ES2330839T3 - Acridonas como imhibidores de la enzima impdh. - Google Patents

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Edwin J. Iwanowicz
Scott H. Watterson
Ping Chen
T. G. Murali Dhar
Henry H. Gu
Yufen Zhao
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** o un enantiómero, diastereómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea 9-oxo-9,10-dihidroacridina-3,5-dicarboxilato de dimetilo y en la que: R1 se selecciona independientemente cada vez que está presente entre halógeno, ciano, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -O-R7, -(C=O)R7, -(C=O)-O-R7, -NR8R9, -(C=O)NR8R9, -SR20, -S(=O)R20, -SO2R20 y -CC-Si(alquilo C1-4)3; R24 se selecciona independientemente cada vez que está presente entre hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -O-R7, -(C=O)R7, -NR8R9, -SR20, -S(=O)R20, -SO2R20, -SO3H, -SO3R20, -SO2NR8R9 y -CC-Si(alquilo C1-4)3; R3 se selecciona entre H, OH y NH2; R30 se selecciona entre =O y =S; R25 se selecciona independientemente cada vez que está presente entre hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -O-R7, -(C=O)R7, (C=O)-O-R7, -NR8R9, -(C=O)NR8R9, -SR20, -S(=O)R20, -SO2R20, -SO3H, -SO3R20, -SO2NR8R9 y -CC-Si(alquilo C1-4)3, con la condición de que R25 no sea -NH(fenilo opcionalmente sustituido); R2 cada vez que está presente se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -O-R7, -(C=O)R7, -(C=O)-O-R7, -NR8R9, -(C=O) NR8R9, -SR20, -S(=O)R20, -SO2R20 y -CC-Si(alquilo C1-4)3; W es -C(=O)-, -S(=O)- o -S(O)2-; o W puede ser -CH2- si X es -C(=O)-; X se selecciona entre -CH2-, -N(R4)- y -O-, con la excepción de que cuando W es -CH2-, X sea -C(=O)-; Y es un enlace o -C(R40)(R45)-; Q se selecciona entre un enlace, -C(R26)(R46)-, -C(=O)-, -CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CO2-NR4-, -CH2-CO2-, -C(=O)NR4- y -CH=C(R26)-; Z se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclo sustituido y cuando Y es -C(R40)(R45)- y Q es un enlace, Z puede ser CO2H o CO2alquilo; R4 se selecciona entre H, OH y alquilo C1-4; R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, C(=O)alquilo, C(=O)alquilo sustituido, C(=O)cicloalquilo, C(=O)cicloalquilo sustituido, C(=O)arilo, C(=O)arilo sustituido, C(=O)heterociclo, C(=O)heterociclo sustituido, C(=O)heteroarilo, C(=O)heteroarilo sustituido, C(=O)O-alquilo, C(=O)O-alquilo sustituido, -C(=O)-NR8R9, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R8 y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, O(alquilo), O(alquilo sustituido), alquilo, alquilo sustituido, C(=O)alquilo, C(=O)alquilo sustituido, C(=O)cicloalquilo, C(=O)cicloalquilo sustituido, C(=O) arilo, C(=O)arilo sustituido, C(=O)O-alquilo, C(=O)O-alquilo sustituido, C(=O)heterociclo, C(=O)heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido o R8 y R9 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir de 3 a 8 átomos o un anillo heteroarilo sustituido o sin sustituir; R20 se selecciona entre alquilo y alquilo sustituido; R26 y R46 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi, halógeno, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y heterocicloalquilo C1-4 o se toman juntos para formar un anillo cicloalquilo C3-7; R40 y R45 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido o R40 y R45 se toma juntos para formar un anillo cicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 átomos o un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir de 3 a 8 átomos; s es 0, 1, 2 ó 3; y t es 0, 1 ó 2; en los que: el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, ciano, O-R5, S-R5, NR6R6a, nitro, oxo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, CO2R5, S(O)R5, SO2R5, SO3R5, SO2NR6R6a, C(=O)NR6R6a, NR6CO2R6a, CO2NR6R6a y C(=O)R5; el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen 2 a 12 átomos de carbono y uno, dos o tres dobles enlaces; el término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo como se ha definido anteriormente que tienen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, ciano, O-R5, S-R5, NR6R6a, nitro, oxo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, CO2R5, S(O)R5, SO2R5, SO3R5, SO2NR6R6a, C(=O)NR6R6a, NR6CO2R6a, CO2NR6R6a y C(=O)R5; el término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen 2 a 12 átomos de carbono y uno, dos o tres triples enlaces; el término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo como se ha definido anteriormente que tiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, ciano, O-R5, S-R5, NR6R6a, nitro, cicloalquilo, oxo, arilo, heterociclo, heteroarilo, CO2R5, S(O)R5, SO2R5, SO3R5, SO2NR6R6a, C(=O)NR6R6a y C(=O)R5; el término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo monocíclicos totalmente saturados y parcialmente insaturados de 3 a 9 átomos de carbono y a anillos bicíclicos, en los que el anillo cicloalquilo que se ha definido anteriormente tiene un puente de uno, dos o tres átomos de carbono en el puente o un segundo anillo unido de un modo espirocondensado, con la condición de que el punto de unión esté en el anillo de cicloalquilo. el término "cicloalquilo sustituido" se refiere a dichos grupos cicloalquilo como se han definido anteriormente que tienen uno, dos o tres sustituyentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible de un anillo monocíclico o a cualquier átomo de carbono o nitrógeno de un anillo bicíclico, donde dichos sustituyentes se seleccionan entre el grupo constituido por halógeno, nitro, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, ciano, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, oxo (=O), -OR5, -CO2R5, -C(=O)NR6R6a, -OC(=O)R5, -OC(=O)OR5=, -OC(=O)NR6R6a, -OCH2CO2R5, -C(=O)R5, NR6R6a, -NR10C(=O)R5, -NR10C(=O)OR5, -NR10C(=O)C(=O)OR5, -NR10C(=O)C(=O) NR6R6a, -NR10C(=O)C(=O)alquilo, -NR10C(NCN)OR5, NR10C(=O)NR6R6a, NR10C(NCN)NR6R6a, -NR10C(NR11) NR6R6a, -NR10SO2NR6R6a, -NR10SO2R5, -SR5, -S(O)R5, -SO2R5, -SO3R5, -SO2NR6R6a, -NHOR5, -NR10NR6R6a, -N[C(=O)R5][OR10], -N(CO2R5)OR10, -C(=O)NR10(CR12R13)rR5, -C(=O)(CR12R13)pO(CR14R15)qCO2R5, C(=O) (CR12R13)rOR5, -C(=O)(CR12R13)pO(CR14R15)qR5, -C(=O)(CR12R13)rNR6R6a, -OC(=O)O(CR12R13)mNR6R6a, -OC (=O)N(CR12R13)rR5, -O(CR12R13)mNR6R6a, -NR10C(=O)(CR12R13)rR5, -NR10C(=O)(CR12R13)rOR5, -NR10C(=NC) (CR12R13)rR5, -NR10C(=O)(CR12R13)rNR6R6a, -NR10(CR12R13)mOR5, -NR10(CR12R13)rCO2R5, -NR10(CR12R13)m NR6R6a, -NR10(CR12R13)nSO2(CR14R15)qR5, -C(=O)NR10(CR12R13)nSO2(CR14R15)qR5, -SO2NR10(CR12R13)nCO (CR14R15)qR5, -SO2NR10(CR12R13)mOR5 y -SO2NR10(CR12R13)nSi(alquilo)3, en la que el anillo arilo, heterociclo, heteroarilo o un segundo anillo cicloalquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R17; El término "arilo", se refiere al fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y a un fenilo; anillos 1-naftilo o 2-naftilo que tienen un cicloalquilo condensado, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo o anillo heteroarilo sustituido, con la condición de que el punto de unión esté en el fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, el término "arilo sustituido" se refiere a dichos grupos arilo como se ha definido anteriormente que tienen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, nitro, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, ciano, cicloal- quilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, -OR5, -CO2R5, -C(=O)NR6R6a, -OC(=O)R5, -OC(=O)OR5, -OC(=O)NR6R6a, -OCH2CO2R5, -C(=O)R5, NR6R6a, -NR10C(=O)R5, -NR10C(=O)OR5, -NR10C(=O)C(=O)OR5, -NR10C(=O)C(=O) NR6R6, -NR10C(=O)C(=O)alquilo, -NR10C(NCN)OR5, NR10C(=O)NR6R6a, -NR10C(NCN)NR6R6a, -NR10C(NR11) NR6R6a, -NR10SO2NR6R6a, -NR10SO2R5, -SR5, -S(O)R5, -SO2R5, -SO3R5, -SO2NR6R6a, -NHOR5, -NR10NR6R6a, -N[C(=O)R5][OR10], -N(CO2R5)OR10, -C(=O)NR10(CR12R13)rR5, -C(=O)(CR12R13)pO(CR14R15)qCO2R5, -C(=O) (CR12R13)rOR5, -C(=O)(CR12R13)pO(CR14R15)qR5, -C(=O)(CR12R13)rNR6R6a, -OC(=O)O(CR12R13)mNR6R6a, -OC (=O)N(CR12R13)rR5, -O(CR12R13)mNR6R6a, -NR10C(=O)(CR12R13)rR5, -NR10C(=O)(CR12R13)rOR5, -NR10C(=NC) (CR12R13)rR5, -NR10C(=O)(CR12R13)rNR6R6a, -NR10(CR12R13)mOR5, -NR10(CR12R13)-CO2R5, -NR10(CR12R13)m NR6R6a, -NR10(CR12R13)nSO2(CR14R15)qR5, -C(=O)NR10(CR12R13)nSO2 (CR14R15)qR5, -SO2NR10, (CR12R13)nCO (CR14R15)qR5, -SO2NR10(CR12R13)mOR5 y -SO2NR10(CR12R13)nSi(alquilo)3, así como pentafluorofenilo, en la que el anillo cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o un segundo anillo arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R16; el término "heterociclo" se refiere a anillos monocíclicos saturados o parcialmente saturados, de 3 a 7 miembros y puenteados, no puenteados, condensados o espirobicíclicos de 7 a 11 miembros, que tienen uno o dos átomos de O o S y/o de uno a cuatro átomos de N, con la condición de que el número total de heteroátomos sea cuatro o menos y que el anillo heterociclo contenga al menos un átomo de carbono; el término "heterociclo sustituido" se refiere a un anillo heteroci

Description

Acridonas como inhibidores de la enzima IMPDH.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben IMPDH, a procedimientos para elaborar tales compuestos y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse como agentes terapéuticos para trastornos asociados a IMPDH.
Antecedentes de la invención
Se ha demostrado que la inosín monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) es una enzima clave en la regulación de la proliferación y diferenciación celular. Los nucleótidos son necesarios para que las células se dividan y se repliquen. En mamíferos, los nucleótidos pueden sintetizarse a través de una de las dos rutas: la ruta de la síntesis de novo o la ruta de recuperación. El grado de utilización de cada ruta depende del tipo celular. Esta selectividad tiene ramificaciones con respecto a la utilidad terapéutica como se describe a continuación.
La IMPDH está implicada en la síntesis de novo de los nucleótidos de guanosina. IMPDH cataliza la oxidación irreversible dependiente de NAD de inosín-5'-monofosfato ("IMP") a xantosín-5'-monofosfato ("XMP"), Jackson y col., Nature, 256: 331-333(1975).
IMPDH es ubicua en eucariotas, bacterias y protozoos. Las formas procariotas comparten identidad de secuencia del 30-40% con la enzima humana.
Se han identificado y aislado dos ADNc distintos que codifican IMPDH. Estas transcripciones se han designado de tipo I y de tipo II y son del mismo tamaño (514 aminoácidos). Collart y col., J. Biol. Chem., 263: 15769-15772 (1988); Natsumeda y col., J. Biol. Chem., 265: 5292-5295 (1990); y la patente de Estados Unidos 5.665.583 Collart y col.
Estas isoformas comparten identidad de secuencia del 84%. La IMPDH de tipo I y de tipo II forma tetrámeros en solución, la unidad enzimáticamente activa.
Los linfocitos B y T dependen de la ruta de novo, en lugar de la de recuperación, para generar niveles suficientes de nucleótidos necesarios para iniciar una respuesta proliferativa a mitógenos o a antígenos. Debido a la dependencia exclusiva de las células B y T sobre la ruta de novo, la IMPDH es una diana atractiva para inhibir de manera selectiva el sistema inmune sin inhibir también la proliferación de otras células.
También se han descrito en la técnica inhibidores de IMPDH. El documento WO 97/40028 y la Patente de Estados Unidos 5.807.876 describen una clase de derivados de urea que posee una estructura de urea común. El documento WO 98/40381 describe una serie de anilinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de IMPDH.
La tiazofurina, ribavirina y mizoribina también inhiben IMPDH. Estos nucleósidos análogos son inhibidores competitivos de IMPDH; sin embargo, estos agentes inhiben otras enzimas dependientes de NAD. Este bajo nivel de selectividad para IMPDH limita la aplicación terapéutica de la tiazofurina, ribavirina y mizoribina. Por tanto, los nuevos agentes que han mejorado la selectividad para IMPDH representarían una mejora significativa sobre los análogos de nucleósidos.
Las Patentes de Estados Unidos 5.380.879 y 5.444.072 y las publicaciones PCT WO 94/01105 y WO 94/12184 describen al ácido micofenólico ("MPA") y algunos de sus derivados como inhibidores potentes, no competitivos, reversibles de la IMPDH de tipo I y de tipo II humana. Se ha demostrado que MPA bloquea la respuesta de las células B y T a mitógenos o antígenos. Inmunosupresores, tales como MPA y derivados de MPA, son fármacos útiles en el tratamiento de rechazo de transplante y trastornos autoinmunes, psoriasis, enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis reumatoide, tumores y para el tratamiento de rechazo de aloinjerto. Esto se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº. 4.686.234, 4.725.622, 4.727.069, 4.753.935, 4.786.637, 4.808.592, 4.861.776, 4.868.153, 4.948.793, 4.952.579, 4.959.387, 4.992.467 y 5.247.083.
El mofetil micofenolato, comercializado con el nombre comercial CELLCEPT, es un profármaco que libera MPA in vivo. Se aprobó su uso para prevenir rechazo agudo renal de aloinjerto después del trasplante de riñón. El perfil del efecto lateral limita el potencial terapéutico de este fármaco. El MPA se metaboliza rápidamente para inactivar glucurónido in vivo. En seres humanos, los niveles de glucurónido en sangre supera los de MPA. El glucurónido se somete a reciclado enterohepático causando la acumulación de MPA en la bilis y posteriormente en el tracto gastrointestinal. Esto junto con la producción del glucurónido inactivo disminuye eficazmente la potencia de los fármacos in vivo, a la vez que aumenta sus efectos laterales gastrointestinales no deseables.
Se ha investigado la combinación de agentes para la prevención y/o tratamiento de trastornos asociados a IMPDH, especialmente rechazo de aloinjerto. En un estudio, se observó que los agonistas del AMP cíclico, tales como el Rolipram [4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-fenil]-2-pirrolidinona] (Schering AG) inhibidor de la Fosfodiesterasa de tipo 4 (PDE4), sinergiza con MPA inhibidor de IMPDH por un mecanismo dependiente de AMPc e IMPDH. (P.A. Canelos y col., J. Allergy y Clinical Immunology, 107: 593 (2001)). Los investigadores descubrieron que los agonistas del AMP cíclico, tales como el Rolipram (Rol) inhibidor de PDE4, regulan negativamente de manera notable las respuestas de los linfocitos T específicos de antígeno a través de sus efectos en una diversidad de rutas de señalización. El estudio definió el potencial para usar una concentración reducida de Rol (10^{-7} M, CI_{10} aproximada) para sinergizar con una diversidad de agentes inmunosupresores para la prevención y/o tratamiento del rechazo de aloinjerto. Aunque pudo demostrarse poco o ningún efecto sinérgico en la inhibición de la proliferación inducida por antígenos (ensayado por la incorporación de Timidina ^{3}H) con antagonistas de calcineurina (ciclosporina y tacrolimus), sirolimus o corticosteroides, se demostró un marcado efecto sinérgico con MPA, el metabolito activo del mofetil micofenolato (CellCept, Roche). Este efecto era estadísticamente significativo más de 4 ordenes de magnitud (de 10^{-6} a 10^{-9} M). Esta sinergia se recapituló con dibuteril-AMPc (2x10^{-6} M, CI_{10} aproximada) y se inhibió con el uso de H-9, sugiriendo un mecanismo que implicaba tanto al AMP cíclico como a la proteína quinasa A.
Como el MPA es un inhibidor selectivo, no competitivo y reversible de IMPDH, una enzima clave en la ruta de recuperación de purina, se investigó adicionalmente el potencial de interferencia mediado por AMPc en este locus. Se descubrió que la expresión del gen para IMPDH de tipo I y II (ensayado por RT-PCR) permanecía inalterada mediante la administración de rolipram, MPA, o ambos a reducidas y elevadas concentraciones. Sin embargo, la inversión funcional del efecto sinérgico se demostró con el uso de desoxiguanosina, un antagonista específico de MPA en IMPDH (% de inhibición de proliferación 81 \pm16 frente a 35\pm 12, p<0,05). Por último, a pesar de un marcado efecto sinérgico en la inhibición de la proliferación, no pudo detectarse una regulación negativa significativa en la generación de citocinas proinflamatorias (IL-2, IL-4 e IFN, ensayadas cada una por RT-PCR), con la administración de Rol 10^{-7} M, MPA 10^{-8} M, o la combinación. Se concluyó que Rol demuestra sinergia marcada con MPA por un mecanismo dependiente de AMPc e IMPDH. La utilidad de esta combinación de agentes para la inducción de la tolerancia a las células T se sugirió por la especificidad del efecto observado para la proliferación, sin la anulación de la generación de citocinas y procesos de señalización tempranos.
A diferencia del tipo I, el ARNm de tipo II se regula positivamente de manera preferencial en las líneas celulares leucémicas humana K562 y HL-60. Weber, J. Biol. Chem., 266: 506-509 (1991). Además, las células de tumores de ovario humano y células leucémicas de pacientes con leucemia granulocítica crónica, linfocítica y mieloide aguda también presentan un ARNm de tipo II de regulación positiva. Este aumento desproporcionado en la actividad de IMPDH en células malignas puede dirigirse a través del uso de un inhibidor de IMPDH apropiado. También se ha demostrado que IMPDH desempeña un papel en la proliferación de células del músculo liso, indicando que los inhibidores de IMPDH pueden ser útiles en la prevención de reestenosis u otras enfermedades vasculares hiperproliferativas.
Se ha demostrado que IMPDH desempeña un papel en la replicación viral en algunas líneas celulares virales. Carr, J. Biol. Chem., 268: 27286-27290 (1993). El VX-497 inhibidor de IMPDH, se está evaluando actualmente para el tratamiento del virus de la hepatitis C en seres humanos. También se ha usado la ribavirina en el tratamiento de virus de la hepatitis C y B y cuando se usa en combinación con el interferón se observa un aumento de la actividad. La ribavirina inhibidora de IMPDH está limitada por su carencia de una respuesta prolongada en la monoterapia y amplia toxicidad celular.
Existe aún una necesidad de inhibidores selectivos potentes de IMPDH con propiedades farmacológicas, propiedades físicas y reducidos efectos laterales, mejorados. Tales inhibidores tendrían un potencial terapéutico como inmunosupresores, agentes anti-cancerosos, agentes hiperproliferativos anti-vasculares, agentes antiinflamatorios, agentes antifúngicos, agentes antipsoriásicos y anti virales. Los compuestos de la presente invención son inhibidores eficaces de IMPDH.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de la siguiente fórmula (I), sus enantiómeros, diastereómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, para usar como inhibidores de IMPDH:
1
con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea 9-oxo-9,10-dihidroacridina-3,5-dicarboxilato de dimetilo y en la que:
\quad
R^{1} se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, ciano, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -O-R^{7}, -(C=O)R^{7}, -(C=O)-O-R^{7}, -NR^{8}R^{9}, -(C=O)NR^{8}R^{9}, -SR^{20}, -S(=O)R^{20}, -SO_{2}R^{20} y -C\equivC-Si(alquilo C_{1-4})_{3};
\quad
R^{24} se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -O-R^{7}, -(C=O)R^{7}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{20}, -S(=O)R^{20}, -SO_{2}R^{20}, -SO_{3}H, -SO_{3}R^{20}, -SO_{2}NR^{8}R^{9} y -C\equivC-Si(alquilo C_{1-4})_{3};
\quad
R^{3} se selecciona entre H, OH y NH_{2};
\quad
R^{30} se selecciona entre =O y =S;
\quad
R^{25} se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -O-R^{7}, -(C=O)R^{7}-(C=O)-O-R^{7}, -NR^{8}R^{9}, -(C=O)NR^{8}R^{9}, -SR^{20}, -S(=O)R^{20}, -SO_{2}R^{20}, -SO_{3}H, -SO_{3}R^{20}, -SO_{2}NR^{8}R^{9} y -C\equivC-Si(alquilo C_{1-4})_{3}, con la condición de que R^{25} no sea -NH(fenilo opcionalmente sustituido);
\quad
R^{2} se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -O-R^{7}, -(C=O)R^{7}, -(C=O)-O-R^{7}, -NR^{8}R^{9}, -(C=O)NR^{8}R^{9}, -SR^{20}, -S(=O)R^{20}, -SO_{2}R^{20} y -C\equivC-Si(alquilo C_{1-4})_{3};
\quad
W es -C(=O)-, -S(=O)- o -S(O)_{2}-; o W puede ser -CH_{2}- si X es -C(=O)-;
\quad
X se selecciona entre -CH_{2}-, -N(R^{4})- y -O-, con la excepción de que cuando W es -CH_{2}-, X es -C(=O)-;
\quad
Y es un enlace o -C(R^{40})(R^{45})-;
\quad
Q se selecciona entre un enlace, -C(R^{26})(R^{46})-, -C(=O)-, CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CO_{2}-NR^{4}-, -CH_{2}-CO_{2}-, -C(=O)NR^{4}- y -CH=C (R^{26})-;
\quad
Z se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, acrilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclo sustituido y cuando Y es -C(R^{40})(R^{45})- y Q es un enlace, Z puede ser CO_{2}H o CO_{2}alquilo;
\quad
R^{4} se selecciona entre H, OH y alquilo C_{1-4};
\quad
R^{7} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, C(=O)alquilo, C(=O)alquilo sustituido, C(=O)cicloalquilo, C(=O)cicloalquilo sustituido, C(=O)arilo, C(=O)arilo sustituido, C(=O)heterociclo, C(=O)heterociclo sustituido, C(=O)heteroarilo, C(=O)heteroarilo sustituido, C(=O)O-alquilo, C(=O)O-alquilo sustituido, -C(=O)-NR^{8}R^{9}, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido,
\quad
R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, O(alquilo), O(alquilo sustituido), alquilo, alquilo sustituido, C(=O)alquilo, C(=O)alquilo sustituido, C(=O)cicloalquilo, C(=O)cicloalquilo sustituido, C(=O)arilo, C(=O)arilo sustituido, C(=O)O-alquilo, C(=O)O-alquilo sustituido, C(=O)heterociclo, C(=O)heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido o R^{8} y R^{9} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir de 3 a 8 átomos o un anillo heteroarilo sustituido o sin sustituir;
\quad
R^{20} se selecciona entre alquilo y alquilo sustituido;
\quad
R^{26} y R^{46} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, halógeno, hidroxialquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y heterocicloalquilo C_{1-4} o tomados conjuntamente forman un anillo cicloalquilo C_{3-7};
\quad
R^{40} y R^{45} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido o R^{40} y R^{45} se toman juntos para formar un anillo cicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 átomos o un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir de 3 a 8 átomos;
\quad
s es 0, 1, 2 ó 3; y
\quad
t es 0, 1 ó 2;
\newpage
\quad
en los que:
\quad
el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono;
\quad
el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, ciano, O-R^{5}, S-R^{5}, NR^{6}R^{6a}, nitro, oxo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, CO_{2}R^{5}, S(O)R^{5}, SO_{2}R^{5}, SO_{3}R^{5}, SO_{2}NR^{6}R^{6a}, C(=O)NR^{6}R^{6a}, NR^{6}CO_{2}R^{6a}, CO_{2}NR^{6}R^{6a}y C(=O)R^{5};
\quad
el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y uno, dos o tres dobles enlaces;
\quad
el término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo como se ha definido anteriormente que tiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, ciano, O-R^{5}, S-R^{5}, NR^{6}R^{6a}, nitro, oxo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, CO_{2}R^{5}, S(O)R^{5}, SO_{2}R^{5}, SO_{3}R^{5}, SO_{2}NR^{6}R^{6a}, C(=O)NR^{6}R^{6a}, NR^{6}CO_{2}R^{6a}, CO_{2}NR^{6}R^{6a}y C(=O)R^{5};
\quad
el término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono y uno, dos o tres triples enlaces;
\quad
el término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo como se ha definido anteriormente que tiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, ciano, O-R^{5}, S-R^{5}, NR^{6}R^{6a}, nitro, cicloalquilo, oxo, arilo, heterociclo, heteroarilo, CO_{2}R^{5}, S(O)R^{5}, SO_{2}R^{5}, SO_{3}R^{5}, SO_{2}NR^{6}R^{6a}, C(=O)NR^{6}R^{6a} y C(=O)R^{5};
\quad
el término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo monocíclicos totalmente saturados y parcialmente insaturados de 3 a 9 átomos de carbono y a un anillo bicíclico donde el anillo cicloalquilo que se ha definido anteriormente tiene un puente de uno, dos o tres átomos de carbono en el puente o un segundo anillo unido de modo condensado o espiro, con la condición de que el punto de unión esté en el anillo de cicloalquilo.
\quad
el término "cicloalquilo sustituido" se refiere a dichos grupos cicloalquilo como se ha definido anteriormente que tienen uno, dos o tres sustituyentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible de un anillo monocíclico o cualquier átomo de carbono disponible o átomo de nitrógeno de un anillo bicíclico, donde dichos sustituyentes se seleccionan entre el grupo constituido por halógeno, nitro, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, ciano, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, oxo (=O), -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(=O)NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)R^{5}, -OC(=O)OR^{5}, -OC(=O)NR^{6}R^{6a}, OCH_{2}CO_{2}R^{5}, -C(=O)R^{5}, NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)R^{5}, -NR^{10}C(=O)OR^{5}, -NR^{10}C(=O)C(=O)OR^{5}, -NR^{10}C(=O)C(=O)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)C(=O) alquilo, -NR^{10}C(NCN)OR^{5}, NR^{10}C(=O)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(NCN)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(NR^{11})NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}SO_{2}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -S(O)R^{5}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{5}, -SO_{2}NR^{6}R^{6a}, -NHOR^{5}, -NR^{10}NR^{6}R^{6a}, -N[C(=O)R^{5}][OR^{10}], -N(CO_{2}R^{5})OR^{10}, -C(=O)NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{p}O(CR^{14}R^{15})_{q}CO_{2}R^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}OR^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{p}O(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)O(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)N(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -O(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R)_{r}R^{5}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}OR^{5}, -NR^{10}C(=NC)(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}OR^{5}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{r}CO_{2}R^{5}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}SO_{2}(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -C(=O)NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}SO_{2}(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}CO(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}OR^{5} y -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}Si(alquilo)_{3},
\quad
en el que
\quad
el anillo arilo, heterociclo, heteroarilo o un segundo anillo cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{17};
\quad
El término "arilo" se refiere al fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y a un anillo fenilo; 1-naftilo o 2-naftilo que tienen un cicloalquilo condensado, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo o anillo heteroarilo sustituido, con la condición de que el punto de unión esté en el fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo.
\quad
La expresión "arilo sustituido" se refiere a dichos grupos arilo como se ha definido anteriormente que tienen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, nitro, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, ciano, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, -OR^{5}, CO_{2}R^{5}, -C(=O)NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)R^{5}, -OC(=O)OR^{5}, -OC(=O)NR^{6}R^{6a}, -OCH_{2}CO_{2}R^{5}, -C(=O)R^{5}, NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)R^{5}, -NR^{10}C(=O)OR^{5}, -NR^{10}C(=O)C(=O)OR^{5}, -NR^{10}C(=O)C(=O)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)C(=O) alquilo, -NR^{10}C(NCN)OR^{5}, NR^{11}C(=O)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(NCN)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(NR^{11})NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}SO_{2}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -S(O)R^{5}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{5}, -SO_{2}NR^{6}R^{6a}, -NHOR^{5}, -NR^{10}NR^{6}R^{6a}, -N[C(=O)R^{5}][OR^{10}], -N(CO_{2}R^{5})OR^{10}, -C(=O)NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -C(=O(CR^{12}R^{13})_{p}O(CR^{14}R^{15})_{q}CO_{2}R^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}OR^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{p}O(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)O(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)N(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -O(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}OR^{5}, -NR^{10}C(=NC)(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}OR^{5}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{r}CO_{2}R^{5}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}SO_{2}(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -C(=O)NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}SO_{2}(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -SO_{2}NR^{10},(CR^{12}R^{13})_{n}CO(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}OR^{5} y -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}Si(alquilo)_{3}, así como pentafluorofenilo,
\newpage
\quad
donde
\quad
el cicloalquilo, heterociclo o anillo heteroarilo o un segundo anillo arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{16};
\quad
el término "heterociclo" se refiere a anillos monocíclicos saturados o parcialmente saturados de 3 a 7 miembros y anillos bicíclicos sin puente, puenteados, condensados o espiro de 7 a 11 miembros, que tienen uno o dos átomos O o S y/o de uno a cuatro átomos de N, con la condición de que el número total de heteroátomos sea cuatro o menos y que el anillo heterociclo contenga al menos un átomo de carbono;
\quad
el término "heterociclo sustituido" se refiere a un anillo heterociclo o sistema de anillo como se ha definido anteriormente que tienen uno, dos o tres sustituyentes sobre el átomo o átomos de carbono o nitrógeno disponibles seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, nitro, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, ciano, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, oxo (=O), -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(=O)NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)R^{5}, -OC(=O)OR^{5}, -OC(=O)NR^{6}R^{6a}, -OCH_{2}CO_{2}R^{5}, -C(=O)R^{5}, NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)R^{5}, -NR^{10}C(=O)OR^{5}, -NR^{10}C(=O)C(=O)OR^{5}, -NR^{10}C(=O)C(=O)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)C(=O)alquilo, -NR^{10}C(NCN)OR^{5}, NR^{10}C(=O)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(NCN)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(NR^{11})NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}SO_{2}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -S(O)R^{5}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{5}, -SO_{2}NR^{6}R^{6a}, -NHOR^{5}, -NR^{10}NR^{6}R^{6a}, -N[C(=O)R^{5}][OR^{10}], -N(CO_{2}R^{5})OR^{10}, -C(=O)NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{p}O(CR^{14}R^{15})_{q}CO_{2}R^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}OR^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{p}O(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)O(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)N(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -O(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}OR^{5}, -NR^{10}C(=NC)(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}OR^{5}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{r}CO_{2}R^{5}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}SO_{2}(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -C(=O)NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}SO_{2}(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}CO(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}OR^{5} y -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}Si(alquilo)_{3},
\quad
donde
\quad
el anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o un anillo heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{17};
\quad
el término "heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos monocíclicos de 5 ó 6 miembros y a grupos bicíclicos condensados, puenteados o no puenteados, de 9 ó 10 miembros, que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos;
\quad
el término "heteroarilo sustituido" se refiere a un anillo heteroarilo o a un sistema de anillo como se ha definido anteriormente que tienen uno, dos o tres sustituyentes sobre el átomo o átomos de carbono o nitrógeno disponibles seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, nitro, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, ciano, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(=O)NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)R^{5}, -OC(=O)OR^{5}, -OC(=O)NR^{6}R^{6a}, -OCH_{2}CO_{2}R^{5}, -C(=O)R^{5}, NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)R^{5}, -NR^{10}C(=O)OR^{5}, -NR^{10}C(=O)C(=O)OR^{5}, -NR^{10}C(=O)C(=O)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)C(=O) alquilo, -NR^{10}C(NCN)OR^{5}, NR^{10}C(=O)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(NCN)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(NR^{11})NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}SO_{2}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -S(O)R^{5}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{5}, -SO_{2}NR^{6}R^{6a}, -NHOR^{5}, -NR^{10}NR^{6}R^{6a}, -N[C(=O)R^{5}][OR^{10}], -N(CO_{2}R^{5})OR^{10}, -C(=O)NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{p}O(CR^{14}R^{15})_{q}CO_{2}R^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}OR^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{p}O(CR^{14}R^{15})R^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)O(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)N(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -O(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}OR^{5}, -NR^{10}C(=NC)(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}NR^{6}R^{6a}, NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}OR^{5}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{r}CO_{2}R^{5}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}-NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}SO_{2}(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -C(=O)NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}SO_{2}(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}CO(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}OR^{5} y -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}Si(alquilo)_{3};
\quad
donde
\quad
el anillo arilo, cicloalquilo, heterociclo o un segundo anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R^{16};
\quad
donde R^{5}, R^{10} y R^{11}, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(=O)alquilo, -C(=O)cicloalquilo, -C(=O)arilo, -C(=O)heterociclo, C(=O)heteroarilo, -CO_{2}alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo, donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y/o heteroarilo de cada R^{5}, R^{10} y
\quad
R^{11} a su vez está opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permite, con uno, dos o tres grupos seleccionados entre el grupo R^{18};
\quad
R^{6} y R^{6a} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, -C(=O)alquilo, -C(=O)cicloalquilo, -C(=O)arilo, -C(=O)heterociclo, C(=O)heteroarilo, -CO_{2}alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo o R^{6} y R^{6a} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos completan un anillo heterociclo o heteroarilo, donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y/o heteroarilo de cada R^{6} y R^{6a} (tomados solos o conjuntamente) está a su vez opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permite, con uno, dos o tres grupos seleccionados entre el grupo R^{16};
\quad
R^{12} y R^{14} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 4 carbonos;
\quad
R^{13} y R^{15} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 carbonos y alquilo o 1 a 4 carbonos sustituido con uno, dos o tres grupos R^{18};
\quad
R^{16} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo constituido por -(CH_{2})_{q}-halo, -(CH_{2})_{q}-ciano, -(CH_{2})_{q}-CF_{3}, -(CH_{2})_{q}-OR^{19}, -(CH_{2})_{q}-OCF_{3}, -(CH_{2})_{q}-SR^{19}, -(CH_{2})_{q}-nitro, -(CH_{2})_{q}-NR^{19a}R^{19b}, -(CH_{2})_{q}-NR^{19}-(CH_{2})_{n}NR^{19a}R^{19b}, -(CH_{2})_{q}-NR^{19} (cicloalquilo), -(CH_{2})_{q}-NHC(=O)alquilo, -(CH_{2})_{q}-NHCO_{2}(alquilo), -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{q}-arilo, -(CH_{2})_{q}-heterociclo, -(CH_{2})_{q}-heteroarilo, (CH_{2})_{q}-CO_{2}R^{19b}, -(CH_{2})_{q}-S(O)(alquilo), -(CH_{2})_{q}-SO_{2}(alquilo), -(CH_{2})_{q}-SO_{3}(alquilo), -(CH_{2})_{q}-SO_{2}NR^{19a}R^{19b}, (CH_{2})_{q}-C(=O)NR^{19B}R^{19b} y/o -(CH_{2})_{q}-C(=O)R^{19};
\quad
R^{17} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo constituido por -(CH_{2})_{q}-halo, -(CH_{2})_{q}-ciano, (CH_{2})_{q}-CF_{3}, -(CH_{2})_{q}-OR^{19}, -(CH_{2})_{q}-OCF_{3}, -(CH_{2})_{q}-SR^{19}, -(CH_{2})_{q}-nitro, oxo (=O), -(CH_{2})_{q}-NR^{19a}R^{19b}, -(CH_{2})_{q}-NR^{19}-(CH_{2})NR^{19a}R^{19b}, -(CH_{2})_{q}-NR^{19}(cicloalquilo), -(CH_{2})_{q}-NHC(=O)alquilo, -(CH_{2})_{q}-NHCO_{2}(alquilo),(CH_{2})_{q}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{q}-arilo, -(CH_{2})_{q}-heterociclo, (CH_{2})_{q}-heteroarilo, -(CH_{2})_{q}-CO_{2}R^{19b}, -(CH_{2})_{q}-S(O)(alquilo), -(CH_{2})_{q}-SO_{2}(alquilo), -(CH_{2})_{q}-SO_{3}(alquilo), -(CH_{2})_{q}-SO_{2}NR^{19a}R^{19b}, -(CH_{2})_{q}-C(=O)R^{19a}R^{19b} y/o-(CH_{2})_{q}-C(=O)R^{19};
\quad
R^{18} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo constituido por halo, ciano, CF_{3}, OH, O(alquilo), OCF_{3}, SH, S(alquilo), nitro, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquilo)_{2}, NH(cicloalquilo), NHC(=O)alquilo, NHCO_{2}(alquilo), cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), S-(O)(alquilo), SO_{2}(alquilo), SO_{3}(alquilo), SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo), SO_{2}N(alquilo)_{2}, C(=O)NH_{2}, C(=O)NH(alquilo), C(=O)N(alquilo)_{2}, C(=O)H y/o C(=O)(_{6}alquilo);
\quad
R^{19}, R^{19a} y R^{19b} se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno y alquilo;
\quad
m es un número entero de 2 a 6;
\quad
n es cero o un número entero de 1 a 4;
\quad
p es un número entero de 1 a 3;
\quad
q es cero o un número entero de 1 a 3 y
\quad
r es cero o un número entero de 1 a 6,
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) y procedimientos para tratar trastornos asociados con IMPDH usando los compuestos de fórmula (I), solos o junto con inhibidores de PDE4.
