ES2329782T3 - Composicion biodegradable con liberacion prolongada de un agente antitumoral y su preparacion. - Google Patents

Composicion biodegradable con liberacion prolongada de un agente antitumoral y su preparacion. Download PDF

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ES2329782T3 ES03792102T ES03792102T ES2329782T3 ES 2329782 T3 ES2329782 T3 ES 2329782T3 ES 03792102 T ES03792102 T ES 03792102T ES 03792102 T ES03792102 T ES 03792102T ES 2329782 T3 ES2329782 T3 ES 2329782T3
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Abstract

Una composición antitumoral biodegradable con liberación prolongada de un agente antitumoral, destinada a la administración en tejidos, caracterizada porque comprende al menos un agente antitumoral y un vehículo, que consiste en un oligoéster biodegradable, que tiene una masa molecular relativa media en número M n de 650 a 7500, una masa molecular relativa media en masa M w de 800 a 10.000, y una temperatura de transición vítrea T g de -35 a 45ºC, y que se prepara mediante una reacción de policondensación de alcohol polihídrico que contiene al menos 3 grupos hidroxilo con al menos un alfa-hidroxiácido alifático en una proporción molar de alcohol polihídrico respecto del alfa-hidroxiácido alifático de 0,5:99,5 a 12,0:88,0, en la que la molécula central de oligoéster biodegradable es un alcohol polihídrico, a cuyos grupos hidroxilo están unidas mediante enlaces éster cadenas creadas a partir de varias moléculas de al menos un alfa-hidroxiácido alifático, y porque está en forma de disolución en una fase homogénea, en forma de un sistema coloidal micelar, un gel de una fase o de dos fases, una suspensión, pasta o emulsión, y en la que la proporción en peso del agente antitumoral respecto del vehículo es de 1:1 a 1:100000.

Description

Composición biodegradable con liberación prolongada de un agente antitumoral y su preparación.
Campo de la invención
La invención se refiere a una composición biodegradable con liberación prolongada de un agente antitumoral, y a la preparación de la misma.
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Antecedentes de la invención
Los compuestos de peso molecular elevado basados en polímeros y copolímeros de los ácidos glicólico y láctico, que poseen una constitución lineal de cadenas, se han usado desde la década de 1960 para la producción de suturas quirúrgicas y/o dispositivos ortopédicos [Middleton, J. C., Tipton, A. J., Synthetic biodegradable polymers as orthopedic devices, Biomaterials 21 (2000) 2335-2346]. Los copolímeros de ácido DL-láctico/ácido glicólico con proporciones superiores de ácido láctico o con una proporción equimolecular de ambos monómeros se han estudiado exhaustivamente, y se han explotado comercialmente para la formulación de sistemas implantables biodegradables de tipo particulado [Arshady, R. (ed): Microspheres, Microcapsules & Liposomes (1. ed.), vol. 2, pág. 1291, Citus, Londres 1999] o de tipo monolítico [Rothen-Weinhold, A. et al., Injection-molding versus extrusion as manufacturing technique for the preparation of biodegradable implants, Eur. J. Pharm. Biopharm. 48 (1999) 113-121]. En la mayoría de los casos, estos implantes o micropartículas contienen péptidos con actividad gonadotrófica. Se ha publicado información sobre los perfiles de liberación ventajosos del mesilato de bromocriptina desde sistemas microparticulados basados en microesferas preparadas a partir de copolímeros de peso molecular elevado de glucosa con ácido láctico, sintetizados mediante polimerización por apertura del anillo [Kissel, T. et al., Parenteral depot-systems on the basis of biodegradable polyesters, J. Contr. Rel. 16 (1991) 27- 42].
