ES2329667T3 - Composiciones de formula para lactantes que comprenden cantidades aumentadas de alfalactalbumina. - Google Patents
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Abstract
Composición de fórmula para lactantes que comprende una fracción de lactosuero en la que 40% o menos de la proteína total en dicha fracción de lactosuero es alfa-lactalbúmina, y más de 8% de la proteína total en dicha fracción de lactosuero es beta-lactoglobulina, con la condición de que el porcentaje de alfa-lactalbúmina en dicha fracción de lactosuero sea mayor que el porcentaje de beta-lactoglobulina en dicha fracción de lactosuero.
Description
Composiciones de fórmula para lactantes que
comprenden cantidades aumentadas de
alfa-lactalbúmina.
La presente invención se refiere a composiciones
de fórmula para lactantes que demuestran una tolerancia mejorada
por lactantes. Específicamente, la presente invención se refiere a
composiciones de fórmula para lactantes que comprenden un
concentrado proteico de lactosuero modificado que comprende
cantidades específicas de alfa-lactalbúmina y
beta-lactoglobulina.
La leche materna es el medio preferido para
alimentar al lactante humano neonato durante los primeros cuatro a
seis meses de vida. Se han desarrollado fórmulas para lactantes para
sustituir o suplementar la leche materna cuando la lactancia
materna es inadecuada, no tiene éxito, o cuando una madre elige no
amamantar. Los intentos para mejorar la composición de fórmula para
lactantes se han centrado en simular lo más posible la composición
de la leche materna.
La leche bovina se ha usado en fórmulas para
lactantes durante aproximadamente ochenta años. Sin embargo, los
sistemas proteicos de la leche materna y de la leche de vaca
difieren sustancialmente, tanto cuantitativa como cualitativamente.
Las diferencias cuantitativas destacadas incluyen un menor contenido
proteico total de la leche materna
(11 g/l) en comparación con la leche de vaca (33 g/l), y una diferencia en la relación de proteínas del lactosuero a caseínas, que es 18:82 en la leche bovina y 60:40 en la leche materna.
(11 g/l) en comparación con la leche de vaca (33 g/l), y una diferencia en la relación de proteínas del lactosuero a caseínas, que es 18:82 en la leche bovina y 60:40 en la leche materna.
La atención en esta área se ha centrado en las
notables diferencias cualitativas entre la leche bovina y la leche
materna, en sus cantidades de proteínas del lactosuero individuales,
específicamente alfa-lactalbúmina y
beta-lactoglobulina. La
alfa-lactalbúmina, una proteína encontrada en la
leche de todos los mamíferos, es una proteína importante en la
leche materna. La beta-lactoglobulina está ausente
en la leche materna. El contenido proteico del lactosuero bovino
contiene aproximadamente 50% a 55% de
beta-lactoglobulina, y aproximadamente 18% de
alfa-lactalbúmina. La relación de
beta-lactoglobulina a
alfa-lactalbúmina en el lactosuero bovino oscila
entre 2,5:1 y 4:1. Además, se sabe que la eliminación o retirada de
la beta-lactoglobulina en la leche bovina
incrementa la cantidad total de alfa-lactalbúmina de
18% a 40% de proteínas del lactosuero bovino, de Wit, J. N.,
"Nutritional and Functional Characteristics of Whey Proteins in
Food Products", Journal of Dairy Science 81:
597-608 (1998).
La beta-lactoglobulina es
particularmente rica en los aminoácidos esenciales valina y
treonina. La alfa-lactalbúmina es particularmente
rica en los aminoácidos esenciales triptófano, lisina y cistina, en
comparación con otras proteínas de la leche bovina, Jarvenpaa, A.
L., N. C. Raiha, et al., "Milk protein quantity and quality
in the term infant. I. Metabolic responses and effects on
growth", Pediatrics 70(2): 214-20 (1982).
Como consecuencia de las diferentes cantidades de las proteínas del
lactosuero específicas en la leche bovina y en la leche materna, y
las composiciones de aminoácidos de estas proteínas, la leche bovina
y la leche materna difieren sustancialmente en sus perfiles de
aminoácidos, Rudloff, S. y C. Kunz, "Protein and nonprotein
nitrogen components in human milk, bovine milk, and infant formula:
quantitative and qualitative aspects in infant nutrition", J
Pediatr Gastroenterol Nutr 24(3): 328-44
(1997). Esta diferencia se sigue encontrando en las fórmulas para
lactantes hechas con lactosuero bovino, en las que la composición de
la proteína del lactosuero específica no se modifica.
Como se ha señalado anteriormente, la
eliminación o reducción de beta-lactoglobulina en la
fórmula para lactantes a base de leche de vaca incrementa el
contenido de alfa-lactalbúmina. Tal cambio
incrementaría subsiguientemente los niveles de los aminoácidos
esenciales cistina, triptófano, tirosina y fenilalanina, y reduciría
el nivel del aminoácido esencial treonina a niveles que se parecen
mucho más a los encontrados en la leche materna. Por lo tanto, una
composición mejorada de aminoácidos permitiría una reducción en el
contenido proteico total de una fórmula para lactantes.
DeWit, de Wit, J. N., "Nutritional and
Functional Characteristics of Whey Proteins in Food Products",
Journal of Dairy Science 81: 597-608 (1998),
describen actividades de investigación centradas en el ajuste fino
de la composición tanto de proteínas como de aminoácidos de la
leche, y específicamente en el enriquecimiento de la leche bovina
con alfa-lactalbúmina, beta-caseína
y lactoferrina, para lograr la composición nutricional óptima,
particularmente con respecto a la composición de aminoácidos de la
misma. Se propone una composición nutricional que comprende
proteínas del lactosuero sin beta-lactoglobulina,
beta-caseína y lactoferrina en el permeado de leche
bovina desalada. Se postula que tal preparación tendrá una
composición proteica que se aproxima mucho más a la de la leche
materna que a la de las fórmulas para lactantes existentes.
