JPH09509169A - エストロゲンに関連する新生物及び病気の処置に有用な新規なインドール誘導体類 - Google Patents

エストロゲンに関連する新生物及び病気の処置に有用な新規なインドール誘導体類

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Abstract

(57)【要約】 本発明はエストロゲンレセプタ−の発現を下方調節するのに有用な新規なインド−ル誘導体に関する。また、新生物病、特に乳房、卵巣、頸部組織と関連するもの等のエストロゲン依存性新生物病にかかった患者の新生物を治療する、又は新生物の増殖を抑制する方法も含まれる。本発明の別の具体例は、新生物病を生じるリスクのある患者を予防的に処置する方法である。また、自己免疫病を処置する方法が提供される。また、新規なインド−ル誘導体の製剤組成物が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 エストロゲンに関連する新生物及び病気の処置に有用な新規なイン ドール誘導体類 本発明は、1994年２月22日に米国出願された、米国出願番号08/200,057の一部 継続出願である。 発明の背景 本発明は、エストロゲンレセプタ−の発現を下降調節するのに有用な、そして 新生物、特に乳房、卵巣、子宮及び頸部組織と関連する、エストロゲン依存性の 新生物及びエストロゲン活性と関連する他の病気を処置するのに有用な新規なイ ンドール誘導体類に関する。 本発明は、式 ［式中ｎは１〜12の整数である。 Ｐは０又は１である。 Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及び -OC(O)R6からなる群から独立に選ばれる１-３個の置換基である。 Ｒ1は水素、C1-C4アルキル、又は からなる群から選ばれる基である。 ここでｑは１、２、３、又は４である。 Ｙは、各場合に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコ キシ、及び-OC(O)R6からなる群から独立に選ばれる１〜３個の置換基である。 Ｇは-NH-又は-(CH2)r-であって、ここでｒは１、２、又は３である。 Ｒ7はC1-C6アルキルである。 Ｒ2は水素、C1-C4アルキル、又は の基である。 Ｒ3は水素又はC1-C4アルキルである。 Ｒ4は水素又はC1-C4アルキルであり、 Ｒ5は水素、C1-C8アルキル、又はフェニルであるか、 又はＲ4とＲ5は隣接窒素と一緒に-CH2-CH2-G1-CH2-CH2-の環を形成し、ここでＧ1 は直接結合、-NCH3-、-CH2-、又は-O-である。 Ｒ6は各場合に、C1-C4アルキル、フェニル、及び、置換フェニルであって水素 、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、又はC1-C4アルコキシからなる群から 独立に選ばれる１〜３個の置換基をもつものからなる群から独立に選ばれる。 但し、ｎが１の時には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一つが水素 でないことを条件とする。］の新規なインドール誘導体、又は製薬上受け入れら れるその塩類を提供している。 本発明は、与えられた式の化合物を投与することからなる、新生物病にかかっ た患者の新生物の増殖を抑制する、又は新生物を処置する方法を含んでいる。 本発明の別の具体例は、与えられた式の化合物を投与することからなる、新生 物病の症状を生じる危険のある患者を予防的に処置する方法である。 乳癌は、女性において、癌の原因として一番多いものであり、女性の死亡の二 番目の原因である。女性の乳癌の年齢について調節した発生率は、1986年と1987 の間米国に於て100,000人あたり108.9人であった。これは、女性に二番目に多い 癌である結腸癌の年齢について調節した発生率の２倍を越える。サタリアノW.A. ，老化、コモ オルビディティー及び乳癌の生存率：疫学的な見方（Aging，Comorbidity，and Brest Cancer Survival：An Epidemiologic View.）癌と老化に於ける内在する 分子的、細胞的及び免疫学的な要因(The Underlying Molecular，Cellular and Immunological Factors in Cancer and Aging)，（ヤング S.S.及びワ−ナ− H. R.編）ニュ−ヨ−クのプレナムプレス，1〜11頁,1993。 女性に於て、乳癌を生じる危険は年齢と共に劇的に増加する（パイク等「初潮 、妊娠、及び閉経期と関係する乳癌の疫学」バンベリ−レポ−ト(Banbury Repor t)8:ホルモン類及び乳癌(パイク M.C.、シテリ P.K.、及びウエルシュ C.W.編), コ−ルドスプリングハ−バ−ラボラトリ−，3〜21頁,1981）。 30歳迄に乳癌を生じる女性の危険は、約2500人に一人である。60迄に乳癌を生 じる女性の危険は、24人に一人である。乳癌を有する人に対する治療の選択に関 しては有意義な発達がなされているが、乳癌の死亡率は高いままである。 閉経期前及び閉経期後の女性に於ける乳癌の発生率の違いは、乳癌の開始と悪 性の進行に対し、エストロゲンに対する暴露が必須であることを示唆している。 この結論は、女性及び男性に於ける乳癌の発生を比較することによって強化され る。女性は、男性よりも乳癌を生じる頻度が約100倍大きい。卵巣嚢腫切除術及 び／又は抗エ ストロゲン性及び抗月経前期(antiprogestational)の薬剤が乳癌の処置に使用さ れ成功してきた（イイノ Y.等、乳癌に対する抗エストロゲン療法：現在の戦略 と、治療の失敗の可能性ある原因：乳癌に於ける調節機構，リップマン M.E.及 びデイックソン R.B.編，クロワ−アカデミックパブリッシャ−ズ、マサチュ− セッツ州ノウェル，221-238頁1990。 幾つかの乳癌のステロイド依存性がほとんど100年にもわたって知られており 、内分泌療法と手術（卵巣嚢腫切除術／副腎副除術）の両方がこの病気の抑制の 為に使用されてきた。ステロイド依存性は、乳房の腫瘍に於ける異なるエストロ ゲンレセプタ−水準によって説明されてきた。蛋白質ミリグラムあたり10fmolを 越えるエストロゲンレセプタ−を含有している細胞質ゾルによって測定した検出 可能なエストロゲンレセプタ−を有している腫瘍の内、60％を越えるものが内分 泌療法に応答することが証明されており、一方蛋白質ミリグラムあたり10fmol未 満のレセプタ−を含有するものは、5％未満しか応答していない。 エストロゲン類は、細胞質ゾル中に存在するエストロゲンレセプタ−類（ＥＲ ）を経由して腫瘍細胞の増殖を調節すると考えられる。ＥＲは、エストラジオー ル及びエストロゲンなどのリカンドと結合すると「活性化」する。一旦結合する と、エストロゲン-エストロゲンレセ プタ−複合体は、細胞質ゾルを通過して核中に移動し、そこでその複合体は他の 蛋白質の転写を開始すると考えられる。エストロゲンのエストロゲンレセプタ− への結合は、ＤＮＡ、酸性の多糖類、ヒストン類、及び他の塩基性蛋白質等の酸 性及び塩基性の両方の巨大分子と強い複合体を形成することが出来るようにする 基を露出させる。結合の後、ヒ−トショック蛋白質からの解離、二量化、及びエ ストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）に於けるＤＮＡへの結合を含めた、一連の 出来事が続く。ＤＮＡに結合した後に、活性化されたエストロゲン-ＥＲ複合体 は、転写ファクタ−と相互作用し、そしてプロモ−タ−に於てプレイニシエ−シ ョン複合体を安定化させ、ＲＮＡポリメラ−ゼを遺伝子転写開始させ、そしてｍ ＲＮＡへの転写を生じる。正常細胞から腫瘍細胞への形質転換に於けるその後の 段階は未だに推論されていないが、乳細胞のエストロゲン活性化の防止は、エス トロゲン活性化転写から生じる制御されない細胞増殖のその後の発生を防止する と考えられる。 事実上全ての関連するステロイドホルモン類の為のレセプタ−の多くは、クロ −ニングされ配列が決定されている。その結果、ステロイドホルモンのレセプタ −類は、核レセプタ−類という大きなス−パ−ファミリ−に属し、そのファミリ −には、レチノイン酸、甲状腺ホルモン類に対するレセプタ−類及び生理学的な リガンドがいまだ 知られず「孤児」レセプタ−と命名されているレセプタ−類が含まれる。 核レセプタ−ファミリ−全てのメンバ−に共通することは、多くの保存された システインを含有している約７０個のアミノ酸残基から構成される短いＤＮＡ結 合領域である。これらの保存されたシステインの８つは、二つのいわゆる「ジン ク」フィンガ−(zinc finger)に組織化されることができる。この構造はゼノパ スラエビス(Xenopus laevis)からの転写ファクタ−FTIIIAについて最初に提案さ れたものである。各々のジンクフィンガ−は四面体的に亜鉛イオンを配位してい る四つのシステイン残基を含有している。 各々が別々のエクソンによってコ−ドされている二つのジンクフィンガ−の配 列保存に基づいて、核レセプタ−遺伝子は二つのサブファミリ−に分類されてい る。グルココルチコイトレセプタ−（ＧＲ）は、プロゲステロンレセプタ−（Ｐ Ｒ）、アンドロゲンレセプタ−及びミネラルコルチコイドレセプタ−を含んでい るより小さなサブファミリ−の原型（プロトタイプ）である。より大きなサブフ ァミリ−の原型（プロトタイプ）は、エストロゲンレセプタ−（ＥＲ）であって 、このグル−プはビタミンＤ3レセプタ−、種々の甲状腺ホルモンレセプタ−類 、レチノイン酸に対するレセプタ−類及び多くの「孤児」レセプタ−類を含んで いる。 ＥＲは、ＴＡＦ１（レセプタ−のアミノ末端に位置）及びＴＡＦ２（６０アミ ノ酸カルボニル末端中に位置）と呼ばれている二つの活性化領域を有しているこ とにより特徴づけられている。ＴＡＦ１性化は、エストロゲン依存性であって、 一旦ＤＮＡに配達されると、これは転写を活性化できる。ヒトのＥＲ突然変異に ついての研究によって、ＴＡＦ１とＴＡＦ２の作用がプロモ−タ−の前後関係(c ontext)に依存することが実証されており、ある種のプロモ−タ−では、ＴＡＦ １及びＴＡＦ２の両方の活性化が転写活性化に必要とされる。他のプロモ−タ− に対しては、ＴＡＦ１及びＴＡＦ２活性化物は、独立に機能する。 乳房と関連する新生物を処置するのに有用なエストロゲンアゴニスト類及び拮 抗剤類に対してかなりの研究が実施されている。抗エストロゲン剤のタモキシフ ェンはホルモン依存性乳癌の内分泌治療に広く利用されている。約40％の患者は 悪性組織中におけるＥＲの存在にもかかわらず、タモキシフェン治療に応答しな い。マアス H.、等,Cancer,46:2783(1980)。この失敗の原因であり得る理由一 つは、タモキシフェンの弱いエストロゲン活性のため、又はタモキシフェンの不 完全な拮抗のためかもしれない。タモキシフェンの拮抗剤活性は、エストロゲン レセプタ−のＴＡＦ２機能をそれが活性化できないという固有の性質から生じる と考えられる。ツケルマン M.T. 等、Mol.Endocrin.，8(1),21-30(1994)。しかしながら、腫瘍の発赤拡張、膣の 角質化及び高カルシウム血症を含めたタモキシフェン処理と関連する毒物学的な 問題は、ある状況では、タモキシフェンの長期間の治療を望まれないものとして しまう。更にいくつかの腫瘍は、エストロゲンレセプタ−類の存在にもかかわら ず、タモキシフェン抵抗性である。従って、エストロゲン依存性の新生物を処置 するよりよい方法の必要が存在する。 純粋な抗エストロゲン薬剤を間発する努力の中で研究者らはエストロゲン様の 化合物類を調べている。最も早いものの一つは、ICI 164,384(11-(3-17β-ジヒ ドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-7α-イル)-N-n-ブチル-N-メチルウンデ カンアミド)である。ICI 164,384は、レセプタ−の二量化に干渉することによっ て、マウスのエストロゲンレセプタ−のＤＮＡ結合を阻止することが示されてい る。ファウエル S.E.等、Proc．Nat'l．Acad．Sci．USA，87：6883-6887(1990) 。フォン・アンゲラ−及び彼の同僚は、インド−ル窒素においてアミノアルキル 鎖を有している2-フェニルインド−ルの誘導体を開発している。フォン・アンゲ ラ−・E.等、J．Med．Chem.，1990，33，2635-2640。これらの1-(アミノアルキ ル)-2-フェニルインド−ル類は、エストロゲン拮抗剤類であってタモキシフェン のエストロゲン活性と関連する問題を回避すると考えられた。 男性及び女性に於ける、そして閉経期前及び後の、乳癌の発生率の統計は、卵 巣のエストロゲン類及びプロゲスチン類に乳腺が暴露されることが乳癌の開始及 び悪性進行に対し必須であることが示されている。他の増殖調節機構も閉経期の 間の卵巣の機能の喪失に於ける役割を果たし、そして乳癌の開始に於ける役割を 果たし得る。さらに、遺伝的な要素、すなわち遺伝によって受け継がれた家族の 常染色体優勢遺伝子も乳癌の危険に影響すると考えられる。 ＥＲは、女性の生殖と関連する臓器組織、例えば膣、頸部、子宮体、ハロピア ン管、卵巣及び乳房において体中に広く分布している。ＥＲの存在は女性の生殖 器官中に限られない。ＥＲはまた、子宮[(クアルムバイ V.E.等，Endocrin.，11 4，694-702(1984)]、骨［山本 T.T.等，Proc．Matl．Acad．Sci．USA，48：2172 -2176(1990)；ミグリアッコ S.等，Endocrin.，130：1756-175 (1992)；エリク ソン E.F.等，Science，241：84-86(1988)]、腎臓［ダビドフ M.等，Histochem. ，9，39-48(1980)]、及び、脳[ホックス T.O.，Nature，258：441-443(1975)]を 含めた体の至る所の細胞中にも見いだされる。これらのＥＲが正常な状態そして 病気の症状で果たす役割の理解は今のところよく定義されてはいない。エストロ ゲンが細胞に対して有することが知られている多栄養効果（pleotrophic）効果 を考慮すればＥＲ の活性化から生じる遺伝子の転写が制御できない細胞増殖（新生物）及び／又は ＥＲ発現細胞に於ける細胞の機能不全に寄与すると予測することが論理的である 。 高められたエストロゲン活性はいくつかの見掛け上関連しない病気と関連する 症状に於て役割を果たし得る。自己免疫病は、自己耐性の正常なメカニズムが失 敗するためであるようである。いくつかの自己免疫病は、解剖学的に離れた場所 に於て発現される自己分子に対し免疫応答を伴い、他の物は偏在している核及び 原形質の抗原に対し応答する免疫応答のためである。ヒトの自己免疫病はいくつ かの方法で分類されてきた。多くは主要組織適合性遺伝子複合体(MHC)クラスＩ またはクラスIIをコ−ドしている遺伝子とリンクさせられている。自己免疫病に 対する感受性はまた、前の感染症及び内分泌因子などの環境的な因子とも関連し ている。多くの自己免疫病は、青春期においてまたは青春期のすぐ後において発 生率のピ−クを有しており、そして第二の発生率のピ−クを内分泌システムが変 化している時の四十代及び五十代に有している。自己免疫病は男性よりも女性に 於て一般に悪く、しばしば妊娠後に広がり、そして自己免疫病にかかった人のお よそ三分の二が、女性である。従ってエストロゲン活性は、多発性硬化症、リウ マチ様関節炎、インシュリン依存性糖尿病、クレ−ブス病、重症筋無力症、及び 全身的紅斑性狼瘡などの自己免疫病の病原学に 於て示唆されている。多発性硬化症、リウマチ様関節炎、全身的紅斑性狼瘡及び 重症筋無力症は、典型的には悪化と軽快の期間とともに進行する。悪化の期間は 、女性ホルモン、ストレス及び感染症と相関している。これらの観測に対する説 明は、エストロゲンレセプタ−のエストロゲン活性化がγインタ−フェロンをコ −ドしている遺伝子の近くの遺伝子転写を生じ、これが自己免疫病を悪くすると いうことかもしれない。従って、エストロゲンに誘発される転写の防止は、これ らの病気の症状を軽減し、または防止さえするかもしれないことが期待される。 発明のまとめ 本発明は、式 ［式中ｎは１〜12の整数である。 Ｐは０又は１である。 Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及び -OC(O)R6からなる群から独立に選ばれる１-３個の置換基である。 Ｒ1は水素、C1-C4アルキル、又は からなる群から選ばれる基である。 ここでｑは１、２、３、又は４である。 Ｙは各場合に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキ シ、及び-OC(O)R6からなる群から独立に選ばれる１〜３個の置換基である。 Ｇは-NH-又は-(CH2)r-であって、ここでｒは１、２、又は３である。 Ｒ7はC1-C6アルキルである。 Ｒ2は水素、C1-C4アルキル、又は の基である。 Ｒ3は水素又はC1-C4アルキルである。 Ｒ4は水素又はC1-C4アルキルであり、Ｒ5は水素、C1- C8アルキル、又はフェニルであるか又はＲ4とＲ5は隣接窒素と一緒に-CH2-CH2-G1 -CH2-CH2-の環を形成し、ここでＧ1は直接結合、-NCH3-、-CH2-、又は-O-であ る。 Ｒ6は各場合に、C1-C4アルキル、フェニル、及び置換フェニルであって水素、 ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル又はC1-C4アルコキシからなる群から独立 に選ばれる１〜３個の置換基をもつものからなる群から独立に選ばれる。 但し、ｎが１の時には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一つが水素 でないことを条件とする。］ の新規なインドール類、又は製薬上受け入れられるその塩類を提供している。 本発明は、新規なインドール類を含む製剤組成物に関する。また、ER類の発現 を下方調節し、エストロゲン依存性の転写を予防する方法も提供される。本発明 はまた新生物病、特に乳房、子宮、及び頸部組織と関連のあるエストロゲン依存 性の新生物病や、自己免疫病を含めた他のエストロゲン依存性疾患の治療法に関 する。 発明の詳細な記載 本明細書で使用される、 a) 用語「C1-C4アルキル」は、１-４個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒド ロカルビル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ ソブチル、及び第三ブチルを包含する。 b) 用語「C1-C8アルキル」は、1-8個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロ カルビル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、2,3-ジメチル-2-ブ チル、ヘプチル、2,2-ジメチル-3-ペンチル、2-メチル-2-ヘキシル、オクチル、 4-メチル-3-ヘプチル等を包含する。 c) 用語「ハロゲン」、「ハロ」、「ハライド」、又は「Hal」は、フッ素原 子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を指す。 d) 用語「C1-C4アルコキシ」は、１-４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝 鎖アルコキシ基、例えはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、 n-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ等を指す。 e) 「-C(O)-」の記号は、式 のカルボニル基を指す。 f) 用語「フェニル」は、 を指す。 g) 用語「置換フェニル」は、式 をさし、Ｙは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、 及び-OC(O)R6からなる群から独立に選ばれる１〜３個の置換基であり、Ｒ6はC1- C4アルキル、フェニル、又は置換フェニルであって、置換フェニルは水素、ハロ ゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、又はC1-C4アルコキシからなる群から独立に 選ばれる１〜３個の置換基をもっている。 h) 用語「ベンジル」は をさす。 i) 用語「置換ベンジル」は、 をさし、Ｙは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、 及び-OC(O)R6からなる群から独立に選ばれる１〜３個の置換基であり、Ｒ6はC1- C4アルキル、フェニル、又は置換フェニルであって、置換フェニルは水素、ハロ ゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、 又はC1-C4アルコキシからなる基から独立に選ばれる１〜３個の置換基をもって いる。 j) 用語「ベンゾイル」は をさす。 k) 用語「置換ベンゾイル」は を指し、Ｙは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、 及びOC(O)R6からなる群から独立に選ばれる１〜３個の置換基であり、Ｒ6はC1-C4 アルキル、フェニル、又は置換フェニルであって、置換フェニルは水素、ハロ ゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、又はC1-C4アルコキシからなる基から独立に 選ばれる１〜３個の置換基をもっている。 l) 用語「Ｐg」は、当業者によく知られ認められるティー・グリーンの「有 機合成の保護基」に記載されているような保護基を指す。 m) 用語「製薬上受け入れられる塩類」は、提示された式の化合物又はその中 間体の任意のものの任意の無毒 性有機又は無機塩基付加塩を含めた塩基付加塩類を指す。適当な塩類を形成する 塩基の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナト リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化 バリウム；アンモニア、及び脂肪族、環式又は芳香族の有機アミン類、例えばメ チルアミン、シメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチル アミン、イソプロピルジエチルアミン、ピリジン、及びピコリンを包含する。 n) 用語「C1-C6アルキル」は、１-６個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒド ロカルビル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ ソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル 等を包含する。 o) Ｇが-NH-の時の の記号は、 を指し、Ｙは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アル キル、C1-C4アルコキシ、及び-OC(O)R6からなる群から独立に選ばれる１〜３個 の置換基であり、Ｒ6はC1-C4アルキル、フェニル、又は置換フェニルであって、 置換フェニルは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキ シ及び-OC(O)R6からなる基から独立に選ばれる１〜３個の置換基をもっていおり 、Ｒ6はC1-C4アルキル、フェニル、又は置換フェニルであって、置換フェニルは 、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、又はC1-C4アルコキシから独立 に選ばれる。 またＧが-(CH2)r-の時には、 をさす。ここでｒは１、２、又は３であり、Ｙは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、 C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及び-OC(O)R6からなる群から独立に選ばれる １〜３個の置換基であり、Ｒ6はC1-C4アルキル、フェニル、又は置換フェニルで あって、置換フェニルは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ア ルコキシ、及び-OC(O)R6からなる群から独立に選ばれる１〜３個の置換基をもっ ており、Ｒ6はC1-C4アルキル、フェニル、又は置換フェニルであって、置換フェ ニルは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、又はC1-C4アルコキシから 独立に選ばれる。 Ｒ4とＲ5は隣接窒素と一緒に環-CH2-CH2-G1-CH2-CH2-を形成しＧ1が直接結合 の時には、形成される環がピロリジンであり、Ｇ1が-NCH3-の時には、形成され る環が4-メチルピペラジンであり、Ｇ1が-CH2-の時には、形成される環がピペリ ジンであり、かつＧ1が-O-の時には、形成される環がモルホリンであることが理 解される。 更に、Ｙ置換基がＲ1又はＲ2に存在する場合には、その場合毎に、Ｙ置換基は Ｒ1又はＲ2について独立に選ばれることが理解される。更に、Ｒ6がＲ1又はＲ2 に存在する場合毎に、Ｒ6はＲ1又はＲ2について独立に選ばれることが理解され る。 本発明により包含される化合物の例には次のものが含まれる。 