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Descripción detallada de la invención
Lo siguiente son definiciones de los términos como se usan a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en el presente documento se refiere a este grupo o término a lo largo de la presente memoria descriptiva en su totalidad, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique otra cosa.
El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono y lo más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y uno, dos o tres dobles enlaces, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y un doble enlace.
El término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono y uno, dos o tres triples enlaces, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y un triple enlace.
El término "halo" se refiere a cloro, bromo, fluoro y yodo, con cloro, bromo y fluoro siendo preferidos.
El término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo monocíclicos totalmente saturados y parcialmente insaturados de 3 a 9, preferiblemente de 3 a 7, átomos de carbono. También se incluyen en esta definición anillos bicíclicos en los que el anillo cicloalquilo, como se ha definido anteriormente, tiene un puente de uno, dos o tres átomos de carbono en el puente o un segundo anillo unido de un modo condensado o espiro, es decir, un arilo condensado, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo o anillo heteroarilo sustituido o un anillo espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo, con la condición de que el punto de unión esté en el anillo de cicloalquilo.
\newpage
Por lo tanto, el término "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc., así como los siguientes sistemas de anillo,
2
y así sucesivamente.
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Debe apreciarse que un "cicloalquilo sustituido" puede tener un sustituyente unido a cualquier átomo del anillo cicloalquilo, incluyendo su punto de unión a otro grupo. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo "R" puede comprender,
3
y así sucesivamente, donde R es un sustituyente sobre un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente.
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El término "arilo" se refiere al fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, preferiblemente fenilo, así como a un anillo arilo que tiene un anillo cicloalquilo condensado, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, con la condición de que el punto de unión esté en el anillo arilo.
Por lo tanto, los ejemplos de grupos arilo incluyen:
4
4000
y así sucesivamente.
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El término "heterociclo" se refiere a anillos monocíclicos saturados o parcialmente saturados de 3 a 7 miembros y a anillos bicíclicos de 7 a 11 miembros, que tienen uno o dos átomos de O o S y/o de uno a cuatro átomos de N, con la condición de que el número total de heteroátomos sea cuatro o menos y que el anillo heterociclo contenga al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente y los átomos de nitrógeno se pueden cuaternizar opcionalmente. El anillo heterociclo bicíclico puede contener también un puente de uno, dos o tres átomos de carbono entre átomos de nitrógeno o carbono disponibles. Los anillos heterociclo bicíclicos también pueden tener un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido condensado con el anillo monocíclico con la condición de que el punto de unión sea a través de un átomo de carbono o de nitrógeno disponible del anillo heterociclo. También se incluyen anillos que tienen un segundo anillo unido a ellos de un modo espiro.
Los grupos heterociclo monocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona, tetrahidrotiopiranilsulfona, 1,3-dioxolanilo, tetrahidro-1,1-dioxotienilo, dioxanilo, tietanilo, tiiranilo, triazolinilo, triazolidinilo, etc.
Los grupos heterociclo bicíclicos ejemplares incluyen indolinilo, quinuclidinilo, tetrahidroisoquinolinilo, bencimidazolinilo, cromanilo, dihidrobenzofurano, dihidrofuro[3,4-b]piridinilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), benzofurazanilo, benzotriazolinilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilsulfona, dihidrobenzopiranilo, isoindolinilo, isocromanilo, benzodioxolilo, tetrahidroquinolinilo, etc.
Los grupos heterociclo espirocíclicos ejemplares incluyen 1-aza[4,5]espirodecano, 2-aza[4,5]espirodecano, 1-aza[5,5]espiroundecano, 2-aza[5,5]espiroundecano, 3-aza[5,5]espiroundecano, etc.
El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros y a grupos bicíclicos de 9 ó 10 miembros, que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de O y S y/o de uno a cuatro átomos de N, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos. Los anillos heteroarilo bicíclicos están formados por un grupo cicloalquilo condensado, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido condensado con el anillo heteroarilo monocíclico como se ha definido anteriormente. El grupo heteroarilo está unido por un átomo de carbono o de nitrógeno disponible en el anillo heteroarilo aromático. Los átomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente y los átomos de nitrógeno se pueden cuaternizar opcionalmente.
Los grupos heteroarilo monocíclicos ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, furilo, tienilo, oxadiazolilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, etc.
Los grupos heteroarilo bicíclicos ejemplares incluyen benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzofurilo, quinolinilo, N-óxido de quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,1-b]piridinilo o furo[2,3-b]piridinilo), benzoisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiazinilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzopirazolilo, naftiridinilo, ftalazinilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, etc.
\newpage
Compuestos preferidos
Los compuestos preferidos son aquellos que tienen la fórmula (Ib),
5
sus enantiómeros, diastereómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en la que:
\quad
W es -C(=O)-, -S(=O)- o -S(O)_{2}-;
\quad
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente en cada caso entre halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, hidroxi, -O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, -O-CF_{3}, C(=OH, C(=O)alquilo C_{1-4}, -(C=O)-OH, -C(=O)O-alquilo C_{1-4}, -NH_{2}, -NHalquilo C_{1-4}, N(alquilo C_{1-4})_{2}, -SH, -S(alquilo C_{1-4}), -S(=O)(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHalquilo C_{1-4}, -SO_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} y -SO_{2}(alquilo C_{1-4});
\quad
R^{4} es H o alquilo C_{1-4};
\quad
R^{24} es hidrógeno, halógeno, ciano, -alquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, -O-CF_{3}, NHalquilo C_{1-4}, N(alquilo C_{1-4})_{2}, -S(alquilo C_{1-4}), -S(=O)(alquilo C_{1-4}) y -SO_{2}CH_{3};
\quad
R^{25} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, hidroxi, -O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, -O-CF_{3}, NHalquilo C_{1-4}, N(alquilo C_{1-4})_{2}, -S(alquilo C_{1-4}), -S(=O)(alquilo C_{1-4}) y -SO_{2}CH_{3};
\quad
Y es un enlace o -C(R^{40})(R^{45});
\quad
Q se selecciona entre un enlace, -C(R^{26})(R^{46})-, -C(=O)-, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CO_{2}-NR^{4}-, -CH_{2}-CO_{2}-, -C(=O)NR^{4}- y -CH=C(R^{26})-;
\quad
Z se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclo sustituido y cuando Y es -C(R^{40})(R^{45})- y Q es un enlace, Z puede ser CO_{2}H o CO_{2}alquilo;
\quad
R^{26} y R^{46} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, halógeno, hidroxialquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y heterocicloalquilo C_{1-4} o tomados juntos forman un anillo cicloalquilo C_{3-7};
\quad
R^{40} y R^{45} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido o R^{40} y R^{45} se toman juntos para formar un anillo cicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 átomos o un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir de 3 a 8 átomos; y
\quad
s y t son independientemente 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos son aquellos en los que, cuando R^{25} es hidrógeno, X-Y-Q-Z tomados juntos no son -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo), -CO_{2} (alquilo sustituido), -CO_{2} (alquenilo), -CO_{2} (alquenilo sustituido), -CO_{2} (alquinilo) o -CO_{2}(alquinilo sustituido).
\newpage
Se prefieren más los compuestos que se han definido justo antes, en los que:
Q-Z tomados juntos comprenden un grupo seleccionado entre:
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido hasta con dos R^{31};
6 
\newpage
o Q se selecciona entre un enlace, -CH(R^{26})-, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}- y -CH_{2}-CO_{2}-NH- y Z se selecciona entre
7
\quad
R^{26} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, hidroxialquilo C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4};
\quad
R^{31} y R^{41} se seleccionan independientemente en cada caso entre =O, =CH_{2}, halógeno, trifluorometilo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, S(alquilo), ciano, S(=O)alquilo, SO_{2}(alquilo), CO_{2}(alquilo), SO_{2}NR^{50}R^{51}, NR^{50}R^{51}, OR^{60} o un grupo R^{62} o un alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido hasta con dos grupos seleccionados entre R^{62}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, OR^{60} y SO_{2} (alquilo);
\quad
R^{42} se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, trifluorometilo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, S(alquilo), ciano, S(=O)alquilo, SO_{2}(alquilo), CO_{2}(alquilo), SO_{2}NR^{50}R^{51}, NR^{50}R^{51}, OR^{60} o un grupo R^{62}; o un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido hasta con dos grupos seleccionados entre R^{62}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, OR^{60} y SO_{2}(alquilo);
\quad
R^{50} y R^{51} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo, -(CH_{2})_{d}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{d}-heterociclo o (alquilo), O(Si)(alquilo C_{1-4})_{3} o alquilo C_{1-6} sustituido con O(alquilo), NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}) o N(alquilo C_{1-4})_{2} o R^{50} y R^{51} forman juntos un anillo heterociclo de cuatro a seis miembros,
\quad
donde, cuando R^{50} o R^{51} es un heterociclo, dicho heterociclo está a su vez opcionalmente sustituido con alquilo inferior, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}) o N(alquilo C_{1-4})_{2};
\quad
R^{60} es hidrógeno, alquilo, piridilo o pirimidinilo sustituido a su vez opcionalmente con alquilo C_{1-4}, S(alquilo), NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, o alquilo C_{1-6} sustituido con O(alquilo), NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(C_{1-6} alquilo)_{2} o heterociclo de cinco o seis miembros;
\quad
R^{62} se selecciona entre fenilo, tetrahidrofurilo, acetinidilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, diazapinilo, biciclo de siete miembros, heterociclo que tiene al menos un átomo de nitrógeno y ninguno o un átomo de oxígeno, donde cada R^{62} está sustituido a su vez opcionalmente con uno a dos OH, SO_{2}(alquilo), CH_{2}-OH, CH_{2}-OCH_{3}, NHC(=O)CH_{3}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}) y/o N(alquilo C_{1-4})_{2};
\quad
d es 0, 1 ó 2;
\quad
f es 0, 1, 2 ó 3; y
\quad
g es 0, 1 ó 2.
\newpage
En compuestos de fórmula (I) y (Ib), indicados anteriormente, preferiblemente W es C(=O) y Z se selecciona entre:
metilo, etilo,
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9
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11
12
13
14
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20
Como alternativa los compuestos preferidos incluyen aquellos de acuerdo con la fórmula (I) y (Ib) en la que:
Y es un enlace y Z se selecciona entre
21
Lo más preferido son compuestos que tienen la fórmula:
22 
\vskip1.000000\baselineskip
o enantiómeros, diastereómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en los que Z se selecciona entre uno de:
23 
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula:
24
Incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos en los que:
\quad
X^{1} es CR^{1a};
\quad
X^{2} es CR^{25a};
\quad
X^{3} es CR^{1a};
\quad
X^{4} es CR^{1a};
\quad
X^{5} es CR^{1a};
\quad
X^{6} es CR^{24a};
\quad
X^{7} es CR^{2a};
\quad
R^{1a} es igual o diferente y se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, O-R^{7a}, -(C=O)R^{7a}, -(C=O)-O-R^{7a}, NR^{8a}R^{9a}, -(C=O)NR^{8a}R^{9a}, -SR^{20a}, -S(=O)R^{20a}, -SO_{2}R^{20a} y -C\equivC-Si(CH_{3})_{3};
\quad
R^{2a} se selecciona entre hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido;
\quad
R^{3} se selecciona entre H, OH y NH_{2};
\quad
R^{4} se selecciona entre H, OH y alquilo C_{1-4};
\quad
R^{7a} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, C(O)alquilo, C(O)alquilo sustituido, C(O)cicloalquilo, C(O)cicloalquilo sustituido, C(O)arilo, C(O)arilo sustituido, C(O)O-alquilo, C(O)O-alquilo sustituido, C(O)heterocicloalquilo, -C(O)-NR^{8a}R^{9a}, C(O)heteroarilo, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;
\quad
R^{8a} y R^{9a} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, OR^{7a}, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, C(O)alquilo, C(O)alquilo sustituido, C(O)cicloalquilo, C(O)cicloalquilo sustituido, C(O)arilo, C(O)arilo sustituido, C(O)O-alquilo, C(O)O-alquilo sustituido, C(O)heterocicloalquilo, C(O)heteroarilo, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido o R^{8} y R^{9} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocicloalquilo sustituido o un anillo heteroarilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 átomos;
\quad
R^{20a} se selecciona entre alquilo y alquilo sustituido;
\quad
R^{24a} y R^{25a} son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, O-R^{7}, NR^{8}R^{9}, SR^{7}, S(O)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{3}R^{7}, SO_{2}NR^{8}R^{9}, CO_{2}R^{7}, C(O)NR^{8}R^{9}, C(O)alquilo, C(O)alquilo sustituido y -C\equivC-Si(CH_{3})_{3};
\quad
R^{30} se selecciona entre O y S;
\quad
R^{40} y R^{45} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido o R^{40} y R^{45} tomados juntos forman un anillo cicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 átomos o un anillo heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 átomos;
\quad
W se selecciona entre -CH_{2}, -C=O, NR^{4}, SO y SO_{2};
\quad
X se selecciona entre -CH_{2}, C=O, -O-, NHR^{4} y NR^{4}; cuando W es CH_{2}, X no es CH_{2};
\quad
Y es un enlace o C(R^{40})(R^{45}); y
\quad
Z se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxicicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilidad
Los compuestos de la presente invención inhiben la enzima IMPDH y son por tanto útiles en el tratamiento de trastornos que están afectados por células que son sensibles a la inhibición de IMPDH. La presente invención por tanto proporciona procedimientos para el tratamiento de trastornos asociados a IMPDH, que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de al menos un compuesto de fórmula (I) en una cantidad eficaz del mismo. Como se usa en este documento, el término "tratamiento" incluye usos profilácticos y terapéuticos (sensibles) y por tanto incluye el alivio de los síntomas de una afección asociada a IMPDH en un paciente, la mejora de una medición establecida asociada con tal afección o la prevención de tal afección o sus síntomas. El término "paciente" se refiere a un mamífero, preferiblemente un ser humano.
En vista de la actividad de inhibición de la enzima IMPDH de los compuestos de invención, los compuestos pueden usarse para tratar enfermedades y afecciones hiperproliferativas. A continuación se indican ejemplos no limitantes de enfermedades y afecciones particulares de los compuestos de la invención que pueden usarse para el tratamiento.
Los compuestos de la presente invención puede usarse para tratar el rechazo de trasplante, tal como, por ejemplo, riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas (por ejemplo, células de los islotes) aloinjertos de piel, homoinjertos de piel (tales como los empleados en el tratamiento de quemaduras), médula ósea, intestino delgado y/o células procedentes de cualquiera de estos órganos. Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar afecciones asociadas con y/o desarrolladas como consecuencia de rechazos de transplantes, tales como, por ejemplo, la enfermedad del suero, la enfermedad de injerto contra huésped y lesiones isquémicas o de reperfusión.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar enfermedades y afecciones inflamatorias y/o autoinmunes, tales como artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, diabetes (tipo 1), enfermedad inflamatoria intestinal, (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), pioderma gangrenoso, lupus (lupus eritematoso sistémico), miastenia gravis, uveítis, síndrome de Behcet o Sjogren (sequedad de ojos/boca), anemia perniciosa o inmunohemolítica, glomerulonefritis, síndrome de Guillain-Barre, osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica y enfermedades vasculares que tienen un componente proliferativo y/o inflamatorio tal como reestenosis, estenosis y arterosclerosis.
Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar trastornos endocrinos autoinmunes, tales como, por ejemplo, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, síndrome poliglandular autoinmune (por ejemplo, enfermedad de Addison), hipoparatiroidismo, insuficiencia testicular autoinmune, insuficiencia ovárica autoinmune e hipopituitarismo autoinmune.
Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar afecciones inflamatorias de la piel que tienen etiología interna o externa, tales como por ejemplo, psoriasis, dermatomiositis, síndrome de Sezary y micosis fungoide; eccema, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, urticaria, seborrea, escleroderma, morfea, liquen plano, vitíligo (despigmentación de la piel), alopecia areata, alopecia autoinmune y enfermedades hipersensibles mediadas por células T, que incluyen la hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, urticaria y dermatitis por contacto (incluida la ocasionada por hiedra venenosa).
Los compuestos también puede usarse para tratar alergias y afecciones respiratorias, tales como, por ejemplo, asma, fibrosis pulmonar, alveolitis, rinitis alérgica, fiebre del heno, toxicidad al oxígeno, enfisema, bronquitis crónica, enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca), síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARD) y cualquier enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar enfermedades infecciosas, incluyendo virales, bacterianas e infecciones fúngicas. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de enfermedades de replicación viral de ADN o ARN, tales como herpes simple de tipo 1 (VHS-1), herpes simple de tipo 2 (VHS-2), hepatitis (incluyendo hepatitis B y hepatitis C), citomegalovirus, Epstein-Barr y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento del cáncer y trastornos tumorales, tales como tumores sólidos, linfomas y leucemia; los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento del crecimiento de tumores, como complemento a la quimioterapia y para el tratamiento del cáncer, más particularmente cáncer de pulmón, próstata, colon, mama, ovarios y huesos.
La expresión "transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un transportador, adyuvante o vehículo que puede administrarse a un sujeto, junto con un compuesto de la presente invención y que no destruye la actividad farmacológica del mismo. Los transportadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero sin limitación, los siguientes: intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármacos auto-emulsificantes ("SEDDS") tales como d(succinato de tocoferol polietilenglicol 1000), tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéutica tales como Tweens u otras matrices de suministro polimérico similares, proteínas de suero tales como albúmina de suero humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, fosfato disódico de hidrógeno, fosfato potásico de hidrógeno, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietilen-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. También pueden usarse ciclodextrinas tales como ciclodextrina \alpha-, \beta- y \gamma-, o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2 y 3-hidroxipropil-\beta-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para mejorar el suministro de los compuestos de la presente invención.
Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como los que se describen a continuación y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos, convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseada (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, saporíferos, etc.) de acuerdo con las técnicas tales como las que se conocen bien en la técnica de la formulación farmacéutica.
Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intrasternal o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal tal como pulverización por inhalación; por vía tópica tal como en forma de una crema o pomada; o por vía rectal tal como en forma de supositorios; en formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Los presentes compuestos pueden, por ejemplo, administrarse en una forma adecuada para la liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada pueden conseguirse mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprende los presentes compuestos o, particularmente en el caso de la liberación prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos también pueden administrarse por vía liposómica.
Las composiciones ejemplares para la administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para dar volumen, ácido algínico o alginato sódico como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y edulcorantes o agentes saporíferos tales como los conocidos en la técnica y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, expansores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los que se conocen en la técnica. Los presentes compuestos también pueden suministrarse a través de la cavidad oral por administración sublingual y/o bucal.
Los comprimidos moldeados, comprimidos preparados por compresión o comprimidos liofilizados son formas ejemplares que pueden usarse. Las composiciones ejemplares incluyen las que se formulan con los presentes compuestos (o compuesto) con diluyentes de rápida disolución tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. También pueden estar incluidos en tales formulaciones excipientes de peso molecular elevado tales como celulosas (Avicel) o polietilenglicoles (PEG). Tales formulaciones también pueden incluir un excipiente para ayudar a la adhesión de la mucosa tal como hidroxi propil celulosa (HPC), hidroxi propil metil celulosa (HPMC), carboxi metil celulosa sódica (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, Gantrez), y agentes para controlar la liberación tales como copolímeros poliacrílicos (por ejemplo, Carbopol 934). También pueden añadirse lubricantes, emolientes, saporíferos, agentes colorantes y estabilizantes para hacer más fácil la fabricación y el uso.
Las composiciones ejemplares para la administración por aerosol nasal o inhalación incluyen soluciones en medio salino que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar la biodisponibilidad, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la técnica.
Las composiciones ejemplares para la administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que puedan contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no tóxicos adecuados, parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución de cloruro sódico isotónica u otros agentes de dispersión o humectación y de suspensión adecuados, que incluyen mono- o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo el ácido oleico. El término "parenteral", como se usa en este documento incluye inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.
Las composiciones ejemplares para la administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres sintéticos de glicérido o polietilenglicoles, que son sólidos a temperatura normales, pero líquidos y/o se derriten en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Las composiciones ejemplares para la administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).
La cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención puede determinarse por un especialista en la técnica e incluye cantidades de dosificación ejemplares para un ser humano adulto de aproximadamente 0,1 a 500 mg/kg por peso corporal del compuesto activo por día, que puede administrarse en una única dosis o en forma de dosis individuales divididas, tales como de 1 a 5 veces por día. Deberá entenderse que el nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosificación para cualquier sujeto particular variará y dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación del fármaco y la gravedad del estado en particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, más preferiblemente especies de mamíferos tales como seres humanos y animales domésticos tales como perros, gatos y similares, sujetos a trastornos asociados con IMPDH.
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La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, capaces de tratar un trastorno asociado con IMPDH en una cantidad eficaz de la misma, sola o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Un "agente terapéutico adicional" incluye, pero sin limitación, un agente seleccionado del grupo constituido por un inmunosupresor, un agente anti-cancerígeno, un agente anti-vírico, un agente anti-inflamatorio, un agente anti-fúngico, un antibiótico o un compuesto hiperproliferativo anti-vascular. Estos otros agentes (o agente) terapéuticos pueden administrarse antes, simultáneamente con, o después de la administración del compuesto (o compuestos) de la presente invención.
Ejemplos de otros agentes anti-inflamatorios adecuados con los que pueden usarse los compuestos de la invención incluyen aspirina, cromolín, nedocromil, teofilina, zileuton, zafirlukast monteleukast, pranleukast, indometacina e inhibidores de lipoxigenasa; fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (tales como ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib y naproxin); inhibidores de TNF-\alpha (tales como tenidap y rapamicina o derivados de los mismos), o antagonistas de TNF-\alpha (por ejemplo, infliximab, Enbrel®, D2E7, OR1384), moduladores de citocina (por ejemplo inhibidores de la enzima convertidora de TNF-alfa [TACE], inhibidores de la enzima convertidora de Interleuquina 1 (ICE), antagonistas del receptor de Interleuquina-1), inhibidores de prednisona, dexametasona, ciclooxigenasa (es decir, inhibidores de COX-1 y/o COX-2 tales como Naproxen®, Celebrex® o Vioxx®), agonistas/antagonistas de CTLA4 y/o B7 (LEA29Y), antagonistas del ligando CD40, otros inhibidores de IMPDH (tales como micofenolato [CellCept®] y VX-497 [merime-podib]), metotrexato (FK506), leflunomida, antagonistas de integrina (por ejemplo, alfa-4 beta, alfa-V-beta-3), inhibidores de adhesión celular, antagonistas del interferón gamma, inhibidores de la síntesis de prostaglandina, budesonida, clofazimina, inhibidores de proteína quinasa activados por mitógenos CNI-1493, p38, inhibidores de la proteína tirosina quinasa (PTK), inhibidores de IKK, terapias para el tratamiento del síndrome del intestino irritable (por ejemplo, abridores Zelmac®, Zelnorm® y Maxi-K® tales como los desvelados en la Patente de Estados Unidos Nº 6.184.231 B1) o inhibidores de NF-\kappaB (tales como calfostina, CSAID Y quinoxalinas como las desvelados en la patente de Estados Unidos Nº 4.200.750); esteroides desasociados, moduladores del receptor de quimiocina (incluyendo antagonistas de receptores CCR1, CCR2, CCR3, CCR4 y CXCR2); inhibidores de fosfolipasa A2 citosólicos y secretores, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, y otros inmunosupresores e inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxispergualina (DSG). Otros agentes terapéuticos ejemplares también incluyen ciclosporinas (por ejemplo ciclosporina A), anticuerpos tales como anti-ICAM-3, anti-receptor IL-2 (Anti-Tac), antagonistas de CD4 (por ejemplo priliximab), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, anticuerpo monoclonal OKT3, agentes de bloqueo de la interacción entre CD40 y CD154 (a.k.a "gp39"), tales como anticuerpos específicos para CD40 y/o CD154 y proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y/o CD154/gp39 (por ejemplo, CD40Ig y CD8gp39).
Los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con otros agentes usados para tratar afecciones respiratorias tales como asma, EPOC, y rinitis alérgica, tal como agonistas adrenérgicos \beta (tales como albuterol, terbutalina, formoterol, salbutamol, salmeterol, bitolterol, pilbuterol y fenoterol); corticosteroides (tales como beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, flunisolida, dexametasona, prednisona y dexametasona); antagonistas de leucotrieno (por ejemplo, Accolato [Zafirlukast®] y Singulair [Montelukast®]); antagonistas colinérgicos MJ (por ejemplo, Spiriva®), inhibidores de PDE 4 (por ejemplo rolipram, cilomilast, piclamilast o roflumilast [Airoflo®]), antagonistas de histamina H_{1}, Allegra® (hexohenadina), Claritin® (loratidona), y/o Clarinex® (deskratidina).
Ejemplos de agentes antivirales adecuados para usar con los compuestos de la invención incluyen, abacavir, inhibidores basados en nucleósidos, inhibidores basados en proteasas, e inhibidores de ensamblajes virales.
Ejemplos de agentes antiosteoporosis adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen alendronato, risedronato, PTH, fragmento de PTH, raloxifeno, calcitonina, antagonistas del ligando RANK, antagonistas del receptor sensible a calcio, inhibidores de TRAP, moduladores del receptor del estrógeno selectivo (SERM) e inhibidores de AP-1.
Ejemplos de antioxidantes adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la peroxidación de lípidos tales como probucol, BO-653, Vitamina A, Vitamina E, AGI-1067 y ácido \alpha-lipoico.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con agentes antidiabéticos, tales como biguanidas (por ejemplo metformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa), insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina), meglitinidas (por ejemplo repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, glucovance), tiozolidinedionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas duales PPAR alfa/gamma, inhibidores de SGLT2, inhibidores de proteínas de unión a ácidos grasos (aP2), tales como los descritos en el documento U.S. Nº de serie 09/519.079 presentado el 6 de marzo del año 2000 y cedido al presente cesionario, inhibidores del péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1), glucagón fosforilasa y dipeptidil peptidasa IV (DP4).
Además, los compuestos pueden usarse con agentes que aumentan los niveles de AMPc o GMPc en células para un beneficio terapéutico. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden tener efectos ventajosos cuando se usan en combinación con inhibidores de fosfodiesterasa, que incluyen inhibidores de PDE1 (tales como los descritos en Journal of Medicinal Chemistry, vol. 40, págs. 2196-2210 [1997]), inhibidores de PDE2, inhibidores de PDE3 (tales como revizinona, pimobendano, o olprinona), inhibidores de PDE4 (indicados anteriormente), inhibidores de PDE7 u otros inhibidores de PDE tales como dipiridamol, cilostazol, sildenafil, denbutilina, teofilina (1,2-dimetilxantina), ARIFLO^{TM} (es decir, ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano 1-carboxílico), arofilina, C-11294A, CDC-801, BAY-19-8004, cipamfilina, SCH351591, YM-976, PD-189659, mesiopram, pumafentrina, CDC-998, IC-485 y KW-4490.
En vista de su utilidad en el tratamiento de isquemia (por ejemplo postoperatorio), los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con agentes para inhibir ATPasa-F_{1}F_{0}, que incluyen efrapeptina, oligomicina, autovertina B, azida y compuestos descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos Nº de serie 60/339.108, presentada el 10 de diciembre del 2001 y cedida al presente cesionario; bloqueadores alfa o beta adrenérgenicos (tales como propranolol, nadolol, carvedilol y prazosin), agentes antianginosos tales como nitratos, por ejemplo, nitrato sódico, nitroglicerina, mononitrato isosórbido, dinitrato isosórbido y nitro-vasodilatantes; agentes antiarritmia que incluyen agentes de Clase I (tales como propafenona); agentes de Clase II (propranolol); agentes de Clase III (tales como sotalol, dofetilido, amiodarona, azimilida e ibutilida); agentes de Clase IV (tales como ditiazem y verapamil); moduladores del canal K^{+} tales como inhibidores de I_{Ach} e inhibidores de la subfamilia de K_{V}1 de abridores del canal K+ tales como inhibidores l_{kur} (por ejemplo, los compuestos desvelados en la solicitud de Estados Unidos Nº de serie 09/729.731 presentada el 5 de diciembre del año 2000); y moduladores de uniones comunicantes, tales como conexiones, agentes anticoagulantes o antitrombóticos que incluyen aspirina, warfarina, ximelagtran heparinas de bajo peso molecular (tales como lovenox, enoxaparina y dalteparina), agentes antiplaquetas tales como bloqueadores GPIIb/GPIIIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatida y tirofibán), antagonistas del receptor del tromboxano (por ejemplo ifetroban), antagonistas de P2Y y P2Y_{12} (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina, CS-747 y combinaciones de aspirina/clopidogrel) e inhibidores del factor X_{a} (por ejemplo fondaprinux); y diuréticos tales como inhibidores del intercambio sodio/hidrógeno, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico tricinafen, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamterena y amilorida.
Los compuestos de la invención también pueden usarse con agentes hipolipemiantes, moduladores del perfil lipídico y/o agentes anti-ateroscleróticos que incluyen inhibidores de reductasa HMG-CoA (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, AZ4522, itavastatina [Nissan/Kowa]), ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatina, atavastatina o visastatina), inhibidores de escualeno sintetasa, fibratos, secuestrantes de ácidos biliares (tal como questran), combinaciones de niacina y niacina/estatina, inhibidores de ACAT1, inhibidores de ACAT2, inhibidores duales ACAT1/2 inhibidores de proteínas de transporte de triglicéridos microsomales (tales como los descritos en las patentes de Estados Unidos Nº: 5.739.135, 5.712.279 y 5.760.246), inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores de la proteína de transferencia colesterol éster (por ejemplo, CP-529414), agonistas de PPAR- delta, agonistas de PPAR-alfa, agonistas duales de PPAR-alfa/delta, agonistas de LXR-alfa, agonistas de LXR-beta, agonistas duales de LXR alfa/beta y moduladores SCAP.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en combinación con agentes antiangiogénicos, tales como compuestos que son inhibidores de receptores de VEGF o junto con agentes antitumorales tales como paclitaxel, adriamicina, epitilonas, cisplatina y carboplatina. Ejemplos de agentes anti cancerígenos u otros citotóxicos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen azatiaprina, ciclofosfamida y derivados de epotilona tales como se encuentran en la patente alemana Nº 4138042,8, y en los documentos WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253 y WO 00/00485; inhibidores de quinasa dependientes de ciclina como se encuentran en el documento WO 99/24416 e inhibidores de prenil-protein transferasa como se encuentran en los documentos WO 97/30992 y WO 98/54966.
