ES2330337T3

ES2330337T3 - Recubrimientos biologicamente absorbibles para dispositivos implantables.

Info

Publication number: ES2330337T3
Application number: ES04756819T
Authority: ES
Inventors: Syed F. A. Hossainy; Eugene T. Michal; Yiwen Tang
Original assignee: Abbott Cardiovascular Systems Inc
Current assignee: Abbott Cardiovascular Systems Inc
Priority date: 2003-07-30
Filing date: 2004-07-08
Publication date: 2009-12-09
Anticipated expiration: 2024-07-08
Also published as: US20080206307A1; WO2005011770A3; US7169404B2; US20070098758A1; ATE440623T1; US8003123B2; US20050025799A1; US20110117161A9; JP4863489B2; JP2007500041A; WO2005011770A2; EP1660148A2; US7378106B2; DE602004022834D1; EP1660148B1

Abstract

Un artículo médico que comprende un sustrato implantable que tiene un revestimiento, en el que el revestimiento incluye un copolímero de bloque de ABA o AB, en el que el copolímero de bloque tiene restos A y B, uno de los cuales es un resto estructural que proporciona al copolímero de bloque funcionalidad estructural y el otro es un resto biocompatible que produce una respuesta biológica, en la que el resto estructural comprende poli(caprolactona) (PCL), poli(ésteramida), restos que contienen fragmentos de metacrilato, restos que contienen el grupo laurilo, poli(ácido láctico) (PLA), poli(aspirina) o copolímeros de los mismos, y en el que el resto biocompatible se selecciona de poli (alquilenglicoles), poli(óxido de etileno), poli(óxido de etileno co-óxido de propileno), poli(N-vinil pirrolidona), poli (acrilamida metil propano ácido sulfónico) y sales de los mismos, dextrano sulfonado, polifosfacenos, poli(ortoésteres), poli(tirosina carbonato), ácido hialurónico, ácido hialurónico que tiene un grupo sustituyente estearoílo o palmitoílo, ácido poli(etilenglicol)-hialurónico, ácido poli(etilenglicol)-hialurónico ácido poli(etilenglicol)-hialurónicoestearoílo, poli(etilenglicol)-hialurónico ácido poli(etilenglicol)-hialurónico-palmitoílo, heparina, poli(etilenglicol)heparina y copolímeros de los mismos.

Description

Recubrimientos biológicamente absorbibles para dispositivos implantables.

Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención

La presente invención está dirigida a recubrimientos para dispositivos de liberación de fármacos, tales como endoprótesis vasculares de elución de fármacos, y procedimientos para producir los mismos.

2. Descripción de la técnica actual

La angioplastia coronaria transluminal percutánea (PCTA) es un procedimiento para tratar la enfermedad cardíaca. Un montaje de catéter que tiene una parte en globo se introduce por vía percutánea en el sistema cardiovascular de un paciente a través de la arteria braquial o femoral. El montaje de catéter se hace avanzar a través de la vasculatura coronaria hasta que la porción de globo se coloca a través de la lesión oclusiva. Una vez en posición a través de la lesión se infla el globo hasta un tamaño predeterminado para comprimir radialmente la placa aterosclerótica de la lesión para remodelar la pared luminal. A continuación, se desinfla el globo hasta un perfil más pequeño para permitir la retirada del catéter de la vasculatura del paciente.

Un problema asociado con el procedimiento anterior incluye la formación de colgajos en la íntima o se rasgan los revestimientos de las arterias, que pueden colapsar y ocluir el conducto después de desinflar el globo.

Además, se pueden desarrollar trombosis y reestenosis de la arteria durante varios meses después del procedimiento, lo que puede requerir otro procedimiento de angioplastia o una operación de derivación quirúrgica. Para reducir la oclusión parcial o total de la arteria por el colapso del revestimiento arterial y para reducir la probabilidad de que se desarrolle trombosis y reestenosis, se implanta una endoprótesis en el lumen para mantener la permeabilidad vascular.

Las endoprótesis no solo se usa como intervención mecánica sino también como vehículo para proporcionar terapia biológica. Como intervención mecánica, las endoprótesis actúan como andamios, funcionan para mantener físicamente abierta y, si se desea, expandir, la pared del pasaje. Normalmente, las endoprótesis pueden comprimirse, de modo que se pueden insertar a través de vasos pequeños mediante catéteres y después expandirse hasta un diámetro mayor una vez que están en el lugar deseado. Ejemplos en la literatura de patentes que desvelen endoprótesis que se han aplicado en procedimientos de PTCA incluyen endoprótesis ilustradas en la patente de EE.UU. 4.733.665 concedida a Palmaz, la patente de EE.UU. nº 4.800.882 concedida a Gianturco, y la patente de EE.UU. Nº 4.886.062 concedida a
Wiktor.

La terapia biológica se puede conseguir mediante medicación de las endoprótesis. Las endoprótesis medicadas proporcionan la administración local de una sustancia terapéutica en el punto enfermo. Con el fin de proporcionar una concentración eficaz en el punto tratado, la administración sistémica de tal medicación a menudo produce efectos secundarios adversos o tóxicos para el paciente. La administración local es un procedimiento de tratamiento preferido en cuanto a que se administran niveles totales menores de medicación en comparación con dosis sistémicas, pero concentradas en un sitio específico. Por tanto, la administración local produce menos efectos secundarios y alcanza resultados más favorables. Un procedimiento propuesto para endoprótesis medicados implica el uso de un transportador polimérico revestido en la superficie de una endoprótesis. En la endoprótesis se aplica una solución que incluye un disolvente, un polímero disuelto en el disolvente y una sustancia terapéutica dispersada en la mezcla. El disolvente se deja evaporar, lo que deja sobre la superficie de la endoprótesis un revestimiento del polímero y la sustancia terapéutica impregnada en el polímero.

La administración local de agentes terapéuticos a través de endoprótesis ha mostrado algunos resultados favorables en la reducción de la reestenosis. No obstante, existe una gran necesidad de revestimientos mejores y más eficaces para la liberación local de fármaco.

Frost, Megan C. y col, Microchemical Journal, vol. 74, no. 3, June 2003, P277-288 describen la preparación y caracterización de sensores implantables con revestimientos de liberación de óxido nítrico. Meijer, G.J. et al, Journal of Oral Rehabilitation, vol. 22. No. 3, 1995, p167-174 describen observaciones de actividad ósea adyacente a implantes dentales no cargados revestidos con Poliactiva o HA. Sakkers, R.J. y col, Journal of Biochemical Materials Research, Aug. 1997, vol 36, no. 2, Agosto 1997 (1997-08), pág. 265-273 describen la evaluación de bioactividad para revestimientos ortopédicos en un modelo de cicatrización de espacio.

Resumen

Se proporciona un artículo médico que comprende un sustrato implantable, En el que el revestimiento incluye un copolímero de bloque de ABA o AB, en el que el copolímero de bloque tiene restos A y B, uno de los cuales es un resto estructural que proporciona el copolímero de bloque con funcionalidad estructural y el otro es un resto biocompatible que produce una respuesta biológica, en la que el resto estructural comprende poli(caprolactona), poli(ésteramida), restos que contienen (ácido láctico), poli(aspirina) o copolímeros de los mismos, fragmentos de butilmetacrilato, restos que contienen el grupo laurilo, poli(ácido láctico), poli(aspirina) o copolímeros de los mismos, y en el que el resto biocompatible se selecciona de poli(alquilenglicoles), poli(óxido de etileno), poli(óxido de etileno-óxido de propileno), poli(N-vinil pirrolidona), poli(acrilamida metil propano ácido sulfónico) y sales de los mismos, dextrano sulfonado, polifosfacenos, poli(ortoésteres), poli(tirosina carbonato), ácido hialurónico, ácido hialurónico que tiene un grupo sustituyente estearoílo o palmitoílo, ácido poli(etilenglicol)-hialurónico, ácido poli(etilenglicol)-hialurónico ácido poli(etilenglicol)-hialurónico-palmitoílo, heparina, poli(etilenglicol)-heparina y copolímeros de los mismos. El revestimiento puede incluir un agente biológicamente activo incorporado en el revestimiento y puede incluir un agente biológicamente activo conjugado con el copolímero de bloque. Ejemplos de los agentes biológicamente activos que se pueden conjugar con copolímero de bloque incluyen paclitaxel, agentes antisentido, poliarginina, rapamicina y derivados estructurales o análogos funcionales de los mismos, tales como EVEROLIMUS, 40-0-(3-hidroxi) propil-rapamicina, 40-0-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina y 40-0-tetrazol-rapamicina, y fuentes de óxido de nitrógeno, tales como diolatos de diacenio.