Una serie de patentes de Atrix Laboratories usan el principio de la aplicación de la disolución de un polímero biocompatible como componente secundario en una mezcla con un disolvente miscible con agua biocompatible como componente notablemente principal. Tras la aplicación de la disolución mediante una jeringa, el disolvente se distribuye rápidamente en el músculo adyacente o en otros tejidos blandos, y se forma el implante in situ [Dunn, R. L. et al., Biodegradable in-situ forming implants and methods of producing the same, Patente de EE.UU. 4.938.763; Shively, M. L. et al., Physico-chemical characterization of a polymeric injectable implant delivery system, J. Contr. Rel. 33 (1995) 237-243; Kranz, H. et al., Myotoxicity studies of injectable biodegradable in-situ forming drug delivery systems, Int. J. Pharm. 212 (2001) 11-18; Coonts, B. A. et al., Biodegradation and biocompatibility of a guided tissue regeneration barrier membrane formed from a liquid polymer material, J. Biomed. Mater. Res. 42 (1998) 303-311]. Este método de administración de fármacos ha hallado una aplicación práctica en la farmacoterapia (Yewey, G. et al., Liquid delivery compositions, documento PCT WO95/27481). Se llevó a cabo un método similar para la formación de implantes in situ mediante el uso de glicofurol como disolvente miscible con el medio acuoso del copolímero de ácido láctico/ácido glicólico [Eliaz, R. E., Kost, J., Characterization of a polymeric PLGA-injectable implant delivery system for the controlled release of proteins, J. Biomed. Mater. Res. 50 (2000) 388-396]. Además, se ha descrito la aplicación subcutánea de un gel mediante jeringa con la fotopolimerización subsiguiente de los reactivos aplicados y el entrecruzamiento de las cadenas poliméricas [Elisseeff, J. et al., Transdermal photopolymerization for minimally invasive implantation, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 (1999) 3104-3107]. Se han patentado composiciones proteicas inyectables, basadas en las transiciones de fase de una disolución acuosa de colágeno a temperaturas por debajo de 45ºC [Jones, R. E., Li, M. T., Novel collagen formulations, documento PCT WO96/33696]. Los poliésteres con cadenas ramificadas tienen una densidad superior de estructura aleatoria, en comparación con los poliésteres con una constitución de cadenas lineales. Esto está relacionado con el menor volumen y la viscosidad más baja de sus disoluciones y fusiones [Colby, R. H. et al., Scaling properties of branched polyesters, 2. Static scaling above the gel point, Macromolecules 25 (1992) 7180-7187; Gorda, K. R., Piffer, D. G., Star-shaped condensation polymers: Synthesis, characterization, and blend properties, J. Appl. Polym. Sci. 50 (1993) 1977-1983]. Las propiedades anteriormente mencionadas son muy ventajosas para el procesamiento de vehículos. Se sintetizan preferiblemente con apertura del anillo [Kim, S. H. et al., Preparation of star-shaped polylactide with pentaerythritol and stannous octoate, Macromol. Chem. 194 (1993) 3229-3236]. Mediante el uso de policondensación de ácidos policarboxílicos o de ácidos policarboxílicos hidroxisustituidos con ácido glicólico, se prepararon oligoésteres ligeramente entrecruzados, insolubles en agua y solubles en dimetilformamida [Wada, R., Hyon, S. H., Ikada, Y., New biodegradable oligoesters for pharmaceutical application, J. Biomater. Sci. Polymer Edn. 7 (1996) 715-725]. Mediante la ramificación de la estructura, se puede conseguir un curso más conveniente de degradación, hinchamiento y erosión, lo que puede influir de manera positiva en la continuidad de la cinética de liberación de compuestos activos de los tipos de peso molecular bajo y peso molecular elevado [Breitenbach, A., Li, Y. X, Kissel, T., Branched biodegradable polyesters for parenteral drug delivery systems, J. Contr. Rel. 64 (2000) 168-178]. Se ha patentado la síntesis de copolímeros en bloque en forma de estrella de polioles de caprolactama con una polilactida. Los productos no cristalinos con una temperatura de transición vítrea baja son adecuados para la producción de envases y para otras aplicaciones (Ford, T. M., Easily degradable star-block copolymers, Patente de EE.UU. 5.399.666). La composición de las matrices basadas en vehículos de poliésteres ramificados, preparados mediante una policondensación muy lenta de ácido cítrico con propilenglicol, exhibe una liberación continua de compuestos biológicamente activos (Lindahl, A., Hagslatt, H., Bryland, R., Biologically active composition, documento PCT WO99/58108). La síntesis basada en la copolimerización mediante la apertura del anillo de lactidas y alcoholes o carbohidratos multifuncionales condujo a la formación de copolímeros en forma de estrella de pesos moleculares elevados, adecuados para la preparación de espumas biocompatibles (Spinu, M., Ford, T. M., Degradable foam materials, Patente de EE.UU. 5.210.108).
Compendio de la invención
El objetivo de la invención es una composición antitumoral biodegradable con liberación prolongada de un agente antitumoral, destinada a la administración en tejidos, en la que la composición comprende al menos un agente antitumoral y un vehículo, que consiste en un oligoéster biodegradable que tiene un peso molecular relativo medio en número M_{n} de 650 a 7500, una masa molecular relativa media en masa M_{w} de 800 a 10.000, y una temperatura de transición vítrea T_{g} de -35 a 45ºC, y que se prepara mediante una reacción de policondensación de alcohol polihídrico que contiene al menos 3 grupos hidroxilo con al menos un \alpha-hidroxiácido alifático en una proporción molar de alcohol polihídrico respecto del \alpha-hidroxiácido alifático de 0,5:99,5 a 12,0:88,0, en la que la molécula central de oligoéster biodegradable es un alcohol polihídrico, a cuyos grupos hidroxilo están unidas mediante enlaces éster cadenas creadas a partir de varias moléculas de al menos un \alpha-hidroxiácido alifático, y que está en forma de disolución en una fase homogénea, en forma de un sistema coloidal micelar, un gel de una fase o de dos fases, una suspensión, pasta o emulsión.