La combinación de los compuestos de la invención con otros agentes terapéuticos pueden demostrar tener efectos aditivos y sinérgicos. La combinación puede ser ventajosa para aumentar la eficacia de la administración o disminuir la dosificación para reducir posibles efectos secundarios.
Otra aplicación útil para los compuestos de la invención se encuentra en los procedimientos de inhibición de la proliferación de las células del músculo liso en un paciente y como material de revestimiento en la fabricación de dispositivos médicos, por ejemplo, dispositivos de endoprótesis vascular, catéteres y otros dispositivos transluminales. Los procedimientos para el revestimiento de endoprótesis vasculares se describen en las patentes de Estados Unidos Nº 5. 356 433, 5. 213. 898, 5. 049. 403, 4. 807. 784 y 4. 565. 740, cada una de ellas incorporada en este documento por referencia.
Cuando se emplean los agentes terapéuticos anteriores en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physicians Desk Reference (PDR) o de cualquier otra manera determinada por un especialista en la técnica.
Los compuestos descritos en este documento son capaces de dirigir e inhibir la enzima IMPDH. La inhibición puede medirse mediante diversos procedimientos, que incluyen, por ejemplo, ensayos de HPLC de la IMP deshidrogenasa (que miden la producción enzimática de XMP y NADH a partir de IMP y NAD) y ensayos de espectrofotometría de la IMP deshidrogenasa (que miden la producción enzimática de NADH a partir de NAD). Véase, por ejemplo, Montero y col., Clinica Chimica Acta 238: 169-178 (1995). Pueden usarse ensayos adicionales conocidos en la técnica para determinar el grado de actividad de un compuesto ("compuesto de ensayo") como inhibidor de IMPDH. Los inventores usaron los ensayos siguientes para determinar el grado de actividad de los compuestos descritos en este documento como inhibidores de IMPDH:
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La actividad de IMPDH I e IMPDH II se midió siguiendo una adaptación del procedimiento descrito en el documento WO 97/40028. Se preparó la mezcla de reacción que contenía Tris 0,1 M pH 8,0, KCl 0,1 M, EDTA 3 mM, DTT 2 mM IMP 0,4 mm y enzima 40 nM (IMPDH I o IMPDH II). La reacción se inició añadiendo NAD hasta una concentración final de 0,4 mM. Se continuó la reacción enzimática midiendo el aumento de la absorbancia a 340 nM que se produce por la formación de NADH. Para el análisis de los inhibidores potenciales de la enzima, los compuestos se disolvieron en DMSO hasta una concentración final de 10 mM y se añadió la mezcla al ensayo de manera que la concentración final de DMSO era del 2,5%. El ensayo se realizó en un formato de placa de 96 pocillos, con un volumen de reacción final de 200 \mul.
\quad
Los compuestos descritos en este documento son capaces de inhibir la enzima IMPDH a un nivel cuantificable, mediante el ensayo descrito anteriormente o un ensayo que pueda determinar un efecto de inhibición de la enzima IMPDH.
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Procesos de Preparación
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando técnicas convencionales conocidas en la técnica. Ventajosamente, estos compuestos se sintetizan convenientemente a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Lo que se muestra a continuación son esquemas sintéticos generales para la producción de los compuestos de la presente invención. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que un especialista en la técnica puede usar para fabricar los compuestos que se describen en este documento. Los diferentes procedimientos serán evidentes para los especialistas en la técnica. Además, las diversas etapas en las síntesis se pueden realizar en una secuencia alterna o en orden para dar el compuesto o compuestos deseados. Todos los documentos citados en este documento se incorporan en este documento referencia en su totalidad.
Los compuestos de la presente invención se pueden obtener mediante numerosos procedimientos, que se conocerán por un especialista en la técnica de la química orgánica. En general, el consumo de tiempo para completar un procedimiento de reacción se determinará por la persona que realice el procedimiento, preferiblemente con la ayuda de la información obtenida mediante el control de la reacción mediante procedimientos tales como HPLC o TLC. Una reacción no tiene que completarse totalmente para ser útil para esta invención. Los procedimientos para la preparación de heterociclos útiles para esta invención se describen en la bibliografía, incluyendo Katritzky, A.R., Rees, C.W. Eds, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press Nueva York (First edition 1984) y Katritzky, A.R., Rees, C.W. y Scriven, E., F. Eds, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A Review of the Literature 1982-1995: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press Nueva York (1996).
Las aminas tales como anilinas o aminas heterocíclicas, útiles para preparar los compuestos de acuerdo con la invención, pueden estar disponibles en el mercado o prepararse fácilmente mediante numerosos procedimientos conocidos por un especialista en la técnica de la química orgánica. Por ejemplo, dichos procedimientos se describen en Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Preparation, pp 385-439 (VCH Publishers, Inc. 1989). Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, reducción de un grupo nitro y reducción de una azida.
Un procedimiento general para la síntesis de anilinas útiles en esta invención se puede realizar mediante procedimientos de acoplamiento cruzado catalizados por metal conocidos en la bibliografía.
El caso más simple es el acoplamiento del tipo Suzuki de un ácido aril bórico o un éster con un bromoheterociclo apropiado en presencia de un catalizador adecuado tal como tetraquis(trifenilfosfina). (Véase, por ejemplo, Miyaura y col., Synth. Comm. 11 (7):513-519 (1981); A. Suzuki y col., J. Am. Chem. Soc. 111:513 (1989) y V. N. Kalinin, Russ. Chem. Rev. 60:173 (1991)). Después de que se ha realizado el acoplamiento cruzado, el producto se puede desproteger. La elección del grupo protector y del procedimiento de retirada será fácilmente aparente para un especialista en la técnica de la química orgánica. Tales consideraciones y procedimientos se describen, por ejemplo, en Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y. (2ª Ed. 1991).
Los esquemas 1-10 describen diversos procedimientos para la síntesis de acridonas y ácidos acridónicos que se pueden usar para preparar los compuestos que se describen en esta invención. Los especialistas en la técnica pueden prever las diversas modificaciones a estos procedimientos para conseguir resultados similares a los que dan los autores posteriormente. Por ejemplo, en el esquema 1, se usa LDA como base y se anticipa que otras bases serían también efectivas para esta transformación.
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Esquema 1
(Véase, por ejemplo, MacNeil y col., Synlett, Vol. 4 (1998), en pág. 419):
25 
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Esquema 2
(Véase, por ejemplo, Kato, Chem. Pharm. Bull., Vol. 41 (1993), en pág. 445):
26 
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Esquema 3
(Véase, por ejemplo, Rewcastle y col., J. Med. Chem., Vol. 29 (1986), en pág. 472):
27 
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Esquema 4
(Véase, por ejemplo, Rewcastle y col., Synthetic Comm. (1987), en pág. 309):
28 
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Esquema 5
(Véase, por ejemplo, Horiguchi y col., Heterocycles, Vol. 53 (2000), en pág. 1305).
29 
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Esquema 6
(Véase, por ejemplo, Sharp y col., WO 98/52923 (1998).
30 
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Esquema 7
31
El esquema 7 muestra dos procedimientos alternativos para la síntesis de 7E. Este procedimiento es general y se ha usado para preparar diversas acridonas descritas en esta solicitud. Los especialistas en la técnica pueden anticipar otras condiciones de reacción para cada una de las etapas esbozadas en este esquema. Por ejemplo, la conversión de 7A.1 a 7B.1 se puede conseguir mediante reducción con cloruro de estaño dihidrato.
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Esquema 8
32
El esquema 8 describe la síntesis de 8. De mención particular es la conversión de 8C en 8D a través del uso de MeLi/CeCl_{3}. Este procedimiento es general y se ha usado ampliamente para preparar varios ejemplos descritos en este documento. Este esquema describe también la transformación de un enlace amida, es decir, la conversión de 8D en 8 usando el compuesto 7E. Se han descrito varios procedimientos en la bibliografía para preparar amidas. Los especialistas en la técnica pueden convertir 8D en unas especies más reactivas tales como los cloruros de ácido correspondientes y usar éstas para preparar el enlace amida.
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Esquema 9
33
La síntesis de análogos de metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo 2-sustituidos se describe en el Esquema 9. El tratamiento de 7E con NaSMe a 175ºC en un tubo cerrado herméticamente produce el intermedio 9A, que después se acopla con una amina, dando 9B. La oxidación de 9B usando MCPBA da una mezcla de 9C y 9D, que se puede separar por HPLC preparativa. Se han descrito diversos procedimientos de oxidación en la bibliografía y los especialistas en la técnica pueden convertir 9B en 9C y/o 9D usando otros reactivos de oxidación. Como alternativa, se pueden sintetizar análogos de 2-metilsufonilo de acuerdo con el Esquema 10.
Esquema 10
34 
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Abreviaturas
En los Ejemplos de este documento se usan las siguientes abreviaturas, por facilidad de referencia.
Ac
Acetilo
AcOH
Ácido acético
ac.
Acuoso
CDl
Carbonildiimidazol
Bn
Bencilo
Boc
terc-butoxicarbonilo
BOP-Cl
cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinico
DCM
diclorometano
DMAP
Dimetilaminopiridina
DMF
dimetilformamida
DMSO
Dimetilsulfóxido
EDC
Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc
Acetato de etilo
Et
Etilo
EtOH
Etanol
h
Horas
i
iso
HMPA
amida hexametilfosfórica
HPLC
Cromatografía Líquida de Alta Presión
HOAc
Ácido acético
Reactivo de Lawesson
[2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2-4-disufuro
LC
cromatografía líquida
LDA
Diisopropilamida de litio
MCPBA
Ácido 3-cloroperoxibenzoico
Me
Metilo
MeOH
Metanol
min.
Minutos
M^{+}
(M+H)^{+}
M^{+1}
(M+H)^{+}
EM
Espectroscopia de masas
n
Normal
Pd/C
Paladio sobre carbón
Ph
Fenilo
PPA
ácido polifosfórico
PPTS
p-toluenosulfonato de piridinio
Pr
Propilo
p-TsOH
ácido para-toluenosulfónico
Tiempo Ret.
Tiempo de retención
TA
Temperatura ambiente
sat.
Saturado
TBAF
Fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBDMS
t-Butildimetilsilano
TBTU
tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TBDMSCI
Cloruro de t-butildimetilsililo
THF
Tetrahidrofurano
TFA
Ácido trifluoroacético
THE
Tetrahidrofurano
TOSMIC
Isocuanuro de tosilmetilo
YMC
YMC Inc, Wilmington, NC 28403
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Abreviaturas para Condiciones de HPLC
A:
Columna YMC ODS; 4,6 x 50 mm (4 min. gradiente); Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2} al 90%, TFA al 0,1%; Disolvente B: MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%.
B:
Columna YMC ODS; 4,6 x 50 mm (4 min. gradiente); Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2} al 90%, H_{3}PO_{4} al 0,2%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, H_{3}PO_{4} al 0,2%,
C:
Columna YMC ODS; 4,6 x 50 mm (2 min. gradiente); Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2} al 90%, TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%.
D:
Columna YMC ODS 4,6 x 33 mm (2 min. gradiente); Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2} al 90%, TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%.
E:
Columna Phenomenex; 4,6 x 30 mm (2 min. gradiente); Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2} al 90%, TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%.
F:
Columna YMC ODS; 4,6 x 30 mm (2 min. gradiente); Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2} al 90%, TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%.
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Ejemplos
Ahora, la invención se describirá adicionalmente mediante los siguientes ejemplos de trabajo que son realizaciones preferidas de la invención. Las condiciones de HPLC fueron como se ha indicado en las abreviaturas anteriores. Estos ejemplos son ilustrativos en lugar de limitantes. Puede haber otras realizaciones que entren dentro del espíritu y alcance de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas.
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Ejemplo 1 Ácido 9-oxo-4a,9,9a,10-tetrahidro-acridina-3-carboxílico, [1-metil-1-(4-piridinil)etil]amida
35
1A. Éster dimetílico del ácido 5-fenilamino-tereftálico
36
A una mezcla de bromotereftalato de dimetilo (4,5 g, 16,0 mmol), anilina (2,2 ml, 24,0 mmol), (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (922 mg, 1,48 mmol) y tolueno (50 ml) se le añadió carbonato de cesio (7,53 g, 23,1 mmol), seguido de acetato de paladio (II) (0,22 g, 1,0 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 24 h. El análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico y se filtró a presión reducida a través de una fase de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla 1:10 de EtOAc y hexano, dando 4,58 (97%) de 1A en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 3,74 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 286^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,50 (s a, 1H), 8,01 (d, J = 8,30, 1H), 7,91 (d, J = 1,50, 1H), 7,32-7,40 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
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1B. Ácido 5-fenilamino-tereftálico
37
Una mezcla del compuesto 1A (4,56 g, 16,0 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (2,0 g, 48,0 mmol) en MeOH (32 ml), THF (32 ml) y agua (16 ml) se calentó a reflujo durante 0,5 h. El análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado. Los disolventes orgánicos se retiraron a presión reducida y el residuo acuoso se diluyó con agua. El pH se ajustó a 3,0 con ácido clorhídrico acuoso 6 N. El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío, se aclaró con agua y se secó a presión reducida para proporcionar 3,95 g (96%) de 1B en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 2,75 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 258^{+}.
1C. Ácido 9-oxo-9,10-dihidro-acridina-3-carboxílico
38
A un matraz de fondo redondo que contenía ácido polifosfórico (35 g) a 165ºC se le añadió el compuesto 1B (3,0 g, 1,17 mmol) dividido finamente durante 10 min. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 165ºC. El análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado.
Mientras permanecía a 165ºC, la mezcla se añadió lentamente a una mezcla de hielo e hidróxido sódico. El pH se ajustó a 3,0 con más cantidad de hidróxido sódico y la mezcla resultante se filtró a través de un embudo poroso de porosidad media, dando una pasta de color amarillo que se aclaró con MeOH y DCM en un matraz de fondo redondo. Los disolventes orgánicos se retiraron a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente varias veces con MeOH y DCM, dando 2,75 g (98%) del compuesto 1C en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 2,45 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 =240+. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,13 (s a, 1H), 11,96 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,77 (t, J = 7,55 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,55 Hz, 1H).
1D. 1-metil-1-(4-piridinil)etilamina
39
A un matraz secado a la llama en una atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de cerio (2,47 g, 10,0 mmol), seguido de THF anhidro (20 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h, tiempo durante el cual el cloruro de cerio se suspendió finamente. La suspensión se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota metil litio (7,14 ml, 10,0 mmol, 1,4 M en éter). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a -78ºC. A la solución se le añadió una solución de 4-cianopiridina (0,347 g, 3,3 mmol) en THF (3 ml) mediante una cánula a -78ºC. El baño de hielo seco se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con hidróxido de amonio acuoso concentrado (5 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se aclaró con DCM. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. La purificación adicional usando cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH: 95:5:0,5) dio 264 mg (59%) del compuesto 1D en forma de un aceite incoloro. Tiempo de retención de HPLC = 0,187 min. (Condición A) y CL/EM
M^{+}+1 = 137+. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (d, J = 6,22 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 6,22 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H).
1E. Ejemplo 1
Al compuesto 1C (24 mg, 0,1 mmol) se le añadieron secuencialmente el compuesto 1D (14 mg, 0,1 mmol), Et_{3}N (0,028 ml, 0,2 mmol), DMF anhidra (0,5 ml) y BOP-Cl (26 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 50ºC, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa sobre una columna C_{18} de fase reversa, dando el Ejemplo 1 en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 2,05 min. (Condición A); EM (M^{+}H)^{+} = 358^{+}.
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Ejemplo 2 Ácido 9-oxo-4a,9,9a,10-tetrahidro-acridina-3-carboxílico, [1-metil-1-(3-metoxifenil)etil]amida
40
El ejemplo 2 se preparó a partir del compuesto 1C, siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 1, usando 1-metil-1-(3-metoxifenil)etil amina en la Etapa E en lugar del compuesto 1D.
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Ejemplos 3-22
41
Los compuestos que tienen la fórmula anterior, en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 1, se prepararon a partir de ácido acridónico 1C, mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 1, reemplazando la amina 1D con las correspondientes H_{2}N-G. Las aminas correspondientes se prepararon mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación de 1D. Si los productos tenían restos básicos, se purificaron por HPLC preparativa.
TABLA 1
42
43
44
Ejemplo 23 Ácido 9-oxo-4a,9,9a,10-tetrahidro-acridina-3-carboxílico, [1-metil-1-(3-hidroxifenil)etil]amida
45
A una suspensión del Ejemplo 15 (26 mg, 0,066 mmol) en DCM seco (2 ml) enfriada a 0ºC se le añadió BBr_{3} (puro, 0,02 ml, 0,2 mmol). Después de agitar durante 15 minutos, el baño de hielo se retiró y la mezcla (pasta de color amarillo) se diluyó con DCM (1 ml) y se agitó durante 1,0 h más. Se añadieron éter (2 ml) y DCM (1 ml) y el precipitado de color amarillo se recogió por filtración. Después de la trituración en agua, el sólido de color amarillo se recogió por filtración y se secó a alto vacío, dando 23,6 mg del ejemplo 23 en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 2,603 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 373^{+}.
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Ejemplo 24
46
A una solución del ejemplo 23 (19 mg, 0,05 mmol) en piridina seca (1 ml) se le añadió cloruro de N,N-dimetil carbamilo (0,01 ml, 0,1 mmol). Después de 12 h, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La purificación adicional por cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}-MeOH: 98:2) sobre gel de sílice produjo el ejemplo 24. Tiempo de retención de HPLC = 2,946 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 444^{+}.
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Ejemplo 25
47
A una mezcla de ácido acridónico 1C (0,250 g, 1,05 mmol), 1-amino-1-ciclopentanometanol (0,120 g, 1,05 mmol) y trietilamina (0,44 ml, 3,15 mmol) en 12 ml de DMF anhidra se le añadió BOP-Cl (0,267 g, 0,105 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 121 mg del Ejemplo 25 en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de HPLC = 2,81 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 337.
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Ejemplos 26-36
48
Los compuestos que tienen la fórmula anterior, en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 2, se prepararon a partir del ácido 1C, mediante una ruta análoga a la que se ha descrito para el Ejemplo 1, reemplazando la amina 1D por las aminas correspondientes H_{2}N-G como se indica en la Tabla 2.
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TABLA 2
49
50
Ejemplo 37
51
37A
52
A 2-nitropropano (1,35 ml, 5,15 mmol) en EtOH (15 ml) se le añadió metóxido potásico (0,206 g, 3,03 mmol) y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante cinco minutos. Se añadió cinnamaldehido (2,0 g, 15,15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante veinticuatro horas, se interrumpió mediante la adición de AcOH (1 ml) y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (20 ml). La fase de EtOAc se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano y EtOAc, produciendo el compuesto 37A. Rendimiento: 2,25 g (67%). Tiempo de retención = 2,74 min (Condición A).
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37B
53
A una solución del compuesto 37A (0,2 g, 0,90 mmol) y morfolina (79 \mul 0,9 mmol) en 1,2-dicloroetano (1 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,268 g, 1,26 mmol) y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante sesenta horas. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (20 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml). La fase de DCM se secó sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo el compuesto 37B anterior en forma de un aceite. Rendimiento: 0,25 g, (95%). Tiempo de retención = 1,47 min (Condición A).
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37C
54
A una solución del compuesto 37B 0,2 g, 0,68 mmol) en THF (10 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (0,052 g, 1,36 mmol) a temperatura ambiente durante un periodo de tres minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dieciocho horas y se interrumpió mediante la lenta adición de agua (0,06 ml), hidróxido sódico al 15% (0,06 ml) y agua (0,2 ml). El contenido del matraz se agitó durante quince minutos a temperatura ambiente y la fase de THF se decantó se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El jarabe que se obtuvo se usó durante la etapa siguiente sin purificación adicional.
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37D. Ejemplo 37
El ejemplo 37 se preparó como se ha descrito para el Ejemplo 1 usando ácido acridónico 1C y el compuesto 37C. El compuesto se purificó por HPLC preparativa y se aisló en forma de su sal TFA. Tiempo de retención = 2,94 min (Condición A), M^{+} 500,54.
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Ejemplos 38 y 39
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55
56 
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38A
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57
A una solución del compuesto 37A (0,1 g, 0,45 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió borohidruro sódico (0,017 g, 0,45 mmol) y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante diez minutos. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre EtOAc (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase de EtOAc se secó sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo el compuesto 38A anterior en forma de un aceite que solidificó después de un periodo de reposo. Tiempo de retención = 2,7 min (Condición A).
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38B y 39B
58
A una solución del compuesto 38A (0,085 g, 0,38 mmol) en AcOH (5 ml) se le añadió cinc (0,175 g, 2,66 mmol) y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se añadió una cantidad adicional de AcOH (5 ml) y cinc (0,175 g, 2,66 mmol) y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante dieciocho horas. La mezcla de reacción se filtró y el elemento de filtro se lavó con AcOH (3 x 10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y se entre hidróxido sódico 1 N y EtOAc (30 ml). La fase de EtOAc se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo un aceite que se usó tal cual para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento 0,048 g.
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38C y 39C. Ejemplos 38 y 39
Los ejemplos 38 y 39 que tienen la fórmula anterior se prepararon como se ha descrito para el Ejemplo 1 usando ácido acridónico 1C y los compuestos 38B y 39B. Los compuestos se purificaron por HPLC preparativa. Tiempo de retención (Ejemplo 38) = 3,02 min; M^{+} 415,45; Tiempo de retención (Ejemplo 39) = 1,86 min. M^{+} 431,16 (Condición A).
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Ejemplo 40
59 
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40A
60
A una solución del compuesto 37C (0,155 g) en EtOH (5 ml) y HCl 6 N (5 ml) se le añadió óxido de platino (0,07 g) y el contenido se hidrogenó a 275,79 kPa (40 psi) durante tres horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se repartió entre EtOAc (20 ml) y agua (30 ml). La fase acuosa se separó, se basificó usando hidróxido sódico 1 N y se extrajo en EtOAc (2 x 20 ml). La fase de EtOAc se secó sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo un aceite que se usó tal cual para la etapa siguiente sin purificación adicional.
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40B. Ejemplo 40
El ejemplo 40 anterior se preparó como se ha descrito para el Ejemplo 1 usando ácido acridónico 1C y el compuesto 40A. El compuesto se purificó por HPLC preparativa. Tiempo de retención = 1,8 min (Condición A). M^{+} 484,48.
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Ejemplo 41 
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61 
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41A
62 
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A una solución de cianuro sódico (0,225 g, 4,6 mmol) en agua (1 ml) se le añadieron secuencialmente 4-fluorofenilacetona (0,7 g, 4,6 mmol), cloruro de amonio (0,244 g, 4,6 mmol), amoniaco acuoso (0,6 ml, 9,2 mmol), EtOH (3 ml) y agua (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante tres horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc (30 ml). La fase de EtOAc se separó, se acidificó usando HCl 1 N (10 ml) y se extrajo en EtOAc (2 x 20 ml). A la Fase EtOAc se le añadió amoniaco acuoso (20 ml) y la solución se extrajo en EtOAc (30 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para rendir el compuesto 41A anterior en forma de un aceite. Rendimiento: 0,660 g (81%). ^{1}H RMN (DMSO-d6): 7,3 (2H, m), 7,15 (2H, t), 2,9 (2H, d), 1,3(3H, s).
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41B. Ejemplo 41
El ejemplo 41 anterior se preparó como se ha descrito para el Ejemplo 1 usando ácido acridónico 1C y el compuesto 41 A. Tiempo de retención = 3,08 min (Condición A). M^{+} 400,41.
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Ejemplo 42 
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63 
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Una solución de 2-azido-2-metil-1-fenil-propan-1-ona (JACS, 75 [1953], 1642) (0,16 g) en MeOH (10 ml) se hidrogenó a presión atmosférica durante tres horas. La mezcla de reacción se filtró y el elemento de filtro se lavó con MeOH (2 x 5 ml). El filtrado se concentró a presión reducida, produciendo un amino alcohol sólido que se acopló sin purificación adicional con ácido acridónico 1C como se ha descrito para el Ejemplo 1 para proporcionar el Ejemplo 42. Tiempo de retención = 3,2 min. (Condición A). M^{+} 387,39.
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Ejemplo 43
64
Una solución de 2-azido-2-metil-1-fenil-propan-1-ona (JACS, 75 [1953], 1642) (0,16 g) en EtOAc (10 ml) se hidrogenó a presión atmosférica durante dieciocho horas. La mezcla de reacción se filtró y el elemento de filtro se lavó con EtOAc (2 x 5 ml). El filtrado se concentró a presión reducida, produciendo una aminocetona que se acopló sin purificación adicional con el ácido acridónico 1C como se ha descrito para el Ejemplo 1, produciendo el Ejemplo 43. Tiempo de retención = 1,54 min. (Condición A). M^{+} 385,17.
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Ejemplo 44
65 
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44A
66
A N-(1-bencil-4-metil-piperidin-4-il)-acetamida (Tet. Lett. 37(8) [1996], 1297-1300) (1,0 g) se le añadió HCl concentrado (20 ml) y el contenido se calentó a 140ºC durante veinte horas. La mezcla de reacción se concentró, se basificó con hidróxido potásico al 30% y se extrajo en EtOAc (2 x 25 ml). La fase de EtOAc se secó sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo el compuesto 44A anterior. Se obtuvo más cantidad del compuesto 44A extrayendo la fase acuosa con cloroformo. Rendimiento total: 0,375 g (45%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,3 (5H, m), 3,5 (2H, s), 2,5 (4H, m), 1,8 (2H, s a), 1,6 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,1 (s, 3H).
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44B. Ejemplo 44
El ejemplo 44 se preparó como se ha descrito para el Ejemplo 1 usando ácido acridónico 1C y el compuesto 44A. Tiempo de retención = 1,51 min. (Condición D). M^{+} 426,44.
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Ejemplo 45
67
Una solución del Ejemplo 44 (0,02 g) en MeOH (15 ml) se hidrogenó sobre Pd(OH)_{2} (0,010 g) a 206,84 kPa (30 psi) durante dieciocho horas. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa, produciendo el Ejemplo 45 en forma de una sal TFA. Rendimiento: 0,04 g. Tiempo de retención = 1,1 min. (Condición D). M^{+} 336,21.
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Ejemplo 46
68
46A
69
A una solución de ácido BOC-2-aminoisobutírico (0,5 g, 2,46 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron secuencialmente HOBT (0,066 g, 0,5 equiv.), diisopropiletil amina (2,26 ml, 12,3 mmol) y TBTU (2,46 mmol) y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante cinco minutos. Después, se añadió N-hidroxi-3-trifluorometil-benzamidina (0,5 g, 2,46 mmol) y el contenido se calentó a 110ºC durante dieciocho horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (25 ml) y HCl 1 N (20 ml). La fase de EtOAc se lavó con hidróxido sódico 1 N (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano y
EtOAc, produciendo el compuesto 46A. Rendimiento: 0,72 g (79%). Tiempo de retención = 3,54 min. (Condición A).
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46B
70
Al compuesto 46A (0,76 g, 2 mmol) a 0ºC se le añadió TFA durante un periodo de aproximadamente diez minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante diez minutos y a temperatura ambiente durante diez minutos. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre EtOAc (20 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml). La fase de EtOAc se secó sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo el compuesto 46B en forma de un aceite. Rendimiento: 0,5 g (90%). Tiempo de retención = 2,36 min. (Condición A).
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46C. Ejemplo 46
El ejemplo 46 se preparó como se ha descrito para el Ejemplo 1 usando ácido acridónico 1C y el compuesto 46B. Tiempo de retención = 3,51 min. (Condición A). M^{+} 493,19.
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Ejemplo 47 
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71
El ejemplo 47 se produjo usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 41, usando 5-acetil-2-metil piridina en lugar de 4-fluorofenilacetona y acoplando la amina resultante con acridona 1C. Tiempo de retención = 1,12 min. (Condición A). M^{+} 401,3.
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Ejemplo 48 
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72
El ejemplo 48 se preparó como se ha descrito para el Ejemplo 46 usando ácido acridónico 1C y benzamidoxima. Tiempo de retención = 1,67 min. (Condición E). M^{+} 425,13.
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Ejemplo 49 
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73
El ejemplo 49 se preparó como se ha descrito para el Ejemplo 46 usando ácido acridónico 1C y N'-hidroxi-2-fenoxi-etanimidamida. Tiempo de retención = 1,68 min. (Condición E). M^{+} 455,17.
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Ejemplo 50
74
A una solución de ácido acridónico 1C (0,036 g, 0,150 mmol) en MeOH se le añadió una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La purificación por HPLC preparativa produjo el ejemplo 50 en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 2,28 min. (Condición B) y CL/EM M^{+} = 254.
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Ejemplo 51
75
A una solución de ácido acridónico 1C (0,075 g, 0,314 mmol) en EtOH (8 ml) se le añadieron 5 gotas de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se suspendió en NaOH diluido. La filtración a vacío del precipitado de color amarillo intenso produjo el ejemplo 51. Tiempo de retención de HPLC = 3,16 min. (Condición B) y CL/EM M^{+} = 268.
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Ejemplo 52
76
A una solución de ácido acridónico 1C (0,050 g, 0,209 mmol) en n-propanol se le añadieron 5 gotas de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando el Ejemplo 52 en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 3,16 min. (Condición B) y CL/EM M^{+} = 268.
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Ejemplo 53
77
A una solución de ácido acridónico 1C (0,050 g, 0,209 mmol) en iso-propanol se le añadieron 5 gotas de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando el Ejemplo 53 en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 3,32 min. (Condición B) y CL/EM M^{+} = 282.
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Ejemplo 54 
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78 
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Un vial de 4 dracmas que contenía ácido acridónico 1C (0,025 g, 0,105 mmol), dimetilaminopiridina (0,014, 0,115 mmol) y clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,022 g, 0,115 mmol) en 1,5 ml de DMF anhidra se colocó en un agitador a 235 rpm y se calentó durante una noche a 70ºC. La mezcla se diluyó con 2 ml de EtOAc, se lavó con HCl 1 M, se lavó con NaOH 1 M y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa, dando el Ejemplo 54 en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 3,13 min. (Condición B) y CL/EM M^{+} = 357.
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Ejemplos 55-77
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79 
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Los compuestos que tienen la fórmula anterior en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 3 se prepararon usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 54, usando aminas disponibles en el mercado. Los compuestos se sometieron a tratamiento posterior o se purificaron por HPLC preparativa.
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TABLA 3
80
81
82 
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Ejemplo 78 
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83 
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A una mezcla de ácido acridónico 1C (0,282 g, 1,18 mmol) y 2-amino-2-propanol (0,17 ml, 1,77 mmol) en 3 ml de DMF anhidra se le añadió trietilamina seguido de BOP-Cl (0,450 g, 1,77 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se añadió agua y el producto precipitado se recogió por filtración al vacío y se purificó por HPLC preparativa, dando 0,280 g (11%) del Ejemplo 78 en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 2,48 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} =311.
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Ejemplo 79 
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84 
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Una mezcla de 3-aminopiridina (0,006 g, 0,064 mmol) y carbodiimidazol (0,010 g, 0,064 mmol) en 1 ml de DCM se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El DCM se retiró a presión reducida y se añadieron el Ejemplo 78 (0,020 g, 0,064 mmol), trietilamina (0,02 ml, 0,129 mmol) y 1 ml de DMF. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante una noche. La concentración seguida de purificación por cromatografía sobre gel de sílice dio 5,6 mg del Ejemplo 79 en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de HPLC = 2,25 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 431.
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Ejemplo 80 
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85
El ejemplo 80 se preparó usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 79. Tiempo de retención de HPLC = 2,81 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 438.
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Ejemplo 81
86
A una mezcla del Ejemplo 78 (0,010 g, 0,032 mmol) e hidruro sódico al 60% (1,3 mg, 0,032 mmol) en 4 ml de THF anhidro a temperatura ambiente se le añadió clorometil metil éter (2,5 \mul, 0,032 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 45-55ºC durante 4 h, se interrumpió con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se lavó con hidróxido sódico diluido y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo el ejemplo 81 en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 2,79 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 355.
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Ejemplo 82 
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87
Una mezcla del Ejemplo 78 (0,020 g, 0,064 mmol) e hidruro sódico al 60% (2,8 mg, 0,071 mmol) en 3 ml de THF anhidro (o DMF) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió bromuro de 4-ciano-bencilo (0,014 g, 0,071 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se interrumpió con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se recogió y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 8,8 mg del Ejemplo 82 en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 3,18 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 426.
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Ejemplos 83-85
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88
Los compuestos que tienen la fórmula anterior en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 4 se prepararon usando un procedimiento análogo al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 82 usando bromuros disponibles en el mercado y el Ejemplo 78. Los compuestos se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice o por HPLC preparativa.