Se proporciona un procedimiento para producir un artículo médico, en el que el procedimiento incluye aplicar un revestimiento sobre al menos una porción de un sustrato implantable, en el que el revestimiento incluye un copolímero de bloque de ABA o AB, en el que el copolímero de bloque tiene restos A y B, uno de los cuales es un resto estructural que proporciona el copolímero de bloque con funcionalidad estructural y el otro es un resto biocompatible que produce una respuesta biológica, en la que el resto estructural comprende poli(caprolactona) (PCL), poli(ésteramida), restos que contienen fragmentos de metacrilato, restos que contienen el grupo laurilo, poli(ácido láctico), (PLA), poli(aspirina) o copolímeros de los mismos, y en el que el resto biocompatible se selecciona de poli(alquilenglicoles), poli(óxido de etileno), poli(co-óxido de etileno-óxido de propileno), poli(N-vinil pirrolidona), poli(acrilamida metil propano ácido sulfónico) y sales de los mismos, dextrano sulfonado, polifosfacenos, poli(ortoésteres), poli(tirosina carbonato), ácido hialurónico, ácido hialurónico que tiene un grupo sustituyente estearoílo o palmitoílo, ácido poli(etilenglicol)-hialurónico, ácido poli(etilenglicol)-hialurónico ácido poli(etilenglicol)-hialurónico-estearoílo, poli(etilenglicol)-hialurónico ácido poli(etilenglicol)-hialurónico-palmitoílo, heparina, poli(etilenglicol)-heparina y copolímeros de los mismos.

Descripción detallada 1. Términos y definiciones

Se aplican las definiciones siguientes:

El término revestimientos y/o polímeros "biológicamente degradable", "biológicamente erosionable", "bioabsorbible" y "bioresorbible" se definen como revestimientos y/o polímeros que pueden ser completamente degradados y/o erosionados cuando se exponen a fluidos corporales, tales como sangre, y son gradualmente reabsorbidos, absorbidos y/o eliminados como liberación in vivo de una cantidad sustancialmente entera del fármaco a partir del revestimiento de la endoprótesis en 15 días o más, por ejemplo en un plazo de 15 a 56 días.

Los términos "copolímero de bloque" y "copolímero injertado" se definen de acuerdo con la terminología usada por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC). "Copolímero de bloque" se refiere a un copolímero que contiene una disposición lineal de bloques. El bloque se define como una porción de una molécula polimérica en la que las unidades monoméricas tienen al menos una característica constitucional o configuracional ausente de las porciones adyacentes. "Copolímero injertado" se refiere a un polímero compuesto por macromoléculas con una o más especies de bloque conectadas a la cadena principal como cadenas laterales, en el que estas cadenas laterales tienen características constitucionales o configuracionales que difieren de las de la cadena principal.

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2. Formas de realización de la invención

Un revestimiento para un dispositivo médico implantable, tal como una endoprótesis, de acuerdo con formas de realización de la presente invención, puede ser una estructura multi-capas que puede incluir las cuatro capas siguientes:

(a) una capa fármaco-polímero (también denominada "reservorio" o "capa reservorio") o, como alternativa, una capa de fármaco sin polímero;

(b) una capa de imprimación opcional;

(c) una capa superior opcional; y/o

(d) una capa de revestimiento terminado opcional.

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Cada capa del revestimiento de la endoprótesis se puede formar sobre la endoprótesis mediante disolución del polímero o una mezcla de polímeros en un disolvente, o una mezcla de disolventes, y aplicar la solución polimérica resultante sobre la endoprótesis mediante rociado o inmersión de la endoprótesis en la solución. Después de que la solución se ha aplicado sobre la endoprótesis, el revestimiento se seca dejando el disolvente que se evapore. El procedimiento de secado se puede acelerar si el secado se realiza a una temperatura elevada.

Para incorporar un fármaco en la capa reservorio, el fármaco se puede combinar con la solución polimérica que se aplica sobre la endoprótesis tal como se ha descrito en lo que antecede. Como alternativa, para fabricar una capa de fármaco sin polímero, el fármaco se puede disolver en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, y la solución de fármaco resultante se puede aplicar sobre la endoprótesis mediante rociado o inmersión de la endoprótesis en la solución de fármaco. En una forma de realización, el reservorio puede incorporar, opcionalmente, un agente activo adicional o la endoprótesis en la solución de fármaco mediante, por ejemplo, conjugación del fármaco o agente activo adicional con el polímero formando la capa reservorio.

En lugar de introducir el fármaco en forma de una solución, el fármaco se puede introducir en forma de un sistema coloidal, tal como una suspensión en una fase disolvente adecuada. Para preparar la suspensión, el fármaco se puede dispersar en la fase disolvente usando técnicas convencionales usadas en la química coloidal. Dependiendo de varios factores, por ejemplo la naturaleza del fármaco, los expertos en la técnica pueden seleccionar el disolvente par formar la fase disolvente de la suspensión, así como la cantidad del fármaco a dispersar en la fase disolvente. La suspensión se puede mezclar con una solución polimérica y la mezcla se puede aplicar sobre la endoprótesis tal como se ha descrito en lo que antecede. Como alternativa, la suspensión de fármaco se puede aplicar sobre la endoprótesis sin mezclarse con la solución polimérica.

La capa fármaco-polímero se puede aplicar directamente sobre al menos una parte de la superficie de la endoprótesis para servir como reservorio para al menos un agente activo o un fármaco que se incorpora en la capa reservorio. La capa de imprimación opcional se puede aplicar entre la endoprótesis y el reservorio para mejorar la adhesión de la capa fármaco-polímero a la endoprótesis. La capa de cobertura opcional se puede aplicar sobre al menos una porción de la capa reservorio y sirve como membrana limitante de la velocidad que ayuda a controlar la velocidad de la liberación del fármaco. En una forma de realización, la capa de cobertura puede estar esencialmente libre de cualquier agente activo o fármaco. En otra forma de realización, además del agente activo o fármaco contenido en la capa reservorio, la obertura puede incorporar un agente activo o fármaco adiciona mediante, por ejemplo, conjugación del agente activo o fármaco adicional al polímero que forma la capa de cobertura. Si se usa la capa de cobertura, la capa de acabado opcional se puede aplicar sobre al menos una porción de la capa de cobertura para mejorar la biocompatibilidad del revestimiento.

El procedimiento de la liberación del fármaco a partir de un revestimiento que tiene capas tanto de cobertura como de terminado incluye al menos tres etapas: En primer lugar, el fármaco es absorbido por el polímero de la capa de cobertura sobre la interfaz capa de polímero-fármaco/capa de cobertura. A continuación, el fármaco se difunde a través de la capa de cobertura usando espacios vacíos entre las macromoléculas del polímero de la capa de cobertura como vías para la migración. Después, el fármaco llega a la interfaz capa de cobertura/capa de acabado. Por último, el fármaco se difunde a través de la capa de acabado de un modo similar, llega a la superficie externa de la capa de acabado y deabsorbe de la superficie externa. En este punto, el fármaco se libera a la circulación sanguínea. En consecuencia, una combinación de las capas de cobertura y de terminado, si se usa, puede servir como barrera limitante de la velocidad.