8-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3イル]-アセチルアミ ノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-メトキシ-1-メチル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-オクタン 酸メチルブチルアミド； 8-[[5-メトキシ-1-メチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ] -オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミ ノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 6-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-オクタン酸ブチルアミド； 12-[[5-クロロ-1-エチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]- ドデカン酸メチルブチルアミト； 8-[[5-クロロ-1-エチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチル-N-ブチル アミノ]-ドデカン酸メチルブチルアミド； 6-[[5-クロロ-1-エチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]- ヘキサン酸メチルブチルアミド； 1-[[5-クロロ-1-エチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]- 酢酸メチルブチルアミド； 8-[[5-メチル-1-[(4-メチル)ベンジル]-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-ア セチル-N-メチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミ ノ]-オクタン酸ブチルオクチルアミド； 8-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミ ノ]-オクタン酸ジメチルアミド； 8-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルア ミノ]-オクタン酸メチルアミド； 8-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルア ミノ]-オクタン酸ジブチルアミド； 5-クロロ-1-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチルメチルカルバモイ ル)-オクチル]-アミド； 5-メトキシ-1-メチル-1H-インド−ル-3-カルポン酸[8-(ブチルメチルカルバモ イル)-オクチル]-アミド； 5-クロロ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチルメチルカルバモ イル)-オクチル]-アミド； 5-メトキシ-1-ベンジル]1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチルメチルカルバ モイル)-オクチル]-アミド； 1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチルメチルカルバ モイル)-オクチル]-アミド； 1-ベンゾイル-2-[4-(メトキシ)フェニル]-1H-インド −ル-3-カルボン酸[8-(ブチルメチルカルバモイル)-オクチル]-アミド； 5-クロロ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチルメチルカルバモ イル)-オクチル]-アミド； 5-メトキシ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチルメチルカルバ モイル)-オクチル]-アミド； 8-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルア ミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-ヒドロキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチル アミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-ヒドロキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[(4-ヒドロキシ)-フェニル]-1H-インド−ル- 3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-ヒドロキシ-1-メチル-2-[4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 6-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[(4ヒドロキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-ヒドロキシ-1-ベエンジル-2-[(4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-インド−ル -3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸ブチルアミド； 5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチルメチルカルバ モイル)-オクチル]-アミド； 5-ヒドロキシ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチルメチルカル バモイル)-オクチル]-アミド； 8-[[5-メトキシ-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン 酸メチルブチルアミド； 2-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチルメチルカルバモイル)-オク チル]-アミド； 2-[4-(メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチルメチルカ ルバモイル)-オクチル]-アミド； 8-[[5-アセトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチル アミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルア ミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-アセトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-[(4-アセトキシ)-フ ェニル]-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミ ド； 8-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-[(4-アセトキシ)フェニル]1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-[(4-アセトキシ)-フェニル]-1H-インド−ル- 3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-ベンゾイロキシ-1-ベンジル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチ ルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-[(4-ヒドロキシ)-フェニル]-1H-インド−ル- 3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[1-ベンジル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブ チルアミド； 8-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-オクタン酸ジエチルアミド； 8-[[5-ヒドロキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-オクタン酸ジエチルアミド； 8-[[5-アセトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-オクタン酸ジ エチルアミド； 8-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-オクタン酸ピロリジンアミド； 8-[[5-ヒドロキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-オクタン酸ピロリジンアミド； 8-[[5-アセトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-オクタン酸ピロリジンアミド； 8-[[5-メトキシ-1-(4-メトキシベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-アセトキシ-1-(4-メトキシベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 7-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルア ミノ]-ヘプタン酸メチルブチルアミド； 7-[[5-ヒドロキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチル アミノ]-ヘプタン酸メチルブチ ルアミド； 7-[[5-アセトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチル アミノ]-ヘプタン酸メチルブチルアミド； 7-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルア ミノ]-ヘプタン酸メチルフェニルアミド； 7-[[5-ヒドロキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチル アミノ]-ヘプタン酸メチルフェニルアミド； 7-[[5-アセトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチル アミノ]-ヘプタン酸メチルフェニルアミド； 7-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルア ミノ]-ヘプタン酸ジエチルアミド； 7-[[5-ヒドロキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチル アミノ]-ヘプタン酸ジエチルアミド； 7-[[5-アセトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチル アミノ]-ヘプタン酸ジエチルアミド； 7-[[5-フルオロ-1-ベンゾイル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプ タン酸ジエチルアミド； 8-[[5-フルオロ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタ ン酸メチル-ブチル-アミド； 8-[[5-メトキシ-1-(3-フェニルプロピオニル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピオニル)-2-メチル-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-アセトキシ-1-(3-フェニルプロピオニル)-2-メチル-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 7-[[5-メトキシ-1-(3-フェニルプロピル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチルブチルアミド； 7-[[5-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチルブチルアミド； 7-[[5-アセトキシ-1-(3-フェニルプロピル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-オクタン酸モルホリンアミド； 8-[[5-ヒドロキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル- 1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸モルホリンアミド； 8-[[5-アセトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-オクタン酸モルホリンアミド； 7-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチルブチルアミド； 7-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[(4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3 -イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチルブチルアミド； 7-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-[(4-アセトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3 -イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチルブチルアミド； 6-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチルブチルアミド； 6-[[5-ヒドロキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチルブチルアミド； 6-[[5-アセトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-キサン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)- 1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 8-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド； 6-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチルブチルアミド； 6-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[(4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3 -イル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチルブチルアミド； 6-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-[(4-アセトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3 -イル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチルブチルアミド； 7-[[5-メトキシ-1-(カルボン酸4-メトキシフェニルアミド)-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチルアミド； 7-[[5-ヒドロキシ-1-(カルボン酸4-ヒドロキシフェニルアミド)-1H-インド− ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチルアミド； 7-[[5-アセトキシ-1-(カルボン酸4-アセトキシフェニ ルアミド)-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチルアミド ； 7-[[5-メトキシ-1-(カルボン酸4-クロロフェニルアミド)-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチルアミド； 7-[[5-ヒドロキシ-1-(カルボン酸4-クロロフェニルアミド)-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチルアミド； 7-[[5-アセトキシ-1-(カルボン酸4-クロロフェニルアミド)-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチルアミド； 7-[[5-メトキシ-1-(カルボン酸ブチルアミド)-1H-インド−ル-3-イル]-アセチ ルアミノ]-ヘプタン酸ジエチルアミド； 7-[[5-ヒドロキシ-1-(カルボン酸ブチルアミド)-1H-インド−ル-3-イル]-アセ チルアミノ]-ヘプタン酸ジエチルアミド； 7-[[5-アセトキシ-1-(カルボン酸ブチルアミド)-1H-インド−ル-3-イル]-アセ チルアミノ]-ヘプタン酸ジエチルアミド； 7-[[5-メトキシ-1-(4-ブチルベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチルアミド； 7-[[5-ヒドロキシ-1-(4-ブチルベンゾイル)-2-メチル- 1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチルアミド； 8-[[5-メトキシ-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン 酸メチルブチルアミド； 8-[[5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタ ン酸メチルブチルアミド； 7-[[5-アセトキシ-1-(4-ブチルベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチルアミド。 式(１)の化合物を製造するために反応経路Ａに一般的な合成手順が記載される 。反応経路Ａにおいて全ての置換基は別に示されないかぎり前に提示した通りで ある。出発物質試薬及び反応経路Ａで使用される手順は、当業者によく知られ、 認められている。 反応経路Ａ、段階ａで、構造(１)の適当なインドール化合物が、構造(２)の適 当なアミン又は構造(２)の適当な アミンの塩とのアミド化反応を受けると、式(Ｉ)の保護された化合物、又は式( Ｉ)化合物を生ずる。構造(Ｉ)の適当なインドール化合物は、Ａ基がアミド化反 応を受け、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、及びｐが式(Ｉ)の最終生成物中に所望されるものか、 又は式(Ｉ)の最終生成物中に所望されるとおりにＸ、Ｒ1、Ｒ2、及びｐを生ずる 場合のものである。構造(２)の適当なアミンは、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びｎが式(Ｉ )の最終生成物中に所望されるとおりであるようなアミンである。 アミド化反応は、Ａが-OHの酸を経由して進行出来、あるいは酸を始めにＡが- Clの酸塩化物又は活性化中間体類、例えば無水物；次のものの混合無水物：置換 リン酸、例えばジアルキルリン酸、ジフェニルリン酸、ハロリン酸のもの；脂肪 族カルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸 、2-エチル酪酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のもの；芳香族カルボン 酸、例えば安息香酸等のもの；活性化エステル、例えばフェノールエステル、p- ニトロフェノールエステル、2,4-ジニトロフェノールエステル、ペンタフルオロ フェノールエステル、ペンタクロロフェノールエステル、N-ヒドロキシスクシン イミドエステル、N-ヒドロキシフタルイミドエステル、1-ヒドロキシ-1H-ベンズ トリアゾールエステルのもの；活性化アミド、例えばイミダゾール、ジメチルピ ラゾール、トリアゾール、又は テトラゾール；又はカップリング剤の存在下に形成される中間体、例えばジシク ロヘキシルカルボジイミド又は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボ ジイミドに変換することができる。酸塩化物と活性化中間体は、構造(２)の適当 なアミンや構造(２)の適当なアミンの塩を添加する前にされ得、必ずしも単離は されない。その代わりに、酸塩化物と活性化中間体は、構造(２)の適当なアミン の添加前に製造され、単離され得るが、必ずしも精製されない。酸塩化物と活性 化中間体の使用と形成は、この技術分野でよく知られ認められている。 例えば、Ａが-OHである場合の構造(１)の適当なインドール化合物は、Ａが-Cl の酸塩化物に変換される。Ａが-OHである場合の構造(１)のインドール化合物を 、塩化チオニル又は塩化オキサリルと接触させる。反応は、溶媒として塩化チオ ニル又は塩化オキサリルを使用して実施するか、又はトルエン、ベンゼン、ジク ロロメタン、四塩化炭素、又はクロロホルムのような適当な溶媒中で反応を実施 できる。反応はジメチルホルムアミドやピリジンのような適当な触媒の存在下に 実施できる。反応は−40℃ないし溶媒の還流温度で実施される。反応は一般に、 30分ないし24時間を要する。生成物を生成後に使用するか、単離後に直接使用す るか、又は蒸発、抽出、クロマトグラフィ、及び再結晶のような、この技術分野 で周知の手法による単離精製後に使用できる。 Ａが-Clである場合の構造(１)のインドール化合物を、構造(２)のアミン又は 構造(２)のアミンの塩と接触させる。反応はトルエン、テトラヒドロフラン、ジ メチルホルムアミド、ジクロロメタン、ピリジン、又はクロロホルムのような適 当な溶媒中で実施される。反応は、ややモル過剰量の適当な塩基、例えばトリエ チルアミン、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ピリジン、又はジイソプロピル エチルアミンの存在下に実施される。また、構造(２)のアミンの塩を使用する場 合は、追加の等モル量の適当な塩基が使用される。反応は、-70℃ないし溶媒の 還流温度で行なわれる。反応は一般に30分ないし24時間を要する。生成物を抽出 、蒸発、クロマトグラフィ、及び再結晶のような、この技術で周知の手法によっ て単離精製できる。 その代わりに、例えばＡが-OHの場合の構造(１)のインドール化合物を、テト ラヒドロフランのような適当な溶媒中で、N-メチルモルホリンのような適当な塩 基1.2-1.7当量と接触させる。反応混合物を-50℃と０℃の間、好ましくは-25℃ と-20℃の間の温度に冷却してから、1.2-1.7当量のイソブチルクロロフォルメー トを加える。反応物を30分ないし３時間かきまぜて、活性化中間体の混合無水物 を形成させる。-50℃と０℃の間に温度を保持しながら、構造(２)の適当なアミ ンを加える。構造(２)のアミンの塩を使用する場合は、追加の等モル量の適当な 塩 基を使用する。アミン添加終了後、反応物を室温に温める。反応は2-48時間を要 する。生成物は、この技術で周知の手法、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィ 、及び再結晶によって単離精製できる。 その代わりに、例えばＡが-OHの場合の構造(１)のインドール化合物を、やや モル過剰量のカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は1-(3 -ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドの存在下に、ややモル過剰 量の構造(２)の適当なアミン、又は構造(２)の適当なアミンの塩、及び１-ヒド ロキシベンゾトリアゾール水和物と接触させる。反応は、ジイソプロピルエチル アミンのような適当な塩基の存在下に実施される。構造(２)のアミンの塩を使用 する場合は、適当な塩基の追加の等モル量が使用される。反応は、ジクロロメタ ンやクロロホルムのような適当な溶媒中で実施される。生成物は、この技術で周 知の手法、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィ、及び再結晶によって単離精製 できる。 反応経路Ａ、行う場合もある段階ｂで、式(Ｉ)化合物又は保護された式(Ｉ)化 合物が変更及び／又は脱保護反応を行なうと、式(Ｉ)化合物を生ずる。保護基の 使用と除去はこの技術で周知である。特定的には、ヒドロキシ保護基とインドー ルNH保護基の選択、使用、及び除去、並びにティー・グリーンの「有機合成の保 護基」に記載されているものなどの適当な保護基を使用して、逐次的 な方法でのヒドロキシ保護基とインドールNH保護基の除去は、当業者に周知であ り、認められている。保護基の除去、又は必要に応じて逐次的な方法での保護基 の除去によって、式(Ｉ)化合物が得られる。Ｘ及び／又はＹがヒドロキシである 場合の式(Ｉ)化合物類を、この技術で周知のように、アルキル化又はアシル化に よって変更すると、ＸとＹがC1-C4アルコキシ又は-OC(O)R6である場合のアルキ ル化及びアシル化された式(Ｉ)化合物を生ずる。当業者に認められたように、変 更及び脱保護反応の数と順序を変えると、所望の式(Ｉ)化合物を生ずる。 構造(１)のインドール化合物はこの技術で周知であり、フィッシャーのインド ール合成；エム・ジュリア（M．Julia）及びピー・マヌリー（P．Manoury）、Bu ll．Soc．Chim．Fr．1411(1965年)；ビー・エス・チャガラジャン（B．S．Thyag arajan）ら、Tet．Lets．1999-2002(1974年)；イー・イー・フィッシャー（E.E ．Fischer）及びアール・ビー・カーリン（R.B．Carlin）、JACS 70巻3421頁（1 948年）；エイ・ピー・コジコウスキー（A．P．Kozikowski）ら、J．Med．Chem ．36巻2908-2920頁（1993年）；ビー・ロビンソン（B．Robinson）、Chem．Rev ．63巻373頁（1963年）；ビー・ロビンソン、Chem．Rev．69巻227頁（1963年） ；「インドール類」第１部、ダブリュー・エイ・レマース（W.A．Remers）及び アール・ケイ・ブラウン、第２章227-558頁、ダブリュー・ジェイ・ フーリハン編、ウィリー・インターサイエンス社、1972年；ワイ・シェン（Y．S hen）、英国特許第1,124,972号（1968年８月２１日公告）及び英国特許第1,124, 973号（1968年８月２１日公告）；ディー・エル・ヒューズ（D.L．Hughs）、Org ．Preps．and Proc．Int．25巻609-632頁（1993年）；ピー・アール・アシュト ン（P．R．Ashton）ら、Synlett 919-922（1992年）；ディー・ゾア（D．Zhoa） ら、JOC 56巻3001-3006頁（1991年）；アール・エス・エイチェン=コン（R.S．E ichen-Conn）ら、JOC 55巻2908-2913頁(1990年)を含めて種々の方法によって調 製できる。更に、ｐが０の場合の構造(１)のインドール化合物は、塩基性条件下 に、二酸化炭素、メチルクロロフォルメート、ジエチルカーボネート、又はエチ ルクロロフォルメートのような、カルボキシ基や保護されたカルポキシ基を移動 させるのに適した試薬による適当な1H-インドール類のカルボキシル化によって 得ることができる。その代わりに、ｐが０で、Ｒ1が非水素の場合の構造(１)の インドール化合物類は、ヴィルスマイヤー=ハーク反応による1-R1-インドール-3 -アルデヒドの形成と、それに続く対応する1-R1-インドール-3-カルボン酸への 酸化によって、1-R1−インドール類から得ることができる。 フィッシャーのインドール合成法による構造(１)のインドール化合物を調製す る一般的な合成手順は、反応経路Ｂに説明されている。反応経路Ｂで、別途指示 がなけ れば、全ての置換基はすでに定義されたとおりである。反応経路Ｂで使用される 出発材料、試薬、手法、及び手順は、当業者によく知られ認められている。 反応経路Ｂ、段階ａで、構造(３)の適当なヒドラジン 又は構造(３)の適当なヒドラジンの塩を構造(４)の適当なカルボニル化合物と接 触させると、構造(５)のヒドラゾンを生ずる。 構造(３)の適当なヒドラジン又は構造(３)の適当なヒドラジンの塩は、ＸとＲ1 が式(Ｉ)の最終生成物中で所望されているとおりであるか、又は脱保護及び／ 又は変更後、式(Ｉ)の最終生成物中で所望されているとおりのＸとＲ1を生ずる 場合のものである。構造(３)の適当なヒドラジン又は構造(３)の適当なヒドラジ ンの塩は、対応するアニリンから調製される適当なジアゾニウム塩の還元によっ て、当業者に容易に入手できる。この技術で周知のように、Ｒ1がC1-C4アルキル 、ベンジル、置換ベンジル、ベンゾイル、又は置換ベンゾイルである場合の構造 (３)の適当なヒドラシン又は構造(３)の適当なヒドラジンの塩は、Ｒ1が水素の 場合の構造(３)の適当に保護されたヒドラジンのアルキル化、ペンジル化、又は ベンゾイル化反応によって調製できる。適当な保護基はイミン類とt-Boc保護基 を包含する［ピー・アール・アシュトンら、Synlett 919-922（1992年）］。ア ルキル化、ベンジル化、又はベンゾイル化されたヒドラジンの脱保護は、Ｒ1がC1 -C4アルキル、ベンジル、置換ベンジル、ベンゾイル、又は置換ベンゾイルであ る場合の構造(３)の適当なヒトラジンを生ずる。 構造(４)の適当なカルボニル化合物は、Ｒ2とｐが式(I) の最終生成物中で所望されているとおりであるか、又は脱保護及び／又は変更後 、式(Ｉ)の最終生成物中で所望されているとおりのＲ2を生ずる場合のものであ る。 ｐが０である場合の構造(４)の適当なカルボニル化合物は、カルボキシ基や保 護されたカルボキシ基を移動させるのに適した試薬、例えば二酸化炭素、メチル クロロフォルメート、ジエチルカーボネート、又はエチルクロロフォルメートに よって、適当なケトンをカルボキシル化することによって得られる［イー・ジェ イ・コリー（E．J．Corey）及びアール・エッチ・ケイ・チェン（R.H.K．Chen） 、JOC 38巻4086頁（1973年）；エス・ビー・ソロウェー（S．B．Soloway）及び エフ・ビー・ラフォージ（F.B．LaForge）、JACS 69巻2677頁（1947年）；エヌ ・グリーン（N．Green）及びエフ・ビー・ラフォージ、JACS 70巻2287頁（1948 年）；ワイ・エル・チェン（Y-L．