ES2332285T3 - Procedimiento para la preparacion de ziprasidona. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de ziprasidona (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, **(Ver fórmula)** que comprende a) reducir un compuesto (III) **(Ver fórmula)** mediante tratamiento con un borohidruro de metal alcalino para producir un compuesto (V) **(Ver fórmula)** b) reducir el compuesto (V) para producir un compuesto (II) **(Ver fórmula)** c) hacer reaccionar el compuesto (II) con un compuesto (IV) **(Ver fórmula)** d) y, si se desea, convertir el compuesto (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Procedimiento para la preparación de
ziprasidona.
La presente invención se refiere a un
procedimiento novedoso para la preparación de ziprasidona,
5-(2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
y a un producto intermedio novedoso útil para su preparación.
La ziprasidona, de fórmula (I)
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es un fármaco antipsicótico
conocido a partir de los documentos US 4.831.031 y WO 03/070246. El
procedimiento para la preparación de ziprasidona dado a conocer en
el documento US 4.831.031 comprende la formación de un compuesto
(II) mediante la reducción de un compuesto (III) y la posterior
reacción con un compuesto (IV), según el siguiente
esquema:
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La reducción de un compuesto (III) para formar
un compuesto (II) se lleva a cabo mediante reacción con ácido
trifluoroacético y trietilsilano, que son muy caros, afectando por
tanto de manera notable al coste del producto. La clorocetona (III)
es un irritante para los ojos y su presencia, incluso en cantidades
traza, como impureza en el producto intermedio (II) y en el
producto final, es un problema para los operarios. Además, dicha
impureza reacciona con un compuesto (IV) para formar otra impureza
(A),
5-(2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)acetil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
que está presente en el producto final y es difícil de
eliminar.
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Por tanto, las desventajas del procedimiento
según el documento US 4.831.031 son evidentes. Por tanto, existe la
necesidad de un procedimiento mejorado para la preparación de
ziprasidona que sea menos caro y esté libre de las desventajas de
los métodos conocidos.
Se ha descubierto ahora un procedimiento
mejorado para la preparación de ziprasidona, en el que las
cantidades de agentes reductores caros usados disminuyen
notablemente. En particular, el contenido en clorocetona (III) y en
impureza (A) en el producto final disminuye notablemente.
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Un primer objeto de la invención es un
procedimiento para la preparación de ziprasidona (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma,
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que
comprende
a) reducir un compuesto (III)
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mediante tratamiento con un
borohidruro de metal alcalino para producir un compuesto
(V)
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b) reducir el compuesto (V) para
producir un compuesto
(II)
c) hacer reaccionar el compuesto
(II) con un compuesto
(IV)
d) y, si se desea, convertir el
compuesto (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
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Puede salificarse un compuesto (I) con un ácido
orgánico o inorgánico, tal como se da a conocer en el documento US
4.831.031, opcionalmente en forma de hidrato, normalmente como el
mono, di o trihidrato (documentos US 4.831.031, US 5.312.925 y US
2004/0048876).
Puede reducirse un compuesto (III) mediante
tratamiento con un borohidruro de metal alcalino, en particular de
sodio o litio, preferiblemente borohidruro de sodio. La reacción
puede llevarse a cabo en un disolvente seleccionado de, por
ejemplo, agua; un alcanol C_{1}-C_{4},
normalmente metanol, etanol, propanol, isopropanol,
n-butanol; éteres cíclicos y alicíclicos alifáticos;
glicoles o derivados de los mismos, normalmente dietil éter,
diisopropil éter, metil terc-butil éter,
tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano y
metoxietilglicol; y ácido acético; a una temperatura que oscila
aproximadamente desde 0 hasta 60ºC, preferiblemente desde 20 hasta
40ºC.
Posteriormente, puede reducirse un compuesto (V)
mediante tratamiento con ácido trifluoroacético y trietilsilano,
según métodos conocidos.
El compuesto (V),
6-cloro-5-(2-cloro-1-hidroxi-etil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
en particular en forma cristalina, es novedoso y es un objeto de la
invención.
La reacción entre un compuesto (II) y un
compuesto (IV) puede llevarse a cabo, por ejemplo, tal como se da a
conocer en el documento US 4.831.031. La reacción se lleva a cabo
preferiblemente en una fase homogénea, normalmente en
dimetilsulfóxido, durante un tiempo que oscila aproximadamente desde
1 hasta 24 horas, preferiblemente desde 6 hasta 15 horas, a una
temperatura que oscila aproximadamente desde 90 hasta 110ºC,
preferiblemente desde 95 hasta 100ºC. La conversión de un compuesto
(I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o su
preparación en forma de hidrato puede llevarse a cabo según métodos
conocidos.
