{2-[3-(1-hidroxi-etil)-fenil]-5-metil-oxazol-4-ilmetil}-2-metil-1H-indol-5-il)-propan-2-ol, y
- \quad
- 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-[2-metil-1-(5-metil-2-piridin-3-il-oxazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-propan-2-ol,
y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres
farmacéuticamente aceptables de éstos.
\newpage
24. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula (I), anteriormente descrita, que comprende
las siguientes reacciones:
a) reacción de un compuesto en concordancia con
la fórmula (II)
en presencia de un compuesto de la
fórmula
(III)
en donde, R^{1} a R^{6}, A, m,
n y p, se definen de la forma que se han definido en la
reivindicación 1 y, LG es un grupo saliente, y en donde, los grupos
hidroxi, se encuentran opcionalmente
protegidos;
b) oxidación de un compuesto en concordancia con
la fórmula (Ia)
en donde, R^{1}, R^{2},
R^{5}, R^{6}, A, m, n y p, se definen de la misma forma que se
han definido en la reivindicación 1, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno, y en donde, los grupos hidroxi, se encuentran
opcionalmente
protegidos.
25. Un compuesto, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23, cuando éste se fabrica según el
procedimiento de la reivindicación 24.
26. Un compuesto, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23, para su uso como substancias
terapéuticamente activas.
27. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, y
un vehículo o soporte terapéuticamente activo.
28. El uso de un compuesto, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para la preparación de
medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades que se
modulan mediante agonistas de LXR alfa / o agonistas de LXR
beta.
29. El uso, según la reivindicación 28, en
donde, la enfermedad es niveles incrementados de lípidos, niveles
incrementados de colesterol, HDL-colesterol bajo,
LDL-colesterol alto, enfermedades ateroscleróticas,
diabetes, diabetes mellitus no
insulino-dependiente, síndrome metabólico,
dislipidemia, sepsis, enfermedades inflamatorias, enfermedades de
la piel, colitis, pancreatitis, colestasis del hígado, fibrosis del
hígado, degeneración macular ó la enfermedad de Alzheimer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04101889 | 2004-05-03 | ||
| EP04101889 | 2004-05-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2329489T3 true ES2329489T3 (es) | 2009-11-26 |
Family
ID=34970495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05751959T Expired - Lifetime ES2329489T3 (es) | 2004-05-03 | 2005-04-26 | Derivados de indolilo como moduladores del receptor x del higado. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7173048B2 (es) |
| EP (1) | EP1756096B1 (es) |
| JP (1) | JP4682192B2 (es) |
| KR (1) | KR100893449B1 (es) |
| CN (1) | CN1950365A (es) |
| AR (1) | AR049497A1 (es) |
| AT (1) | ATE439357T1 (es) |
| AU (1) | AU2005238176B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0510599A (es) |
| CA (1) | CA2564563C (es) |
| DE (1) | DE602005015962D1 (es) |
| DK (1) | DK1756096T3 (es) |
| ES (1) | ES2329489T3 (es) |
| HR (1) | HRP20090533T1 (es) |
| IL (1) | IL178767A0 (es) |
| MX (1) | MXPA06012683A (es) |
| MY (1) | MY139571A (es) |
| NO (1) | NO20065503L (es) |
| NZ (1) | NZ550447A (es) |
| PL (1) | PL1756096T3 (es) |
| PT (1) | PT1756096E (es) |
| RU (1) | RU2368612C2 (es) |
| SI (1) | SI1756096T1 (es) |
| TW (1) | TWI287537B (es) |
| WO (1) | WO2005105791A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200608886B (es) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7790745B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators |
| US20070219206A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-09-20 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
| US8399666B2 (en) * | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US20070244128A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-10-18 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
| US20070225285A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-09-27 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
| US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| GB2431927B (en) * | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| AU2007287070C1 (en) | 2006-08-24 | 2013-02-14 | University Of Tennessee Research Foundation | Substituted acylanilides and methods of use thereof |
| WO2008042571A2 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted indole compounds |