En una forma de realización, alguna o todas las capas del revestimiento de la endoprótesis pueden estar hechas de un polímero que sea biológicamente beneficioso y biológicamente degradable, erosionable, absorbible y/o reabsorbible. En otra forma de realización, la capa más externa del revestimiento puede estar limitada a dicho polímero.

Para ilustrar con más detalle, en el revestimiento de la endoprótesis que tiene las cuatro capas descritas en lo que antecede (es decir, de imprimación, la capa reservorio, la capa de cobertura y la capa de acabado), la capa más externa es la capa de acabado, que está hecha de un polímero que es tanto biológicamente beneficioso como biológicamente degradable, erosionable, absorbible y/o reabsorbible. En este caso, opcionalmente, las capas restantes (es decir, la capa de imprimación, la capa reservorio, la capa de cobertura) también se pueden fabricar de un polímero que es biológicamente beneficioso y biológicamente degradable; y el polímero puede ser el mismo o diferente en cada
capa.

Si la capa de acabado no se usa, la capa de cobertura se puede convertir en la capa más externa y está hecha de un polímero que es tanto biológicamente beneficioso como biológicamente degradable. En este caso, opcionalmente, las capas restantes (es decir, la capa de imprimación y la capa reservorio) también se pueden fabricar de un polímero que es biológicamente beneficioso y biológicamente degradable; y el polímero puede ser el mismo o diferente en cada una de las cuatro capas.

Si no se usan ni la capa de acabado ni la capa de cobertura, el revestimiento de la endoprótesis puede tener únicamente dos capas, la capa de imprimación opcional y la capa reservorio. En este caso, la capa reservorio es la capa más externa del revestimiento de la endoprótesis y está hecha de un polímero que es biológicamente beneficioso y biológicamente degradable. Opcionalmente, la capa de imprimación también se puede fabricar con un polímero biológicamente beneficioso y biológicamente degradable, que puede ser igual o diferente en la capa de reservorio y en la capa de imprimación.

Se espera que la degradación, erosión, absorción y/o reabsorción biológicas de un polímero biológicamente degradable, erosionable, absorbible y/o reabsorbible y biológicamente beneficioso cause al menos tres resultados. Primero, la velocidad de liberación del fármaco aumentará debido a la desaparición gradual del polímero que forma la capa reservorio o de cobertura, o ambas. Eligiendo un polímero degradable adecuado, el revestimiento de la endoprótesis se puede fabricar para proporcionar una liberación rápida o lenta del fármaco, según se desee, Los expertos en la técnica pueden determinar si es aconsejable para un fármaco concreto un revestimiento de la endoprótesis con una liberación lenta o rápida. Por ejemplo, se puede recomendar la liberación rápida para revestimientos de endoprótesis cargados con fármacos antimigratorios que a menudo requieren liberarse en un plazo de 1 a 2 semanas. Para los fármacos antiproliferativos, puede ser necesaria la liberación lenta (hasta 30 días de tiempo de liberación).

Segundo, si un agente activo o fármaco adicional se conjuga con el polímero de la capa de cobertura, se espera que dicho agente activo o fármaco se libere a medida que el polímero de la capa de cobertura desaparece como resultado de la degradación, erosión, absorción y/o reabsorción, lo que proporciona un beneficio terapéutico adicional. Esta forma de realización se describe con más detalle más adelante en esta solicitud.

Tercero, cuando un polímero biológicamente degradable, erosionable, absorbible y/o reabsorbible, que es al mismo tiempo biológicamente beneficioso, se degrada, los productos de la degradación del polímero puede servir como otros agentes activos adicionales más que se pueden absorber en el cuerpo del paciente y producir beneficios médicos y biológicos adicionales.

Los polímeros biológicamente degradables, erosionables, absorbibles y/o reabsorbibles, que son también biológicamente beneficiosos, que se pueden usar para hacer cualquiera de las capas del revestimiento de endoprótesis incluyen copolímeros de bloque tales como copolímeros de bloque A; copolímeros de bloque AB; o copolímeros que no necesariamente son copolímeros de bloque como se definen más adelante pero que siguen estando compuestos por bloques ABA o AB. Los copolímeros de bloque ABA y AB contiene un resto polimérico A y un resto polimérico B.

Un modo de describir los copolímeros de bloque ABA puede ser usando la fórmula [-A-A-A]_{m}-[B-B-B]_{n}-
[A-A-A]_{p}-, en la que cada uno de "m", "n" y "p" es un número entero superior a 0. Los copolímeros de bloque AB se pueden describir por la fórmula [-A-A-A]_{m}-[B-B-B-]_{n}, en la que cada uno de "m" y "n" es un número entero superior a 0. Los bloques de los copolímeros de bloque AB y AB no necesitan estar unidos en los extremos, ya que los valores de los números enteros que determinan el número de bloques A y B son tales que aseguran que los bloques individuales son, normalmente, lo bastante largos como para ser considerados polímeros por propio derecho. En consecuencia, el copolímero de bloque ABA puede denominarse copolímero de bloque poli A-bloque-co-poli B bloque-co-poli A y el bloque AB puede denominarse copolímero de bloque poli A-co-bloque-poli B. Los bloques "A" y "B", normalmente de mayor tamaño que tres bloques, pueden estar alternos o aleatorios. Los valores de "m" y "p" se pueden seleccionar de modo que tengan el copolímero de bloque con el peso molecular de los bloques A entre aproximadamente 300 y aproximadamente 40.000 dalton, tal como entre aproximadamente 8.000 y aproximadamente 30.000 dalton, por ejemplo aproximadamente 15.000 dalton. Los valores de "n" se pueden seleccionar de modo que tengan el copolímero de bloque con el peso molecular de los bloques B entre aproximadamente 50.000 y aproximadamente 250.000 dalton, tal como entre aproximadamente 80.000 y aproximadamente 200.000 dalton, por ejemplo aproximadamente 100.000 dalton.

En los copolímeros de bloque ABA y AB, un resto polimérico proporciona el copolímero de bloque con compatibilidad sanguínea ("un resto biocompatible") y el otro resto polimérico ("un resto estructural" proporciona el copolímero de bloque con propiedades mecánicas y adhesivas que el copolímero de bloque necesita tener para ser adecuado para hacer los revestimientos de endoprótesis. En una forma de realización, el esto A es el resto biocompatible y el resto B es el resto estructural. En otra forma de realización, el esto A es el resto estructural y el resto B es el resto biocompatible:

Los restos biocompatible y estructural se seleccionan para hacer que los copolímeros de bloque ABA y AB sean biológicamente degradables. El resto biocompatible se selecciona entre poli(alquilenglicoles), poli(óxido de etileno), poli(óxido de etileno-co-óxido de propileno), poli(N-vinilpirrolidona), poli(acrilamidametilpropano de ácido sulfónico) y sales de los mismos (AMPS y sus sales), dextrano sulfonado, polifosfacenos, poli(ortoésteres), poli(tirosinacarbonato), ácido hialurónico, ácido hialurónico que tiene un grupo sustituyente de estearoílo o palmitoílo, copolímeros de PEG con ácido hialurónico o con ácido hialurónico-estearoílo o con ácido hialurónico-palmitoílo, heparina, copolímeros de PEG con heparina, y copolímeros de los mismos.