La composición antitumoral biodegradable comprende además de forma ventajosa al menos un plastificante biocompatible líquido, en la que la proporción en peso de al menos un plastificante biocompatible respecto del oligoéster biodegradable es de 1:20 a 9:10.
De forma ventajosa, el plastificante biocompatible líquido es soluble en el vehículo, y soluble de forma incompleta o insoluble en agua.
La composición antitumoral biodegradable comprende además de forma ventajosa al menos un agente que influye en la cinética de la liberación del agente antitumoral.
La composición antitumoral biodegradable comprende además de forma ventajosa al menos un estabilizante del agente antitumoral o del vehículo.
El objetivo de la invención es también la preparación de la composición antitumoral anteriormente definida, en la que se calientan a una temperatura de 35 a 75ºC y se mezclan un agente antitumoral, un vehículo, y opcionalmente un plastificante biocompatible líquido, un agente que influye en la cinética de la liberación del agente antitumoral, un estabilizante del agente antitumoral o un estabilizante del vehículo.
La invención se refiere a la constitución de composiciones procesadas en formas farmacéuticas de implantes. Las composiciones están compuestas de dos componentes, un vehículo y un agente antitumoral. El vehículo es del tipo oligoéster, caracterizado por la estructura ramificada de la molécula formada mediante una molécula central de alcohol polihídrico con tres o más grupos hidroxilo, a la que están conectadas ramas de oligoéster representadas por cadenas de \alpha-hidroxiácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido glicólico, ácido hidroxibutírico, ácido hidroxivalérico, ácido hidroxicaprónico y opcionalmente homólogos adicionales de \alpha-hidroxiácidos. Los sistemas exhiben un comportamiento plástico viscoso, y las fracciones con los pesos moleculares más bajos desempeñan el papel de plastificantes en la mezcla polidispersa del vehículo de oligoéster, lo que mejora la capacidad para ser procesado y permite así la aplicación. El comportamiento plástico de los vehículos biodegradables de oligoéster se puede acentuar mediante otros aditivos, tales como plastificantes biocompatibles líquidos. Como aditivos opcionales, también se pueden añadir agentes modificantes de la liberación de los agentes antitumorales o estabilizantes.
Estos sistemas se aplican preferiblemente directamente al tejido seleccionado como objetivo, mediante el uso de una jeringa con una aguja u otro dispositivo adecuado. Es más conveniente incrementar la temperatura de los sistemas plásticos calentándolos antes de la aplicación. El nivel bajo de hinchamiento y la erosión superficial del vehículo de oligoéster son prerrequisitos para la liberación sorprendentemente continua y prolongada de los agentes antitumorales, con la posible consecuencia de proporcionar una actividad biológica incrementada.
La invención implica una composición de preparaciones biodegradables farmacéuticas de vehículo de oligoéster mezclado con un agente antitumoral con propiedades particulares con respecto a la prolongación de la liberación del agente antitumoral. La preparación con la composición según este procedimiento se destina a la aplicación parenteral, y conduce a un efecto incrementado de los agentes antitumorales. La mezcla de compuestos que constituyen la forma farmacéutica, implantable directamente en el tejido seleccionado como objetivo, consiste en un vehículo biodegradable, un agente antitumoral o varios agentes antitumorales, y opcionalmente un plastificante biocompatible líquido, y opcionalmente también otros compuestos, tales como agentes modificantes de la cinética de liberación de los agentes antitumorales o estabilizantes físicos de la estructura global y de la textura del sistema, y opcionalmente también estabilizantes químicos de los componentes individuales de la preparación según la invención.
El vehículo biodegradable es un oligoéster de peso molecular bajo con una cadena muy ramificada que se sintetiza mediante una reacción de policondensación. El componente de ramificación multifuncional es un alcohol o carbohidrato polihídrico con tres o más grupos hidroxilo, tal como glicerol, pentaeritritol, inositol, xilitol, manitol, sorbitol, eritrosa, treosa, arabinosa, ribosa, gulosa, idosa, altrosa, alosa, talosa, sorbosa, manosa, glucosa, fructosa, galactosa, sacarosa, lactosa. Las cadenas de los \alpha-hidroxiácidos, tales como, p.ej., ácido DL-láctico, ácido glicólico, ácido \alpha-hidroxibutírico, ácido \alpha-hidroxivalérico, ácido \alpha-hidroxicaprónico, están unidas mediante enlaces éster a la molécula de alcohol polihídrico. El oligoéster, por lo tanto, posee una estructura en forma de estrella con una molécula central de alcohol polihídrico, que sirve como componente de ramificación durante la reacción de policondensación. A partir de esta molécula se extienden cadenas de diferentes longitudes, mientras su número máximo viene dado por el número total de grupos hidroxilo del alcohol o carbohidrato polihídrico.