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TABLA 4
89 
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Ejemplo 86
90
Una mezcla del Ejemplo 78 (0,020 g, 0,064 mmol), cloruro de morfolincarbonilo (8,2 \mul, 0,071 mmol) y trietilamina (9,9 ml, 0,071 mmol) en THF anhidro se agitó durante 30 min. No se observó reacción. Se añadió un equivalente más del cloruro de morfolina carbonilo e hidróxido sódico al 60% (0,071 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min y se interrumpió con agua (2-3 gotas). La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 12,1 mg del Ejemplo 86 en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 2,73 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 424.
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Ejemplo 87
91
El ejemplo 87 se preparó usando un procedimiento análogo al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 86 usando un isocianato disponible en el mercado y el Ejemplo 78. Tiempo de retención de HPLC = 2,82 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 382.
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Ejemplo 88
92
Una mezcla del Ejemplo 78 (0,026 g, 0,084 mmol), carbonato potásico (0,013 g, 0,092 mmol) e isocianato de metilo (5,3 mg, 0,092 mol) en una mezcla de acetonitrilo (4 ml) y DMF (0,5 ml) se calentó a 50ºC durante una noche. La reacción se completó sólo al 30% mediante HPLC analítica, así que se añadieron 1,5 equivalentes más del isocianato. La mezcla de reacción se calentó durante 1 h más, momento en el que la reacción se completó. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 7,6 mg del Ejemplo 88 en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 2,63 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 368.
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Ejemplo 89-92
93
Los ejemplos 89-92 que tienen la fórmula anterior en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 5 se prepararon usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 88 usando isocianatos disponibles en el mercado y el Ejemplo 78. Los compuestos se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice o por HPLC preparativa.
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TABLA 5
94
Ejemplo 93
95
A una suspensión de hidruro sódico al 60% (0,008 g, 0,209 mmol) en 3 ml de DMF anhidro se le añadió el Ejemplo 78. La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Se añadió 4,6-dicloropirimidina y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante una noche, se diluyó con DCM y se interrumpió con cloruro de amonio. Se añadió agua y la fase orgánica se recogió, se lavó con una solución de hidróxido sódico acuoso 1 N y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración seguida de purificación por cromatografía sobre gel de sílice proporcionó 50 mg del Ejemplo 93 en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 3,12 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 423.
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Ejemplo 94
96
Una mezcla del Ejemplo 93 (0,029 g, 0,069 mmol) y 4 ml de una solución 2,0 M de dimetilamina en THF en un tubo cerrado herméticamente se calentó a 75ºC durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 12 mg del Ejemplo 94 en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 2,40 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 432.
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Ejemplos 95-102
97
Los compuestos que tienen la fórmula anterior en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 6 se prepararon usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 93, usando cloruros heterocíclicos disponibles en el mercado y Ejemplos 25 y 78. Los compuestos se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice o por HPLC preparativa.
TABLA 6
98
99
Ejemplo 103
100
103A
101
A una mezcla de cloruro de estaño dihidrato (0,025 g, 110,0 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (55 ml) en 100 ml de MeOH a \sim15ºC se le añadió 4-bromo-2-nitrofenol. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc y el pH se ajustó a 7,0 con bicarbonato sódico saturado. La mezcla se filtró a través de Celite y la fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, dando 3,49 g (81%) de 103A en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 0,657 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 189.
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103B
102
Una mezcla de 103A (2,70 g, 14,4 mmol) y varias gotas de piridina en 75 ml de anhídrido acético se calentaron a reflujo durante 5 min, se agitaron durante 5 min más y se enfriaron a 0ºC. El precipitado resultante se filtró a presión reducida y se lavó con hexano, dando el bis-acetato. Después, el sólido se agitó en una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (39 ml) hasta que la mezcla se volvió homogénea. La solución se vertió en una mezcla de hielo picado (19 g) y ácido clorhídrico acuoso 6 M (8 ml). El sólido resultante se recogió por filtración al vacío, dando 103B (3,11 g, 94%) en forma de un sólido de color blanco.
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103C
103
Una mezcla de 103B (2,21 g, 9,61 mmol), 1,2-dibromoetano (3,3 ml, 38,4 mmol), hidróxido sódico (1,54 g, 38,4 mmol) y Aliquat 336 (0,50 g) en 20 ml de DCM y 12 ml de acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró y el precipitado se lavó con éter. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 2,20 g (89%) de 103C en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 2,74 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 256.
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103D
104
Una mezcla de la bromobenzoxazina (1,0 g, 3,90 mmol) e hidróxido potásico (1,40 g, 25,0 mmol) en 5 ml de MeOH y 2,5 ml de agua se calentó a 55ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo picado y se extrajo con éter. La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida produjo 0,734 g de 103D en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de HPLC = 2,63 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 214/216.
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103E
105
A una mezcla de 103D (0,734 g, 3,43 mmol) y formaldehido acuoso (0,51 ml de una solución al 37%, 6,86 mmol) en 30 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente se le añadió cianoborohidruro sódico (0,345 g, 5,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 min y se añadieron 3-4 gotas de ácido acético. La mezcla se agitó durante una noche, se vertió en éter y se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 M seguido de salmuera. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El análisis por HPLC indicó que la mezcla en bruto contenía una mezcla 2:1 de 103E:103D. La purificación de una porción del producto en bruto produjo 0,300 g de 103E en forma de un semi-sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 3,36 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 229/230.
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103F
106
Una mezcla de 103E (0,210 g, 0,921 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,051 g, 0,056 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,061 g, 0,111 mmol), polvo de cinc (0,007 g, 0,134 mmol) y cianuro de cinc (0,065 g, 0,553 mmol) se lavó abundantemente con nitrógeno. Se añadió dimetil acetamida (3,0 ml) y la mezcla resultante se calentó a 150ºC durante una noche. El análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con hidróxido de amonio acuoso 2 N, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc al 30% y hexano produjo 103F (0,80 g) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 2,54 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 175.
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103G
107
A un matraz secado a la llama en una atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de cerio (0,226 g, 0,918 mmol) seguido de THF anhidro (7 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h, tiempo durante el cual el cloruro de cerio se suspendió. La suspensión se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota metil litio (0,99 ml, 1,38 mmol, 1,4 M en éter). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a -78ºC. A la solución se le añadió mediante una cánula el compuesto 103F (0,080 g, 0,459 mmol) en THF (5 ml) a -78ºC. El baño de hielo seco se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con unas gotas de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido de amonio 2 M hasta que se formó un precipitado y sedimentó en el fondo del matraz. La mezcla se filtró a través de Celite a presión reducida, se diluyó con DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida produjo 103G (0,94 g) en forma de un aceite. Tiempo de retención de HPLC = 1,47 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 191 (M^{+1}-CH_{3}).
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103H. Ejemplo 103
A una mezcla de ácido acridónico 1C (0,025 g, 0,105 mmol), 103G (0,022 g, 0,105 mmol) y trietilamina (0,03 ml, 0,210 mmol) se le añadió BOP-Cl (0,027 g, 0,105 mmol) en 4 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N (3 x) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo el ejemplo 103 (0,012 g) en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 3,10 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 428.
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Ejemplo 104 Ácido 9-oxo-9,10-dihidro-acridina-3-carboxílico [1-metil-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-etil]-amida 
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108
104A. 2-Metilamino-fenol
109
A una suspensión agitada de borohidruro sódico (4,77 g, 126,0 mmol) y benzoxazol (5,00 g, 42,0 mmol) en THF (150 ml) se le añadió \sim1 ml de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se concentró a sequedad a presión reducida. El exceso de borohidruro sódico se descompuso con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se recogió, se lavó con agua, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida produjo 104A con rendimiento casi cuantitativo. Tiempo de retención de HPLC = 0,34 min. (Condición B). ^{1}H RMN (500 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 2,69 (s, 3H), 4,70 (s a, 1H), 6,40-6,42 (m, 2H), 6,63-6,66 (m, 2H) y 9,12 (s a, 1H).
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104B. 4-Metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
110
A una mezcla de 104A (2,33 g, 18,9 mmol) y dibromoetano (6,5 ml, 75,7 mmol) en una mezcla de acetona (80 ml) y agua (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió carbonato potásico (10,46 g, 75,7 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. El análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado y la acetona se retiró a presión reducida. El residuo acuoso se extrajo con DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 104B (2,22 g, 79%). Tiempo de retención de HPLC = 2,07 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 150,08, ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,91 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 6,70 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 7,5 Hz) y 6,89 (t, 1H, J = 7,5 Hz).
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104C. 7-Bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
111
Una mezcla del 104B (0,225 g, 1,51 mmol) y N-bromosuccinimida (0,269 g, 1,51 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se disolvió en DCM y se lavó varias veces con agua. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 0,267 g (78%) de 104C. Tiempo de retención de HPLC = 3,32 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 230,03 (d). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,83 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 4,26 (t, 2H), 6,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,87 (s, 1H) y 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
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104D. 4-Metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-carbonitrilo
112
Una mezcla de 104C (0,255 g, 1,12 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,061 g, 0,067 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,075 g, 0,134 mmol), polvo de cinc (0,009 g, 0,134 mmol) y cianuro de cinc (0,079 g, 0,672 mmol) se lavó abundantemente con nitrógeno. Se añadió dimetil acetamida (3,5 ml) y la mezcla resultante se calentó a 150ºC durante una noche. El análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con hidróxido de sodio acuoso 2 N, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de EtOAc al 30% y hexano produjo 104D (0,107 g, 55%) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 2,48 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 175, ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,94 (s, 3H), 3,37 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 6,55 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 6,95 (s, 1H) y 7,10 (d, 1H, J = 10,5 Hz).
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104E. 1-Metil-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-etilamina
113
A un matraz secado a la llama en una atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de cerio (0,294 g, 1,19 mmol) seguido de THF anhidro (9 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h, tiempo durante el cual el cloruro de cerio se suspendió. La suspensión se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota metil litio (1,28 ml, 1,79 mmol, 1,4 M en éter). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a -78ºC. A la solución se le añadió mediante una cánula el compuesto 104D (0,104 g, 0,597 mmol) en THF (5 ml) a -78ºC. El baño de hielo seco se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con unas gotas de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se añadió gota a gota una solución de hidróxido de amonio acuoso 2 M hasta que se formó un precipitado y sedimentó en el fondo del matraz. La mezcla se filtró a través de Celite a presión reducida, se diluyó con DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida produjo 104E (0,112 g, 91%) en forma de un aceite. Tiempo de retención de HPLC = 1,44 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 191,15 (M^{+1}-CH_{3}).
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104F. Ejemplo 104
A una mezcla de 104E (0,022 g, 0,105 mmol), ácido acridónico 1C (0,025 g, 0,105 mmol) y trietilamina (0,03 ml, 0,210 mmol) se le añadió cloruro de N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforadiamídico (0,027 g, 0,105 mmol) en 4 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante una noche. La mezcla se enfrió, se diluyó con DCM, se lavó con agua, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N (3 x) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por HPLC preparativa produjo 18 mg del Ejemplo 104 en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 3,03 min (Condición B) CL/EM M^{+1} = 428.
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Ejemplo 105
114 
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105A
115
A una mezcla de 5-cianoindol (0,500 g, 3,52 mmol) en THF a 0ºC se le añadió hidruro sódico al 60% (0,155 g; 3,87 mmol). Después de 4 min, se añadió yodometano (0,26 ml, 4,22 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió y se trató, dando un rendimiento cuantitativo del compuesto 105A. Tiempo de retención de HPLC = 2,27 min. (Condición B).
\newpage
105B. Ejemplo 105
El ejemplo 105 se preparó usando una secuencia de reacción análoga al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 104 partiendo con el compuesto 105A. Tiempo de retención de HPLC = 3,27 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 410.
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Ejemplo 106
116 
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106A
117
A un matraz secado a la llama en una atmósfera de nitrógeno que contenía 5-bromoindanona (0,500 g, 2,37 mmol) y DMF anhidra se le añadieron tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,137 g, 0,118 mmol), cianuro de cinc (0,167 g, 1,42 mmol) y yoduro de cobre (0,045 g, 0,237 mmol) con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante una noche, se interrumpió con 3 gotas de agua y se diluyó con tolueno (100 ml). La mezcla se lavó con hidróxido de amonio acuoso 2 N, se lavó con agua, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida produjo 0,345 g (93%) del compuesto 106A.
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106B
118
Una mezcla del compuesto 106A (0,340 g, 2,16 mmol) y borohidruro sódico (0,021 g, 0,541 mmol) en EtOH se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter y se lavó con agua. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida, dando un rendimiento cuantitativo de 106B.
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106C
119
A una solución del compuesto 106B (0,167, 1,05 mmol) en DCM a 0ºC se le añadió lentamente cloruro de tionilo (0,38 ml, 5,25 mmol). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5 min y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua y la fase orgánica se recogió, se secó y se concentró, dando el compuesto 106C.
\newpage
106D
120
Una mezcla del compuesto 106C (110 g, 0,619 mmol) y dimetilamina (3,0 ml de una solución 2 M en MeOH) en tolueno en un tubo cerrado herméticamente se calentó a 100ºC durante 1 h. El exceso de amina y MeOH se retiraron a presión reducida y el residuo restante se diluyó con éter y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 1 N. La fase acuosa se basificó con hidróxido sódico acuoso 1 N y se extrajo con DCM. La fase orgánica se recogió, se secó y se concentró, dando 55 mg del compuesto 106D.
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106E. Ejemplo 106
El ejemplo 106 se preparó usando una secuencia de reacción análoga al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 105 usando el nitrilo 106D. Tiempo de retención de HPLC = 2,30 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 440.
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Ejemplo 107
121
El ejemplo 107 se preparó usando una secuencia de reacción análoga al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 106 partiendo con 4-bromoindanona. Tiempo de retención de HPLC = 2,23 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 424 (M^{+1-}Me).
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Ejemplo 108
122 
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108A
123
A una suspensión de hidruro sódico al 60% (0,281 g, 7,04 mmol) en THF a temperatura ambiente se le añadió el compuesto 106B (0,500 g, 2,34 mmol). La mezcla se agitó hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno, se añadió yodometano (0,73 ml, 11,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h y se interrumpió con agua. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua, se secó y se concentró, dando el compuesto 108A.
\newpage
108B. Ejemplo 108
El ejemplo 108 se preparó usando una secuencia de reacción análoga a la que se ha descrito para el Ejemplo 105 usando nitrilo 108A. Tiempo de retención de HPLC = 3,22 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 427.
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Ejemplo 109 9,10-Dihidro-N-[1-(4-hidroxi)fenil]-1-metiletil]-9-oxo-3-acridincarboxamida
124
109A
125
A una solución de 4-cianofenol (3,57 g, 30 mmol) y TBDMSCI (4,97 g, 33 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió imidazol (3,06 g, 45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se añadió agua y precipitó un sólido de color blanco que se filtró, se lavó con agua y se secó, dando 6,3 g (90%) del compuesto 109A. Tiempo de retención de HPLC = 3,88 min. (Condición A) ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 0,88 (s, 9H),0,13 (s, 6H).
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109B
126
Usando el procedimiento con cloruro de cerio que se ha descrito para la obtención del compuesto 1D y nitrilo 109A, se preparó la amina 109B correspondiente en forma de un sólido de color amarillo. (Tiempo de retención de HPLC = 3,21 min. (Condición A). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 1,40 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 0,096 (s, 6H).
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109C
127
Usando ácido acridónico 1C con el compuesto 109B y una ruta análoga a la que se ha descrito para el Ejemplo 1, se preparó el Compuesto 109C en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 4,04 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 487.
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109D. Ejemplo 109
A una solución del compuesto 109C (240 mg, 0,49 mmol) en THF (10 ml) se le añadió una solución 1,0 M de TBAF en THF (0,59 ml, 0,59 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró y se añadió agua. Precipitó un sólido de color amarillo y se filtró, se lavó con agua y Et_{2}O y se secó, dando 170 mg del Ejemplo 109. tiempo de retención de HPLC = 2,62 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 373. Como alternativa, el Ejemplo 109 puede prepararse a partir del Ejemplo 16, siguiendo el procedimiento que se ha descrito durante obtención del Ejemplo 23 a partir del Ejemplo 15.
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Ejemplo 110 9,10-Dihidro-N-[1-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-1-metiletil]-9-oxo-3-acridincarboxamida 
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128 
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A una solución del Ejemplo 109 (15 mg, 0,04 mmol) y PPh_{3} (21 mg, 0,08 mmol) en THF (1 ml) se le añadió 2-metoxietanol (6,1 mg, 0,08 mmol) seguido de DEAD (14 mg, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. El disolvente se retiró, el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc y se obtuvieron 8 mg del Ejemplo 110 en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 2,94 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 431.
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Ejemplos 111-115
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129 
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Los compuestos que tienen la fórmula anterior en la que R tiene los valores indicados en la Tabla 7 se prepararon a partir del Ejemplo 109 usando una ruta análoga a la que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 110, usando el alcohol R-OH correspondiente en lugar de 2-metoxietanol. Si los productos llevan restos básicos, se purificaron por HPLC preparativa.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 7
130 
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Ejemplos 116-118
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131 
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Los compuestos que tienen la fórmula anterior en la que R tiene los valores indicados en la Tabla 8 se prepararon a partir del Ejemplo 23 usando una ruta análoga a la que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 110, usando el alcohol correspondiente R-OH en lugar de 2-metoxietanol. Si los productos llevan restos básicos, se purificaron por HPLC preparativa.
TABLA 8
132
Ejemplo 119 Ester del ácido dimetilcarbámico, 4-[1-[[(9,10-dihidro-9-oxo-3-acridinil)carbonil]amino]-1-metiletil]fenilo
133
Usando el procedimiento que se ha descrito anteriormente para la obtención del Ejemplo 24 pero usando el Ejemplo 109 en lugar del Ejemplo 23, el Ejemplo anterior 119 se preparó en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 2,96 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 444.
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Ejemplos 120-127
134
Los compuestos que tienen la fórmula anterior en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 9 se prepararon a partir de ácido acridónico 1C como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 1, usando las aminas correspondientes en lugar del compuesto 1D en la Etapa E. Las aminas usadas para preparar los Ejemplos 124 y 126 se prepararon de una manera análoga como se describe a continuación para los Ejemplos 299 y 300 y los grupos sulfonilo correspondientes se prepararon como se describe para el Ejemplo 301.
TABLA 9
135
136 
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Ejemplo 128 Éster metílico de N-[(9,10-dihidro-9-oxo-3-acridinil)carbonil]-2-metilalanina
137
El ejemplo 128 se preparó a partir del compuesto 1C mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 1, reemplazando la amina de la Etapa E por éster metílico del ácido 2-amino-2-metil-propiónico. Tiempo de retención de HPLC = 2,453 min./ Condición A.
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Ejemplo 129 N-[(9,10-Dihidro-9-oxo-3-acridinil)carbonil]-2-metilalanina
138
El ejemplo 129 se preparó a partir del Ejemplo 128 mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del compuesto 1B. M^{+} = 325.
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Ejemplos 130-135
139
Los compuestos que tienen la fórmula anterior en la que el grupo -NR'R" tiene los valores indicados en la Tabla 10 se prepararon a partir del Ejemplo 129 mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 1, reemplazando la amina por la HNR'R" requerida. los compuestos deseados pueden purificarse adicionalmente por HPLC preparativa.
TABLA 10
140 
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Ejemplo 136
141 
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136A
142
A una solución de LDA (solución 2,0 M, 6,4 ml, 12,8 mmol) en THF anhidro (20 ml) a -76ºC se le añadió ácido isobutírico (0,618 g, 7,02 mmol) seguido de la adición de HMPA (1,1 ml, 6,39 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se añadió cloruro de 2-metoxibencilo (1,0 g, 6,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dieciocho horas, se interrumpió mediante la adición de HCl 1 N y se extrajo en EtOAc. La fase de EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc y hexano. Rendimiento: 0,53 g (40%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,2 (1H, t), 7,1 (1H, d), 6,8 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,0 (2H, s), 1,2 (3H, s), 1,25 (3H, s).
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136B
143
A una solución del compuesto 136A (0,53 g, 2,55 mmol) en acetona (1 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió trietilamina (390 \mul, 2,80 mmol). Esto se siguió de la adición de cloroformiato de etilo (292 \mul, 3,06 mmol) y azida sódica (0,215 g, 3,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuarenta minutos y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió tolueno anhidro (50 ml) y el contenido se calentó a reflujo durante tres horas. Se añadió alcohol bencílico (2 ml) y el contenido se calentó a reflujo durante tres horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y salmuera. La fase de EtOAc se secó sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo un aceite, que se usó tal cual para la etapa siguiente sin purificación adicional.
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136C
144
A una solución del compuesto 136B (0,8 g) se le añadió MeOH (20 ml) seguido de Pd al 10%-C(0,1 g) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. El contenido se hidrogenó a 344,74 kPa (50 psi) durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre HCl 1 N y EtOAc. La fase de HCl se separó, se basificó usando NaOH 1 N y se extrajo en EtOAc. La fase de EtOAc se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto 136C en forma de un aceite. Rendimiento: 0,05 g. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,15 (1H, t), 7,05 (1H, d), 6,8 (1H, m), 3,7 (3H, s), 2,6 (2H, s), 1,0 (6H, s).
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136D
El ejemplo 136 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1 partiendo del ácido acridónico 1C y la amina 136C. Tiempo de retención de HPLC = 3,5 min. (Condición A). M^{+} 401,46.
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Ejemplo 137
145
El ejemplo 137 se preparó usando un procedimiento similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 54 y se purificó por HPLC preparativa. Tiempo de retención de HPLC = 3,17 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 267.
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Ejemplo 138 9,10-Dihidro-7-metil-N-(1-metil-1-feniletil)-9-oxo-3-acridincarboxamida
146 
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138A. Ácido 2-p-tolilamino-tereftálico
147
A una mezcla de ácido 2-amino-tereftálico (2,5 g, 23,8 mmol) y 1-yodo-4-metil-benceno (7,78 g, 35,7 mmol) en butano-2,3-diol (38 ml) se le añadieron Cu (24 mg, 0,016 mmol), CuCl (950 mg, 9,6 mmol) y n-metil morfolina (6,5 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla se calentó a 150ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCl (0,1 N, 100 ml). El precipitado resultante de color amarillo se recogió por filtración y se trituró en una mezcla de Et_{2}O y EtOAc (1:1, 50 ml) durante 1 h. El sólido de color amarillo se filtró, se lavó con éter (25 ml) y se secó al vacío, dando 2,4 de 138A. Tiempo de retención de HPLC = 3,046 min, condición A.
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138B. Ácido 9,10-dihidro-7-metil-9-oxo-3-acridinacarboxílico
148
A un matraz de fondo redondo equipado con un condensador se le añadió el compuesto 138A (2,0 g), ácido polifosfórico (15 g) y CHCl_{3} (50 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 18 h. El análisis por CL/EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH (25 ml) y se añadió H_{2}O (50 ml). La mezcla resultante se filtró a través de un embudo poroso de porosidad media, se lavó dos veces con MeOH:Et_{3}N al 1% en H_{2}O (1:1,30 ml) y se secó al aire, dando una pasta de color amarillo que se dispersó después en dioxano (10 ml) con sonicación y se secó en el liofilizador, dando el compuesto 138B en forma de un sólido de color amarillo (2,0 g). HPLC tiempo de retención: 2,76 min. Condición A. M^{+}: 254.
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138C. Ejemplo 138
El ejemplo 138 se preparó a partir del ácido 138B mediante una ruta análoga a la que se usó para el Ejemplo 1, reemplazando la amina de la Etapa E por 1-metil-1-fenil etilamina. La amina está disponible en el mercado o puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa 1D, partiendo con 4-cianobenceno en lugar de 4-cianopiridina. Tiempo de retención de HPLC: 3,17 min. Condición A. M^{+}: 370.
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Ejemplos 139-141
149
Los compuestos que tienen la fórmula anterior, en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 11, se prepararon a partir de 138B mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 138, reemplazando la amina por la H_{2}N-G requerida. Los compuestos deseados pueden purificarse adicionalmente por HPLC preparativa.
TABLA 11
150
Ejemplo 142 Éster metílico del ácido 9,10-dihidro-7-metil-9-oxo-3-acridinacarboxílico
151
Una mezcla del compuesto 138B (50 mg), MeOH (12 ml), H_{2}SO_{4} conc. (2 gotas) y DMF (2 gotas) se calentó a reflujo sobre 18 h. El análisis por CL/EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío, dando un aceite de color pardo (47,5 mg). Tiempo de retención de HPLC: 3,05 min, Condición: A. M^{+}: 268.
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Ejemplos 143-144
152
Los ejemplos 143-144 que tienen la fórmula anterior en la que G es como se ha indicado en la Tabla 12 se prepararon a partir de 138B mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 142 usando el alcohol correspondiente HO-G en lugar de MeOH. Los compuestos deseados pueden purificarse adicionalmente por HPLC preparativa.
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TABLA 12
153 
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Ejemplo 145 N-(1,1-Dimetiletil)-2-etil-9,10-dihidro-9-oxo-3-acridincarboxamida
154 
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145A. N-(1,1-Dimetiletil)-2-trimetilsilaniletinil-9,10-dihidro-9-oxo-3-acridincarboxamida
155
Un vial de un dracma se cargó con Br-acridona-t-butil-amida (50 mg, 0,13 mmol), DMF(0,7 ml), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (5 mg, 0,053 mmol), Et_{3}N (0,1 ml) y etiniltrimetilsilano (27 \mul, 0,19 mmol) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 85ºC durante 5 h, después se enfrió a TA y se concentró al vacío. La HPLC preparativa dio 145A (16 mg). Tiempo de retención de HPLC = 3,67 min./Condición A, M^{+} = 391.
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145B. N-(1,1-Dimetiletil)-2-etinil-9,10-dihidro-9-oxo-3-acridincarboxamida
156
Un vial de un dracma se cargó con el compuesto 145A (13 mg, 0,033 mmol), THF (0,5 ml) y TBAF (33 l, 0,033 mmol) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 min, después se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con NaHCO_{3} sat. (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío, dando 145B en forma de un sólido de color amarillo (12 mg). Tiempo de retención de HPLC = 2,74 min. (Condición A), M^{+} = 319.
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145C. Ejemplo 145
Un matraz en forma de pera de 15 ml se cargó con el compuesto 145B (5,7 mg), Pd/C (2,5 mg) y DMF (0,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA en una atmósfera de nitrógeno (1 atmósfera) durante 30 min. La mezcla resultante se filtró después a través de celite y se lavó con EtOAc (10 ml). El filtrado se concentró al vacío, dando el Ejemplo 145 en forma de un sólido de color pardo rojizo (5 mg). Tiempo de retención de HPLC = 2,63 min. (Condición A), M^{+} = 323.
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Ejemplo 146
157
146A
158
A ácido 2-bromotereftálico (5,0 g, 20 mmol) a 0ºC se le añadió lentamente ácido sulfúrico concentrado (25 ml). Después, se añadió gota a gota una mezcla 1:1 de ácido sulfúrico concentrado y ácido nítrico concentrado (2,1:2,1 ml) durante un periodo de veinte minutos. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante dos horas y después se agitó a temperatura ambiente durante dieciocho horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 300 ml de hielo/agua. El sólido que se apartó se filtró y se secó, produciendo el compuesto 146A (4,85 g, 82%). Tiempo de retención = 1,21 min. (Condición A).
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146B
159
Al compuesto 146A (3,0 g, 10,34 mmol) en una mezcla de DCM (20 ml) y MeOH (7 ml) se le añadió (trimetilsilil)diazometano (solución 2,0 M en hexanos, 23 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante quince minutos, se interrumpió mediante la lenta adición de ácido acético (aproximadamente 6 ml) y se repartió entre DCM (30 ml) y salmuera (2 x 20 ml). La fase de DCM se secó sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo el compuesto 146B (2,8 g, 85%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,4 (1H, s), 8,0 (1H, s), 4,0 (3H, s), 3,95 (3H, s).
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146C
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160
A una solución del compuesto 146B (0,5 g, 1,57 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadieron secuencialmente carbonato de cesio (1,5 g, 4,71 mmol), trimetilboroxina (0,22 ml, 1,57 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,18 g, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno durante diez minutos y se calentó a 100ºC en un tubo cerrado herméticamente durante dieciocho horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre un elemento de filtro fino de celite y el elemento de filtro de celite se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida de gel de sílice empleando hexano y EtOAc, produciendo el compuesto 146C (0,210 g, 53%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,5 (1H, s), 7,5 (1H, s), 4,0 (3H, s), 3,95 (3H, s), 2,7 (3H, s).
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146D
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161
A una solución del compuesto 146C (0,2 g, 0,79 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (0,05 g) a 0ºC y el contenido se hidrogenó a 172,37 kPa (25 psi) durante tres horas. La mezcla de reacción se filtró y el elemento de filtro se lavó con MeOH (3 x 10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto 146D en forma de un sólido (0,175 g, 100%). Tiempo de retención = 2,94 min (Condición A).
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146E
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162
Al compuesto 146D (0,17 g, 0,76 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadieron secuencialmente bromobenceno (80 \mul, 0,76 mmol) carbonato de cesio (0,745 g, 2,28 mmol), (\pm) BINAP (0,142 g, 0,23 mmol) y acetato de paladio (0,034 g, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno durante diez minutos y se calentó a 100ºC en un tubo cerrado herméticamente durante dieciocho horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre un elemento de filtro fino de celite y el elemento de filtro de celite se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice empleando hexano y EtOAc, produciendo el compuesto 146E (0,156 g, 68%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,25 (1H, s), 7,8 (s, 1H), 7,75 (1H, s), 7,3 (2H, t), 7,2 (2H, t), 7,1 (1H, t), 3,9 (3H, s), 3,8 (3H, s), 2,5 (3H, s).
\newpage
146F
163
A una solución del compuesto 146E (0,152 g, 0,51 mmol) en una mezcla de THF: MeOH y agua (2:2:1 ml) se le añadió hidróxido de litio (0,064 g, 0,45 mmol) y el contenido se calentó a 80ºC durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico 6 N. El sólido que de forma separada se filtró, se lavó con agua (2 x 10 ml) y se secó, produciendo el compuesto 146F (0,13 g, 94%). Tiempo de retención = 3,14 min (Condición A).
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146G
164
Se sumergió PPA (aproximadamente 6 g) en un matraz de fondo redondo de 50 ml en un baño de aceite precalentado a 160ºC y se agitó durante quince minutos. Después, se añadió el compuesto 146F (0,130 g, 0,48 mmol) en forma de un sólido y el contenido se calentó a 160ºC durante noventa minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (10 ml). El pH de la solución se ajustó a aproximadamente 4 usando hidróxido sódico (acuoso) al 50% y se dejó que el contenido permaneciera a temperatura ambiente durante sesenta y cuatro horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con agua (2 x 10 ml), MeOH (5 ml) y se secó, produciendo el compuesto 146G (0,108 g, 89%). ^{1}H RMN (DMSO-d6): 12,0 (1H, s), 8,2 (1H, s), 8,1 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,75 (1H, t), 7,5 (1H, d), 7,25 (1H, t), 2,55 (3H, s).
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146H. Ejemplo 146
El ejemplo 146 se preparó siguiendo el mismo procedimiento o un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa E, usando ácido acridónico 146G y terc-butilamina. Tiempo de retención = 2,56 min. (Condición A). M^{+} 309,40.
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Ejemplos 147-172
165
Los compuestos que tienen la fórmula anterior, en la que G tiene los valores indicados en Tablas 13 y 14, se prepararon siguiendo el mismo procedimiento o un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa E, usando el compuesto 146G como el ácido acridónico y la amina apropiada NH_{2}-G. Las aminas están disponibles en el mercado y/o pueden prepararse como se describe en otros Ejemplos en este documento (véase, por ejemplo, Ejemplos 1, 42, 43, 44, 46, 103, 104 etc.) y/o como se describe en la bibliografía. Véase, por ejemplo, Tetrahedron, Vol. 54, 5-6 [1998], en las págs. 1013-1020 (éster etílico del ácido 2-amino-2-metil-ciclopentanocarboxílico, Ej. 156; y 2-amino-2-metil-ciclopentilmetanol, Ej. 157).
TABLA 13
166
168
169 
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TABLA 14
170 
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Ejemplo 173
171
Una solución del Ejemplo 151 (0,02 g) en MeOH (20 ml) se hidrogenó en Pd al 10% sobre carbono a 344,74 kPa (50 psi) durante dieciocho horas. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa, produciendo el Ejemplo 173 en forma de una sal TFA (0,004 g). Tiempo de retención = 1,97 min (Condición A). M^{+} 364,24.
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Ejemplo 174
172 
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174A. Éster dimetílico del ácido 2-fluoro-5-nitro-tereftálico
173
A una mezcla de 2-fluorotereftalato de dimetilo (42,0 g, 0,198 mol) en ácido sulfúrico concentrado (200 ml) a 0ºC se le añadieron gota a gota 36 ml de una mezcla 1:1 de ácido nítrico y ácido sulfúrico. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 min, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min más. El análisis por HPLC indicó que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de recristalización en MeOH produjo 48,5 g (95%) de 174A en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 2,69 min. (Condición B). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,95 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,44 (d, 1H) y 8,59 (d, 1H).
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174B. Éster dimetílico del ácido 2-amino-5-fluoro-tereftálico
174
Una mezcla de 174A (48,5 g, 0,178 mol) y paladio/carbono (4,6 g) en EtOAc (450 ml) se evacuó a presión reducida y se cargó con hidrógeno (3 x). La mezcla de reacción se agitó posteriormente en una corriente continua de nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una fase de Celite, se concentró y se recristalizó, formando una mezcla de MeOH y DCM para proporcionar 36,2 g (90%) de 174B en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 2,68 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 228, ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,89 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,20 (d, 1H) y 7,61 (d, 1H).
