ES2333153T3 - Perindopril. - Google Patents
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Abstract
Perindopril t-butilamina monohidrato de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un difractograma de rayos X, o sustancialmente el mismo difractograma de rayos X, indicado en la Figura 1. ** ver fórmula**
Description
Perindopril.
Esta invención se refiere a un proceso para
preparar una sal farmacéuticamente aceptable de perindopril, y a
una nueva forma polimórfica del mismo.
Perindopril es el nombre no patentado
internacional de ácido
(2S,3aS,7aS)-1-{2-[1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino]-(S)-propionil}-octahidroindolo-2-carboxílico.
Se sabe que el perindopril tiene aplicación terapéutica como un
inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). ACE es
una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina
I en angiotensina II, así como provoca la degradación de
bradiquinina. La angiotensina II es un vasoconstrictor que también
estimula la secreción de aldosterona por el córtex adrenal. Por lo
tanto, la inhibición de ACE ha demostrado tener utilidad
terapéutica en pacientes que padecen patologías tales como
hipertensión e insuficiencia cardiaca congestiva. Además, se ha
descubierto que los inhibidores de ACE son útiles en el tratamiento
de trastornos cognitivos.
El perindopril tiene la siguiente fórmula
estructural (I)
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El perindopril se describe en la patente de
Estados Unidos Nº 4508729. Los procesos preparativos descritos en
esta patente de Estados Unidos se realizan en un medio alcohólico, y
en presencia de un agente de deshidratación neutro y un
cianoborohidruro orgánico o inorgánico. El proceso de desprotección
puede realizarse cuando sea necesario, por ejemplo con respecto a
la hidrólisis y/o a la hidrogenólisis.
La patente de Estados Unidos Nº 4914214 describe
un proceso para la preparación de perindopril y su sal
t-butilamina. El proceso comprende la condensación
de un éster protegido de
(2S,3aS,7aS)-2-carboxiperhidroindol
con el diastereoisómero (S,S) de
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina,
alanina, seguido de desprotección empleando carbón vegetal que
contiene paladio al 5% y agua. Después, se añade butilamina
terciaria para producir la sal t-butilamina de
perindopril.
La solicitud de patente PCT WO 01/87835 describe
una nueva forma cristalina, concretamente la forma cristalina
\alpha, de la sal t-butilamina de perindopril,
procesos para preparar la misma y formulaciones farmacéuticas que
contienen la misma.
La solicitud de patente PCT WO 01/87836 describe
una nueva forma cristalina, concretamente la forma cristalina
\beta, de la sal t-butilamina de perindopril,
procesos para preparar la misma y formulaciones farmacéuticas que
contienen la misma.
La solicitud de patente PCT WO 01/87835 describe
una nueva forma cristalina, concretamente la forma cristalina
\gamma, de la sal t-butilamina de perindopril,
procesos para preparar la misma y formulaciones farmacéuticas que
contienen la misma.
La solicitud de patente PCT WO 01/58868 describe
un proceso para preparar perindopril o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, proporcionando el proceso perindopril, o una
sal del mismo, con una pureza mejorada. Más particularmente, se
describe que el nivel de impurezas conocidas asociadas con
perindopril o una sal del mismo, preparado de acuerdo con la
solicitud de patente PCT WO 01/58868, es menor del 0,2 o el 0,1% en
peso. Las etapas intermedias del proceso se realizan en presencia
de 1-hidroxibenzotriazol, diciclohexilcarbodiimida
y opcionalmente trietilamina, y a una temperatura en el intervalo de
20 a 77ºC, seguido de desprotección y, cuando se requiera,
conversión de sal.
\newpage
En general, los procesos de la técnica anterior
para la preparación de perindopril, o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, han tendido a consumir mucho tiempo y
normalmente han producido como resultado impurezas asociadas
indeseables, tales como análogos de dicetopiperazina. Por lo tanto,
existe una necesidad de un nuevo proceso mejorado para preparar
perindopril, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que
mitigue los problemas mencionados anteriormente.
