ES2330415T3 - Sistema para suministro osmotico de agentes activos farmaceuticos. - Google Patents

Sistema para suministro osmotico de agentes activos farmaceuticos. Download PDF

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ES2330415T3 ES02731962T ES02731962T ES2330415T3 ES 2330415 T3 ES2330415 T3 ES 2330415T3 ES 02731962 T ES02731962 T ES 02731962T ES 02731962 T ES02731962 T ES 02731962T ES 2330415 T3 ES2330415 T3 ES 2330415T3
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Abstract

Un sistema osmótico para suministrar un agente farmacéuticamente activo, que consta esencialmente de: una parte de núcleo, donde dicha parte de núcleo incluye dicho agente farmacéuticamente activo a una primera concentración; una parte de capa que encierra dicha parte de núcleo, donde dicha parte de capa incluye dicho agente farmacéuticamente activo a una segunda concentración, siendo dicha segunda concentración mayor que dicha primera concentración; y una parte de pared semipermeable que encierra dicha parte de núcleo y dicha parte de capa.

Description

Sistema para suministro osmótico de agentes activos farmacéuticos.
Esta invención se refiere a un sistema para suministrar un agente farmacéuticamente activo. Más particularmente, esta invención se refiere a un sistema para suministrar un agente farmacéuticamente activo en el que el agente farmacéuticamente activo se libera osmóticamente en un perfil de liberación que se aproxima o alcanza primer orden. Dicho sistema incluye una parte de núcleo y una parte de capa, donde el agente farmacéuticamente activo está presente en la parte de capa en una concentración mayor que en la parte de núcleo. Una membrana semipermeable rodea la parte de capa y la parte de núcleo.
Se conocen diversos ejemplos de sistemas de suministro osmótico de fármacos, en forma de comprimidos, por ejemplo. En un ejemplo, una membrana semipermeable rodea una parte de núcleo que incluye un agente farmacéuticamente activo. En dichos sistemas, el agente farmacéuticamente activo se libera a una velocidad constante, es decir, un perfil de liberación de orden cero.
En otro ejemplo, una membrana semipermeable rodea una parte de núcleo que incluye un agente farmacéuticamente activo. Un ejemplo de dicho sistema se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.801.461. Una capa del agente farmacéuticamente activo está en el exterior de la membrana semipermeable. En dichos sistemas, el agente farmacéuticamente activo que es exterior a la membrana semipermeable se libera rápidamente, y en general proporciona un alivio rápido e inicial de los síntomas a un paciente. Esta liberación inicial del agente farmacéuticamente activo es a una primera velocidad constante, es decir, un primer perfil de liberación rápida de orden cero, también conocida como liberación inmediata. Después de la liberación del agente farmacéuticamente activo que es exterior a la membrana semipermeable, el agente farmacéuticamente activo en la parte de núcleo se libera a una segunda velocidad constante, es decir, un segundo perfil de liberación de orden cero. Aunque este sistema puede proporcionar una rápida liberación inicial del agente farmacéuticamente activo, en algunos casos puede haber una liberación inicial en exceso del agente farmacéuticamente activo, o "descarga de dosis", que es indeseable. Además, en algunos casos, el agente farmacéuticamente activo que está en el exterior de la membrana semipermeable puede degradarse prematuramente por la saliva, el ácido clorhídrico, u otros jugos digestivos y jugos
gástricos.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un sistema que proporcione una liberación gradual pero eficaz de un agente farmacéuticamente activo, en el que hay un control mejorado de la liberación del fármaco en el paciente, y el agente farmacéuticamente activo o fármaco está protegido adecuadamente del medio externo al agente farmacéuticamente activo o fármaco.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona el sistema osmótico de la reivindicación 1 para suministrar un agente farmacéuticamente activo. El sistema consta esencialmente de una parte de núcleo, una parte de capa que encierra o rodea la parte de núcleo, y una parte de pared semipermeable que encierra o rodea la parte de núcleo y la parte de capa. La parte de núcleo incluye el agente farmacéuticamente activo a una primera concentración, y la parte de capa incluye el agente farmacéuticamente activo a una segunda concentración. La segunda concentración es mayor que la primera concentración.