Chen）及びダブリュー・エフ・バーセル（W． F．Barthel）、JACS 75巻4287頁（1953年）］。その代わりに、ｐが０の場合の 構造(４)の適当なカルボニル化合物は、酸塩化物のような適当な活性化された酸 から、メチルカルボキシ基や保護されたメチルカルボキシ基を移動させる試薬、 例えばマロネートエステル類、マロネート半エステル類、アセトアセテートエス テル類、又は酢酸エステル類との反応によって得られる［Org．Syn．37巻32-33 頁（1957年）（ジョン・ウィリー・エンド・サンズ社） ；J．Heterocyclic Chem．24巻453年(1987年)］。 ｐが１の場合の構造(４)の適当なカルボニル化合物は、シアン化物イオンで触 媒される適当なアルデヒドのアクリロニトリルへの付加に続く加水分解によって 得られる［エッチ・ストレッター（H．Stretter）及びエッチ・カルマン（H．Ku lhmann）、Org．Reactions 40巻407-496頁(1991年)］。その代わりに、ｐが１の 場合の構造(４)の適当なカルボニル化合物は、無水コハク酸と適当なフェニル又 は置換フェニルとの周知のフリーデル=クラフト反応によって得られる［エイ・ ピー・コジコウスキーら、J．Med．Chem．36巻2908-2920頁(1993年)］。 例えば、反応経路Ｂ、段階ａで、構造(４)の適当な力ルボニル化合物を、等モ ル量又はややモル過剰量の構造(３)の適当なヒドラジン又は構造(３)の適当なヒ ドラジンの塩と接触させる。反応はメタノール、エタノール、又は酢酸のような 適当な溶媒中で実施される。構造(３)の適当なヒドラジンの塩を使用する時は、 反応は等モル量の適当な塩基、例えば酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、又は ジイソプロピルエチルアミンの存在下に実施される。反応は、周囲温度から溶媒 の還流温度までの範囲で実施される。反応は一般に５分ないし８時間を要する。 生成物を直接使用するか、又は使用前に単離するか、又はこの技術で周知の手法 、例えば濾過、すり砕き、蒸発、クロマトグラフィ、及び再結晶によって単離精 製できる。 反応経路Ｂ、段階ｂで、Ｚが水素の場合の構造(５)の適当なヒドラゾンが、イ ンドール形成反応を受けると、構造(１)のインドール化合物を生ずる。 例えば、反応経路Ｂ、段階ｂで、Ｚが水素の場合の構造(５)の適当なヒドラゾ ンは、インドール形成反応を受ける。反応はトルエン、ベンゼン、メタノール、 エタノール、水、硫酸、又は酢酸のような適当な溶媒中で実施される。反応は、 熱的に行なわれるか、又は強酸（p-トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、ポリリン 酸等）、弱酸（酢酸、蟻酸、ピリジン塩酸塩等）、固体酸（ゼオライト触媒、例 えばゼオライトＹ、モルテナイト、スルホン酸樹脂等）、又はルイス酸（塩化亜 鉛、三塩化リン、三フッ化ホウ素等）のような適当な触媒の存在下に実施される 。反応は一般に周囲温度から溶媒の勧誘温度の範囲で行なわれる。反応は一般に 30分ないし48時間を要する。生成物は、この技術で周知の手法、例えば濾過、す り砕き、蒸発、クロマトグラフィ、及び再結晶によって単離精製できる。 その代わりに、反応経路Ｂ、段階ｂで、Ｚが保護基、例えばC1-C4アルキルや ベンジルである場合の構造(５)の適当なヒドラゾンを、反応経路Ｂ、段階ｂで教 示されたとおりに、インドール形成反応にかけると、ＺがC1-C4アルキルやベン ジルのような保護基である場合の構造(６)のインドール化合物を生ずる。Ｚが保 護基で、Ｒ1が水 素である場合の構造(６)の適当なインドール化合物類は、C1-C4アルキル、ベン ジル、置換ベンジル、ベンゾイル、及び置換ベンゾイルであるＲ1を変更反応に よって導入するための代わりの経路ての出発材料として有用である。 反応経路Ｂ、行う場合もある段階ｃで、式(Ｉ)化合物をこの技術で周知の手順 によってエステル化すると、ＺがC1-C4アルキル又はベンジルのような保護基で ある場合の、構造(６)のインドール化合物を生ずる。 反応経路Ｂ、行う場合もある段階ｄで、Ｒ1が水素、C1-C4アルキル、ベンジル 、置換ベンジル、ベンゾイル、及び置換ベンゾイルで、ＺがC1-C4アルキル又は ベンジルのような保護基である場合の、構造(６)のインドール化合物が脱保護さ れる。ティー・グリーンの「有機合成の保護基」に記載されたものなどの適当な 保護基を利用するエステルの加水分解などの脱保護反応は、この技術で周知であ り、認められている。必要ならば、Ｒ1が水素で、ＺがC1-C4アルキル又はベンジ ルのような保護基である場合の、構造(６)のインドール化合物を修飾すると、Ｒ1 がC1-C4アルキル、ベンジル、置換ベンジル、ベンゾイル、及び置換ベンゾイル で、Ｚが保護基である場合の、構造(６)のインドール化合物を生ずる。この技術 で周知のように、アルキル化、ベンジル化、又はアシル化のような変更反応を行 なうと、Ｚが保護基で、Ｒ1がC1-C4アルキル、ベンジル、置換ベンジル、ベンゾ イル、 及び置換ベンゾイルである場合の、構造(６)のインドール化合物を生ずる。ティ ー・グリーンの「有機合成の保護基」に記載されているような脱保護反応によっ て保護基Ｚを除去すると、Ｒ1がC1-C4アルキル、ベンジル、置換ベンジル、ベン ゾイル、又は置換ベンゾイルである場合の、構造(１)のインドール化合物を生ず る。 当業者に認められるように、変更及び脱保護反応の数と順序を変えると、所望 の式(Ｉ)化合物が得られる。 構造(２)のアミン類を調製するための一般的な合成手順が、反応経路Ｃに説明 されている。反応経路Ｃで、別途指示がない限り、全置換基はすでに定義されて いる通りである。反応経路Ｃで使用される出発材料、試薬、手法、及び手順は、 当業者に周知であり、認められている。 反応経路Ｃ、段階ａで、構造(10)の適当なω-アミノ酸をt-Boc形成反応にかけ ると、構造(11)のt-Boc保護さ れたω-アミノ酸を生ずる。構造(10)の適当なω-アミノ酸は、ｎが式(Ｉ)の最終 生成物中で所望されるとおりのものである。 例えば、構造(10)の適当なω-アミノ酸を、ジ-t-ブチルジカーボネート又は2- (t-ブトキシカルボニロキシイミノ)-2-フェニルアセト-ニトリルのようなt-Boc 基を移動させる試薬と接触させる。反応は、トルエン、メタノール、エタノール 、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリルのような適当な溶 媒中で実施される。反応は4-ジメチルアミノピリジンのような適当な触媒の存在 下に実施できる。反応は一般に、０℃ないし溶媒の還流温度の範囲で実施される 。反応は一般に30分ないし24時間を要する。生成物は、この技術で周知の手法、 例えば濾過、すり砕き、蒸発、抽出、クロマトグラフィ、及び再結晶によって単 離精製できる。 反応経路Ｃ、段階ｂで、構造(11)のt-Boc保護されたω-アミノ酸を適当なアミ ン又は適当なアミンの塩とのアミド化反応にかけると、構造(12)のt-Boc保護さ れたω-アミノ酸アミドを生ずる。適当なアミンのHNR4R5は式(Ｉ)の最終生成物 中で所望されるとおりのものである。 アミド化反応を、構造(11)のt-Boc保護されたω-アミノ酸を通して進めるか、 又は構造(11)のt-Boc保護されたω-アミノ酸の酸官能基を始めに活性化中間体に 、例えば無水物；混合無水物、すなわち置換リン酸、例えば ジアルキルリン酸、ジフェニルリン酸、ハロリン酸のもの；脂肪族カルボン酸、 例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ビバル酸、2-エチル酪酸、 トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のもの；芳香族カルボン酸、例えば安息香 酸等のもの；活性化エステル、例えばフェノールエステル、p-ニトロフェノール エステル、2,4-ジニトロフェノールエステル、ペンタフルオロフェノールエステ ル、ペンタクロロフェノールエステル、N-ヒドロキシサクシンイミドエステル、 N-ヒドロキシフタルイミドエステル、1-ヒドロキシ-1H-ベンズトリアゾールエス テル等のもの；活性化アミド、例えばイミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ アゾール、又はテトラゾールのもの；又はカップリング剤、例えばジシクロヘキ シルカルボジイミド又は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミ ドの存在下に形成される中間体類に転化できる。活性化中間体は調製されて直接 に使用されるか、又は適当なアミンのHNR4R5を添加する前に調製し単離できる。 その代わりに、活性化中間体は、適当なアミンのHNR4R5を添加する前に調製し単 離し精製できる。活性化中間体の使用と形成は、この技術で認められた周知のも のである。 例えば構造(11)のt-Boc保護されたω-アミノ酸を、ややモル過剰量のジシクロ ヘキシルカルボジイミド又は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジ イミド のようなカップリング剤の存在下に、ややモル過剰量の適当なアミンのHNR4R5又 は適当なアミンのの塩及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と接触させる 。反応は、ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下に実施され る。アミン塩を使用する場合は、追加の等モル量の適当な塩基を加える。反応は ジクロロメタン又はクロロホルムのような適当な溶媒中で実施される。生成物は 、この技術で周知の手法、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィ、及び再結晶に よって単離精製できる。 その代わりに、例えば構造(11)のt-Boc保護されたω-アミノ酸を、テトラヒド ロフランのような適当な溶媒中で、１.2-1.7当量のN-メチルモルホリンのような 適当な塩基と接触させる。反応混合物を-50℃と０℃の間、好ましくは-25℃と-2 0℃の間の温度に冷却してから、1.2-1.7当量のイソブチルクロロフォルメートを 加える。活性化中間体の混合無水物を形成させるために、反応物を30分ないし３ 時間かきまぜる。-50℃と０℃の間の温度に保持しながら、適当なアミンのHNR4R5 を加える。アミン塩を使用する場合は、追加の等モル量の適当な塩基を加える 。アミン添加終了後、反応物を室温に温める。反応は2-48時間を要する。生成物 は、この技術で周知の手法、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィ、及び再結晶 によって単離精製できる。 反応経路Ｃ、段階ｃで、構造(12)のt-Boc保護された ω-アミノ酸を脱保護すると、Ｒ3が水素の場合の構造(２)のアミン、又はＲ3が 水素の場合の構造(２)のアミンの塩を生ずる。 例えば、構造(12)のt-Boc保護されたω-アミノ酸アミドをトリフルオロ酢酸、 塩酸、臭化水素酸、又は硫酸のような適当なプロトン酸と接触させる。反応はジ オキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、又は水のような適当な溶媒中 で実施される。反応は一般に、０℃ないし溶媒の還流温度で行なわれる。反応は 一般に30分ないし24時間を要する。生成物は、この技術で周知の手法、例えば抽 出、蒸発、クロマトグラフィ、及び再結晶によって単離精製できる。生成物を溶 液として単離後、直接に使用しても、更に精製してもよい。 反応経路Ｃ、行う場合もある段階ｄで、構造(11)のt-Bocω-アミノ酸をアルキ ル化すると、構造(13)のt-Boc保護されたN-アルキル-ω-アミノ酸を生ずる。 例えば、構造(11)のt-Boc保護されたω−アミノ酸をやや過剰量の適当なアル キル化剤と接触させる。適当なアルキル化剤は、C1-C4アルキル基を移動させる もの、例えばヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、ヨウ化プ ロピル、プロピルトシレート、ヨウ化ブチル、又はブチルトリフルオロメタンス ルホネートである。反応は、2.0-4.0モル当量の適当な塩基、例えば水素化ナト リウム、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムエ トキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、又はリチウムジイソプロピルアミ ドの存在下に実施され、水素化ナトリウムが好ましい。反応はテトラヒドロフラ ンのような適当な溶媒中で実施される。反応物は一般に-78℃ないし溶媒の還流 温度で実施される。反応は一般に30分ないし24時間を要する。生成物は、この技 術で周知の手法、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィ、及び再結晶によって単 離精製できる。 反応経路Ｃ段階ｂで、構造(13)のt-Boc保護されたN-アルキル-ω-アミノ酸を 上に教えられた通りに、適当なアミンのHNR4R5とのアミド化反応にかけると、構 造(14)のt-Boc保護されたN-アルキル-ω-アミノ酸アミドを生ずる。 その代わりに、反応経路Ｃ、行う場合もある段階ｅで、構造(12)のt-Boc保護 されたω-アミノ酸アミドをアルキル化すると、構造(14)のt-Boc保護されたN-ア ルキル-ω-アミノ酸アミドを生ずる。 例えば、構造(12)のt-Boc保護されたω-アミノ酸アミドをやや過剰量の適当な アルキル化剤と接触させる。適当なアルキル化剤はC1-C4アルキル基を移動させ るもの、例えばヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、ヨウ化 プロピル、プロピルトシレート、ヨウ化ブチル、又はブチルトリフルオロメタン スルホネートである。反応は、1.0-2.0モル当量の適当な塩基、例えば 水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘ キサメチルジシラジド、又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下に実施され 、水素化ナトリウムが好ましい。反応はテトラヒドロフランのような適当な溶媒 中で実施される。反応物は一般に-78℃ないし溶媒の還流温度で実施される。反 応は一般に30分ないし24時間を要する。生成物は、この技術で周知の手法、例え ば抽出、蒸発、クロマトグラフィ、及び再結晶によって単離精製できる。 反応経路Ｃ、段階ｃで、構造(14)のt-Boc保護されたN-アルキル-ω-アミノ酸 アミドを、上に教示されたとおりに脱保護すると、Ｒ3がC1-C4アルキルである場 合の構造(２)のアミン、又はＲ3がC1-C4アルキルである場合の構造(２)のアミン の塩を生ずる。 その代わりに、反応経路Ｃ、行う場合もある段階ｆで、Ｒ3が水素の場合の構 造(２)のアミン、又はＲ3が水素の場合の構造(２)のアミンの塩を還元的アミノ 化にかけると、Ｒ3がC1-C4アルキルである場合の構造(２)のアミン、又はＲ3がC1 -C4アルキルである場合の構造(２)のアミンの塩を生ずる。 例えば、Ｒ3が水素の場合の構造(２)のアミン、又はＲ3が水素の場合の構造( ２)のアミンの塩を、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデ ヒド、又はブチルアルデヒドのような、適当なアルデヒドと接触さ せる。反応は、アール・エフ・ボーチ（R.F．Borch）ら、JACS 93巻2891-2904頁 （1971年）の方法によって、過剰量の水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下に 実施される。反応は、エタノール、メタノール、又はテトラヒドロフラン／メタ ノール混合物のような適当な溶媒中で実施される。反応混合物のpHは反応過程中 、濃塩酸水溶液の添加によって、６と８の間に保持される。反応は一般に、周囲 温度ないし溶媒の還流温度で実施される。反応は一般に、15分ないし24時間を要 する。生成物は、この技術で周知の手法、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィ 、及び再結晶によって単離精製できる。 以下の調製例と実施例は、反応経路Ａ、Ｂ、及びＣに記載された典型的な合成 を提示している。これらの調製例と実施例は、例示的なものとしてのみ理解され 、いかなる形でも本発明の範囲を限定する意図のものではない。以下の調製例と 実施例に使用される以下の用語は、指定の意味をもっている。「ｇ」はグラムを 指す。「mg」はミリグラムを指す。「mmol」はミリモルを指す。「mL」はミリリ ットルを指す。「℃」は摂氏の度数を指す。「mp」は融点を指す。「dec」は分 解を指す。 調製例１a) 1-[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸クロラ イド トルエン(10ml)中で、1-[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2- メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸(1.0g，3.0mmol)及び塩化チオニル(1.5ml， 6.0mmol)を一緒にする。70℃で１時間加熱する。環境温度に冷却し、窒素流下で 蒸発させて、残留物として標題化合物を得るが、これは更に精製することなしに 使用する。b) [5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢 酸クロライド [5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸 を使用して調製例１ａと類似の方法で製造する。 調製例２ a) N-ベンゾイル-N-(4-メトキシフェニル)-ヒドラジン塩酸塩 (4-メトキシフェニル)-ヒドラジン塩酸塩(10g，57mmol)、水酸化ナトリウム溶 液(50mL，1M)を一緒にし、トルエンで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾 過し、真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物とトルエン(50ml)を一緒にし、０ ℃に冷却する。トルエン(10ml)中の溶液としてアセトアルテヒド(3.5ml，63mmol )を滴下する。添加が完了した時に環境温度に温める。環境温度で１時間後、窒 素流下で蒸発させて、N-(4-メトキシフェニル)-N'-エチリデンヒドラジンを得る 。 N-(4-メトキシフェニル)-N'-エチリデンヒドラジン(6.0g，43mmol)、塩化ベン ゾイル(5.2ml，44mmol)、ピリジ ン(3.7ml，46mmol)及びジエチルエーテル(25ml)を一緒にする。24時間後、ジエ チルエーテル(100ml)を加え、固体を濾過で除き、真空で乾燥し、固体としてN- ベンゾイル-N-(4-メトキシフェニル)-N'-エチリデンヒドラジンを得る。 上で得られたN-ベンゾイル-N-(4-メトキシフェニル)-N'-エチリデンヒドラジ ンを、ジエチルエーテル(10ml)及びエタノール(10ml)と一緒にする。溶液が飽和 されるまで、塩化水素ガスを加える。20分後、ジエチルエーテル(100ml)を加え て固体を形成する。固体を濾過で取り除き、真空で乾燥し標題化合物を得る。 b) N-ベンゾイル-N-フェニル-ヒドラジン塩酸塩 フェニルヒドラジン塩酸塩を用いて、調製例２ａと類似の方法で製造する。 c) N-(4-クロロベンゾイル)-N-(4-メトキシフェニル)-ヒドラシン塩酸塩 塩化4-クロロベンゾイルを使用して、調製例２ａと類似の方法で製造する。 調製例３ レブリン酸メチルエステル レブリン酸(6.0g)及びアンバリスト15をメタノール(75ml)中で一緒にする。24 時間後、濾過で樹脂を除き、真空で蒸発させて残留物を得る。残留物を酢酸エチ ルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配する。有機相をMg SO4上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、表題化合物を得る。 実施例１8-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミ ノ]-オクタン酸メチルブチルアミド 反応経路A,段階a: 1-[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸クロライ ト(3.0mmol)、8-アミノオクタン酸メチルブチルアミド(3.0mmol，トルエン(100m l)中)及びジイソプロピルエチルアミン(1.0ml，6.0mmol)を一緒にする。環境温 度で４時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液の間で 分配する。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物を得る 。残留物を25％アセトン／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でクロマトグ ラフィーにかけ、表題化合物を得る。 実施例２8-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-ア セチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド 反応経路A,段階a: 1-[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢 酸クロライドを使用して実施例１と類似の方法で製造する。実施例３ 8-[[5-メトキシ-1-メチル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド 反応経路A,段階a: 1-[5-メトキシ-1-メチル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル]- 酢酸(0.2g，0.64mmol)、8-アミノオクタン酸メチルブチルアミド塩酸塩(0.64mmo l)、N-メチルモルホリン(0.38ml，3.0mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3- エチルカルボジイミド塩酸塩(0.12g，0.64mmol)及び４-ヒドロキシベンズトリア ゾ−ル水和物(0.01g)をジクロロメタン(20ml)中で一緒にする。18時間後、水を 加え酢酸エチルで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空で蒸発させ、残留 物を得る。残留物を50％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマ トグラフィーにかける。 実施例４8-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド 反応経路A,段階a: 1-[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル ]-酢酸を使用して実施例３と類似 の方法で製造する。実施例５ 8-[[5-メトキシ-1-メチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]- オクタン酸メチルブチルアミド 1-[5-メトキシ-1-メチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸を使用して実 施例３と類似の方法で製造する。実施例６ 8-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ] -オクタン酸メチルブチルアミド 1-[5-メトキシ-1-ベンジル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸を使用し実 施例３と類似の方法で製造する。実施例７ 8-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]- 1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチルブチルアミド 反応経路A,段階a: 1-[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル ]-酢酸と6-アミノ-ヘキサン酸メチル-ブチル-アミドを使用して実施例３と類似 の方法で製造する。実施例８ 8-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-オクタン酸ブチルアミド 反応経路A,段階a: 1-[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル ]-酢酸を使用して実施例３と類似の方法で製造する。実施例９ 12-[[5-クロロ-1-エチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ド デカン酸メチルブチルアミド 反応経路A,段階a: 1-[5-クロロ-1-エチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸と12-アミノ-ド デカン酸ブチル-メチル-アミドを使用して実施例３と類似の方法で製造する。実施例１０ 8-[[5-クロロ-1-エチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチル-N-ブチルア ミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド 反応経路A,段階a: 1-[5-クロロ-1-エチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸と8-N-ブチルア ミノ-オクタン酸メチル-ブチル-アミドを使用して実施例３と類似の方法で製造 する。実施例１１ 6-[[5-クロロ-1-エチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘ キサン酸メチルブチルアミド 反応経路A,段階a: 1-[5-クロロ-1-エチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸と6-アミノ-ヘ キサン酸メチル-ブチル-アミドを使用して実施例３と類似の方法で製造する。実施例１２ 1-[[5-クロロ-1-エチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-酢 酸メチルブチルアミド 反応経路A,段階a: 1-[5-クロロ−1-エチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イ ル]-酢酸と１-アミノ-酢酸メチル-ブチル-アミドを使用して実施例３と類似の方 法で製造する。実施例１３ 8-[[5-メチル-1-[(4-メチル)ベンジル]-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド− ル-3-イル]-アセチル-N-メチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミド 反応経路A,段階a: 1-[5-メチル-1-[(4-メチル)ベンジル]-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド −ル-3-イル]-酢酸と8-N-メチルアミノ-オクタン酸メチル-ブチル-アミドを使用 して実施例３と類似の方法で製造する。実施例１４ 8-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ] -オクタン酸ブチルオクチルアミド 反応経路A,段階a: 1-[5-メトキシ-1-ベンジル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸と8-アミノ -オクタン酸ブチル-オクチル-アミドを使用して実施例３と類似の方法で製造す る。