El vehículo se sintetiza mediante una reacción de policondensación de alcohol o carbohidrato polihídrico con \alpha-hidroxiácido o con una mezcla de varios \alpha-hidroxiácidos en una proporción molar de alcohol respecto de \alpha-hidroxiácido que oscila de 0,5 : 99,5 a 12 : 88. El incremento del contenido de alcohol polihídrico en la mezcla de reacción conduce a un nivel mayor de ramificación y al crecimiento limitado de la cadena. La reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperaturas de 120 a 220ºC.
La velocidad de la reacción y el nivel máximo de conversión alcanzado, expresado como un parámetro del peso molecular medio en número Mn, se incrementa al disminuir la presión. La presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo, katex ácido, ácido fosfórico o ácido toluensulfónico, incrementa la velocidad de la reacción y también la proporción de conversión máxima alcanzada. El valor de Mn de estos materiales polidispersos en tamaño oscila de 650 a 7500, y el valor de Mw correspondiente está dentro del intervalo 800-10.000; tal como se mide mediante el método de GPC, con el uso de la calibración con moléculas lineales de poliestireno como patrones. El nivel de polidispersibilidad Mw/Mn oscila de 1,2 a 12,0, y normalmente es de alrededor de 2,0. La fracción de peso molecular menor del vehículo de oligoéster funciona en las composiciones según la invención como un plastificante que disminuye la temperatura de transición vítrea y también la viscosidad, y, por lo tanto, permite una mejor capacidad para ser procesado y aplicado. Los productos de la reacción de policondensación se pueden usar sin purificación, o se pueden purificar mediante la precipitación de las disoluciones en disolventes que poseen una permitividad relativa \varepsilon_{r} de 4,0 a 32,0, añadiendo cierta cantidad de agua y secando posteriormente el coacervado o precipitado. Es ventajoso usar productos de reacción sin purificar, y por lo tanto conservar su carácter plastificado.
Los vehículos de oligoéster obtenidos mediante la reacción de policondensación son materiales semicristalinos o amorfos incoloros, amarillos o marrones con unas temperaturas de transición vítrea Tg que oscilan de -35ºC a 45ºC. Debido a la diferente reactividad y al diferente impedimento estérico de los grupos hidroxilo hacia la reacción de esterificación con carboxilo, se pueden formar sobre ellos cadenas de oligoéster conformacionalmente flexibles de diversas longitudes. Esta estructura se caracteriza, por lo tanto, por una actividad superficial sorprendentemente intensa. La estructura aleatoria de estas moléculas ramificadas exhibe una densidad mayor y un volumen menor. Como consecuencia, la viscosidad de sus fusiones y de sus disoluciones concentradas es menor, en comparación con los oligoésteres lineales. Las fusiones de los vehículos de oligoéster o poliéster ramificados, que poseen la estructura descrita anteriormente, son biomateriales que sirven como vehículos farmacéuticos que se procesan más fácilmente en comparación con los oligoésteres que tienen una constitución de cadenas lineales. Otra ventaja a este respecto es su aplicabilidad más sencilla en composiciones farmacéuticas. Cuando se alcanza de manera satisfactoria una viscosidad baja, esto permite aplicar los sistemas plásticos, formados por vehículos de este tipo, directamente al tejido blando mediante una jeringa o mediante dispositivos análogos adecuados. Esto da como resultado la formación de un bolo definido de forma irregular, que cumple las definiciones conocidas y aceptadas en general para los implantes médicos.