En una realización, el agente farmacéuticamente activo está presente en la parte de núcleo en una cantidad del 1% en peso al 80% en peso, preferiblemente del 25% en peso al 70% en peso, más preferiblemente al 60% en peso, de la parte de núcleo. También pueden estar presentes en el núcleo agentes osmóticos, auxiliares de flujo, cargas, y lubricantes. Los agentes osmóticos se incluyen en el núcleo para ayudar a la liberación del agente farmacéutico, especialmente si muestra una baja osmolalidad en solución. Los ejemplos de agentes osmóticos incluyen cloruro sódico, xilitol, fructosa, sacarosa, ácido cítrico y otros compuestos solubles que muestran un gradiente de presión osmótica a través de una membrana semipermeable. Pueden añadirse auxiliares de flujo a la formulación para aumentar la capacidad de flujo del agente farmacéutico e ingredientes opcionales del núcleo. El dióxido de silicio coloidal y el estearato de magnesio son auxiliares de flujo habitualmente usados. También pueden usarse cargas para añadir volumen al agente farmacéutico para permitir un procesamiento más fácil en una forma de dosificación de comprimido. Las cargas adecuadas para su uso en la presente invención son solubles en agua o fluidos fisiológicos o de un tamaño de partícula fino para que no bloqueen el paso del dispositivo. Los ejemplos de cargas aceptables incluyen, aunque sin limitación, lactosa, lactitol, almidón pregelatinizado y etcétera. También se añaden lubricantes al núcleo para ayudar a la liberación del comprimido desde el troquel de la prensa de comprimidos y las perforadoras. Los lubricantes aceptables son aquellos que no impiden la disolución del comprimido de núcleo o la adhesión de la parte de capa a la parte de núcleo. Los lubricantes adecuados para la presente invención incluyen, aunque sin limitación, estearato de magnesio, estearil fumarato sódico, lauril sulfato sódico, behenato de glicerilo y
similares.
En otra realización, el agente farmacéuticamente activo está presente en la parte de capa en una cantidad del 20% en peso al 99% en peso, preferiblemente del 50% en peso al 95% en peso, más preferiblemente al 90% en peso, de la parte de capa. También están opcionalmente presentes en la parte de capa agentes aglutinantes, plastificantes, y agentes antiadhesivos. El agente aglutinante preferiblemente también es un formador de película capaz de unir el agente farmacéutico de la segunda capa al núcleo con buena adhesión y una película suave. El aglutinante debe ser soluble en agua o fluidos fisiológicos y debe ser de viscosidad suficientemente baja para no retardar la liberación del agente farmacéutico desde la segunda capa. Los aglutinantes preferidos incluyen, aunque sin limitación, HPMC (hidroxipropilmetil celulosa) de baja viscosidad, HPC (hidroxipropil celulosa) de baja viscosidad, polímeros Eudragit E (copolímeros de aminoalquil metacrilato), Eudragit RD100 (una mezcla de copolímeros de amonioalquil metacrilato y carboximetilcelulosa sódica), PVP K30 (polivinilpirrolidona) y similares. Opcionalmente pueden añadirse plastificantes y agentes antiadhesivos a la parte de capa para mejorar la calidad de la película. Los plastificantes aceptables incluyen, aunque sin limitación, PG (Propilenglicol), TEC (citrato de trietilo), Polisorbato 80, ftalato de dibutilo etc. Ejemplos de agentes antiadhesivos incluyen, aunque sin limitación, talco, estearato de magnesio, monoestearato de glicerilo, dióxido de titanio y similares. Además pueden usarse productos disponibles en el mercado tales como Opadry®, Opagloss®, y Lustre Clear® y otros que son mezclas ya hechas de aglutinante, plastificante y agentes
antiadhesivos.
El agente farmacéuticamente activo puede ser soluble o insoluble. Cuando el agente farmacéuticamente activo es uno que es insoluble, la parte de núcleo y la parte de capa pueden incluir agentes solubilizantes. Los ejemplos de dichos agentes solubilizantes incluyen, aunque sin limitación, (i) agentes que inhiben la formación de cristales del agente farmacéuticamente activo o que actúan de otro modo por formación de complejos con el mismo; (ii) tensioactivos que forman micelas de elevado HLB (equilibrio hidrófilo-lipófilo), particularmente tensioactivos aniónicos; (iii) ésteres de citrato; y combinaciones de los mismos, particularmente combinaciones de agentes de formación de complejos con tensioactivos aniónicos. También se describen ejemplos de agentes solubilizantes en la Patente de Estados Unidos Nº 6.110.498.
