ES2344666T3 - Derivados de indol activadores de los ppar. - Google Patents
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Abstract
Derivado de indol caracterizado porque se selecciona entre: (i) los compuestos de fórmula: **(Ver fórmula)** en la que: Ra y Rb, independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica, CF3, CN, CO-R2 u OR2, o un grupo fenilo sustituido opcionalmente por una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica o CF3; R2 representa una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, lineal, ramificada o cíclica, CF3, o fenilo sustituido opcionalmente por una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica o CF3; R3 y R4 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica; R representa un átomo de hidrógeno o una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica; n = 1, 2 ó 3; X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre; Ar representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolinilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo o benzoxazolilo, sustituidos opcionalmente por uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados entre átomos de halógeno, cadenas hidrocarbonadas que tienen de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificadas o cíclicas, fenilo, CF3, CN, CO-R2, OR2, SR2, NH-COR2, morfolinilo, amino o 4-morfolinsulfonilo; así como éster metílico del ácido 5-cloro-1-[(4-fluoro-3-nitrofenil)sulfonil]-1H-indol-2-butanoico éster metílico del ácido 1[(4-amino-3-nitrofenil)sulfonil]-5-cloro-1H-indol-2-butanoico (ii) sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de indol activadores de los PPAR.
La presente invención se refiere a compuestos
indólicos, a su procedimiento de fabricación así como a su
utilización en terapéutica para la prevención o el tratamiento de
patologías que implican una disfunción de los receptores nucleares
de tipo PPAR.
\vskip1.000000\baselineskip
En terapéutica, se sabe que las enfermedades del
sistema cardiovascular son un factor de riesgo importante para la
salud. Frecuentemente, estas enfermedades son consecuencia de un
alto índice de colesterol o triglicéridos, y es importante, por lo
tanto, mantener estos índices por debajo de los valores actualmente
aceptados por la profesión médica.
En el caso del colesterol, es necesario en
particular evaluar las cantidades de colesterol vinculadas a las
diferentes lipoproteínas, para adaptar los tratamientos para
eliminar el colesterol vinculado a las LDL. Entre las familias de
compuestos utilizados para regular estos parámetros se conocen las
estatinas, que son inhibidores de la HMG CoA reductasa, y que
permiten esencialmente tratar los índices demasiado elevados de
LDL-colesterol, y los compuestos de la familia de
los fibratos, que actúan activando los receptores nucleares
PPAR\alpha (receptor alfa activado por proliferadores de
peroxisomas), y que permiten rebajar los índices de triglicéridos y
de colesterol.
El estudio de los receptores nucleares PPAR ha
conducido a la identificación de 3 subtipos denominados
PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta. Al unirse a ciertos
fragmentos del ADN, estos diferentes receptores regulan la
expresión de genes diana que codifican proteínas que intervienen en
los mecanismos de regulación del metabolismo lipídico.
De esta manera:
- El PPAR\alpha se expresa esencialmente en el
hígado y está implicado en el catabolismo de los ácidos grasos
regulando la \beta- y la \omega-oxidación;
- El PPAR\delta se expresa de forma ubicua,
pero está presente principalmente a nivel de los riñones, músculos
esqueléticos, corazón e intestino.
\vskip1.000000\baselineskip
Como los otros receptores de tipo PPAR, el
PPAR\delta forma un heterodímero con RXR (receptor de retinoide X)
y entonces es capaz de unirse a ciertos elementos de los genes
diana del núcleo y controlar los factores de transcripción. Entre
los diferentes estudios dedicados a este receptor nuclear, se ha
demostrado por ejemplo que la activación del PPAR\delta hace
posible aumentar el índice de HDL-colesterol en el
ratón db/db (FEBS Letters (2000), 473,
333-336), y el mono resus obeso dependiente de
insulina, y favorece la efusión del colesterol por medio de Apo A1
en células THP-1 humanas (Proc. Nat. Ac. Sci.
USA (2001), 98, 5306-5311).
Como resultado del estudio de estos diferentes
receptores nucleares, parece que los compuestos que son capaces de
activar cualquiera de los receptores, PPAR\alpha o PPAR\delta, o
estos dos receptores simultáneamente, podrían presentar un perfil
farmacológico extremadamente interesante para el tratamiento de
patologías tales como hiperlipidemias, hipercolesterolemias así
como las diversas enfermedades del sistema cardiovascular que son
consecuencia de un síndrome metabólico.
Entre los documentos de la técnica anterior que
mencionan dichos compuestos se conocen, por ejemplo, el documento
WO 97/28149, que describe agonistas de los receptores PPAR\delta,
el documento WO 01/60807, que describe agonistas de receptores
PPAR\alpha, o también los documentos WO 05/009958 y WO 06/060535,
que proponen compuestos de indol activos sobre los receptores
PPAR.
También se mencionarán los documentos WO
02/071827 y Bioorg. Med. Chem. Lett., 14 (11) p.
2759-2763 (06/2004), que describen derivados
moduladores de receptores RXR y su utilización en terapéutica tratar
patologías implicadas en el síndrome metabólico.
Por otro lado, se han descrito en la técnica
anterior diversos compuestos indólicos. De esta manera:
- los documentos WO 00/46196 y WO 99/07678
describen compuestos derivados del ácido
indol-2-carboxílico pos su actividad
antiinflamatoria;
- el documento WO 98/41092 describe derivados de
indol-2-carboxamida activos contra
el dolor.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a compuestos
derivados de indol que son activadores de los PPAR y se seleccionan
entre:
i) los compuestos de fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{a} y R_{b}, representan,
independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{6},
CF_{3}, CN, CO-R_{2} u OR_{2}, o un grupo
fenilo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} o CF_{3};
R_{2} representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, CF_{3}, o fenilo sustituido
opcionalmente con un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} o CF_{3};
R_{3} y R_{4} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4};
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de C_{1}-C_{3};
n = 1, 2 ó 3;
X representa un enlace sencillo, un átomo de
oxígeno, o un átomo de azufre;
Ar representa un anillo aromático o
heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, naftilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
2,1,3-benzotiadiazolilo,
3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolinilo,
3,4-dihidro-2H-benzopiranilo,
indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo,
1,3-benzodioxolilo,
1,4-benzodioxanilo o benzoxazolilo, sustituido
opcionalmente con uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados
entre átomos de halógeno y grupos alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo, CF_{3}, CN,
CO-R_{2}, OR_{2}, SR_{2},
NH-COR_{2}, morfolinilo, amino y
4-morfolinsulfonilo;
ii) sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de acuerdo con la
invención son los compuestos de fórmula (I) mencionada anteriormente
en la que se cumple al menos una de las siguientes condiciones:
- al menos uno de R_{a} y R_{b} es diferente
de un átomo de hidrógeno;
- Ar representa un grupo fenilo o
heteroaromático nitrogenado, seleccionado entre los grupos
quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
2,1,3-benzotiadiazolilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolinilo,
indolilo, 2,3-dihidroindolilo y benzoxazolilo,
sustituido opcionalmente con uno o más átomos o grupos de átomos
seleccionados entre átomos de halógeno, grupos alquilo de
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, CN,
CO-R_{2}, OR_{2}, SR_{2},
NH-COR_{2}, morfolinilo, amino o
4-morfolinsulfonilo;
n es igual a 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una primera familia particular de compuestos de
acuerdo con la invención está constituida por los compuestos de
fórmula (I) en la que X representa un átomo de oxígeno y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Una segunda familia particular de compuestos de
acuerdo con la invención está constituida por los compuestos de
fórmula I en la que X representa un enlace sencillo y al menos uno
de R_{3} y R_{4} representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Una tercera familia particular de compuestos de
acuerdo con la invención está constituida por los compuestos de
fórmula I en la que X representa un enlace sencillo, R_{3} y
R_{4} representan un átomo de hidrógeno; y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un segundo aspecto, la invención
se refiere a los compuestos anteriormente mencionados para su
utilización como sustancias farmacológicamente activas, así como a
las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Además, la invención se refiere a la utilización
de al menos un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, como principio activo para la
preparación de un medicamento para la utilización en terapéutica,
especialmente para combatir hipercolesterolemias, hiperlipidemias,
hipertrigliceridemias, dislipidemias, resistencia a la insulina,
diabetes u obesidad, así como también enfermedades cardiovasculares
que son consecuencia de un desequilibrio de la lipoproteína del
suero. Los compuestos de acuerdo con la invención también son
útiles como principios activos en medicamentos destinados a la
prevención o tratamiento de enfermedades asociadas con una
disfunción endotelial, ateroesclerosis, infarto de miocardio,
hipertensión, problemas cerebrovasculares, algunas enfermedades
inflamatorias, por ejemplo artritis reumatoide y enfermedades
neurodegenerativas, tal como la enfermedad de Alzheimer o la
enfermedad de Parkinson en particular.
En la presente descripción, se entiende por
grupo alquilo de C_{1}-C_{n} (siendo n un
número entero) una cadena de hidrocarburo lineal, ramificado o
cíclico que tiene de 1 a n átomos de carbono. Por ejemplo y
sin limitación, un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}
puede ser un grupo lineal o ramificado de fórmula general
C_{n}H_{2n+1}, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
hexilo, 1-metiletilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, 1-metilbutilo,
1,1-dimetilpropilo, 1-metilpentilo o
1,1-dimetilbutilo, o un grupo cíclico, de fórmula
general C_{n}H_{2n-1}, tal como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclopentilmetilo. Se
entiende por halógeno un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,
prefiriéndose los átomos de flúor y cloro.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R
representa un átomo de hidrógeno son ácidos carboxílicos que se
pueden utilizar en forma de ácidos libres o en forma de sales,
dichas sales siendo obtenidas combinando el ácido con una base
mineral u orgánica inocua farmacéuticamente aceptable. Entra las
bases minerales se pueden utilizar por ejemplo, los hidróxidos de
sodio, potasio, magnesio o calcio. Entre las bases orgánicas se
pueden utilizar, por ejemplo, son aminas, aminoalcoholes,
aminoácidos básicos tales como lisina o arginina, o también
compuestos que llevan una función de amonio cuaternario, por ejemplo
betaína o colina.
Los compuestos de fórmula (I) en la que los
sustituyentes R_{3} y R_{4} son diferentes presentan un centro
de asimetría. Para estos compuestos, la invención cubre tanto el
compuesto racémico como cada uno de los isómeros ópticos
considerados por separado.
Entre los compuestos de acuerdo con la
invención, se prefiere aquellos en los cuales Ar representa un grupo
fenilo o un heterociclo nitrogenado. También se prefieren los
compuestos en los cuales R_{a} representa un átomo de halógeno o
un grupo trifluorometilo, así como también aquellos en los cuales n
es igual a 1 ó 2.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden preparar mediante un primer procedimiento que consiste
en:
a) usar la reacción de SONOGASHIRA (véase, por
ejemplo, Tet. Lett., 1975, 4467) para hacer reaccionar un
compuesto de fórmula:
en la
que:
R_{a} y R_{b} representan,
independientemente cada uno, un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o
bromo, un grupo alquilo de C_{1}-C_{6},
CF_{3}, CN, CO-R_{2} u OR_{2};
R_{2} representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} o CF_{3}, o fenilo sustituido
opcionalmente con un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} o CF_{3},
con un derivado acetilénico de fórmula:
en la
que:
n = 1, 2 ó 3;
R_{3} y R_{4} representan,
independientemente cada uno, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de C_{1}-C_{4};
R representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{3};
X representa un enlace sencillo, un átomo de
oxígeno, o un átomo de azufre; en presencia de yoduro cuproso, un
catalizador a base de paladio tal como por ejemplo
tetrakis-(trifenilfosfina)paladio, y una base orgánica, como
por ejemplo trietilamina, en un disolvente, como por ejemplo
dimetilformamida (DMF), a una temperatura comprendida entre 0ºC y
60ºC, durante de 2 a 24 horas, para obtener el compuesto de
fórmula:
en la
que:
R_{a}, R_{b}, n, X, R_{3}, R_{4} y R
conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
b) reducir el grupo "nitro" llevado por el
compuesto de fórmula (IV) anterior, por ejemplo por acción de
cloruro estanoso en presencia de etanol, en un disolvente, tal como
por ejemplo acetato de etilo, a una temperatura cercana a la
temperatura ambiente y durante de 1 a 24 horas, para obtener la
anilina de fórmula:
en la
que:
R_{a}, R_{b}, n, X, R_{3}, R_{4} y R
conservan el mismo significado que en el compuesto de partida;
c) hacer reaccionar al compuesto de fórmula V
con un cloruro de arilsulfonilo de fórmula:
en la
que:
Ar representa un anillo aromático o
heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, naftilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
2,1,3-benzotiadiazolilo,
3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolinilo,
3,4-dihidro-2H-benzopiranilo,
indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo,
1,3-benzodioxolilo,
1,4-benzodioxanilo y benzoxazolilo, sustituido
opcionalmente con uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados
entre átomos de halógeno, grupos alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo, CF_{3}, CN,
CO-R_{2}, SR_{2}, OR_{2},
NH-COR_{2}, morfolinilo, amino o
4-morfolinsulfonilo,
en presencia de piridina, a temperatura
ambiente, durante de 10 a 120 minutos, para obtener el compuesto de
fórmula:
en la
que:
R_{a}, R_{b}, n, X, R_{3}, R_{4}, R y Ar
conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
d) ciclar el compuesto de fórmula (VII), por
ejemplo mediante acción del acetato de cobre (II) (véase por ejemplo
J. Org. Chem., 2004, 69 (4),
1126-1136) en un disolvente tal como
1,2-dicloroetano, a una temperatura cercana a la
temperatura de reflujo del disolvente, durante de 4 a 24 horas, para
obtener el compuesto de fórmula:
en la
que:
R_{a}, R_{b}, n, X, R_{3}, R_{4}, R y Ar
conservan el mismo significado que en los compuestos de
partida;
e) si es necesario, hidrolizar la función éster
del compuesto de fórmula Ia, por ejemplo mediante acción con una
base mineral, tal como sosa o litina, mediante procedimientos muy
conocidos por los expertos en la materia, para obtener después de
tratamiento con ácido, el compuesto de fórmula I en su forma de
ácido libre:
En una primera variante del procedimiento de
preparación, los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener
mediante una serie de reacciones que consisten en:
a) efectuar una reacción de halogenación,
preferentemente una yodación, de una anilina de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{a} y R_{b} representan,
independientemente cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{6},
CF_{3}, CN, CO-R_{2} u OR_{2};
R_{2} representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} o CF_{3}, fenilo sustituido
opcionalmente con un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} o CF_{3},
con ayuda de un agente de halogenación, por
ejemplo dicloroyodato de benciltrimetilamonio, en un disolvente tal
como diclorometano o metanol, a temperatura ambiente, durante de 5 a
24 horas, para obtener el compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{a} y R_{b} conservan el mismo significado
que en los compuestos de partida;
b) hacer reaccionar al compuesto de fórmula IX
con un derivado acetilénico de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n = 1, 2 ó 3;
R_{3} y R_{4} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4};
R representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{3};
\newpage
X representa un enlace sencillo, un átomo de
oxígeno, o un átomo de azufre, en condiciones análogas a las que se