La tecnología láctea se ha centrado en
procedimientos de fraccionamiento de la proteína del suero lácteo
para eliminar selectivamente sustancialmente toda la
beta-lactoglobulina del suero lácteo, o para aislar
fracciones enriquecidas de alfa-lactalbúmina
sustancialmente libres de beta-lactoglobulina, para
uso en alimentos, incluyendo una fórmula para lactantes. La patente
US nº 5.455.331 describe un procedimiento que usa suero lácteo
ultrafiltrado sin desengrasar para producir un material con un
contenido elevado de alfa-lactalbúmina y, en base a
la proteína precipitable total, menos de 5% de
beta-lactoglobulina. El procedimiento implica la
precipitación por calor de alfa-lactalbúmina en
suero lácteo de queso ultrafiltrado sin desengrasar, a un pH de 4,2.
El precipitado rico en alfa-lactalbúmina se aclara,
se lava, se neutraliza, se ultrafiltra y se seca por pulverización
para producir una fracción de suero lácteo, siendo la proteína allí
predominantemente alfa-lactalbúmina,
sustancialmente sin beta-lactoglobulina, e
incluyendo los componentes que contienen lípidos en el suero lácteo.
La patente US nº 5.420.249 describe el uso de suero lácteo
desengrasado y una resina que se une al calcio para preparar suero
lácteo para separación y una fracción preferida de
alfa-lactalbúmina que comprende al menos 60% de la
proteína como alfa-lactalbúmina y como máximo 10% de
la proteína como beta-lactoglobulina. Describen una
fracción enriquecida en alfa-lactalbúmina que
contiene 13% de la proteína como
beta-lactoglobulina. Sin embargo, esta fracción
contenía 74% de la proteína como alfa-lactalbúmina,
con una relación de beta-lactoglobulina a
alfa-lactalbúmina de 1:6. Otras fracciones
enriquecidas en alfa-lactalbúmina tuvieron
relaciones de beta-lactoglobulina a
alfa-lactalbúmina de 1:4 a 1:7.
La patente US nº 5.436.020 describe una fórmula
para lactantes desprovista de proteína de leche de vaca no tratada,
que se obtiene con un material que consiste en un permeado de suero
lácteo deslactosado y desionizado como fuente de nitrógeno no
proteico combinado con un suero lácteo fraccionado, ultrafiltrado
para eliminar glicomacropéptidos de caseína y grasa. La patente US
nº 5.169.666 describe el tratamiento de leche bovina para eliminar
o sustancialmente reducir la
alfa-s-caseína y reducir el nivel de
beta-lactoglobulina hasta 4% o menos como
porcentaje de la proteína, a fin de obtener un material de leche
bovina "maternizada" para alimentar a lactantes.
J Timmer en "Whey protein concentrates with
non-traditional compositions", European Dairy
Magazine, Volumen 189, nº 8, páginas 47-49,
describe la preparación de concentrados proteicos de lactosuero
(WPC) y aislados de proteicos de lactosuero (WPI) de una pureza
incluso mayor en \alpha-lactalbúmina y
\beta-lactoglobulina que los obtenidos en Wit
J.N., Bronts H., Solicitud de Patente Europea 92204074.6, 1992. El
nuevo intervalo de fracciones de
\beta-lactoglobulina y
\alpha-lactalbúmina enormemente enriquecidas
muestra pureza de 76% o 77-83% en
\alpha-lactalbúmina y 90% o 96-97%
en \beta-lactoglobulina. El nuevo intervalo de
fracciones de \beta-lactoglobulina y
\alpha-lactalbúmina enormemente enriquecidas se
puede usar para texturizar alimentos, en formulaciones para
lactantes y como fármacos. También se describen diversos
subproductos.
La presente invención se refiere a una
composición de fórmula para lactantes que es bien tolerada por
lactantes. La composición de fórmula para lactantes de la presente
invención comprende una fracción de lactosuero en la que 40% o
menos de la proteína total en la fracción del lactosuero es
alfa-lactalbúmina, y más de 8% de la proteína total
en la fracción del lactosuero es
beta-lactoglobulina, con la condición de que el
porcentaje de alfa-lactalbúmina sea mayor que el
porcentaje de beta-lactoglobulina en la fracción del
lactosuero.
La presente invención se refiere además a una
fórmula para lactantes nutricionalmente completa que comprende
leche bovina en una cantidad suficiente para proporcionar
aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,2 gramos de proteína por
100 kilocalorías disponibles, y una cantidad de material de
lactosuero bovino suficiente para proporcionar aproximadamente 1,0
a aproximadamente 1,2 gramos de proteína por 100 kilocalorías
disponibles, teniendo el material de lactosuero bovino un contenido
de alfa-lactalbúmina entre aproximadamente 28% y
aproximadamente 40%, y un contenido de
beta-lactoglobulina entre aproximadamente 8% y
aproximadamente 33% de proteína total. Preferentemente, el material
de lactosuero tiene un contenido de
alfa-lactalbúmina entre aproximadamente 28% y
aproximadamente 36%, y un contenido de
beta-lactoglobulina entre aproximadamente 10% y
aproximadamente 29% de proteína total. En las presentes fórmulas,
el porcentaje de alfa-lactalbúmina en la fracción de
lactosuero es mayor que el porcentaje de
beta-lactoglobulina en la fracción de lactosuero.
Preferentemente, el contenido de
beta-lactoglobulina en la fracción de lactosuero no
es mayor que el porcentaje de la alfa-lactalbúmina
en la fracción de lactosuero menos 7%.