実施例１５ 8-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ] -オクタン酸メチルアミド 反応経路A,段階a: 1-[5-メトキシ-1-ベンジル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸と8-アミノ -オクタン酸メチル-アミドを使用して実施例３と類似の方法で製造する。実施例１６ 8-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ] -オクタン酸ジメチルアミド 反応経路A,段階a: 1-[5-メトキシ-1-ベンジル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸と8-アミノ -オクタン酸ジメチル-アミドを使用して実施例３と類似の方法で製造する。実施例１７ 8-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミ ノ]-オクタン酸メチルアミド 反応経路A,段階a: 1-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸と8-ア ミノ-オクタン酸メチル-アミドを使用して実施例３と類似の方法で製造する。実施例１８ 8-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H−インド−ル-3-イル]-アセチルアミ ノ]-オクタン酸ジブチルアミド 反応経路A,段階a: 1-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸と8-ア ミノ-オクタン酸ジブチル-アミドを使用して実施例３と類似の方法で製造する。実施例１９ 5-クロロ-1-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチルメチルカルバモイル )-オクチル]-アミド 反応経路A,段階a: 5-クロロ-1-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸を使用して実施例３と類似の 方法で製造する。実施例２０ 5-メトキシ-1−メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチルメチルカルバモ イル)-オクチル]-アミド； 反応経路A,段階a: 5-メトキシ-1-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸を使用して実施例３と類似 の方法で製造する。実施例２１ 5-クロロ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチルメチルカルバモイ ル)-オクチル]-アミド 反応経路A,段階a: 5-クロロ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸を使用して実施例３と類似 の方法で製造する。実施例２２ 5-メトキシ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチルメチルカルバモ イル)-オクチル]-アミド 反応経路A,段階a: 5-メトキシ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸を使用して実施例３と類 似の方法で製造する。実施例２３ 1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチルメチルカルバモ イル)-オクチル]-アミド 反応経路A,段階a: 1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸を使用して実施例３と類 似の方法で製造する。実施例２４ 1-ベンゾイル-2-[4-(メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチ ルメチルカルバモイル)-オクチル]-アミド 反応経路A,段階a: 1-ベンゾイル-2-[4-(メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-カルボン酸を使い 実施例３と類似方法で製造する。実施例２５ 5-クロロ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[6-(ブチルメチルカルバモイ ル)-ヘキシル]-アミド； 反応経路A,段階a: 5-クロロ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸と6-アミノヘキサン酸メチ ル-ブチル-アミドを使用して実施例３と類似の方法で製造する。実施例２６ 5-メトキシ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチルメチルカルハモ イル)-ヘキシル]-アミド 反応経路A,段階a: 5-メトキシ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸と6-アミノヘキサン酸メ チル-ブチル-アミドを使用して実施例３と類似の方法で製造する。実施例２７ 8-[[5-ヒドロキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルア ミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: 8-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルア ミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド(0.4g，0.75mmol)及びジクロロメタン(9 ml)を一緒にする。−10℃に冷却する。三臭化ホウ素(1mL，ジクロロメタンで1M ，1mmol)を加える。添加完了後、環境温度に温める。24時間後、反応混合物を酢 酸エチルと水の間に分配する。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発 させ、残留物を得る。残留物を25％アセトン／クロロホルムで溶離するシリカゲ ル上のクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得る。実施例２８ 8-[[5-ヒドロキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: 8-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミドを使用して実施例27と類似の 方法で製造する。実施例２９ 8-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[(4-ヒドロキシ)-フェニル]-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: 8-[[5-メトキシ-1-メチル-2-[(4-メトキシ)フェニル]- 1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド(0.3 1g，0.61mmol)及びジクロロメタン(10ml)を一緒にする。−10℃に冷却する。三 臭化ホウ素(0.44mL，ジクロロメタン中1M，2.44mmol)を加える。添加完了後、環 境温度に温める。18時間後、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配する。有機 相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物を25％ アセトン／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて 、表題化合物を得る。実施例３０ 8-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[(4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: 8-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチル-ブチル-アミドを使用して実施例29と類 似の方法で製造する。実施例３１ 8-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[(4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸ブチル-アミド 反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: 8-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-オクタン酸ブチル-アミドを使用して実施例29と類似の方 法で製造する。実施例３２ 5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチルメチルカルバモ イル)-オクチル]-アミド； 反応経路A,行う場合もある段階b: 5-メトキシ-1-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチル-メチル-カルバ モイル)-オクチル]-アミドを使用して実施例27と類似の方法で製造する。実施例３３ 5-ヒドロキシ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチル-メチル-カル バモイル)-オクチル]-アミド 反応経路A,行う場合もある段階b: 5-メトキシ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチル-メチル-カル バモイル)-オクチル]-アミドを使用して実施例27と類似の方法で製造する。実施例３４ 8-[[5-メトキシ-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸 メチル-ブチル-アミド 反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: 8-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルア ミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド(3.0mmol)、水酸化ナトリウム(4.0mmol) 及びエタノール／水(20ml/5ml)を一緒にする。還流で加熱する。10時間後、反応 混合物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液の間で分配する。有機相をMgSO4 上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物を得る。この残留物をシリカゲル 上でクロマトグラフィーにかけ表題化合物を得る。実施例３５ 2-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチル-メチル-カルバモイル)-オク チル]-アミド 反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: 1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチル-メチル-カル バモイル)-オクチル]-アミドを使用して実施例34と類似の方法で製造する。実施例３６ 2-[4-(メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチル-メチル-カ ルバモイル)-オクチル]-アミド 反応経路A,行う場合もある段階b: 1-ベンゾイル-2-[4-(メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブ チル-メチル-カルバモイル)-オクチル]-アミドを使用して実施例34と類似の方法 で製造する。実施例３７ 8-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-[(4-アセトキシ)-フェニル]-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,行う場合もある修正段階b: 8-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[(4-ヒドロキシ)-フェニル]-1H-インド−ル- 3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド(0.462g，0.79mmol) 及び無水酢酸(2.20g，1.74mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (1.97mmol)及びジクロロメタン(10ml)を一緒にする。24時間後、反応混合物を酢 酸エチルと水の間で分配する。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発 させ、残留物を得る。残留物を25％アセトン／クロロホルムで溶離するシリカゲ ル上のクロマトグラフィーにかけて残留物を得る。残留物をジエチルエーテルと 共にする砕き、真空で乾燥させ、表題化合物を得る。融点60〜70℃。実施例３８ 1-[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸 反応経路B,段階a及び段階b: N-ベンゾイル-N-(4-メトキシフェニル)-ヒドラジン塩酸塩(3.0g，11mmol)、酢 酸ナトリウム(11mmol)、及びレブリン(1.3g，11mmol)を酢酸130ml中で一緒にす る。反応混合物を80℃に加熱する。3時間後、環境温度に冷却し、18時間攪拌す る。形成する固体を濾過し、真空中で乾燥し、表題化合物を固体として得る。実施例３９ 1-[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸 反応経路B,段階a及び段階b: N-(4-クロロベンゾイル)-N-(4-メトキシフェニル)-ヒドラジン塩酸塩を使用し て実施例38と類似の方法で製造する。実施例４０ 1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸 反応経路B,段階a及び段階b: N-ベンゾイル-N-フェニル-ヒドラジン塩酸塩を使用して実施例38と類似の方法 で製造する。実施例４１ 1-[5-メトキシ-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸メチル エステル 反応経路B,段階a及び段階b続いて行う場合もある段階c: N-(4-メトキシフェニル)-ヒドラジン塩酸塩(12.22g，70mmol)、酢酸ナトリウ ム(5.74g，70mmol)及びp-メトキシベンゾイルプロピオン酸(198，90mmol)をメタ ノール(100ml)中で一緒にする。３時間後０℃に冷却し、塩化水素ガスで飽和さ せる。還流に４時間加熱し、環境温度に冷却し、真空中で蒸発させ、残留物を得 る。残留物を50％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラ フィーにかけて表題化合物を得る。実施例４２ 1-ベンゾイル-2-[4-(メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-カルボン酸 反応経路B,段階a及び段階b: N-ベンゾイル-N-フェニル-ヒドラジン塩酸塩を使用して実施例41と類似の方法 で製造する。実施例４３ 1-[5-メチル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸メチルエ ステル； 反応経路B,段階a及び段階b続いて行う場合もある段階c: N-p-トリル-ヒドラジン塩酸塩を使用して実施例41と類似の方法で製造する。実施例４４ 1-[5-メトキシ-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸メチルエステル 反応経路B,段階a及び段階b続いて行う場合もある段階c: N-(4-メトキシフェニル)-ヒドラジン塩酸塩(5.36g，30.7mmol)及びレブリン酸 メチルエステル(4.3g，30.7mmol)をメタノール(100ml)中で一緒にする。24時間 後、ジオキサン中の塩化水素(7.7ml，4M，31mmol)を加える。還流で４時間加熱 し、環境温度に冷却し、真空中で蒸発させ、残留物を得る。50％酢酸エチル／ヘ キサンで溶離する残留物のシリカゲル上のクロマトグラフィーによって表題化合 物を得る。実施例４５ 1-[5-クロロ-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸メチルエステル 反応経路B,段階a及び段階b続いて行う場合もある段階c: N-(p-クロロフェニル)-ヒドラジン塩酸塩を使用して実施例41と類似の方法で 製造する。実施例４６ 5-クロロ-1H-インド−ル-3-カルボン酸メチルエステル 反応経路B,行う場合もある段階c: 5-クロロ-1H-インド−ル-3-カルボン酸(アルドリッチケミカルカンパニー製)( 100ml)及びメタノール200mlを一緒にする。硫酸1mlを加える。24時間後、反応混 合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間に分配する。有機相をMgSO4上で 乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物をシリカゲル上のクロ マトグラフィーにかけて表題化合物を得る。実施例４７ 5-メトキシ-1H-インド−ル-3-カルボン酸メチルエステル 反応経路B,行う場合もある段階c: 5-メトキシ-1H-インド−ル-3-カルボン酸を使用して実施例46と類似の方法で 製造する。実施例４８ 1-[5-メトキシ-1-メチル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル]-酢 酸メチルエステル 反応経路B,行う場合もある修正段階d: 1-[5-メトキシ-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸メチ ルエステル(2.0g，6.2mmol)及びジメチルホルムアミド(20ml)を一緒にする。水 素化ナトリウム(0.27g，油中60％，6.7mmol)を加える前に−10℃に冷却する。ガ ス発生が終わるまで攪拌する。ヨウ化メ チル(0.8ml，12.5mmol)を加える。環境温度に温める。18時間後、反応混合物を 酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液の間に分配する。有機相をMgSO4上で乾燥 し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物を33％酢酸エチル／ヘキサ ンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて表題化合物を得る。実施例４９ 1-[5-メトキシ-1-メチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸メチルエステル 反応経路B,行う場合もある修正段階d: 1-[5-メトキシ-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸メチルエステルを使用 して実施例48と類似の方法で製造する。実施例５０ 5-クロロ-1-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸メチルエステル 反応経路B,行う場合もある修正段階d: 5-クロロ-1H-インド−ル-3-カルボン酸メチルエステルを使用して実施例48と 類似の方法で製造する。実施例５１ 5-メトキシ-1-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸メチルエステル 反応経路B,行う場合もある修正段階d: 5-メトキシ-1H-インド−ル-3-カルボン酸メチルエス テルを使用して実施例48と類似の方法で製造する。実施例５２ 1-[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル]- 酢酸メチルエステル 反応経路B,行う場合もある修正段階d: 1-[5-メトキシ-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸メチ ルエステルと臭化ベンジルを使用して実施例48と類似の方法で製造する。実施例５３ 1-[5-メトキシ-1-ベンジル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸メチルエステ ル 反応経路B,行う場合もある修正段階d: 1-[5-メトキシ-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸メチルエステルと臭化 ベンジルを使用して実施例48と類似の方法で製造する。実施例５４ 5-クロロ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸メチルエステル 反応経路B,行う場合もある修正段階d: 5-クロロ-1H-インド−ル-3-カルボン酸メチルエステルと臭化ベンジルを使用 して実施例48と類似の方法で製造する。実施例５５ 5-メトキシ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸メ チルエステル 反応経路B,行う場合もある修正段階d: 5-メトキシ-1H-インド−ル-3-カルボン酸メチルエステルと臭化ベンジルを使 用して実施例48と類似の方法で製造する。実施例５６ 1-[5-クロロ-1-エチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸メチルエステル 反応経路B,行う場合もある修正段階d: 1-[5-クロロ-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸メチルエステルと臭化ベ ンジルを使用して実施例48と類似の方法で製造する。実施例５７ 1-[5-メチル-1-[(4-メチル)ベンジル]-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド− ル-3-イル]-酢酸メチルエステル 反応経路B,行う場合もある修正段階d: 1-[5-メチル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸メチル エステルと臭化4-メチルベンジルを使用して実施例48と類似の方法で製造する。実施例５８ 1-[5-メトキシ-1-メチル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル]-酢 酸 反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: 1-[5-メトキシ-1-メチル-2-[(4-メトキシ)フェニル]- 1H-インド−ル-3-イル]-酢酸メチルエステル(1.9g，5.8mmol)及び水酸化リチウ ム(10ml，水中1M，10mmol)をテトラヒドロフラン20ml中で一緒にする。48時間後 、反応混合物を1M塩酸溶液(20ml)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相をMg SO4上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、表題化合物を得る。実施例５９ 5-クロロ-1-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸 反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: 5-クロロ-1-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸メチルエステルを使用して実 施例58と類似の方法で製造する。実施例６０ 5-メトキシ-1-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸 反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: 5-メトキシ-1-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸メチルエステルを使用して 実施例58と類似の方法で製造する。実施例６１ 5-クロロ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸 反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: 5-クロロ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸メチルエステルを使用して 実施例58と類似の方法で製造する。実施例６２ 5-メトキシ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸 反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: 5-メトキシ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-カルボン酸メチルエステルを使用し て実施例57と類似の方法で製造する。実施例６３ 1-[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル]- 酢酸 反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: 1-[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル ]-酢酸メチルエステルを使用して実施例57と類似の方法で製造する。実施例６４ 1-[5-メトキシ-1-メチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸 反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: 1-[5-メトキシ-1-メチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸メチルエステ ルを使用して実施例57と類似の方法で製造する。実施例６５ 1-[5-クロロ-1-エチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸 反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: 1-[5-クロロ-1-エチル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸メチルエステル を使用して実施例57と類似の方法で製造する。実施例６６ 1-[5-メチル-1-[(4-メチル)ベンジル]-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド− ル-3-イル]-酢酸 反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: [5-メチル-1-[(4-メチル)ベンジル]-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド− ル-3-イル]-酢酸メチルエステルを使用して実施例57と類似の方法で製造する。実施例６７ 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸 反応経路C,段階a: 8-アミノ-オクタン酸(5.9g，34mmol)、トリエチルアミン(5.0ml，30mmol)及び ジ-t-ブチルジカーボネート(7.5g，34mmol)をテトラヒドロフラン(100ml)中で一 緒にする。24時間後、反応混合物を酢酸エチルと1M塩酸溶液の間に分配する。有 機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、表題化合物を得る。