Normalmente, el poli(alquilenglicol) se selecciona de poli(etilenglicol), poli(propilenglicol), poli(tetrametilenglicol), un copolímero injertado de poli(L-lisina) y poli(etilenglicol), y sus copolímeros.

Un peso molecular de un resto polimérico biocompatible adecuado puede ser inferior a 40.000 dalton para garantizar el aclaramiento renal del compuesto, por ejemplo entre aproximadamente 300 y aproximadamente 40.000 dalton, más estrechamente, entre aproximadamente 8.000 y aproximadamente 30.000 dalton, por ejemplo aproximadamente 15.000 dalton.

El resto estructural comprende poli(caprolactona) (PCL), poli(butilentereftalato) (PBT), poli(ésteramida), restos que contienen fragmentos de metacrilato de butilo, restos que contienen grupo laurilo, poli(ácido láctico) (PLA), poli(aspirina) o copolímeros de los mismos. El peso molecular de los bloques que comprenden el resto estructural puede ser entre aproximadamente 20.000 y aproximadamente 250.000 dalton, más estrechamente entre aproximadamente 80.000 y aproximadamente 200.000 dalton, tal como aproximadamente 100.000 dalton.

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Un ejemplo del copolímero de bloque ABA biodegradable es poli(etilenglicol)-bloque-poli(caprolactona)-bloque-poli(etilenglicol) (PEG-PCL-PEG). Una posible estructura del copolímero de bloque PEG-PCL-PEG se muestra mediante la fórmula (I):

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En el copolímero de bloque PEG-PCL-PEG mostrado por la fórmula (I), los bloques PEG constituyen el resto biodegradable, mientras que el bloque PCL constituye el resto estructural. Si se desean las posiciones de los restos se pueden modificar para obtener un copolímero de bloque BAB, poli(caprolactona)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(caprolactona) (PCL-PEG-PCL). Una posible estructura del copolímero de bloque PCL-PEO-PCL se muestra mediante la fórmula (II):

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Los copolímeros de bloque mostrados por las fórmulas (I) y (II) se pueden sintetizar mediante procedimientos estándar conocidos para los expertos en la técnica, mediante, por ejemplo, co-policondensación catalizada por ácido o por base de PEG con PCL. Otro ejemplo del poliéster que contiene PEG, adecuado para fabricar una endoprótesis y/o un revestimiento de endoprótesis de acuerdo con la presente invención incluye un copolímero de bloque de PEG con PLA, tal como poli(etilenglicol)-bloque-poli(ácido láctico)-bloque-poli(etilenglicol) (PEG-PLA-PEG). En PEG-PLA-PEG, el peso molecular de las unidades derivadas de etilenglicol puede estar entre aproximadamente 550 y aproximadamente 30.000 dalton, y el peso molecular de las unidades derivadas de ácido láctico puede estar entre aproximadamente 20.000 y aproximadamente 150.000 dalton.

Los copolímeros de bloque PEG-PCL-PEG, PCL-PEG-PCL, PEG-PLA-PEG y PLA-PEG-PLA contienen todos ellos fragmentos con enlaces éster. Se sabe que los enlaces éster son enlaces hidrolábiles. Cuando entran en contacto con sangre ligeramente alcalina, los enlaces éster son susceptibles de hidrólisis catalizada, lo que garantiza la capacidad de degradación biológica del copolímero de bloque. Cabe esperar que un producto de la degradación de cada polímero de bloque, perteneciente al grupo PEG-PCL-PEG, PCL-PEG-PCU PEG-PLA-PEG y PLA-PEG-PLA, sea PEG, que es altamente biológicamente compatible. PEG también tiene la ventaja adicional de ser biológicamente beneficioso, reduce la proliferación de células de músculo liso en el lugar de la lesión y, por tanto, es capaz de inhibir la reestenosis.

Cualquier capa del revestimiento de la endoprótesis puede contener cualquier cantidad de los copolímeros de bloque ABA o AB descritos en lo que antecede, o una mezcla de más de uno de dichos copolímeros. Si menos del 100% de la capa está constituida por el(los) copolímeros de bloque biodegradables, otros polímeros alternativos pueden comprender el equilibrio. Ejemplos de los polímeros alternativos que se pueden usar incluyen poliacrilatos, tales como poli(butil metacrilato) poli(etil metacrilato) y poli(etil metacrilato-co-butil metacrilato), y polímeros fluorados y/o copolímeros, tales como poli(fluoruro de vinilideno) y poli(fluoruro de vinilideno-co-hexafluoro de propeno), polo(N-vinil pirrolidona), poli(hidroxivalerato), poli(ácido L-láctico), policaprolactona, poli(láctico-co-glicólido), polihidroxibutirato), poli(hidroxibutirato-co-walerato), polidioxanona, poliortoéster, polianhídrido poli(ácido glicólico), poli(ácido D,L-láctico), poli(ácido glicólico-co-carbonato de trimetileno), polifosfoéster, polifosfoéster uretano, poli(aminoácidos), cianoacrilatos, poli(carbonato de trimetileno), poli(iminocarbonato), co-poli(éter-ésteres), oxalatos de polialquileno, polifosfaceno, biomoléculas (tales como fibrina, fibrinógeno, celulosa, almidón, colágeno y ácido hialurónico), poliuretanos, siliconas, poliésteres, poliolefinas, poliisobutileno y copolímeros de etileno-alfaolefina, polímeros y copolímeros de haluro de vinilo (tal como cloruro de polivinilo), polivinil éteres (tales como polivinil metil éter), cloruro de polivinilideno, poliacrilonitrilo, polivinil cetonas, aromáticos de polivinilo (tales como poliestireno), ésteres de polivinilo (tales como acetato de polivinilo), copolímeros de monómeros de vinilo entre sí y con olefinas, p. ej., poli(etileno-co-alcohol vinílico) (EVAL), copolímeros de etileno-metil metacrilato, copolímeros de acrilonitriloestireno. Resinas ABS y copolímeros de etileno-acetato de vinilo; poliamidas (tales como Nylon 66 y policaprolactam), resinas alquila, policarbonatos, polioximetilenos, poliimidas, poliéteres, resinas epoxi, poliuretanos, rayón, rayón-triacetato, celulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, acetato butirato de celulosa, celofán, nitrato de celulosa, propionato de celulosa, éteres de celulosa y carboximetilcelulosa.

Ejemplos representativos de algunos disolventes adecuados para preparar los revestimientos de endoprótesis incluyen N,N-dimetilacetamida (DMAC), N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), ciclohexanona, xileno, tolueno, acetona, i-propanol, metil etil cetona, propilenglicol monometil éter, metil butil cetona, acetato de etilo, acetato de n-butilo y dioxano. También se pueden usar algunas mezclas de disolventes. Ejemplos representativos de las mezclas incluyen:

(1) DMAC y metanol (p. ej., una mezcla de 50:50 en masa);

(2) agua, i-propanol y DMAC (p. ej., una mezcla de 10:3:87 en masa);

(3) agua, i-propanol y DMAC (p. ej., una mezcla de 80:20, 50:50 o 20:80 en masa);

(4) acetona y ciclohexanona (p. ej., mezclas de 80:20, 50:50 o 20:80 en masa);

(5) acetona y xileno (p. ej.,. una mezcla de 50:50 en masa);

(6) acetona, FLUX REMOVER AMS y xileno (p. ej., una mezcla de 10:50:40 en masa); y

(7) 1,1,2-tricloroetano y cloroformo (p. ej., una mezcla de 80:20 en masa).