Preferentemente, el lactosuero modificado, con
cantidades específicas de composición de
alfa-lactalbúmina y
beta-lactoglobulina de la presente invención, tiene un contenido de nitrógeno no proteico de aproximadamente 15% o menos de nitrógeno total; un contenido proteico total entre aproximadamente 12,5 y aproximadamente 95%; un contenido de grasas de aproximadamente 15% o menos; y un contenido de cenizas de aproximadamente 4,5% o menos, estando todos los porcentajes en una base en p/p. Preferentemente, el contenido proteico total del lactosuero modificado está entre aproximadamente 35% y aproximadamente 80%, y más preferentemente aproximadamente 73% a aproximadamente 77%.
beta-lactoglobulina de la presente invención, tiene un contenido de nitrógeno no proteico de aproximadamente 15% o menos de nitrógeno total; un contenido proteico total entre aproximadamente 12,5 y aproximadamente 95%; un contenido de grasas de aproximadamente 15% o menos; y un contenido de cenizas de aproximadamente 4,5% o menos, estando todos los porcentajes en una base en p/p. Preferentemente, el contenido proteico total del lactosuero modificado está entre aproximadamente 35% y aproximadamente 80%, y más preferentemente aproximadamente 73% a aproximadamente 77%.
El material de lactosuero bovino utilizado en la
composición de la presente invención tiene un contenido mínimo de
aminoácidos, en gramos por 100 gramos de proteína total, según lo
siguiente: arginina 3,1; cistina 1,4; histidina 1,6; isoleucina
1,0; leucina 5,3; lisina 3,9; metionina 0,3; fenilalanina 1,2;
treonina 3,2; triptófano 1,5; tirosina 0,9; y valina 1,0. En
consecuencia, no es necesario que la fórmula para lactantes de la
presente invención contenga aminoácidos añadidos.
La presente fórmula para lactantes se puede
formular adicionalmente con otros ingredientes nutricionalmente
beneficiosos conocidos en la técnica, por ejemplo aceites que
proporcionan ácidos grasos poliinsaturados de cadena más larga,
tales como ácido araquidónico y ácido docosahexaenoico. La presente
fórmula para lactantes se puede formular adicionalmente con
vitaminas, minerales, selenio, carotenoides naturales, nucleótidos,
taurina y otros nutrientes.
De este modo, en una realización, la presente
invención se refiere a una composición de fórmula para lactantes
nutricionalmente completa que contiene 2,0-2,4
gramos de proteína por 100 kilocalorías disponibles, en la que la
proteína comprende cantidades sustancialmente iguales de proteína
procedente de leche bovina no modificada y de una fracción de
lactosuero, estando dicha fracción de lactosuero enriquecida con
respecto a alfa-lactalbúmina.
La presente fórmula para lactantes se puede
preparar mezclando cantidades apropiadas de un concentrado proteico
de lactosuero enriquecido con alfa-lactalbúmina con
leche desnatada, lactosa, aceites vegetales y vitaminas solubles en
grasas, en agua desionizada. Preferentemente, estos materiales se
mezclan juntos en cantidades suficientes para proporcionar una
concentración final de aproximadamente 240 gramos/litro. Entonces se
pueden añadir a la mezcla sales minerales antes de una etapa de
pasteurización a alta temperatura/tiempo corto. Las sales minerales
apropiadas incluyen cloruro de calcio, carbonato de calcio, citrato
de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato potásico, cloruro de
magnesio, sulfato ferroso, citrato de potasio, sulfato de cinc,
hidróxido de calcio, sulfato de cobre, sulfato de magnesio, yoduro
de potasio, selenito de sodio, etc. La mezcla se homogeneiza
entonces y se enfría. Después se pueden añadir a la mezcla vitaminas
lábiles al calor y micronutrientes. La mezcla se estandariza
entonces con agua desionizada hasta una concentración de sólidos
totales final de aproximadamente 120 a aproximadamente 135, y
preferentemente aproximadamente 123 gramos por litro, que es
equivalente a aproximadamente 670 kcal por litro. La fórmula se
puede esterilizar usando un proceso convencional de temperatura
ultraelevada o de retorta estándar. Este material esterilizado se
coloca entonces en un envase apropiado.
Resultaría evidente para un experto en la
materia que se pueden usar, para la preparación de la presente
fórmula para lactantes, otros métodos conocidos de fabricación y
esterilización. La presente fórmula para lactantes también se puede
producir como un producto líquido concentrado que requiere dilución
con un volumen igual de agua antes de darlo como alimento a un
lactante. Además, tal fórmula para lactantes se puede deshidratar,
tal como en una secadora por pulverización, para crear un polvo de
fórmula para lactantes estable que ofrece ventajas de estabilidad y
economía de transporte, requiriendo dicho polvo la reconstitución
con agua antes de darlo como alimento a un lactante.
La fórmula para lactantes de la presente
invención es ventajosa por cuanto tiene una composición con un
perfil de aminoácidos que no requiere la adición de aminoácidos
esenciales añadidos para satisfacer o superar las normas de la
Unión Europea [Directiva 91/321/CEE] para aminoácidos en fórmulas
para lactantes. Dicho perfil de aminoácidos permite una reducción
en la concentración proteica total hasta 2,1 gramos por 100
kilocalorías disponibles, que es más parecida a la concentración
proteica total en la leche materna. Otra ventaja es una fórmula
para lactantes que supera los requisitos proteicos del Acta para
Fórmulas para Lactantes de los Estados Unidos de América. Una
ventaja adicional es una fórmula para lactantes que contiene la
cantidad media de alfa-lactoalbúmina que se
encuentra en la leche materna. Aún una ventaja adicional es una
fórmula para lactantes que contiene
alfa-lactalbúmina como la principal proteína del
lactosuero. Todavía otra ventaja es una fórmula para lactantes que
contiene ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y
omega-6 de cadena larga en cantidades
nutricionalmente deseables.