Actualmente se ha desarrollado un proceso para
preparar una sal farmacéuticamente aceptable de perindopril, que es
ventajoso en términos de tiempo de reacción más rápido en
comparación con procesos conocidos para la preparación de una sal
farmacéuticamente aceptable de perindopril, y también a la hora de
evitar la producción de impurezas indeseables para conseguir un
producto sumamente puro.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporciona perindopril t-butilamina
monohidrato.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un proceso para la preparación de
t-butilamina monohidrato perindopril, comprendiendo
el proceso:
preparar la sal aceptable de
t-butilamina de perindopril de fórmula (I) a partir
de un compuesto precursor protegido de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa un grupo
protector de carboxilo, comprendiendo el proceso someter un
compuesto de fórmula (II) a desprotección del grupo carboxílico
COOR unido al anillo heterocíclico para producir el ácido libre
correspondiente, cuya desprotección se realiza en presencia de
t-butilamina, que forma una sal farmacéuticamente
aceptable con dicho ácido libre formado por dicha desprotección, e
hidratar el compuesto de fórmula (I) para producir perindopril
t-butilamina
monohidrato.
Típicamente, R puede representar cualquier grupo
protector de carboxilo adecuado que puede retirarse selectivamente
por un proceso de acuerdo con la presente invención.
Preferiblemente, R puede representar aralquilo opcionalmente
sustituido, especialmente bencilo opcionalmente sustituido. Por lo
tanto, R puede representar típicamente bencilo sin sustituir; como
alternativa, puede emplearse bencilo sustituido, tal como
4-halo sustituido, o bencilo
4-alcoxi
C_{1-4}-sustituido, especialmente
4-Cl bencilo o 4-metoxi bencilo.
Adecuadamente, la desprotección que se emplea en
un proceso de acuerdo con la presente invención puede comprender
hidrogenólisis en presencia de un catalizador de metal noble,
preferiblemente
paladio-sobre-carbón
vegetal.
vegetal.
El proceso de la presente invención es ventajoso
a la hora de conseguir un producto sumamente puro. El perindopril
t-butilamina monohidrato preparado por un proceso de
acuerdo con la presente invención preferiblemente tiene una pureza
mayor de aproximadamente el 99% p/p, y más preferiblemente una
pureza mayor de aproximadamente el 99,5% p/p. La pureza de
perindopril t-butilamina monohidrato preparado por
un proceso de acuerdo con la presente invención puede mejorarse
adicionalmente por una etapa de cristalización opcional en un
disolvente adecuado, tal como acetato de etilo, isopropanol o
similar, para obtener un producto que preferiblemente tiene una
pureza de aproximadamente el 99,8% p/p.
La base empleada en el proceso de la presente
invención es t-butilamina y como tal el proceso de
acuerdo con la presente invención proporciona una sal de
t-butilamina sumamente pura de perindopril
directamente a partir del proceso de reacción.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un proceso para preparar perindopril
t-butilamina (que se conoce bien por los
especialistas en la técnica como perindopril erbumina) a partir de
un compuesto precursor protegido de fórmula (II) sustancialmente
como se ha descrito anteriormente en este documento (preferiblemente
un compuesto precursor protegido de bencilo de fórmula (II) en la
que R representa bencilo), comprendiendo el proceso someter un
compuesto de fórmula (II) a desprotección (preferiblemente
hidrogenólisis en presencia de un catalizador de metal noble tal
como paladio-sobre-carbón vegetal)
del grupo carboxílico COOR unido al anillo heterocíclico para
producir el ácido libre correspondiente, cuya desprotección se
realiza en presencia de t-butilamina para formar la
sal t-butilamina de perindopril.
Adecuadamente, un compuesto precursor de fórmula
(II) se disuelve inicialmente en un disolvente de alcanol, tal como
isopropanol o similar, seguido de la adición de la base al mismo.
Esto se sigue adicionalmente de la desprotección del grupo
carboxílico COOR, adecuadamente mediante la adición de
paladio-sobre-carbón vegetal e
hidrogenación durante varias horas. El disolvente de alcanol se
concentra adecuadamente al vacío y se reemplaza por un disolvente
inmiscible en agua, tal como acetato de etilo o similar. Después,
los sólidos resultantes pueden enfriarse y filtrarse para producir
una sal farmacéuticamente aceptable de perindopril.