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174C. Éster dimetílico del ácido 2-fluoro-5-fenilamino-tereftálico
175
A una mezcla de 174B (10,0 g, 44,0 mmol), bromobenceno (4,6 ml, 44,0 mmol), (S)-(-)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (2,06 g, 3,30 mmol) y tolueno (250 ml) se le añadió carbonato de cesio (20,0 g, 44,0 mmol) seguido de acetato de paladio (II) (0,494 g, 2,20 mmol). La mezcla se calentó a 90ºC durante 24 h. El análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a presión reducida a través de una fase de Celite sellada con una fase de gel de sílice y el elemento de filtro de Celite/Gel de Sílice se aclaró con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla 1:10 de EtOAc y hexano, dando 10,7 g (80%) del compuesto 174C en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de HPLC = 3,72 min. (Condición A). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,89 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,74 (m, 2H) y 9,22 (s a, 1H).
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174D. Ácido 2-fluoro-5-fenilamino-tereftálico
176
Una mezcla de 174C (30,0 g, 9,89 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (12,5 g, 29,7 mmol) en MeOH (200 ml), THF (200 ml) y agua (100 ml) se calentó a 75ºC durante 0,5 h. El análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado. Los disolventes orgánicos se retiraron a presión reducida y el residuo acuoso se diluyó con agua. El pH se ajustó a 3,0 con ácido clorhídrico acuoso 6 N, dando como resultado un precipitado. El sólido se recogió por filtración al vacío y se secó a presión reducida para proporcionar un rendimiento cuantitativo del compuesto 174D en forma de un sólido de color amarillo anaranjado. Tiempo de retención de HPLC = 3,02 min. (Condición B). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO) \delta 7,11 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 9,32 (s a, 1H) y 13,55 (s a, 2H).
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174E. Ácido 2-fluoro-9-oxo-9,10-dihidro-acridina-3-carboxílico
177
A un matraz de fondo redondo que contenía ácido polifosfórico (254 g) a 165-172ºC se le añadió el compuesto 174D finamente molido (15,0 g, 55,6 mmol) durante 30 min. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 165ºC. El análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado. Mientras permanecía a 165ºC, la mezcla se añadió lentamente a una mezcla de hielo y bicarbonato sódico. El pH se ajustó a 3,0 con más cantidad de bicarbonato sódico sólido y la mezcla resultante se filtró a través de un embudo poroso de porosidad media, dando una pasta de color amarillo verdoso que se lavó con agua (3 x) y se secó al aire al vacío. La pasta resultante se aclaró con MeOH en un matraz. Después, la mezcla de pasta/MeOH se sonicó para dispersar la pasta. Se añadió DCM y la mezcla se concentró a presión reducida. El procedimiento de destilación azeotrópica se repitió 2 veces, dando 12,0 g (84%) del ácido acridónico 174E en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 2,35 min. (Condición A) y CL/EM M^{+1} = 258,03,^{1}H RMN (500 MHz, DMSO) \delta 7,30 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,78 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 7,6 Hz) y 12,06 (s, 1H).
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174F. Ejemplo 174
A una mezcla del ácido acridónico 174E (0,200 g, 0,778 mmol) y 2-amino-2-propanol (0,089 ml, 0,934 mmol) en 10 ml de DMF anhidra se le añadió trietilamina (0,33 ml, 2,33 mmol) seguido de BOP-Cl (0,218 g, 0,856 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 160 mg del Ejemplo 174 en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 2,60 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 329.
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Ejemplos 175-176
178
Los ejemplos 175-176 (Tabla 15) se prepararon usando un procedimiento análogo al procedimiento que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 93 usando cloruros heterocíclicos disponibles en el mercado y el Ejemplo 174. Los compuestos se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice o por HPLC preparativa.
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TABLA 15
179
Ejemplo 177 [1-metil-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-etilamida del ácido 2-fluoro-9-oxo-9,10-dihidro-acridina-3-carboxílico
180
A una mezcla de 104E (0,022 g, 0,105 mmol), ácido acridónico 174E (0,013 g, 0,051 mmol) y trietilamina (0,03 ml, 0,210 mmol) se le añadió cloruro de N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforodiamídico (0,027 g, 0,105 mmol) en 2 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante una noche. La mezcla se enfrió, se diluyó con DCM, se lavó con agua, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N (3 x) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por HPLC preparativa produjo el ejemplo 177 (0,015 g, 68%) en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 3,26 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 446,12.
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Ejemplo 178 
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181
El ejemplo 178 se preparó usando una secuencia de reacción análoga al procedimiento que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 177 partiendo con 2-metilbenzoxazol en la secuencia de reacción para la preparación de la amina (Etapas A-E, Ejemplo 104). Tiempo de retención de HPLC = 3,89 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 460.
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Ejemplo 179 
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182 
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179A
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183
Una mezcla de 3-bromo-6-nitrofenol (0,910 g, 4,17 mmol) y cloruro de estaño dihidrato (3,39 g, 15,0 mmol) en 20 ml de EtOAc se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se vertió en 75 ml de una mezcla 1:1:1 de hielo, bicarbonato sódico y agua. La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se recogió, se lavó con agua, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida produjo 0,654 g (83%) de 179A en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 0,587 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 189.
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179B
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184
Una mezcla de 179A (0,645 g, 3,48 mmol) y varias gotas de piridina en 18 ml de anhídrido acético se calentó a reflujo durante 5 min, se agitó durante 5 min más y se enfrió a 0ºC. El precipitado resultante se filtró a presión reducida y se lavó con hexano, dando el bis-acetato. Después, el sólido se agitó en una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (9,5 ml) hasta que la mezcla se volvió homogénea. La solución se vertió en una mezcla de hielo picado (4,6 g) y ácido clorhídrico acuoso 6 M (1,9 ml). La mezcla acuosa se extrajo con DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro, dando 179B (0,623 g, 78%) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de HPLC = 2,27 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 231.
\newpage
179C
185
Una mezcla de 179B (0,478 g, 2,08 mmol), 1,2-dibromoetano (0,72 ml, 8,32 mmol), hidróxido sódico (0,333 g, 8,32 mmol) y Aliquat 336 (0,11 g) en 4,3 ml de DCM y 2,6 ml de acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró y el precipitado se lavó con éter. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 0,514 g (96%) de 179C en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 3,03 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 257.
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179D
186
Una mezcla del bromobenzoxazina (0,514 g, 2,01 mmol) e hidróxido potásico (0,722 g, 12,9 mmol) en 3 ml de MeOH y 1,5 ml de agua se calentó a 55ºC durante 35 min. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo picado y se extrajo con DCM. La fase orgánica se recogió, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida produjo 0,382 g (89%) de 179D en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 2,65 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 215.
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179E
187
A una mezcla de 179D (0,176 g, 0,822 mmol) y acetona (0,30 ml, 4,11 mmol) en 2 ml de MeOH a temperatura ambiente se le añadió cianoborohidruro sódico (0,077 g, 1,23 mmol) seguido de 1,25 ml de una solución de ácido clorhídrico 2,25 M en MeOH. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 50ºC. El análisis por HPLC indicó que aún quedaba material de partida restante, así que se añadieron más cantidad de acetona, cianoborohidruro sódico y ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se agitó durante 7 h, se vertió en éter y se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 M seguido de salmuera. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 0,141 g (67%) de 179E en forma de un sólido. Tiempo de retención de HPLC = 3,94 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 256.
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179F
188
Una mezcla de 179E (0,141 g, 0,550 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,030 g, 0,033 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,037 g, 0,066 mmol), polvo de cinc (4,3 mg, 0,066 mmol) y cianuro de cinc (0,039 g, 0,330 mmol) se lavó abundantemente con nitrógeno. Se añadió dimetil acetamida (2,5 ml) y la mezcla resultante se calentó a 150ºC durante una noche. El análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con hidróxido de amonio acuoso 2 N y después con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 179F (0,057 g, 51%) en forma de un sólido. Tiempo de retención de HPLC = 3,10 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 203.
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179G
189
A un matraz secado a la llama en una atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de cerio (0,209 g, 0,846 mmol) seguido de THF anhidro (6 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 45 min, tiempo durante el cual se suspendió el cloruro de cerio. La suspensión se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota metil litio (0,81 ml, 1,13 mmol, en éter 1,4 M). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a -78ºC. A la solución se le añadió mediante una cánula el compuesto 179F (0,046 g, 0,0227 mmol) en THF (4 ml) a -78ºC. El baño de hielo seco se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con unas gotas de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se añadió gota a gota una solución de hidróxido de amonio acuoso 2 M hasta que se formó un precipitado y sedimentó en el fondo del matraz. La mezcla se filtró a través de Celite a presión reducida, se diluyó con DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida produjo 179G (0,046 g, 87%). Tiempo de retención de HPLC = 1,97 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 218 (M^{+1}-CH_{3}).
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179. Ejemplo 179
A una mezcla de ácido acridónico 174E (0,042 g, 0,164 mmol), 179G (0,046 g, 0,196 mmol) y trietilamina (0,07 ml, 0,492 mmol) se le añadió cloruro de N,N-bis[2-oxo-3-oxazolidinil]fosforodiamídico (0,050 g, 0,105 mmol) en 6 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N (3 x) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por HPLC preparativa produjo el ejemplo 179 (0,012 g) en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 2,70 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} =474.
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Ejemplo 180
190
El ejemplo 180 se preparó usando una secuencia de reacción análoga al procedimiento que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 179. Tiempo de retención de HPLC = 3,57 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} =516.
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Ejemplo 181
191
181A
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192
Una mezcla de 179D (0,069 g, 0,322 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,018 g, 0,019 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,021 g, 0,039 mmol), polvo de cinc (3,0 mg, 0,039 mmol) y cianuro de cinc (0,023 g, 0,193 mmol) se lavó abundantemente con nitrógeno. Se añadió dimetil acetamida (1,5 ml) y la mezcla resultante se calentó a 150ºC durante una noche. El análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con hidróxido de amonio acuoso 2 N, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 181A (0,030 g) en forma de un sólido. Tiempo de retención de HPLC = 2,01 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 161.
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181B
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193
A un matraz secado a la llama en una atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de cerio (0,238 g, 0,967 mmol) seguido de THF anhidro (7 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 45 min, tiempo durante el cual el cloruro de cerio se suspendió. La suspensión se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota metil litio (0,92 ml, 1,29 mmol, 1,4 M en éter). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a -78ºC. A la solución se le añadió mediante una cánula el compuesto 181A (0,034 g, 0,0,227 mmol) en THF (3 ml) a -78ºC. El baño de hielo seco se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con unas gotas de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se añadió gota a gota una solución de hidróxido de amonio acuoso 2 M hasta que se formó un precipitado y sedimentó en el fondo del matraz. La mezcla se filtró a través de Celite a presión reducida, se diluyó con DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida produjo 181B (0,030 g, 73%). La amina se usó sin purificación adicional.
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181. Ejemplo 181
A una mezcla de ácido acridónico 174E (0,020 g, 0,778 mmol), 181G (0,030 g, 0,156 mmol) y trietilamina (0,03 ml, 0,233 mmol) se le añadió cloruro de N,N-bis[2-oxo-3-oxazolidinil]fosforodiamídico (0,024 g, 0,093 mmol) en 4 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N (3 x) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo el ejemplo 181 (8,0 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 2,74 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 432.
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Ejemplo 182 
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194 
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182A
195
Una mezcla de 3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (0,500 g, 3,35 mmol), cianoborohidruro sódico (0,337 g, 5,36 mmol) y acetaldehido (0,37 ml, 6,70 mmol) en 25 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente se agitó durante 25 min. A la mezcla se le añadieron 6 gotas de AcOH y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 M, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice proporcionó 0,573 g (96%) de 182A en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de HPLC = 2,88 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 178.
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182B
196
Una mezcla de 182A (0,573 g, 3,23 mmol) y N-bromosuccinimida (0,575 g, 3,23 mmol) en 10 ml de DMF se calentó a 75ºC durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 0,810 g (98%) de 182B en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de HPLC = 3,92 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 257.
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182C
197
Siguiendo el procedimiento expuesto en 181A, se preparó el nitrilo 182C a partir del compuesto 182B en forma de un aceite de color amarillo pálido. Tiempo de retención de HPLC = 3,03 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 203.
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182D
198
Siguiendo el procedimiento expuesto en 181B, se preparó el nitrilo 182D a partir de 182C. Tiempo de retención de HPLC = 1,97 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 218 (M^{+1}-Me).
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182E. Ejemplo 182
A una mezcla de ácido acridónico 174E (0,100 g, 0,389 mmol), 182D (0,100 g, 0,428 mmol) y trietilamina (0,163 ml, 1,17 mmol) se le añadió cloruro de N,N-bis[2-oxo-3-oxazolidinil]fosforodiamídico (0,109 g, 0,428 mmol) en 10 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N (3 x) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo el ejemplo 182 (55,0 mg) en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 3,67 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 474.
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Ejemplo 183
199
183A
200
Una mezcla de 2-amino-3-hidroxipiridina (3,0 g, 27,2 mmol) y 2 ml de piridina en 141 ml de anhídrido acético se calentó a reflujo durante 5 min, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Después, el residuo oleoso se agitó en una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (75 ml) hasta que la mezcla se volvió homogénea. La solución se vertió en una mezcla de hielo picado y ácido clorhídrico acuoso 6 M y el pH se ajustó a \sim4,0. La mezcla acuosa se extrajo con DCM, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró, dando 183A (3,70 g, 89%) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de HPLC = 0,193 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 153.
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183B
201
A una mezcla de 183A (3,70 g, 24,3 mmol), 1,2-dibromoetano (8,4 ml, 97,2 mmol), agua (30 ml) y acetona (120 ml) se le añadió carbonato potásico (13,4 g, 97,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche y se concentró. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El sólido en bruto se disolvió en éter y el material no disuelto se retiró por filtración al vacío. El filtrado se concentró, dando 4,28 g (99%) de 183B en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de HPLC = 0,720 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 179.
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183C
202
Una mezcla de 183B (0,289 g, 1,62 mmol) e hidróxido potásico (0,582 g, 10,4 mmol) en 4 ml de MeOH y 2 ml de agua se calentó a 55ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo picado y se extrajo con DCM. La fase orgánica se recogió, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida produjo 0,215 g (97%) de 183D en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 0,293 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 137.
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183D
203
Una mezcla de 183C (0,215 g, 1,58 mmol), cianoborohidruro sódico (0,159 g, 2,53 mmol) y acetaldehido (0,18 ml, 3,16 mmol) en 14 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente se agitó durante 30 min. A la mezcla se le añadieron 4 gotas de AcOH y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 M y con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice proporcionada 183D (0,090 g) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 2,00 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 165.
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183E
204
Una mezcla de 183D (0,090 g, 0,548 mmol) y N-bromosuccinimida (0,098 g, 0,548 mmol) en 3,6 ml de DMF se calentó a 75ºC durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 0,102 g de 183E (77%) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de HPLC = 1,81 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 242/244.
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183F
205
Una mezcla de 183E (0,102 g, 0,420 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,023 g, 0,025 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,028 g, 0,050 mmol), polvo de cinc (3,0 mg, 0,050 mmol) y cianuro de cinc (0,030 g, 0,025 mmol) se lavó abundantemente con nitrógeno. Se añadió dimetil acetamida (2 ml) y la mezcla resultante se calentó a 150ºC durante una noche. El análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con hidróxido de amonio acuoso 2 N, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 183F (0,061 g, 77%) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 2,16 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 190.
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183G
206
A un matraz secado a la llama en una atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de cerio (0,238 g, 0,967 mmol) seguido de THF anhidro (6 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 45 min, tiempo durante el cual el cloruro de cerio se suspendió. La suspensión se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota metil litio (0,92 ml, 1,29 mmol, 1,4 M en éter). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a -78ºC. A la solución se le añadió mediante una cánula el compuesto 183F (0,061 g, 0,322 mmol) en THF (2 ml) a -78ºC. El baño de hielo seco se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con unas gotas de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido de amonio 2 M hasta que se formó un precipitado y sedimentó en el fondo del matraz. La mezcla se filtró a través de Celite a presión reducida, se diluyó con DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida produjo 183G (0,036 g). La amina se usó sin purificación adicional. Tiempo de retención de HPLC = 0,115 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 22.
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183. Ejemplo 183
A una mezcla del compuesto 174E (0,035 g, 0,136 mmol), 183G (0,036 g, 0,163 mmol) y trietilamina (0,06 ml, 0,408 mmol) se le añadió N,N-bis-[2-oxo-3-oxazolidinil]fosforodiamídico cloruro (0,0041 g, 0,163 mmol) en 5 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N (3 x) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por HPLC preparativa produjo el ejemplo 183 (40,0 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 2,24 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 461.
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Ejemplo 184
207 
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184A
208
Una mezcla de 183B (0,438 g, 2,46 mmol) y N-bromosuccinimida (0,438 g, 2,46 mmol) en 6 ml de DMF se calentó a 75ºC durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 0,315 g de 184A en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 2,99 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 258.
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184B
209
Una mezcla de 184A (0,290 g, 1,13 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,062 g, 0,068 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,075 g, 0,136 mmol), polvo de cinc (9,0 mg, 0,136 mmol) y cianuro de cinc (0,080 g, 0,678 mmol) se lavó abundantemente con nitrógeno. Se añadió dimetil acetamida (4 ml) y la mezcla resultante se calentó a 150ºC durante una noche. El análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con hidróxido de amonio acuoso 2 N, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 184B (0,183 g, 80%) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de HPLC = 0,997 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 162.
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184C
210
A un matraz secado a la llama en una atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de cerio (0,918 g, 3,73 mmol) seguido de THF anhidro (11 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 45 min, tiempo durante el cual el cloruro de cerio se suspendió. La suspensión se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota metil litio (2,66 ml, 3,73 mmol, 1,4 M en éter). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a -78ºC. A la solución se le añadió el compuesto 184B (0,120 g, 0,745 mmol) en THF (4 ml) mediante una cánula a -78ºC. El baño de hielo seco se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con unas gotas de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido de amonio 2 M hasta que se formó un precipitado y sedimentó en el fondo del matraz. La mezcla se filtró a través de Celite a presión reducida, se diluyó con DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida produjo 184C. La amina se usó sin purificación adicional. Tiempo de retención de HPLC = 0,197 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 194.
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184. Ejemplo 184
A una mezcla del compuesto 174E (0,020 g, 0,078 mmol), 184C (0,017 g, 0,086 mmol) y trietilamina (0,033 ml, 0,233 mmol) se le añadió cloruro de N,N-bis[2-oxo-3-oxazolidinil]fosforodiamídico (0,024 g, 0,093 mmol) en 4 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N (3 x) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por HPLC preparativa produjo el ejemplo 184 (17,0 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 2,34 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 433.
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Ejemplo 185
211
El ejemplo 185 se preparó en forma de un sólido de color amarillo usando una secuencia de reacción análoga al procedimiento que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 182 partiendo con tetrahidroquinolina. Tiempo de retención de HPLC = 2,72 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 458.
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Ejemplo 186
212
186A
213
A cloruro de 4-ciano-sulfonilo (0,100 g, 0,496 mmol) en DCM a 0ºC se le añadió azetidina-HCl seguido de trietilamina (0,152 ml, 1,09 mmol). El baño de hielo se retiró y la reacción se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida produjo 0,105 g (95%) de 186A en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 1,87 min. (Condición B).
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186B
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214
A un matraz secado a la llama en una atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de cerio (0,468 g, 1,89 mmol) seguido de THY anhidro. La mezcla se agitó vigorosamente durante 45 min, tiempo durante el cual el cloruro de cerio se suspendió. La suspensión se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota metil litio (1,69 ml, 2,30 mmol, 1,4 M en éter). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a -78ºC. A la solución se le añadió mediante una cánula el Compuesto 186A (0,105 g, 0,472 mmol) en THF a -78ºC. El baño de hielo seco se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con unas gotas de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido de amonio 2 M hasta que se formó un precipitado y sedimentó en el fondo del matraz. La mezcla se filtró a través de Celite a presión reducida, se diluyó con DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida produjo 0,115 g (96%) de 186B en forma de un sólido de color castaño.
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186. Ejemplo 186
A una mezcla de 174E (0,090 g, 0,348 mmol), 186B (0,115 g, 0,452 mmol) y trietilamina (0,097 ml, 0,696 mmol) se le añadió cloruro de N,N-bis[2-oxo-3-oxazolidinil]fosforodiamídico (0,106 g, 0,417 mmol) en 8 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N (3 x) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por HPLC preparativa produjo el compuesto 186 un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 3,10 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 494.
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Ejemplos 187-190
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215
Los ejemplos 187-190 (Tabla 16) se prepararon usando un procedimiento análogo al procedimiento que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 186 usando ácido acridónico 174E. Los compuestos se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice o por HPLC preparativa.
TABLA 16
216 
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Ejemplo 191
217
El ejemplo 191 se preparó usando un procedimiento análogo al procedimiento que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 186 usando 2-cianopirimidina. Tiempo de retención de HPLC = 2,97 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 377.
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Ejemplo 192
218 
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192A
219
Una mezcla de 5-bromo-2-cloropirimidina (0,300 g, 1,55 mmol) y 1-isopropilpiperazina (0,20 ml) en MeOH se calentó a 70ºC durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida, dando un rendimiento cuantitativo del compuesto 192A en forma de un sólido de color crema.
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192B
220
Una mezcla de 192B (0,440 g, 1,54 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,085 g, 0,093 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,103 g, 0,185 mmol), polvo de cinc (12,0 mg, 0,185 mmol) y cianuro de cinc (0,109 g, 0,926 mmol) se lavó abundantemente con nitrógeno. Se añadió dimetil acetamida (4 ml) y la mezcla resultante se calentó a 150ºC durante una noche. El análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con hidróxido de sodio acuoso 2 N, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 192B (0,250 g, 70%) en forma de un sólido de color castaño.
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192. Ejemplo 192
El ejemplo 192 se preparó usando un procedimiento análogo al procedimiento que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 186 usando nitrilo 192B. Tiempo de retención de HPLC = 2,38 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 503.
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Ejemplo 193
221
El ejemplo 193 se preparó usando un procedimiento análogo al procedimiento que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 193. Tiempo de retención de HPLC = 2,99 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 420.
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Ejemplo 194
222 
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194A
223
A una suspensión de 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina (5,0 g, 26,7 mmol) en 17 ml de ácido hidrobrómico a 0ºC se le añadió bromo (4,25 ml). A esta mezcla se le añadió lentamente nitrito sódico (5,25 g) en 7,5 ml de agua mediante una pipeta. La mezcla se agitó durante 15 min y se añadieron lentamente 11,3 g de hidróxido sódico en 29 ml de agua. El aceite resultante se extrajo con éter y la fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, dando 194A en forma de un sólido de color naranja amarillento. Tiempo de retención de HPLC = 3,19 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 250.
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194B
224
Una mezcla de la 2,5-bromo-3-metilpiridina (0,491 g, 1,96 mmol) y morfolina (6 ml) en un tubo cerrado herméticamente se calentó a 140ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se recogió, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida produjo un rendimiento cuantitativo de 194B. Tiempo de retención de HPLC = 3,26 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 257.
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194C
225
Una mezcla de 194B (0,558 g, 2,17 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,119 g, 0,130 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,144 g, 0,260 mmol), polvo de cinc (17,0 mg, 0,260 mmol) y cianuro de cinc (0,153 g, 1,30 mmol) se lavó abundantemente con nitrógeno. Se añadió dimetil acetamida (7,5 ml) y la mezcla resultante se calentó a 150ºC durante una noche. El análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con hidróxido de sodio acuoso 2 N, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 194C (0,341 g, 77%) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de HPLC = 2,33 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 204.
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194D
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226 
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A un matraz secado a la llama en una atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de cerio (2,07 g, 8,39 mmol) seguido de 25 ml de THF anhidro. La mezcla se agitó vigorosamente durante 45 min, tiempo durante el cual el cloruro de cerio se suspendió. La suspensión se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota metil litio (6,0 ml, 8,39 mmol, 1,4 M en éter). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a -78ºC. A la solución se le añadió mediante una cánula el compuesto 194C (0,341 g, 1,68 mmol) en THF a -78ºC. El baño de hielo seco se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con unas gotas de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido de amonio 2 M hasta que se formó un precipitado y sedimentó en el fondo del matraz. La mezcla se filtró a través de Celite a presión reducida, se diluyó con DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida produjo 0,376 g (95%) de 194D en forma de un aceite de color naranja amarillento. Tiempo de retención de HPLC = 0,39 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 236.
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194. Ejemplo 194
A una mezcla de ácido acridónico 174E (0,019 g, 0,074 mmol), 194D (0,21 g, 0,089 mmol) y trietilamina (0,03 ml, 0,223 mmol) se le añadió cloruro de N,N-bis[2-oxo-3-oxazolidinil]fosforodiamídico (0,023 g, 0,223 mmol) en 4 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N (3 x) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por HPLC preparativa produjo 16 mg del compuesto 194 en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 2,27 min. (Condición B) y CL/EM M^{+}1 =475,
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Ejemplo 195-198
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227 
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Los ejemplos 195-198 (Tabla 17) se prepararon usando un procedimiento análogo al procedimiento que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 194. Los compuestos se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice o por HPLC preparativa.
TABLA 17
228 
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Ejemplos 199-204
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229
Los ejemplos 199-204 se prepararon de acuerdo con este procedimiento general: Una mezcla del bromuro 197 o el cloruro 198 (1 equivalente), la amina (1 equivalente), Pd_{2}(dba)_{3} (0,25 equivalentes), diciclohexofosfodifenilo (0,25 equivalentes), t-BuOK (2,5 equivalentes) y DMA (50 mg de 198/1 ml) en una atmósfera de nitrógeno se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa, dando las acridonas 199-204.
TABLA 18
230 
\newpage
Ejemplo 205
231 
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205A
232
A 2-bromo-3-metoxipiridina (1,00 g, 5,75 mmol) en 20 ml de DCM y 10 ml de MeOH se le añadió gota a gota trimetilsilil diazometano (5,76 ml, 11,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida, dando un rendimiento cuantitativo de 205A en forma de un sólido de color pardo claro. Tiempo de retención de HPLC = 1,81 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 189.
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205B
233
Una mezcla de 205A (0,453 g, 2,41 mmol) y morfolina (6 ml) en un tubo cerrado herméticamente se calentó a 125ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida produjo 0,411 g (88%) de 205B en forma de un aceite parduzco. Tiempo de retención de HPLC = 0,603 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 195.
\vskip1.000000\baselineskip
205C
234
Una mezcla de 205B (0,411 g, 2,12 mmol) y N-bromosuccinimida (0,377 g, 2,12 mmol) en 6 ml de DMF se calentó a 75ºC durante 1,5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 0,326 g de 205C en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 2,72 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 274.
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205D
235 
\newpage
Una mezcla de 205C (0,326 g, 1,19 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,065 g, 0,071 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,079 g, 0,143 mmol), polvo de cinc (9,3 mg, 0,143 mmol) y cianuro de cinc (0,084 g, 0,714 mmol) se lavó abundantemente con nitrógeno. Se añadió dimetil acetamida (4,0 ml) y la mezcla resultante se calentó a 150ºC durante una noche. El análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con hidróxido de amonio acuoso 2 N, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 205D (0,226 g, 87%) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de HPLC = 2,26 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 220.
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205E
\vskip1.000000\baselineskip
236
A un matraz secado a la llama en una atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de cerio (1,19 g, 4,83 mmol) seguido de 20 ml de THF anhidro. La mezcla se agitó vigorosamente durante 45 min, tiempo durante el cual el cloruro de cerio se suspendió. La suspensión se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota metil litio (3,5 ml, 4,83 mmol, 1,4 M en éter). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a -78ºC. A la solución se le añadió mediante una cánula el compuesto 205D (0,212 g, 0,967 mmol) en THF a -78ºC. El baño de hielo seco se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con unas gotas de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido de amonio 2 M hasta que se formó un precipitado y sedimentó en el fondo del matraz. La mezcla se filtró a través de Celite a presión reducida, se diluyó con DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida produjo 205E (0,242 g) en forma de un aceite de color naranja amarillento. Tiempo de retención de HPLC = 0,620 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 252.
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205. Ejemplo 205
A una mezcla de 174E (0,025 g, 0,097 mmol), el compuesto 205E (0,029 g, 0,117 mmol) y trietilamina (0,04 ml, 0,292 mmol) se le añadió cloruro de N,N-bis[2-oxo-3-oxazolidinil]fosforodiamídico (0,030 g, 0,117 mmol) en 5 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N (3 x) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por HPLC preparativa produjo 16 mg del compuesto 205 en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 2,32 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 491.
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Ejemplo 206 
\vskip1.000000\baselineskip
237
El ejemplo 206 se preparó usando un procedimiento análogo al procedimiento que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 205. Tiempo de retención de HPLC = 2,42 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 475.
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Ejemplo 207 
\vskip1.000000\baselineskip
238
El ejemplo 207 se preparó usando un procedimiento análogo al procedimiento que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 206 partiendo con 2,3-dicloropiridina. Tiempo de retención de HPLC = 3,33 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 495/497.
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Ejemplo 208 
\vskip1.000000\baselineskip
239
A una mezcla de 204 (0,100 g, 0,17 mmol) y 10 ml de DCM a 0ºC se le añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0,123 g, 0,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0ºC, se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h y se calentó a reflujo durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH (5 ml) y HCl acuoso 3 N (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La concentración a presión reducida seguido de purificación por HPLC preparativa produjo 36 mg (46%) del Ejemplo 208. Tiempo de retención de HPLC = 1,91 min. (Condición B) y LCEM M^{+1}= 460.
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Ejemplos 209-216
\vskip1.000000\baselineskip
240
Los ejemplos 209-216 (Tabla 19) se prepararon usando procedimientos análogos a los que se han descrito en los Ejemplos 1 usando las aminas correspondientes y la acridona 174E. Las aminas se prepararon a partir de materiales de partida de nitrilo disponibles en el mercado y el procedimiento de cloruro de cerio que se ha descrito para la obtención del compuesto 1D. Los compuestos se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice o por HPLC preparativa.
TABLA 19
241
Ejemplo 217
242 
\global\parskip0.900000\baselineskip
217A
243
En un matraz Schlenk secado al horno se cargaron acetato de paladio (II) (11 mg, al 5% en moles), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (30 mg, al 10% en moles) y NaOt-Bu (135 mg, 1,4 mmol), seguido de 2-cloropiridina-4-carbonitrilo (139 mg, 1,0 mmol) y tolueno (2,0 ml). Después, el Matraz Schlenk se evacuó y se rellenó con argón y la mezcla se calentó a 100ºC durante 2 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, se añadió éter y la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2} al 100%) sobre gel de sílice, produciendo el compuesto 217A en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de HPLC = 1,256 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 190+.
\vskip1.000000\baselineskip
217B
244
Usando el compuesto 217A y una ruta análoga a la que se ha descrito para la preparación del compuesto 1D, se preparó el compuesto 217B en forma de un semisólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de HPLC = 0,195 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 222^{+}.
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217. Ejemplo 217
Siguiendo el mismo procedimiento o un procedimiento similar que se ha descrito para la obtención del Ejemplo 1 pero usando 217B y el ácido acridónico 174E, se preparó el Ejemplo 217 en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de HPLC = 2,189 min. (Condición A) y CL/EM M^{+1} = 461^{+}.
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Ejemplo 218
245
218A
246
Una mezcla de 6-cloronicotinonitrilo (139 mg, 1,0 mmol) y morfolina (0,35 ml, 4,0 mmol) en 2 ml de EtOH se calentó a reflujo durante 1 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. El sólido de color blanco se recogió por filtración, se aclaró minuciosamente con agua y se secó a alto vacío durante una noche, produciendo el compuesto 218A en forma de un sólido cristalino de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 1,59 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 190+.
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218B
247
El compuesto 218B se preparó a partir de 218A mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del compuesto 1D. El compuesto 218B es un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de HPLC = 0,203 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 222^{+}.
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218C. Ejemplo 218
Siguiendo el mismo procedimiento o un procedimiento similar que se ha descrito para la obtención del Ejemplo 1 pero usando 217B y ácido acridónico 174E, se preparó el Ejemplo 217 en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de HPLC = 2,146 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 461^{+}.
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Ejemplos 219-228
248
Los ejemplos 219-228 que tienen la fórmula anterior en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 20, se prepararon a partir del ácido acridónico 174E, mediante una ruta análoga a la que se ha usado para la preparación de 217, reemplazando la amina 217B por la H_{2}N-G requerida. Las aminas correspondientes se prepararon mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación de 217B o 218B. Si los productos llevan restos básicos, se purificaron por HPLC preparativa.
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TABLA 20
249
250 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 229
251 
\newpage
229A
252
Se puso cloruro de cerio anhidro (22 g, 89,3 mmol) en un matraz de fondo redondo de tres bocas secado a la llama en una atmósfera de argón. A esto se le añadieron 100 ml de THF seco y la mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h. La pasta de color blanquecino se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota una solución 1,6 M de MeLi (27 ml, 43,2 mmol) en éter mediante un embudo adicional. Después de agitar a -78ºC durante 0,5 h, se añadió una solución de 2-cloro-piridina-5-carbonitrilo (2,0 g, 14,4 mmol) en THF seco (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió lentamente agua (15 ml) a 0ºC y el precipitado se retiró por filtración a través de una fase de Celite (el elemento de filtro de celite se aclaró minuciosamente con THF). Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida y el residuo resultante se recogió en CH_{2}Cl_{2}. Después de lavarse con NH_{4}OH al 50% (x 2) y salmuera, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a sequedad a presión reducida, dando 1,67 g (68%) del compuesto 229A en forma de un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Tiempo de retención de HPLC = 0,610 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 171+. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,48 (s, 1H), 7,75 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 1,43 (s, 6H).