FLUX REMOVER AMS es el nombre comercial de un disolvente fabricado por Tech Spray, Inc. de Amarillo, Texas, que comprende aproximadamente 93,7% de una mezcla de 3,3-dicloro-1,1,1,2,2-pentafluoropropano y 1,3-dicloro-1,1,2,2,3-pentafluoropropano, y el equilibrio con metanol, con cantidades pequeñas de nitrometano. Los expertos en la técnica seleccionarán el disolvente o una mezcla de los disolventes adecuado para un polímero concreto que se esté disolviendo. La sustancia terapéutica que se puede usar en la capa reservorio puede incluir cualquier sustancia capaz de ejercer un efecto terapéutico o profiláctico para un paciente. La sustancia terapéutica puede incluir sustancias de molécula pequeña, péptidos, proteínas, oligonucleótidos y similares. La sustancia terapéutica podría diseñarse para, por ejemplo, inhibir la actividad de las células de músculo liso vascular. Puede dirigirse a la inhibición de la migración anormal o inadecuada y/o a la proliferación de células de músculo liso para inhibir la reestenosis.

Ejemplos de sustancias terapéuticas que se pueden usar incluyen sustancias antiproliferativas tales como actinomicina D, o sus derivados o análogos (fabricados por Sigma-Aldrich de Milwaukee, Wisconsin, o COSMEGEN disponible en Mercy). Sinónimos de actinomicina D incluyen dactinomicina, actinomicina IV, actinomicina I_{1}, actinomicina X_{1} y actinomicina C_{1}. El agente activo también puede entrar dentro del género de sustancias antineoplásicas, antiinflamatorias, antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes, antifibrina, antitrombina, antimitóticas, antibióticos, antialérgicas y antioxidantes. Ejemplos de tales antineoplásicos y/o antimicóticos incluyen paclitaxel (p. ej., TAXOL® de Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.), docetaxel (p. ej., Taxotere®, de Aventis S.A., Frankfurt, Alemania) metotrexato, azatioprina, vincristina, vinblastina, fluorouracilo, doxorubicina clorhidrato (p. ej., Adriamycin® de Pharmacia & Upjohn, Peapack N.J.), y mitomicina (p. ej., Mutamycin® de Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.) Ejemplos de dichos antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes, antifibrina y antitrombinas incluyen heparina sódica, heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, hirudina, argatrobán, forscolina, vapiprost, prostaciclina y análogos de prostaciclina, dextrano, D-phe-proarg-clorometilcetona (antitrombina sintética), dipiridamol, anticuerpo antagonista del receptor de membrana de plaquetas glicoproteína IIb/IIIa, hirudina recombinante e inhibidores de la trombina tales como ANGIOMAX (Biogen, Inc., Cambridge, Mass.). Ejemplos de agentes citostáticos o antiproliferativos incluyen angiopeptina, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina tal como captoprilo (p. ej., Capoten® y Capozide® de Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.), cilazaprilo o lisinoprilo (p. ej., Prinivil® y Prinzide® de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ); bloqueantes de los canales de calcio (tales como nifedipina), colchicina, antagonistas del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), aceite de pescado (-acido graso omega 3), antagonistas de histamina, lovastatina (un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un fármaco reductor de colesterol, marca Mevacor® de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ), anticuerpos monoclonales (tales como los específicos para los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)), nitroprusida, inhibidores de la fosfodiesterasa, inhibidores de la prostaglandina, suramina, bloqueantes de la serotonina, esteroides, inhibidores de la tioproteasa, triazolopirimidina (un antagonista del PDGF) y óxido nítrico. Un ejemplo de un agente antialérgico es permirolast potásico. Otras sustancias o agentes terapéuticos que pueden ser adecuados incluyen interferón alfa, células epiteliales sometidas a ingeniería genética, tacrolimus, dexametasona y rapamicina y sus derivados estructurales o análogos funcionales, tales como 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (conocida por el nombre comercial de EVEROLIMUS disponible en Novartis), 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina y 40-O-tetrazol-rapamicina.

Como se ha mencionado en lo que antecede, el(los) fármaco(s) se pueden conjugar con el polímero para formar un aducto fármaco-polímero. El aducto fármaco-polímero puede usarse después para hacer la capa reservorio y/o de cobertura. Además del fármaco conjugado, el aducto polimérico se puede disolver en un disolvente adecuado, o una mezcla de disolventes, y la solución resultante del aducto fármaco-polímero puede aplicarse sobre la endoprótesis como se ha descrito en lo que antecede.

El fármaco conjugado puede incluir cualquier sustancia capaz de ejercer un efecto terapéutico o profiláctico en la práctica de la presente invención. Algunos ejemplos de fármacos que se pueden usar para conjugar con el copolímero de bloque AB incluyen paclitaxel, agentes antisentido (p. ej., Rensten-NG), poliarginina (p. ej., R7), rapamicina y sus derivados estructurales o análogos funcionales, tales como EVEROLIMUS, 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina y 40-O-tetrazol-rapamicina, y moléculas que son fuentes de óxido de nitrógeno (NO) tal como diolatos de diacenio.

Un procedimiento para conjugar un fármaco adicional con el copolímero de bloque ABA es mediante la utilización de los grupos funcionales reactivos del copolímero. Por ejemplo, cuando el copolímero de bloque ABA es PEG-PCL-PEG, los hidroxilos terminales de los bloques PEG se pueden usar para llevar a cabo el procedimiento de conjugar. La conjugación de un fármaco adicional con el copolímero de bloque ABA se puede ilustrar mediante el procedimiento de unir los donantes de óxido nítrico de tipo diolato de diacenio a PEG-PCL-PEG. Los donantes de óxido nítrico de tipo diolato de diacenio son aductos de óxido nítrico con aminas nucleofílicas. Los diolatos de diacenio, también conocidos como "NONOatos" son altamente biológicamente compatibles y en medio ligeramente ácido liberan de forma espontánea NO. Un ejemplo de diolato de diacenio que se puede usar es diolato de diacenio de espermita (SDD).

El SDD, también conocido por su nombre químico 1,3-propanodiamina, N-{4-[I-(3-2-aminopropil)-2-hidroxi-2-nitrosohidrazino]butil}-diazen-1-ium-1,2-diolato, es NONOato alifático que tiene la fórmula NH_{2}-(CH_{2})_{3}-N[N+(O)-(N-OH)]-(CH_{2})_{4}-NH-(CH_{2})_{3}-NH_{2} está disponible en Molecular Probes, Inc. of Eugene, Oregon. Como alternativa se pueden usar otros donantes de NO de tipo diolato de diacenio. Algunos ejemplos de los donantes alternativos de NO de tipo diolato de diacenio que se pueden conjugar con los bloques de PEG de PEG-PCL-PEG incluyen 1-{N-metil-N-[6-(N-metilamonio)hexil]amino}diazen-1-ium-1,2-diolato que tiene la fórmula CH_{3}-N^{+}H_{2}-(CH_{2})_{6}-N(CH_{3})-N^{+}(O-)=N-O- (MAHMA-NO), y Z-I-[N-(2-aminoetil)-N-(2-amonioetil)amino]diazen-1-ium-1,2-diolato que tiene la fórmula O-N^{+}[N(CH_{2}CH_{2}NH_{2})CH_{2}CH_{2}N^{+}H_{3}]=N-O-(DETA-NO). MAHMA-NO y DETA-NO se pueden obtener en Cayman Chemical Co. of Ann Arbor, Michigan. Con el fin de llevar a cabo la conjugación del SDD con el copolímero de bloque PEG-PCL-PEG, el bloque PEG del copolímero se puede derivar preliminarmente mediante tosilación (tratamiento con cloruro de tosilo) o, como alternativa, mediante tresilación (hacienda reaccionar con cloruro de tresilo). El cloruro de tosilo es un derivado de tolueno, cloruro de para-toluenosulfonilo, que tiene la fórmula CH_{3}-C_{6}H_{4}-SO_{2}Cl (TsCI). El procedimiento de derivación de PEG-PCL-PEG se puede realizar fuera de la endoprótesis o directamente sobre la endoprótesis. Los procedimientos de tosilación o tresilación incluyen un ataque sobre el hidroxilo terminal del bloque de PEG y se puede ilustrar mediante las reacciones (III) y (IV), respectivamente:

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Como alternativa, el cloruro de tresilo (cloruro de 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo) se puede usar para derivar PEG-PCL-PEG, de acuerdo con el esquema de reacción (IV) y el grupo tresilo se une a la estructura PEG-PCL-PEG a través del grupo hidroxi:

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Después, el PEG-PCL-PEG tosilado o tresilado se puede modificar conjugando SDD. Debido a la presencia de dos grupos amino primarios y uno secundario, el SDD se conjuga fácilmente con PEG-PCL-PEG tosilado o trefilado a través de la alquilación de los grupos amino. Un posible procedimiento de conjugación se puede mostrar para PEG-PCL-PEG tosilado como la reacción (V):

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Uno o ambos bloques PEG de PEG-PCL-PEG se puede modificar con SDD de acuerdo con el procedimiento descrito por las reacciones (III-V). Los expertos en la técnica pueden determinar bajo qué condiciones se puede llevar a cabo el procedimiento de dos etapas de conjugar SDD con PEG-PCL-PEG descrito mediante las reacciones (III-V). El aducto polimérico resultante puede describirse esquemáticamente como Dz-PEG-PCLPEG (se modifica un bloque de PEG) o Dz-PEG-PCL-PEG-Dz (se modifican dos bloques), en los que Dz es un fragmento derivado de
SDD.

Los revestimientos y procedimientos de la presente invención se han descrito con referencia a una endoprótesis, tal como una endoprótesis expandible con globo o auto-expandible. No obstante, el uso del revestimiento no se limita a las endoprótesis, y el revestimiento también se puede usar con otros diversos dispositivos médicos. Ejemplos del dispositivo médico implantable que se puede usar junto con as formas de realización de esta invención incluyen endoprótesis-injertos, injertos (p. ej., injertos aórticos), válvulas cardíacas artificiales, derivaciones de líquido cefalorraquídeo, electrodos para marcapasos, derivaciones coronarias Axius y derivaciones endocardíacas (p. ej., FINELINE y ENDOTAK, disponible en Guidant Corporation). La estructura subyacente del dispositivo puede tener prácticamente cualquier diseño. El dispositivo puede estar hecho de un material metálico o de un aleación tal como, entre otra, aleaciones de cobalto-cromo (p. ej., ELGILOY), acero inoxidable (316L), "MP35N," "MP20N," ELASTINITE (Nitinol), tántalo, aleaciones con base de tántalo, aleación de níquel-titanio, platino, aleaciones con base de platino tales como, por ejemplo aleación de platino-iridio, iridio, oro, magnesio, titanio, aleaciones con base de titanio, aleaciones con base de de circonio, o sus combinaciones. Los dispositivos hechos de polímeros bioabsorbibles o bioestables también se pueden usar con las formas de realización de la presente invención.

"MP35N" y "MP20N" son nombres de marcas para las aleaciones de cobalto, níquel, cromo y molibdeno disponible en Standard Press Steel Co. of Jenkintown, Pensilvania. "MP35N" está compuesto por 35% de cobalto, 35% de níquel, 20% de cromo y 10% de molibdeno. "MP35N" está compuesto por 50% de cobalto, 20% de níquel, 20% de cromo y 10% de molibdeno.

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3. Ejemplos

Para ilustrar adicionalmente las formas de realización de la presente invención se proporcionan los ejemplos siguientes:

Ejemplo 1

Se puede preparar una primera composición mezclando los componentes siguientes:

(a) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 2,0% en masa de poli(caprolactona) (PCL); y

(b) el equilibrio, disolvente DMAC.

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La primera composición se puede aplicar sobre la superficie de una endoprótesis PENTA de 18 mm sin revestir (disponible en Guidant Corporation) rociando y secando para formar una capa de imprimación. Se puede usar un recubridor en aerosol que tenga una boquilla de tipo ventilador de 0,014 mantenida a aproximadamente 60ºC con una presión de alimentación de aproximadamente 20,3 kPa (aproximadamente 3 psi) y una presión de atomización de aproximadamente 1,3 atmósferas (aproximadamente 20 psi). Se pueden aplicar aproximadamente 70 \mug del revestimiento húmedo. La imprimación se puede cocer a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 2 horas, lo que da una capa de imprimación seca.

Se puede preparar una segunda composición mezclando los componentes siguientes:

(a) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 20% en masa de PEG-PCL-PEG, en la que el peso molecular de cada bloque de PEG puede ser de aproximadamente 10.000 dalton y el peso molecular de PCL puede ser de aproximadamente 70.000 dalton.

(b) entre aproximadamente 0,05% en masa y aproximadamente 2,05 en masa, por ejemplo aproximadamente 1,0% en masa de paclitaxel; y

(c) el equilibrio, disolvente DMAC.

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La segunda composición puede contener aproximadamente 300 \mug de PEG-PCL-PEG y aproximadamente
200 \mug de paclitaxel. La segunda composición se puede aplicar sobre la capa de imprimación seca para formar la capa reservorio usando la misma técnica de rociado y el equipamiento usados para aplicar la capa de imprimación, seguido por secado, p. ej., cocimiento tal y como se ha descrito en lo que antecede.

Se puede preparar una tercera composición mezclando los componentes siguientes:

(a) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 2,0% en masa de PEG-PCL-PEG;

(b) el equilibrio, disolvente DMAC.

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La tercera composición se puede aplicar sobre la capa reservorio deseada para formar una capa de cobertura, usando la misma técnica de rociado y el equipamiento usados para aplicar la capa de imprimación y la capa reservorio. Se pueden aplicar aproximadamente 200 \mug del revestimiento húmedo, seguido por secado, por ejemplo mediante cocimiento como se ha descrito en lo que antecede.

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Ejemplo 2

La capa de imprimación se puede aplicar sobre un revestimiento tal como se ha descrito en el Ejemplo 1.

Se puede preparar una composición mezclando los componentes siguientes:

(b) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 2,0% en masa de PCL;

(c) entre aproximadamente 0,05% en masa y aproximadamente 2,05 en masa, por ejemplo aproximadamente 1,0% en masa de paclitaxel; y

(c) el equilibrio, disolvente DMAC.

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La composición puede contener aproximadamente 200 \mug de PEG-PCL-PEG, aproximadamente 100 \mug de PCL y aproximadamente 200 \mug de paclitaxel. La composición se puede aplicar sobre la capa de imprimación seca para formar la capa reservorio usando la misma técnica de rociado y el equipamiento usados para aplicar la capa de imprimación, seguido por secado, p. ej., cocimiento tal y como se ha descrito en lo que antecede.

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Ejemplo 3

La endoprótesis puede revestirse como se ha descrito en el Ejemplo 1, pero en lugar de la capa de cobertura que comprende PEG-PCL-PEG, la capa de cobertura puede estar compuesta por un aducto de Dz-PEG-PCL-PEG-Dz.

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Ejemplo 4

La endoprótesis puede estar revestida como se ha descrito en el Ejemplo 1. Una composición puede prepararse mezclando los componentes siguientes:

(a) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 2,0% en masa de poliaspirina.

(b) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 2,0% en masa de EVEROLIMUS; y

(c) el equilibrio, disolvente DMAC.

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La composición puede contener aproximadamente 150 \mug de poliaspirina y aproximadamente 100 \mug de EVEROLIMUS. La composición se puede aplicar sobre la capa de cobertura seca para formar la capa de acabado usando la misma técnica de rociado y equipamiento usados para aplicar la capa de imprimación, seguido por secado, por ejemplo mediante cocimiento tal como se ha descrito en lo que antecede.