El sistema de suministro es idealmente adecuado para suministrar agentes terapéuticos que requieren protección de la degradación química, biológica o enzimática en el tracto GI, ya que el agente terapéutico está contenido completamente dentro de la película semipermeable hasta que se libere desde el comprimido. Este modo de liberación desde un dispositivo de suministro osmótico puede aumentar la cantidad de agente terapéutico absorbido, y puede reducir el primer paso del metabolismo hepático saturando las enzimas en el hígado con la velocidad más rápida y más temprana de liberación de la presente invención. Dichos agentes terapéuticos incluyen péptidos, proteínas y otras moléculas sujetas a degradación por quimiotripsina, tripsina, pepsina, y citocromo 3A4 y otras enzimas digestivas así como aquellas sujetas a la degradación por el citocromo P450 u otras enzimas hepáticas. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, ciclosporina, carmustina, carbamazepina, desmopresina, dihidroergotamina, fluorouracilo, heparina sódica, ribavirina, succinato de sumatriptán, flutamida, HCl de naltrexona, sulfato de terbutalina, triamtereno, calcitonina, insulina, hormona paratiroidea, y GLP-1.
Otra ventaja de la presente invención es la capacidad para suministrar agente terapéutico desde un dispositivo de suministro osmótico a una velocidad de suministro que es diferente a orden cero para proporcionar alivio más rápido de ciertas afecciones y síntomas. Los agentes terapéuticos que se benefician de una velocidad de liberación más rápida y más fácil que la proporcionada por los dispositivos de suministro osmótico de la técnica anterior son antitusivos, antihistaminas, expectorantes y descongestivos. Algunos ejemplos son clorfeneramina y sus sales, difenhidramina, dimenhidramina, pseudoefedrina y sus sales, y otros agentes similares.
Otra ventaja más de la presente invención es la capacidad del dispositivo de suministro osmótico de liberar el fármaco a una velocidad controlada suficientemente elevada para conseguir niveles terapéuticos en las primeras pocas horas de administración sin la necesidad de un recubrimiento de liberación inmediata exterior para proporcionar un efecto "ráfaga". Ciertos agentes terapéuticos, particularmente los agentes hipertensivos y especialmente los vasodilatadores de acción directa pueden tener graves efectos secundarios si una dosis elevada del agente se absorbe demasiado rápidamente desde un dispositivo o capa de liberación inmediata. La presente invención minimiza este efecto proporcionando un suministro controlado del agente a través del paso. En la presente invención, el agente se libera gradualmente y se mide al salir del dispositivo para proporcionar el beneficio terapéutico necesario sin la necesidad de una capa de liberación inmediata o de "ráfaga". Los agentes terapéuticos en esta categoría incluyen, aunque sin limitación, terazosina, parazosina, y nifedipina.
La pared o membrana semipermeable puede estar formada por cualquier polímero insoluble. En general, la pared semipermeable está compuesta de un material polimérico moldeado o pulverizado sobre el comprimido para dar un revestimiento del 2 al 15% en peso. Un ejemplo de un material polimérico incluye, aunque sin limitación, acetato de celulosa. El uso de dicho material polimérico requiere plastificantes para una flexibilidad, durabilidad, y estabilidad aumentadas. En el caso de acetato de celulosa, ejemplos de plastificantes adecuados son citrato de trietilo (TEC), propilenglicol (PG), una mezcla de TEC y PG en proporciones que varían del 25% de TEC más el 75% de PG al 75% de TEC más el 25% de PG, Tween 80 u otros ésteres de polioxietilen sorbitán, triacetina, ftalato de dietilo, polietilenglicol, aceite mineral, sebacato de tributilo, y glicerol. Los plastificantes se incluyen como una proporción ponderal de acetato de celulosa adecuada para crear una pared semipermeable para conseguir la retención de la sustancia bioactiva permitiendo al mismo tiempo la penetración de agua a la parte de capa y el
núcleo.