describieron para la etapa (a) del procedimiento general anterior,
para obtener el compuesto de fórmula:
en la
que:
R_{a}, R_{b}, n, X, R_{3}, R_{4} y R
conservan el mismo significado que en el compuesto de partida;
c) ciclar el compuesto de fórmula V anterior en
condiciones análogas a las descritas para realizar la etapa (d) del
procedimiento general anterior, para obtener el compuesto indólico
de fórmula:
en la
que:
R_{a}, R_{b}, n, X, R_{3}, R_{4} y R
conservan el mismo significado que en el compuesto de partida;
d) hacer reaccionar al compuesto de fórmula (X)
con un cloruro de arilsulfonilo de fórmula:
en la
que:
Ar representa un anillo aromático o
heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, naftilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
2,1,3-benzotiadiazolilo,
3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolinilo,
3,4-dihidro-2H-benzopiranilo,
indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo,
1,3-benzodioxolilo,
1,4-benzodioxanilo y benzoxazolilo, sustituido
opcionalmente con uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados
entre átomos de halógeno, grupos alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo, CF_{3}, CN,
CO-R_{2}, SR_{2}, OR_{2},
NH-COR_{2}, morfolinilo, amino o
4-morfolinsulfonilo,
en un disolvente, por ejemplo dimetilformamida,
a temperatura ambiente y durante de 1 a 12 horas, generalmente
después de la activación de los compuestos indólicos de fórmula (X)
con hidruro de sodio, para obtener el compuesto de fórmula (Ia):
en la
que:
R_{a}, R_{b}, n, X, R_{3}, R_{4}, R y Ar
conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
e) si es necesario, hidrolizar la función éster
del compuesto de fórmula Ia, por ejemplo mediante acción de una base
mineral tal como sosa o litina, de acuerdo con procedimientos muy
conocidos de los expertos en la materia, para obtener, después del
tratamiento con ácido, el compuesto de fórmula I en su forma de
ácido libre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una segunda variante del
procedimiento de preparación, los compuestos de fórmula I se pueden
obtener mediante una serie de reacciones que consisten en:
a) hacer reaccionar al compuesto de fórmula
IX:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{a} y R_{b} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un
grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, CF_{3}, CN,
CO-R_{2} u OR_{2};
R_{2} representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, CF_{3}, o fenilo sustituido
opcionalmente con un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} o CF_{3},
con un cloruro de arilsulfonilo de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Ar representa un anillo aromático o
heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, naftilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
2,1,3-benzotiadiazolilo,
3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolinilo,
3,4-dihidro-2H-benzopiranilo,
indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo,
1,3-benzodioxolilo,
1,4-benzodioxanilo y benzoxazolilo, sustituido
opcionalmente con uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados
entre átomos de halógeno, grupos alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo, CF_{3}, CN,
CO-R_{2}, OR_{2}, SR_{2},
NH-COR_{2}, morfolinilo, amino o
4-morfolinsulfonilo,
\newpage
en un disolvente, tal como por ejemplo
dimetilformamida, a temperatura ambiente y durante de 1 a 12 horas,
para obtener el compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{a}, R_{b} y Ar conservan el mismo
significado que en los compuestos de partida;
b) hacer reaccionar al compuesto de fórmula XI
con un derivado acetilénico de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n = 1, 2 ó 3;
R_{3} y R_{4} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4};
R representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{3};
X representa un enlace sencillo, un átomo de
oxígeno, o un átomo de azufre, en condiciones análogas a las
descritas para la etapa (a) del procedimiento general anterior,
para dar el compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{a}, R_{b}, n, X,
R_{3}, R_{4}, R y Ar conservan el mismo significado que en los
compuestos de
partida;
\newpage
c) ciclar el compuesto de fórmula VII anterior
en condiciones análogas a las descritas para realizar la etapa (d)
del procedimiento general anterior, para obtener el compuesto
indólico de fórmula:
en la
que:
R_{a}, R_{b}, n, X, R_{3}, R_{4}, R y Ar
conservan el mismo significado que en los compuestos de partida,
d) si es necesario, hidrolizar la función éster
del compuesto de fórmula Ia, por ejemplo mediante acción de una base
mineral tal como sosa o litina, de acuerdo con procedimientos muy
conocidos de los expertos en la materia, para obtener, después del
tratamiento con ácido, el compuesto de fórmula I en su forma de
ácido libre:
Durante este último procedimiento, es posible
efectuar las dos etapas (b) y (c) en una sola operación.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la
invención, en la que R_{a} representa un anillo de fenilo
sustituido opcionalmente (este proceso también se aplica a R_{b}),
se pueden obtener a partir del compuesto halogenado de fórmula:
en la
que:
R_{a} representa un átomo de halógeno,
preferentemente un átomo de bromo, R_{b} representa un átomo de
hidrógeno, un átomo de flúor o de cloro, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, CN,
CO-R_{2} u OR_{2};
R_{2} representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} o CF_{3}, o fenilo sustituido
opcionalmente con un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} o CF_{3};
R_{3} y R_{4} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4};
R representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{3};
n = 1, 2 o 3;
X representa un enlace sencillo, un átomo de
oxígeno, o un átomo de azufre;
Ar representa un anillo aromático o
heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, naftilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
2,1,3-benzotiadiazolilo,
3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolinilo,
3,4-dihidro-2H-benzopiranilo,
indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo,
1,3-benzodioxolilo,
1,4-benzodioxanilo o benzoxazolilo, sustituido
opcionalmente con uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados
entre átomos de cloro y flúor, grupos alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo, CF_{3}, CN,
CO-R_{2}, OR_{2}, SR_{2},
NH-COR_{2}, morfolinilo, amino o
4-morfolinsulfonilo,
con un ácido fenilborónico de fórmula:
en la
que:
R_{x} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{4} o CF_{3}; de
acuerdo con una reacción llamada de SUZUKI (véase, por ejemplo,
Chem. Rev., 1995, 95, 2457), en presencia de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio y una base, por
ejemplo carbonato de sodio, en un disolvente, tal como por ejemplo
en una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua, a una temperatura
comprendida entre 30ºC y la temperatura de reflujo del disolvente,
durante de 5 a 24 horas, para dar el compuesto de la fórmula Id:
en la
que:
R, R_{b}, R_{x}, X, R_{3}, R_{4}, n y Ar
conservan el mismo significado que en los compuestos de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención en forma de sales
de un ácido de fórmula Ib con una base mineral u orgánica se pueden
obtener de manera convencional usando los métodos bien conocidos por
los expertos en la materia, por ejemplo mezclando cantidades
estequiométricas del ácido y la base en un disolvente, tal como por
ejemplo agua o una mezcla de hidroalcohólica, y liofilizando a
continuación la solución obtenida.
En algunas de las etapas de reacción
anteriormente descritas, es posible, ventajosamente, reemplazar los
métodos de calentamiento tradicionales muy conocidos por los
expertos en la materia, por un calentamiento por medio de
microondas utilizando reactores adaptados para este modo de
reacción. En este caso, el experto en la materia entenderá que los
tiempos de "calentamiento" se reducirán considerablemente en
comparación con los periodos requeridos con calentamiento
convencional.
Los siguientes ejemplos de preparación de los
compuestos de acuerdo con fórmula (I) permitirán comprender mejor la
invención.
En estos ejemplos, que no limitan el alcance de
la invención, se designa mediante "preparación" los ejemplos
que describen la síntesis de intermedios y mediante "ejemplos"
los que describen síntesis de los compuestos de fórmula (I) de
acuerdo con la invención. Entre las abreviaturas, "mM"
significa milimoles. Los puntos de fusión se miden en un banco de
Koffler o en un aparato Mettler, y los valores espectrales de
Resonancia Magnética Nuclear se caracterizan por el desplazamiento
químico calculado con respecto a TMS, por el número de protones
asociados con la señal y la forma de la señal (s para singlete, d
para doblete, dd para doblete de dobletes, t para triplete, c para
cuadruplete, quin para quintuplete, m para multiplete). Para cada
compuesto se indica la frecuencia de trabajo y el disolvente
utilizado. La temperatura ambiente es 20ºC \pm 5ºC. En algunos
casos la estructura de los compuestos se confirmó por medio de
espectroscopía de masa después de cromatografía de líquidos
(acoplamiento LC/MS); las mediciones se hicieron en una columna
UPTISPHERE HDO con una fase HDO (columna: 50 x 2 mm x 3 \mum),
caudal: 0,6 ml/min (división: 1/3), fase móvil: A = H_{2}O + 0,5%
de TFA (ácido trifluoroacético), B = acetonitrilo + 0,5% de TFA
(programación de gradiente: B = del 10% al 90% en 7 minutos,
después meseta al 90% durante 2 minutos, después retorno al 10% en
un minuto y estabilización al 10% durante 3 minutos; temperatura de
trabajo: 45ºC; detección mediante UV: 210 a 260 nm. El espectro de
masa se obtiene por ionización ESI+; pulverización a 3500 V,
temperatura del bloque de la fuente: 130ºC, desolvatación a 230ºC y
gas a 600 l/h, gas de cono a 100 l/h y voltaje a 10 V/30 V/60 V. El
resultado se expresa como la masa (m/z) y el tiempo de retención
(Tr).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
Se mezclan 35,5 g (125 mM) de
4-cloro-2-yodo-1-nitrobenceno,
510 ml de trietilamina, 2,88 g (2,5 mM) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio, 0,72 g de yoduro
cuproso, y 50 ml de dimetilformamida (DMF). A continuación se añaden
14 g (125 mM) de éster metílico del ácido
4-pentinoico a temperatura ambiente, con agitación,
y la mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura
ambiente. Se añaden 100 ml de tolueno y los disolventes se eliminan
a presión reducida. El residuo de la evaporación se recoge con 150
ml de acetato de etilo y 80 ml de ácido clorhídrico N. La fase
orgánica se separa, se lava con agua, después se seca sobre sulfato
de magnesio y se concentra a presión reducida. El aceite pardo
obtenido se purifica sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una
mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (9/1;
v/v). De este modo se obtienen 21,5 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 65%).
v/v). De este modo se obtienen 21,5 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 65%).
Pdf. = 75-78ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
En un matraz de fondo redondo se cargan 90,6 g
(400 mM) de cloruro estanoso, 70 ml de acetato de etilo y 22 ml de
etanol. Esta mezcla se agita durante 15 min a temperatura ambiente y
después se añaden lentamente 21,5 g (80 mM) del compuesto obtenido
de acuerdo con la preparación 1. La mezcla de reacción se agita
durante 24 horas a temperatura ambiente y después se vierte sobre
una mezcla de 200 g de hielo y 200 ml de solución de sosa N. La
mezcla obtenida se extrae dos veces con 200 ml de acetato de etilo;
las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. El aceite
obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con ayuda de una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (80/20;
v/v). De este modo se obtienen 9,1 g del compuesto esperado en forma
de un sólido amarillo anaranjado (rendimiento = 30%).
Pdf. = 67ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Se prepara una solución de 1,2 g (5 mM) del
compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 2 en 15 ml de
piridina, y se añaden 0,77 ml (6 mM) de cloruro de bencenosulfonilo.
La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y después
se concentra a presión reducida. El aceite residual se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla
de ciclohexano/acetato de etilo (8/2; v/v). De este modo se obtienen
1,8 g del compuesto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 95%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,56 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 7,28-7,36 (m, 3H),
7,54-7,72 (m, 5H), 9,69 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 300 mg (0,79 mM) del
éster obtenido de acuerdo con la preparación 3 en 35 ml de
1,2-dicloroetano y se añaden15 mg (0,08 mM) de
acetato de cobre (cúprico) y la mezcla se lleva a reflujo durante 24
horas, con agitación. El disolvente se elimina a presión reducida y
el sólido viscoso residual se purifica por cromatografía sobre gel
de sílice, eluyendo con ayuda de una mezcla de tolueno/acetato de
etilo (9/1; v/v). De obtienen 230 mg del compuesto obtenido, en
forma de un sólido amarillo (rendimiento = 77%).
Pdf. = 93-96ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se mezclan 180 mg (0,46 mM) del éster obtenido
de acuerdo con el ejemplo 1 con 16 ml de THF y 4 ml de agua, y se
añaden 20 mg (0,48 mM) de hidróxido de litio (LiOH.1H_{2}O). La
mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y después se
concentra a presión reducida. El residuo de la evaporación se recoge
en 10 ml de agua y la solución se acidifica con una solución de
ácido clorhídrico 1 N. El precipitado blanco se extrae con acetato
de etilo y la fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra a presión reducida. De este modo se obtienen
160 mg del producto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 93%).
Pdf. = 165-168ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 114 mg (0,313 mM) del ácido obtenido
de acuerdo con el ejemplo 2 con 10 ml de agua y 0,313 ml de solución
N de sosa. Se añaden unas gotas de metanol, con agitación, para
obtener una solución. La mezcla se agita durante 15 min a
temperatura ambiente y después se concentra parcialmente a presión
reducida. Después, la solución residual se filtra y se liofiliza.
De este modo se obtienen 115 mg de la sal esperada en forma de un
polvo blanco fino (rendimiento = 95%).
Pdf. \geq 250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
Se prepara una solución de 5 g (31 mM) de
4-(trifluorometil)anilina en 90 ml de metanol y 30 ml de
diclorometano, y se añaden 3,56 g (35,6 mM) de carbonato de calcio.
A continuación se añaden en porciones 14,9 g (42,7 mM) de
dicloroyoduro de trimetilbencilamonio a temperatura ambiente, con
agitación. El medio de reacción se agita durante 24 horas a
temperatura ambiente y después se filtra para eliminar las sales
minerales. El filtrado se concentra a presión reducida y el producto
crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
ayuda de una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (8/2; v/v). De
este modo se obtienen 6,65 g del compuesto esperado en forma de un
aceite naranja (rendimiento = 75%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta = 5,0
(s, 2H), 6,82 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 5,5
Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,79
(d, J = 1,3 Hz, 1H).
(d, J = 1,3 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
Se prepara una solución de 1,5 g (5,23 mM) del
compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 4, 0,644 g (5,75
mM) de 4-pentinoato de metilo y 90 mg (0,13 mM) de
dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio en
1 ml de dimetilformamida y 2 ml de dietilamina, y se añaden 50 mg
(0,26 mM) de yoduro cuproso. La mezcla de reacción se irradia en un
horno microondas a 120ºC durante 10 minutos. Los disolventes se
eliminan a continuación a presión reducida y el residuo de la
evaporación se purifica por cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con ayuda de una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo
(8/2; v/v). De este modo se obtienen 1,16 g del compuesto esperado
en forma de un aceite naranja (rendimiento = 82%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,65-2,75 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 5,99 (s, 2H), 6,78
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
Se prepara una solución de 1,16 g (4,28 mM) del
éster obtenido de acuerdo con la preparación 5 en 5 ml de
1,2-dicloroetano, y reañaden 1,3 g (6,4 mM) de
acetato cúprico. La mezcla de reacción se irradia en un horno
microondas a 150ºC durante 30 minutos y después se enfría y se
filtra. El filtrado se concentra a presión reducida. De este modo se
obtiene 1 g del compuesto esperado en forma de un sólido pardo
(rendimiento = 86%).