Otra ventaja confirmada de los oligoésteres de tipo ramificado es su bajo hinchamiento. Sorprendentemente, se ha descubierto un bajo hinchamiento en el caso de vehículos con un nivel elevado de ramificación y un peso molecular muy bajo. La degradación hidrolítica de los vehículos de cadena ramificada tiene un curso específico con aspectos pronunciados de tipo heterogéneo. La hidrólisis se desarrolla por medio del mecanismo de una disminución gradual del cuerpo. Al contrario de la erosión heterogénea típica de la superficie de material hidrófobo, la erosión de las partículas de oligoéster se desarrolla por medio del mecanismo de difusión y elución de productos de degradación hidrosolubles de peso molecular bajo hacia el entorno hidrófilo biológico. El cuerpo que consiste en vehículos de este tipo está en un medio acuoso o dentro del organismo disminuyendo gradualmente hasta que desaparece completamente y sin residuos. Los oligoésteres con cadenas lineales, tal como el copolímero de ácido láctico/ácido glicólico disponible comercialmente, se degradan completamente, es decir, de forma homogénea, y este mecanismo completamente diferente viene dado por un hinchamiento intenso del cuerpo con una degradación continua en todo su volumen, y la desintegración posterior del cuerpo en fragmentos y la disolución gradual y la desaparición de estos fragmentos. Se ha descubierto que la hidrólisis de los enlaces éster en los poliésteres con cadenas lineales ocurre al azar, en ningún sitio concreto, y con una escisión preferente en las cadenas lineales. Este aspecto no se ha estudiado en las estructuras ramificadas usadas en la invención.
El nivel bajo de hinchamiento y la naturaleza heterogénea anteriormente descrita de la degradación de los vehículos ramificados crea las condiciones para la liberación continua a largo plazo de los agentes antitumorales en los tejidos circundantes seleccionados como objetivo. Los materiales biodegradables de tipo oligoéster ramificado en forma de estrella son manifiestamente biocompatibles como vehículos para los agentes antitumorales. Se escinden de forma hidrolítica con agua en el medio biológico para producir compuestos atóxicos solubles en agua, que se eliminan o se metabolizan.
Entre los agentes antitumorales, adecuados para la aplicación en la invención, es posible mencionar compuestos farmacéuticos del grupo de los derivados del ácido fólico, tales como metotrexato, etc., análogos de pirimidina, tales como 5-fluorouracilo, etc., el grupo de agentes alquilantes, tales como cisplatino y los derivados de los mismos, complejos de platino en el estado de oxidación IV, el grupo de derivados de la urea, tales como carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), etc., el grupo de antibióticos con mecanismo de intercalación, tales como los antibióticos del grupo de antraciclina, tales como doxorrubicina, idarrubicina, etc., derivados del antraceno, y antrapirazoles, tales como mitoxantrona, oracina, etc., el grupo de inhibidores de la mitosis tales como alcaloides de la vinca, y también taxanos tales como paclitaxel, docetaxel, el grupo de inhibidores de la topoisomerasa, tales como topotecano, captotecina, etc., etopozida, tenipozida, etc., a la vez que son muy aplicables también los compuestos del grupo de las hormonas, tales como los análogos de gonadoliberina, goserelina, leuprolina, etc., el grupo de los inhibidores de CDK (quinasas dependientes de ciclina), preferiblemente trisustituidos y tetrasustituidos.
Las composiciones pueden contener también compuestos que influyen en la inmunidad, tales como, por ejemplo, ciclosporina, muramildipéptido, muramiltripéptido, toxoide tetánico, toxoide diftérico, interferones, interleucinas, citocinas, enterotoxinas, antígenos virales y bacterianos, vacunas, adyuvantes inmunógenos para la vacunación.
Otro ingrediente opcional de las composiciones según la invención es un plastificante líquido, usado ventajosamente para una mejor aplicación de las mezclas implantables. Para las mezclas según la invención, los preferidos especialmente son los plastificantes líquidos miscibles molecularmente con el vehículo, tales como triésteres de ácido cítrico, p.ej. citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de trihexilo y las mezclas de los mismos, mono- y diésteres de los ácidos cítrico y tartárico, ésteres de ácido láctico, tales como lactato de etilo, lactato de butilo, lactato de octilo, lactato de dodecilo, lactato de tetradecilo, lactato de hexadecilo y sus mezclas, ésteres de glicerol, tales como triacetina, tributirina, tricaprilina, ésteres de alquilo de ácido benzoico, tales como C1o-13- o C1215-alquilésteres, y además adipato de dibutilo, dioctilciclohexano, decanoato de octilo, octanoato de cetilo-estearilo, etc. Los plastificantes y las mezclas de los mencionados anteriormente y de otros plastificantes se caracterizan por una miscibilidad molecular con los vehículos de oligoéster, y sin embargo, también por una miscibilidad limitada o muy limitada con el agua, e incluso pueden ser prácticamente inmiscibles con el agua. Se usan como ingredientes secundarios de mezclas ternarias de vehículos, compuestos activos y componentes opcionales en concentraciones que oscilan del 5 al 45% en peso. Se pueden usar plastificantes líquidos como ingredientes de las composiciones según la invención individualmente o en mezclas.