La pared semipermeable puede contener al menos un paso que comunica los contenidos del núcleo y la capa con el exterior del dispositivo, suministrando el fármaco beneficiosos a través de los pasos desde el dispositivo osmótico elemental. El tamaño de un paso individual puede variar desde 100 micrómetros a 1000 micrómetros, más preferido de 300 a 900 micrómetros, mucho más preferido de 500 a 850 micrómetros. Puede estar presente uno o múltiples pasos para comunicar los contenidos con el exterior.
Otros polímeros semipermeables que pueden añadirse son acetato butirato de celulosa, etilcelulosa, y cualquier polímero conocido para su uso en ósmosis inversa o como una membrana osmótica. La pared o membrana semipermeable es insoluble y no erosionante en fluidos corporales.
En otra realización que se refiere al sistema osmótico de la reivindicación 7, se incluye un primer agente farmacéuticamente activo en la parte de núcleo, y en la parte de capa que se ha descrito anteriormente en este documento, y se coloca un segundo agente farmacéuticamente activo en el exterior de la parte de pared semipermeable. Por tanto, una parte de núcleo y una primera parte de capa, cada una de las cuales incluyen el primer agente farmacéuticamente activo, están encerradas o rodeadas por la parte de pared semipermeable, y una segunda parte de capa, que incluye el segundo agente farmacéuticamente activo, encierra o rodea la parte de pared semipermeable. Dicha realización proporciona una liberación inmediata o rápida del segundo agente farmacéuticamente activo, y una liberación osmótica más controlada pero eficaz del primer agente farmacéuticamente activo a una velocidad de liberación diferente a un perfil de liberación de orden cero.
El segundo agente farmacéuticamente activo puede estar presente en la segunda parte de capa en una cantidad del 2% en peso al 99% en peso, preferiblemente del 50% en peso al 95% en peso. También están opcionalmente presentes en la segunda parte de capa agentes aglutinantes, plastificantes, y agentes antiadhesivos. El agente aglutinante preferiblemente también es un formador de película capaz de unir el agente farmacéutico de la segunda capa al núcleo con buena adhesión y una película suave. El aglutinante debe ser soluble en agua o fluidos fisiológicos y debe ser de viscosidad suficientemente baja para no retardar la liberación del agente farmacéutico desde la segunda capa. Los aglutinantes preferidos son HPMC (hidroxipropilmetil celulosa) de baja viscosidad, HPC (hidroxipropil celulosa) de baja viscosidad, polímeros Eudragit E (copolímeros de aminoalquil metacrilato), Eudragit RD 100 (una mezcla de copolímeros de amonioalquil metacrilato y carboximetilcelulosa sódica), PVP K30 (polivinilpirrolidona) y similares. Opcionalmente, pueden añadirse plastificantes y agentes antiadhesivos a la parte de capa para mejorar la calidad de la película. Los plastificantes aceptables incluyen PG (Propilenglicol), TEC (citrato de trietilo), Polisorbato 80, ftalato de dibutilo, etc. Ejemplos de agentes antiadhesivos incluyen, aunque sin limitación, talco, estearato de magnesio, monoestearato de glicerilo, dióxido de titanio y similares. Además, pueden usarse productos disponibles en el mercado tales como Opadry®, Opagloss®, y Lustre Clear® y otros que son mezclas ya preparadas de aglutinante, plastificante y agentes antiadhesivos. Si el segundo agente farmacéuticamente activo es insoluble, la segunda parte de capa puede incluir uno o más agentes solubilizantes como se ha descrito anteriormente en este
documento.
Los ejemplos del segundo agente farmacéuticamente activo incluyen, aunque sin limitación, loratidina, desloratidina, astemizol, norastemizol, ebastina, y otras antihistaminas. Es de particular beneficio aplicar una antihistamina al exterior de la presente invención cuando tiene que suministrarse pseudoefedrina y sus sales desde el interior del sistema de la presente invención.
Otros ejemplos de combinaciones de agentes farmacéuticamente activos que pueden emplearse de acuerdo con la presente invención incluyen, aunque sin limitación, aquellos en el campo de los tratamientos de la enfermedad de Parkinson, tales como carbidopa/levodopa y pergolida; combinaciones de fármacos para tratar el SIDA incluyendo combinaciones de análogos no nucleosídicos, análogos nucleosídicos, e inhibidores de la transcriptasa inversa tales como AZT y DDC, AZT y DDI, AZT y 3TC; y combinaciones de fármacos útiles en el tratamiento del cáncer, alergias, infección bacteriana o vírica, especialmente preparaciones para catarro común y flu.