Pdf. = 106-108ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1 g (3,69 mM) del éster
obtenido de acuerdo con la preparación 6 se le añaden 0,18 g (4,6
mM) de hidruro de sodio (al 60% en aceite), a 0ºC. Esta mezcla se
agita durante 15 min y a continuación se añaden 0,98 g (5,5 mM) de
cloruro de bencenosulfonilo, siempre a 0ºC. La mezcla se agita
durante 30 min a temperatura ambiente y después se añaden 100 ml de
una solución acuosa al 15% de cloruro de amonio. La mezcla se extrae
3 veces con 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas
se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión
reducida. El aceite residual se purifica por cromatografía sobre gel
de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de ciclohexano/acetato de
etilo (8/2; v/v). De este modo se obtienen 0,95 g del producto
esperado en forma de un aceite, que cristaliza en forma de estrellas
anaranjadas (rendimiento = 62%).
Pdf. = 81-83ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 3, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
85%).
Pdf. = 170-172ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
Operando de forma análoga a la preparación 5, a
partir de
4-bromo-2-yodoanilina,
se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 23%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,61-2,74 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 6,63
(dd, J = 8,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,1-7,2 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 7, se
obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido pardo
(rendimiento = 98%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H),
3,60 (s, 3H), 6,14 (s, 1H), 7,1 (dd, J = 8,5 Hz, 1,9 Hz, 1H),
7,2 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H),
11,1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 8, se obtiene
el compuesto esperado en forma de un sólido marrón claro
(rendimiento = 25%).
Pdf. = 109-113ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 5, se obtiene el
compuesto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
81%).
Pdf. = 188-190ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 0,5 g (1,18 mM) del
éster obtenido de acuerdo con el ejemplo 5 y 0,68 g (0,59 mM) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio en 5 ml de THF, y se
añade una solución de 0,84 g (4,4 mM) de ácido
4-(trifluorometil)fenilborónico en 2,5 ml de metanol, y
después una solución de 282 mg (2,6 mM) de carbonato de sodio en 1
ml de agua. La mezcla se agita a continuación a la temperatura de
reflujo del disolvente durante 24 horas. Después de volver a la
temperatura ambiente, la mezcla se diluye con 20 ml de diclorometano
y se seca sobre sulfato de magnesio. La solución obtenida se
concentra a presión reducida y el residuo de la evaporación se
recoge en solución en 50 ml de éter etílico. La solución obtenida se
lava 3 veces con 15 ml de una solución 1 N de sosa y después con
agua, hasta la neutralidad, se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra a presión reducida. El aceite residual se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla
de ciclohexano/acetato de etilo (85/15; v/v). De este modo se
obtienen 57 mg del compuesto esperado en forma de un aceite beige
(rendimiento = 10%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,84 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,32 (d, J = 7,2 Hz, 2H),
3,62 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,56-7,71 (m, 5H),
7,78-7,91 (m, 6H), 8,13 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 7, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
76%).
Pdf. = 162ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9
Operando de forma análoga a la preparación 1, a
partir de
1-yodo-2-nitrobenceno,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 53%).
Pdf. = 44-46ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10
Operando de forma análoga a la preparación 1, a
partir del éster metílico del ácido 5-hexinoico, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite pardo
(rendimiento = 73%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,81 (m, 2H), 2,54 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 7,69 (dd, 1H), 7,81 (d,
1H), 8,09 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
11
Operando de forma análoga a la preparación 1, a
partir del éster metílico del ácido 6-heptinoico, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite pardo
(rendimiento = 98%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,34-1,73 (m, 4H), 2,36 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 3,59
(s, 3H), 7,66 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,09 (d, 1H).
\newpage
Preparación
12
Operando de forma análoga a la preparación 2, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 9, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 53%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,67 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,46 (m, 1H), 6,65 (dd,
1H), 7,02 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
13
Operando de forma análoga a la preparación 2, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 10, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 41%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,83 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 3,59 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,67 (d,
1H), 7,03 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
14
Operando de forma análoga a la preparación 2, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 11, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 68%).
Pdf. = 66ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
15
Operando de forma análoga a la preparación 5, a
partir de
4-fluoro-2-yodoanilina,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido pardo
(rendimiento = 45%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,6-2,75 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 5,16 (s, 2H),
6,6-6,7 (m, 1H), 6,8-6,85 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
16
Operando de forma análoga a la preparación 5, a
partir de
4,5-dicloro-2-yodoanilina,
se obtiene el producto esperado en forma de cristales de color beige
(rendimiento = 87%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,65-2,75 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 5,70 (s, 2H), 6,87
(s, 1H), 7,24 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
17
Operando de forma análoga a la preparación 5, a
partir de
3,4-dicloro-2-yodoanilina,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 49%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,6-2,8 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 5,74 (s, 2H), 6,65
(d, 1H), 7,20 (d, 1H).
\newpage
Preparación
18
Operando de forma análoga a la preparación 5, a
partir de
5-(trifluorometil)-2-yodoanilina, se
obtiene el producto esperado en forma de cristales de color naranja
(rendimiento = 71%).
Pdf. = 42ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
19
Operando de forma análoga a la preparación 5, a
partir de
4-amino-3-yodoacetofenona,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 39%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,39 (s, 3H), 2,65-2,75 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 6,15
(s, 2H), 6,69 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
20
Operando de forma análoga a la preparación 5, a
partir de
5-cloro-4-fluoro-2-yodoanilina,
se obtiene el producto esperado en forma de cristales marrones
(rendimiento = 81%).
Pdf. = 67-68ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
21
Operando de forma análoga a la preparación 5, a
partir de
4-amino-3-yodobenzonitrilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 52%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,65-2,75 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 6,27 (s, 2H), 6,73
(d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,46 (d, 1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
22
Operando de forma análoga a la preparación 5, a
partir de
4-amino-3-yodobenzofenona,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 54%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,63-2,73 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 6,28 (s, 2H), 6,75
(d, 1H), 7,47-7,61 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
23
Operando de forma análoga a la preparación 5, a
partir de
2,4-dicloro-6-yodoanilina,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite de color
oscuro (rendimiento = 87%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,6-2,8 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 7,13
(d, 1H), 7,33 (d, 1H).
\newpage
Preparación
24
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 12, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 82%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,57 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 7,13 (m, 1H), 7,22-7,28
(m, 3H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,71 (dd, 2H), 9,49 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
25
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
p-tolueno-sulfonilo, se obtiene el
producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
85%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,35 (s, 3H), 2,56 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 7,31 (m, 5H), 7,59 (d,
2H), 9,57 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
26
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
2,3-dicloro-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 85%).
Pdf. = 64ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
27
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de m-toluenosulfonilo, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
82%).
Pdf. = 69ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
28
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
2,4-dicloro-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 96%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,56 (s, 4H), 3,64 (s, 3H), 7,27 (dd, J = 8,4, 0,78 Hz, 1H),
7,36 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 10,06 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
29
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de 4-(trifluorometil)bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido rosa (rendimiento
= 50%).
Pdf. = 80ºC.
\newpage
Preparación
30
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
4-metoxi-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 84%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,58 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,05 (m, 2H), 7,29 (m,
2H), 7,36 (dd, 1H), 7,63 (m, 2H), 9,47 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
31
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
4-acetil-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 59%).
Pdf. = 88ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
32
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
(1,1'-bifenil)-4-ilsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 81%).
Pdf. = 93ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
33
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
2-(trifluoro-metil)bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite anaranjado
(rendimiento = 73%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,56 (s, 4H), 3,63 (s, 3H), 7,27-7,42 (m, 3H), 7,83
(m, 2H), 7,96 (m, 2H), 9,95 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
34
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
3-metoxi-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 86%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,56 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 7,12-7,31
(m, 4H), 7,37 (dd, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 9,69 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
35
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
2,5-dimetoxi-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 92%).
CL/EM: m/z = 438; Tr = 5,97 min.
\newpage
Preparación
36
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
4-terc-butil-bencenosulfonilo, se obtiene el
producto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento =
88%).
CL/EM: m/z = 434; Tr = 6,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
37
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
4-etil-bencenosulfonilo, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
37%).
CL/EM: m/z = 406; Tr = 6,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
38
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
4-isopropil-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite naranja
(rendimiento = 92%).
CL/EM: m/z = 420; Tr = 6,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
39
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
4-propil-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite naranja
(rendimiento = 22%).
CL/EM: m/z = 420; Tr = 6,92 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
40
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
4-pentil-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite naranja
(rendimiento = 88%).
CL/EM: m/z = 448; Tr = 7,61 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
41
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
3,5-dimetil-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite naranja
(rendimiento = 92%).
CL/EM: m/z = 406; Tr = 6,70 min.
\newpage
Preparación
42
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
2,4,6-trimetil-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite naranja
(rendimiento = 23%).
CL/EM: m/z = 420; Tr = 6,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
43
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite naranja (rendimiento =
56%).
CL/EM: m/z = 412; Tr = 6,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
44
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
4-fluoro-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite naranja
(rendimiento = 28%).
CL/EM: m/z = 396; Tr = 5,99 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
45
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
4-cloro-3-metilbencenosulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 59%).
CL/EM: m/z = 426; Tr = 6,80 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
46
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de 3-(trifluorometil)bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite anaranjado
(rendimiento = 50%).
CL/EM: m/z = 446; Tr = 6,58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
47
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
4-(acetilamino)-bencenosulfonilo, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido anaranjado (rendimiento =
74%).
CL/EM: m/z = 435; Tr = 5,15 min.
\newpage
Preparación
48
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
4-ciano-bencenosulfonilo, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
87%).
CL/EM: m/z = 403; Tr = 5,71 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
49
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
4-fenoxi-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 71%).
CL/EM: m/z = 470; Tr = 6,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
50
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de 1-naftalenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite pardo
(rendimiento = 89%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,15 (t, 2H), 2,44 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,34 (s,
2H), 7,62 (m, 3H), 8,01 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,72
(d, 1H), 10,01 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
51
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de 2-naftalenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 22%).
CL/EM: m/z = 428; Tr = 6,63 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
52
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
4-metil-1-naftalenosulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 77%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,24 (t, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 7,25 (s,
1H), 7,33 (s, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,15
(m, 1H), 8,75 (m, 1H), 9,91 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
53
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
5-(acetilamino)-1-naftalenosulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 94%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,18 (s, 3H), 2,23 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 7,18 (s,
1H), 7,32 (s, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,35
(d, 1H), 8,58 (d, 1H), 10,03 (s, 1H).
\newpage
Preparación
54
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de 8-quinolinsulfonilo, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
76%).
CL/EM: m/z = 429; Tr = 5,96 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
55
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 13, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido anaranjado
(rendimiento = 66%).
Pdf. = 90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
56
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
2,3-dicloro-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 87%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,72 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 3,60 (s, 3H),
7,25-7,36 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,79
(d, 1H), 7,90 (d, 1H), 10,28 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
57
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
4-metoxi-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 43%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,73 (m, 2H), 2,35-2,48 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,81
(s, 3H), 7,04 (d, 2H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,60 (d,
2H), 9,57 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
58
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de 8-quinolinsulfonilo, se obtiene
el producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
48%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,77 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 7,29 (s, 2H), 7,43 (d,
1H), 7,75 (m, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,01
(s, 1H), 9,08 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
59
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
4-isopropil-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite anaranjado
(rendimiento = 86%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,20 (d, 6H), 1,71 (m, 2H), 2,34 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,73 (m,
1H), 3,61 (s, 3H), 7,26-7,62 (m, 5H), 9,71 (s,
1H).
\newpage
Preparación
60
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de 2-naftalenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 69%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,59 (m, 2H), 2,20 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,32 (t, J =
7,4 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 7,08-7,34 (m, 3H),
7,63-7,74 (m, 3H), 7,99-8,33 (m,
3H), 9,91 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
61
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
3,5-dimetil-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 71%).
Pdf. = 92-94ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
62
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
3-metoxi-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 82%).
Pdf. = 71-76ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
63
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
2,5-dimetoxi-bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 80%).
Pdf. = 115-117ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
64
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de 1-naftalenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 81%).
Pdf. = 93-95ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
65
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 15, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 71%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,75 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,14 (dd, 1H), 6,82 (ddd,
1H), 7,15 (dd, 1H), 7,25 (dd, 4,68 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H).
\newpage
Preparación
66
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 16, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido pardo
(rendimiento = 100%).
Pdf. = 142ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
67
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 17, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido marrón
(rendimiento = 90%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,78 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,24 (s, 1H), 7,17 (d,
1H), 7,29 (d, 1H) 11,49 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
68
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 18, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 91%).
Pdf. = 108-110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
69
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 19, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 91%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,57 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,32 (s,
1H), 7,34 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 11,33 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
70
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 20, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido gris (rendimiento
= 92%).
Pdf. = 138-139ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
71
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 23, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido pardo
(rendimiento = 30%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,77 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,26 (s, 1H), 7,15 (d,
1H), 7,47 (d, 1H), 11,47 (s, 1H).
\newpage
Preparación
72
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 21, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 72%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,77 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,35 (dd,
1H), 7,35 (dd, 1,6 Hz, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 11,56 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
73
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 22, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido pardo
(rendimiento = 44%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,77 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,42 (d,
1H), 7,45-7,75 (m, 7H), 7,86 (d, 1H), 11,42 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
74
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 14, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 54%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,55 (m, 4H), 2,33 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 7,22 (m, 3H), 7,61 (m,
5H), 9,75 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
75
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 88%).
Pdf. = 131-133ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
76
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluoroacetil)-7-isoquinolinsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 89%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,70-1,75 (m, 2H), 2,35-2,45 (m,
4H), 3,0 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,80 (s, 2H),
7,30-7,35 (m, 4H), 7,60 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 9,80
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
77
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 95%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,70-1,81 (m, 2H), 2,37-2,51 (m,
4H), 3,61 (s, 3H), 4,25-4,32 (m, 4H),
6,59-7,37 (m, 6H), 9,63 (s, 1H).
\newpage
Preparación
78
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
6-benzo-tiazolsulfonilo, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
63%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,56-1,66 (m, 2H), 2,23 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 3,60
(s, 3H), 7,27-7,39 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 8,21 (d,
1H), 8,60 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,97 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
79
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
6-(4-morfolinil)-3-piridinsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 66%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,69-1,79 (m, 2H), 2,36-2,51 (m,
4H), 3,55-3,58 (m, 4H), 3,60 (s, 3H),
3,64-3,68 (m, 4H), 6,87 (d, 1H),
7,29-7,39 (m, 3H), 7,64 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 9,58
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
80
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
3,5-dimetil-4-isoxazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 62%).