実施例６８ 12-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-ドデカン酸 反応経路C,段階a: 12-アミノ-ドテカン酸を使用して実施例67と類似の方法で製造する。実施例６９ 6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-ヘキサン酸 反応経路C,段階a: 6-アミノ-ヘキサン酸を使用して実施例67と類似の方法で製造する。実施例７０ 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸-メチルブチルアミド 反応経路C,段階b: 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸(1.28g，5mmol)、N-メチルモル ホリン（1.2ml，10mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミ ド塩酸塩(0.95g，5.0mmol)、メチルブチルアミン塩酸塩(5.0mmol)及び4-ヒドロ キシベンズトリアゾールハイドレート(0.05g)を、ジクロロメタン(20ml)中で一 緒にする。４時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機相をMgSO4上で乾 燥し、真空で蒸発させ、表題化合物を得る。実施例７１ 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸ブチルアミド 反応経路C,段階b: ブチルアミンを使用して実施例70と類似の方法で製造する。実施例７２ 6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-ヘキサン酸メチルブチルアミド 反応経路C,段階b: 6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-ヘキサン酸を使用して実施例70と類似の方 法で製造する。実施例７３ 8-(t-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ-オクタン酸メチルブチルアミド 反応経路C,段階b: 8-(t-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ-オクタン酸を使用して実施例70と 類似の方法で製造する。実施例７４ 12-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-ドデカン酸ブチルメチルアミド 反応経路C,段階b: 12-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-ドデカン酸を使用して実施例70と類似の方 法で製造する。実施例７５ 1-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-酢酸ブチルメチルアミド 反応経路C,段階b: 1-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-酢酸(t-ブトキシカルボニル-グリシン)を使 用して実施例70と類似の方法で製造する。実施例７６ 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸ブチルオクチルアミド 反応経路C,段階b: ブチル-オクチル-アミンを使用して実施例70と類似の方法で製造する。実施例７７ 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸メチルアミド 反応経路C,段階b: メチルアミンを使用して実施例70と類似の方法で製造する。実施例７８ 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸ジメチルアミド 反応経路C,段階b: シメチルアミンを使用して実施例70と類似の方法で製造する。実施例７９ 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸シブチルアミド 反応経路C,段階b: ジブチルアミンを使用して実施例70と類似の方法で製造する。実施例８０ 8-アミノ-オクタン酸メチル-ブチルアミド 反応経路C,段階c: 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸メチル-ブチルアミド及び4M塩酸 をジオキサン(10ml)中で一緒にする。１時間後反応混合物を残留物に蒸発させる 。残留物をトルエンと1M水酸化ナトリウム溶液の間に分配する。水相をトルエン で抽出する。有機相を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、表題化合物をトル エン溶液として得る。真空で蒸発させ、表題化合物を得る。実施例８１ 8-アミノ-オクタン酸メチル-ブチルアミド塩酸塩 反応経路C,段階c: 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸メチル-ブチルアミド及び4M塩酸 をシオキサン(10ml)中で一緒にする。１時間後、反応混合物を真空で蒸発させ、 残留物を得る。残留物をジエチルエーテルと共にすり砕いて固体を与える。固体 を濾過によって集め、真空中で乾燥し、表題化合物を得る。実施例８２ 8-アミノ-オクタン酸ブチルアミド塩酸塩 反応経路C,段階c: 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸ブチルアミドを使用して実施例8 1と類似の方法で製造する。実施例８３ 12-アミノ-ドデカン酸ブチル-メチルアミド塩酸塩 反応経路C,段階c: 12-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-ドテカン酸ブチル-メチルアミドを使用し て実施例81と類似の方法で製造する。実施例８４ 1-アミノ-酢酸ブチル-メチルアミド塩酸塩 反応経路C,段階c: 1-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-酢酸ブチル-メチルアミドを使用して実施例 81と類似の方法で製造する。実施例８５ 6-アミノ-ヘキサン酸ブチル-メチルアミド塩酸塩 反応経路C,段階c: 6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-ヘキサン酸ブチル-メチルアミドを使用して 実施例81と類似の方法で製造する。実施例８６ 8-N-メチルアミノ-オクタン酸メチル-ブチルアミド塩酸塩 反応経路C,段階c: 8-(t-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ-オクタン酸メチルブチルアミドを 使用して実施例81と類似の方法で製造する。実施例８７ 8-アミノ-オクタン酸ブチルオクチルアミド塩酸塩 反応経路C,段階b: 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸ブチル-オクチルアミドを使用し て実施例81と類似の方法で製造する。実施例８８ 8-アミノ-オクタン酸メチルアミド塩酸塩 反応経路C,段階b: 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸メチルアミドを使用して実施例8 1と類似の方法で製造する。実施例８９ 8-アミノ-オクタン酸ジメチルアミド塩酸塩 反応経路C,段階b: 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸ジメチルアミドを使用して実施 例81と類似の方法で製造する。実施例９０ 8-アミノ-オクタン酸ジブチルアミド塩酸塩 反応経路C,段階b: 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸ジブチルアミドを使用して実施 例81と類似の方法で製造する。実施例９１ 8-t-（ブトキシカルボニル）-N-メチルアミノ-オクタン酸 反応経路C,行う場合もある段階d: 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸（100mmol)及び水素化ナトリウ ム(220mmol)をテトラヒドロフラン(250ml)中で一緒にする。ガス発生が終わるま で攪拌する。ヨウ化メチル(13.64ml)を加える。３時間後、反応混合物を酢酸エ チルと水の間で分配し、ｐＨを４に調節し、抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥 し、濾過し、真空で蒸発させ、表題化合物を得る。実施例９２ 8-t-(ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ-オクタン酸ブチルメチルアミド 反応経路C,行う場合もある段階e: 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸ブチル-メチルアミド(10mmol)及 び水素化ナトリウム(11mmol)をテトラヒドロフラン(25ml)中で一緒にする。ガス 発生が止むまで攪拌する。ヨウ化エチル(11mmol)を加える。24時間後、反応混合 物を酢酸エチルと水の間で分配し、ｐＨを４に調節し、抽出する。有機相をMgSO4 上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、表題化合物を得る。実施例９３ 8-N-ブチルアミノ-オクタン酸メチルブチルアミド 反応経路C,行う場合もある段階f: メタノール(50ml)中で、8-アミノ-オクタン酸メチルブチルアミド(5mmol)を一 緒にし、ブチルアルデヒド(5m mol)、ナトリウムシアノボロハイドライド(5mmol)及び１滴のエタノール中の1％ ブロモクレゾールグリーンを添加する。反応のｐＨをメタノール中の1N塩化水素 酸で指示薬が変化しなくなるまで維持する。真空で蒸発させ残留物を1N水酸化ナ トリウム(50ml)及び酢酸エチル(100ml)の間に分配する。有機相を分離し、MgSO4 上で乾燥し真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物を得る。実施例１０４ エチル[1-ベンジル-インド−ル-3-イル]-アセテ−ト 反応経路B,行う場合もある修正段階d: 水素化ナトリウム(1.08g，油中60%，27.1mmol)及びジメチルホルムアミド(50m l)を一緒にする。ジメチルホルムアミド(20ml)中のエチル-インド−ル-3-イル酢 酸(5g，24.6mmol)の溶液を加える。ガス発生がやむまで攪拌する。臭化ベンジル (5.85ml．49.2mmol)を加える。環境温度に温める。48時間後反応混合物を酢酸エ チルと水の間に分配する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する 。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物 をシルカゲル上で10％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィにかけ て表題化合物を得る。実施例１０５ [1-ベンジル-インド−ル-3-イル]-酢酸 反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: エチル[1-ベンジル-インド−ル-3-イル]-アセテ−ト(3.78g，13.5mmol)及び水 酸化リチウム(0.91g，21.6mmol)を水(5.5ml)及びテトラヒドロフラン(20ml)中で 一緒にする。60時間後反応混合物を1M塩酸溶液(20ml)中に注ぎ、酢酸エチルで抽 出する。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、表題化合物を得 る。実施例１０６ 8-[1-ベンジル-1H−インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブ チルアミド 反応経路A,段階a: [1-ベンジル-1H-インド−ル-3-イル]-酢酸を使用して実施例３と類似の方法で 製造する。実施例１０７ 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸ジエチルアミド 反応経路C,段階b: ジエチルアミンを使用して実施例70と類似の方法で製造する。実施例１０８ 8-アミノ-オクタン酸ジエチルアミド塩酸塩 反応経路C,段階c: 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸ジエチルアミドを使用して実施 例81と類似の方法で製造する。実施例１０９ 8-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-ア セチルアミノ]-オクタン酸ジエチルアミド 反応経路A,段階a: 8-アミノ-オクタン酸ジエチルアミド塩酸塩を使用して実施例３と類似の方法 で製造する。実施例１１０ 8-[[5-ヒドロキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-オクタン酸ジエチルアミド 反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: 8-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-オクタン酸ジエチルアミドを使用して実施例27と類似の方法で 製造する。実施例１１１ 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸ピロリジンアミド 反応経路C,段階b: ピロリジンを使用して実施例70と類似の方法で製造する。実施例１１２ 8-アミノ-オクタン酸ピロリジンアミド塩酸塩 反応経路C,段階c: 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸ピロリジンアミドを使用して実 施例81と類似の方法で製造する。実施例１１３ 8-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H- インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸ピロリジンアミド 反応経路A,段階a: 8-アミノ-オクタン酸ピロリジンアミド塩酸塩を使用して実施例３と類似の方 法で製造する。実施例１１４ 8-[[5-ヒドロキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-オクタン酸ピロリジンアミド 反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: 8-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-オクタン酸ピロリジンアミドを使用して実施例27と類似の方法 で製造する。実施例１１５ t-ブチル[5-メトキシ-2-メチル-インド−ル-3-イル]-アセテ−ト 反応経路B,行う場合もある段階c: 5-メトキシ-2-メチル-インド−ル-3-イル-酢酸(5.0)及びトルエン(50ml)を一 緒にする。65℃に加熱する。滴下によりN,N-ジメチルホルムアミドジ-t-ブチル アセタ−ル(16.4ml，64.8mmol)を加える。80℃に加熱する。２時間後環境温度に 冷却し、反応混合物を真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物をジクロロメタン と水の間に分配する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有 機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物をシ リカゲル上で1.4/1酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィにかけ表 題化合物を得る。実施例１１６ t-ブチル[5-メトキシ-1-(4-メトキシベンゾイル)-2-メチル-インド−ル-3-イル] -アセテ−ト 反応経路B,行う場合もある修正段階ｄ: 水素化ナトリウム(0.66g，油中60％，13.1mmol)及び ジメチルホルムアミド(50ml)を一緒にする。氷浴を用いて０℃に冷却する。ｔ- ブチル[5-メトキシ-2-メチル-インド−ル-3-イル]-アセテ−ト(3g，10.9mmol)を 加える。ガス発生が終るまで攪拌する。4-メトキシベンゾイルクロライド(2.23g ，13mmol)を加える。環境温度に温める。18時間後水を加える。反応混合物を酢 酸エチルと水の間に分配する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で抽出 する。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物を得る。シ リカゲル上の1／4酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィに残留物を かけて表題化合物を得る。実施例１１７ [5-メトキシ-1-(4-メトキシベンゾイル)-2-メチル-インド−ル-3-イル]-酢酸 反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: t-ブチル[5-メトキシ-1-(4-メトキシベンゾイル)-2-メチル-インド−ル-3-イ ル]-アセテ−ト(1g)とトリフルオロ酢酸(8ml)を一緒にする。１時間後真空で蒸 発させ、残留物を得る。トルエンを残留物に加え、真空で蒸発させ、表題化合物 を得る。実施例１１８ 8-[[5-メトキシ-1-(4-メトキシベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチルアミド 反応経路A,段階a: [5-メトキシ-1-(4-メトキシベンゾイル)-2-メチル-インド−ル-3-イル]-酢酸 を使用して実施例３と類似の方法で製造する。実施例１１９ 8-[[5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチルアミド 反応経路A,行う場合もある段階b: 8-[[5-メトキシ-1-(4-メトキシベンゾイル)-2-メチル- 1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチル-ブチルアミドを使 用して実施例27と類似の方法で製造する。実施例１２０ 7-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-ヘプタン酸 反応経路C,段階a: 7-アミノ-ヘプタン酸を使用して実施例67と類似の方法で製造する。実施例１２１ 7-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-ヘプタン酸メチルブチルアミド 反応経路C,段階b: 7-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-ヘプタン酸を使用して実施例70と類似の方 法で製造する。実施例１２２ 7-アミノ-ヘプタン酸メチルブチルアミド塩酸塩 反応経路C,段階c: 7-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-ヘプタン酸メチルブチル-アミドを使用して 実施例81と類似の方法で製造する。実施例１２３ t-ブチル[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-インド−ル-3-イル]-アセテ−ト 反応経路B,行う場合もある修正段階d: 塩化ベンゾイルを使用して実施例116と類似の方法で製造する。実施例１２４ [5-メトキシ-１-ベンゾイル-2-メチル-インド−ル-3-イル]-酢酸 反応経路B行う場合もある脱保護段階d: t-ブチル[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-インド−ル-3-イル]-アセテ− トを使用して実施例117と類似の方法で製造する。実施例１２５ 7-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミ ノ]-ヘプタン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,段階a: [5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-インド−ル-3-イル]-酢酸と7-アミノ-ヘ プタン酸メチルブチル-アミド塩酸塩を使用して実施例３と類似の方法で製造す る。実施例１２６ 7-[[5-ヒドロキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルア ミノ]-ヘプタン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,行う場合もある段階b: 7-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルア ミノ]-ヘプタン酸メチル-ブチル-アミドを使用して実施例27と類似の方法で製造 する。実施例１２７ 7-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-ヘプタン酸メチルフェニルアミド 反応経路C,段階b: 7-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-ヘプタン酸とN-メチルアニリンを使用して 実施例70と類似の方法で製造する。実施例１２８ 7-アミノ-ヘプタン酸メチルフェニル-アミド塩酸塩 反応経路C,段階c: 7-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-ヘプタン酸メチル フェニル-アミドを使用して実施例81と類似の方法で製造する。実施例１２９ 7-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミ ノ]-ヘプタン酸メチル-フェニルアミド 反応経路A,段階a: [5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-インド−ル-3-イル]-酢酸と7-アミノ-ヘ プタン酸メチルフェニル-アミド塩酸塩を使用して実施例３と類似の方法で製造 する。 実施例１３０ 7-[[5-ヒドロキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルア ミノ]-ヘプタン酸メチル-フェニル-アミド 反応経路A,行う場合もある段階b: 7-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルア ミノ]-ヘプタン酸メチル-フェニル-アミドを使用して実施例27と類似の方法で製 造する。実施例１３１ 7-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-ヘプタン酸ジエチル-アミド 反応経路C,段階b: 7-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-ヘプタン酸とジエチルアミンを使用して実 施例70と類似の方法で製造する。実施例１３２ 7-アミノ-ヘプタン酸ジエチルアミド塩酸塩 反応経路C,段階c: 7-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-ヘプタン酸ジエチル-アミドを使用して実施 例81と類似の方法で製造する。実施例１３３ 7-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-２-メチル-1H-インド−ル-3-イルトアセチルアミ ノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミド 反応経路A,段階a: [5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-インド−ル-3-イル]-酢酸と7-アミノ-ヘ プタン酸ジエチル-アミド塩酸塩を使用して実施例３と類似の方法で製造する。実施例１３４ 7-[[5-ヒドロキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルア ミノ]-ヘプタン酸ジエチルアミド 反応経路A,行う場合もある段階b: 7-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルア ミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミドを使用して実施例27と類似の方法で製造する 。実施例１３５ t-ブチル[5-フルオロ-インド−ル-3-イル]-アセテ−ト 反応経路B,行う場合もある段階c: [5-フルオロ-インド−ル-3-イル]-酢酸を使用して実施例115と類似の方法で製 造する。実施例１３６ t-ブチル[5-フルオロ-1-ベンゾイル-インド−ル-3-イル]-アセテ−ト 反応経路B,行う場合もある修正段階d: t-ブチル[5-フルオロ-インド−ル-3-イル]-アセテ−トと塩化ベンゾイルを使 用して実施例116と類似の方法で製造する。実施例１３７ [5-フルオロ-1-ベンゾイル-インド−ル-3-イル]-酢酸 反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: t-ブチル[5-フルオロ-1-ベンゾイル-インド−ル-3-イル]-アセテ−トを使用し て実施例１1７と類似の方法で製造する。実施例１３８ 7-[[5-フルオロ-1-ベンゾイル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタ ン酸ジエチル-アミド 反応経路A,段階a: [5-フルオロ-1-ベンゾイル-インド−ル-3-イル]-酢酸と7-アミノ-ヘプタン酸 ジエチル-アミド塩酸塩を使用して実施例３と類似の方法で製造する。実施例１３９ t-ブチル[5-メトキシ-1-(3-フェニルプロピオニル)-2-メチル-インド−ル-3-イ ル]-アセテ−ト 反応経路B,行う場合もある修正段階d: ヒドロシンナモイルクロライドを使用して実施例116と類似の方法で製造する 。実施例１４０ [5-メトキシ-1-(3-フェニルプロピオニル)-2-メチル-インド−ル-3-イル]-酢酸 反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: t-ブチル[5-メトキシ-1-(3-フェニルプロピオニル)-2-メチル-インド−ル-3- イル]-アセテ−トを使用して実施例117と類似の方法で製造する。実施例１４１ 8-[[5-メトキシ-1-(3-フェニルプロピオニル)-2-メチル- 1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,段階a: [5-メトキシ-1-(3-フェニルプロピオニル)-2-メチル-インド−ル-3-イル]-酢 酸と8-アミノ-オクタン酸メチルブチル-アミド塩酸塩を使用し実施例３と類似の 方法で製造する。実施例１４２ 8-[[5-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピオニル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,行う場合もある段階b: 8-[[5-メトキシ-1-(3-フェニルプロピオニル)-2-メチル-1H-イシド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-オクタン酸-メチル-ブチル-アミドを使用して実施例27と 類似の方法で製造する。実施例１４３ メチル[5-メトキシ-2-メチル-インド−ル-3-イル]-アセテ−ト 反応経路B,行う場合もある段階c: 5-メトキシ-2-メチル-インド−ル-3-イル-酢酸(5.34)、メタノ−ル(44ml)及び 12M塩酸(2.0ml)を一緒にする。還流に加熱する。2.75時間後、環境温度に冷却し 、反応混合物を真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物を酢酸エチルと飽和重炭 酸ナトリウム水溶液の間に分配する。