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229B. Ejemplo 229
El compuesto 229B se preparó a partir del ácido 174E y el compuesto 229A mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 1, el compuesto 229B es un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 3,013 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 =410^{+}.
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Ejemplo 230
253
Un matraz Schlenk secado al horno se cargó con tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (10 mg), ditriciclohexil-2-bifenilfosfona (10 mg) y NaOt-Bu (15 mg), seguido de 1,4-dioxano (1,0 ml), el Ejemplo 229 (30 mg) y 4-aminomorfolina (9 mg). Después de que el Matraz Schlenk se evacuara y se rellenara con argón, la mezcla se calentó a 100ºC durante 24 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, se añadió éter y la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase reversa, produciendo el Ejemplo 230 en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de HPLC = 2,120 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 =476^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 231-234
254
Los ejemplos 231-234 que tienen la fórmula anterior en la que G es como se ha indicado en la Tabla 21 se prepararon a partir de compuesto 229 mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación de 230, reemplazando la amina por la H_{2}N-G requerida. Si los productos llevan restos básicos, se purificaron por HPLC preparativa.
TABLA 21
255 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 235
257 
\vskip1.000000\baselineskip
235A
258
Una mezcla de 4-cianofenol (3,0 g, 25,0 mmol), 1,2-dibromoetano (22 ml, 250 mmol) y carbonato potásico (8,64 g, 62,5 mmol) en 250 ml de DMF seca se calentó a 80ºC durante 3 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, el sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida (hexano-EtOAc: 9:1) sobre gel de sílice, dando 4,82 g del compuesto 235A en forma de un sólido cristalino de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 2,523 min. (Condición A). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, J = 8,87 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,87 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 6,14 Hz, 4H), 3,66 (t, J = 6,14 Hz, 4H).
\newpage
235B
\vskip1.000000\baselineskip
259
El compuesto 235B se preparó a partir del compuesto 235A mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del compuesto 1D. El compuesto 235B es un semisólido de color naranja amarillento. Tiempo de retención de HPLC = 1,873 min. (Condición A). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 6,36 Hz, 2H) 3,63 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 1,48 (s, 6H).
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235C. Ejemplo 235
El ejemplo 235 se preparó a partir del compuesto 235B y el ácido 174E mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del compuesto 1E. El compuesto 235C es un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 3,382 min. (Condición A).
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Ejemplo 236 
\vskip1.000000\baselineskip
260
Una solución del Ejemplo 235 (5 mg) y morfolina (0,009 ml) en una mezcla 2:1 de CH_{3}CN-EtOH (1,0 ml) se calentó a 130ºC durante 2 h en un tubo cerrado herméticamente. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. La trituración en agua y secado a alto vacío dio 5,6 mg del Ejemplo 236 en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 2,516 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 504^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 237-245
\vskip1.000000\baselineskip
261
Los ejemplos 237-245 que tienen la fórmula anterior en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 22 se prepararon a partir del Ejemplo 235 mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación de 236, reemplazando la amina por la H_{2}N-G requerida. Si los productos llevan restos básicos, se purificaron por HPLC preparativa.
TABLA 22
262 
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Ejemplo 246
263 
\newpage
246A
264
Una mezcla de 2,5-dibromotiazol (1,2 g, 5,0 mmol) y morfolina (2,2 ml, 25 mmol) en 10 ml de EtOH se calentó a reflujo durante una noche. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y el precipitado se recogió por filtración. Después de aclarar con agua y secar a alto vacío, se observaron 0,98 g del compuesto 246A en forma de un sólido de color blanco. Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,09 (s, 1H), 3,78-3,82 (m, 4H), 3,41-3,46 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
246B
265
Un matraz de fondo redondo se cargó con el compuesto 246A (0,5 g, 2,0 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (110 mg, al 6% en moles), DPPF (133 mg, al 12% en moles), polvo de Zn (16 mg, al 12% en moles), Zn(CN)_{2} (141 mg, 1,2 mmol) y 10 ml de DMF seca. Después de que se evacuara el matraz y se rellenara con argón, la mezcla se calentó a 150ºC durante 12 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, se añadió EtOAc y la mezcla de reacción se lavó con NH_{4}OH 2 N y se filtró a través de una fase de Celite. El filtrado se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración al vacío seguido de cromatografía ultrarrápida (hexano-EtOAc: 7:3) sobre gel de sílice dio 263 mg del compuesto 246B en forma de un sólido de color verde pálido. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71 (s, 1H), 3,81-3,84 (m, 4H), 3,55-3,58 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
246C
266
El compuesto 246C se preparó a partir del compuesto 246B mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del compuesto 1D. El compuesto 246C es un semisólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,79-3,82 (m, 4H), 3,41-3,43 (m, 4H), 1,51 (s, 6H).
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246D. Ejemplo 246
El ejemplo 246 se preparó a partir del compuesto 246C y el ácido acridónico 174E mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del compuesto 1E. El compuesto 246D es un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 2,226 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 467^{+}.
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Ejemplos 247-259
267
Los ejemplos 247-251 que tienen la fórmula anterior en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 23 se prepararon de una manera análoga a la que se ha usado para la preparación del Ejemplo 1 partiendo con ácido acridónico 174E y la amina H_{2}N-G apropiada. Las aminas están disponibles en el mercado y/o pueden prepararse como se ha descrito en otros Ejemplos en este documento y/o como se ha descrito en la bibliografía. (Véase, por ejemplo, Tetrahedron, Vol. 54, 5-6 [1998], págs. 1013-1020 [Ej. 252]; Chem. Pharm. Bull, Vol. 44, 7 [1996], págs. 1376-1386 [Ej. 253]; J. Nat. Prod. Vol. 62, 7 [1999], en las págs. 963-968 [Ej. 259]). Si los productos llevan restos básicos, se purificaron por HPLC preparativa.
TABLA 23
268
269 
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Ejemplo 260 N-[1,1-Dimetil-2-(4-piridinil)etil]-2-fluoro-9,10-dihidro-9-oxo-3-acridincarboxamida
270
260A. 1,1'-Dimetil-2-(4-piridil)-etanol
271
A una solución agitada de 2-picolina (1,4 g, 15 mmol) en THF(80 ml) se le añadió gota a gota n-BuLi (6,6 ml, 2,5 M en hexano) a -50ºC. Después de agitar durante 15 min a la misma temperatura, se añadió lentamente acetona seca (1,5 ml) y mezcla de reacción se agitó durante 30 min más a -50ºC. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio sat. y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). La fase de EtOAc se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida, dando 260A (1,3 g, 57%) en forma de un aceite. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,45 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 2,75(s, 2H), 2,4 (s a, 1H), 1,24(s, 6H).
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260B. 2-Cloro-N-[1,1-dimetil-2-(4-piridinil)etil]acetamida
272
A una solución agitada de 260A (910 mg, 6,03 mmol) en ácido acético (2 ml) se le añadió cloroacetonitrilo (1,37 g, 18 mmol), seguido de la adición de ácido sulfúrico (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h, se basificó usando NaOH 2 N y se extrajo con EtOAc (3 X 25 ml). La fase de EtOAc se lavó con agua (20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida, dando 260B (650 mg, 48%) en forma de un aceite. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,44 (d, 2H),6,99 (d, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,03 (s, 2H), 1,30 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
260C. N,N-Dimetil-4-piridinetanamina
273
Una mezcla de 260B (1,30 g, 5,75 mmol), tiourea (524 mg, 6,90 mmol), ácido acético (2 ml) y EtOH (10 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido que se apartó se filtró. El filtrado se concentró y se acidificó usando HCl 1 N. La solución acuosa se lavó con EtOAc (2 x 25 ml), se enfrió a 0ºC y se basificó con NaOH 2 N. La fase de hidróxido sódico se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 25 ml), se lavó con agua (25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida, dando 260C (390 mg, 45%) ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,45 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 2,58 (s, 2H), 1,06 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
260D. Ejemplo 260
A una mezcla de 174E (13 mg, 0,05 mmol) y la amina 260C (8 mg, 0,05 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron secuencialmente Et_{3}N (10 mg, 2 mmol) y BOP-Cl (13 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y se purificó usando HPLC preparativa. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a presión reducida, produciendo el Ejemplo 260 en forma de una sal TFA (8 mg, 41%). Tiempo de retención de HPLC = 1,2 (Condición E). CL/EM: 390.
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Ejemplo 261
274 
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261A
275
A una solución de clorhidrato de 2-amino-1-(6-metil-piridin-3-il)-etanona (preparada de acuerdo con J. Antibiot, Vol. 48 [1995], en las págs. 1336-1344) (0,54 g, 2,42 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron secuencialmente aminoácido BOC-2-isobutírico (0,491 g, 2,46 mmol), trietilamina (1,35 ml, 9,68 ml) y BOP-Cl (4,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre hidróxido sódico 1 N (10 ml) y EtOAc (50 ml). La fase de EtOAc se separó, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando DCM y MeOH, produciendo el compuesto 261 A. Rendimiento: 0,33 g (41%).
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261B
276
A una solución de trifenilfosfina (0,124 g, 0,45 mmol) en DCM (2 ml) se le añadieron secuencialmente hexacloroetano (0,94 g, 0,4 mmol) y trietilamina (0,13 ml, 0,95 mmol), seguido del compuesto 261A (0,053 g, 0,158 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dieciocho horas y se repartió entre HCl 1 N (6 ml) y DCM (2 x 10 ml). La fase de HCl se basificó usando hidróxido sódico 1 N y se extrajo en EtOAc (2 x 15 ml). La fase de EtOAc se secó sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo un aceite (0,025 g), que se usó tal cual para la siguiente etapa sin purificación adicional.
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261C
277
Al compuesto 261B (0,025 g) a temperatura ambiente se le añadió TFA durante un periodo de aproximadamente diez minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se concentró y se repartió entre DCM (20 ml) e hidróxido sódico 1 N (5 ml). La fase de DCM se secó sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo un aceite que se usó tal cual para la siguiente etapa sin purificación adicional.
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261D. Ejemplo 261
El ejemplo 261 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1 partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 261C. Tiempo de retención = 2,19 min. (A). M^{+} 457,51.
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Ejemplo 262
278 
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262A
279
Este compuesto se preparó de un modo análogo a la preparación del compuesto 261 A, partiendo de ácido BOC-2-aminoisobutírico y clorhidrato de \alpha-aminoacetofenona. El compuesto se usó tal cual para la etapa siguiente sin purificación adicional.
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262B
280
A una solución del compuesto 262A (0,45 g, 1,4 mmol) en AcOH (20 ml) se le añadió acetato de amonio (10 g) y el contenido se calentó a 110ºC durante dieciocho horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre HCl 1 N (10 ml) y EtOAc (2 x 20 ml). La fase de HCl se enfrió a 0ºC, se basificó usando hidróxido sódico 1 N (20 ml) y se extrajo en DCM (2 x 25 ml). La fase de DCM se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se usó tal cual para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento 0,110 g.
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262C
281
El procedimiento del Ejemplo 261, Etapa C se usó para preparar el compuesto 262C a partir de 262B. Este compuesto se usó tal cual para la etapa siguiente sin purificación adicional. Rendimiento: 0,06 g.
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262D. Ejemplo 262
El ejemplo 262 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1 partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 262C. El compuesto se purificó usando HPLC preparativa y se aisló en forma de su sal TFA. Tiempo de retención = 2,65 min. (Condición A). M^{+} 441,41.
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Ejemplo 263
282 
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263A
283
A una solución del compuesto 262A (0,5 g, 1,56 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadió Reactivo de Lawesson (1,9 g, 4,7 mmol) y el contenido se calentó a reflujo durante veinte cuatro horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano y EtOAc. Rendimiento: 0,095 g (19%).
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263B
284
El compuesto 263A se procesó de un modo análogo a la etapa C del Ejemplo 261, produciendo el compuesto 263B, que se usó tal cual para la etapa siguiente sin purificación adicional. Rendimiento: 0,04 g.
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263C. Ejemplo 263
El ejemplo 263 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1 partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 263B. El compuesto se purificó usando HPLC preparativa. Tiempo de retención = 3,57 min. (Condición A). M^{+} 458,36.
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Ejemplo 264
285 
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264A
286
El compuesto 264A se preparó tratando 2-isopropil-4-cianopiridina (véase, Tetrahedron, Vol. 27, [1971], págs. 3575-3579) con MeLi y cloruro de cerio (III) como se ha descrito en el Ejemplo 282A. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,5 (1H, d), 7,3 (1H, s), 7,15 (1H, d), 3,1 (1H, m), 1,6(6H, s), 1,3 (6H, d).
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264B. Ejemplo 264
El compuesto 264B se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1 partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 264A. Tiempo de retención = 2,19 min. (A). M^{+} 418,51.
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Ejemplo 265
287
265A
288
El compuesto 265A se preparó tratando 2-isopropil-4-cianopiridina (Tetrahedron, Vol. 27 [1971], págs. 3575-3579) con MeLi y cloruro de cerio (III) como se describe en el Ejemplo 282A. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,1 (2H, s), 3,1 (1H, m), 1,6 (6H, s), 1,3 (6H, d).
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265B. Ejemplo 265
El ejemplo 265 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1 partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 265A. Tiempo de retención = 2,38 min. (Condición A). M^{+} 460,58.
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Ejemplo 266
289
266A
290
El compuesto 266A se preparó tratando 2-(3-tetrahidrofuranoil)-4-cianopiridina (preparada usando el protocolo experimental general expuesto en Tetrahedron, Vol. 27, [1971], págs. 3575-3579) con MeLi y cloruro de cerio (III) como se describe en el Ejemplo 282A. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,7 (1H, d), 7,4 (1H, s), 7,3 (1H, d), 4,2 (1H, t), 4,1 (1H, m), 3,95 (2H, m), 2,4 (1H, m), 2,2(1H, m).
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266B. Ejemplo 266
El ejemplo 266 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1 partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 266A. Tiempo de retención = 2,14 min. (Condición A). M^{+} 446,44.
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Ejemplo 267
291
267A
292
El compuesto 267A se preparó tratando 2-etil-4-cianopiridina (véase, Tetrahedron, Vol. 27, [1971], en las págs. 3575-3579) con MeLi y cloruro de cerio (III) como se describe en el Ejemplo 282A.
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267B. Ejemplo 267
El ejemplo 267 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1 partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 267A. Tiempo de retención = 2,17 min. (A). M^{+} 404,46.
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Ejemplo 268
293
268A
294
El compuesto 268A se preparó tratando 2-(3-tetrahidrofuranoil)-4-cianopiridina (preparada usando el protocolo experimental general expuesto en Tetrahedron, Vol. 27, [1971], en las págs. 3575-3579) con MeLi y cloruro de cerio (III) como se describe para el Ejemplo 282A.
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268B. Ejemplo 268
El ejemplo 268 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1 partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 268A. Tiempo de retención = 2,22 min. (A). M^{+} 446,55.
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Ejemplo 269 
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295 
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269A
296
A una solución de 2-metilsulfanilmetil-isocianotinonitrilo (0,08 g, 0,48 mmol) (preparada a partir de 4-cianopiridina y ácido (metilmercapto)acético usando el protocolo experimental general expuesto en Tetrahedron, Vol. 27 [1971], en las págs. 3575-3579), en TFA (4 ml) se le añadió ácido trifluoroperacético (solución 4,0 M en TFA, 0,84 ml, 3,36 mmol) a 0ºC y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (25 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml). La fase de DCM se secó sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo el compuesto 269A en forma de un sólido. Rendimiento: 0,08 g (84%). ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}): 8,7 (1H, d), 7,6 (1H, s), 7,5 (1H, d), 4,4 (2H, s), 2,8 (3H, s).
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269B
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297
A una solución del compuesto 269A (0,36 g, 1,83 mmol) en THF (15 ml) a -20ºC se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (2,2 ml, 2,2 mmol, 1,0 M en THF) durante un periodo de cinco minutos. La mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante quince minutos se le añadió yodometano (0,17 ml, 2,75 mmol) en una extracción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante quince minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -20ºC, se añadió yodometano (0,17 ml, 2,75 mmol) en una extracción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dieciocho horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre DCM (2 x 25 ml) y salmuera (15 ml). La fase de DCM se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa y la fracción deseada se recogió. La base libre se liberó lavando las fracciones de HPLC deseadas con bicarbonato sódico acuoso saturado. Rendimiento: 0,055 g, (13%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,8 (1H, d), 7,6 (1H, s), 7,4 (1H, d), 2,7 (3H, s), 1,8 (3H, s).
\newpage
269C
298
El compuesto 269C se preparó tratando el compuesto 269B con MeLi y cloruro de cerio (III) como se describe en el Ejemplo 282A.
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269D. Ejemplo 269
El ejemplo 269 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1 partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 269C. Tiempo de retención = 2,47 min. (Condición A). M^{+} 496,02.
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Ejemplo 270
299
270A
300
A una solución de 6-clorometilpiridina-3-carbonitrilo (preparada de acuerdo con Aust. J. Chem, Vol. 35, 1982 en las págs. 1451-1468) en butanol (10 ml) se le añadieron sal sódica del ácido metanosulfónico (0,191 g, 1,9 mmol) y acetato sódico (2,9 mmol) y el contenido se calentó a 120ºC durante dos horas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dieciocho horas y se concentró y se repartió entre EtOAc (25 ml) y salmuera (25 ml). La fase de EtOAc se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, produciendo el compuesto 270A en forma de un sólido. Rendimiento: 0,162 g (57%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,85 (1H, s), 8,0 (1H, d), 7,6 (1H, d), 4,4 (2H, s), 2,9 (3H, s).
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270B
301
El compuesto 270B se preparó de un modo análogo al compuesto 269B, partiendo del compuesto 270A. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,85 (1H, s), 8,0 (1H, d), 7,6 (1H, d), 2,7 (3H, s), 1,8 (3H, s).
\newpage
270C
302
El compuesto 270C se preparó tratando el compuesto 270B con MeLi y cloruro de cerio (III) como se describe para el Ejemplo 282A.
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270D. Ejemplo 270
El ejemplo 270 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1, partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 270C. Tiempo de retención = 2,57 min. (Condición A). M^{+} 496,11.
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Ejemplo 271
303 
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271A
304
A una solución de 2-cloro-4-cianopiridina (0,25 g, 1,81 mmol) en EtOH (20 ml) se le añadió 1-metanosulfonil-piperazina (1,2 g, 7,2 mmol) y el contenido se calentó a reflujo durante veinticuatro horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre hidróxido sódico 1 N (10 ml) y DCM (25 ml). La fase de DCM se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Rendimiento: 0,46 g (95%). ^{1}H RMN (DMSO-d6): 8,7 (1H, s), 8,1 (1H, d), 7,15 (1H, d), 3,95 (4H, m), 3,3 (4H, m), 3,1 (3H, s).
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271B
305
El compuesto 271B se preparó tratando el compuesto obtenido en la etapa A con MeLi y cloruro de cerio (III) como se describe en el Ejemplo 282A.
\newpage
271C. Ejemplo 271
El compuesto 271 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1, partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 271B. Tiempo de retención = 2,13 min. (Condición A). M^{+} 537,91.
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Ejemplo 272
306 
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272A
307
El compuesto 272A se produjo de un modo análogo al compuesto 271 A, partiendo de (S)-1,4-diazabiciclo[4,3,0]nonano {J. Med. Chem., Vol. 36,16, 1993 en las págs. 2311-2320) y 2-cloro-5-cianopiridina. El compuesto se purificó por HPLC preparativa. Tiempo de retención = 1,00 min. (Condición A). M^{+}= 229.
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272B
308
El compuesto 272B se preparó tratando el compuesto 272A con MeLi y cloruro de cerio (III) como se expone en el Ejemplo 282A. Tiempo de retención = 0,34 min. (Condición A). M^{+}= 261.
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272C. Ejemplo 272
El compuesto 272 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1, partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 272B. Tiempo de retención = 2,05 min. (Condición A). M^{+} 499,98.
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Ejemplo 273
309
Este compuesto se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1 partiendo del ácido acridónico 174E y éster etílico del ácido 2-amino-2-metil-ciclopentanocarboxílico (Tetrahedron, Vol. 54,5-6, [1998], en las págs. 1013-1020). Tiempo de retención = 3,05 min. (Condición A). M^{+} 397,30.
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Ejemplo 274 
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310
A una solución del Ejemplo 252 (0,05 g, 0,136 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió hidruro sódico (0,005 g, 0,204 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante quince minutos y se añadió 4-cloro-2-metiltiopirimidina (0,026 g, 0,163 mmol). Después de 40 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase de EtOAc se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC. prep. Rendimiento: 0,009 g (13%). Tiempo de retención = 3,39 min. (Condición A). M^{+} 493,47,
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Ejemplo 275 
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311
A una solución del Ejemplo 252 (0,02 g, 0,054 mmol) en THF (1 ml) se le añadió trietilamina (9 \mul, 0,065 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (5 \mul). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante treinta minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC prep. Rendimiento: 0,004 g, (21%). Tiempo de retención = 1,32 min. (Condición E). M^{+} 351,34.
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Ejemplo 276 
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312
A una solución del Ejemplo 274 (0,03 g, 0,061 mmol) en AcOH (1 ml) se le añadieron tungstato sódico (0,006 g) y peróxido de hidrógeno (cinco gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se repartió entre agua y EtOAc. La fase de EtOAc se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida, produciendo el Ejemplo 276 en forma de un aceite.
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Ejemplo 277 
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313
Una solución del Ejemplo 276 (0,03 g) en dimetilamina (2 ml, 2,0 M en THF) se agitó a temperatura ambiente durante noventa minutos. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC. prep. Rendimiento: 0,009 g (32%). Tiempo de retención = 1,50 min. (Condición E). M^{+} 490,36.
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Ejemplo 278 
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314
A una solución del Ejemplo 252 (0,03 g, 0,08 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió hidruro sódico (0,003 g, 0,096 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante quince minutos y se añadió 2-fluoropiridina (0,008 g, 0,08 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase de EtOAc se secó sobre sulfato sódico, HPLC. Rendimiento: 0,008 g, (22%). Tiempo de retención = 3,39 min. (Condición A). M^{+} 493,47.
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Ejemplos 279-281
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315
Los ejemplos 279-282 que tienen la fórmula anterior en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 24 se prepararon de un modo análogo al Ejemplo 278 partiendo del compuesto 278A y la 2-fluoro-metil-piridina apropiadamente sustituida.
TABLA 24
316 
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Ejemplo 282
317 
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282A
318
Una solución de cloruro de cerio (III) (2,02 g, 8,22 mmol) en THF anhidro (15 ml) se agitó a 0ºC. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se añadió metil litio (solución 1,4 M en éter dietílico, 5,9 ml, 8,22 mmol) durante un periodo de aproximadamente 25 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 45 minutos y se añadió gota a gota una solución de 2-acetil-4-cianopiridina (0,2 g, 1,37 mmol, J. Org. Chem. Vol. 56, en las págs. 2866-2869) en THF (15 ml) durante un periodo de 15 minutos. La reacción se dejó en agitación a -78ºC durante cincuenta minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante treinta minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC, se interrumpió mediante la adición gota a gota de hidróxido de amonio, se filtró y el elemento de filtro se lavó con THF. El filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió de nuevo en DCM, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. Rendimiento: 0,190 g (71%).
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282B. Ejemplo 282
El ejemplo 282 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1 partiendo del ácido acridónico 174E y la amina 282A. Tiempo de retención = 1,2 min. (Condición E). M^{+} 434.
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Ejemplo 283
319 
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283A
320
Se procesó 1,4-dicianobenceno de un modo análogo al que se ha descrito en 282A, produciendo el compuesto 283A. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,5 (4H, m), 1,4 (6H, s).
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283B. Ejemplo 283
El ejemplo 283 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1, partiendo del ácido acridónico 174E y la amina 283A. Tiempo de retención = 1,5 min. (Condición E). M^{+} 400,22.
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Ejemplo 284
321 
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284A
322
El ejemplo 284A se preparó tratando 2-terc-butil-4-cianopiridina (preparada usando el protocolo experimental general expuesto en Tetrahedron, Vol. 27 [1971], en las págs. 3575-3579) con MeLi y cloruro de cerio (III) como se ha descrito en la etapa A, Ejemplo 282.
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284B. Ejemplo 284
El ejemplo 284 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1 partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 284A. Tiempo de retención = 2,33 min. (Condición A). M^{+} 432.
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Ejemplo 285
323
285A
324
El compuesto 285A se preparó tratando 2-terc-butil-5-cianopiridina (preparada usando el protocolo experimental general expuesto en Tetrahedron, Vol. 27 [1971], en las págs. 3575-3579) con MeLi y cloruro de cerio (III) como se ha descrito en la etapa A, Ejemplo 282.
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285B
El compuesto 285B se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1, partiendo del ácido acridónico 174B y el compuesto 285A. Tiempo de retención = 2,36 min. (Condición A). M^{+} 432.
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Ejemplo 286
325
286A
326
El compuesto 286A se preparó tratando 2-acetil-5-cianopiridina (preparada usando el protocolo experimental general expuesto en J. Org. Chem., Vol. 56 [1991], en las págs. 2866-2869) con MeLi y cloruro de cerio (III) como se ha descrito en la etapa A, Ejemplo 282.
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286B. Ejemplo 286
El ejemplo 286 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1 partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 286A. Tiempo de retención = 2,14 min. (Condición A). M^{+} 434.
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Ejemplo 287
327 
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287A
328
A una solución de 2-acetil-4-cianopiridina {J. Org. Chem. Vol. 56 [1991 ], en las págs. 2866-2869) (0,09 g, 0,62 mmol) en EtOH (3 ml) se le añadieron secuencialmente morfolina (0,27 g, 3,08 mmol), HCl 4 N en dioxano (0,3 ml, 1,24 mmol), tamices moleculares (\sim1,0 g) y cianoborohidruro sódico (0,04 g, 0,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se basificó usando NaOH 2 N, se extrajo en DCM, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC. prep. Rendimiento: 0,058 g (43%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,6 (1H, d), 7,8 (1H, s), 7,7 (1H, d), 3,8-2,9 (8H, m), 1,5 (3H, d).
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287B
329
El compuesto 287B se preparó tratando el compuesto obtenido en la etapa A con MeLi y cloruro de cerio (III) como se ha descrito en la etapa A, Ejemplo 282.
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287C. Ejemplo 287
El ejemplo 287 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1, partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 287B. Tiempo de retención = 1,26 min.(E). M^{+} 489,23.
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Ejemplo 288
330 
\newpage
288A
331
Este compuesto se preparó de un modo análogo al compuesto 286A, partiendo de 2-acetil-5-cianopiridina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,7 (1H, s), 7,8 (1H, d), 7,5 (1H, d), 3,6 (m, 4H), 2,4 (m, 4H), 1,2 (3H, d).
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288B
332
Este compuesto se preparó tratando el compuesto 288A con MeLi y cloruro de cerio (III) como se ha descrito en la etapa A, Ejemplo 282.
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288C. Ejemplo 288
El ejemplo 288 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1, partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 288B. Tiempo de retención = 2,26 min. (Condición A). M^{+} 489,14.
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Ejemplo 289
333 
\vskip1.000000\baselineskip
289A
334
Una mezcla de 6-cloronicotinonitrilo (0,2 g, 1,44 mmol), ciclopentilamina (0,147 g, 1,72 mmol), trietilamina (300 \mul, 2,16 mmol) y dioxano (3 ml) se calentó en un microondas a 120ºC durante tres horas. La mezcla de reacción se repartió a presión reducida y se repartió entre DCM y agua. La fase de DCM se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo el compuesto 289A en forma de un aceite. Rendimiento: 0,1 g (37%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,25 (1H, s), 7,5 (1H, d), 6,3 (1H, d), 5,1 (1H, s a), 4,0 (1H, s a), 2,0 (2H, m), 1,6 (4H, m), 1,4 (2H, m).
\newpage
289B
335
Este compuesto se preparó tratando el compuesto 289A con MeLi y cloruro de cerio (III) como se ha descrito en la etapa A, Ejemplo 282. El compuesto se usó tal cual para la etapa siguiente sin purificación adicional.
336
289C. Ejemplo 289
El ejemplo 289 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1 partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 289B. Tiempo de retención = 2,49 min. (Condición A). M^{+} 459,04.
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Ejemplo 290
337
290A
338
Este compuesto se preparó de un modo análogo al compuesto 288A, partiendo de 6-cloronicotinonitrilo y tetrahidrofurfurilamina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,2 (1H, s), 7,4 (1H, d), 6,3 (1H, d), 5,3 (1H, s a), 4,0 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,7 (1H, m), 3,5 (1H, s a), 3,2 (1H, m), 2,0 (1H, m), 1,9 (2H, m), 1,5 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
290B
339
Este compuesto se preparó tratando el compuesto 290A con MeLi y cloruro de cerio (III) como se ha descrito en la etapa A, Ejemplo 282. El compuesto se usó tal cual para la etapa siguiente sin purificación adicional.
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290C. Ejemplo 290
El ejemplo 290 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1, partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 290B. Tiempo de retención = 2,37 min. (Condición A). M^{+} 475,89.
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Ejemplo 291 
\vskip1.000000\baselineskip
340 
\vskip1.000000\baselineskip
291A
341
Este compuesto se preparó de un modo análogo al compuesto 289A, partiendo de 6-cloronicotinonitrilo y morfolina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,25 (1H, s), 7,4 (1H, d), 6,3 (1H, d), 4,9 (1H, s a), 3,9 (3H, m), 3,5 (2H, m), 2,0 (2H, m), 1,5 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
291B
342
El compuesto 291B se preparó tratando el compuesto obtenido en la etapa A con MeLi y cloruro de cerio (III) como se ha descrito en la etapa A, Ejemplo 282. El compuesto se usó tal cual para la etapa siguiente sin purificación adicional.
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291C. Ejemplo 291
El ejemplo 291 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1, partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 291B. Tiempo de retención = 2,20 min. (Condición A). M^{+} 474,97.
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Ejemplo 292 
\vskip1.000000\baselineskip
343 
\newpage
292A
344
A una solución de 1-[3-(1-amino-1-metil-etil)-fenil]-1-metil-etilamina (0,15 g, 0,78 mmol) (preparada de acuerdo con JACS, Vol. 123 (16) [2001], en las págs. 3706-3715) en THF (20 ml) se le añadieron secuencialmente hidróxido sódico (0,1 g, 2,34 mmol) y Cbz-Cl (0,13 g, 0,766 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se concentró a presión reducida y se extrajo en DCM. La fase de DCM se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo obtenido se usó tal cual para la etapa siguiente sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
292B. Ejemplo 292
Este compuesto se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1, partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 292A. Tiempo de retención = 3,56 min. (Condición A). M^{+} 566,04.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 293
345
A una solución del Ejemplo 292 (0,028 g) en MeOH (20 ml) se le añadió Pd al 10%-C(3 mg) y el contenido se hidrogenó a 241,32 kPa (35 psi) durante tres horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, produciendo el Ejemplo 293 en forma de un sólido. Rendimiento: 0,011 g (51%). Tiempo de retención = 2,44 min. (Condición A). (M-H) 429,9.
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Ejemplo 294
346
294A
347
Este compuesto se preparó de un modo análogo al compuesto 292A, partiendo de 1-[4-(1-amino-1-metiletil)-fenil]-1-metil-etilamina (Véase JACS, Vol. 123 (16) 201 en las págs. 3706-3715). El producto en bruto se usó tal cual para la etapa siguiente sin purificación adicional.
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294B. Ejemplo 294
El ejemplo 294 se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1 partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 294A. Tiempo de retención = 3,41 min. (Condición A). M^{+} 566,03.
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Ejemplo 295
348
Este compuesto se preparó de un modo análogo al Ejemplo 293 partiendo del Ejemplo 294. Tiempo de retención = 2,55 min. (Condición A).
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Ejemplo 296
349
A una solución del Ejemplo 229 (0,02 g, 0,05 mmol) en dimetilacetamida anhidra (1 ml) se le añadieron secuencialmente 4-N-Boc-aminopiperidina (0,015 g), Pd_{2}(dba)_{3} (0,007 g), (Ph)_{2}P(Cy)_{2} (0,006 g) y terc-butóxido potásico (0,0096 g). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno durante 10 minutos y se calentó a 75-80ºC durante dieciocho horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo que se obtuvo se purificó por HPLC preparativa y las fracciones deseadas se recogieron, produciendo el Ejemplo 296, Rendimiento: 0,010 g. Tiempo de retención = 2,59 min. (Condición A). M^{+} 573.
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Ejemplo 297
350
Al Ejemplo 296 (0,010 g) se le añadió TFA (1 ml) y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante cincuenta minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, produciendo el Ejemplo 297 en forma de la sal TFA. Tiempo de retención = 1,96 min. (Condición A). M^{+} 473,95.
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Ejemplo 298
351 
\vskip1.000000\baselineskip
298A
352
Este compuesto se preparó de un modo análogo a 289A, partiendo de 6-cloronicotinonitrilo y N-metil-N-(tetrahi-
dropiran-4-il)amina (preparada de acuerdo con Org. Process. Res y Dev., Vol. 6 [2002], en las págs. 70-73).
\newpage
298B
353
Este compuesto se preparó tratando el compuesto 298A con MeLi y cloruro de cerio (III) como se ha descrito en la etapa A, Ejemplo 282. El compuesto se usó tal cual para la etapa siguiente sin purificación adicional.
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298C. Ejemplo 298
Este compuesto se preparó de un modo análogo al Ejemplo 1, partiendo del ácido acridónico 174E y el compuesto 298B. Tiempo de retención = 2,26 min. (Condición A). M^{+} 488,99.