Pdf. = 107-109ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
81
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 86%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,73-1,81 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,36
(d, 2H), 2,42 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,62 (s, 3H),
7,31-7,41 (m, 3H), 9,38 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
82
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 89%).
Pdf. = 76-79ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
83
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
2,1,3-benzo-tiadiazol-4-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 87%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,49-1,59 (m, 2H), 2,03 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 3,60
(s, 3H), 7,25-7,38 (m, 3H), 7,82 (dd, 1H), 8,13 (dd,
1H), 8,37 (dd, 1H), 9,83 (s, 1H).
\newpage
Preparación
84
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
2,1,3-benzo-tiadiazol-5-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 22%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,52-1,62 (m, 2H), 2,20 (t, 2H), 2,33 (t, 2H), 3,59
(s, 3H), 7,31-7,40 (m, 3H), 7,95 (dd, 1H), 8,31 (dd,
1H), 8,36 (dd, 1H), 10,3 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
85
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-6-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 88%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,28 (s, 6H), 1,70-1,79 (m, 4H),
2,35-2,51 (m, 4H), 2,72 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 6,80
(d, 1H), 7,25-7,65 (m, 5H), 9,48 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
86
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenosulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 65%).
Pdf. = 113-115ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
87
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido pastoso
(rendimiento = 88%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,68-1,80 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,39 (t, 2H), 2,43
(t, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 7,25 (dd, 1H),
7,32-7,37 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,07
(d, 1H), 9,59 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
88
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
2-metil-6-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 68%).
Pdf. = 103-106ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
89
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
2-(acetilamino)-6-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 80%).
Pdf. = 138-140ºC.
\newpage
Preparación
90
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
2-amino-6-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido naranja
(rendimiento = 96%).
Pdf. = 61-65ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
91
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
2-metil-6-benzoxazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite naranja
(rendimiento = 93%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,65 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,39 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,61 (s,
3H), 7,26-7,39 (m, 3H), 7,65 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H),
7,95 (s, 1H), 9,93 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
92
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
2,3-dihidro-5-benzofuranosulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite naranja
(rendimiento = 99%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,76 (m, 2H), 2,40-2,49 (m, 4H), 3,23 (t, 2H), 3,85
(s, 3H), 4,62 (t, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,25-7,45 (m,
4H), 7,77 (s, 1H), 9,51 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
93
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
2-metil-5-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 42%).
Pdf. = 68-72ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
94
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
2-amino-6-benzoxazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 9%).
Pdf. = 135ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
95
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
2-(acetilamino)-4-metil-5-tiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 62%).
Pdf. = 147-149ºC.
\newpage
Preparación
96
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-6-quinolinsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 27%).
Pdf. = 53-57ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
97
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
6-benzo-tiazolsulfonilo, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
92%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,44 (s, 4H), 3,63 (s, 3H), 7,26-7,39 (m, 3H),
7,25-7,65 (m, 5H), 7,80 (dd, 1H), 8,21 (dd, 1H),
8,62 (d, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,88 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
98
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
2-(acetilamino)-6-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 99%).
Pdf. = 85ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
99
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 84%).
Pdf. = 154ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
100
Operando de forma análoga a la preparación 3, a
partir de cloruro de
1,3-benzo-dioxol-5-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite pardo
(rendimiento = 98%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,60 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,73 Hz, 1H),
7,20 (dd, 2H), 7,27 (s, H), 7,30-7,38 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
101
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
1,3-benzo-dioxol-5-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite pardo
(rendimiento = 89%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,76 (m, 2H), 2,37-2,45 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 6,14
(s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,38-7,71 (m, 5H), 9,68 (s,
1H).
\newpage
Preparación
102
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
4-(4-morfolinilsulfonil)bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 66%).
Pdf. = 135-139ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
103
Operando de forma análoga a la preparación 5, a
partir del éster metílico del ácido 5-hexinoico, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite pardo
(rendimiento = 84%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,86 (c, 2H), 2,45-2,54 (m, 4H), 3,6 (s, 3H), 5,96
(s, NH_{2}), 6,78 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
104
Operando de forma análoga a la preparación 97, a
partir del éster metílico del ácido
5-[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]-4-pentinoico
(preparación 5), se obtiene el producto esperado en forma de un
aceite naranja (rendimiento = 83%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 500 MHz) \delta =
2,53 (d, 2H), 2,55 (d, 2H), 3,65 (s, 3H), 6,80 (d, 1H),
7,54-7,66 (m, 3H), 7,90 (dd, J1H), 8,22 (d, 1H),
8,73 (d, 1H), 9,63 (s, 1H), 10,13 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
105
Operando de forma análoga a la preparación 91, a
partir del éster metílico del ácido
6-[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]-5-hexinoico
(preparación 103) y cloruro de
2-metil-6-benzoxazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite naranja
(rendimiento = 54%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,65-1,75 (m, 2H), 2,33-2,43 (m,
4H), 2,65 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,63
(d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 10,16 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
106
Operando de forma análoga a la preparación 105,
a partir de cloruro de
1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido pastoso
(rendimiento = 56%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,74-1,83 (m, 2H), 2,16 (s, 3H),
2,43-2,48 (m, 4H), 3,15 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,13
(t, 2H), 7,44-7,47 (m, 1H),
7,58-7,61 (m, 4H), 8,07-8,10 (m,
1H), 9,86 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
107
Operando de forma análoga a la preparación 105,
a partir de cloruro de
2,3-dihidro-5-benzofuranosulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de una pasta amarilla
(rendimiento = 19%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,80 (t, 2H), 2,43-2,51 (m, 4H), 3,21 (t, 2H), 3,61
(s, 3H), 4,62 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H),
7,60-7,67 (m, 3H), 9,77 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
108
Operando de forma análoga a la preparación 105,
a partir de cloruro de
2-metil-5-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de una pasta amarilla
(rendimiento = 17%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,61-1,73 (m, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,38 (t, 2H), 2,83
(s, 3H), 3,60 (s, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,60-7,66 (m,
3H), 7,72 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 10,19 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
109
Operando de forma análoga a la preparación 104,
a partir de cloruro de
2-amino-6-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 69%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,65 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,54-7,66
(m, 4H), 7,99 (s, 2H), 8,19 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
110
Operando de forma análoga a la preparación 104,
a partir de cloruro de
2-metil-6-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 24%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,54 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,56 (m,
1H), 7,65 (dd, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,57 (d, 1H),
10,05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
111
Operando de forma análoga a la preparación 104,
a partir de cloruro de
2-metil-5-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 46%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,55 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,66 (dd,
1H), 7,72 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
112
Operando de forma análoga a la preparación 104,
a partir de cloruro de
2-metil-6-benzoxazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 41%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,56 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,62 (d,
1H), 7,75 (dd, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,12 (dd, 1H), 10,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
113
Operando de forma análoga a la preparación 104,
a partir de cloruro de
2-metil-7-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite naranja
(rendimiento = 32%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,40 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 7,68 (m, 3H), 8,17 (dd,
1H), 10,40 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
114
Operando de forma análoga a la preparación 104,
a partir de cloruro de
1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 32%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,63 (m, 4H), 3,16 (t, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 7,50 (d,
1H), 7,62 (m, 4H), 8,10 (d, 1H), 9,74 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
115
Operando de forma análoga a la preparación 104,
a partir de cloruro de
2,3-dihidro-5-benzofuranosulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 53%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,66 (m, 4H), 3,20 (t, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,63 (t, 2H), 6,88 (d,
1H), 7,59 (m, 5H), 9,65 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
116
Operando de forma análoga a la preparación 104,
a partir de cloruro de
4-(4-morfolinilsulfonil)bencenosulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 56%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,60 (s, 4H), 2,88 (t, 4H), 3,60 (t, 4H), 3,65 (s, 3H), 7,53 (s,
1H), 7,58 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,99 (dd, 2H), 10,37 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
117
Se prepara una solución de 1 g (3,95 mM) de
4-cloro-2-yodoanilina
y 0,65 ml de piridina en 10 ml de diclorometano, y se añaden 1,68 g
(9,5 mM) de cloruro de 2-piridinsulfonilo a 0ºC, con
agitación. La mezcla de reacción se agita a continuación a
temperatura ambiente durante 16 horas y después se concentra a
presión reducida. El aceite residual se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de
ciclohexano/acetato de etilo (8/2; v/v). De este modo se obtienen
0,74 g del producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 48%).
Pdf. = 112-124ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
118
Operando de forma análoga a la preparación 105,
a partir de cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo, se
obtiene el producto esperado en forma de una pasta naranja
(rendimiento = 59%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,62-1,73 (m, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,39 (t, 2H), 3,60
(s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,89 (dd,
1H), 8,23 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 10,22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
119
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del éster obtenido de acuerdo con la preparación 103, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 36%).
Pdf. = 115ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
120
Se prepara una solución de 2 g (7,89 mM) de
4-cloro-2-yodoanilina
en 30 ml de piridina y se añaden 1,21 ml (9,5 mM) de cloruro de
bencenosulfonilo a 0ºC, con agitación. La mezcla de reacción se
agita a continuación a temperatura ambiente durante 16 horas y
después se concentra a presión reducida. El aceite residual se
recoge en 50 ml de acetato de etilo y la solución obtenida se lava
con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra
a presión reducida. El análisis del producto crudo muestra la
presencia de aproximadamente el 12% de
N-(4-cloro-2-yodofenil)-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida.
Por lo tanto, el producto crudo se recoge en solución en 60 ml de
dioxano y se trata con 19 ml de solución 3 M de potasa, a reflujo
suave durante 8 horas. El disolvente se elimina a presión reducida y
el residuo se recoge con agua y se acidifica a pH 2 con una solución
diluida de ácido clorhídrico. El precipitado formado se separa por
filtración, se lava con agua sobre el filtro y se seca, para dar
2,79 g del producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 90%).
Pdf. = 126-128ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
121
Operando de forma análoga a la preparación 120,
a partir de
2-yodo-4-(trifluorometil)anilina,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 74%).
Pdf. = 84-86ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
122
Se prepara una mezcla de 2 g (7,89 mM) de
4-cloro-2-yodoanilina,
75 mg (0,395 mM) de yoduro cuproso, 277 mg (0,39 mM) de
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio, 221 mg (0,79 mM)
de tri(ciclohexil)fosfina, 3,08 g (19,7 mM) del éster
metílico del ácido
2-metil-2-(2-propiniloxi)propanoico
y 15 ml de terc-butilamina. La mezcla de reacción se calienta
a reflujo suave durante 16 horas y después se enfría, se hidroliza
en 60 ml de agua y se extrae 3 veces con 40 ml de diclorometano. Las
fases orgánicas combinadas se lavan con agua y después se secan
sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. El
aceite residual se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/acetato de etilo
(98/2; v/v). De este modo se obtienen 1,84 g del producto esperado
en forma de un aceite naranja (rendimiento = 83%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,41 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 5,22 (s ancho, 2H), 6,69
(d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
123
Operando de forma análoga a la preparación 117,
a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 122 y
de cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el
producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
53%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,63 (s, 6H), 3,67 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,38 (d,
1H), 7,41 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 9,61
(s, 1H), 10,05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
124
Operando de forma análoga a la preparación 122,
a partir de
2-yodo-5-(trifluorometil)anilina,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite naranja
(rendimiento = 80%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,42 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 6,08 (s, 2H), 6,79 (d,
1H), 7,34 (d, 1H), 7,39 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
125
Operando de forma análoga a la preparación 123,
a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 124 y
de cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el
producto esperado en forma de una pasta amarilla (rendimiento =
23%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,38 (s, 6H), 3,67 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,66 (d,
2H), 7,94 (dd, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,72 (d, 1H), 9,63 (s, 1H), 10,33
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
126
Operando de forma análoga a la preparación 117,
a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 122 y
de cloruro de
2-metil-6-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de una pasta amarilla
(rendimiento = 58%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,36 (s, 6H), 2,84 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 7,28 (d,
1H), 7,36 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,46
(d, 1H), 9,96 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
127
Operando de forma análoga a la preparación 117,
a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 122 y
de cloruro de
2-metil-5-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 45%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,36 (s, 6H), 2,83 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 7,30 (d,
1H), 7,36 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,21
(d, 1H), 10,01 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
128
Operando de forma análoga a la preparación 122,
a partir del éster etílico del ácido
2-(2-propiniloxi)propanoico, se obtiene el
producto esperado en forma de un aceite naranja (rendimiento =
69%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,19 (t, 3H), 1,31 (d, 3H), 4,13 (c, 2H), 4,25 (c, 1H), 4,42 (d,
1H), 4,53 (d, 1H), 5,56 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,14
(d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
129
Operando de forma análoga a la preparación 123,
a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 128 y
de cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendi-
miento = 82%).
miento = 82%).
Pdf. = 166-168ºC.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación
130
Operando de forma análoga a la preparación 118,
a partir de cloruro de
1,3-benzodioxol-5-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite pardo, que se
utiliza en la siguiente etapa sin más purificación
(rendimiento = 73%).
(rendimiento = 73%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
131
Operando de forma análoga a la preparación 104,
a partir de cloruro de
2-(acetilamino)-6-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite pardo, que se
utiliza en la siguiente etapa sin más purificación (rendimiento =
66%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
132
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 124 y de
cloruro de
2-metil-5-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite naranja
(rendi-
miento = 16%).
miento = 16%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
10,30 (s, 1H), 8,27 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,53 (d,
1H), 4,22 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,39 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
133
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 124 y de
cloruro de
1,3-benzodioxol-5-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendi-
miento = 21%).
miento = 21%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
9,99 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,04 (d,
1H), 6,15 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 1,43 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
134
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 124 y de
cloruro de
2-(acetilamino)-6-benzo-tiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 63%).
Pdf. = 104-106ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
135
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 124 y de
cloruro de
2,3-dihidro-5-benzofuranosulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 87%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
9,88 (s, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H), 6,88 (d,
1H), 4,63 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 1,43
(s, 6H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación
136
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 124 y de
cloruro de
2-metil-7-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite
amarillo
(rendimiento = 44%).
(rendimiento = 44%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
10,57 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,46 (d,
1H), 4,06 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 1,37 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
137
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 124 y de
cloruro de
2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de una pasta beige
(rendimiento = 79%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
9,98 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,02 (d,
1H), 4,37 (s, 2H), 4,29 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 1,43 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
138
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 124 y de
cloruro de
3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 69%).
Pdf. = 98-100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
139
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 124 y de
cloruro de
1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 44%).
Pdf. = 134-136ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
140
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 124 y de
cloruro de 3,5-dimetilbencenosulfonilo, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
70%).
Pdf. = 128-130ºC.