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Ejemplo 5

La endoprótesis puede revestirse como se ha descrito en el Ejemplo 1, pero en lugar de una capa reservorio que comprende paclitaxel, la capa reservorio puede incluir EVEROLIMUS.

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Ejemplo 6

(a) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 2,0% en masa de PEG-PBT; y

(b) el equilibrio, una mezcla de disolventes, en el que la mezcla comprende 1,1,1,2-tricloroetano y cloroformo en una proporción de masa entre aproximadamente 4:1.

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La marca de PEG-PBT que se puede usar puede tener aproximadamente 45% unidades molares de PBT y aproximadamente 55% unidades molares de PEGT. El peso molecular de las unidades de PEG puede ser de aproximadamente 300 dalton y el peso molecular de los bloques de OBT puede ser de aproximadamente 100.000 dalton. La primera composición se puede aplicar sobre la superficie de una endoprótesis PENTA de 18 mm sin revestir para formar una capa de imprimación como se describe en el Ejemplo 1. La imprimación puede contener aproximadamente 70 \mug de PEG-PBT.

Después de que se haya formado la capa de imprimación se puede formar una capa reservorio que comprende tres subcapas de acuerdo con el siguiente procedimiento: Se puede preparar una segunda composición mezclando los componentes siguientes:

(a) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 2,0% en masa de poli(L-arginina) R7; y

(b) el equilibrio, una mezcla de disolventes que contiene metanol y agua en una proporción de masas de 3:1.

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La segunda composición se puede aplicar sobre la capa de imprimación usando las técnicas descritas en lo que antecede, y se seca mediante, por ejemplo, cocimiento, para formar una primera subcapa de reservorio.

(a) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 2,0% en masa de ácido hialurónico; y

(b) el equilibrio, una mezcla de disolventes que contiene etanol y agua en una proporción de masas de 3:1.

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La tercera composición se puede aplicar sobre la primera subcapa reservorio usando las técnicas descritas en lo que antecede, y se seca mediante, por ejemplo, cocimiento, para formar una segunda subcapa de reservorio.

Se puede preparar una cuarta composición mezclando los componentes siguientes:

(a) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 3,0% en masa de PEG-PBT; y

(b) el equilibrio, una mezcla de disolventes de 1,1,2-tricloroetano y cloroformo descrito en lo que antecede.

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La marca de PEG-PBT que se puede usar puede tener aproximadamente 30% unidades molares de PBT y aproximadamente 70% unidades molares de PEG. El peso molecular de los bloques de PEG puede ser de aproximadamente 1.000 dalton y el peso molecular de los bloques de PBT puede ser de aproximadamente 100.000 dalton. La cuarta composición se puede aplicar sobre la segunda subcapa reservorio usando las técnicas descritas en lo que antecede, y se seca mediante, por ejemplo, cocimiento, para completar la formación de la capa de reservorio formando una tercera subcapa reservorio. La capa reservorio global puede contener aproximadamente 300 \mug de R7, aproximadamente
200 \mug de ácido hialurónico y aproximadamente 300 \mug de de PEG-PBT.

Se puede preparar una quinta composición mezclando los componentes siguientes:

(a) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 2,0% en masa de PEG-PBT, que tiene aproximadamente 20% en masa de unidades de PBT y aproximadamente 80% molar de unidades de PEG. El peso molecular de las unidades de PEG puede ser aproximadamente 4.000
dalton.

(b) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 2,0% en masa de un aducto de la misma marca de PEG-PBT con ácido hialurónico; y

(c) el equilibrio, la mezcla de disolventes de 1,1,2-tricloroetano y cloroformo descrita en lo que antecede.

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El aducto de PEG-PBT-ácido hialurónico se puede sintetizar mediante esterificación de PEG-PBT con ácido hialurónico con una proporción en masa entre PEG-PBR y ácido hialurónico de aproximadamente 2:1.

Los expertos en la técnica pueden determinar las condiciones bajo las cuales se puede realizar la esterificación.

La quinta composición se puede aplicar sobre la capa reservorio seca para formar la capa de cobertura usando las mismas técnicas de rociado y secado como se ha descrito en lo que antecede. La capa de cobertura puede contener aproximadamente 200 \mug de PEG-PBT y aproximadamente 100 \mug de ácido hialurónico.

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Ejemplo 7

(a) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 2,0% en masa de un copolímero de bloque de proteína de seda-elastina; y

(b) el equilibrio, disolvente DMAC.

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Los copolímeros de bloque de proteína seda-elastina combinan los bloques repetidos de aminoácidos, lo que proporciona al copolímero la resistencia mecánica que caracteriza a la seda y la flexibilidad que caracteriza a la elastina. El copolímero de bloque de seda-elastina puede obtenerse en Protein Polymer Technologies, Inc. of San Diego, California. La primera composición se puede aplicar sobre la superficie de una endoprótesis PENTA de 1 mm sin revestir para formar una capa de imprimación como se describe en el Ejemplo 1. La imprimación puede contener aproximadamente 70 \mug de seda-elastina.

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Después de que se haya formado la capa de imprimación se puede formar una capa reservorio que comprende dos subcapas de acuerdo con el siguiente procedimiento: Se puede preparar una segunda composición mezclando los componentes siguientes:

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(a) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 2,0% en masa de ácido hialurónico;

(b) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 2,0% en masa de seda-elastina; y

(c) el equilibrio, una mezcla de disolventes que contiene metanol y agua en una proporción de masas de 3:1.

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La tercera composición se puede aplicar sobre la primera subcapa reservorio usando las técnicas descritas en lo que antecede, y se seca mediante, por ejemplo, cocimiento, para completar la formación de la capa de reservorio formando una segunda subcapa reservorio. La capa reservorio global puede contener aproximadamente 100 \mug de R7, aproximadamente 100 \mug de ácido hialurónico y aproximadamente 100 \mug de de seda-elastina.

Se puede preparar una cuarta composición mezclando los componentes siguientes:

(a) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 2,0% en masa de seda-elastina; y

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La cuarta composición se puede aplicar sobre la capa reservorio usando las técnicas descritas en lo que antecede, y se seca mediante, por ejemplo, cocimiento, para formar una capa intermedia. La capa intermedia puede contener aproximadamente 50 \mug de seda-elastina.

Se puede preparar una quinta composición mezclando los componentes siguientes:

(b) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 2,0% en masa de PEG-PBT, que tiene aproximadamente 45% en masa de unidades de PBT y aproximadamente 55% molar de unidades de PEG. El peso molecular de las unidades de PEG puede ser aproximadamente 300 dalton; y

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La quinta composición se puede aplicar sobre la capa reservorio seca para formar la capa de cobertura usando las mismas técnicas de rociado y secado como se ha descrito en lo que antecede. Después, la capa de cobertura se puede recocer mediante calentamiento hasta aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 30 minutos y, después, hasta aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 1 hora. La capa de cobertura puede contener aproximadamente
100 \mug de cada clase de PEG-PBT.

Ejemplo 8

Una endoprótesis puede revestirse con una capa de imprimación como se describe en el Ejemplo 6. Se puede preparar una primera composición, que comprende:

(a) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 2,0% en masa de PEG-PBT, que tiene aproximadamente 45% en masa de unidades de PBT y aproximadamente 55% molar de unidades de PEG. El peso molecular de las unidades de PEG puede ser aproximadamente 300 dalton.

(b) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 2,0% en masa de EVEROLIMUS;

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La composición puede contener aproximadamente 150 \mug de PEG-PBT y aproximadamente 100 \mug de EVEROLIMUS.