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過 して真空で蒸発させ表題化合物を得る。実施例１４４ メチル[5-メトキシ-1-(3-フェニルプロピル)-2-メチル- インド−ル-3-イル]-アセテ−ト 反応経路B,行う場合もある修正段階d: メチル[5-メトキシ-2-メチル-インド−ル-3-イル]-アセテ−トと臭化3-フェニ ルプロピルを使用して実施例48と類似の方法で製造する。実施例１４５ [5-メトキシ-1-(3-フェニルプロピル)-2-メチル-インド−ル-3-イル]-酢酸 反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: メチル[5-メトキシ-1-(3-フェニルプロピル)-2-メチル-インド−ル-3-イル]- アセテ−トを使用して実施例105と類似の方法で製造する。実施例１４６ 7-[[5-メトキシ-1-(3-フェニルプロピル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-ア セチルアミノ]-ヘプタン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,段階a: [5-メトキシ-1-(3-フェニルプロピル)-2-メチル-インド−ル-3-イル]-酢酸と7 -アミノ-ヘプタン酸メチルブチル-アミド塩酸塩を使用して実施例３と類似の方 法で製造する。実施例１４７ 7-[[5-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,行う場合もある段階b: 7-[[5-メトキシ-1-(3-フェニルプロピル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチル-ブチル-アミドを使用して実施例27と類似の 方法で製造する。実施例１４８ 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-オクタン酸モルホリン-アミド 反応経路C,段階b: モルホリンを使用して実施例70と類似の方法で製造する。実施例１４９ 8-アミノ-オクタン酸モルホリン-アミド塩酸塩 反応経路C,段階c: 8-(t-ブトキシカルボニル)アミノオクタン酸モルホリンアミドを使用して実施 例81と類似の方法で製造する。実施例１５０ 8-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-ア セチルアミノ]-オクタン酸モルホリン-アミド 反応経路A,段階a: 8-アミノ-オクタン酸モルホリン-アミド塩酸塩を使用して実施例３と類似の方 法で製造する。実施例１５１ 8-[[5-ヒドロキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-オクタン酸モ ルホリン-アミド 反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: 8-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-オクタン酸モルホリン-アミドを使用して実施例27に類似する 方法により製造する。実施例１５２ 7-[[(5-メトキシ-１−ベンジル-2-[(4-メトキシ）フェニル]-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチルブチル-アミド 反応経路A,段階a: 1-[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル ]-酢酸と7-アミノ-ヘプタン酸メチルブチル-アミド塩酸塩を使用して実施例３に 類似する方法により製造する。実施例１５３ 7-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[(4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3 -イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチルブチル-アミド 反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: 7-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチルブチル-アミドを使用して実施例29に類 似する方法により製造する。実施例１５４ 6-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-ア セチルアミノ]-ヘキサン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,段階a: [5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-インド−ル-3-イル]-酢酸と6 -アミノ-ヘキサン酸メチルブチル-アミド塩酸塩を使用して実施例３に類似する 方法により製造する。実施例１５５ 6-[[5-ヒドロキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,行う場合もある段階b: 6-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1 H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチル-ブチル-アミドを使 用して実施例27に類似する方法により製造する。実施例１５６ メチル[5-メトキシ-2-(4-フルオロフェニル)-インド−ル-3-イル]-アセテ−ト 反応経路B,段階aと段階b、続いて行う場合もある段階c: p-フルオロベンゾイル-プロピオン酸を使用して実施例41に類似する方法によ り製造する。実施例１５７ メチル[5-メトキシ-1-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-インド−ル-3-イル]- アセテ−ト 反応経路B,行う場合もある修正段階d: メチル[5-メトキシ-2-(4-フルオロフェニル)-インド−ル-3-イル]-アセテ−ト と臭化ベンジルを使用して実施例48に類似する方法により製造する。実施例１５８ [5-メトキシ-1-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-インド−ル-3-イル]-酢酸 反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: メチル[5-メトキシ-1-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-インド−ル-3-イル] -アセテ−トを使用して実施例105に類似する方法により製造する。実施例１５９ 8-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ-オクタン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,段階a: [5-メトキシ-1-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-インド−ル-3-イル]-酢酸 と8-アミノ-オクタン酸メチルブチル-アミド塩酸塩を使用して実施例３に類似す る方法により製造する。実施例１６０ 8-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: 8-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-オクタン酸メチルブチルアミドを使用して実施例27に類似す る方法により製造する。実施例１６１ 7-[[5-アセトキシ-1-(3-フェニルプロピル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,行う場合もある段階b: 7-[[5-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-ヘプタン酸メ チルブチルアミド(0.22g，0.52mmol)及び無水酢酸(0.12ml，0.11mmol)及び4-ジ メチルアミノピリジン(0.174g)をジクロロメタン(2.5ml)中で一緒にする。18時 間後メタノ−ル(0.5ml)を加え、10分間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルと水 の間に分配する。有機相を分離し、1M塩酸水溶液で抽出する。有機相をNa2SO4上 で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物をシリカゲル上の酢 酸エチルで溶出するクロマトグラフィにかけ、表題化合物を得る。実施例１６２ 6-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,段階a: 1-[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル ]-酢酸と6-アミノ-ヘキサン酸メチルブチルアミド塩酸塩を使用して実施例３に 類似する方法により製造する。実施例１６３ 6-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[(4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,脱保護段階b: 6-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-３-イ ル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチル-ブチル-アミドを使用して実施例29に類 似する方法により製造する。実施例１６４ 6-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-[(4-アセトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,修正段階b: 6-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[(4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3 -イル]-アセチルアミノ-ヘキサン酸メチル-ブチル-アミドを使用して実施例37に 類似する方法により製造する。実施例１６５ t-ブチル[5-メトキシ-1-(カルボン酸4-メトキシフェニルアミド)-インド−ル-3- イル]-アセテ−ト 反応経路B,行う場合もある修正段階d: t-ブチル[5-メトキシ-インド−ル-3-イル]-アセテ−ト(1.0g，3.6mmol)及びテ トラヒドロフラン(50ml)を一緒にする。ドライアイスアセトン浴中で冷却する。 n-ブチルリチウム(1.60ml，ヘキサン中2.5M，3.99mmol)を加える。環境温度に温 める。30分後再びドライアイスアセトン中で冷却する。4-メトキシフェニルイソ シアネ−ト(0.53ml，3.99mmol)を加える。再度環境温度に温める。１時間後、飽 和塩化アンモニウム水溶液を加える。酢酸エチルで抽出する。有機相を一緒にし 、水で抽出し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相をMgSO4 上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物をシリカゲル上の 1／4酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィにかけ、表題化合物を得 る。実施例１６６ [5-メトキシ-1-(カルボン酸4-メトキシフェニルアミド)-インド−ル-3-イル]-酢 酸 反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: t-ブチル[5-メトキシ-1-(カルボン酸4-メトキシフェニルアミド)-インド−ル- 3-イル]-アセテ−トを使用して実施例117に類似する方法により製造する。実施例１６７ 7-[[5-メトキシ-1-(カルボン酸4-メトキシフェニルアミド)-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミド 反応経路A,段階a: [5-メトキシ-1-(カルボン酸4-メトキシフェニルアミ ド)-インド−ル-3-イル]-酢酸と7-アミノ-ヘプタン酸ジエチル-アミド塩酸塩を 使用して実施例３に類似する方法により製造する。実施例１６８ 7-[[5-ヒドロキシ-1-(カルボン酸4-ヒドロキシフェニルアミド)-1H-インド−ル- 3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミド 反応経路A,行う場合もある段階b: 7-[[5-メトキシ-1-(カルボン酸4-メトキシフェニルアミド)-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ-ヘプタン酸ジエチル-アミドを使用して実施例29に類似す る方法により製造する。実施例１６９ t-ブチル[5-メトキシ-1-(カルボン酸4-クロロフェニルアミド)-インド−ル-3-イ ル]-アセテ−ト 反応経路B,行う場合もある修正段階d: 4-クロロフェニルイソシアネートを使用して、実施例165に類似する方法によ り製造する。実施例１７０ [5-メトキシ-1-(カルボン酸4-クロロフェニルアミド)-インド−ル-3-イル]-酢酸 反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: t-ブチル[5-メトキシ-1-(カルボン酸4-クロロフェニルアミド)-インド−ル-3- イル]-アセテ−トを使用して実施例117に類似する方法により製造する。実施例１７１ 7-[[5-メトキシ-1-(カルボン酸4-クロロフェニルアミド)-1H-インド−ル-3-イル ]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミド 反応経路A,段階a: [5-メトキシ-1-(カルボン酸4-クロロフェニルアミド)-インド−ル-3-イル]-酢 酸と7-アミノ-ヘプタン酸ジエチ ル-アミド塩酸塩を使用して実施例３に類似する方法により製造する。実施例１７２ 7-[[5-ヒドロキシ-1-(カルボン酸4-クロロフェニルアミド)-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミド 反応経路A,行う場合もある段階b: 7-[[5-メトキシ-1-(カルボン酸4-クロロフェニルアミド)-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチルアミドを使用して実施例27に類似する 方法により製造する。実施例１７３ t-ブチル[5-メトキシ-1-(カルボン酸ブチルアミド)-インド−ル-3-イル]-アセテ −ト 反応経路B,行う場合もある修正段階d: ブチルイシシアネ−トを使用して実施例165に類似す る方法により製造する。実施例１７４ [5-メトキシ-1-(カルボン酸ブチルアミド)-インド−ル-3-イル]-酢酸 反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: t-ブチル[5-メトキシ-1-(カルボン酸ブチルアミド)-インド−ル-3-イル]-アセ テ−トを使用して実施例117に類似する方法により製造する。実施例１７５ 7-[[5-メトキシ-1-(カルボン酸ブチルアミド)-1H-インド−ル-3-イル]-アセチル アミノ-ヘプタン酸ジエチル-アミド 反応経路A,段階a: [5-メトキシ-1-(カルボン酸ブチルアミド)-インド−ル-3-イル]-酢酸と7-アミ ノ-ヘプタン酸ジエチル-アミド塩酸塩を使用して実施例３に類似する方法により 製造する。実施例１７６ 7-[[5-ヒドロキシ-1-(カルボン酸ブチルアミド)-1H-インド−ル-3-イル]-アセチ ルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミド 反応経路A,行う場合もある段階b: 7-[[5-メトキシ-1-(カルボン酸ブチルアミド)-1H-インド−ル-3-イル]-アセチ ルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミドを使用して実施例27に類似する方法によ り製造する。実施例１７７ t-ブチル[5-メトキシ-1-(4-ブチルベンゾイル)-2-メチル-インド−ル-3-イル]- アセテ−ト 反応経路B,行う場合もある修正段階d: 塩化4-ブチルベンゾイルを使用して実施例116に類似する方法により製造する 。実施例１７８ [5-メトキシ-1-(4-ブチルベンゾイル)-2-メチル-インド−ル-3-イル]-酢酸 反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: t-ブチル[5-メトキシ-1-(4-ブチルベンゾイル)-2-メチル-インド−ル-3-イル] -アセテ−トを使用して実施例117に類似する方法により製造する。実施例１７９ 7-[[5-メトキシ-1-(4-ブチルベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-ア セチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミド 反応経路A,段階a: [5-メトキシ-1-(4-ブチルベンゾイル)-2-メチル-インド−ル-3-イル]-酢酸と7 -アミノ-ヘプタン酸ジエチル-アミド塩酸塩を使用して実施例３に類似する方法 により製造する。実施例１８０ 7-[[5-ヒドロキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミド 反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: 7-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]- アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミドを使用して実施例27に類似する方 法により製造する。実施例１８１ 8-[[5-メトキシ-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸 メチル-ブチル-アミド 反応経路A,段階a: [5-メトキシ-2-メチル-インド−ル-3-イル]-酢酸と8-アミノ-オクタン酸メチ ルブチル-アミド塩酸塩を使用して実施例３に類似する方法により製造する。実施例１８２ 8-[[5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-ア セチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド 反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: 8-[[5-メトキシ-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン 酸メチルブチル-アミドを使用して実施例27に類似する方法により製造する。 本発明はまた、新生物、特に制御できないエストロゲンレセプタ−の発現を示 す新生物の発達を抑制する方法を提供する。より詳しくは、本発明は、エストロ ゲンレセプタ−の発現を抑制する必要のある患者に、与えられた式の化合物を投 与することからなる、エストロゲンレセプタ−の発現を抑制する方法を提供して いる。 別の具体例で、本発明は、新生物病の症状の患者に、与えられた式の化合物の 治療上有効な抗新生物量を投与することからなる、新生物の病気にかかった患者 を処置する方法を提供している。 本明細書で使用される用語の「新生物病」は、急激な細胞増殖又は新生物を特 徴とする異常な状態又は症状をさす。本発明に従って式Ｉの化合物による処置が 特に 有用であるような新生物病は、急性リンパ芽球性、慢性リンパ球性、急性筋芽細 胞性、及び慢性筋細胞性の白血病を包含するがこれらに限定されない白血病；頸 部、乳房、前立腺、食道、胃、小腸、結腸、頸部、卵巣及び肺の癌を包含するが これらに限定されない癌及び腺癌；骨腫、骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、血管腫、 及び血管肉腫を包含するがこれらに限定されない肉腫；無黒色素性及び黒色素性 を包めた黒腫；及びガン肉腫、リンパ様組織型、小胞細網、細胞肉腫、及びホジ キン病のような混合型腫瘍形成を包含している。式の化合物での処置が特に好ま しい新生物病症状は、乳房、卵巣、子宮、及び頸部の腫瘍形成を含めたエストロ ゲン依存性である新生物病である。 本明細書で使用する式の化合物の「治療上有効な抗新生物量」は、患者に単一 又は複数投与したときに、新生物の増殖を抑制し、又は処置が存在しないときに 予測される生存を越えて患者の生存を延ばすのに有効な量をさしている。本明細 書で使用する新生物の「増殖を抑制する」とは、その増殖を遅らせ、中断し、阻 止し、又は止めることをさし、必ずしも新生物の完全な除去を示すものではない 。 本発明の別の具体例は、エストロゲンレセプタ−によりエストロゲン誘発転写 を防止する方法である。従って、本発明は、エストロゲンレセプタ−の過剰発現 又はエス トロゲンによる活性化が、自己免疫病を生じるか又は自己免疫病と関連する症候 群に寄与している場合の、病気の症候を治療又は軽減する方法を含んでいる。従 って、本発明は、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、インシュリン依存性糖尿病 、グレ−ブス病、重症筋無力症、尋常性天疱瘡及び全身的紅斑性狼瘡などの自己 免疫病を処置し、又はその症候を軽減する方法を提供する。 標準の臨床及び実験室試験と手順に基づいて、当業者としての観察している診 断者は、式の化合物などの試薬での処置を必要としている患者を容易に見つけ出 すことができる。 式の化合物の有効量は、患者に単一又は複数投与したときに、抗腫瘍発生効果 を与えるのに有効な量をさしている。抗腫瘍発生効果とは、新生物細胞のそれ以 上の発達を遅らせ、阻止し、抑制又は防止することをさす。抗腫瘍発生効果はま た、エストロゲンレセプタ−の平均数よりも高い値を示すか又は高いリスクを有 している細胞中のエストロゲンレセプタ−を遅らせ、阻止し、抑制又は減少する こともさしている。 式の化合物の抗腫瘍発生量は、慣用の技法を用いて、また類似の状況下に得ら れる結果を観察することによって、当業者としての観察している診断者によって 容易に決定できる。有効投与量を決定するには、哺乳類の種、その大きさ、年齢 、及び全般的健康；関与している特定 の病気；病気の程度やひどさ；個々の患者の応答；投与される特定化合物；投与 方式；投与される製剤の生物学的利用率特性；選ばれる最適投薬計画；及び併用 薬剤の使用を含めた幾つかの因子が、観察する診断者によって考慮されるが、こ れらに限定はされない。 更に別の具体例で、本発明は与えられた式の化合物の予防的に有効な抗新生物 量を患者に投与することからなる、新生物病を生じるリスクのある患者を予防的 に処置する方法を与える。 与えられた式の化合物の予防的に有効な抗新生物量は、患者に単一又は複数投 与したときに、新生物病の症状の開始を生じることを防止又は遅らせるのに有効 な量をさしている。 新生物の病気の予防処置をどの患者が必要としているかを知ることは、十分当 業者の能力と知識の範囲内にある。新生物病を生じるリスクのある患者を確認す る方法は、新生物病を生した家族暦、新生物病を生じることに関連するリスク因 子の存在等、医学分野で知られ認められている。この技術の熟練した臨床医は臨 床試験、身体検査、及び既往暦／家族暦によって、新生物病を生じるリスクのあ る患者を容易に確認でき、従って、ある人が新生物の病気の予防処置を必要とし ている患者かとうかを容易に決定できる。 式の化合物の有効量は、約１μｇ/体重kg/日〜約500mg/ 体重kg/日で変化する。好ましい量は約0.01mg/kg/日〜約50mg/kg/日で変化する ことが予測される。 患者を処置するには、式の化合物は、経口及び非経口経路を含めて、有効量で 化合物を生物利用可能とするような任意の形式又は方式で投与できる。例えば、 式の化合物は、経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸経由等で投与で きる。経口投与が一般に好ましい。処方剤を調製する当業者は、選択される化合 物の特性、処置される病気の状態、病気の段階、患者の応答、及び他の関連する 条件を含めた個々の特徴に応じて、適当な投与形式及び方式を容易に選択できる 。 式の化合物は、製薬上受入れられる担体又は付形剤と組合わせて、単独で又は 製剤組成物の形で投与でき、それらの割合と性質は、選択される化合物の溶解性 及び化学的性質、選ばれた投与経路、標準の製剤実施方法によって決定される。 本発明の化合物はそれら自体有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増 加などの目的の為に、それらの製薬上受入れられる酸付加塩の形態で処方及び投 与できる。上記式の好ましい化合物は20%のＤＭＳＯ／水中の懸濁液として投与 される。 別の具体例で本発明は、１以上の不活性担体と混合又はその他の方法で組み合 せた、式の化合物から成る組成物を提供する。これらの組成物は例えば検定標準 として、バルク輸送をする都合のよい手段として、又は製剤組成 物として有用である。不活性担体は、式の化合物を分解させない、又はその他の 方法で共有結合的に反応しない任意の物質であり得る。適当な不活性担体の例は 、水、水性緩衝液類、例えば高性能液体クロマトグラフィ−（HPLC）分析中で一 般に有用であるもの、有機溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン など、及び製薬上受入れられる担体又は付形剤である。 より詳しくは本発明は、１又はそれ以上の製薬上受入れられる担体又は付形剤 と混合又はその他の方法で組合わせた、式の化合物を含んでいる製剤組成物を提 供する。 製剤組成物は、製薬分野でよく知られた方法で造られる。担休又は付形剤は、 固体、半固体又は液体物質であり得、活性成分のビヒクルまたは媒体として役立 ち得るものである。適当な担体又は付形剤は、この分野でよく知られている。製 剤組成物は、経口又は非経口用途に適合化でき、錠剤、カプセル剤、坐薬、溶液 、懸濁液などの形態で患者に投与できる。 本発明の化合物は、経口的に、例えば不活性希釈剤又は食用担体と共に投与で きる。これらは、ゼラチンカプセル中に封入されるか、又は錠剤に圧縮できる。 経口治療投与の目的の為には化合物は佐薬と共に混入することができ、錠剤、ト ロ−チ、カプセル、エルキシル、坐薬、シロップ、ウエハ−、チュ−インガムな どの形態で使用される。これらの製剤は少なくとも４％の本発明の化合 物、即ち活性成分を含有すべきであるが、特定の形態に依存して変化することが でき、投与単位の４〜70重量％が都合がよい。組成物中に存在する化合物の量は 、適当な投与が得られる量である。本発明に従う好ましい組成物及び製剤は、経 口投与単位系が本発明の化合物5.0〜300mgを含有するように製造される。 錠剤、丸薬、カプセル、トロ−チなとは１又はそれ以上の次の助剤も含有でき る。微結晶セルロ−ス、トラガカントガム、又はゼラチンなどの結合剤、澱粉又 は乳糖などの佐薬、アルギン酸、プライモゲル、コ−ンスタ−チなどの崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウム又はステロテックス(R)等の潤滑剤、コロイド状二酸 化珪素などの滑剤、サッカリン又はショ糖などの甘味剤を加えることができ、又 はペパ−ミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレ−バ−などの風味剤を加え ることができる。投与単位形がカプセルである時は、上記の種類の材料に加えて 、ポリエチレングリコ−ル又は脂肪油などの液体担体を含有できる。他の投与単 位形は、他の種々の材料であって、投与単位の物理的な形態を変えるもの、例え ば被膜を含有できる。このように錠剤又は丸薬は砂糖、シェラック又は他の腸溶 被剤で被覆できる。