La leche bovina es la base para la mayoría de
las fórmulas para lactantes. A pesar de una concentración proteica
total tres veces tan elevada como la de la leche materna, la leche
bovina contiene menos de la mitad de
alfa-lactalbúmina que la leche materna. La leche
materna no contiene ninguna beta-lactoglobulina. Por
el contrario, la beta-lactoglobulina es la proteína
del lactosuero más abundante en la leche bovina (Tabla 1).
La mayoría de las fórmulas actuales para
lactantes hechas con leche bovina no modificada como la única fuente
de proteína contienen aproximadamente 15-16 g/l de
proteína, contienen predominantemente caseína, y contienen sólo 0,5
g/l de alfa-lactalbúmina (Tabla 1). Las fórmulas
actuales para lactantes hechas con proteína de lactosuero, no
modificada con respecto a la composición proteica, contienen 15 g/l
de proteína. El lactosuero desmineralizado suministra la mitad de
la proteína en estas fórmulas para lactantes. Estas fórmulas para
lactantes contienen 1,2 g/l de alfa-lactalbúmina,
aproximadamente la mitad que en un volumen igual de leche materna
(Tabla 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Un concentrado proteico de lactosuero
enriquecido con respecto a alfa-lactalbúmina pero
que contiene un nivel significativo de
beta-lactoglobulina se preparó para uso en las
presentes fórmulas para lactantes. El concentrado tuvo la siguiente
composición próxima y mineral y proporciones de proteína de
lactosuero.
\vskip1.000000\baselineskip
Las proporciones de
alfa-lactalbúmina y
beta-lactoglobulina en la fracción de la proteína
del lactosuero se midieron tras la reducción con
2-mercaptoetanol usando un método de GPC
(cromatografía de permeación en gel) con 6M de guanidina HCl como
la fase móvil y el disolvente.
La columna de cromatografía se empaquetó con
Progel TSK G3000 SW XL. Se dispusieron en serie dos columnas con
una columna de guarda de SW XL. La fase móvil se preparó disolviendo
573,18 g de guanidina HCl en 600 ml de agua de grado HPLC. Se
añadió disolución madre de tampón, 100 ml, y la disolución se
calentó y se agitó para lograr una disolución completa. El pH se
ajustó hasta pH 7,5 con hidróxido sódico al 50%. Tras filtrar, la
disolución se diluyó hasta 1 litro. La disolución madre de tampón se
preparó disolviendo 56,6 g de Na2HPO4, 3,5 g de NaH2PO4 y 2,9 g de
ácido etilendiaminotetraacético en 1000 ml de agua de grado HPLC, y
ajustando hasta pH 7,5 con ácido clorhídrico.
Las condiciones de la cromatografía incluyeron
lo siguiente: caudal, 0,5 ml/min; tiempo del experimento, 60 min;
volumen de inyección, 50 microlitros; temperatura, ambiente; y
detector, UV 280 nm.
Las muestras se prepararon pesando una cantidad
equivalente a 10 mg de proteína en un matraz volumétrico de 10 ml.
La fase móvil se añadió al volumen, y el matraz se mezcló bien. La
disolución se sometió a ultrasonidos durante 20 minutos.
Aproximadamente un mililitro de la disolución se transfirió a un
vial de inyección, se añadieron 10 microlitros de
2-mercaptoetanol y la disolución se mezcló en una
mezcladora de vortex durante 10 segundos. La muestra se inyectó
entonces en el sistema de HPLC.
Se prepararon patrones pesando separadamente
aproximadamente 25 mg de alfa-lactalbúmina y
beta-lactoglobulina bovinas, y disolviéndolas con
agua de grado HPLC en un matraz volumétrico de 10 ml. Se prepararon
patrones de calibración pipeteando 1,0 ml de cada patrón en un
matraz volumétrico de 10 ml y diluyendo hasta un volumen con la
fase móvil. Aproximadamente un mililitro de cada disolución de
patrón de calibración se transfirió a un vial de inyección, se
añadieron 10 microlitros de 2-mercaptoetanol, y la
disolución se mezcló con una mezcladora de vortex durante 10
segundos. La muestra de patrón se inyectó entonces en el sistema de
HPLC.
Ejemplo
2
El concentrado proteico de lactosuero del
Ejemplo 1 se mezcló con una cantidad de leche desnatada que contiene
una cantidad igual de proteína para proporcionar una relación de
proteínas de lactosuero a caseínas de 60:40. Se encontró que la
alfa-lactalbúmina era la proteína del lactosuero
dominante en esta mezcla proteica.
Esta mezcla proteica se usó para preparar una
fórmula para lactantes mejorada, con un contenido proteico menor
que aquel en la fórmula para infante a base de lactosuero estándar,
y muy parecido al encontrado en la leche materna. El contenido
proteico, el contenido de proteína de lactosuero, el nivel de
alfa-lactalbúmina y el nivel de
beta-lactoglobulina de dicha fórmula para lactantes
se muestran en la Tabla 3. La cantidad de
alfa-lactalbúmina en dicha fórmula para lactantes
fue mayor que la cantidad de beta-lactoglobulina. La
cantidad de alfa-lactalbúmina en dicha fórmula para
lactantes fue esencialmente igual a la cantidad de
alfa-lactalbúmina en leche materna.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuatro lotes de fórmulas líquidas para lactantes
listas para uso, que incorporan esta mezcla proteica, se fabricaron
en cantidades de 4000 litros de la siguiente manera.
Se preparó una mezcla de grasas para cada lote
combinando 43,54 kg de oleína de palma aleatorizada, 35,2 l de un
aceite de girasol o un aceite de cárcamo con elevado contenido de
ácido oleico, 34,6 l de aceite de coco, 28,1 l de aceite de haba de
soja, 1,36 kg de lecitina de soja, 1,37 kg de monoglicéridos
destilados, 1,19 kg de un aceite que contiene 38% de sus ácidos
grasos como ácido araquidónico (ARASCO, Martek, Columbia, MD) y
0,74 kg de un aceite que contiene 38% de sus ácidos grasos como
ácido docosahexaenoico (DHASCO, Martek, Columbia, MD).