Como ingredientes opcionales que mejoran las propiedades de las composiciones que forman implantes biodegradables y biocompatibles según la invención, se pueden usar agentes modificantes de la liberación de los agentes antitumorales. Estos adyuvantes pueden funcionar en particular en una interacción con el vehículo de oligoéster mediante el mecanismo de hidrofilización de la mezcla. Se pueden usar sales inorgánicas y orgánicas, carbohidratos, urea, tensoactivos. Como agentes que influyen en la degradación del vehículo cambiando el pH en las composiciones según la invención, se pueden usar diversos ácidos, aminoácidos, aminas, sales, óxidos e hidróxidos. Los adyuvantes biocompatibles y biodegradables en las mezclas según la invención pueden influir en la cinética y en el nivel de hinchamiento y en la velocidad de la degradación del vehículo. Como estabilizantes farmacéuticos se pueden usar diversos compuestos usados como crioprotectores, así como coloides hidrófilos, conservantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, secuestrantes, agentes osmóticos, etc.
Los implantes biodegradables según esta invención se preparan mediante la mezcla de componentes pesados, es decir un vehículo biodegradable de oligoéster, agentes antitumorales e ingredientes opcionales, tales como plastificantes, agentes modificantes de la liberación de compuestos farmacéuticos o estabilizantes. La mezcla se calienta a una temperatura que oscila de 35 a 95ºC, preferiblemente de 40 a 75ºC y más preferiblemente de 45 a 60ºC. Posteriormente se agita en un aparato adecuado. Esta mezcla plástica sumamente viscosa se puede introducir en un recipiente adecuado sellado herméticamente o en el cilindro de una jeringa. Las mezclas se pueden almacenar en un recipiente bien sellado o en una jeringa de construcción adecuada, hecha de un material adecuado y equipada con un tapón adecuado, colocada en una cubierta que protege a la mezcla del aire, la humedad y la luz.
La aplicación de las composiciones plásticas según la invención, es decir, el vehículo biodegradable, el agente antitumoral y el plastificante opcional, el agente modificante de la liberación o el estabilizante, se puede realizar mediante una jeringa con un tubo, trocar o aguja de un tamaño adecuado. Las mezclas más viscosas con temperaturas de transición vítrea Tg superiores o con concentraciones superiores de compuestos activos se pueden calentar antes de la aplicación. Cuando la composición según la invención se aplica a un tumor, es posible hacer uso del hecho conocido en la bibliografía que tiene que ver con la fisiología, concerniente al límite de temperatura para la compatibilidad por contacto. Este límite es de 52ºC en los seres humanos.
La ventaja del implante según la invención es conseguir una conformidad mayor por parte de los pacientes. El paciente se ve sometido a menos estrés psíquico y físico tras la aplicación de las composiciones según la invención, con una liberación y un efecto de los compuestos activos que duran varios días, varias semanas o varios meses, en comparación con el caso de aplicaciones repetidas frecuentemente de agentes antitumorales en una forma farmacéutica clásica, tal como una solución o suspensión inyectables. El periodo de liberación del compuesto biológicamente activo de la composición según la invención oscila de varios días a varios meses. Este periodo se puede ver influido por el tipo de vehículo, el tipo de unidades estructurales de los monómeros reactivos, el peso molecular del vehículo biodegradable y el nivel de ramificación de la molécula. Otro factor de prolongación de la liberación del agente antitumoral son las propiedades fisicoquímicas del compuesto farmacéutico y su concentración en el implante. Se ha descubierto que los plastificantes según esta invención tienen una influencia sorprendentemente baja sobre la cinética de liberación de muchos agentes antitumorales, a la vez que disminuyen considerablemente la viscosidad de las composiciones implantables. La liberación se puede controlar mediante agentes modificantes, es decir, aditivos que influyen en la presión osmótica, la acidez y otros aspectos de los sistemas según esta invención. La liberación local de agentes antitumorales, a menudo muy tóxicos, asegura una concentración elevada en el tejido seleccionado como objetivo y niveles bajos en el aparato circulatorio. Esto conduce a una incidencia sustancialmente menor de efectos secundarios indeseables, es decir, toxicidad, mutagenicidad, teratogenicidad, inmunogenicidad, etc. Mediante la aplicación de los implantes con las composiciones según la invención con un aporte continuo de larga duración del agente antitumoral en el sitio correspondiente, se pueden conseguir efectos nuevos y diferentes, no solamente de forma cuantitativa sino también cualitativa, en la actuación preventiva, paliativa, causal o radiosensibilizada de los agentes antitumorales.
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Ejemplos
Ejemplo 1
Se mezclaron 2000,0 mg de copolímero de sorbitol/ácido DL-láctico sintetizado mediante la policondensación de ambos ingredientes en una proporción molar 1:22, que tiene los valores M_{n} = 1350, M_{w} = 2150, T_{g} = -9ºC, con 100,0 mg de paclitaxel en un vaso de precipitados en condiciones asépticas. La mezcla se calentó a 50ºC y se mezcló bien. Se pesaron 200,0 mg de la mezcla resultante en viales con tapones perforables. Los viales se cerraron y se esterilizaron mediante radiaciones \gamma con una dosis total de 25 kGy.