| ATE547394T1 (de) | 2006-12-01 | 2012-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen |
| EP2152707B1 (en) * | 2007-05-04 | 2012-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | [6,5]-bicyclic gpr119 g protein-coupled receptor agonists |
| PE20090222A1 (es) * | 2007-05-04 | 2009-03-27 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos [6,6] y [6,7]-biciclicos como agonistas del receptor acoplado a la proteina g gpr119 |
| PL2170864T3 (pl) | 2007-07-17 | 2012-02-29 | Bristol Myers Squibb Co | Agoniści receptora gpr119 sprężonego z białkiem g - pirydon |
| KR100918814B1 (ko) * | 2007-10-04 | 2009-09-25 | 건국대학교 산학협력단 | 인쇄방법을 이용한 세라믹 전자부품 고속제조방법 |
| TW200920369A (en) * | 2007-10-26 | 2009-05-16 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor |
| EP2254907A1 (en) * | 2008-03-17 | 2010-12-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Lxr ligand binding domain (lxr lbd) crystals |
| JP5791500B2 (ja) * | 2008-05-23 | 2015-10-07 | パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． | ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤 |
| TW201006821A (en) | 2008-07-16 | 2010-02-16 | Bristol Myers Squibb Co | Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators |
| US8546431B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-10-01 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US8415367B2 (en) | 2010-04-08 | 2013-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidinylpiperidinyloxypyridinone analogues as GPR119 modulators |
| CN102971311B (zh) | 2010-05-06 | 2015-07-08 | 百时美施贵宝公司 | 作为gpr119调节剂的二环杂芳基化合物 |
| EP2566862B1 (en) | 2010-05-06 | 2015-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators |
| RU2598842C2 (ru) * | 2011-01-20 | 2016-09-27 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | Антагонисты рецептора минералокортикоидов |
| US9174965B2 (en) | 2012-05-16 | 2015-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as GPR119 modulators |
| US9622992B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
| US12685719B2 (en) | 2012-07-13 | 2026-07-21 | University Of Tennessee Research Foundation | Treatment of breast cancer with selective androgen receptor modulators and cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors |
| US9744149B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-08-29 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
| US10314807B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-06-11 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
| US10258596B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-04-16 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
| US9969683B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-05-15 | Gtx, Inc. | Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS) |
| US10987334B2 (en) | 2012-07-13 | 2021-04-27 | University Of Tennessee Research Foundation | Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs) |
| EP3733170A1 (en) | 2012-07-13 | 2020-11-04 | Oncternal Therapeutics, Inc. | A method of treating androgen receptor (ar) -positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (sarms) |
| WO2014139388A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2015061272A1 (en) | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Isotopically labeled triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors |
| AU2015204572B2 (en) | 2014-01-10 | 2020-07-30 | Inspirna, Inc. | LXR agonists and uses thereof |
| AU2017207291B2 (en) | 2016-01-11 | 2023-06-15 | The Rockefeller University | Methods for the treatment of myeloid derived suppressor cells related disorders |
| CN106187899B (zh) * | 2016-06-28 | 2019-07-16 | 绍兴文理学院 | 一种氟代氮杂芳烃的合成方法 |
| CN109715637B (zh) | 2016-07-22 | 2022-04-05 | 百时美施贵宝公司 | 葡萄糖激酶激活剂及其使用方法 |
| EP3713575A4 (en) | 2017-11-21 | 2021-08-25 | Rgenix, Inc. | POLYMORPHS AND THEIR USES |
| TWI748194B (zh) * | 2018-06-28 | 2021-12-01 | 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 | 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑 |
| US20200085810A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-03-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compounds for use in treating kidney disorders |
| CN110305141B (zh) * | 2019-07-18 | 2022-01-11 | 深圳市三启药物开发有限公司 | 一种螺(3,3’-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝x受体调节剂及其制备方法和应用 |
| JP7689964B2 (ja) | 2019-12-13 | 2025-06-09 | インスピルナ，インコーポレーテッド | 金属塩及びその使用 |