Las vitaminas solubles en grasas, vitamina A
(palmitato de vitamina A y carotenoides mixtos naturales), vitamina
D (colecalciferol), vitamina E (acetato de
dl-alfa-tocoferol) y vitamina K
(fitonadiona) se dispersaron entonces en la mezcla de grasas.
Para producir un lote de la fórmula mejorada, se
añadió una cantidad de leche desnatada líquida calentada o leche
desnatada en polvo suficiente para proporcionar 28 kg de proteína a
agua desionizada tibia en un tanque de formulación al que se habían
añadido 723 g de citrato de sodio y 404 g de bicarbonato de potasio
disueltos en agua caliente. La mezcla de grasas se dosificó al
tanque de formulación. Los ingredientes secos principales, la
lactosa y el concentrado proteico de lactosuero se añadieron a
través de una tobera eyectora de embudo para polvo. La cantidad de
concentrado proteico de lactosuero añadido varió según su contenido
proteico, y fue suficiente para proporcionar 28 kg de proteína. Se
disolvieron 221 g de taurina en agua caliente, y se añadieron al
tanque de formulación. Los siguientes minerales se disolvieron o
dispersaron separadamente en agua caliente y se añadieron al tanque
de formulación con agitación intensa: carbonato de calcio, 679 g;
hidróxido de calcio, 262 g; hidróxido de potasio, 143 g; cloruro de
magnesio, 507 g; cloruro de calcio, 292 g; cloruro de potasio, 552
g; sulfato ferroso, 151 g; yoduro de potasio, 31,6 g de un triturado
al 1% en lactosa; 250 g de una disolución al 44,6% de sulfato de
cinc; 367 g de una disolución al 2,5% de sulfato de cobre; 5,08 g
de una disolución al 2,5% de sulfato de manganeso, y 12,5 g de un
triturado al 0,3% de selenito sódico en bicarbonato potásico.
La mezcla se calentó hasta 96 \pm 2ºC, se
mantuvo durante 30 segundos, y después se enfrió hasta 66 \pm
2ºC. La mezcla se homogeneizó entonces en un homogeneizador de dos
etapas, a 2500 psig en la primera etapa y 500 psig en la segunda
etapa. La mezcla homogeneizada se enfrió entonces hasta 5 - 10ºC
usando un intercambiador de calor de placas.
Una muestra de la mezcla se analizó para
determinar la grasa, el pH y los sólidos totales. Se añadió según
se necesitase una cantidad apropiada de agua desionizada para lograr
80% de dilución total, y el lote se mezcló. Se tomó una muestra
para análisis de los sólidos totales y del pH. Se calculó la
cantidad de agua requerida para dilución final. Una porción de este
agua de dilución se usó para diluir los nucleótidos y las vitaminas
solubles en agua, antes de su adición a la mezcla. Los siguientes
oligonucleótidos se disolvieron en agua tibia y se añadieron a la
mezcla: 5'-monofosfato de citidina, 63,7 g;
5'-monofosfato de adenosina, 18,6 g;
5'-monofosfato de uridina, sal disódica, 32,4 g;
5'-monofosfato de inosina, sal disódica, 13,0 g; y
5'-monofosfato de guanosina, sal disódica, 11,2
g.
Una premezcla de vitaminas solubles en agua
formulada apropiadamente se disolvió en agua tibia, y esta
disolución se añadió a la mezcla. Se disolvieron cloruro de colina,
251 g, y mioinositol, 104 g, en agua, y se añadieron a la mezcla.
Se disolvió ácido ascórbico, 812 g, en agua tibia, y se añadieron
lentamente 462 g de bicarbonato potásico para neutralizar el ácido
ascórbico. La disolución de ascorbato neutra se añadió entonces a la
mezcla. La mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se
normalizó hasta unos sólidos totales de aproximadamente 123 g por
litro.
Veinte horas después de la homogeneización
inicial, la mezcla se homogeneizó nuevamente y se esterilizó a
través de un sistema de procesamiento aséptico Stork UHT
(temperatura ultraelevada), y se introdujo asépticamente en
recipientes flexibles de 250 ml.
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Lotes de control de fórmulas líquidas para
lactantes listas para uso, obtenidas con lactosuero desmineralizado
(típicamente 13,5% de proteína, 85% de lactosa, grasa 1%, y un
contenido de cenizas de menos de 1,5%), se fabricaron en cantidades
de 4000 litros de la siguiente manera. Una cantidad de leche
desnatada líquida calentada, suficiente para proporcionar 30 kg de
proteína, se añadió a agua desionizada tibia en un tanque de
formulación, al que se habían añadido citrato sódico y citrato de
potasio disueltos en agua caliente. La mezcla de grasas enriquecida
con vitaminas solubles en grasas se dosificó al tanque de
formulación. Los ingredientes secos principales, la lactosa y el
lactosuero desmineralizado se añadieron a través de una tolva
eyectora de embudo para polvo. La cantidad de lactosuero
desmineralizado añadido varió según su contenido de proteína, y fue
suficiente para proporcionar 30 kg de proteína. Se disolvió taurina
en agua caliente, y se añadió al tanque de formulación. Los
siguientes minerales se disolvieron o se dispersaron separadamente
en agua caliente, y se combinaron y se añadieron al tanque de
formulación con agitación intensa: bicarbonato de potasio, cloruro
de calcio, cloruro de potasio, cloruro de sodio, citrato de calcio,
sulfato ferroso, yoduro de potasio, sulfato de cinc, sulfato de
cobre, sulfato de manganeso, y selenito de
sodio.
sodio.