\newpage
Preparación
141
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 124 y de
cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendi-
miento = 76%).
miento = 76%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
9,13 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,32 (d,
1H), 7,20 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,74
(s, 3H), 3,68 (s, 3H), 1,42 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
142
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 124 y de
cloruro de 4-(1-metiletil)bencenosulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 77%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
10,08 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,76 (d,
2H), 7,67 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 4,33 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,96
(hep, 1H), 1,42 (s, 6H), 1,19 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
143
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 122 y de
cloruro de
1,3-benzodioxol-5-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendi-
miento = 55%).
miento = 55%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
9,71 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 6,15 (s,
2H), 4,30 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 1,42 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
144
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 122 y de
cloruro de
2-(acetilamino)-6-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 50%).
Pdf. = 80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
145
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 122 y de
cloruro de
1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de una pasta amarilla
(rendimiento = 44%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
9,68 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,27 (dd,
1H), 4,30 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,41
(s, 6H).
\newpage
Preparación
146
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 122 y de
cloruro de
2,3-dihidro-5-benzofuranosulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 49%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
9,59 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,27 (d,
1H), 6,85 (d, 1H), 4,62 (t, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,21
(t, 2H), 1,42 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
147
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 122 y de
cloruro de
2-metil-7-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite
amarillo
(rendimiento = 33%).
(rendimiento = 33%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
10,30 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,32 (d,
1H), 7,26 (d, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 1,34
(s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
148
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 122 y de
cloruro de
2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 94%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
9,70 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,24 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 4,28 (m,
6H), 3,67 (s, 3H), 1,41 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
149
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 122 y de
cloruro de
3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 69%).
Pdf. = 98-100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
150
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 122 y de
cloruro de 4-(1-metiletil)bencenosulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendi-
miento = 86%).
miento = 86%).
Pdf. = 65-67ºC.
\newpage
Preparación
151
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 122 y de
cloruro de 3,5-dimetilbencenosulfonilo, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
62%).
Pdf. = 78-80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
152
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 122 y de
cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendi-
miento = 90%).
miento = 90%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
8,93 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,17 (m,
2H), 4,36 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 1,41
(s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
153
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 122 y de
cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
83%).
Pdf. = 98-100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
154
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 128 y de
cloruro de
2-metil-6-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de una pasta
amarilla
(rendimiento = 49%).
(rendimiento = 49%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
10,04 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,41 (m,
2H), 7,27 (dd, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,16 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 1,29
(d, 3H), 1,19 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
155
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 128 y de
cloruro de
2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 65%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
9,78 (s, 1H), 7,43 (dd, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,97 (d,
1H), 4,45 (d, 1H), 4,29 (m, 6H), 4,14 (m, 2H), 1,33 (d, 3H), 1,21
(t, 3H).
\newpage
Preparación
156
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 128 y de
cloruro de
3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 63%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
9,57 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,74 (d,
1H), 4,45 (d, 1H), 4,26 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,79
(s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,21 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
157
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 128 y de
cloruro de
3,5-dimetil-4-isoxazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendi-
miento = 30%).
miento = 30%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
10,29 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,26 (m,
2H), 4,15 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,22
(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
158
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 128 y de
cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendi-
miento = 62%).
miento = 62%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
9,11 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,24 (m,
1H), 7,16 (m, 2H), 4,49 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,24 (c, 1H), 4,16
(m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,21 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
159
Operando de forma análoga a la preparación 122,
a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 4 y
del éster etílico del ácido
2-(2-propiniloxi)propanoico, se obtiene el
producto esperado en forma de un aceite anaranjado (rendimiento =
82%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
7,42 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,11 (s, 2H), 4,54 (d,
1H), 4,43 (d, 1H), 4,27 (c, 1H), 4,11 (m, 2H), 1,32 (d, 3H), 1,20
(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
160
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 159 y de
cloruro de
2-metil-6-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendi-
miento = 44%).
miento = 44%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
10,33 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 6,68 (m,
2H), 7,50 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 2,84
(s, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,20 (t, 3H).
\newpage
Preparación
161
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 159 y de
cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido amarillo claro
(rendi-
miento = 28%).
miento = 28%).
Pdf. = 112-114ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
162
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 159 y de
cloruro de
2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 68%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
10,07 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,00 (d,
1H), 4,51 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,31 (m, 5H), 4,16 (m, 2H), 1,34
(d, 3H), 1,20 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
163
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 159 y de
cloruro de
3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 57%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
9,88 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,78 (d,
1H), 4,51 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,28 (m, 3H), 4,15 (m, 2H), 3,27
(m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,33 (d, 3H), 1,20 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
164
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 159 y de
cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendi-
miento = 65%).
miento = 65%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
9,29 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,31 (d,
1H), 7,18 (m, 2H), 4,55 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,25 (c, 1H), 4,13
(m, 2H), 3,74 (s, 6H), 1,32 (d, 3H), 1,20 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
165
a) Ester etílico del ácido
(2S)-2-(2-propiniloxi)propanoico:
este compuesto se obtiene, con un rendimiento del 24%, haciendo
reaccionar bromuro de propargilo con el éster etílico del ácido
(S)-(-)-láctico, que se ha tratado previamente con
hidruro de sodio en tetrahidrofurano (p.e. = 70-73ºC
a 13 hPa).
b) Operando de forma análoga a la preparación
122, a partir del éster etílico del ácido
(2S)-2-(2-propiniloxi)propanoico,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 99%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
7,14 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,53 (d,
1H), 4,42 (d, 1H), 4,25 (c, 1H), 4,13 (m, 2H), 1,30 (d, 3H), 1,21
(t, 3H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación
166
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 165 y de
cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
43%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
10,11 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,84 (dd,
1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,15 (m, 4H), 1,28
(d, 3H), 1,21 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
167
a) Éster metílico del ácido
(2R)-2-(2-propiniloxi)propanoico:
este compuesto se obtiene, con un rendimiento del 9,5%, haciendo
reaccionar bromuro de propargilo con el éster metílico del ácido
(R)-(+)-láctico, que se ha tratado previamente con
hidruro de sodio en tetrahidrofurano (p.e. = 81-88ºC
a presión atmosférica).
b) Operando de forma análoga a la preparación
122, a partir del éster metílico del ácido
(2R)-2-(2-propiniloxi)propanoico,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 89%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
7,14 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,53 (d,
1H), 4,41 (d, 1H), 4,25 (c, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,31 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
168
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 167 y de
cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
65%).
Pdf. = 136ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
169
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
2-metil-7-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite pardo
(rendimiento = 97%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
10,21 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,28 (m,
2H), 3,61 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 2,04 (t, 2H), 1,55
(quin, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
170
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
1-acetil-1H-indol-5-sulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite pardo
(rendimiento = 79%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
9,72 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,62 (dd,
1H), 7,33 (m, 3H), 6,87 (d, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,35
(t, 2H), 2,27 (y, 2H), 1,64 (quin, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
171
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 2 y de cloruro
de
2-metil-7-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amorfo
(rendi-
miento = 45%).
miento = 45%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
10,15 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,31 (d,
1H), 7,23 (d, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,25
(m, 2H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación
172
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 2 y de cloruro
de
2-amino-6-benzoxazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendi-
miento = 9%).
miento = 9%).
Pdf. = 170-171ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
173
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 2 y de cloruro
de
2,3-dihidro-5-benzobenzofuranosulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amorfo
(rendimiento = 98%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
9,39 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,31 (m, 3H), 6,85 (d,
1H), 4,62 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,21 (t, 2H), 2,60 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
174
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 2 y de cloruro
de
2-amino-6-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendi-
miento = 93%).
miento = 93%).
Pdf. = 175ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
175
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
de
2-bromo-4-metil-anilina
y de cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido naranja (rendimiento =
76%).
Pdf. = 171-174ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
176
Operando de forma análoga a la preparación 120,
a partir de
2-bromo-4-metilanilina,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 95%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
9,75 (s, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,63 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,09 (d,
1H), 7,02 (d, 1H), 2,23 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
177
Operando de forma análoga a la preparación 120,
a partir de cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo, y
utilizando fluoruro de tetrabutilamonio en reacción en THF para
eliminar el compuesto di-condensado, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
91%).
Pdf. = 162ºC.
\newpage
Preparación
178
Operando de forma análoga a la preparación 55, a
partir de cloruro de
4-fluoro-3-nitrobencenosulfonilo
y utilizando trietilamina como agente básico, se obtiene el producto
esperado en forma de un aceite naranja (rendimiento = 98%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
10,31 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,41 (s,
1H), 7,38 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,41 (t, 2H), 2,34
(t, 2H), 1,68 (quin, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 24, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
75%).
Pdf. = 95-99ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 9, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
99%).
Pdf. = 180-185ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 25, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
89%).
Pdf. = 100-103ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 11, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
93%).
Pdf. = 165-168ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 26, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
96%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,77 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,26 (dd,
1H), 7,67 (m, 3H), 7,84 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H).
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 13, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
76%).
Pdf. = 163-166ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 27, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
68%).
Pdf. = 105-108ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 15, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
92%).
Pdf. = 161-165ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 28, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
83%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,76 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 7,26 (dd,
1H), 7,71 (m, 3H), 7,94 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 17, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
76%).
Pdf. = 179-181ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 29, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
97%).
Pdf. = 82-86ºC.
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 19, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
78%).
Pdf. = 179-182ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 30, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
68%).
Pdf. = 98-99ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 21, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
86%).
Pdf. = 95-98ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 31, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
93%).
Pdf. = 83-87ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 23, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
70%).
Pdf. = 159-161ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 32, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
58%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,84 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 6,62 (s, 1H), 7,34 (dd,
1H), 7,47 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,88 (d, 4H), 8,07
(d, 1H).
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 25, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
78%).
Pdf. = 160-162ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 34, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
63%).
Pdf. = 106-109ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 27, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
62%).
Pdf. = 182-184ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 35, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
85%).
Pdf. = 120-124ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 29, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
88%).
Pdf. = 185-189ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 36, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
87%).
Pdf. = 130-133ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 31, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
98%).
Pdf. = 169-171ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 37, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
86%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,12 (t, J = 7,56 Hz, 3H), 2,63 (c, 2H), 2,81 (t, J =
7,62 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 4,08 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,57
(s, 1H), 7,31 (dd, J = 8,9 Hz, 2,22 Hz, 1H), 7,45 (d,
J = 12,8 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,74 (d, J = 12,78 Hz,
2H), 8,02 (d, J = 8,91, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 33, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
70%).
Pdf. = 130-133ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 38, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
58%).
Pdf. = 90-94ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 35, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
70%).
Pdf. = 150-154ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 39, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
87%).
Pdf. = 85-88ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 37, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
92%).
Pdf. = 144-148ºC.
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 40, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
76%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
0,81 (t, 3H), 1,22 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,81 (t,
2H), 3,28 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,58 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,39
(d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 8,02 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 39, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
79%).
Pdf. = 131-134ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 41, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
90%).
Pdf. = 146-150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 41, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
88%).
Pdf. = 189-193ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 42, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
75%).
Pdf. = 145-148ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 43, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
50%).
Pdf. = 132-134ºC.
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 43, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
98%).
Pdf. = 89-92ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 45, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
81%).
Pdf. = 158-160ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 44, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
79%).
Pdf. = 129-131ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 47, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
78%).
Pdf. = 145-148ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 45, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
59%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,35 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 6,61 (s,
1H), 7,31 (dd, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 8,00 (d, J =
9,48, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 49, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
81%).
Pdf. = 160-164ºC.
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 46, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
39%).
Pdf. = 98-100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 51, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
81%).
Pdf. = 203-206ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 47, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
71%).
Pdf. = 154-157ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 48, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
72%).
Pdf. = 155-159ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 49, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
80%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,81 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,59 (s, 1H),
7,02-7,13 (m, 4H), 7,30 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,60
(s, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,01 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 55, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
93%).
Pdf. = 70-75ºC.
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 50, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
80%).
Pdf. = 88-93ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 57, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
98%).
Pdf. = 165-175ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 51, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
90%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,84 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 6,59 (s, 1H), 7,31 (dd,
1H), 7,57 (s, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,99-8,2 (m, 4H),
8,72 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 59, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
48%).
Pdf. = 160ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 52, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
94%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,72 (t, 5H), 3,14 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 6,64 (s, 1H), 7,30 (dd,
1H), 7,53 (m, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,92 (d, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,37
(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 61, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
95%).
Pdf. = 190-196ºC.
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 53, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
66%).
Pdf. = 206-210ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 63, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
96%).
Pdf. = 130-135ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 54, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido pardo (rendimiento =
78%).
Pdf. = 157-161ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 65, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido pardo (rendimiento =
80%).
Pdf. = 215-222ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 55, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
81%).
Pdf. = 109-112ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 67, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido de color rosa pálido
(rendimiento = 92%).
Pdf. = 198-202ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 56, se obtiene
el producto esperado en forma de un polvo rosa (rendimiento =
72%).
Pdf. = 115-117ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 69, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
93%).
Pdf. = 195-197ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 57, se obtiene
el producto esperado en forma de un polvo amarillo (rendimiento =
98%).
Pdf. = 97-98ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 71, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo rosa (rendimiento = 96%).
Pdf. = 138-142ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 58, se obtiene
el producto esperado en forma de un polvo rosa (rendimiento =
93%).
Pdf. = 120-124ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 73, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
64%).
Pdf. = 217-219ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 59, se obtiene
el producto esperado en forma de un polvo rosa (rendimiento =
81%).
Pdf. = 95-97ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 75, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
95%).
Pdf. = 148ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 60, se obtiene
el producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
71%).
Pdf. = 116-118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 77, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
90%).
Pdf. = 166ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 61, se obtiene
el producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
81%).
Pdf. = 140-143ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 79, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
91%).
Pdf. = 204-206ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 62, se obtiene
el producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
87%).
Pdf. = 107-109ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 81, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
79%).
Pdf. = 170-172ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 63, se obtiene
el producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
92%).
Pdf. = 152-154ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 83, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
92%).
Pdf. = 201-209ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 64, se obtiene
el producto esperado en forma de un polvo de color crema
(rendimiento = 44%).
Pdf. = 94-97ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 85, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
89%).
Pdf. = 206-210ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 65, se obtiene
el producto esperado en forma de cristales de color beige
(rendimiento = 58%).
Pdf. = 79-80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 66, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
23%).
Pdf. = 280ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 88, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo fino de color de rosa
(rendimiento = 61%).
Pdf. = 192-198ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 67, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
68%).
Pdf. = 142ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 90, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
52%).
Pdf. = 220ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 68, se obtiene
el producto esperado en forma de cristales blancos (rendimiento =
38%).
Pdf. = 112-114ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 92, se obtiene el
producto esperado en forma de cristales blancos (rendimiento =
72%).
Pdf. = 168-169ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 69, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
41%).
Pdf. = 122-127ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 94, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
83%).
Pdf. = 175-181ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 70, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
51%).
Pdf. = 127-130ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 96, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido pardo (rendimiento =
94%).
Pdf. = 199-204ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 71, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
74%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,77 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,73 (s, 1H), 7,40 (d,
1H), 7,55-7,65 (m, 3H), 7,65-7,8 (m,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 98, se obtiene el
producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
73%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,63 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,40 (d, 1H),
7,55-7,85 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 72, se obtiene
el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
12%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
2,84 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,72 (s, 1H),
7,55-7,9 (m, 6H), 8,07 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 100, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
67%).