Según el procedimiento de la invención, la
reducción de un compuesto (III) se lleva a cabo en dos etapas, por
medio de la formación de un compuesto (V), reduciéndose de ese modo
de manera notable la cantidad necesaria de ácido
trifluoroacético/trietilsilano, un agente reductor muy caro, que de
hecho se sustituye por el borohidruro de metal alcalino mucho más
barato. La reducción en dos etapas de un compuesto (III) para dar un
compuesto (II), y la diferente solubilidad en disolvente de la
halohidrina (V) aislada, en comparación con una clorocetona (III),
reduce de manera sorprendente la presencia de esta última como
impureza en el producto intermedio (II) y en el producto final
hasta una cantidad no superior a aproximadamente 500 ppm,
normalmente no superior a aproximadamente 100 ppm. Como
consecuencia, el compuesto (A),
5-(2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)acetil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
está presente en el producto final como impureza en cantidades no
superiores a aproximadamente 500 ppm, normalmente no superiores a
aproximadamente 100 ppm.
Se da a conocer un procedimiento para la
preparación de ziprasidona, o una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma, que contiene
5-(2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)acetil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en cantidades no superiores a aproximadamente 500 ppm;
preferiblemente no superior a aproximadamente 100 ppm, y si es el
caso de una clorocetona (III) en cantidades no superiores a
aproximadamente 500 ppm, preferiblemente no superiores a
aproximadamente 100 ppm.
Se da a conocer también una composición
farmacéutica que comprende un vehículo y/o excipiente, como
principio activo, ziprasidona o una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma, que contiene
5-(2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)acetil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en cantidades no superiores a aproximadamente 500 ppm,
preferiblemente no superiores a aproximadamente 100 ppm, y si es el
caso de una clorocetona (III) en cantidades no superiores a
aproximadamente 500 ppm, preferiblemente no superiores a
aproximadamente 100 ppm.
La composición farmacéutica puede prepararse
según métodos conocidos y usarse en terapia para el tratamiento de
aquellas patologías en las que se usa la ziprasidona o una sal de
ziprasidona, por ejemplo, esquizofrenia. La dosis diaria de
ziprasidona puede oscilar habitualmente desde aproximadamente 0,5 mg
hasta aproximadamente 500 mg; preferiblemente desde 20 hasta 80 mg,
en administraciones diarias únicas o repetidas.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
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Se carga un reactor con 200 g (0,82 moles) de
6-cloro-5-(2-cloroacetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
en 1 l de etanol. Se añaden a la mezcla de reacción 15,5 g (0,41
moles) de borohidruro de sodio en porciones, con fuerte agitación,
a temperatura ambiente. Se mantiene la temperatura a
15-20ºC durante la adición, tras lo cual se deja la
mezcla con agitación durante aproximadamente 15 h a temperatura
ambiente. Se añaden entonces a la mezcla 250 ml de ácido acético
glacial y se somete a reflujo (aproximadamente 85ºC) durante 1 h 30
min., se añaden entonces 200 ml de ácido acético y se somete a
reflujo la mezcla otros 30 min., entonces se enfría hasta 20ºC. Se
filtra la suspensión y se lava con etanol y heptano. Se seca a vacío
el producto sólido a una temperatura de 60ºC, obteniéndose 177 g
(rendimiento molar del 88%).
Se carga un reactor con 25 g de
6-cloro-5-(2-cloro-1-hidroxi-etil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
suspendida en 100 ml de acetona. Se somete a reflujo la mezcla
durante aproximadamente 1 h, entonces se enfría la suspensión a
temperatura ambiente, agitándose durante otros 30 min. bajo
atmósfera de nitrógeno.
Se filtra la mezcla bajo atmósfera inerte,
obteniéndose 26,4 g de un sólido blanco, que se seca a vacío durante
12 h a 40ºC, proporcionando 22,6 g de un sólido blanco
cristalino.
^{1}H-RMN,
dmso-d6, 300 MHz (\delta ppm, J Hz): 10,50 (1H, s,
H1); 7,42 (1H, s, H7); 6,80 (1H, s, H4); 5,95 (d, J = 4,9, OH);
5,04 (1H, m, J = 3,8, H5'); 3,71 (1H, dd, J = 11,2, J = 3,8, H5'');
3,58 (1H, m, J = 3,8, H5'); 3,71 (1H, dd, J = 11,2, J = 3,8, H5'');
3,34 (1H, s, H3).
^{13}C-RMN,
dmso-d6, 75 MHz (\delta ppm): 177,2; 145,1; 132,5;
130,5; 126,1; 124,8; 70,0; 49,9; 36,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se carga un matraz de fondo redondo de 2 l con
300 g (1,22 moles) de
6-cloro-5-(2-cloro-1-hidroxi-etil)-1,3-dihidroindol-2-ona
y 1140 ml de ácido trifluoroacético, bajo atmósfera de nitrógeno.
Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, entonces se
calienta hasta aproximadamente 35-40ºC. Entonces se
añaden gota a gota a la misma 214 ml (1,34 moles) de trietilsilano
en aproximadamente 1 h 30 min., manteniendo la agitación durante
12-14 h. Por separado, se carga un matraz de fondo
redondo con 3000 g de una mezcla de agua/hielo y se añade gota
agota cuidadosamente la mezcla de reacción a la misma, en
aproximadamente 1 h 30 min., con fuerte agitación. Se agita la
suspensión blanca resultante durante 30 min., entonces se filtra, se
lava con agua purificada (4 x 500 ml) y heptano (400 ml), luego se
seca a vacío a 60ºC proporcionando 281 g de
6-cloro-5-(2-cloro-etil)-1,3-dihidro-indol-2-ona.
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Se carga un reactor con 131 g (0,57 moles) de
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
125 g (0,57 moles) de piperazinil-benzoisotiazol,
260 ml de dimetilsulfóxido, 26 ml de agua y 4,3 g (0,0285 moles) de
NaI. Se añaden a la mezcla de reacción 103 g (0,969 moles) de
Na_{2}CO_{3}, con agitación bajo atmósfera de nitrógeno. Se
calienta la mezcla resultante hasta aproximadamente
115-125ºC en 1 h y se mantiene a dicha temperatura
con agitación durante aproximadamente 1 h 45 min., entonces se
enfría y se le añade lentamente en aproximadamente 25 min. alcohol
isopropílico (650 ml), a una temperatura de aproximadamente 110ºC,
luego se enfría lentamente a 25ºC. Se lavan el filtrado y el
precipitado con alcohol isopropílico (2 x 130 ml) obteniéndose 310
g de base libre de
5-(2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
como un sólido cristalino. Se pone el producto resultante en un
vaso de precipitados de 3 l con 1500 ml de agua purificada, y se
añaden gota a gota al mismo 150 ml de HCl al 32% con agitación. Se
mantiene la mezcla de reacción con agitación durante 10 min., se
filtra, se lava con agua purificada (2 x 500), se seca dando 260 g
de clorhidrato de
5-(2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
como un sólido cristalino.
\vskip1.000000\baselineskip
Se carga un reactor con 200 g (0,86 moles) de
6-cloro-5-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona,
191 g (0,87 moles) de piperazinil-benzoisotiazol,
92 g (0,87 moles) de Na_{2}CO_{3}, 400 ml de dimetilsulfóxido y
40 ml de agua. Se calienta la mezcla resultante hasta
aproximadamente 95-100ºC y se mantiene a dicha
temperatura con agitación durante aproximadamente
6-12 h, entonces se le añade lentamente a la
suspensión caliente alcohol isopropílico (1000 ml) en
aproximadamente 25 min., y finalmente se enfría lentamente hasta
20ºC. Se filtra el precipitado y se lava con alcohol isopropílico
(2 x 100 ml). Se pone el producto resultante en un vaso de
precipitados de 3 l con 1300 ml de agua purificada y se mantiene la
mezcla resultante con agitación durante 30 min. a
30-35ºC. Se filtra la suspensión, se lava con agua
purificada (640 ml) y metanol (160 ml x 4 veces) y se seca
proporcionando 260 g de
5-(2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
como un sólido cristalino, con un rendimiento molar del 72%.
Claims (7)
1. Procedimiento para la preparación de
ziprasidona (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende
a) reducir un compuesto (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
mediante tratamiento con un
borohidruro de metal alcalino para producir un compuesto
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) reducir el compuesto (V) para
producir un compuesto
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
c) hacer reaccionar el compuesto
(II) con un compuesto
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
d) y, si se desea, convertir el
compuesto (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la reducción de un compuesto (III) se lleva a cabo en un
disolvente seleccionado de agua, un alcanol
C_{1}-C_{4}, éteres cíclicos o alicíclicos
alifáticos, glicoles o derivados de los mismos, y ácido
acético.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que se reduce un compuesto (III) mediante tratamiento con
borohidruro de sodio en etanol.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la reacción entre un compuesto (II) y un compuesto (IV) se
lleva a cabo en una fase homogénea.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que la reacción se lleva a cabo en dimetilsulfóxido, a una
temperatura que oscila aproximadamente desde 90 hasta 110ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que está presente la clorocetona (III) en el producto intermedio
(II) en cantidades no superiores a aproximadamente 500 ppm.
7.
6-Cloro-5-(2-cloro-1-hidroxi-etil)-1,3-dihidro-indol-2-ona.
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