La composición se puede aplicar sobre la capa de imprimación seca para formar la capa reservorio usando la misma técnica de rociado y el equipamiento usados para aplicar la capa de imprimación, seguido por secado, p. ej., cocimiento tal y como se ha descrito en lo que antecede.

(b) el equilibrio, la mezcla de disolventes de 1,1,2-tricloroetano y cloroformo descrita en lo que antecede.

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Se puede usar la misma clase de PEG-PBT que se usó para fabricar la capa reservorio. La segunda composición se puede aplicar sobre la capa reservorio usando las técnicas descritas en lo que antecede, y se seca mediante, por ejemplo, cocimiento, para formar una capa intermedia. La capa intermedia puede contener aproximadamente 70 \mug de PEG-PBT. La secuencia de capa reservorio/capa intermedia puede repetirse 4 veces para alcanzar una carga total de EVEROLIML1S de aproximadamente 400 \mug.

Tras la formación del sistema capa reservorio/capa intermedia se puede formar la capa de cobertura como se ha descrito en el Ejemplo 7.

Ejemplo 9

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La composición puede contener aproximadamente 100 \mug de PEG-PBT y aproximadamente 100 \mug de EVEROLIMUS. La composición se puede aplicar sobre la capa de imprimación seca para formar la capa reservorio usando la misma técnica de rociado y el equipamiento usados para aplicar la capa de imprimación, seguido por secado, p. ej., cocimiento tal y como se ha descrito en lo que antecede.

Se puede preparar una segunda composición, que comprende:

(b) entre aproximadamente 1,0% en masa y aproximadamente 15% en masa, por ejemplo aproximadamente 2,0% en masa de poliaspirina; y

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La segunda composición se puede aplicar sobre la capa reservorio usando las técnicas descritas en lo que antecede, y se seca mediante, por ejemplo, cocimiento, para formar una capa intermedia. La capa intermedia puede contener aproximadamente 150 \mug de PEG-PBT y aproximadamente 50 \mug de poliaspirina. La secuencia de capa reservorio/capa intermedia puede repetirse 4 veces para alcanzar una carga total de EVEROLIMLUS de aproximadamente 400 \mug y una carga total de poliaspirina de aproximadamente 200 \mug.

La tercera composición se puede aplicar sobre el sistema de capa reservorio/capa intermedia seca para formar la capa de cobertura usando las mismas técnicas de rociado y secado como se ha descrito en lo que antecede. Después, la capa de cobertura se puede recocer mediante calentamiento hasta aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 30 minutos y, después, hasta aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 1 hora. La capa intermedia puede contener aproximadamente 100 \mug de PEG-PBT y aproximadamente 200 \mug de poliaspirina.

Claims

1. Un artículo médico que comprende un sustrato implantable que tiene un revestimiento, en el que el revestimiento incluye un copolímero de bloque de ABA o AB, en el que el copolímero de bloque tiene restos A y B, uno de los cuales es un resto estructural que proporciona al copolímero de bloque funcionalidad estructural y el otro es un resto biocompatible que produce una respuesta biológica, en la que el resto estructural comprende poli(caprolactona) (PCL), poli(ésteramida), restos que contienen fragmentos de metacrilato, restos que contienen el grupo laurilo, poli(ácido láctico) (PLA), poli(aspirina) o copolímeros de los mismos, y en el que el resto biocompatible se selecciona de poli(alquilenglicoles), poli(óxido de etileno), poli(óxido de etileno co-óxido de propileno), poli(N-vinil pirrolidona), poli(acrilamida metil propano ácido sulfónico) y sales de los mismos, dextrano sulfonado, polifosfacenos, poli(ortoésteres), poli(tirosina carbonato), ácido hialurónico, ácido hialurónico que tiene un grupo sustituyente estearoílo o palmitoílo, ácido poli(etilenglicol)-hialurónico, ácido poli(etilenglicol)-hialurónico ácido poli(etilenglicol)-hialurónico-estearoílo, poli(etilenglicol)-hialurónico ácido poli(etilenglicol)-hialurónico-palmitoílo, heparina, poli(etilenglicol)-heparina y copolímeros de los mismos.

2. Un procedimiento para producir un artículo médico, en el que el procedimiento incluye aplicar un revestimiento sobre al menos una porción de un sustrato implantable, en el que el revestimiento incluye un copolímero de bloque de ABA o AB, en el que el copolímero de bloque tiene restos A y B, uno de los cuales es un resto estructural que proporciona el copolímero de bloque con funcionalidad estructural y el otro es un resto biocompatible que produce una respuesta biológica, en la que el resto estructural comprende poli(caprolactona) (PCL), poli(ésteramida), restos que contienen fragmentos de metacrilato, restos que contienen el grupo laurilo, poli(ácido láctico) (PLA), poli(aspirina) o copolímeros de los mismos, y en el que el resto biocompatible se selecciona de poli(alquilenglicoles), poli(óxido de etileno), poli(óxido de etileno co-óxido de propileno), poli(N-vinil pirrolidona), poli(acrilamida metil propano ácido sulfónico) y sales de los mismos, dextrano sulfonado, polifosfacenos, poli(ortoésteres), poli(tirosina carbonato), ácido hialurónico, ácido hialurónico que tiene un grupo sustituyente estearoílo o palmitoílo, ácido poli(etilenglicol)-hialurónico, ácido poli(etilenglicol)-hialurónico ácido poli(etilenglicol)-hialurónico-estearoílo, poli(etilenglicol)-hialurónico ácido poli(etilenglicol)-hialurónico-palmitoílo, heparina, poli(etilenglicol)-heparina y copolímeros de los mismos.

3. Un artículo médico de acuerdo con la reivindicación 1 o un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que artículo médico es una endoprótesis.

4. Un artículo médico de acuerdo con la reivindicación 1 o un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el resto biológico se selecciona de poli(alquilenglicoles), poli(óxido de etileno), poli(óxido de etileno-co-óxido de propileno), poli(N-vinil pirrolidona), poli(acrilamida metil propano ácido sulfónico) y sus sales, dextrano sulfonado, ácido hialurónico, ácido hialurónico que tiene un grupo sustituyente estearoílo o palmitoílo, poli(etilen glicol)-ácido hialurónico, poli(etilen glicol)-ácido hialurónico-estearoílo, poli(etilen glicol)-ácido hialurónico-palmitoílo, heparina, poli(etilen glicol)-heparina y sus copolímeros.

5. Un artículo médico o un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el poli(alquilenglicol) se selecciona de poli(etilenglicol), poli(propilen glicol), poli(tetrametilen glicol), un copolímero injertado de poli(L-lisina) y poli(etilen glicol) y sus copolímeros.

6. Un artículo médico de acuerdo con la reivindicación 1 o un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el resto estructural comprende poli(caprolactona), poli(éster amida), poli(ácido láctico) o un copolímero de los mismos.

7. Un artículo médico de acuerdo con la reivindicación 1 o un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el copolímero de bloque se selecciona de poli(etilen-glicol)-bloque-poli(caprolactona)-bloque-poli(etilen glicol), poli(caprolactona)-bloque-poli(etilen-glicol)-bloque poli(caprolactona), poli(etilen-glicol) bloque-poli(ácido láctico)-bloque-poli(etilen-glicol), poli(ácido láctico)-bloque-poli(etilen-glicol)-bloque-poli(ácido láctico) y mezclas de los mismos.

8. Un artículo médico de acuerdo con la reivindicación 1 o un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, que además comprende un primer agente biológicamente activo incorporado en el revestimiento.

9. Un artículo médico de acuerdo con la reivindicación 1 o un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, que adicionalmente comprende un agente activo conjugado al copolímero de bloque, opcionalmente en el que el agente activo conjugado al copolímero de bloque es diolato de diacenio.