シロップは本発明の化合物に加えて甘味剤としてショ糖を、 そしてある種の防腐剤、染料及び着色剤、及びフレ−バ−を含有できる。これら の種々の組成物を製造するのに使用する 材料は、製薬上純粋で、使用される量で無毒であるべきである。 局所投与を含めた非経口治療投与の目的の為には、本発明の化合物は溶液又は 懸濁液に混入できる。それらの製剤は少なくとも0.1％の本発明の化合物を含有 すべきであるが、0.1と約50重量％の間で変化できる。本発明の化合物のそのよ うな組成物中に存在する量は、適当な適量が得られる量である。本発明に従う好 ましい組成物及び製剤は、非経口投与単位が本発明の化合物を5.0mg〜5gの間で 含有するように造られる。 溶液又は懸濁液は、１又はそれ以上の次の助剤を含む。滅菌希釈剤、例えば注 射用水、食塩水溶液、不揮発油、ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、プロピ レングリコ−ル又は他の合成溶媒、抗細菌剤、例えばペンジルアルコ−ル又はメ チル パラベン、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム、キ レ−ト化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤、例えばアセテ−ト類、シ トレ−ト類又はホスフェ−ト類、及び等張性の調節の為の試薬、例えば塩化ナト リウム又はテキストロ−ス。非経口製剤は、アンプル、使い捨て可能な注射器、 又はガラス又はプラスチック製の複数投与バイアル中に封入できる。 特定の一般的有用性を有する構造的に関連した化合物の任意の群についていえ ることであるが、式の化合物に ついて、ある群及び立体配置類が最終的用途に好ましい。式中の次の特定の化合 物は特に好ましい。 8-[[5-ヒドロキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド(MDL 101,906)； 8-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[(4-ヒドロキシ)-フェニル]-1H-インド−ル- 3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド(MDL 103,324)； 8-[[5-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド(MDL 103,134)； 5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インド−ル-3-カルボン酸[8-(ブチル-メチル-カル バモイル)-オクチル]-アミド； 8-[[5-ヒドロキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチル アミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド(MDL 105,813)； 8-[[5-アセトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド； 8-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-[(4-アセトキシ)-フェニル]-1H-インド−ル- 3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド(MDL 104,401)； 8-[[5-アセトキシ-1-メチル-2-[(4-アセトキシ)-フェニル]-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-オクタ ン酸メチル-ブチル-アミド； 8-[[5-アセトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチル アミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド； 7-[[5-ヒドロキシ-1-(4-ブチルベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミド(MDL 103,494)； 7-[[5-アセトキシ-1-(4-ブチルベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミド 7-[[5-ヒドロキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチル アミノ]-ヘプタン酸メチル-フェニル-アミド(MDL 103,005)： 7-[[5-アセトキシ-1-ベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチル アミノ]-ヘプタン酸メチル-フェニル-アミド； 8-[[5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド(MDL 105,517)； 8-[[5-アセトキシ-1-(4-メトキシベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド； 8-[[1-ベンジル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル- ブチル-アミド(MDL 103,948)； 8-[[5-ヒドロキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-オクタン酸ジエチル-アミド(MDL 104.631)； 8-[[5-アセトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-オクタン酸ジエチル-アミド； 7-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[(4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3 -イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチルブチル-アミド(MDL 103,623)； 7-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-[(4-アセトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3 -イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチルブチル-アミド； 6-[[5-ヒドロキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチルブチル-アミド(MDL 105,643)； 6-[[5-アセトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチルブチル-アミド； 7-[[5-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル）-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル ]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチル-ブチル-アミド(MDL 104,261)； 7-[[5-アセトキシ-1-(3-フェニルプロピル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチル-ブチル-アミド； 8-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド(MDL 103,970)； 8-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミド； 8-[[5-フルオロ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタ ン酸メチル-ブチル-アミド(MDL 104.822)； 8-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[(4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3 -イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸ブチル-アミド(MDL 104,262)； 8-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-[(4-アセトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3 -イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸ブチル-アミド； 6-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[(4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3 -イル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチル-ブチル-アミド(MDL 104,982)； 6-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-[(4-アセトキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3 -イル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチル-ブチル-アミド； 次の試験は式の化合物の有用性を説明する。これらの試験は例示のためのもの であって、いかなることがあっても本発明の範囲を限定する意図ではない。本明 細書で 使用される次の用語は示された意味を有している。「ml」はミクロリットル濃度 、「g」は重力、「μM」はミクロモル濃度、「単位」は蛋白質の国際的に受入れ られた測定値、「S.D.」は標準偏差、「nmol」はナノモル、「mg」はミリグラム 、「ng」はナノグラム、「IMEM」は改良最小必須培地(Improved Minimum Essent ial Medium)、「ER」はエストロゲンレセプタ−、「rpm」は回転数／分、「HBSS 」はハンク平衡塩溶液、PCVは密に詰めた細胞容量をさしている。実施例９４ 核、細胞質ゾル及び全細胞エストロゲンレセプタ−の抽出 MCF-7ヒト乳癌細胞単層をHBSSで一度すすぎ、培養皿からこすりとって、5mlの HBSSを有する15mlの円錐形の試験管に入れる。細胞を250×gで５分間遠心するこ とによって沈降させ、1mlのHBSS中に懸濁し、卓上遠心分離機で５分間1.5mlのミ クロ遠心試験管中で2000rpmにおいて遠心することによって沈降させる。溶解緩 衝液(25mMHEPES、pH7.8、50mM KCl、0.5％ノニデット(Nonidet)P 40、2mMジチオ スレイト−ル、0.2mMフェニルメチルスルホニルフルオライド、0.05mg／mlロイ ペプチン、0.05mg／mlアプロチニン、0.0025mg／mlペプスタチン、0.005mg／ml アンチパイン)の溶液の２PCV量が加えられ、細胞は氷上で15分間保たれる。溶解 細胞を３分間10,000×g で遠心し、上澄みを傾斜し、細胞質ゾルフラクションとして保つ。ペレットを抽 出緩衝液(25mM HEPES、pH7.8、500mM KCl、10％グリセロ−ル、2mMジチオスレイ ト−ル及び上のプロテア−ゼ阻害剤類)の２PCV量中に懸濁し、4℃において転倒 により20分間混合し、そして10,000×gで20分間遠心する。上澄みを傾斜し、核 抽出物として保存する。核抽出物と細胞質ゾルの両方を透析緩衝液(25mM HEPES 、pH7.8、50mM KCl、10％グリセロ−ル、2mMジチオスレイト−ル及び上のプロテ ア−ゼ阻害剤類)に対し、２時間透析する。核及び細胞質ゾルフラクションを移 動度シフト検定またはエストロゲンレセプタ−含有量の測定のために使用するま で-80℃で凍結保存する。 腫瘍細胞の全細胞抽出物をリ−ズ及びカッツェネレンボ−ゲン Nuc.Acids Re s.,19:6595-6602(1991)の方法であって、いくらか修正を有するものによって作 った。細胞単層をHBSSで一度すすぎ、次にHBSS中にかきとり、そして遠心によっ て沈降させた(５分間、250×g)。1mlのHBSS中に再懸濁後、細胞を再度250×gで ５分間4℃において沈降させた。細胞ペレットを20mMトリス、pH7.5、10％グリセ ロ−ル(v／v)、0.5M塩化ナトリウム及び0.5％NP-40(v／v)を含有している溶解／ 抽出緩衝液中に再懸濁し、氷上で25分間培養し、次に上澄みを25mM HEPES、pH7. 8、10％グリセロ−ル(v／v)、0.5mMジチオスレイト−ル及び50mM塩化カリウムに 対し、4℃で２時間透析 した。溶解／抽出緩衝液及び透析緩衝液の両方とも、プロテア−ゼ阻害剤類を含 有し、これらは0.5mMフェニルメチルスルホニルフルオライド、0.05mg／mlロイ ペプチン、0.05mg/mlアプロチニン、0.00-25mg/mlペプスタチン、及び0.005mg/m lアンチパインを含んでいる。透析した全細胞抽出物を使用するまで-80℃でアリ コ−トに分けて保存する。 核及び細胞質ゾル分画に対する蛋白質濃度は、製造業者の指示に従って、B10- RADのキットで測定した。核及び全細胞抽出物中のエストロゲンレセプタ−類の定量 腫瘍細胞の核及び全細胞抽出物中のエストロゲンレセプタ−水準をキットの指 示に従って、アボットラボラトリ−ズ(診断Division)によって製造されたER-EIA モノクロ−ナルキットを用いて定量した。 実施例９５ エストラジオ−ルのMCF-7エストロゲンレセプタ−への結合に対するインド−ル 類の相対結合親和性 競争結合検定をカツェネレンボ−ゲン J.A.等、Biochem.12:4085-4092(1973) に述べられた手順に従って、MCF-7ヒト乳腫瘍細胞から抽出したエストロゲンレ セプタ−に対する試験化合物の相対結合親和性(RBA)を測定するために実施した 。手短にいうと、RBAはエストラシオ−ル(E2)のいくつかの濃度とともに、そし て試験化合物とともに、そして試験化合物なしに競争結合検定から測定する。16 〜18時間の4℃での培養後、結合していない[3Ｈ]Ｅ２をＥＲ-結合[3Ｈ]Ｅ２から 分離する。ＩＣ50を測定し、ＲＢＡを ＲＢＡ＝ＩＣ50Ｅ２／ＩＣ50化合物×100 として計算する。 MDL 101,906、103,324、及び105,813は、エストラジオールのMCF-7 ERに対す る結合を有意義に抑制しない（典型的には、抑制は100又は200nMの投与量に於い て10%未満である）。 実施例９６ ＤＮＡ移動度シフト検定に於けるエストロゲン応答エレメントに 対するエストロゲンレセプター結合の抑制 ＤＮＡ移動度シフトをクマールＶ．及びチャンボンＰ．Cell 55:145-156(1988 )に述べた手順に従って実施した。手短に述べると、各反応試験管に0.01mg核抽 出物、２μｇポリdldC、50mM NaCl、1mMジチオスレイトール、及び10mMトリス， pH7.5を、合計容量0.01mlで添加し、混合 物を室温で10分間保った。32Ｐ標識化エストロゲン応答エレメント［ERE］（ク マールＶ．及びチャンボンＰ．Cell，55:145-156(1988)に記載されるように、コ ンセンサスエストロゲンレセプター結合配列を含有している35塩基対のオリゴヌ クレオチド）を加え、培養を更に室温で20分間続けた。1μｌの電気泳動試料緩 衝液（50％グリセロール，0.02%キシレンシアノール，0.02%ブロモフェノールブ ルー，10mMトリス pH7.5）の添加後、試料を６％非変性性ポリアクリルアミドゲ ルに装填した。電気泳動後、ゲルを乾燥し、結合及び非結合物の相対移動度を測 定するためにコダック X-OMatオートラジオグラフィーフイルムに露出した。ゲ ルをまたゲル上の各バンド中の放射能の量を測定するためにホスホイメージング を使用して定量的にも分析した。 対照のパーセントとしてシフトしたＥＲＥオリゴの積分した容量としての結果 が、種々のMDL 101,906の濃度で得られた。即ち、2μMは81％抑制を示し、5μM は76％抑制を示し、10μMは46％抑制を示し、20μMは38％抑制を示した。MDL 10 1,906についてのＩＣ50は、8.5μMであった。 対照のパーセントとしてシフトしたＥＲＥオリゴの積分した容量としての次の 結果は、MDL 105,813の種々の濃度とともに得られた。即ち、2μMは7.6％抑制、 5μＭは60％抑制、10μMは84％抑制、20μMは33％抑制、そし て30μMは30％抑制を示した。 対照のパーセントとしてシフトしたＥＲＥオリゴの積分した容量としての次の 結果は、MDL 103,324の種々の濃度で得られた。すなわち2μMは60％抑制、5μM は68％抑制、10μMは58％抑制、20μMは46％抑制、そして30μMは50％抑制を示 した。MDL 103,324に対するＩＣ50は8.5μMであった。 対照のパーセントとしてシフトしたＥＲＥオリゴの積分した容量としての次の 結果は、MDL 104,401の種々の濃度で得られた。すなわち2μMは120％抑制、5μM は92％抑制、10μMは59％抑制、20μMは49％抑制、そして30μMは44％抑制を示 した。MDL 103,324に対するＩＣ50は、18μMであった。 実施例９７ MCF-7ヒト乳腫瘍細胞からのエストロゲンレセプターの除去 核及びシストリック(cystolic)ＥＲに対するインドールの処置の効果が測定さ れる。手短に言うと、5ないし7×106MCF-7細胞を150mm培養皿に加え、そして5％ 木炭でストリップした牛の血清を補充したIMEM中で48時間増殖させた。培地を新 しく取り替え、試験化合物を2μMないし30μMの範囲の濃度で加え、細胞を24時 間培養した。細胞をかきとり、核及び細胞質ソルフラクションを上に示したよう に調製した。ＥＲ含量を製造業者のインストラクションに従って酵素免疫検定（ アボット）によって 疫定量法）（アボット）によって測定した。表には得られた結果をまとめている 。 実施例９８ ルシフェラーゼリポータープラスミドのエストラジオー ルにより刺激される転写の抑制 エストラジオール誘発転写の抑制に対するMDL 101,906の効果を前に記載したM CF-7細胞中のエストラジオール依存性ルシフェラゼリポータープラスミドを使用 して試験した。 エストロゲンリポータープラスミドpVEPLUCの形成は前に記載したエストロゲ ンリポータープラスミドに基づく。シャピロD.J.等，Prog．Hormone Res.，45: 29-64(1989)、チャンボンP.等，Cell，51(6): 941-951(1987)。手短に言うとプ ラスミドpVE2tk-LUCは、チミジンキナーゼ(tk)プロモーターをコードしている18 0塩基対の断片[マクナイトS.L.及びキングスバリーR.，Science 217:316-324(19 82)]に隣接し、ルシフェラーゼ(Luc)レポーター遺伝子とともにpGL2-塩基性ベク ター（プロメガコーポレーション）中にクローニングされたビテロゲニンエスト ロゲン応答エレメント(ERE)、即ち5’-AGC TTC TTA TCC AGG TCA GCG TGA CCG T CT TAT CCA GGT CAG CGT FAC CG-3’の二つのコピーを含有している。 ヒトの乳腫瘍MCF-7細胞は、プラスミドpVETLUC、及び陽性対照プラスミドpCMV βgal（ウイルスエンハンサーの制御下でβ-ガラクトシダーゼ遺伝子を含有して いる）［クローンテックラボラトリーズインコーポレイテッド；pCMBβ］のいず れかでエレクトロポレーションによって一時的にトランスフェクションされる。 MCF-7細胞は、IMEMプラス5％胎児牛血清中に維持される。エレクトロポレーシ ョンの日に細胞はトリプシン処理されてOptiMEM中で2×106細胞／ml中に懸濁さ れる。プラスミドＤＮＡは、エレクトロポレーショチェンバー(GIBCO-BRL)中で 細胞懸濁液(50μg/mlのpVETLUC又は20μg/mlのpCMVβgal)に加えられ、荷電され る（500ボルト/cm，800マイクロファラッド，0℃，低い抵抗）。１分間の回復期 間の後に細胞は成育培地中に再懸濁され、96個のウェルのプレート中に、2×104 細胞／ウェルでプレート（平板培養）される。次の日に細胞には血清の無いIMEM ＋0.1g/mlのフィブロネクチン，ＩＴＳ＋，及びゲンタマイシンが供給される。 エストラジオールに試験化合物をプラスしたもの又はしないものがウェルに加え られ、18〜22時間培養基中で放置される。細胞は一度HBSSで洗浄し、そして120 μlの溶解緩衝液（プロメガ製）を加えることによって収穫される。室温で20分 間攪拌後、溶解物をルシフェラーゼ（プロメガ検定システム）又はβ-ガラクド シダーゼ活性（ガラクト-ライト検定システム，トロピックス(Tropix)）につい てルミノメーターで分析する。ＩＣ50値をバイオリンクスソフトウェア（ダイナ テック）を用いてlog-log曲線へのフィットから決定した。 MDL 101,906は、MCF-7細胞中のエストラジオール依存性ルシフェラーゼレポー タープラスミドのエストラジオ ール依存製の転写を、ＩＣ50が5.2μMで抑制した。MDL101,324は、ＩＣ50が2.7 μＭを有していた。MDL 105,813は、ＩＣ50が8.4μＭを有していた。実施例９９ ＭＣＦ-7人乳腫瘍細胞及びタモキシフェン抵抗性のＬＹ-2細胞の抑制 ブロンザートD.A.等、Endocrin. 117(4): 1409(1985)に記載された手順に従う と、MDL 101,906は0.001mg/mlインシュリンが補充された培地中で成育されたMCF -7及びタモキシフェン抵抗性LY-2細胞の増殖を、それぞれ、ＩＣ50が3.8及び4.7 μＭで抑制した。実施例１００ ＭＣＦ−７細胞の増殖の抑制 MDL 101,906（20％のDMSO／水中の懸濁液として）を、脇腹（およそ3mm3）中 に、MCF-7腫瘍の皮下套管針移植14日後の雌nu/nuマウスに腹腔内注射すると、ブ ルンナーL.等Cancer Res.，49: 1515-1520(1989)に記載されたプロトコルに従っ て対照マウスと比較すると、腫瘍の大きさを減少させた。表３は得られた結果を まとめている。 MDL 101,906での処理は、時間にわたって、腫瘍容量の投与量に依存する減少 を生じた。MDL 101,906の最も高い投与量は腫瘍移植後36日、対照に対し55％減 少よりも大きな減少を生じた。 実施例１０１処理されたMCF-7人乳腫瘍細胞中のエストロゲンレセプター及びGAPDH mRNA水準 の減少 人乳ＢＥMCF-7細胞（4×106）が5%本炭ストリップ化仔牛血清及びインシュリ ンを補充したIMEN中で増殖される。24時間30μMの薬剤で処理後、全RNAを製造業 者の指示に従って５プライム-3プライム インコ−ポレイテッドからのRNA製剤 キットを用いて、グアニジウムイソシオチアネ−ト法に従って単離した。RNAを ホルムアルデヒドゲル電気泳動によって分離し、そしてナイロン膜に移した。そ の膜をまず1.8kb ER cDNA（配列はトラL.等、EMBO J. 8(7):1981-1986(1989)及 びグリ−ンS.等、Nature 320: 134(1986)に開示されている）でハイブリ ダイゼ−ションを行い、ストリッピングし、そして次に陽性対照GAPDHプロ−ブ （グリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナ−ゼ：ブロ−ブ配列は、ツォJ．Y. ら、Nucleic Acids Res.,13(7):2485(1985)に開示されている）とハイブリダイ ゼ−ションを行った。放射性のmRNAバンドの強度をモレキュラ−ダイナミックス フォスフォイメ−ジャを用いジョンストンR．F.等，Electrophoresis11: 355-36 0(1990)の方法に従って測定した。結果を表４にまとめる。 実施例１０２ MCF-7ヒト乳腫瘍細胞に対するクロニゲニック(Clonigenic)検定 MCF-7細胞(107)を100mm組織培養皿に加え、24時間付着させ、次にMDL 101,906 またはICI164,384のいずれかで24時間処理した。細胞をトリプシン／EDTAで皿か ら除去し、そして遠心によって2回洗浄した。細胞を計数し、そして各処理分か らの500の細胞を6個のウエルの培養皿に三重のウエルとして加えた。細胞を22日 間増殖させた。1mmまたはそれ以上の直径のコロニーを計数した。結果を表５に まとめる
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年１月３０日 【補正内容】 ５９． 新生物病にかかった患者を処置する請求項１に記載の化合物の用途。 ６０． 化合物の治療上有効量が投与される請求項５９に記載の化合物の用途 。 ６１． 新生物病がエストロゲン依存性である請求項５９に記載の化合物の用 途。 ６２． 新生物病が乳、卵巣、子宮、又は頸部の腫瘍形成である請求項５９に 記載の化合物の用途。 ６３． 新生物病が乳腫瘍形成である請求項６２に記載の化合物の用途。 ６４． 新生物病を生じるリスクのある患者を予防処置するための請求項１に 記載の化合物の用途。 ６５． 化合物の予防的に有効な抗新生物量が投与される請求項６４に記載の 化合物の用途。 ６６． 新生物病がエストロゲン依存性である請求項６４に記載の化合物の用 途。 ６７． 新生物病が乳、卵巣、子宮、又は頸部の腫瘍形成である請求項６４に 記載の化合物の用途。 ６８． 新生物病が乳腫瘍形成である請求項６４に記載の化合物の用途。 ６９． 自己免疫病にかかった患者を処置するための請求項１に記載の化合物 の用途。 ７０． 自己免疫病かエストロゲン依存性である請求項６９に記載の化合物の 用途。 ７１． 自己免疫病が、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、インシュリン依存 性糖尿病、グレーブス病、重症筋無力症、尋常性天疱瘡及び全身的紅斑性狼瘡か らなる群から選択される請求項６９に記載の化合物の用途。 ７２． 請求項１に記載の化合物を含む製剤組成物。 ７３． 化合物が担体又は賦形剤と混合されている請求項７２に記載の製剤組 成物。 ７４． １以上の不活性担体と混合又はそれ以外の方法で組み合わされている 請求項１の化合物を含む製剤組成物。 ７５． 製薬活性化合物として使用する請求項１に記載の化合物。 ７６． 抗新生物効果を生じるのに使用するための請求項７５に記載の化合物 。 ７７． 乳腫瘍形成、卵巣腫瘍形成、子宮腫瘍形成又は頸部腫瘍形成の処置に 使用する請求項７６に記載の化合物。 ７８． 新生物病の処置用の請求項７６に記載の製剤組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 209/22 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/22 209/24 9159−4Ｃ 209/24 209/42 9159−4Ｃ 209/42 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マクドナルド，イアン，エイ. アメリカ合衆国 92130 カリフォルニア 州 サンディエゴ シャドウェルプレイス 4722 (72)発明者 サリトゥロ，フランセスコ，ジー. アメリカ合衆国 01752 マサチューセッ ツ州 マルボロー ベイカードライブ 25 (72)発明者 ホワイトン，ジェフリー，ピー. アメリカ合衆国 92130 カリフォルニア 州 サンディエゴ ガンストンコート 4966 (72)発明者 ジャービ，エサ，ティー. アメリカ合衆国 45242 オハイオ州 シ ンシナチ ジョレインドライブ 7924 (72)発明者 ライト，ポール，エス. アメリカ合衆国 45242 オハイオ州 シ ンシナチ ハンタースクリークドライブ 9332