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Ejemplo 299 2-fluoro-9,10-dihidro-N-[1-metil-1-[3-(metiltio)fenil]etil]-9-oxo-3-acridincarboxamida
354 
\vskip1.000000\baselineskip
299A. 3-(metiltio)benzonitrilo
355
A una solución de metilsulfuro de 3-bromofenilo (1,624 g, 8,0 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió cianuro cuproso (0,788 g, 8,8 mmol). La mezcla se calentó a 150ºC durante una noche. DMF se retiró a presión reducida. Después, se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante una columna de gel de sílice, dando el compuesto 299A en forma de un sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44 (m, 4H), 2,53 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
299B. 1-metil-1-(3-metiltiofenil)etil-amina
356
El compuesto 299B se preparó a partir de 299A mediante una ruta análoga a la que se usó durante compuesto 1D. El ejemplo 299 es un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,11-7,44 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,60 (s a, 2H), 1,48 (s, 6H).
\newpage
299C. Ejemplo 299
El ejemplo 299 se preparó a partir de 299B y acridona 174B mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 1, el compuesto 299C es un sólido de color amarillo y tenía un tiempo de retención analítico de HPLC = 3,30 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 =421.
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Ejemplo 300 2-Fluoro-9,10-dihidro-N-[1-metil-1-[3-(metilsulfonil)fenil]etil-9-oxo-3-acridincarboxamida
357
El ejemplo 299 se disolvió en una mezcla de disolventes de CH_{2}Cl_{2} y MeOH, se añadió exceso de mCPBA y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo resultante se disolvió de nuevo en CH_{2}Cl_{2}. Después, se lavó secuencialmente con Na_{2}S_{2}O_{8} ac. y NaHCO_{3} ac. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice, dando el Ejemplo 300 en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 2,58 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 453.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 301 2-Fluoro-9,10-dihidro-N-[1-metil-1-[3-(metilsulfinil)fenil]etil]-9-oxo-3-acridincarboxamida
358
El ejemplo 301 se preparó a partir del Ejemplo 299 siguiendo el mismo procedimiento o un procedimiento similar que se ha descrito para el Ejemplo 300, con la excepción de que se usó un equivalente de mCPBA. Tiempo de retención de HPLC = 2,62 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 437.
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Ejemplos 302-308
359
Los ejemplos 302-308 que tienen la fórmula anterior en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 25, se prepararon a partir del ácido 174E mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 299, 300 y 301 reemplazando la amina 299B por la H_{2}N-G requerida. Las aminas correspondientes se prepararon mediante una ruta análoga a la que se usó durante la preparación de 299B. Si los productos llevan restos básicos, se purificaron por HPLC preparativa.
TABLA 25
360
Ejemplo 309 2-Fluoro-9,10-dihidro-N-[1-metil-1-[4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]etil]-9-oxo-3-acridincarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
361 
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309A
\vskip1.000000\baselineskip
362
A una suspensión de cloruro de 4-cianobencenosulfonilo (460 mg, 2,29 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió morfolina (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Después, se añadió agua y la fase orgánica combinada se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, dando 500 mg (87%) de 309A en forma de un sólido incoloro. Tiempo de retención de HPLC = 1,73 min. (Condición A) ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (s, 4H), 3,73 (t, J = 4,95 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 4,95 Hz, 4H).
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309B
\vskip1.000000\baselineskip
363
El compuesto 309B se preparó a partir de 309A mediante una ruta análoga a la que se ha usado para la preparación del compuesto 1D. Compuesto 309B es un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 1,25 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 285.
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309C. Ejemplo 309
El ejemplo 309 se preparó a partir de 309B y el compuesto 174E mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 1, Compuesto 309C es un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 2,83 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 524.
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Ejemplos 310-332
\vskip1.000000\baselineskip
364
Los ejemplos 302-332 que tienen la fórmula anterior en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 26, se prepararon a partir del ácido 174E mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 309 reemplazando la amina 309B por la H_{2}N-G requerida. Las aminas correspondientes se prepararon mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación de 309B. Si los productos llevan restos básicos, se purificaron por HPLC preparativa.
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TABLA 26
365
366
367
368 
\newpage
Ejemplo 333 2-Fluoro-9,10-dihidro-N-[1-[4-[(hidroxiamino)sulfonil]fenil]-1-metiletil]-9-oxo-3-acridincarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
369
Una solución del Ejemplo 332 en TFA al 95% (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El TFA se retiró en el evaporador rotatorio y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice, produciendo 18 mg (74,6%) del Ejemplo 333 en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 2,52 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 470.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 334 N-[1-[4-[(Acetilamino)sulfonil]fenil]-1-metiletil]-2-fluoro-9,10-dihidro-9-oxo-3-acridincarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
370
El ejemplo 310 (5,0 mg) se disolvió en acetona (1 ml) y se añadió una pequeña cantidad de K_{2}CO_{3}, seguido de 2 gotas de cloruro de acetilo. La mezcla de reacción se agitó durante una noche. La acetona se retiró y el residuo resultante se disolvió en una pequeña cantidad de agua y se acidificó con HCl 1 N. El sólido que precipitó se filtró y se secó, dando 2 mg del Ejemplo 334 en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 2,57 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 496.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 335 N-[1-[3-[(Acetilamino)sulfonil]fenil]-1-metiletil]-2-fluoro-9,10-dihidro-9-oxo-3-acridincarboxamida 
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371
El ejemplo 335 se preparó a partir del Ejemplo 318 del mismo modo o de un modo similar al Ejemplo 334, y es un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 2,55 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 496.
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Ejemplo 336 2-Fluoro-9,10-dihidro-N-[1-metil-1-[3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etil]-9-oxo-3-acridincarboxamida
372 
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336A
\vskip1.000000\baselineskip
373
A una solución de 3-aminobenzonitrilo (591 mg, 5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y piridina (1,21 ml, 15 mmol) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo. La mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se añadió CH_{2}Cl_{2} y la solución se lavó con HCl 1 N, se secó y se concentró, dando el producto en bruto que se lavó con CH_{2}Cl_{2}, produciendo 843 mg (86%) del compuesto 336A en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 1,03 min. (Condición A). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,21 (s, 1H), 7,49-7,58 (m, 4H), 3,10 (s, 3H).
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336B
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374
El compuesto 336B se preparó a partir de 336A mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del compuesto 1D.
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336C. Ejemplo 336
El ejemplo 336, un sólido de color amarillo, se preparó a partir del ácido 174E y 336B mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 1. Tiempo de retención de HPLC = 2,69 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 468.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 337 2-Fluoro-9,10-dihidro-N-[1-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]ciclopropil]-9-oxo-3-acridincarboxamida
375 
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337A
376
Se calentó 2-cloro-5-yodopiridina (2 g, 8,35 mmol) en morfolina pura (6 ml) a 90ºC en un tubo a presión durante una noche. Al producto precipitado se le añadió agua, el precipitado se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó, dando 2,29 g de 337A en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de HPLC = 1,28 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 291.
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337B. Propenoato de 2-tributilestanil-2-metilo
377
Una solución desgasificada de Bu_{3}SnH (8,73 g, 30 mmol) en THF seco (40 ml) se añadió durante 40 min a una solución desgasificada de propinoato de metilo (2,52 g, 30 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,693 g, 0,6 mmol) en THF (40 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3,5 h a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después, el THF se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con hexano (200 ml). Después de 12 h, la mezcla se filtró sobre celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con hexano (200 ml), se filtró sobre celite y se concentró. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice usando hexano/EtOAc (98/2) como eluyente, dando 4,7 g de 337B en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,89 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,60-1,20 (m, 12H), 0,97 (t, J = 8,34 Hz, 6H), 0,89 (t, J = 7,03 Hz, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
337C
378
Una suspensión desgasificada de aducto de cloroformiato de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (78 mg, 0,075 mmol) y tri-2-furilfosfina (142 mg, 0,61 mmol) en anhídrido NMP (4,3 ml) se agitó durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno, dando una solución de color pardo. Se añadió una solución de 337A (290 mg 1,0 mmol) y 337B (600 mg, 1,6 mmol) en NMP (6,4 ml). La mezcla resultante se desgasificó y después se añadió Cul (331 mg, 1,74 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante una noche. Después, el mismo se enfrió a temperatura ambiente, se añadió éter (100 ml) y la mezcla se filtró sobre celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice, dando 103 mg de 337C en forma de un aceite de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 1,19 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 249.
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337D
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379
A una mezcla de KOH al 40% (3 ml) y Et_{2}O (20 ml) a 0ºC se le añadió en porciones 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina (500 mg, 3,40 mmol). La solución obtenida agitó vorticialmente varias veces y la solución de la fase de éter se añadió a una suspensión de 337C enfriada en hielo-agua (100 mg, 0,40 mmol) y Pd(OAc)_{2} (5 mg) en Et_{2}O (6 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 4 h. Después, se interrumpió con varias gotas de HOAc. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3} ac., se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice, produciendo 58 mg del compuesto 337D (54,9%) en forma de un aceite de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 1,12 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 =263.
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337E
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380
Una mezcla del compuesto 337D (180 mg, 0,69 mmol) y KOTEM (294 mg, 2,06 mmol) en THF (10 ml) se calentó a 40ºC durante una noche. Se añadió agua (2 ml) y la mezcla se neutralizó con HCl 1 N. La fase orgánica combinada se extrajo 5 veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró, dando 171 mg de 337E en bruto que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. Tiempo de retención de HPLC = 0,92 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 249.
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337F
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381
Una mezcla de 337E (20 mg, 0,081 mmol), difenilfosforil azida (27,5 mg, 0,1 mmol) y Et_{3}N (11,1 mg, 0,11 mmol) en t-BuOH (2 ml) se agitó a 90ºC durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se agitó en TFA al 95% (1,5 ml) durante 1 h. La purificación por HPLC preparativa dio 6 mg de un sólido de color blanco 337F en forma de una sal TFA. Tiempo de retención de HPLC = 0,307 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 220.
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337G. Ejemplo 337
El ejemplo 337 se preparó en forma de un sólido de color amarillo a partir de compuesto 174E y 337F mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 1. Tiempo de retención de HPLC = 2,16 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 459.
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Ejemplo 338 N-[1-[4-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil]-1-metiletil]-2-fluoro-9,10-dihidro-9-oxo-3-acridincarboxamida
382 
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338A
383
Una mezcla de 4-cianofenol (1,19 g, 10 mmol), clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (2,16 g, 15 mmol) y K_{2}CO_{3} (5,53 g, 40 mmol) en DMF (20 ml) se calentó a 80ºC durante 2 h y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante una columna de gel de sílice, dando los 628 mg del intermedio de éter. Después, el compuesto 338A se preparó mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del compuesto 1D. El compuesto 338A estaba en forma de un aceite incoloro y tenía dos picos en HPLC analítica debido a la formación de una sal de TFA, tiempo de retención del pico uno = 0,203 min, tiempo de retención del pico dos = 0,536 min (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 223. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 5,72 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,72 Hz, 2H), 2,31 (s, 6H), 1,45 (s,6H).
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338B. Ejemplo 338
El ejemplo 338 se preparó en forma de un sólido de color amarillo a partir de 338A y 174E mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 1. Tiempo de retención de HPLC = 2,52 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 462.
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Ejemplos 339-346
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384
Los ejemplos 339-346 que tienen la fórmula anterior en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 27, se prepararon a partir del ácido 174E mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 1 reemplazando la amina por la H_{2}N-G requerida. Si los productos llevan restos básicos, se purificaron por HPLC preparativa.
TABLA 27
385
Ejemplos 347-356
387
Los ejemplos 347-356 que tienen la fórmula anterior en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 28, se prepararon mediante una ruta análoga a la que se ha descrito anteriormente para los Ejemplos 229-230, usando la H_{2}N-G requerida. Si los productos llevan restos básicos, se purificaron por HPLC preparativa.
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TABLA 28
388
389 
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Ejemplo 357 2-Fluoro-9,10-dihidro-N-(1-metil-1-feniletil)-9-oxo-3-acridincarboxamida
390
Al compuesto 174E (30 mg, 0,117 mmol) se le añadieron secuencialmente Et_{3}N (24 mg, 0,234 mmol), 1-metil-1-fenil-etilamina (19 mg, 0,140 mmol), DMF anhidra (0,3 ml) y BOP-Cl (33 mg, 0,129 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 50ºC y después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trituró con 1 ml de agua, se filtró y el filtrado se recogió y se lavó tres veces con agua. El sólido se secó al vacío, dando el Ejemplo 357 en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 3,08 min.; EM (M^{+}H)^{+} = 375,12.
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Ejemplos 358-382
391
Los compuestos que tienen la fórmula anterior en la que G tienen los valores indicados en la Tabla 29 se prepararon a partir de 174E mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 357, reemplazando la amina por la H_{2}N-G requerida. Las aminas están disponibles en el mercado y/o se prepararon de acuerdo con los esquemas previos o los ejemplos indicados en este documento. Los compuestos finales pueden purificarse adicionalmente por HPLC preparativa.
TABLA 29
392
393
394 
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Ejemplo 383 N-(1-Etilciclohexil)-2-fluoro-9,10-dihidro-9-oxo-3-acridincarboxamida
395
El ejemplo 383 se preparó a partir del Ejemplo 359 usando una ruta análoga a la que se ha descrito para la preparación del compuesto 174B. Tiempo de retención de HPLC = 3,66 min.; EM (M^{+}H)+ = 367.
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Ejemplo 384 N-[1-(6-Etil-3-piridinil)-1-metiletil]-2-fluoro-9,10-dihidro-9-oxo-3-acridincarboxamida
396 
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384A. 6-Vinil-nicotinonitrilo
397
Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador se cargó con 6-cloro-nicotinonitrilo (500 mg, 3,61 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (42 mg, 0,036 mmol), PPh_{3} (28,4 mg, 0,11 mmol), tolueno (20 ml) y tributil-vinil-estannano (1,37 g, 4,33 mmol) en una atmósfera de argón. La mezcla se calentó a reflujo durante tres horas, después se enfrió a TA, se interrumpió con agua (12 ml) y se extrajo tres veces con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se combinó y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 5%/Hexano), produciendo el compuesto 384A en forma de un aceite de color amarillo claro (535 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1,43 min. (Condición A), M^{+}= 131.
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384B. 6-Etil-nicotinonitrilo
398
El compuesto 384B se preparó a partir de 384A mediante una ruta análoga a la que se ha descrito para la preparación del compuesto 174B. Tiempo de retención de HPLC = 1,24 min. (Condición A), M^{+}= 133.
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384C. 1-(6-Etil-piridin-3-il)-1-metil-etilamina
399
El compuesto 384C se preparó a partir de 384B mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del compuesto 1D. Tiempo de retención de HPLC = 0,26 min. (Condición A), M^{+} = 165.
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384D. Ejemplo 384
El ejemplo 384 se preparó usando compuesto 174E y una ruta análoga a la que se ha usado para la preparación del Ejemplo 357, reemplazando la amina por 384C. Tiempo de retención de HPLC = 2,36 min. (Condición A), M^{+} = 404.
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Ejemplo 385 N-[1-(2,6-Dimetil-3-piridinil)-1-metiletil]-2-fluoro-9,10-dihidro-9-oxo-3-acridincarboxamida 
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400 
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385A. 2,6-Dimetil-nicotinonitrilo 
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401
Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador se cargó con 2-cloro-6-metil-nicotinonitrilo (1 g, 6,55 mmol), MeB(OH)_{2} (216 mg, 7,22 mmol), K_{2}CO_{3} (1,36 g, 19,67 mmol) y dioxano (33 ml), seguido de Pd (PPh_{3})_{4} (758 mg, 0,66 mmol) en una atmósfera de argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas y después se enfrió a TA. La mezcla resultante se concentró al vacío, se trató con HCl 1 N (150 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml), Et_{2}O (50 ml). La fase acuosa se basificó con NaOH al 50% hasta que se alcanzó un pH = 10 y después se extrajo tres veces con EtOAc (100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 5-10%/Hexano), dando F2A en forma de un sólido de color amarillo claro (440 mg). Tiempo de retención de HPLC = 0,766 min./ Condición A, M^{+} = 133.
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385B. 1-(2,6-Dimetil-piridin-3-il)-1-metil-etilamina 
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402
El compuesto 385B se preparó a partir de 385A mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del compuesto 1D. Tiempo de retención de HPLC = 0,23 min. (Condición A), M^{+}= 165.
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385C. Ejemplo 385
El ejemplo 385 se preparó usando compuesto 174E y una ruta análoga a la que se ha usado para la preparación del Ejemplo 357, reemplazando la amina por 385B. Tiempo de retención de HPLC = 2,05 min. (Condición A), M^{+} = 404.
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Ejemplo 386 N-[1-(2-Etil-6-metil-3-piridinil)-1-metiletil]-2-fluoro-9,10-dihidro-9-oxo-3-acridincarboxamida 
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403
386A. 6-Metil-2-vinil-nicotinonitrilo 
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404
El compuesto 386A se preparó a partir de 2-cloro-6-metil-nicotinonitrilo mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del compuesto 384A. Tiempo de retención de HPLC = 1,81 min. (Condición A), M^{+} = 145.
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386B. 2-Etil-6-metil-nicotinonitrilo 
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405
El compuesto 386B se preparó a partir de 386A mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación de 384B. Tiempo de retención de HPLC = 1,18 min. (Condición A), M^{+}= 147.
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386C. 1-(2-Etil-6-metil-piridin-3-il)-1-metil-etilamina 
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406
El compuesto 386C se preparó a partir de 386B mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del compuesto 1D. Tiempo de retención de HPLC = 0,26 min. (Condición A), M^{+} = 179.
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386D. Ejemplo 386
El ejemplo 386 se preparó usando compuesto 174E y una ruta análoga a la que se ha usado para la preparación del Ejemplo 357, reemplazando la amina por 386C. Tiempo de retención de HPLC = 2,17 min. (Condición A), M^{+} = 418.
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Ejemplo 387 2-Fluoro-9,10-dihidro-N-[1-metil-1-[3-(4-tiomorfolinil)fenil]etil]-9-oxo-3-acridincarboxamida
407 
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387A. 3-Tiomorfolin-4-il-benzonitrilo
408
Un vial de 10 dracmas se cargó con 3-bromo-benzonitrilo (280 mg, 1,54 mmol), tiomorfolina (190 mg, 1,85 mmol), NaOtBu (207 mg, 2,15 mmol), BINAP (14,4 mg, 0,023 mmol), tolueno (3 ml) y Pd_{2}(dba)_{3} (7 mg, 0,0077 mmol) y se lavó abundantemente con argón. La mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 48 h y después se enfrió a TA. La mezcla resultante se diluyó con Et_{2}O(10 ml), se filtró a través de celite y se lavó dos veces con Et_{2}O (7 ml). El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20% EtOAc/Hexano), dando el compuesto 387A en forma de un aceite de color amarillo (256 mg). Tiempo de retención de HPLC = 2,48 min. (Condición A), M^{+} = 205.
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387B. 1-Metil-1-(3-tiomorfolin-4-il-fenil)-etilamina
409
El compuesto 387B se preparó a partir de 387A mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del compuesto 1D. Tiempo de retención de HPLC = 1,54 min. (Condición A), M^{+} = 237.
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387C. Ejemplo 387
El ejemplo 387 se preparó usando compuesto 174E y una ruta análoga a la que se ha usado para la preparación del Ejemplo 357, reemplazando la amina por 387B. Tiempo de retención de HPLC = 3,13 min. (Condición A), M^{+} = 476.
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Ejemplo 388 2-Fluoro-9,10-dihidro-N-[1-metil-1-[3-(1,1,4-trióxido-4-tiomorfolinil)fenil]etil]-9-oxo-3-acridincarboxamida
410
Un vial de un dracma se cargó con el Ejemplo 387 (32 mg, 0,068 mmol), Na_{2}SO_{4}.2H_{2}O (81 mg, 0,25 mmol), AcOH (1 ml) y H_{2}O_{2} (al 30%, 23 \mul). La mezcla se agitó a TA durante 48 h y se concentró al vacío. La mezcla resultante se trituró con NaHCO_{3} sat. (1 ml) y después se filtró, se lavó dos veces con agua (1 ml) y se secó al vacío, dando el Ejemplo 388 en forma de un sólido de color amarillo (18 mg). Tiempo de retención de HPLC = 2,36 min. (Condición A), M^{+} = 524.
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Ejemplo 389 2-Fluoro-9,10-dihidro-N-[1-metil-1-[3-(1-oxido-4-tiomorfolinil)fenil]etil]-9-oxo-3-acridincarboxamida
411
Un vial de un dracma se cargó con Ejemplo 387 (15 mg, 0,032 mmol), Na_{2}SO_{4}.2H_{2}O (2 mg, 0,0061 mmol), TFA (0,5 ml) y H_{2}O_{2} (al 30%, 6 \mul) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y se concentró al vacío. La mezcla resultante se trituró con NaHCO_{3} sat. (0,5 ml) a 0ºC y después se filtró, se lavó dos veces con agua (1 ml) y se secó al vacío, dando el Ejemplo 389 en forma de un sólido de color amarillo (14 mg). Tiempo de retención de HPLC = 2,99 min. (Condición A), M^{+} = 492.
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Ejemplo 390 2-Fluoro-9,10-dihidro-N-[1-metil-1-(1-oxido-3-piridinil)etil]-9-oxo-3-acridincarboxamida
412
El compuesto 372 (14 mg, 0,029 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), se añadió exceso de mCPBA y la reacción se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y después la misma se lavó con Na_{2}S_{2}O_{8} ac., seguido de NaHCO_{3} ac. Después, se concentró a sequedad. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa y la fracción deseada se concentró. Después, se trató con éter y DCM, dando 3 mg del Ejemplo 390 en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 2,27 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 392.
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Ejemplo 391 2-Fluoro-9,10-dihidro-N-[1-metil-1-(1-oxido-2-piridinil)etil]-9-oxo-3-acridincarboxamida
413
El ejemplo 391 se preparó en forma de un sólido de color amarillo a partir del Ejemplo 209 mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 390. Tiempo de retención de HPLC = 2,44 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 392.
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Ejemplo 392 2-Fluoro-9,10-dihidro-N-[1-metil-1-(6-metil-1-oxido-3-piridinil)etil]-9-oxo-3-acridincarboxamida
414
El ejemplo 392 se preparó en forma de un sólido de color amarillo a partir del Ejemplo 373 mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 390. Tiempo de retención de HPLC = 2,38 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 406.
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Ejemplo 393
415
El ejemplo 393 se preparó usando una secuencia de reacción análoga al procedimiento que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 105, usando compuesto 174E en lugar de 1C. Tiempo de retención de HPLC = 3,42 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 428.
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Ejemplo 394
416
El ejemplo 394 se preparó usando una secuencia de reacción análoga al procedimiento que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 108 (El grupo hidroxi se protegió en forma de t-butildimetilsilil éter). Tiempo de retención de HPLC = 2,82 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 431.
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Ejemplo 395
417
395A
418
A una solución de 2,5-diclorotereftalato (0,3 g, 1,14 mmol) en dimetoxietano (2 ml) se le añadieron secuencialmente anilina (0,1 ml, 1,14 mmol), fosfato potásico (0,338 g, 1,6 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (0,005 g, 0,006 mmol) y (Ph)_{2}P(Cy)_{2} (0,008 g, 0,023 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno durante diez minutos y se calentó a 100ºC en un tubo cerrado herméticamente durante dieciocho horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre un elemento de filtro fino de celite y el elemento de filtro de celite se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida de gel de sílice empleando hexano y EtOAc, produciendo el compuesto 395A (0,265 g, 73%). ^{1}H RMN (DMSO-d6): 9,2 (1H, s), 8,0 (s, 1H), 7,9 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,35 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,1 (1H, t) 3,9 (3H, s), 3,8 (3H, s).
395B
419
El compuesto 395B se preparó de un modo análogo a compuestos 1B o 175D partiendo del compuesto 395A (0,26 g, 0,815 mmol). Rendimiento: 0,21 g (89%).
395C
420
Este compuesto se preparó de un modo análogo a compuestos 1C o 175E partiendo del compuesto 395B (0,19 g, 0,815 mmol). Rendimiento: 0,21 g (87%). Tiempo de retención = 2,64 min. (Condición A).
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395D. Ejemplo 395
El ejemplo 395 se preparó siguiendo el mismo procedimiento o un procedimiento similar que se ha descrito durante 1E o 175F, usando ácido acridónico 395C y 1-(4-fluorofenil)-2-metil-2-propilamina. Tiempo de retención = 3,31 min. (Condición A). M^{+} 423,36.
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Ejemplos 396-401
421
Los compuestos que tienen la fórmula anterior en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 30 se prepararon a partir de 395C mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 395, reemplazando la amina por la H_{2}N-G requerida. La aminas están disponibles en el mercado y/o se prepararon de acuerdo con Los esquemas previos o los Ejemplos indicados en este documento. Los compuestos finales pueden purificarse adicionalmente por HPLC preparativa.
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TABLA 30
422 
\newpage
Ejemplos 402-403
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424
Los compuestos que tienen la fórmula anterior en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 31 se prepararon mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación de Ejemplos 103 y 104, respectivamente, usando compuesto 395C en lugar de 1C durante el ácido acridónico.
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TABLA 31
425 
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Ejemplo 404
426 
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404A. Ácido 2-bromo-9-oxo-9,10-dihidro-acridina-3-carboxílico
427
Usando una ruta análoga a la que se ha usado para la preparación del compuesto 1C y dimetil 2,5-dibromotereftalato. El compuesto 404A se preparó en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de HPLC = 2,603 min. (Condición A) y CL/EM M^{+}+1 = 318^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 5 12,05 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (t, J = 7,59 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,47 Hz, 1H.
\newpage
404B. Ejemplo 404
A una mezcla del ácido acridónico 404A (0,120 g, 0,377 mmol) y 2-amino-2-propanol (0,036 ml, 0,377 mmol) en 6 ml de DMF anhidra se le añadió trietilamina (0,11 ml, 0,754 mmol) seguido de BOP-Cl (0,096 g, 0,377 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 62 mg del Ejemplo 404 en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de HPLC = 2,53 min. (Condición B) y a CL/EM M^{+1} =389/391.
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Ejemplos 405-415
428
Los compuestos que tienen la fórmula anterior, en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 32, se prepararon de la misma manera o de una manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo 404, usando una amina apropiada en lugar de 2-amino-2-propanol. La aminas están disponibles en el mercado y/o pueden prepararse como se ha indicado en la bibliografía (véase, por ejemplo, Tetrahedron, Vol. 54, 5-6 en págs. 1013-1020) y/o como se ha descrito en los Ejemplos previos en este documento (véase, por ejemplo, Ej. 43, 136, 137, etc.).
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TABLA 32
429
430 
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Ejemplo 416
431
El ejemplo 416 se preparó usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para el Ejemplo 82 usando 4-cianobencilbromuro y el Ejemplo 404. El compuesto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice o HPLC preparativa. Tiempo de retención de HPLC = 2,94 min. (Condición B) y un CL/EM M^{+1} = 506.
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Ejemplo 417 
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432
El ejemplo 417 se preparó usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 88 usando el Ejemplo 404. Tiempo de retención de HPLC = 3,17 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 510.
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Ejemplos 418-419
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433
Los compuestos que tienen la fórmula anterior en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 33 se prepararon mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación de Ejemplos 103 y 104, respectivamente, usando el compuesto 404A en lugar de 1C para el ácido acridónico.
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TABLA 33
434 
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Ejemplo 420
435 
\newpage
420A
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436
En un tubo cerrado herméticamente en una atmósfera de argón se combinaron la bromo-acridona 404A (0,510 g, 1,60 mM), CuCN (0,72 g, 8,0 mM), base de Hunig (0,41 g, 3,2 mM) y 5,0 ml de DME. El tubo cerrado herméticamente se calentó en un baño de aceite a 140ºC durante 70 min. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, se añadieron 20 ml de HCl 1,0 N. La suspensión se filtró, se lavó con agua (10 ml) y se secó al vacío para proporcionar 420A (0,41 g, 97%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
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420B. Ejemplo 420
El ejemplo 420 se preparó a partir de 420A y t-butil amina mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 404. Tiempo de retención de HPLC = 2,49 min. (Condición A), M^{+} = 322.
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Ejemplo 421
437
El ejemplo 421 se preparó a partir de 420A y la amina usada en la preparación del Ejemplo 370 (Véase también, Ej. 103-104, 179-83), mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 404. Tiempo de retención de HPLC = 2,98 min. (Condición B), M^{+} = 371.
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Ejemplo 422
438 
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422A
439
A hidruro sódico al 60% (0,053 g, 1,32 mmol) a 0ºC se le añadieron lentamente 12 ml de MeOH. El baño de hielo se retiró y la suspensión se calentó a temperatura ambiente. Se añadió ácido bromo acridónico 404A (0,120 g, 0,377 mmol) y la mezcla se agitó hasta que se volvió homogénea. Se añadió cobre en polvo (4,0 mg, 0,057 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. El análisis por HPLC analítica indicó que la reacción se había completado sólo parcialmente. Se añadió un equivalente más de polvo de cobre y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días. El análisis por HPLC analítica indicó que la reacción se había completado al \sim75%. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de Celite, se concentró, se diluyó con EtOAc y agua y se acidificó con ácido clorhídrico. La fase orgánica se recogió (el material residual de partida se molió durante el tratamiento y no fue soluble en EtOAc), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, dando 67 mg (67%) de 422A en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 2,46 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 270.
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422B. Ejemplo 422
A una mezcla de 422A (0,020 g, 0,074 mmol), el compuesto 182D (0,019 g, 0,082 mmol) y trietilamina (0,03 ml, 0,223 mmol) se le añadió BOP-Cl (0,023 g, 0,089 mmol) en 4 ml de DMF anhidra a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N (3 x) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por HPLC preparativa produjo el ejemplo 422 (0,012 g) en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de HPLC = 2,84 min. (Condición B) y CL/EM M^{+1} = 486.
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Ejemplos 423-425
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440
Los compuestos que tienen la fórmula anterior en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 34 se prepararon mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 422, usando la amina apropiada como se ha descrito previamente en lugar del compuesto 182D (es decir, el compuesto 329 para el Ej. 423, t-butil amina durante Ej. 424 y 217B para el Ej. 425).
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TABLA 34
441
Ejemplo 426 9,10-Dihidro-N-[1-metil-1-(3-piridinil)etil]-2-(metiltio)-9-oxo-3-acridincarboxamida
442
426A. Ácido 9,10-dihidro-2-(metiltio)-9-oxo-3-acridinacarboxílico
443
Un tubo cerrado herméticamente de 15 ml se cargó con el compuesto 174E (200 mg, 0,78 mmol), NaSMe (545 mg, 7,78 mmol) y DMA (2 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla resultante se calentó a 175ºC durante 7 h y después se dejó enfriar a TA y se enfrió adicionalmente a 0ºC, momento en el que se añadió HCl 1 N para ajustar el valor de pH de la solución a \sim4. El precipitado de color rojo resultante se recogió por filtración, se lavó tres veces con agua (10 ml) y se secó al vacío, dando 426A en forma de un sólido de color rojo óxido (163 mg). Tiempo de retención de HPLC = 2,53 min. (Condición A). El compuesto 426A se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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426B. Ejemplo 426
El ejemplo 426 se preparó a partir de 426A mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 357, reemplazando la amina por 1-metil-1-piridin-3-il-etilamina. Tiempo de retención de HPLC = 2,18. Condición A; M^{+} = 404.
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Ejemplos 427-429
444
Los ejemplos 427-429 que tienen la fórmula anterior en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 35 se prepararon a partir de 426A mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 426, reemplazando la amina por la H_{2}N-G requerida. Los compuestos deseados pueden purificarse adicionalmente por HPLC preparativa.
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TABLA 35
445
446 
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Ejemplos 430 y 431
N-[2-(4-Fluorofenil)-1,1-dimetiletil]-9,10-dihidro-2-(metilsulfinil)-9-oxo-3-acridincarboxamida
y
N-[2-(4-Fluorofenil)-1,1-dimetiletil]-9,10-dihidro-2-(metilsulfonil)-9-oxo-3-acridincarboxamida 
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447
Un vial se cargó con el Ejemplo 428 (22 mg), CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y MeOH (1 ml), seguido de mCPBA (28 mg, al 57-86% en peso). La mezcla se agitó a TA durante 30 min y después se concentró al vacío. La HPLC preparativa de la mezcla en bruto dio el Ej. 430 en forma de un sólido de color amarillo (2,1 mg. Tiempo de retención de HPLC = 3,10 min./condición A, M^{+} = 451) y el Ej. 431 también en forma de un sólido de color amarillo (2,9 mg. Tiempo de retención de HPLC = 3,102 min./Condición A, M^{+} = 467).
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Ejemplos 432-437
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448
Los ejemplos 432-437 que tienen la fórmula anterior en la que R y tienen los valores que se han indicado en la Tabla 36 se prepararon a partir de sus respectivos precursores de 2-metilsulfonilo mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación de 430 y 431.
TABLA 36
449
Ejemplo 438 9,10-Dihidro-N-[1-(6-metoxi-3-piridinil)-1-metiletil]-2-(metilsulfonil)-9-oxo-3-acridincarboxamida
450
438A. Ácido 9,10-dihidro-2-(metilsulfonil)-9-oxo-3-acridincarboxílico 
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451 
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Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargó con el compuesto 426A (ácido 2-metilsulfonil acridónico) (350 mg, 1,23 mmol), Na_{2}SO_{4}\cdot2H_{2}O (81 mg, 0,25 mmol) y TFA (6 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC, se añadió H_{2}O_{2} (al 30%, 0,42 ml, 3,68 mmol) y después la mezcla se dejó calentar a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2,5 h y se concentró al vacío. La mezcla resultante se trituró con agua (5 ml) y después se filtró, se lavó dos veces con agua (5 ml) y se secó al vacío, dando 438A en forma de un sólido de color rojo óxido (300 mg). Tiempo de retención de HPLC = 2,21 min./Condición A, M^{+} = 318. El compuesto se llevó a la próxima etapa sin purificación adicional.