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Ejemplo 2
Se mezclaron 25,5 g de terpolímero de pentaeritritol/ácido DL-láctico/ácido glicólico, preparado mediante policondensación en la proporción molar 1:12:12 que tenía los valores M_{n} = 2200, M_{w} = 4500, T_{g} = 7,5ºC, con 10,0 g de citrato de tributilo y 5,5 g de cisplatino en un vaso de precipitados. La mezcla se calentó a 70ºC y se mezcló bien. Se transfirieron alícuotas de 1,0 g de la suspensión resultante a jeringas con un volumen nominal de 2 ml. Las jeringas se cerraron con tapones en vez de agujas y se colocó un émbolo. El conjunto, junto con un desecante, se envolvió herméticamente con una hoja laminada con una capa de aluminio. Las jeringas envueltas se esterilizaron mediante una dosis total de radiaciones \gamma de 25 kGy y se colocaron en un refrigerador.
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Ejemplo 3
Se formaron partículas irregulares de formas aproximadamente semiesféricas mediante extrusión de la mezcla del Ejemplo 2 en el fondo de viales de centelleo. Dos viales se llenaron con muestras que pesaban m = 150 mg, y otros dos viales se llenaron con muestras de un peso m = 450 mg. Las muestras se cubrieron con 15,0 ml de tampón TRIS de 0,05 mol.l^{-1} con cloruro sódico isotónico y pH 6,0, y se colocaron en un agitador termorregulado con un baño de agua a una temperatura de 37ºC. Se preparó la misma serie de muestras con un tampón de pH 7,0. Se recogieron muestras del líquido de disolución en los intervalos de tiempo de 1, 3, 5, 7, 10, 14, 19, 26 y 35 días y se analizó el contenido de cisplatino mediante el método de AAS. Tras cada toma de muestras, se cambió completamente el medio de disolución por uno nuevo. Los resultados de los ensayos de disolución se exponen en la Tabla 1 siguiente.
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TABLA 1
1
Basándose en los resultados expuestos en la Tabla 1, se puede concluir que la liberación de cisplatino no depende de la acidez concreta del sistema. La velocidad de liberación de cisplatino disminuye con el incremento del tamaño del implante.
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Ejemplo 4
Se mezcló metotrexato (2,50 g) con 2,50 g de poloxámero 407 y 20,0 g de terpolímero de ácido DL-láctico/ácido glicólico/manitol para proporcionar la muestra 4A. El terpolímero se sintetizó en las proporciones molares de los reactivos 5:47,5:47,5 y tuvo los valores M_{n} = 2650, M_{w} = 5800 y T_{g} = 19,1.
Se prepararon de manera análoga mezclas binarias que contenían un 10% de metotrexato y un 90% de terpolímero (muestra 4B), y una mezcla ternaria adicional de un 10% de metotrexato, un 30% tributirina y un 60% de terpolímero (muestra 4C), y también una mezcla cuaternaria de un 10% de metotrexato, un 30% de tributirina, un 0,5% de estearato de zinc y un 59,5% de terpolímero (muestra 4D).
Las mezclas se calentaron a 70ºC y se mezclaron en un campo ultrasónico en un sonicador Ikasonic U50 con sonda. Las mezclas se introdujeron en jeringas en alícuotas de 2,00 g +/- 0,10 g. Se colocó un émbolo en las jeringas y se envolvieron con una hoja laminada con una capa de aluminio. Las jeringas envueltas se esterilizaron mediante una dosis total de radiaciones \gamma de 25 kGy, y se almacenaron en un refrigerador a 3ºC.
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Ejemplo 5
Se colocaron 150 mg de mezclas implantables del Ejemplo 4 en el fondo de viales de centelleo. Se prepararon dos viales con mezclas pesadas de cada uno de los experimentos usando las mezclas 4A, 4B, 4C y 4D. Las mezclas se cubrieron con tampón fosfato-citrato isotónico de pH 7,0 y los viales se cerraron bien con un tapón de rosca. Después se colocaron en un termostato con agitación ajustado a 37ºC. Las muestras se recogieron en los intervalos de 1 día, 3 días, 7 días, 14 días, 21 días y 28 días, y se midieron en un espectrofotómetro a \lambda = 283 nm. Los resultados de los ensayos de liberación se exponen en la Tabla 2 siguiente, que demuestra la liberación de metotrexato de las matrices según los Ejemplos 4 y 5.