La fórmula de control se trató con calor, se
homogeneizó y se suplementó con oligonucleótidos y una premezcla de
vitaminas solubles en agua, de la misma manera que la fórmula de la
presente invención descrita anteriormente. La mezcla de la fórmula
de control se homogeneizó nuevamente y se esterilizó a través de un
sistema de procesamiento aséptico Stork UHT (temperatura
ultraelevada), y se introdujo en recipientes flexibles de 250
ml.
Los ingredientes principales de las dos fórmulas
de este ejemplo son los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los ingredientes minerales en las dos fórmulas
fueron los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes vitamínicos en las dos fórmulas
fueron los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Las composiciones nutrientes de la presente
fórmula para lactantes y la Fórmula de Control se exponen en
la
Tabla 7.
Tabla 7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los niveles de calcio y fósforo en la presente
fórmula están más próximos que las fórmulas estándar a los niveles
encontrados en la leche materna. La leche materna contiene una media
de 254 mg/l de calcio y 139 mg/l de fósforo.
Se produjeron cuatro lotes individuales de la
fórmula para lactantes según la presente invención. Cada lote se
analizó para determinar la composición de aminoácidos mediante
métodos de cromatografía de líquidos de altas prestaciones
estándar. Los niveles medios de aminoácidos esenciales para el
lactante humano en la proteína, en la fórmula mejorada, se muestran
en la Tabla 8. La presente fórmula tiene un perfil de aminoácidos
más parecido al de la leche materna que las fórmulas de lactosuero
estándar (Tabla 8). La fuente proteica de la presente fórmula es
superior en triptófano, lisina y cistina, y es inferior en treonina,
que las fórmulas estándar a base de lactosuero.
La Unión Europea (UE) ha proporcionado una
composición específica de aminoácidos para la leche materna, con la
que se deben de comparar las fórmulas [Directiva 91/321/CEE]. La UE
requiere que la composición de aminoácidos sea 100% de los valores
de leche materna de la UE en una base en volumen en mg/100 kcal. El
factor usado para convertir mg/100 kcal a mg/l fue 676 kcal/l.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La fórmula de la presente invención contiene un
mayor nivel de triptófano, un aminoácido aromático esencial, que el
que tiene la leche materna o la fórmula actual para lactante a base
de lactosuero. Los lactantes alimentados con la fórmula actual para
lactante a menudo tienen niveles de aminoácidos plasmáticos que
superan los niveles encontrados en lactantes alimentados de forma
natural, con excepción de triptófano. Los niveles de triptófano en
plasma de lactantes alimentados mediante la fórmula a menudo son
significativamente menores que los de los lactantes alimentados de
forma natural, Fazzolari-Nesci et al,
"Tryptophan Fortification of Adapted Formula Increasing Plasma
Tryptophan Concentrations to Levels Not Different from Those Found
in Breast-Fed Infants", Journal of Ped. Gastro
and Nut., 14:456-459 (1992). El triptófano es el
precursor del neurotransmisor serotonina, Fernstrom et al,
"Brain Serotonin Content: Physiological Regulation by Plasma
Neutral Amino Acids", Science, 178: 414-415
(1972). Niveles elevados de serotonina están asociados con una
latencia mejorada del sueño (comienzo más rápido del sueño). La
suplementación con triptófano de lactantes acorta el tiempo para el
comienzo del sueño, Yogman et al, "Dietal Sleep Patterns
In Newborn Infants", New England Journal of Medicine,
309(19): 1147-9 (1983).
El triptófano compite por el mismo sistema de
transporte que los grandes aminoácidos neutros (LNAA). De este
modo, si están presentes concentraciones relativamente elevadas de
LNAA, el triptófano es transportado menos eficazmente a través de
las células. A fin de asegurar un transporte óptimo de triptófano a
través del intestino y también al cerebro, es deseable una relación
relativamente elevada de triptófano/LNAA. Comparada con la fórmula
actual para lactante, la presente fórmula posee una mejor relación
de triptófano/LNAA, es decir, más parecida a la de la leche
materna.
La cistina es un componente de glutationa, un
tripéptido con importantes funciones metabólicas. La glutationa es
esencial como antioxidante, y también para asegurar una función
inmunitaria óptima. La presente fórmula contiene niveles elevados
de cistina, en comparación con las fórmulas actuales con predominio
de lactosuero y de caseína.
La composición de aminoácidos de la presente
fórmula para lactantes permite una reducción en el nivel de proteína
total hasta un nivel más parecido al de la leche materna, a la vez
que se satisfacen los requisitos de aminoácidos de la UE.
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Ejemplo
4
La fórmula mejorada y la fórmula de control del
Ejemplo 2 se evaluaron en un estudio de ambulatorio, prospectivo,
de múltiples centros, aleatorizado, controlado, codificado por
colores, con grupos paralelos, en recién nacidos a término sanos.
Los recién nacidos se distribuyeron al azar para recibir una de las
dos fórmulas, y se les hizo un seguimiento durante 12 semanas.
Los recién nacidos eran recién nacidos sanos,
completamente a término, con pesos y alturas aproximadas para la
edad gestacional. Las relaciones de peso a altura estaban entre los
percentiles 10º y 90º para la edad según las tablas de crecimiento
proporcionadas por National Center for Health Statistics (NCHS).
En el momento de su entrada en el estudio, los
recién nacidos no tenían más de 14 días. El peso y la altura
estaban todavía entre los percentiles 10º y 90º para la edad según
las tablas de crecimiento de NCHS. A los recién nacidos se les
alimentó exclusivamente con la fórmula para lactantes del
estudio.