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式 〔式中ｎは１〜12の整数であり、 Ｐは０又は１であり、 Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及び -OC(O)R6からなる群から独立に選ばれる１〜３個の置換基であり、 Ｒ1は水素、C1-C4アルキル、又は からなる群から選ばれる基であり、 ここでｑは１、２、３、又は４であり、 Ｙは、１〜３個の置換基であって、各場合に、水素、ハ ロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及び-OC(O)R6からなる 群から独立に選ばれるものであり、 Ｇは-NH-又は-(CH2)r-であって、ここでｒは１、２、又は３であり、 Ｒ7はC1-C6アルキルであり、 Ｒ2は水素、C1-C4アルキル、又は の基であり、 Ｒ3は水素又はC1-C4アルキルであり、 Ｒ4は水素又はC1-C4アルキルであり、 Ｒ5は水素、C1-C8アルキル、又はフェニルであるか、又はＲ4とＲ5が隣接窒素 と一緒に-CH2-CH2-G1-CH2-CH2-の環を形成し、ここでＧ1は直接結合、-NCH3-、- CH2-、又は-O-であり、 Ｒ6は各場合に、C1-C4アルキル、フェニル、及び置換フェニルであって水素、 ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、又はC1-C4アルコキシからなる群から独 立に選ばれる１〜３個の置換基をもつものからなる群から独立に選ばれるが、 但し、ｎが１の時には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一つが水素 でないことを条件とする。〕 の化合物又は製薬上受け入れられるその塩類。 ２． Ｙが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ からなる群から独立に選ばれる１〜３個の置換基である請求項１に記載の化合物 。 ３． Ｙが-OC(O)R6である請求項１に記載の化合物。 ４． Ｘがヒドロキシ又は-OC(O)R6である請求項１に記載の化合物。 ５． ｎが４〜８の整数である請求項１に記載の化合物。 ６． ｎが５〜７の整数である請求項５に記載の化合物。 ７． Ｒ3が水素又はメチルである請求項１に記載の化合物。 ８．化合物が、8-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミドまたは8-[[5-アセトキシ -1-ベンジル-2-メチル−1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メ チル-ブチル-アミドである請求項１に記載の化合物。 ９．化合物が、8-[[5-ヒドロキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-イン ド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミドまたは8-[[5 -アセトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル］-アセ チルアミノ］-オクタン酸メチル-ブチル-アミドである請求項１に記載の化合物 。 １０．化合物が、8-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[(4-ヒドロキシ)-フェニル ]-1H-インド−ル-3-イル]-ア セチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミドまたは8-[[5-アセトキシ-1-ベ ンジル-2-[(4-アセトキシ)-フェニル]-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ] -オクタン酸メチル-ブチル-アミドである請求項１に記載の化合物。 １１．化合物が、8-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[(4-ヒドロキシ)-フェニル ]-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸ブチル-アミドまたは8-[ [5-アセトキシ-1-ベンジル-2-[(4-アセトキシ)-フェニル]-1H-インド−ル-3-イ ル]-アセチルアミノ]-オクタン酸ブチル-アミドである請求項１に記載の化合物 。 １２．化合物が、8-[[5-ヒドロキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3 -イル］-アセチルアミノ]-オクタン酸-メチル-ブチル-アミドまたは8-[[5-アセ トキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オク タン酸メチル-ブチル-アミドである請求項１に記載の化合物。 １３．化合物が、6-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[(4-ヒドロキシ)フェニル] -1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチル-ブチル-アミドま たは6-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-[(4-アセトキシ)フェニル]-1H-インド−ル -3-イル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチル-ブチル-アミドである請求項１に 記載の化合物。 １４．化合物が、8-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-[ (4-アセトキシ)-フェニル]-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン 酸メチル-ブチル-アミドである請求項１に記載の化合物。 １５．化合物が、8-[[1-ベンジル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]- オクタン酸メチル-ブチル-アミドである請求項１に記載の化合物。 １６．化合物が、8-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-イン ド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸ジエチル-アミドである請求項１に 記載の化合物。 １７．化合物が、8-[[5-ヒドロキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-イ ンド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸ジエチル-アミドまたは8-[[5-ア セトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H−インド−ル-3-イル]-アセチル アミノ]-オクタン酸ジエチル-アミドである請求項１に記載の化合物。 １８．化合物が、8-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-イン ド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸ピロリジン-アミドである請求項１ に記載の化合物。 １９．化合物が、8-[[5-ヒドロキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-イ ンド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸ピロリジン-アミドまたは8-[[5- アセトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド− ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸ピロリジン-アミドである請求項１に記 載の化合物。 ２０．化合物が、8-[[5-メトキシ-1-(4-メトキシベンゾイル)-2-メチル−1H- インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミドである 請求項１に記載の化合物。 ２１．化合物が、8-[[5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンゾイル)-2-メチル-1H- インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミドである 請求項１に記載の化合物。 ２２．化合物が、8-[[5-アセトキシ-1-(4-メトキシベンゾイル)-2-メチル-1H- インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミドである 請求項１に記載の化合物。 ２３．化合物が、7-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチル-ブチル-アミドである請求項１に記載 の化合物。 ２４．化合物が、7-[[5-ヒドロキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3 -イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチル-ブチル-アミドまたは7-[[5-アセト キシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタ ン酸メチル-ブチル-アミドである請求項１に記載の化合物。 ２５．化合物が、7-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチル-フェニル-アミドである請求項１に記 載の化合物。 ２６．化合物が、7-[[5-ヒドロキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3 -イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチル-フェニル-アミドまたは7-[[5-アセ トキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプ タン酸メチル-フェニル-アミドである請求項１に記載の化合物。 ２７．化合物が、7-[[5-メトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミドである請求項１に記載の化 合物。 ２８．化合物が、7-[[5-ヒドロキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3 -イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミドである請求項１に記載の化 合物。 ２９．化合物が、7-[[5-アセトキシ-1-ベンゾイル-2-メチル-1H-インド−ル-3 -イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミドである請求項１に記載の化 合物。 ３０．化合物が、7-[[5-フルオロ-1-ベンゾイル-1H-インド−ル-3-イル]-アセ チルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミドである請求項１に記載の化合物。 ３１．化合物が、8-[[5-フルオロ-1-ベンジル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチ ルアミノ]-オクタン酸メチル- ブチル-アミドである請求項１に記載の化合物。 ３２．化合物が、8-[[5-メトキシ-1-(3-フェニルプロビオニル)-2-メチル-1H- インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミドである 請求項１に記載の化合物。 ３３．化合物が、8-[[5-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピオニル)-2-メチル-1 H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミドまた は8-[[5-アセトキシ-1-(3-フェニルプロピオニル)-2-メチル-1H-インド−ル-3- イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミドである請求項１に記載 の化合物。 ３４．化合物が、7-[[5-メトキシ-1-(3-フェニルプロピル)-2-メチル-1H-イン ド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチル-ブチル-アミドである請求 項１に記載の化合物。 ３５．化合物が、7-[[5-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)-2-メチル-1H-イ ンド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチル-ブチル-アミドである請 求項１に記載の化合物。 ３６．化合物が、7-[[5-アセトキシ-1-(3-フェニルプロピル)-2-メチル-1H-イ ンド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチル-ブチル-アミドである請 求項１に記載の化合物。 ３７．化合物が、8-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾ イル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸モルホリ ン-アミドである請求項１に記載の化合物。 ３８．化合物が、8-[[5-ヒドロキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-イ ンド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸モルホリン-アミドまたは8-[[5- アセトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチ ルアミノ]-オクタン酸モルホリン-アミドである請求項１に記載の化合物。 ３９．化合物が、7-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H- インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチルブチル-アミドである請 求項１に記載の化合物。 ４０．化合物が、7-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[(4-ヒドロキシ)フェニル] -1H-イシド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸-メチルブチル-アミドで ある請求項１に記載の化合物。 ４１．化合物が、7-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-[(4-アセトキシ)フェニル] -1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸メチルブチル-アミドであ る請求項１に記載の化合物。 ４２．化合物が、6-[[5-メトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-イン ド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチルブチル-アミドである請求項 １に 記載の化合物。 ４３．化合物が、6-[[5-ヒドロキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-イ ンド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチル-ブチル-アミドまたは6-[ [5-アセトキシ-1-(4-クロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセ チルアミノ]-ヘキサン酸メチル-ブチル-アミドである請求項１に記載の化合物。 ４４．化合物が、8-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-1H-イ ンド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミドである請 求項１に記載の化合物。 ４５．化合物が、8-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-1H- インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミドである 請求項１に記載の化合物。 ４６．化合物が、8-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-1H- インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミドである 請求項１に記載の化合物。 ４７．化合物が、6-[[5-メトキシ-1-ベンジル-2-[(4-メトキシ)フェニル]-1H- インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチル-ブチル-アミドである 請求項１に記載の化合物。 ４８．化合物が、6-[[5-ヒドロキシ-1-ベンジル-2-[ (4-ヒドロキシ)フェニル]-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸 メチル-ブチル-アミドまたは6-[[5-アセトキシ-1-ベンジル-2-[(4-アセトキシ) フェニル]-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘキサン酸メチル-ブチル- アミドである請求項１に記載の化合物。 ４９．化合物が、7-[[5-メトキシ-1-(カルボン酸4-メトキシフェニルアミド)- 1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミドである請 求項１に記載の化合物。 ５０．化合物が、7-[[5-ヒドロキシ-1-(カルボン酸4-ヒドロキシフェニルアミ ド)-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミドまた は7-[[5-アセトキシ-1-(カルボン酸4-ヒドロキシフェニルアミド)-1H-インド− ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミドである請求項１に記載 の化合物。 ５１．化合物が、7-[[5-メトキシ-1-(カルボン酸4-クロロフェニルアミド)-1H -インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミドである請求 項１に記載の化合物。 ５２．化合物が、7-[[5-ヒドロキシ-1-(カルボン酸4-クロロフェニルアミド)- 1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミドまたは7-[ [5-アセトキシ-1-(カルボン酸4-クロロフェニルアミド)-1H-インド−ル-3-イル] -アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエ チル-アミドである請求項１に記載の化合物。 ５３．化合物が、7-[[5-メトキシ-1-(カルボン酸ブチルアミド)-1H-インド− ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミドである請求項１に記載 の化合物。 ５４．化合物が、7-[[5-ヒドロキシ-1-(カルボン酸ブチルアミド)-1H-インド −ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミドまたは7-[[5-アセト キシ-1-(カルボン酸ブチルアミド)-1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘ プタン酸ジエチル-アミドである請求項１に記載の化合物。 ５５．化合物が、7-[[5-メトキシ-1-(4-ブチルベンゾイル)-2-メチル-1H-イン ド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミドである請求項１に 記載の化合物。 ５６．化合物が、7-[[5-ヒドロキシ-1-(4-ブチルベンソイル)-2-メチル-1H-イ ンド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミドまたは7-[[5-ア セトキシ-1-(4-ブチルベンゾイル)-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチル アミノ]-ヘプタン酸ジエチル-アミドである請求項１に記載の化合物。 ５７．化合物が、8-[[5-メトキシ-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチル アミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミドである請求項１に記載の化合物。 ５８．化合物が、8-[[5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インド−ル-3-イル]-アセチ ルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミドまたは8-[[5-アセトキシ-2-メチル- 1H-インド−ル-3-イル]-アセチルアミノ]-オクタン酸メチル-ブチル-アミドであ る請求項１に記載の化合物。 ５９． 請求項１に記載の化合物を新生物病にかかった患者に投与することか らなる新生物病にかかった患者を処置する方法。 ６０． 化合物の治療上有効な抗新生物量が投与される請求項５９に記載の方 法。 ６１． 新生物病がエストロゲン依存性である請求項５９に記載の方法。 ６２． 新生物病が乳、卵巣、子宮、又は頸部の腫瘍形成である請求項５９に 記載の方法。 ６３． 新生物病が乳腫瘍形成である請求項６２に記載の方法。 ６４． 請求項１に記載の化合物を新生物病を生じるリスクのある患者に投与 することからなる新生物病を生じるリスクのある患者を予防処置する方法。 ６５． 化合物の予防的に有効な抗新生物量が投与される請求項６４に記載の 方法。 ６６． 新生物病がエストロゲン依存性である請求項６４に記載の方法。 ６７． 新生物病が乳、卵巣、子宮、又は頸部の腫瘍 形成である請求項６４に記載の方法。 ６８． 新生物病が乳腫瘍形成である請求項６４に記載の方法。 ６９． 請求項１に記載の化合物を自己免疫病にかかった患者に投与すること からなる自己免疫病にかかった患者を処置する方法。 ７０． 自己免疫病がエストロゲン依存性である請求項６９に記載の方法。 ７１． 自己免疫病が、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、インシュリン依存 性糖尿病、グレ−ブス病、重症筋無力症、尋常性天疱瘡及び全身的紅斑性狼瘡か らなる群から選択される請求項６９に記載の方法。 ７２． 請求項１に記載の化合物を含む製剤組成物。 ７３． 化合物が担体又は賦形剤と混合されている請求項７２に記載の製剤組 成物。 ７４． １以上の不活性担体と混合又はそれ以外の方法で組み合わされている 請求項１の化合物を含む製剤組成物。 ７５． 製薬活性化合物として使用する請求項１に記載の化合物。 ７６． 抗新生物効果を生じるのに使用するための請求項７５に記載の化合物 。 ７７． 乳腫瘍形成、卵巣腫瘍形成、子宮腫瘍形成又は頸部腫瘍形成の処置に 使用する請求項７６に記載の化 合物。 ７８． 新生物病の処置用の請求項７６に記載の製剤組成物。 ７９． 乳腫瘍形成、卵巣腫瘍形成、子宮腫瘍形成又は頸部腫瘍形成の処置に 使用する請求項７７に記載の製剤組成物。 ８０． 必要なら製薬上受入れられる担体と組合せてもよい、新生物病の処置 用の製剤組成物を製造する請求項１に記載の化合物の用途。 ８１． 必要なら製薬上受入れられる担体と組合せてもよい、乳腫瘍形成、卵 巣腫瘍形成、子宮腫瘍形成又は頸部腫瘍形成の処置用の製剤組成物を製造する請 求項１に記載の化合物の用途。 ８２． 抗自己免疫病効果を生じるのに使用する請求項７５に記載の化合物。 ８３． 多発性硬化症、リウマチ様関節炎、インシュリン依存性糖尿病、グレ −ブス病、重症筋無力症、尋常性天疱瘡又は全身的紅斑性狼瘡の処置に使用する 請求項８２に記載の化合物。 ８４． 自己免疫病の処置用の請求項８２に記載の製剤組成物。 ８５． 多発性硬化症、リウマチ様関節炎、インシュリン依存性糖尿病、グレ −ブス病、重症筋無力症、尋常性天疱瘡又は全身的紅斑性狼瘡の処置に使用する 請求項 ８３に記載の製剤組成物。 ８６． 必要なら製薬上受入れられる担体と組合せてもよい、自己免疫病の処 置用の製剤組成物を製造する請求項１に記載の化合物の用途。 ８７． 必要なら製薬上受入れられる担体と組合せてもよい、多発性硬化症、 リウマチ様関節炎、インシュリン依存性糖尿病、グレ−ブス病、重症筋無力症、 尋常性天疱瘡又は全身的紅斑性狼瘡の処置用製剤組成物を製造する請求項１に記 載の化合物の用途。 ８８． 予防的抗新生物効果を生じるのに使用する請求項７５に記載の化合物 。 ８９． 乳腫瘍形成、卵巣腫瘍形成、子宮腫瘍形成又は頸部腫瘍形成の予防的 処置に使用する請求項８８に記載の化合物。 ９０． 新生物病の予防的処置用の請求項８８に記載の製剤組成物。 ９１． 乳腫瘍形成、卵巣腫瘍形成、子宮腫瘍形成又は頸部腫瘍形成の予防的 処置用の請求項８９に記載の製剤組成物。 ９２． 必要なら製薬上受入れられる担体と組合せてもよい、新生物の予防的 処置用の製剤組成物を製造する請求項１に記載の化合物の用途。 ９３． 必要なら製薬上受入れられる担体と組合せてもよい、乳腫瘍形成、卵 巣腫瘍形成、子宮腫瘍形成又は 頸部腫瘍形成の予防的処置用の製剤組成物を製造する請求項１に記載の化合物の 用途。 ９４． 式 〔式中ｎは１〜12の整数であり、 Ｐは０又は１であり、 Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及び -OC(O)R6からなる群から独立に選ばれる１〜３個の置換基であり、 Ｒ1は水素、C1-C4アルキル、又は からなる群から選ばれる基であり、 ここでｑは１、２、３、又は４であり、 Ｙは１〜３個の置換基であって、各場合に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1 -C4アルキル、C1-C4アルコキシ、及び-OC(O)R6からなる群から独立に選ばれるも のであり、 Ｇは-NH-又は-(CH2)r-であって、ここでｒは１、２、又は３であり、 Ｒ7はC1-C6アルキルであり、 Ｒ2は水素、C1-C4アルキル、又は の基であり、 Ｒ3は水素又はC1-C4アルキルであり、 Ｒ4は水素又はC1-C4アルキルであり、 Ｒ5は水素、C1-C8アルキル、又はフェニルであるか、又はＲ4とＲ5は隣接窒素 と一緒に-CH2-CH2-G1-CH2-CH2-の環を形成し、ここでＧ1は直接結合、-NCH3-、- CH2-、又は-O-であり、 Ｒ6は各場合に、C1-C4アルキル、フェニル、及び置換フェニルであって水素、 ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、又はC1-C4アルコキシからなる群から独 立に選ばれる１〜３個の置換基をもつものからなる群から独立に選ばれるが、 但し、ｎが１の時には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一つが水素 でないことを条件とする。〕 の化合物又は製薬上受け入れられるその塩類の製法であって、式 〔式中ｐ、Ｒ1、Ｒ2及びＸは上に定義した通りであり、Ａは−ＯＨ、−Ｃｌ〕の 化合物又は活性化された中間体を式 〔式中ｎ、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は上に定義した通りである〕の化合物と反応させ 、必要ならば脱保護及び／又は修飾を行い、そして必要ならば更に受入れられる 塩基と反応させて製薬上受入れられる塩を製造することからなる方法。
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