La invención se describirá ahora con respecto al dibujo, en el que:
El dibujo es un esquema de una sección transversal de una realización del sistema de la presente invención.
Con referencia ahora al dibujo, un comprimido 10 de acuerdo con la presente invención incluye una parte de núcleo osmótica 12, una parte de capa 14 que encierra o rodea la parte de núcleo osmótica 12, y una membrana o pared semipermeable 16 que rodea o encierra la parte de capa 14 y la parte de núcleo osmótica 12. La membrana o pared semipermeable 16 incluye un paso u orificio 15 que se extiende desde la parte de capa 14 a través de la pared semipermeable 16 hasta el entorno externo. El peso 15 por tanto ayuda al paso del agente farmacéuticamente activo en el sistema del paciente.
El núcleo osmótico 12 incluye el agente farmacéuticamente activo en una cantidad del 1% en peso al 80% en peso del peso total del núcleo osmótico, preferiblemente del 15% en peso al 70% en peso, más preferiblemente el 60% en peso. El agente farmacéuticamente activo puede seleccionarse entre los descritos anteriormente en este documento.
La parte de capa 14, que rodea o encierra el núcleo osmótico 12, incluye el agente farmacéuticamente activo en una cantidad del 20% en peso al 99% en peso del peso total de la capa, preferiblemente del 50% en peso al 95% en peso, y más preferiblemente el 90% en peso.
Cuando el comprimido 10 se administra por vía oral, los fluidos corporales, tales como la saliva de la boca, el ácido clorhídrico y los jugos gástricos del estómago, y otros jugos digestivos de los intestinos, viajarán a través de la pared semipermeable 16, y contactarán con el agente farmacéuticamente activo en la parte de capa 14, por lo cual el agente farmacéuticamente activo comenzará a salir del comprimido 10 a través del paso 15 y en el cuerpo. Por tanto, hay una liberación inicial rápida, pero eficaz y controlada, del agente farmacéuticamente activo en el cuerpo. Una vez que una parte del agente farmacéuticamente activo en la parte de capa 14 se ha difundido desde el comprimido 10 y en el cuerpo, los fluidos corporales pasan a través de la pared semipermeable 16 y contactan con el agente farmacéuticamente activo en la parte de núcleo osmótica 12, por lo cual el agente farmacéuticamente activo en la parte de núcleo osmótica 12 y el resto del agente farmacéuticamente activo en la parte de capa 14 pasa a través del paso 15 y en el cuerpo. La concentración del agente farmacéuticamente activo en la parte de núcleo osmótica 12 es menor que la concentración del agente farmacéuticamente activo en la parte de capa 14; por tanto, el agente farmacéuticamente activo se libera más lentamente en el cuerpo desde la parte de núcleo osmótica 12 que desde la parte de capa 14. La combinación de la parte de núcleo osmótica 12, la parte de capa 14, y la pared semipermeable 16 con el paso 15, donde la concentración del agente farmacéuticamente activo es mayor en la parte de capa 14 que en la parte de núcleo 12, proporciona una liberación inicial rápida, pero eficaz y controlada del agente farmacéuticamente activo en el cuerpo sin "descarga de dosis" excesiva, seguida de una liberación controlada más lenta del agente farmacéuticamente activo. La pared semipermeable 16 también limita la exposición del agente farmacéuticamente activo a los fluidos corporales fuera del comprimido 10 de modo que el contacto del agente farmacéuticamente activo con los fluidos corporales es tal que el agente farmacéuticamente activo sale a través del paso 15 en los sistemas digestivo y circulatorio del paciente, pero dicho contacto no es a un grado excesivo por el cual el agente farmacéuticamente activo se degrade por los fluidos corporales. Por tanto, en efecto, el suministro de fármaco desde el comprimido osmótico 10 se acerca o alcanza un perfil de liberación de primer orden y es diferente a un perfil de liberación de orden
cero.