La alimentación con la fórmula del estudio
comenzó el día de la visita inicial. De los 193 recién nacidos que
entraron en el estudio, 98 recién nacidos recibieron la fórmula para
lactantes de la presente invención, y 95 recién nacidos recibieron
la fórmula de control. Un recién nacido se pudo retirar del estudio
por intolerancia a la fórmula, por recibir alimentos que no fuesen
del estudio durante más de 5 días consecutivos o más de 7 días
acumulativos, por recibir leche materna, alimentos para bebés, u
otros alimentos sólidos, o por no cumplir con el protocolo del
estudio. El médico o el progenitor pudo retirar un recién nacido
voluntariamente en cualquier momento por cualquier
razón.
razón.
De los 98 recién nacidos asignados a la fórmula
experimental, 72 (73,5%) completaron el estudio. De los 95 recién
nacidos asignados a la fórmula de control, sólo 62 (65,3%)
completaron el estudio. Ocho recién nacidos (8,2%) en el grupo
experimental y cuatro recién nacidos (4,2%) en el grupo de control
descontinuaron el estudio debido a violaciones del protocolo. Cinco
recién nacidos en el grupo experimental y cuatro recién nacidos en
el grupo de control descontinuaron el estudio debido a que no
volvieron. De los restantes recién nacidos, 72, u 85%, del grupo
experimental, y 62, o 71%, del grupo de la fórmula de control
completaron el estudio. Más de los recién nacidos en el grupo de
control descontinuaron el estudio debido a sucesos adversos (20/95
o 21%) que los infantes en el grupo de la fórmula mejorada (15/98 o
15,3%).
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\vskip1.000000\baselineskip
Las medidas de eficacia principales fueron peso
(g), altura (cm) y circunferencia de la cabeza (cm) de los recién
nacidos, que se registraron en el momento inicial y a las 4, 8 y 12
semanas. Las evaluaciones se llevaron a cabo hasta tres días antes
de la entrada en el estudio, y en \pm3 días de los otros puntos de
tiempo.
Los valores iniciales para la edad, altura y
circunferencia de cabeza fueron similares entre los dos grupos del
estudio. En el momento inicial, las edades medias fueron 10,1 días y
10,5 días, las alturas medias fueron 51,5 cm y 51,3 cm, y las
circunferencias medias de cabeza fueron 35,4 cm y 35,5 cm para los
grupos experimental y de control, respectivamente. Hubo una
diferencia estadísticamente significativa en el peso entre los dos
grupos del estudio en el momento inicial (p=0,04). Los recién
nacidos en el grupo experimental pesaban algo más, de media, que
los recién nacidos en el grupo de control (3536,4 g frente a 3458,5
g).
Ambas fórmulas fueron eficaces promoviendo el
crecimiento. Los recién nacidos alimentados con la fórmula del
estudio crecieron en un grado similar durante el estudio. Después
del momento inicial, no hubo diferencias estadísticamente
significativas entre los grupos de la fórmula en ninguna de las
medidas del crecimiento (peso, altura, o circunferencia de cabeza).
Los datos antropométricos mostraron un crecimiento significativo en
todas las medidas durante un período de 12 semanas, ganando el
recién nacido medio aproximadamente 2700 g de peso corporal, 10 cm
de altura corporal, y 5 cm de circunferencia de cabeza. No hubo
diferencia estadísticamente significativa entre los grupos
alimentados con las fórmulas experimental y de control en las
semanas 4, 8 ó 12. Las puntuaciones Z para la ganancia media de
peso desde el momento inicial hasta la semana 12 fueron mayores en
el grupo de la fórmula mejorada (+0,49), en comparación con el grupo
de control (+0,183). El grupo de la fórmula mejorada también tuvo
menor número de alimentaciones que no eran del estudio que el grupo
de control (35,7% frente a 42%, respectiva-
mente).
mente).
Los sucesos adversos y la aceptabilidad y
tolerancia de la fórmula del estudio se registraron en las visitas
a las 4, 8 y 12 semanas, o mediante contactos telefónicos a las 2, 6
y 10 semanas. Las evaluaciones se realizaron 3 días antes o después
del punto de tiempo. Los datos de tolerancia se recogieron mediante
entrevista. Un efecto adverso se definió como cualquier aparición
médica desfavorable en un recién nacido al que se administró un
producto de ensayo en una investigación clínica; el suceso no tuvo
necesariamente una relación causal con la fórmula de ensayo. Un
suceso adverso podría ser cualquier signo desfavorable o no
pretendido (incluyendo un hallazgo anormal de laboratorio), síntoma
o enfermedad asociado temporalmente con el uso de una fórmula del
estudio, ya sea que se consideró o no relacionado con la fórmula del
estudio.
Menos de la mitad de los recién nacidos en los
grupos experimental y de control tuvieron sucesos adversos que se
consideraron que estaban relacionados con la fórmula (42 [42,9%] y
44 [46,3%], respectivamente). Los sucesos adversos más habituales
relacionados con la fórmula, para todos los recién nacidos, fueron
flatulencia (34 recién nacidos), estreñimiento (30 recién nacidos),
y vómitos (26 recién nacidos). En ambos grupos, 17 recién nacidos
tuvieron flatulencia relacionada con la fórmula. El estreñimiento
relacionado con la fórmula se produjo más frecuentemente en recién
nacidos en el grupo experimental (19) que en recién nacidos en el
grupo de control (11). El vómito relacionado con la fórmula ocurrió
en 12 recién nacidos en el grupo de la fórmula experimental, y en
14 recién nacidos en el grupo de la fórmula de control. Tantos como
el doble de recién nacidos en el grupo de control que en el grupo
experimental sufrieron diarrea relacionada con la fórmula (8 frente
a 4).
Ningún recién nacido en el grupo de la presente
fórmula tuvo sucesos adversos del sistema respiratorio relacionados
con la fórmula, y tres recién nacidos (3,2%) en el grupo de control
tuvieron tales sucesos. En conjunto, los perfiles de sucesos
adversos de las dos fórmulas del estudio fueron similares.