Pdf. = 187-190ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 73, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
43%).
Pdf. = 37-51ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 102, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
83%).
Pdf. = 138ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 74, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
75%).
Pdf. = 95-98ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 104, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
79%).
Pdf. = 144-148ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a las preparaciones 1,
2 y 3, y al ejemplo 1, a partir de
2-yodo-4-(trifluorometoxi)-1-nitrobenceno,
se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento de la etapa final = 64%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,82 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 7,28 (ddd,
1H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,57-7,64
(m, 1H), 7,68-7,75 (m, 1H),
7,83-7,88 (m, 1H), 8,11 (d, J = 9,1 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 106, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
98%).
Pdf. = 138-146ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 130 mg (0,34 mM) del éster
metílico obtenido de acuerdo con el ejemplo 1, 3 ml de isopropanol
(1-metiletanol) y 8,6 mg (0,34 mM) de óxido de
dibutil-estaño, se lleva a reflujo durante 40 horas.
A continuación, el medio de reacción se concentra a presión reducida
y el aceite residual se recoge en 10 ml de acetato de etilo. La fase
orgánica obtenida se lava con una solución de bicarbonato de sodio y
después con agua y finalmente se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra a presión reducida. El producto obtenido se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla
de tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v). De este modo se obtienen 96
mg del éster esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
69%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,14 (d, 6H), 2,75 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 4,89 (m, 1H), 6,57 (s,
1H), 7,31 (dd, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 8,02
(d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 75, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 90%).
Pdf. = 139-140ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 109, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
94%).
Pdf. = 164-166ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 76, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo rosa (rendimiento
= 89%).
Pdf. = 111-114ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 111, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
74%).
Pdf. = 176-182ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2,
utilizando 1,6 equivalentes de hidróxido de litio y a partir del
compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 112, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
63%).
Pdf. > 250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 77, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido rosa (rendimiento
= 87%).
Pdf. = 101-104ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 114, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
95%).
Pdf. = 131-134ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 78, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 61%).
Pdf. = 121-123ºC.
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 116, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento
= 83%).
Pdf. = 74-80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 79, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 89%).
Pdf. = 130-132ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 118, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
99%).
Pdf. = 78-82ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 80, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 91%).
Pdf. = 96-98ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 120, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
98%).
Pdf. = 150-154ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 81, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 73%).
Pdf. = 125-127ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 122, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo ligeramente rosa (rendimiento
= 98%).
Pdf. = 142-145ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 82, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo beige (rendimiento
= 42%).
Pdf. = 163-165ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 124, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo beige (rendimiento =
87%).
Pdf. = 222-225ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 83, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 89%).
Pdf. = 123-126ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 126, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo amarillo (rendimiento =
89%).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 84, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 83%).
Pdf. = 103-106ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 128, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo marrón (rendimiento =
92%).
Pdf. = 172-175ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 85, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo rosa (rendimiento
= 94%).
Pdf. = 126-129ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 130, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
88%).
Pdf. = 166-169ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 86, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite (rendimiento =
89%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,12 (s, 6H), 1,17 (s, 6H), 1,58 (s, 4H), 1,90-2,00
(m, 2H), 2,41 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 6,61 (s, 1H),
7,33 (dd, 1H), 7,46-7,62 (m, 4H), 8,09 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 132, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
95%).
Pdf. = 64-66ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 87, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 82%).
Pdf. = 162-165ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 134, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
94%).
Pdf. = 115-117ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 88, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 74%).
Pdf. = 151-153ºC.
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 136, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
85%).
Pdf. = 163-165ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 89, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo beige (rendimiento
= 63%).
Pdf. = 120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 138, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
70%).
Pdf. > 250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 91, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 83%).
Pdf. = 100-110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 92, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 85%).
Pdf. = 132-137ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 141, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
98%).
Pdf. = 174-179ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 93, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 77%).
Pdf. = 136-138ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 143, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
98%).
Pdf. = 164ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 94, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 46%).
Pdf. = 238ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 145, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo amarillo (rendimiento =
76%).
Pdf. = 220ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 95, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 36%).
Pdf. = 156-160ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 147, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
74%).
Pdf. = 231-233ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 96, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 19%).
Pdf. = 198-205ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 1,25 g (2,8 mM) del
compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 112 en 12 ml de
diclorometano, y se añaden 0,860 ml (6,17 mM) de trietilamina,
seguido por la adición gota a gota de 0,2 ml de cloruro de acetilo.
La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2
horas y después se vierte en 15 ml de agua con hielo. La mezcla se
decanta, la fase acuosa se extrae con 20 ml de diclorometano y las
fases orgánicas combinadas se lavan con agua y después se secan
sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. El
aceite residual se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con ayuda de una mezcla de diclorometano/metanol
(99/1; v/v).
(99/1; v/v).
De este modo se obtienen 0,93 g del compuesto
esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento = 67%).
Pdf. = 50-52ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 150, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
98%).
Pdf. = 95-97ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 350 mg (0,89 mM) de
N-(4-cloro-2-yodofenil)-2-piridin-sulfonamida
(preparación 117) en 6 ml de dimetilformamida, y se añaden 10 ml de
dietilamina, 8 mg (0,042 mM) de yoduro cuproso, 16 mg (0,02 mM) de
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio y, finalmente, 134
mg (1,06 mM) del éster metílico del ácido
5-hexinoico. La mezcla se agita a la temperatura de
reflujo de los disolventes durante 1 hora y después a temperatura
ambiente durante una noche. Después de hidrólisis en 20 ml de agua,
la mezcla se extrae con 40 ml de acetato de etilo. La fase orgánica
obtenida se lava con una solución N de ácido clorhídrico y después
con una solución de cloruro de sodio; se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo oleoso se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de
una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (80/20; v/v). De este
modo se obtienen 0,23 g del compuesto esperado en forma de un sólido
pardo (rendimiento = 84%).
Pdf. = 94ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 152, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
97%).
Pdf. = 192ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 97, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 73%).
Pdf. = 134-138ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 154, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
96%).
Pdf. = 96-100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 98, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo beige (rendimiento
= 60%).
Pdf. = 217-221ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 156, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
88%).
Pdf. > 250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 99, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo beige (rendimiento
= 89%).
Pdf. = 129ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 158, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
94%).
Pdf. = 220-223ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 100, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo beige (rendimiento
= 90%).
Pdf. = 122-129ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 160, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
98%).
Pdf. = 207ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 101, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo beige (rendimiento
= 97%).
Pdf. = 98-103ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 162, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
96%).
Pdf. = 154-156ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 102, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 94%).
Pdf. = 54ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 164, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
93%).
Pdf. = 181ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 152, a
partir del éster metílico del ácido 4-pentinoico, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido anaranjado
(rendimiento = 72%).
Pdf. = 121ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 166, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
90%).
Pdf. = 189ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 118, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 49%).
Pdf. = 117-121ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 168, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo beige (rendimiento =
97%).
Pdf. = 175-181ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 104, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 64%).
Pdf. = 130-132ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 170, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo amarillo (rendimiento =
97%).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 105, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo beige (rendimiento
= 90%).
Pdf. = 78-82ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 172, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo beige (rendimiento =
31%).
Pdf. = 214-220ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 106, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo beige (rendimiento
= 70%).
Pdf. = 135-139ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 174, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
45%).
Pdf. = 183ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 107, se
obtiene el producto esperado en forma de una pasta incolora
(rendimiento = 47%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,95-2,03 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,16
(t, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,60 (t, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,90 (d, 1H),
7,60 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,23 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 176, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
98%).
Pdf. = 144-149ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 108, se
obtiene el producto esperado en forma de una pasta marrón
(rendimiento = 70%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,99 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 3,58 (s,
3H), 6,77 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,27
(d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,34 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 178, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo beige (rendimiento =
98%).
Pdf. = 171-178ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 109, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 62%).
Pdf. = 135-136ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 180, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
19%).
Pdf. > 250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 110, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 44%).
Pdf. = 214-215ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 182, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento
= 62%).
Pdf. = 186-187ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 111, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo beige (rendimiento
= 53%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,81 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,74 (s,
1H), 7,63 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,93 (s, 1H),
8,27-8,31 (m, 2H), 8,35 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 184, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
80%).
Pdf. = 235-236ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 112, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 56%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,63 (s, 3H), 2,84 (d, 2H), 3,33 (d, 2H), 353 (s, 3H), 6,73 (s, 1H),
7,61 (dd, 1H), 7,78-7,93 (m, 3H), 8,29 (d, 1H), 8,35
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 113, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 83%).
Pdf. = 106-108ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 114, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite (rendimiento =
66%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,1 (s, 3H), 2,8 (t, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,61 (s, 3H),
4,1 (t, 2H), 6,7 (s, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,7 (dd, 1H),
7,9 (d, 1H), 8,2 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 188, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
40%).
Pdf. = 205-207ºC.
\newpage
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 115, se
obtiene el producto esperado en forma de una pasta incolora
(rendimiento = 79%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
2,83 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 4,61 (t,
2H), 6,71 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,76
(d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 190, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo beige (rendimiento =
34%).
Pdf. = 161-164ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 116, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 78%).
Pdf. = 186-187ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 192, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
36%).
Pdf. = 238-239ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 90, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 44%).
Pdf. = 235-239ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 194, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo beige (rendimiento =
49%).
Pdf. = 155-162ºC.
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 2, pero
utilizando 4 equivalentes de litina, a partir del compuesto obtenido
de acuerdo con el ejemplo 174, se obtiene el producto esperado en
forma de un sólido beige (rendimiento = 36%).
Pdf. = 175ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 3, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 119 y de
cloruro de
2-(acetilamino)-6-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 14%).
Pdf. = 215ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 197, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
57%).
Pdf. > 250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 197, a
partir de cloruro de
2-metil-6-benzotiazolsulfonilo,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 12%).
Pdf. = 163-168ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 199, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
87%).
Pdf. = 184-187ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una mezcla de 600 mg (1,52 mM) de
N-(4-cloro-2-yodofenil)bencenosulfonamida
(preparación 120) y 0,5 ml de dimetilformamida en un tubo de
reacción de microondas, y se añaden 14 mg (0,076 mM) de yoduro
cuproso, 27 mg (0,038 mM) de
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio, 357 mg (2,3 mM)
del éster etílico del ácido
2-(2-propiniloxi)propanoico y, finalmente,
0,5 ml de dietilamina. La mezcla se calienta mediante microondas a
130ºC durante 15 min y después se enfría y se hidroliza con 10 ml de
agua. La mezcla se extrae tres veces con 15 ml de acetato de etilo y
las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y después se secan
sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. El
residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con ayuda de una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (95/5; v/v).
De este modo se obtienen 0,44 g del compuesto esperado en forma de
un aceite amarillo (rendimiento = 69%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,17 (t, 3H), 1,32 (d, 3H), 4,13 (c, 2H), 4,22 (c, 1H), 4,87 (d,
1H), 4,99 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,58 (t, 2H), 7,68
(d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,99 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 201, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco pastoso (rendimiento
= 85%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,31 (d, 3H), 4,14 (c, 1H), 4,84 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 6,85 (d,
1H), 7,35 (dd, 1H), 7,57 (t, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,70 (tt, 1H), 7,96
(dt, 2H), 7,99 (d, 1H), 12,80 (m ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 201, a
partir del éster metílico del ácido
(2-propiniloxi)acético, se obtiene el
compuesto esperado en forma de un sólido amarillo claro (rendimiento
= 71%).
Pdf. = 98-100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 203, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
98%).
Pdf. = 140-142ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 201, a
partir del éster metílico del ácido
2-metil-2-(2-propiniloxi)-propanoico,
se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 59%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,45 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,35 (dd,
1H), 7,61 (t, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,96 (dt, 2H), 8,01 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 205, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco pastoso (rendimiento
= 83%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,43 (s, 6H), 4,86 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,58 (t,
2H), 7,67 (m, 2H), 7,94 (dt, 2H), 7,99 (d, 1H), 12,80 (m ancho,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 203, a
partir de la sulfonamida obtenida de acuerdo con la preparación 121,
se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 50%).
Pdf. = 90-92ºC.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 207, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
85%).
Pdf. = 158-160ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 201, a
partir de la sulfonamida obtenida en la preparación 121, se obtiene
el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento =
74%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,19 (t, 3H), 1,32 (d, 3H), 4,13 (c, 2H), 4,24 (d, 1H), 4,91 (d,
1H), 5,03 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,60 (t, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,72
(t, 1H), 8,01 (dt, 2H), 8,21 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 209, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
50%).
Pdf. = 72-74ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 205, a
partir de la sulfonamida obtenida en la preparación 121, se obtiene
el compuesto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
46%).
Pdf. = 62-64ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 211, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
50%).
Pdf. = 134-136ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 201, a
partir del éster etílico del ácido
(3-butiniloxi)acético, se obtiene el
compuesto esperado en forma de un sólido anaranjado (rendimiento =
79%).
Pdf. = 60-62ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 213, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
97%).
Pdf. = 135-137ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se prepara una mezcla de 126 mg (0,26 mM) del
éster obtenido de acuerdo con la preparación 123 y 1 ml de
1,2-dicloroetano en un tubo de reacción de
microondas, y se añaden 48 mg (0,26 mM) de acetato de cobre
(cúprico). La mezcla se calienta mediante microondas a 150ºC durante
15 minutos y después se enfría, se diluye con 6 ml de diclorometano
y se filtra sobre un papel Whatman. El filtrado se concentra a
presión reducida y el producto crudo se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con ayuda de una mezcla de
diclorometano/acetato de etilo (97/3; v/v). De este modo se obtienen
79 mg del compuesto esperado en forma de un sólido amarillo pastoso
(rendimiento = 63%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
1,46 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,35 (dd,
1H), 7,66 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 9,07
(d, 1H), 9,66 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 215, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
94%).
Pdf. = 74ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 125, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 72%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,46 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,65 (dd,
1H), 8,02 (s, 1H), 8,07 (dd, 1H), 8,26 (t, 2H), 9,12 (d, 1H), 9,66
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 217, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
98%).
Pdf. = 98-100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 126, se
obtiene el producto esperado en forma de una pasta blanca
(rendimiento = 73%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,46 (s, 6H), 2,83 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,87 (s, 2H), 6,82 (s,
1H), 7,35 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,06
(d, 1H), 8,92 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 219, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
86%).
Pdf. = 172-174ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 127, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 71%).
Pdf. = 132-134ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 221, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
86%).
Pdf. = 134-136ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 129, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 89%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,17 (t, 3H), 1,32 (d, 3H), 4,11 (c, 2H), 4,22 (c, 1H), 4,92 (d,
1H), 5,03 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,04
(dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 9,08 (d, 1H), 9,66 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 223, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
98%).
Pdf. = 102-104ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 130, se
obtiene el producto esperado en forma de una pasta beige
(rendimiento = 43%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
1,95-2,03 (m, 2H), 2,4 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,59
(s, 3H), 6,14 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,33 (s, 1H),
7,48 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,23 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 225, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo rosa (rendimiento = 59%).
Pdf. = 171-175ºC.