Las liberaciones del agente farmacéuticamente activo desde la parte de capa 14 y desde el núcleo osmótico 12 se combinan para proporcionar un perfil de liberación que se acerca o alcanza el primer orden y es diferente a orden cero, que no se encuentra en comprimidos que tienen una pared semipermeable que encierra o rodea solamente un núcleo osmótico, o en comprimidos que tienen una pared semipermeable que encierra o rodea solamente una parte de núcleo osmótica, y que tiene una capa de agente farmacéuticamente activo o fármaco sobre el exterior de la pared semipermeable.
La invención se describirá ahora con respecto a los siguientes ejemplos.
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Ejemplo 1
Comprimido/Recubrimiento de Granulación de Sulfato de Pseudoefedrina
Puede usarse una solución acuosa de polivinilpirrolidona (PVP), azúcar u otro aglutinante como solución de granulación. Un recipiente de lecho fluido se carga con agentes osmóticos (xilitol, maltrin, cloruro sódico, etc.). La cantidad restante de sulfato de pseudoefedrina y otros ingredientes necesarios se añade después.
La solución de granulación se pulveriza sobre el lecho en polvo con un velocidad de pulverización de 5-20 g/min., que producirá gránulos de un tamaño adecuado para la formación de comprimidos (la velocidad de pulverización variará con el tamaño del lote). El caudal de aire entrante y la temperatura se ajustan para evitar que el lecho en polvo llegue a sobre-granulación o a ser demasiado húmedo (intervalo típico 100-250 CMH (metros cúbicos por hora) y 40-60ºC, dependiendo del tamaño del lote).
La granulación se descarga y se añade lubricante adecuado, tal como estearato de magnesio o ácido esteárico (aproximadamente el 0,5-3,0%) y se mezcla 2-5 minutos o según sea necesario en una mezcladora en V.
La mezcla se descarga de la mezcladora y se forma en comprimidos en una prensa de comprimidos adecuada. Los comprimidos se recubren en una máquina de recubrimiento por lavado o una secadora de lecho fluido con velocidad de pulverización de 10-40 g/min. o mayor (dependiendo del tamaño del lote) primero para la capa de fármaco y 30-60 g/min. o mayor (dependiendo del tamaño del lote) para el segundo recubrimiento de la capa semipermeable. La solución de recubrimiento de la capa de fármaco se prepara añadiendo aproximadamente el 13% de sulfato de pseudoefedrina a alcohol etílico u otro disolvente adecuado. Se añade un aglutinante tal como Klucel EF (hidroxipropil celulosa) a la suspensión al 1-2%. El recubrimiento semipermeable, aplicado después de la capa de fármaco, se prepara disolviendo aproximadamente acetato de celulosa al 5%, NF (National Formulary) en acetona u otro disolvente adecuado, y después añadiendo plastificantes al 1-2% tales como TEC (citrato de trietilo) o PG (propilenglicol) o una mezcla de los mismos.
Para obtener la velocidad de liberación deseada, puede proporcionarse uno o más orificios. Puede ser beneficioso para un comprimido que incluya un orificio en ambos lados del comprimido para conseguir la velocidad de liberación óptima.
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Ejemplo 2
Formulaciones de Sulfato de Pseudoefedrina
A continuación se muestran en la siguiente Tabla 1 ejemplos de formulaciones de la composición homogénea del núcleo de comprimido dentro de la pared de comprimido de la forma de dosificación de la invención que varía en los niveles de recubrimiento de la membrana semipermeable y las propiedades del orificio. Las granulaciones se prepararon de acuerdo con el método del ejemplo 1 anterior.
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TABLA 1
1 
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Xilitol CM 90 es una categoría molida cristalina de xilitol, Maltrin M150 es una categoría disponible en el mercado de maltodextrina, y Myrj 52S es polioxil-2-cetil éter.
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Ejemplo 3
Las siguientes formulaciones, dadas en la siguiente Tabla 2, son ejemplos de la primera parte de capa que se aplica a la parte de núcleo.
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TABLA 2
3

Claims (20)

1. Un sistema osmótico para suministrar un agente farmacéuticamente activo, que consta esencialmente de:
una parte de núcleo, donde dicha parte de núcleo incluye dicho agente farmacéuticamente activo a una primera concentración;
una parte de capa que encierra dicha parte de núcleo, donde dicha parte de capa incluye dicho agente farmacéuticamente activo a una segunda concentración, siendo dicha segunda concentración mayor que dicha primera concentración; y
una parte de pared semipermeable que encierra dicha parte de núcleo y dicha parte de capa.