El estado proteínico (seroalbúmina, nitrógeno de
urea en la sangre (BUN), y creatinina) fueron los criterios de
valoración de seguridad secundarios medidos en el momento inicial y
en la semana 12. El grupo de la presente fórmula ingirió una
cantidad menor de proteína (1,4 gramos de proteína/100 ml) que el
grupo de control (1,5 gramos de proteína/100 ml). Ambos grupos del
estudio tuvieron un estado de proteína adecuado similar al final de
las 12 semanas del estudio, según se define mediante los niveles de
seroalbúmina (4,1 mg/dl en ambos grupos). El crecimiento y el
estado de seroalbúmina comparables indican una nutrición proteica
adecuada a partir de la fórmula rica en
alfa-lactalbúmina, a pesar del menor contenido de
proteína total. Al terminar el estudio, el grupo experimental tuvo
niveles de BUN menores que el grupo de control (8,2 mg/dl frente a
9,3 mg/dl), indicando una fuente de proteína de alta calidad y una
necesidad reducida de eliminar la proteína en exceso.
En la Tabla 22 se resumen los datos de
aceptabilidad y tolerancia. Tanto la fórmula experimental como la de
control fueron aceptables y bien toleradas por la mayoría de los
recién nacidos en todos los puntos de tiempo del estudio. En todos
los puntos de tiempo después de la segunda semana, la aceptabilidad
y la tolerancia fueron ligeramente mayores en recién nacidos que
recibieron la presente fórmula. El porcentaje de recién nacidos
cuya aceptabilidad y tolerancia globales de la fórmula del estudio
fue satisfactorio osciló desde 90% en la semana 2 hasta 100% en las
semanas 10 y 12 para recién nacidos que recibieron la fórmula
mejorada, y osciló desde 85,9% en la semana 4 hasta 98,4% en la
semana 10 para recién nacidos que recibieron la fórmula de control.
Las puntuaciones inaceptables oscilaron desde 0-10%
en el grupo de la fórmula mejorada (media 4,1%), y de
1,6-14,1% en el grupo de control (media 7,0%). Los
datos indican que la fórmula mejorada proporciona una mejor
nutrición de proteínas y aceptabilidad de la
fórmula.
fórmula.
Claims (11)
1. Composición de fórmula para lactantes que
comprende una fracción de lactosuero en la que 40% o menos de la
proteína total en dicha fracción de lactosuero es
alfa-lactalbúmina, y más de 8% de la proteína total
en dicha fracción de lactosuero es
beta-lactoglobulina, con la condición de que el
porcentaje de alfa-lactalbúmina en dicha fracción
de lactosuero sea mayor que el porcentaje de
beta-lactoglobulina en dicha fracción de
lactosuero.
2. Composición de fórmula para lactantes, que
comprende una cantidad de leche bovina que proporciona 1,0 a 1,2
gramos de proteína por 100 kilocalorías disponibles, y una cantidad
de un material de lactosuero bovino que proporciona 1,0 a 1,2
gramos de proteína por 100 kilocalorías disponibles, teniendo dicho
material de lactosuero bovino un contenido de
alfa-lactoalbúmina de 28% a 40% y un contenido de
beta-lactoglobulina de 8% a 33% de proteína
total.
3. Composición de fórmula para lactantes según
la reivindicación 2, en la que dicho material de lactosuero bovino
tiene un contenido de alfa-lactalbúmina de 28% a
36%, y un contenido de beta-lactoglobulina de 10% a
29% de proteína total.
4. Composición de fórmula para lactantes según
la reivindicación 2, en la que dicho material de lactosuero bovino
está caracterizado porque además presenta:
(a) un contenido de nitrógeno no proteico de 15%
o menos de nitrógeno total;
(b) un contenido de proteína total de 12,5% a
95%;
(c) un contenido de grasas de 15% o menos; y
(d) un contenido de cenizas de 4,5% o menos.
5. Composición de fórmula para lactantes según
la reivindicación 4, en la que dicho material de lactosuero bovino
tiene un contenido de proteína total de 35% a 80%.
6. Composición de fórmula para lactantes según
la reivindicación 5, en la que dicho material de lactosuero bovino
tiene un contenido de proteína total de 73% a 77%.
7. Composición de fórmula para lactantes según
la reivindicación 2, estando dicho material de lactosuero bovino
caracterizado además porque presenta unos contenidos de
aminoácidos no inferiores a lo siguiente, en gramos por 100 gramos
de proteína total:
(a) Arginina, 3,1;
(b) Cistina, 1,4;
(c) Histidina, 1,6;
(d) Isoleucina, 1,0;
(e) Leucina, 5,3;
(f) Lisina, 3,9;
(g) Metionina, 0,3;
(h) Fenilalanina, 1,2
(i) Treonina, 3,2;
(j) Triptófano, 1,5;
(k) Tirosina, 0,9; y
(l) Valina, 1,0.
8. Composición de fórmula para lactantes según
la reivindicación 2, en la que la proteína dominante del lactosuero
es alfa-lactalbúmina.
9. Composición de fórmula para lactantes según
la reivindicación 2, en la que la cantidad de
alfa-lactalbúmina no es inferior a 2,2 gramos por
670 kilocalorías disponibles (0,33 g/100 kcal).
10. Método para alimentar un lactante, que
comprende administrar mediante alimentación una cantidad
nutricionalmente suficiente de la fórmula para lactantes según la
reivindicación 1 a un lactante de menos de un año de edad.
11. Composición de fórmula para lactantes según
la reivindicación 1, que también comprende proteína de leche bovina
en una cantidad tal que la relación de proteínas de lactosuero a
caseínas es 60 a 40 en peso.
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