\newpage
Operando de forma análoga a la preparación 6, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 131, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 20%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 500 MHz) \delta =
2,24 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 6,75 (s,
1H), 7,64 (d, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,80
(s, 1H), 12,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 227, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo amarillo (rendimiento =
73%).
Pdf. > 290-292ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 132, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 57%).
Pdf. = 164-166ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 229, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
97%).
Pdf. = 188-190ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 133, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 71%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
8,19 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,08 (d,
1H), 6,97 (d, 1H), 6,14 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 1,49
(s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 231, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
94%).
Pdf. = 130-132ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 134, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 52%).
Pdf. = 212-214ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 233, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
86%).
Pdf. = 144-146ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 135, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 75%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
8,19 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,63 (dd,
1H), 6,94 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,61 (t, 2H), 3,68
(s, 3H), 3,19 (t, 2H), 1,48 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 235, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
99%).
Pdf. = 92-94ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 136, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 75%).
Pdf. = 118-120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 237, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
91%).
Pdf. = 98-100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 137, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 81%).
Pdf. = 128-130ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 239, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
95%).
Pdf. = 75ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 138, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 85%).
Pdf. = 96-98ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 241, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
99%).
Pdf. = 148-150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 139, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 84%).
Pdf. = 154-156ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 243, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
61%).
Pdf. = 176-178ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 140, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 86%).
Pdf. = 132-134ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 245, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
82%).
Pdf. = 150-152ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 141, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 84%).
Pdf. = 130-132ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 247, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
50%).
Pdf. = 186-188ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 142, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 86%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
8,23 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,91 (dt, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,49 (dt,
2H), 6,96 (d, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,92 (hep, 1H), 1,46
(s, 6H), 1,15 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 249, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
74%).
Pdf. = 132-134ºC.
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 143, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 83%).
Pdf. = 90-92ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 251, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
99%).
Pdf. = 174-176ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 144, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 34%).
Pdf. = 112-114ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 253, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
90%).
Pdf. = 162-164ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 145, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 90%).
Pdf. = 128-130ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 255, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
95%).
Pdf. = 142-144ºC.
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 146, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 80%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
8,10 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,33 (dd,
1H), 7,89 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,60 (t, 2H), 3,67
(s, 3H), 3,18 (t, 2H), 1,47 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 257, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
94%).
Pdf. = 130-132ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 147, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 78%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
8,24 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,33 (dd,
1H), 6,87 (d, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,34
(s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 259, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
94%).
Pdf. = 128-130ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 148, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 87%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
8,02 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,36 (dd,
1H), 6,81 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,97 (hep, 1H), 1,45
(s, 6H), 1,15 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 261, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
88%).
Pdf. = 156-158ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 149, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 85%).
Pdf. = 96-98ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 263, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
98%).
Pdf. = 148-150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 150, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 94%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
8,02 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,36 (dd,
1H), 6,81 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,97 (hep, 1H), 1,45
(s, 6H), 1,15 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 265, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido amarillo claro (rendimiento
= 95%).
Pdf. = 60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 151, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 94%).
Pdf. = 110-112ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 267, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
97%).
Pdf. = 162-164ºC.
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 152, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 70%).
Pdf. = 132-134ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 269, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
96%).
Pdf. = 156-158ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 153, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 92%).
Pdf. = 96-98ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 271, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
99%).
Pdf. = 150-152ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 154, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 78%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
8,93 (s, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,85 (s,
1H), 5,03 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,13 (d, 2H), 2,83
(s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,19 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 273, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
95%).
Pdf. = 106-108ºC.
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 155, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 86%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
7,98 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,01 (d,
1H), 6,83 (s, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,27 (m, 5H), 4,20
(c, 2H), 1,35 (d, 3H), 1,19 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 275, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
97%).
Pdf. = 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 156, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 85%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
8,01 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,99 (d,
1H), 6,78 (m, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,23 (m, 3H), 4,18
(c, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,34 (d, 3H), 1,19 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 277, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
98%).
Pdf. = 68ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 157, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro
(rendimiento = 91%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
7,84 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,91 (d,
1H), 4,77 (d, 1H), 4,12 (c, 1H), 4,08 (c, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,03
(s, 3H), 1,18 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 279, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
92%).
Pdf. = 110-112ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 158, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 88%).
Pdf. = 118-120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 281, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
99%).
Pdf. = 196-198ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 160, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 83%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
8,98 (m, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,04 (m, 3H), 7,65 (dd, 1H), 7,01 (s,
1H), 5,07 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,26 (c, 1H), 4,14 (c, 2H), 2,83
(s, 3H), 1,34 (d, 3H), 1,16 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 283, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
84%).
Pdf. = 146-148ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 161, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 76%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
9,67 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,21 (m, 2H), 8,14 (dd, 1H), 8,11 (m,
1H), 7,68 (dd, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,26
(c, 1H), 4,11 (c, 2H), 1,31 (d, 3H), 1,16 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 285, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido pastoso de color beige
(rendimiento = 57%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
9,67 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,24 (m, 2H), 8,11 (dd, 1H), 8,03 (s,
1H), 7,66 (dd, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,18
(c, 1H), 1,32 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 162, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 84%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 250 MHz) \delta =
8,19 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,04 (dd,
1H), 6,98 (s, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,27 (m, 5H), 4,21
(c, 2H), 1,36 (d, 3H), 1,19 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 287, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento =
99%).
Pdf. = 70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 163, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 88%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
8,22 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,04 (d,
1H), 6,96 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,24
(m, 3H), 4,14 (c, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,36 (d, 3H),
1,19 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 289, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
87%).
Pdf. = 118-120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 164, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco
(rendimiento = 89%).
Pdf. = 130-132ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 291, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
97%).
Pdf. = 212-214ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 166, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 77%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
9,66 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,67 (d,
1H), 7,36 (dd, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,23
(c, 1H), 4,10 (c, 2H), 1,31 (d, 3H), 1,17 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 293, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
66%).
Pdf. = 82ºC.
[\alpha]^{28}_{D} = -41º (c = 0,39;
MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 168, se
obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo
(rendimiento = 80%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
9,66 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,67 (d,
1H), 7,36 (dd, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,27
(c, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,32 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 169, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 76%).
Pdf. = 129ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 296, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
93%).
Pdf. = 177-181ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 170, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo blanco
(rendimiento = 89%).
Pdf. = 127-131ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 298, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
52%).
Pdf. = 213ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 171, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido amorfo
(rendimiento = 70%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
8,25 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,63 (m,
1H), 7,30 (dd, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 2,83
(s, 3H), 2,77 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 300, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
86%).
Pdf. = 188-189ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 172, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 50%).
Pdf. = 190-195ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 302, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
53%).
Pdf. = 242-249ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 173, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido amorfo
(rendimiento = 88%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta =
8,02 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,30 (dd,
1H), 6,89 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,60 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,28
(t, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,81 (t, 2H).
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 304, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
91%).
Pdf. = 170-171ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 174, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo
(rendimiento = 47%).
Pdf. = 217-222ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 306, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
45%).
Pdf. = 250-255ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 201, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 120 y de
ácido
2-metil-2-(2-propiniltio)propanoico,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendi-
miento = 14%).
miento = 14%).
Pdf. = 150-152ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 201, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 120 y de
ácido 2-(2-propiniltio)propanoico, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento =
17%).
Pdf. = 138ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 201, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 121 y de
ácido
2-metil-2-(2-propiniltio)propanoico,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendi-
miento = 8%).
miento = 8%).
Pdf. = 90ºC.
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 201, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 121 y de
ácido 2-(2-propiniltio)propanoico, se obtiene
el producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
15%).
Pdf. = 120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 201, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 175 y
del éster metílico del ácido 5-hexinoico, se obtiene
el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendi-
miento = 47%).
miento = 47%).
Pdf. = 128-130ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 312, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo amarillo (rendimiento =
70%).
Pdf. = 128ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 201, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 176 y
del éster metílico del ácido 4-pentinoico, se
obtiene el producto esperado en forma de un sólido beige
(rendimiento = 13%).
Pdf. = 98-102ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 314, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
59%).
Pdf. = 176-182ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 201, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 177 y de
ácido
2,2-dimetil-5-hexinoico,
se obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo
(rendimiento = 46%).
Pdf. = 151ºC.
\newpage
Operando de forma análoga al ejemplo 201, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 120 y de
ácido
2,2-dimetil-5-hexinoico,
se obtiene el producto esperado en forma de un sólido pardo
(rendimiento =
32%).
32%).
Pdf. = 242ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 158, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido pardo (rendimiento =
37%).
Pdf. = 157ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 40 mg (0,1 mM) del
compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 318 en 4 ml de tolueno
y se añade una solución de 22 mg (0,1 mM) de DDQ
(2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona)
en 4 ml de tolueno a la temperatura de reflujo del disolvente. La
mezcla de reacción se agita durante 12 horas a la temperatura de
reflujo del disolvente y después se enfría, se acidifica mediante la
adición de una solución M de ácido clorhídrico y se diluye con
acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución de
tiosulfato de sodio y después con agua, se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo de la
evaporación se purifica por HPLC eluyendo con ayuda de una mezcla de
acetonitrilo/agua. De este modo se obtiene el producto esperado en
forma de un sólido beige (rendimiento = 28%).
Pdf. = 79ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 1 g (2,27 mM) del
compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 117 en 16 ml de etanol
y 16 ml de una solución acuosa de hidróxido de potasio 3,5 M. La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas, después se
añaden 0,9 ml de yoduro de metilo y la mezcla de reacción se agita
de nuevo durante 1 hora a temperatura ambiente. El medio se diluyó a
continuación con 100 ml de agua y se acidifica lentamente con una
solución N de ácido clorhídrico. El precipitado formado se extrae
con diclorometano y la fase orgánica obtenida se lava con agua, se
seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. De
este modo se obtiene el producto esperado en forma de un sólido
cristalino blanco (rendimiento = 95%).
Pdf. = 158ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 215, a
partir del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación 178, se
obtiene el producto esperado en forma de un polvo amarillo pálido
(rendimiento = 96%).
Pdf. = 93ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 100 mg (0,22 mM) del
compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 321 en 1 ml de dioxano,
y se añaden 0,77 ml de amoniaco acuoso al 32%. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 30 min y después se diluye con 8 ml de
acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra a presión reducida. Se obtiene el producto
esperado en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento =
95%).
Pdf. = 157ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una suspensión de 604 mg (1,33 mM)
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 322 en 8 ml de
ácido acético, y se añaden 390 mg (7 mM) de polvo de hierro, con
agitación. La mezcla se agita a 60ºC durante 1 hora y después se
diluye con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se
filtra, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra a presión reducida. Se obtiene el producto esperado en
forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento = 70%).
Pdf. = 158-160ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una suspensión de 498 mg (1,18 mM)
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 323 en 1,5 ml de
ácido fórmico. La mezcla se agita a 60ºC durante 2 horas y después
se diluye con agua, se neutraliza con 10 ml de solución N de
hidróxido de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase
orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra a presión reducida. El producto crudo se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de
una mezcla de tolueno/isopropanol/amoniaco (85/15/1; v/v/v). Se
obtiene el producto esperado en forma de una espuma beige
(rendimiento = 83%).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 300 MHz) \delta
=12,95 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,56 (m,
2H), 7,32 (dd, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,05
(t, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,99 (quin, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 324, se obtiene el
producto esperado en forma de un polvo blanco (rendimiento =
66%).
Pdf. = 212ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando de forma análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 134, se obtiene el
producto esperado en forma de un sólido beige (rendimiento =
19%).
Pdf. = 203ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos anteriormente descritos de
acuerdo con la invención se muestran en las siguientes tablas.
La tabla I agrupa los compuestos de acuerdo con
la invención en los que X es un enlace sencillo y R_{3} y R_{4}
son, cada uno, un átomo de hidrógeno.
La tabla II agrupa ejemplos de compuestos de
fórmula I de acuerdo con la invención en los que X representa un
átomo de oxígeno.
La tabla III agrupa ejemplos de compuestos de
fórmula I de acuerdo con la invención en los que X representa un
átomo de azufre.
La tabla IV agrupa los compuestos en los que X
representa un enlace sencillo y R_{3} o R_{4} son diferentes de
un átomo de hidrógeno.
En estas tablas, Ac representa el grupo
acetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se sometieron a
pruebas biológicas para evaluar su potencial para tratar o prevenir
ciertas patologías. En un primer momento, se midió la capacidad de
los compuestos para comportarse como activadores de los receptores
nucleares PPAR.
Se utiliza una prueba de transactivación como
una prueba de selección primaria. Se transfectan células
Cos-7 con un plásmido que expresa una quimera de un
receptor PPAR-Gal4 murino o humano (receptor
PPAR\alpha-Gal4, PPAR\delta-Gal4
o PPAR\gamma-Gal4), y un plásmido informador
5Gal4pGL3-TK-Luc. Las transfecciones
se realizan con ayuda de un agente químico (Jet PEI).
Las células transfectadas se distribuyen sobre
placas de 384 pocillos y se dejan reposar 24 horas.
Después de 24 horas se cambia el medio de
cultivo. Los productos a ensayar (concentración final entre
3,10^{-5} y 3,10^{-10} M) se añaden al medio de cultivo. Después
de incubar durante una noche, se mide la expresión de luciferasa
después de la adición de "SteadyGlo" de acuerdo con las
instrucciones del fabricante (Promega).
Se utilizan como referencia 10^{-5} M de ácido
fenofíbrico (agonista de PPAR\alpha), 10^{-8} M de GW501516
(agonista de PPAR\delta), y 10^{-6} M de rosiglitazona (agonista
de PPAR\gamma).
Los resultados se expresan como la tasa de
inducción (número de veces) en comparación con el nivel basal, en
porcentaje de actividad sobre la referencia adecuada (referencia =
100%). Las curvas de efecto-concentración y los
valores de CE_{50} se calculan usando el software Assay Explorer
(MDL).
En concentración micromolar, los compuestos de
acuerdo con la invención presentan una tasa de inducción que varía
hasta 154% (PPAR\alpha), 127% (PPAR\delta) y 100%
(PPAR\gamma). Algunos compuestos de acuerdo con la invención
tienen una CE_{50} menor de 50 nM, especialmente en el receptor
hPPAR\delta.
Se realizó una segunda serie de pruebas con los
compuestos de acuerdo con la invención para confirmar la actividad
deducida de su afinidad por los receptores antes mencionados. Esta
prueba consiste en medir la \beta-oxidación sobre
células HuH7 de origen hepático humano y células C2C12 de origen
muscular murino después de diferenciación en miotubos.
Las células se siembran en placas de Petri que
contenían un pocillo central. Los productos se añaden al medio de
cultivo y se incuban durante 48 horas a concentraciones diferentes.
Después de incubación durante 22 horas, se añade al medio de cultivo
oleato radiomarcado con C14 (1-C14 oleato). La
reacción de \beta-oxidación se detuvo 2 horas
después mediante la adición de ácido perclórico al 40%.
El CO_{2} liberado durante la oxidación del
oleato se atrapó con solución de KOH y después se contó.
Cada ensayo se realizó tres veces.