2. El sistema de la reivindicación 1, donde dicho agente farmacéuticamente activo es una proteína o péptido.
3. El sistema de la reivindicación 1, donde dicha pared semipermeable está formada de acetato de celulosa.
4. El sistema de la reivindicación 1, donde dicho agente farmacéuticamente activo está presente en dicha parte de núcleo en una cantidad del 60% en peso.
5. El sistema de la reivindicación 1, donde dicho agente farmacéuticamente activo está presente en dicha parte de capa en una cantidad del 90% en peso.
6. El sistema de la reivindicación 1, donde dicho agente farmacéuticamente activo es pseudoefedrina o sus sales.
7. Un sistema osmótico para suministrar un primer agente farmacéuticamente activo y un segundo agente farmacéuticamente activo, que consta esencialmente de:
una parte de núcleo, donde dicha parte de núcleo incluye dicho primer agente farmacéuticamente activo a una primera concentración;
una primera parte de capa que encierra dicha parte de núcleo, donde dicha parte de capa incluye dicho primer agente farmacéuticamente activo a una segunda concentración, siendo dicha segunda concentración mayor que dicha primera concentración;
una parte de pared semipermeable que encierra dicha parte de núcleo y dicha primera parte de capa; y
una segunda parte de capa que incluye un segundo agente farmacéuticamente activo, encerrando dicha segunda capa dicha parte de pared semipermeable.
8. El sistema de la reivindicación 7, donde dicho primer agente farmacéuticamente activo está presente en dicha parte de núcleo en una cantidad del 60% en peso.
9. El sistema de la reivindicación 7, donde dicho agente farmacéuticamente activo está presente en dicha primera parte de capa en una cantidad del 90% en peso.
10. El sistema de la reivindicación 7, donde dicho segundo agente farmacéuticamente activo está presente en dicha segunda parte de capa en una cantidad del 2% en peso al 99% en peso.
11. El sistema de la reivindicación 10, donde dicho segundo agente farmacéuticamente activo está presente en dicha segunda parte de capa en una cantidad del 60% en peso al 95% en peso.
12. El sistema osmótico de la reivindicación 1, donde dicho agente farmacéuticamente activo es un antitusivo, antihistamina, expectorante o descongestivo.
13. El sistema osmótico de la reivindicación 12, donde dicho agente farmacéuticamente activo es clorfeneramina o sus sales, difenhidramina, o dimenhidramina.
14. El sistema osmótico de la reivindicación 1, donde dicho agente farmacéuticamente activo es ciclosporina, carmustina, carbamazepina, desmopresina, dihidroergotamina, fluorouracilo, heparina sódica, ribavirina, succinato de sumatriptán, flutamida, HCl de naltrexona, sulfato de terbutalina, triamtereno, terazosina, parazosina, nifedipina, calcitonina, insulina, hormona paratiroidea, y GLP-1.
15. El sistema osmótico de la reivindicación 7, donde dicho primer agente farmacéuticamente activo es un antitusivo, antihistamina, expectorante o descongestivo.
\newpage
16. El sistema osmótico de la reivindicación 15, donde dicho primer agente farmacéuticamente activo es clorfeneramina o sus sales, difenhidramina, o dimenhidramina.
17. El sistema osmótico de la reivindicación 15, donde dicho primer agente farmacéuticamente activo es pseudoefedrina o sus sales.
18. El sistema osmótico de la reivindicación 7, donde dicho primer agente farmacéuticamente activo es ciclosporina, carmustina, carbamazepina, desmopresina, dihidroergotamina, fluorouracilo, heparina sódica, ribavirina, succinato de sumatriptán, flutamida, HCl de naltrexona, sulfato de terbutalina, triamtereno, calcitonina, insulina, hormona paratiroidea, o GLP-1.
19. El sistema osmótico de la reivindicación 15, donde dicho segundo agente farmacéuticamente activo es loratidina, desloratidina, astemizol, norastemizol o ebastina.
20. El sistema osmótico de la reivindicación 7, donde dicho primer agente farmacéuticamente activo es pseudoefedrina o sus sales, y dicho segundo agente farmacéutico activo es loratidina.
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