| CN115028655B (zh) * | 2022-05-20 | 2024-01-16 | 上海大学 | 一种2-三氟甲基-3-碘-吲哚类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4251659A (en) * | 1977-12-22 | 1981-02-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polyfluorohydroxyisopropyl-heterocyclic compounds |
| IE45227B1 (en) * | 1976-06-24 | 1982-07-14 | Du Pont | Carbostyrils |
| DK151884C (da) * | 1979-03-07 | 1988-06-13 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| JPH0995482A (ja) | 1995-09-29 | 1997-04-08 | Shionogi & Co Ltd | α−置換酢酸を有する複素環誘導体、その製造用中間体ならびにそれを含有する農薬 |
| WO1997019311A1 (en) | 1995-11-17 | 1997-05-29 | Form Rite | Bypass fitting for a transmission fluid cooler |
| RU2278859C2 (ru) | 2001-05-15 | 2006-06-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Замещенные карбоновыми кислотами оксазоловые производные в качестве ppar-альфа и гамма-активаторов при лечении диабета |
| US6472386B1 (en) | 2001-06-29 | 2002-10-29 | Kowa Co., Ltd. | Cyclic diamine compound with 5-membered ring groups |
| GB0216224D0 (en) | 2002-07-12 | 2002-08-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
-
2005
- 2005-04-26 MX MXPA06012683A patent/MXPA06012683A/es active IP Right Grant
- 2005-04-26 AU AU2005238176A patent/AU2005238176B2/en not_active Ceased
- 2005-04-26 HR HR20090533T patent/HRP20090533T1/xx unknown
- 2005-04-26 CA CA2564563A patent/CA2564563C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-26 JP JP2007511949A patent/JP4682192B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-26 BR BRPI0510599-4A patent/BRPI0510599A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-04-26 EP EP05751959A patent/EP1756096B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-26 DE DE602005015962T patent/DE602005015962D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-26 PT PT05751959T patent/PT1756096E/pt unknown
- 2005-04-26 SI SI200530765T patent/SI1756096T1/sl unknown
- 2005-04-26 KR KR1020067023014A patent/KR100893449B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-26 WO PCT/EP2005/004454 patent/WO2005105791A1/en not_active Ceased
- 2005-04-26 RU RU2006142746/04A patent/RU2368612C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-04-26 CN CNA2005800142069A patent/CN1950365A/zh active Pending
- 2005-04-26 DK DK05751959T patent/DK1756096T3/da active
- 2005-04-26 AT AT05751959T patent/ATE439357T1/de active
- 2005-04-26 NZ NZ550447A patent/NZ550447A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-04-26 PL PL05751959T patent/PL1756096T3/pl unknown
- 2005-04-26 ES ES05751959T patent/ES2329489T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-27 US US11/115,942 patent/US7173048B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-28 MY MYPI20051897A patent/MY139571A/en unknown
- 2005-04-29 TW TW094113966A patent/TWI287537B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-04-29 AR ARP050101717A patent/AR049497A1/es unknown
-
2006
- 2006-10-19 IL IL178767A patent/IL178767A0/en unknown
- 2006-10-25 ZA ZA200608886A patent/ZA200608886B/en unknown
- 2006-11-29 NO NO20065503A patent/NO20065503L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-12-11 US US11/636,925 patent/US7485652B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7485652B2 (en) | Indolyl derivatives as liver-X-receptor (LXR) modulators | |
| JP5782377B2 (ja) | 細胞内カルシウムを調節する化合物 | |
| CN103201262B (zh) | 自分泌运动因子抑制剂及其用途 | |
| US9359285B2 (en) | Androgen receptor modulator compounds and methods | |
| US10196358B2 (en) | KCNQ2-5 channel activator | |
| CA2610588A1 (en) | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
| JPH09509169A (ja) | エストロゲンに関連する新生物及び病気の処置に有用な新規なインドール誘導体類 | |
| HRP20050185A2 (en) | -3 (sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases | |
| CN101990537A (zh) | 作为阳性别构调节剂的酰胺衍生物和其使用方法 | |
| TW200418456A (en) | 4-piperazinyl benzenesulfonyl indoles and uses thereof | |
| JPH0291068A (ja) | 化合物 | |
| KR20190112292A (ko) | 자가 면역 질환을 치료하기 위한 ror-감마 조절 인자로서의 n-｛[2-(피페리딘-1-일)페닐](페닐)메틸｝-2-(3-옥소-3,4-디하이드로-2h-1,4-벤족사진-7-일)아세트아미드 유도체 및 관련 화합물 | |
| JPWO2009123080A1 (ja) | インドリノン化合物 | |
| CN1972897A (zh) | 新型六氟异丙醇衍生物 | |
| CA2274616A1 (en) | 5-alkyl indole compounds as 5-ht1d-like ligands | |
| RU2470020C2 (ru) | Производное пиперидина | |
| JP2010515673A (ja) | ４−（ヘテロシクリル）アルキル−ｎ−（アリールスルホニル）インドール化合物および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用 | |
| US7855224B2 (en) | Indole derivatives as histamine 3 receptor inhibitors for the treatment of cognitive and sleep disorders, obesity and other CNS disorders | |
| CA2346228A1 (en) | Composition and method for treating allergic diseases | |
| HK1163682A (en) | Compounds that modulate intracellular calcium |