Los resultados se expresan como % de variación
con respecto a placas de control (placas sin compuestos).
De acuerdo con esta prueba, los compuestos de
acuerdo con la invención aumentan la
\beta-oxidación hasta +148% a una concentración de
10 \muM en las células HuH7. La \beta-oxidación
también aumenta un 82% en presencia por ejemplo del compuesto de
acuerdo con el ejemplo 4, utilizado a una concentración de 100
\muM en un ensayo en células C2C12.
Algunos compuestos de acuerdo con la invención
se probaron en un modelo de ratones db/db para confirmar su
potencial como principios activos. El protocolo de ensayo es el
siguiente:
Ratones machos homocigóticos
C57BL/Ks-db (ratones db/db), de 11 a 13 semanas de
edad al comienzo de los estudios, se dividieron en grupos de
9-10 animales. Los productos se administran por vía
oral, 1 vez al día durante 5 días. Un grupo de ratones recibió solo
vehículo (solución de metilcelulosa al 0,5% o al 1%). Se extrae una
muestra de sangre del seno retro-orbital antes del
tratamiento y 4 horas después de la última alimentación forzada.
El suero se recoge después de centrifugado y se
miden los índices de colesterol, triglicéridos y glucosa con ayuda
de un analizador multiparamétrico con kits comerciales.
Los resultados se expresan en % de variación el
día final con respecto al grupo de control.
Como ejemplos de los compuestos de acuerdo con
la invención, se obtuvieron los siguientes resultados
comparativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados, que concuerdan con las
modificaciones esperadas de los activadores del receptor nuclear
PPAR\alpha o PPAR\delta, confirman el interés de los compuestos
de acuerdo con la invención para su utilización como principios
activos de medicamentos para prevenir o tratar hipertrigliceridemias
e hipercolesterolemias, y de forma más general para restablecer los
parámetros normales en caso de perturbación del metabolismo lipídico
y glucídico. Los compuestos de acuerdo con la invención también son
útiles en el caso de tratamiento de disfunción endotelial,
enfermedades inflamatorias o enfermedades neurodegenerativas.
La invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas para la prevención o tratamiento de las enfermedades
anteriormente mencionadas, cuando contienen, como principio activo,
al menos uno de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la
invención.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden
preparar de forma convencional, con ayuda de excipientes
farmacéuticamente aceptables para darle formas que se puedan
administrar, preferentemente, por vía oral, por ejemplo comprimidos
o cápsulas blandas.
De forma práctica, si el compuesto se administra
por vía oral, la dosis diaria para un ser humano estará comprendida
preferentemente entre 5 mg y 500 mg.
Claims (13)
1. Derivado de indol caracterizado porque
se selecciona entre:
(i) los compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{a} y R_{b}, independientemente uno de
otro, son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, una cadena
hidrocarbonada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal,
ramificada o cíclica, CF_{3}, CN, CO-R_{2} u
OR_{2}, o un grupo fenilo sustituido opcionalmente por una cadena
hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal,
ramificada o cíclica o CF_{3};
R_{2} representa una cadena hidrocarbonada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, lineal, ramificada o cíclica,
CF_{3}, o fenilo sustituido opcionalmente por una cadena
hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal,
ramificada o cíclica o CF_{3};
R_{3} y R_{4} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o una cadena
hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal,
ramificada o cíclica;
R representa un átomo de hidrógeno o una cadena
hidrocarbonada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono lineal,
ramificada o cíclica;
n = 1, 2 ó 3;
X representa un enlace sencillo, un átomo de
oxígeno, o un átomo de azufre;
Ar representa un anillo aromático o
heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, naftilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
2,1,3-benzotiadiazolilo,
3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolinilo,
3,4-dihidro-2H-benzopiranilo,
indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo,
1,3-benzodioxolilo,
1,4-benzodioxanilo o benzoxazolilo, sustituidos
opcionalmente por uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados
entre átomos de halógeno, cadenas hidrocarbonadas que tienen de 1 a
6 átomos de carbono lineales, ramificadas o cíclicas, fenilo,
CF_{3}, CN, CO-R_{2}, OR_{2}, SR_{2},
NH-COR_{2}, morfolinilo, amino o
4-morfolinsulfonilo;
así como
éster metílico del ácido
5-cloro-1-[(4-fluoro-3-nitrofenil)sulfonil]-1H-indol-2-butanoico
éster metílico del ácido
1[(4-amino-3-nitrofenil)sulfonil]-5-cloro-1H-indol-2-butanoico
(ii) sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque al menos uno de los sustituyentes
R_{a} y R_{b} no es un átomo de hidrógeno.
3. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Ar representa un
grupo fenilo o heteroaromático nitrogenado.
4. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque n es igual a 1 ó
2.
5. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, para su utilización como sustancia
farmacológicamente activa.
6. Utilización de un compuesto de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de hipertrigliceridemias,
hiperlipidemias, hipercolesterolemias, obesidad y diabetes.
7. Utilización de un compuesto de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la disfunción endotelial.
8. Utilización de un compuesto de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares,
enfermedades inflamatorias y enfermedades neurodegenerativas, como
particularmente enfermedad de Alzheimer o enfermedad de
Parkinson.
9. Composición farmacéutica caracterizada
porque contiene al menos un compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, como sustancia activa.
10. Procedimiento de preparación de un compuesto
de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
comprende las etapas que consisten en:
(a) hacer reaccionar de acuerdo con la reacción
de SONOGASHIRA, un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{a} y R_{b} representan,
independientemente cada uno, un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o
bromo, cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono
lineal, ramificada o cíclica, CF_{3}, CN,
CO-R_{2} u OR_{2};
R_{2} representa cadena hidrocarbonada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica,
CF_{3}, o fenilo sustituido opcionalmente por cadena
hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal,
ramificada o cíclica o CF_{3};
con un derivado acetilénico de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n = 1, 2 ó 3;
R_{3} y R_{4} representan,
independientemente cada uno, un átomo de hidrógeno cadena
hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal,
ramificada o cíclica;
R representa cadena hidrocarbonada que tiene de
1 a 3 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica;
\newpage
X representa un enlace sencillo, un átomo de
oxígeno, o un átomo de azufre, en presencia de yoduro cuproso, un
catalizador a base de paladio, tal como por ejemplo
tetrakis(trifenilfosfina)paladio, y una base orgánica,
en un disolvente, a una temperatura entre 0ºC y 60ºC, durante de 2 a
24 horas, para obtener el compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{a}, R_{b}, n, X, R_{3}, R_{4} y R
conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
\vskip1.000000\baselineskip
(b) realizar una reducción del grupo
"nitro" portado por el compuesto de fórmula IV anterior, por
ejemplo por reacción con cloruro estanoso en presencia de etanol, en
un disolvente, a una temperatura cercana a la temperatura ambiente y
durante de 1 a 24 horas, para obtener la anilina de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{a}, R_{b}, n, X, R_{3}, R_{4} y R
conservan el mismo significado que en el compuesto de partida;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) hacer reaccionar al compuesto de fórmula V
con un cloruro de arilsulfonilo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Ar representa un anillo aromático o
heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, naftilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
2,1,3-benzotiadiazolilo,
3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolinilo,
3,4-dihidro-2H-benzopiranilo,
indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo,
1,3-benzodioxolilo,
1,4-benzodioxanilo y benzoxazolilo, sustituido
opcionalmente por uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados
entre átomos de halógeno, cadenas hidrocarbonadas que tienen de 1 a
6 átomos de carbono lineales, ramificadas o cíclicas, fenilo,
CF_{3}, CN, CO-R_{2}, OR_{2}, SR_{2},
NH-COR_{2}, morfolinilo, amino o
4-morfolinsulfonilo,
\newpage
en presencia de piridina, a temperatura
ambiente, durante de 10 a 120 minutos, para obtener el compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{a}, R_{b}, n, X, R_{3}, R_{4}, R y Ar
conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
\vskip1.000000\baselineskip
(d) realizar un ciclado del compuesto de fórmula
VII, por ejemplo por reacción con acetato de cobre II en un
disolvente, a una temperatura cercana a la temperatura de reflujo
del disolvente, durante de 4 a 24 horas, para obtener el compuesto
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{a}, R_{b}, n, X, R_{3}, R_{4}, R y Ar
conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
(e) si es necesario, hidrolizar la función éster
del compuesto de fórmula Ia, para obtener, después del tratamiento
con ácido, el compuesto de fórmula I en su forma de ácido libre:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
11. Procedimiento de preparación de un compuesto
de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
comprende las etapas que consisten en:
(a) efectuar una reacción de halogenación,
preferentemente una yodación, de una anilina de fórmula:
en la
que:
R_{a} y R_{b} representan,
independientemente cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono lineal, ramificada o cíclica, CF_{3}, CN,
CO-R_{2} u OR_{2};
R_{2} representa una cadena hidrocarbonada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica,
CF_{3}, o fenilo sustituido opcionalmente con una cadena
hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal,
ramificada o cíclica o CF_{3};
con ayuda de un agente halogenante, tal como por
ejemplo dicloroyodato de benciltrimetilamonio, en un disolvente como
diclorometano o metanol, a temperatura ambiente, durante de 5 a 24
horas, para obtener el compuesto de fórmula:
en la
que:
R_{a} y R_{b} conservan el mismo significado
que en los compuestos de partida;
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hacer reaccionar al compuesto de fórmula IX
con un derivado acetilénico de fórmula:
en la
que:
n = 1, 2 ó 3;
R_{3} y R_{4} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o una cadena
hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal,
ramificada o cíclica;
R representa una cadena hidrocarbonada que tiene
de 1 a 3 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica;
X representa un enlace sencillo, un átomo de
oxígeno, o un átomo de azufre,
\newpage
en condiciones análogas a las descritas para la
etapa (a) del procedimiento descrito en la reivindicación 10, para
obtener el compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{a}, R_{b}, n, X, R_{3}, R_{4} y R
conservan el mismo significado que en el compuesto de partida;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) ciclar el compuesto de fórmula V anterior en
condiciones análogas a las descritas para realizar la etapa (d) del
procedimiento descrito en la reivindicación 10, para obtener el
compuesto indólico de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{a}, R_{b}, n, X, R_{3}, R_{4} y R
conservan el mismo significado que en el compuesto de partida;
\vskip1.000000\baselineskip
(d) hacer reaccionar al compuesto de fórmula X
anterior con un cloruro de arilsulfonilo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Ar representa un anillo aromático o
heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, naftilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
2,1,3-benzotiadiazolilo,
3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolinilo,
3,4-dihidro-2H-benzopiranilo,
indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo,
1,3-benzodioxolilo,
1,4-benzodioxanilo o benzoxazolilo, sustituido
opcionalmente por uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados
entre átomos de halógeno, cadenas hidrocarbonadas que tienen de 1 a
6 átomos de carbono lineales, ramificadas o cíclicas, fenilo,
CF_{3}, CN, CO-R_{2}, OR_{2}, SR_{2},
NH-COR_{2}, morfolinilo, amino o
4-morfolinsulfonilo,
\newpage
en un disolvente, a temperatura ambiente y
durante de 1 a 12 horas, generalmente después de la activación de
los compuestos indólicos de fórmula (X) con hidruro de sodio, para
obtener el compuesto de fórmula (Ia):
en la
que:
R_{a}, R_{b}, n, X, R_{3}, R_{4}, R y Ar
conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
\vskip1.000000\baselineskip
(e) si es necesario, hidrolizar la función éster
del compuesto de fórmula Ia, por ejemplo mediante acción de una base
mineral tal como sosa o litina, de acuerdo con modos operatorios
bien conocidos por el experto en la materia, para obtener, después
del tratamiento con ácido, el compuesto de fórmula I en su forma de
ácido libre:
\vskip1.000000\baselineskip
12. Procedimiento de preparación de un compuesto
de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
comprende las etapas que consisten en:
(a) hacer reaccionar al compuesto de fórmula
IX:
en la
que:
R_{a} y R_{b} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, o
una cadena hidrocarbonada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono
lineal, ramificada o cíclica, CF_{3}, CN,
CO-R_{2} u OR_{2};
R_{2} representa una cadena hidrocarbonada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica,
CF_{3}, o fenilo sustituido opcionalmente por una cadena
hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal,
ramificada o cíclica o CF_{3},
con un cloruro de arilsulfonilo de fórmula:
en la
que:
Ar representa un anillo aromático o
heteroaromático seleccionado entre los grupos fenilo, naftilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
2,1,3-benzotiadiazolilo,
3,4-dihidro-1,4-benzoxazinilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolinilo,
3,4-dihidro-2H-benzopiranilo,
indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofuranilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo,
1,3-benzodioxolilo,
1,4-benzodioxanilo o benzoxazolilo, sustituido
opcionalmente por uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados
entre átomos de halógeno, cadenas hidrocarbonadas que tienen de 1 a
6 átomos de carbono lineales, ramificadas o cíclicas, fenilo,
CF_{3}, CN, CO-R_{2}, OR_{2}, SR_{2},
NH-COR_{2}, morfolinilo, amino o
4-morfolinsulfonilo,
en un disolvente, a temperatura ambiente,
durante de 1 a 12 horas, para obtener el compuesto de fórmula:
en la
que:
R_{a}, R_{b} y Ar conservan el mismo
significado que en los compuestos de partida; (b) hacer reaccionar
al compuesto de fórmula XI con un derivado acetilénico de
fórmula:
en la
que:
n = 1, 2 ó 3;
R_{3} y R_{4} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o una cadena
hidrocarbonada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal,
ramificada o cíclica;
R representa una cadena hidrocarbonada que tiene
de 1 a 3 átomos de carbono lineal, ramificada o cíclica,
X representa un enlace sencillo, un átomo de
oxígeno, o un átomo de azufre,
en condiciones análogas a las descritas para la
etapa (a) del procedimiento descrito en la reivindicación 10, para
obtener el compuesto de fórmula:
en la
que:
R_{a}, R_{b}, n, X, R_{3}, R_{4}, R y Ar
conservan el mismo significado que en los compuestos de partida;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) ciclar el compuesto de fórmula VII anterior
en condiciones análogas a las descritas para realizar la etapa (d)
del procedimiento descrito en la reivindicación 10, para obtener el
compuesto indólico de fórmula:
en la
que:
R_{a}, R_{b}, n, X, R_{3}, R_{4}, R y Ar
conservan el mismo significado que en los compuestos de partida,
\vskip1.000000\baselineskip
(d) si es necesario, hidrolizar la función éster
del compuesto de fórmula Ia, por ejemplo mediante acción de una base
mineral tal como sosa o litina, de acuerdo con modos operatorios
bien conocidos por el experto en la materia, para obtener, después
del tratamiento con ácido, el compuesto de fórmula I en su forma de
ácido libre:
\vskip1.000000\baselineskip
13. Procedimiento de preparación de acuerdo con
la reivindicación 12, de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque las dos etapas (b) y
(c) se realizan en una sola operación.
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