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438B. Ejemplo 438
El ejemplo 438 se preparó a partir de 438A mediante una ruta análoga a la que se usó para la preparación del Ejemplo 357. Tiempo de retención de HPLC = 2,25 min./Condición A, M^{+} = 466.
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Ejemplos 439-446
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452 
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Los ejemplos 439 -446 que tienen la fórmula anterior en la que G tiene los valores indicados en la Tabla 37 se prepararon a partir de compuesto 438A siguiendo el mismo procedimiento o un procedimiento similar que se ha descrito para el Ejemplo 438. Los compuestos deseados pueden purificarse adicionalmente por HPLC preparativa.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 37
453

Claims (20)

1. Un compuesto de fórmula (I),
454
o un enantiómero, diastereómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea 9-oxo-9,10-dihidroacridina-3,5-dicarboxilato de dimetilo y en la que:
\quad
R^{1} se selecciona independientemente cada vez que está presente entre halógeno, ciano, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -O-R^{7}, -(C=O)R^{7}, -(C=O)-O-R^{7}, -NR^{8}R^{9}, -(C=O)NR^{8}R^{9}, -SR^{20}, -S(=O)R^{20}, -SO_{2}R^{20} y -C\equivC-Si(alquilo C_{1-4})_{3};
\quad
R^{24} se selecciona independientemente cada vez que está presente entre hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -O-R^{7}, -(C=O)R^{7}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{20}, -S(=O)R^{20}, -SO_{2}R^{20}, -SO_{3}H, -SO_{3}R^{20}, -SO_{2}NR^{8}R^{9} y -C\equivC-Si(alquilo C_{1-4})_{3}; R^{3} se selecciona entre H, OH y NH_{2}; R^{30} se selecciona entre =O y =S;
\quad
R^{25} se selecciona independientemente cada vez que está presente entre hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -O-R^{7}, -(C=O)R^{7}, (C=O)-O-R^{7}, -NR^{8}R^{9}, -(C=O)NR^{8}R^{9}, -SR^{20}, -S(=O)R^{20}, -SO_{2}R^{20}, -SO_{3}H, -SO_{3}R^{20}, -SO_{2}NR^{8}R^{9} y -C\equivC-Si(alquilo C_{1-4})_{3}, con la condición de que R^{25} no sea -NH(fenilo opcionalmente sustituido);
\quad
R^{2} cada vez que está presente se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -O-R^{7}, -(C=O)R^{7}, -(C=O)-O-R^{7}, -NR^{8}R^{9}, -(C=O)NR^{8}R^{9}, -SR^{20}, -S(=O)R^{20}, -SO_{2}R^{20} y -C\equivC-Si(alquilo C_{1-4})_{3};
\quad
W es -C(=O)-, -S(=O)- o -S(O)_{2}-; o W puede ser -CH_{2}- si X es -C(=O)-;
\quad
X se selecciona entre -CH_{2}-, -N(R^{4})- y -O-, con la excepción de que cuando W es -CH_{2}-, X sea -C(=O)-;
\quad
Y es un enlace o -C(R^{40})(R^{45})-;
\quad
Q se selecciona entre un enlace, -C(R^{26})(R^{46})-, -C(=O)-, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CO_{2}-NR^{4}-, -CH_{2}-CO_{2}-, -C(=O)NR^{4}- y -CH=C(R^{26})-;
\quad
Z se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclo sustituido y cuando Y es -C(R^{40})(R^{45})- y Q es un enlace, Z puede ser CO_{2}H o CO_{2}alquilo; R^{4} se selecciona entre H, OH y alquilo C_{1-4};
\quad
R^{7} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, C(=O)alquilo, C(=O)alquilo sustituido, C(=O)cicloalquilo, C(=O)cicloalquilo sustituido, C(=O)arilo, C(=O)arilo sustituido, C(=O)heterociclo, C(=O)heterociclo sustituido, C(=O)heteroarilo, C(=O)heteroarilo sustituido, C(=O)O-alquilo, C(=O)O-alquilo sustituido, -C(=O)-NR^{8}R^{9}, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;
\quad
R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, O(alquilo), O(alquilo sustituido), alquilo, alquilo sustituido, C(=O)alquilo, C(=O)alquilo sustituido, C(=O)cicloalquilo, C(=O)cicloalquilo sustituido, C(=O)arilo, C(=O)arilo sustituido, C(=O)O-alquilo, C(=O)O-alquilo sustituido, C(=O)heterociclo, C(=O)heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido o R^{8} y R^{9} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir de 3 a 8 átomos o un anillo heteroarilo sustituido o sin sustituir;
\quad
R^{20} se selecciona entre alquilo y alquilo sustituido;
\quad
R^{26} y R^{46} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, halógeno, hidroxialquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y heterocicloalquilo C_{1-4} o se toman juntos para formar un anillo cicloalquilo C_{3-7};
\quad
R^{40} y R^{45} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido o R^{40} y R^{45} se toma juntos para formar un anillo cicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 átomos o un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir de 3 a 8 átomos;
\quad
s es 0, 1, 2 ó 3; y
\quad
t es 0, 1 ó 2;
\quad
en los que:
\quad
el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono;
\quad
el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, ciano, O-R^{5}, S-R^{5}, NR^{6}R^{6a}, nitro, oxo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, CO_{2}R^{5}, S(O)R^{5}, SO_{2}R^{5}, SO_{3}R^{5}, SO_{2}NR^{6}R^{6a}, C(=O)NR^{6}R^{6a}, NR^{6}CO_{2}R^{6a}, CO_{2}NR^{6}R^{6a} y C(=O)R^{5};
\quad
el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen 2 a 12 átomos de carbono y uno, dos o tres dobles enlaces;
\quad
el término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo como se ha definido anteriormente que tienen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, ciano, O-R^{5}, S-R^{5}, NR^{6}R^{6a}, nitro, oxo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, CO_{2}R^{5}, S(O)R^{5}, SO_{2}R^{5}, SO_{3}R^{5}, SO_{2}NR^{6}R^{6a}, C(=O)NR^{6}R^{6a}, NR^{6}CO_{2}R^{6a}, CO_{2}NR^{6}R^{6a} y C(=O)R^{5};
\quad
el término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen 2 a 12 átomos de carbono y uno, dos o tres triples enlaces;
\quad
el término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo como se ha definido anteriormente que tiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, ciano, O-R^{5}, S-R^{5}, NR^{6}R^{6a}, nitro, cicloalquilo, oxo, arilo, heterociclo, heteroarilo, CO_{2}R^{5}, S(O)R^{5}, SO_{2}R^{5}, SO_{3}R^{5}, SO_{2}NR^{6}R^{6a}, C(=O)NR^{6}R^{6a} y C(=O)R^{5};
\quad
el término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo monocíclicos totalmente saturados y parcialmente insaturados de 3 a 9 átomos de carbono y a anillos bicíclicos, en los que el anillo cicloalquilo que se ha definido anteriormente tiene un puente de uno, dos o tres átomos de carbono en el puente o un segundo anillo unido de un modo espirocondensado, con la condición de que el punto de unión esté en el anillo de cicloalquilo.
\quad
el término "cicloalquilo sustituido" se refiere a dichos grupos cicloalquilo como se han definido anteriormente que tienen uno, dos o tres sustituyentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible de un anillo monocíclico o a cualquier átomo de carbono o nitrógeno de un anillo bicíclico, donde dichos sustituyentes se seleccionan entre el grupo constituido por halógeno, nitro, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, ciano, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, oxo (=O), -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(=O)NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)R^{5}, -OC(=O)OR^{5}=, -OC(=O)NR^{6}R^{6a}, -OCH_{2}CO_{2}R^{5}, -C(=O)R^{5}, NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)R^{5}, -NR^{10}C(=O)OR^{5}, -NR^{10}C(=O)C(=O)OR^{5}, -NR^{10}C(=O)C(=O)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)C(=O)alquilo, -NR^{10}C(NCN)OR^{5}, NR^{10}C(=O)NR^{6}R^{6a}, NR^{10}C(NCN)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(NR^{11})NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}SO_{2}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -S(O)R^{5}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{5}, -SO_{2}NR^{6}R^{6a}, -NHOR^{5}, -NR^{10}NR^{6}R^{6a}, -N[C(=O)R^{5}][OR^{10}], -N(CO_{2}R^{5})OR^{10}, -C(=O)NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{p}O(CR^{14}R^{15})_{q}CO_{2}R^{5}, C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}OR^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{p}O(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)O(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)N(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -O(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}OR^{5}, -NR^{10}C(=NC)(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}OR^{5}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{r}CO_{2}R^{5}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}SO_{2}(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -C(=O)NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}SO_{2}(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}CO(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}OR^{5} y -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}Si(alquilo)_{3},
\quad
en la que
\quad
el anillo arilo, heterociclo, heteroarilo o un segundo anillo cicloalquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{17};
\quad
El término "arilo", se refiere al fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y a un fenilo; anillos 1-naftilo o 2-naftilo que tienen un cicloalquilo condensado, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo o anillo heteroarilo sustituido, con la condición de que el punto de unión esté en el fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, el término "arilo sustituido" se refiere a dichos grupos arilo como se ha definido anteriormente que tienen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, nitro, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, ciano, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(=O)NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)R^{5}, -OC(=O)OR^{5}, -OC(=O)NR^{6}R^{6a}, -OCH_{2}CO_{2}R^{5}, -C(=O)R^{5}, NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)R^{5}, -NR^{10}C(=O)OR^{5}, -NR^{10}C(=O)C(=O)OR^{5}, -NR^{10}C(=O)C(=O)NR^{6}R^{6}, -NR^{10}C(=O)C(=O)alquilo, -NR^{10}C(NCN)OR^{5}, NR^{10}C(=O)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(NCN)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(NR^{11})NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}SO_{2}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -S(O)R^{5}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{5}, -SO_{2}NR^{6}R^{6a}, -NHOR^{5}, -NR^{10}NR^{6}R^{6a}, -N[C(=O)R^{5}][OR^{10}], -N(CO_{2}R^{5})OR^{10}, -C(=O)NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{p}O(CR^{14}R^{15})_{q}CO_{2}R^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}OR^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{p}O(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)O(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)N(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -O(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}OR^{5}, -NR10C(=NC)(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}OR^{5}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})-CO_{2}R^{5}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}SO_{2}(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -C(=O)NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}SO_{2} (CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -SO_{2}NR^{10}, (CR^{12}R^{13})_{n}CO(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}OR^{5} y -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}Si(alquilo)_{3}, así como pentafluorofenilo,
\quad
en la que
\quad
el anillo cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o un segundo anillo arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{16};
\quad
el término "heterociclo" se refiere a anillos monocíclicos saturados o parcialmente saturados, de 3 a 7 miembros y puenteados, no puenteados, condensados o espirobicíclicos de 7 a 11 miembros, que tienen uno o dos átomos de O o S y/o de uno a cuatro átomos de N, con la condición de que el número total de heteroátomos sea cuatro o menos y que el anillo heterociclo contenga al menos un átomo de carbono;
\quad
el término "heterociclo sustituido" se refiere a un anillo heterociclo o sistema de anillo como se ha definido anteriormente que tienen uno, dos o tres sustituyentes sobre átomo o átomos de carbono o nitrógeno disponibles seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, nitro, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, ciano, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, oxo (=O), -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(=O)NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)R^{5}, -OC(=O)OR^{5}, -OC(=O)NR^{6}R^{6a}, -OCH_{2}CO_{2}R^{5}, -C(=O)R^{5}, NR^{6}R^{6}, -NR^{10}C(=O)R^{5}, -NR^{10}C(=O)OR^{5}, -NR^{10}C(=O)C(=O)OR^{5}, -NR^{10}C(=O)C(=O)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)C(=O) alquilo, -NR^{10}C(NCN)OR^{5}, NR^{10}C(=O)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(NCN)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(NR^{11})NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}SO_{2}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}SO_{2}R^{5}, -SR^{5}, -S(O)R^{5}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{5}, -SO_{2}NR_{6}R^{6a}, -NHOR^{5}, -NR^{10}NR^{6}R^{6a}, -N[C(=O)R^{5}][OR^{10}], -N(CO_{2}R^{5})OR^{10}, -C(=O)NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{p}O(CR^{14}R^{15})_{q}CO_{2}R^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}OR^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{p}O(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)O(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)N(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -O(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}OR^{5}, -NR^{10}C(=NC)(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -NR^{10}C(=O(CR^{12}R^{13})_{r}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}OR^{5}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{r}CO_{2}R^{5}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}SO_{2}(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -C(=O)NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}SO_{2}(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}CO(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13}_{m}OR^{5} y SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}Si(alquilo)_{3},
\quad
en la que
\quad
el anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o un anillo heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R^{17};
\quad
el término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros y a grupos condensados, bicíclicos, puenteados o no puenteados, de 9 ó 10 miembros, que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos;
\quad
el término "heteroarilo sustituido" se refiere a un anillo heteroarilo o a un sistema de anillo como se ha definido anteriormente que tiene uno, dos o tres sustituyentes en el átomo o átomos de carbono o nitrógeno disponibles seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, nitro, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, ciano, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(=O)NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)R^{5}, -OC(=O)OR^{5}, -OC(=O)NR^{6}R^{6a}, -OCH_{2}CO_{2}R^{5}, -C(=O)R^{5}, NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)R^{5}, -NR^{10}C(=O)OR^{5}, -NR^{10}C(=O)C(=O)OR^{5}, -NR^{10}C(=O)C(=O)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)C(=O)alquilo, -NR^{10}C(NCN)OR^{3}, NR^{10}C(=O)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(NCN)NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(NR^{11})NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}SO_{2}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}SO^{2}R^{5}, -SR^{5}, -S(O)R^{5}, -SO_{2}R^{5}, -SO_{3}R^{5}, -SO_{2}NR^{6}R^{6a}, -NHOR^{5}, -NR^{10}NR^{6}R^{6a}, -N[C(=O)R^{5}][OR^{10}], -N(CO_{2}R^{5})OR^{10}, -C(=O)NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, C(=O)(CR^{12}R^{13})_{p}O(CR^{14}R^{15})_{q}CO_{2}R^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}OR^{5}, -C(=O)(CR^{12}R^{13})_{p}O(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)O(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -OC(=O)N(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -O(CR^{12}R^{13})mNR^{6}R^{6a}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}OR^{5}, -NR^{10}C(=NC)(CR^{12}R^{13})_{r}R^{5}, -NR^{10}C(=O)(CR^{12}R^{13})_{r}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})mOR^{5}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{r}CO_{2}R^{5}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}NR^{6}R^{6a}, -NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}SO_{2}(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -C(=O)NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}SO_{2}(CR^{14}R^{15})R^{5}, -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}CO(CR^{14}R^{15})_{q}R^{5}, -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{m}OR^{5} y -SO_{2}NR^{10}(CR^{12}R^{13})_{n}Si(alquilo)_{3},
\quad
en la que
\quad
el anillo arilo, cicloalquilo, heterociclo o un segundo anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R^{16};
\quad
donde R^{5}, R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(=O)alquilo, -C(=O)cicloalquilo, -C(=O)arilo, -C(=O)heterociclo, C(=O)heteroarilo, -CO_{2}alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo, donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y/o heteroarilo de cada R^{5}, R^{10} y R^{11} a su vez está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno, dos o tres grupos seleccionados entre el grupo R^{18}, R^{6} y R^{6a} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, -C(=O)alquilo, -C(=O)cicloalquilo, -C(=O)arilo, -C(=O)heterociclo, C(=O)heteroarilo, -CO_{2}alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo o R^{6} y R^{6a} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos completan un anillo heterociclo o heteroarilo, en la que cada grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y/o heteroarilo de cada R^{6} y R^{6a} (tomados solos o conjuntamente) está a su vez opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno, dos o tres grupos seleccionados entre el grupo R^{16};
\quad
R^{12} y R^{14} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 4 carbonos;
\quad
R^{13} y R^{15} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 carbonos y alquilo de 1 a 4 carbonos sustituido con uno, dos o tres R^{18} grupos;
\quad
R^{16} se selecciona independientemente cada vez que está presente entre el grupo constituido por -(CH_{2})_{q}-halo, -(CH_{2})_{q}-ciano, -(CH_{2})_{q}-CF_{3}, -(CH_{2})_{q}-OR^{19}, -(CH_{2})_{q}-OCF_{3}, (CH_{2})_{q}-SR^{19}, -(CH_{2})_{q}-nitro, -(CH_{2})_{q}-NR^{19a}R^{19b}, -(CH_{2})_{q}-NR^{19}-(CH_{2})_{n}^{19a}R^{19b}, -(CH_{2})_{q}-NR^{19}(cicloalquilo), -(CH_{2})_{q}-NHC(=O) alquilo, -(CH_{2})_{q}-NHCO_{2}(alquilo), -(CH_{2})_{q}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{q}-arilo, -(CH_{2})_{q}-heterociclo, -(CH_{2})_{q}-heteroarilo, (CH_{2})_{q}-CO_{2}R^{19b}, -(CH_{2})_{q}-S(O)(alquilo), -(CH_{2})_{q}-SO_{2}(alquilo), (CH_{2})_{q}-SO_{3}(alquilo), -(CH_{2})_{q}-SO_{2}NR^{19a}R^{19b}-(CH_{2})_{q}-C(=O)NR^{19a}R^{19b} y/o -(CH_{2})_{q}-C(=O)R^{19};
\quad
R^{17} se selecciona independientemente cada vez que está presente entre el grupo constituido por -(CH_{2})_{q}-halo, -(CH_{2})_{q}-ciano, -(CH_{2})_{q}-CF_{3}, -(CH_{2})_{q}-OR^{19}, -(CH_{2})_{q}-OCF_{3}, -(CH_{2})_{q}-SR_{2}, -(CH_{2})_{q}-nitro, oxo (=O), -(CH_{2})_{q}-NR^{19}R^{19b}, (CH_{2})_{q}NR^{19}-(CH_{2})_{n}NR,^{19a}R^{19b}, -(CH_{2})_{q}-NR^{19}(cicloalquilo), -(CH_{2})_{q}-NHC(=O) alquilo, -(CH_{2})_{q}-NHCO_{2}(alquilo), (CH_{2})_{q}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{q}-arilo, -(CH_{2})_{q}-heterociclo, -(CH_{2})_{q}-heteroarilo, -(CH_{2})_{q}-CO_{2}R^{19b}, -(CH_{2})_{q}-S(O)(alquilo), -(CH_{2})_{q}-SO_{2}(alquilo), -(CH_{2})_{q}-SO_{3}(alquilo), -(CH_{2})_{q}-SO_{2}NR^{19a}R^{19b}-(CH_{2})_{q}-C(=O)NR^{19a}R^{19b} y/o -(CH_{2})_{q}-C(=O)R^{19};
\quad
R^{18} se selecciona independientemente cada vez que está presente entre el grupo constituido por halo, ciano, CF_{3}, OH, O(alquilo), OCF_{3}, SH, S(alquilo), nitro, NH_{2}, NH(alquilo), N(alquilo)_{2}, NH(cicloalquilo), NHC(=O)alquilo, NHCO_{2}(alquilo), cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), S(O)(alquilo), SO_{2}(alquilo), SO_{3}(alquilo), SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo), SO_{2}N(alquilo)_{2}, C(=O)NFH_{2}, C(=O)NH(alquilo), C(=O)N(alquilo)_{2}, C(=O)H y/o C(=O)(_{6}alquilo)
\quad
R^{19}, R^{19a} y R^{19b} se seleccionan independientemente cada vez que está presente entre hidrógeno y alquilo;
\quad
m es un número entero de 2 a 6;
\quad
n es cero o un número entero de 1 a 4;
\quad
p es un número entero de 1 a 3;
\quad
q es cero o un número entero de 1 a 3; y
\quad
r es cero o un número entero de 1 a 6.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula,
455
o un enantiómero, diastereómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que
\quad
Z se selecciona entre cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclo sustituido.
\newpage
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula,
456
o un enantiómero, diastereómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que W es -C(=O)-, -S(=O)- o -S(O)_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o un enantiómero, diastereómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que W es -C(=O)-.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o un enantiómero, diastereómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:
\quad
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente cada vez que está presente entre halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, hidroxi, -O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, -O-CF_{3}, C(=O)H, C(=O)alquilo C_{1-4}, (C=O)-OH, -C(=O)O-alquilo C_{1-4}, -NH_{2}, -NHalquilo C_{1-4}, N(alquilo C_{1-4})_{2}, -SH, -S(alquilo C_{1-4}), -S(=O)(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHalquilo C_{1-4}, -SO_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2} y -SO_{2}(alquilo C_{1-4});
\quad
R^{24} es hidrógeno, halógeno, ciano, -alquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, -O-CF_{3}, NH alquilo C_{1-4}, N(alquilo C_{1-4})_{2}, -S(alquilo C_{1-4}), -S(=O)(alquilo C_{1-4}) y -SO_{2}(alquilo C_{1-4});
\quad
R^{25} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, hidroxi, -O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, -O-CF_{3}, NHalquilo C_{1-4}, N(alquilo C_{1-4})_{2}, -S(alquilo C_{1-4}), -S(=O)(alquilo C_{1-4}) y -SO_{2}(alquilo C_{1-4});
\quad
R^{4} es H o alquilo C_{1-4}; y
\quad
s y t son independientemente 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un enantiómero, diastereómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que:
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, hidroxi, -O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, -O-CF_{3}, C(=O)H, C(=O)alquilo C_{1-4}, -(C=O)-OH, -C(=O)O-alquilo C_{1-4}, -NH_{2}, -NH alquilo C_{1-4}, N(alquilo C_{1-4})_{2}, -SH, -S(alquilo C_{1-4}), -S(=O)(alquilo C_{1-4}) y -SO_{2}CH_{3};
\quad
R^{24} es hidrógeno o halógeno;
\quad
R^{25} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, hidroxi, -O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, -O-CF_{3}, C(=O)H, C(=O)alquilo C_{1-4}, -(C=O)-OH, -C(=O)O-alquilo C_{1-4}, -NH_{2}, -NHalquilo C_{1-4}, N(alquilo C_{1-4})_{2},_{ }-SH, -S(alquilo C_{1-4}), -S(=O)( Alquilo C_{1-4}) y -SO_{2}CH_{3;}
\quad
R^{3} es H;
\quad
R^{30} es =O;
\quad
W y X tomados juntos son -C(=O)N(R^{4})
\quad
Y es un enlace o -C(R^{40})(R^{45})-;
\quad
Z se selecciona entre Z^{1} o Z^{2}, en la que cuando Y y Q son los dos un enlace, Z es Z^{1} y cuando Y es -C(R^{40})(R^{25})- y Q se selecciona entre un enlace, -C(R^{26})(R^{45})-, -C(=O)-, CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CO_{2}-NR-, -CH_{2}-CO_{2}-, -C(=O)NR^{4}- y -CH=C(R^{26})-, Z es Z^{2};
\newpage
\quad
Z^{1} es
457
\quad
en la que J y K son cada uno independientemente un enlace, O, NR^{31} o -CHR^{31}-;
\quad
Z^{2} se selecciona entre
a)
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a dos R^{31};
b)
piperidilo, piperazinilo, morfolinilo o cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno a tres R^{41}; y
c)
fenilo, naftilo, benzociclopentilo, indolilo, tetrahidroquinolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo, opcionalmente sustituidos con uno a tres R^{42};
\quad
R^{4} se selecciona entre H y alquilo C_{1-4};
\quad
R^{40} y R^{45} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-6} y alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi o R^{40} y R^{45} se toman juntos para formar un anillo sustituido o un cicloalquilo sustituido de 3 a 7 átomos;
\quad
R^{32} se selecciona entre ciano, OR^{34}, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido;
\quad
R^{34} se selecciona entre hidrógeno, alquilo y trifluorometilo;
\quad
R^{31} y R^{41} se seleccionan independientemente entre =O, =CH_{2}, halógeno, trifluorometilo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, SR^{60},ciano, S(=O)alquilo, SO_{2}(alquilo), CO_{2}(alquilo), SO_{2}NR^{50}R^{51}, NR^{50}R^{51}, OR^{60}; o un grupo R^{62}; o un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido hasta con dos grupos seleccionados entre R^{62}, NR^{50}R^{51}, OR^{60} y SO_{2}(alquilo);
\quad
R^{42} se selecciona independientemente cada vez que está presente entre halógeno, trifluorometilo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, S(alquilo), ciano, S(=O)alquilo, SO_{2}(alquilo), CO_{2}(alquilo), SO_{2}NR^{50}R^{51}, NR^{50}R^{51}, OR^{60}; o un grupo R^{62}; o un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido hasta con dos grupos seleccionados entre R^{62}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, OR^{60} y SO_{2}(alquilo);
\quad
R^{50} y R^{51} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo, -(CH_{2})_{d}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{d}-heterociclo, O(alquilo), O(Si)(alquilo C_{1-4})_{3} o C_{3-6}alquilo sustituido con O(alquilo), NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}) o N(alquilo C_{1-4})_{2} o R^{50} y R^{51} juntos forman un anillo heterociclo de cuatro a seis miembros,
\quad
en la que, cuando R^{50} o R^{51} es un heterociclo, dicho heterociclo está a su vez opcionalmente sustituido hasta con dos grupos seleccionados entre alquilo inferior, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}) y/o N(alquilo C_{1-4})_{2},
\quad
R^{60} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, piridilo, pirimidinilo y alquilo C_{1-6} sustituido con O(alquilo), NH_{2}, NH(C_{1-4} alquilo), N(alquilo C_{1-4})_{2} o heterociclo de cinco a seis miembros, donde cada R^{60} está a su vez opcionalmente sustituido hasta con dos grupos seleccionados entre alquilo C_{1-4}, S(alquilo), NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}) y/o N(alquilo C_{1-4})_{2};
\quad
R^{61} se selecciona entre fenilo, heterociclo de cinco a siete miembros o heteroarilo de cinco a seis miembros, donde
\quad
cada R^{62} está a su vez opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados entre OH, SO_{2}(alquilo), CH_{2}-OH, CH_{2}-OCH_{3}, NHC(=O)CH_{3}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}) y/o N(alquilo C_{1-4})_{2}
\quad
d es 0, 1, 2, 3 ó 4;
\quad
e es 1, 2 ó 3;
\quad
f es 0, 1, 2 ó 3;
\quad
s es 0,1, ó 2; y
\quad
f es 0 ó 1.
\newpage
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula,
\vskip1.000000\baselineskip
458 
\vskip1.000000\baselineskip
o un enantiómero, diastereómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 7 o un enantiómero, diastereómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que:
\quad
R^{25} se selecciona entre hidrógeno, ciano, -CH_{2}, -CH_{2}CH_{3} -CH_{3}, -SCH_{3}, -S(=O)CH_{3}, -S(O)_{2}CH_{3} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 7 u 8, un enantiómero, diastereómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que:
\quad
Y es -C(R^{40})(R^{25}), donde R^{10} y R^{45} son los dos metilo o un R^{40} y R^{45} es metilo y el otro de R^{10} y R^{45} es ciano o R^{40} y R^{45} forman juntos ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 7 a 9 o un enantiómero, diastereómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que:
\quad
Z es piridilo opcionalmente sustituido hasta con dos grupos seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, halógeno, R^{27}, NR^{20}R^{29} y heterociclo o heterociclo sustituido monocíclico o bicíclico de cuatro a nueve miembros,
en la que R^{21}, R^{28} y R^{21} se seleccionan cada uno de independientemente entre hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 7, un enantiómero, diastereómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que:
Q-Z tomados juntos comprenden un grupo seleccionado entre:
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido hasta con dos R^{31};
\vskip1.000000\baselineskip
459
460
o, Q se selecciona entre un enlace, -CH(R^{26})-, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}- y -CH_{2}-CO-NH- y Z se selecciona entre
461
\quad
R^{26} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, hidroxialquilo C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4};
\quad
R^{31} y R^{41} se seleccionan independientemente cada vez que está presente entre =O,=CH_{2}, halógeno, trifluorometilo, alquenilo C_{2-}, alquinilo C_{2-4}, S(alquilo), ciano, S(=O)alquilo, SO_{2}(alquilo), CO_{2}(alquilo)-, SO_{2}NR^{50}R^{51} NR^{50}R^{51}, OR^{60}; o un grupo R^{62};
\quad
o un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido hasta con dos grupos seleccionados entre R^{62}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4})N(alquilo C_{1-4})_{2}, OR^{60} y SO_{2}(alquilo);
\quad
R^{42} se selecciona independientemente cada vez que está presente entre halógeno, trifluorometilo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, S(alquilo), ciano, S(=O)alquilo, SO_{2}(alquilo), CO_{2}(alquilo), SO_{2}NR^{50}R^{51}, NR^{50}R^{51}, OR^{60} o un grupo R^{62}; o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido hasta con dos grupos seleccionados entre R^{62}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2} OR^{60} y SO_{2}(alquilo);
\quad
R^{50} y R^{51} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo, -(CH_{2})_{d}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{d}-heterociclo, O(alquilo), O(Si)(alquilo C_{1-4})_{3} o alquilo C_{1-4} sustituido con O(alquilo), NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}) o N(alquilo C_{1-4})_{2} o R^{50}
\quad
y R^{51} forman juntos un anillo heterociclo de cuatro a seis miembros,
\quad
en la que, cuando R^{50} o R^{51} es un heterociclo, dicho heterociclo está a su vez opcionalmente sustituido con alquilo inferior,
\quad
NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}) o N(alquilo C_{1-4})_{2};
\quad
R^{60} es hidrógeno, alquilo, piridilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido a su vez con alquilo C_{1-4}, S(alquilo), NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2} o alquilo C_{1-4} sustituido con O(alquilo), NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, o heterociclo de cinco o seis miembros;
\quad
R^{62} se selecciona entre fenilo, tetrahidrofurilo, acetinidilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, diazapinilo, heterociclo bicíclico de siete miembros que tiene al menos uno átomo de nitrógeno y cero o un átomo de oxígeno, donde cada R^{62} está opcionalmente sustituido a su vez con uno a dos de OH, SO_{2}(alquilo) CH_{2}-OH, CH_{2}-OCH_{3}, NHC(=O)CH_{3}, NH, NH(alquilo C_{1-4}) y/o N(alquilo C_{1-4})_{2};
\quad
d es 0, 1 ó 2;
\quad
f es 0, 1, 2 ó 3; y
\quad
g es 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un enantiómero, diastereómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que:
Z se selecciona entre
metilo, etilo,
\vskip1.000000\baselineskip
462
463
464
465
466
467
468
469
470
471
472
473
474 
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un enantiómero, diastereómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que:
Y es un enlace y Z se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
475 
\vskip1.000000\baselineskip
476 
\newpage
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
477
o un enantiómero, diastereómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 o un enantiómero, diastereómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que Z se selecciona entre uno de:
478
16. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de una afección asociada con la actividad de IMPDH,
en el que la afección se selecciona entre rechazo de trasplante, enfermedad del suero, trasplante frente a enfermedad huésped, lesión isquémica o de reperfusión, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, diabetes, enfermedad inflamatoria intestinal, pioderma gangrenoso, lupus, miastenia gravis, uveítis, síndrome de Behcet o Sjogren, anemia perniciosa o inmuhemolítica, glomerulonefritis, síndrome de Guillain-Barre, osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, reestenosis, estenosis, aterosclerosis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, síndrome poliglandular autoinmune, hipoparatiroidismo, disfunción testicular autoinmune, disfunción ovárica autoinmune, hipopituitairismo autoinmune, psoriasis, dermatomiositis, síndrome de Sezary, micosis fungoide, eccema, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, urticaria, seborrea, escleroderma, morfea, liquen plano, vitíligo, alopecia areata, alopecia autoinmune, hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad de tipo retardada, asma, fibrosis pulmonar, alveolitis, rinitis alérgica, fiebre del heno, toxicidad al oxígeno, enfisema, bronquitis crónica, enteropatía sensible al gluten, síndrome de disfunción respiratoria aguda, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, herpes simple de tipo 1, herpes simple de tipo 2, hepatitis, citomegalovirus, Epstein-Barr, virus de inmunodeficiencia humana, tumores sólidos de cáncer, linfomas y leucemia.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 junto con un inhibidor fosfodiesterasa de Tipo 4 o junto con LEA29Y.
19. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 en el que la afección es psoriasis, rechazo de trasplante o artritis reumatoide.
20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso en el tratamiento de una afección asociada con la actividad de IMPDH, en el que la afección se selecciona entre rechazo de trasplante, enfermedad del suero, injerto contra enfermedad huésped, lesión isquémica o reperfusión, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, diabetes, enfermedad inflamatoria intestinal, pioderma gangrenoso, lupus, miastenia gravis, uveítis, síndrome de Behcet o Sjogren, anemia perniciosa o inmunohemolítica, glomerulonefritis, síndrome de Guillain-Barre, osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, reestenosis, estenosis, aterosclerosis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, síndrome poliglandular autoinmune, hipoparatiroidismo, disfunción testicular autoinmune, disfunción ovárica autoinmune, hipopituitarismo autoinmune, psoriasis, dermatomiositis, síndrome de Sezary, micosis fungoide, eccema, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, urticaria, seborrea, escleroderma, morfea, liquen plano, vitíligo, alopecia areata, alopecia autoinmune, hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, asma, fibrosis pulmonar, alveolitis, rinitis alérgica, fiebre del heno, toxicidad al oxígeno, enfisema, bronquitis crónica, enteropatía sensible al gluten, síndrome de disfunción respiratoria aguda, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, herpes simple de tipo 1, herpes simple de tipo 2, hepatitis, citomegalovirus, Epstein-Barr, virus de inmunodeficiencia humana, tumores sólidos de cáncer, linfomas y leucemia.
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