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TABLA 2
2
Es evidente a partir de los resultados de la Tabla 2 que la liberación de metotrexato se da a largo plazo y de forma continua. El sistema es flexible. La velocidad de liberación requerida se puede controlar mediante un aditivo adecuado y mediante su concentración optimizada.
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Ejemplo 6
Este Ejemplo demuestra el crecimiento de un plasmocitoma ADJ/PC6 de ratón en ratones BALB/c endogámicos. El efecto antitumoral de la composición inyectable biodegradable según el Ejemplo 2 se ensayó mediante su administración intratumoral en ratones BALB/c endogámicos.
En este experimento, se usaron ratones endogámicos de la cepa BALB/c, hembras, y con una masa corporal que oscilaba de 10 a 20 g, y se les trasplantó s.c. un plasmocitoma de ratón de la línea ADJ/PC6 en la cadera derecha. Cuando los tumores alcanzaron un tamaño de aproximadamente 1 cm^{3}, se aplicó de forma intratumoral una dosis única de 0,1 ml de la formulación precalentada a una temperatura de 45 a 50ºC, que contenía 0,0 mg de CDDP/kg y 16,0 mg de CDDP/kg o 35,5 mg de CDDP/kg.
Los animales se dividieron en cuatro grupos, y cada uno comprendía seis animales: 1. tumores sin aplicación, es decir, grupo de control, 2. grupo con tumores y vehículo aplicado i.t. solamente, es decir, grupo placebo, 3. 16,0 mg de CDDP/kg aplicado i.t., 4. 35,5 mg de CDDP/kg aplicado i.t.
Durante los experimentos se midieron los tumores y se determinaron los pesos de los ratones (cada 3 ó 4 días), y se calcularon los volúmenes de los tumores mediante el uso de la ecuación 1 x p x \pi/6. El día 35 tras el transplante, es decir, el día 20 tras la aplicación de la composición, se sacrificaron los ratones, se pesaron los tumores y se calculó el % de inhibición del crecimiento del tumor (%TGI) y el % de inhibición del peso del tumor (%TWI). (%TGI) = (1-(volumen medio del tumor en el grupo tratado/volumen medio del tumor en el grupo de control) x 100; (%TWI) = (1-(peso medio del tumor en el grupo tratado/peso medio del grupo de control) x 100. Se indica la inhibición del crecimiento del tumor (porcentaje) y la inhibición del peso del tumor (porcentaje) en el día 35 tras el inicio del experimento en la Tabla 3 siguiente.
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TABLA 3
3

Claims (6)

1. Una composición antitumoral biodegradable con liberación prolongada de un agente antitumoral, destinada a la administración en tejidos, caracterizada porque comprende al menos un agente antitumoral y un vehículo, que consiste en un oligoéster biodegradable, que tiene una masa molecular relativa media en número M_{n} de 650 a 7500, una masa molecular relativa media en masa M_{w} de 800 a 10.000, y una temperatura de transición vítrea T_{g} de -35 a 45ºC, y que se prepara mediante una reacción de policondensación de alcohol polihídrico que contiene al menos 3 grupos hidroxilo con al menos un \alpha-hidroxiácido alifático en una proporción molar de alcohol polihídrico respecto del \alpha-hidroxiácido alifático de 0,5:99,5 a 12,0:88,0, en la que la molécula central de oligoéster biodegradable es un alcohol polihídrico, a cuyos grupos hidroxilo están unidas mediante enlaces éster cadenas creadas a partir de varias moléculas de al menos un \alpha-hidroxiácido alifático, y porque está en forma de disolución en una fase homogénea, en forma de un sistema coloidal micelar, un gel de una fase o de dos fases, una suspensión, pasta o emulsión, y en la que la proporción en peso del agente antitumoral respecto del vehículo es de 1:1 a 1:100000.
2. La composición según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además al menos un plastificante biocompatible líquido, en la que la proporción en peso de al menos un plastificante biocompatible respecto del oligoéster biodegradable es de 1:20 a 9:10.
3. La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque el plastificante biocompatible líquido es soluble en el vehículo, y soluble de forma incompleta o insoluble en agua.
4. La composición según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque comprende además al menos un agente que influye en la cinética de la liberación del agente antitumoral.
5. La composición según la reivindicación 1 a 4, caracterizada porque comprende además al menos un estabilizante del agente antitumoral o del vehículo.
6. La preparación de la composición antitumoral según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque se calientan a una temperatura de 35 a 75ºC y se mezclan un agente antitumoral, un vehículo, y opcionalmente un plastificante biocompatible líquido, un agente que influye en la cinética de la liberación del agente antitumoral, un estabilizante del agente antitumoral o un estabilizante del vehículo.
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