El proceso de acuerdo con la presente invención
sustancialmente como se ha descrito anteriormente en este documento
comprende además hidratar una sal farmacéuticamente aceptable de
perindopril obtenida por el proceso para producir perindopril
t-butilamina monohidrato.
La presente invención también proporciona un
proceso para preparar un monohidrato de una sal farmacéuticamente
aceptable de perindopril, comprendiendo el proceso hidratar una sal
farmacéuticamente aceptable de perindopril para producir dicho
monohidrato. La hidratación puede realizarse por medio de la adición
de agua o por secado al aire, y preferiblemente perindopril
t-butilamina se hidrata para producir perindopril
t-butilamina monohidrato.
La presente invención también proporciona
perindopril t-butilamina (o erbumina)
monohidrato.
La presente invención también proporciona
perindopril t-butilamina monohidrato que tiene un
difractograma de rayos X, o sustancialmente el mismo difractograma
de rayos X, que se indica en la Figura 1. Más particularmente,
perindopril t-butilamina monohidrato de acuerdo con
la presente invención puede caracterizarse por tener un patrón de
difracción de rayos X con picos característicos (2\theta): 9,5504,
14,8600, 15,7486, 16,5400, 20,0400, 21,0499, 22,0600, 24,1744,
26,3300 y 27,1600.
En la siguiente Tabla 1 se muestran datos
característicos adicionales para perindopril
t-butilamina monohidrato de acuerdo con la presente
invención obtenidos por difracción de rayos X.
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\vskip1.000000\baselineskip
El perindopril tal como se proporciona por la
presente invención tiene utilidad terapéutica como un inhibidor de
ACE.
La presente invención también proporciona el uso
de perindopril t-butilamina monohidrato como se
proporciona de acuerdo con la presente invención en la preparación
de un medicamento para inhibir ACE.
Un paciente puede necesitar tratamiento para
inhibir ACE, por ejemplo, cuando el paciente padece hipertensión,
insuficiencia cardiaca congestiva crónica, o similar. La inhibición
de ACE reduce los niveles de angiotensina II y por lo tanto inhibe
los efectos vasopresores, hipertensivos e hiperaldosteronémicos
provocados por ella. La inhibición de ACE también potenciaría los
niveles endógenos de bradiquinina. Una cantidad de perindopril
inhibidora de ACE eficaz como se proporciona de acuerdo con la
presente invención es la cantidad que es eficaz en la inhibición de
ACE en un paciente que lo necesita que da como resultado, por
ejemplo, un efecto hipotensor.
En la realización del tratamiento de un
paciente, el perindopril como se proporciona de acuerdo con la
presente invención puede administrarse en cualquier forma o vía que
haga al compuesto biodisponible en cantidades eficaces, incluyendo
las vías oral y parenteral.
Por ejemplo, el perindopril como se proporciona
de acuerdo con la presente invención puede administrarse por vía
oral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica,
intranasal, rectal y similares. En general se prefiere la
administración oral. Un especialista en la técnica de preparación de
formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y vía apropiada
de administración dependiendo de la patología a tratar y del estadío
de la enfermedad.
El perindopril como se proporciona de acuerdo
con la presente invención puede administrarse en forma de
composiciones farmacéuticas o medicamentos que se preparan
combinando el perindopril de acuerdo con la presente invención con
vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables del
mismo, cuya proporción y naturaleza se determinan por la vía de
administración elegida y la práctica farmacéutica convencional.
En otra realización, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
inhibidora de ACE eficaz de perindopril como se proporciona de
acuerdo con la presente invención (preferiblemente perindopril
t-butilamina monohidrato), junto con uno o más
vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables
del mismo.
Por "farmacéuticamente aceptable" se indica
que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con
perindopril como se proporciona de acuerdo con la presente
invención, y no nocivo para un receptor del mismo.
Las composiciones farmacéuticas o medicamentos
se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica.
El vehículo, diluyente o excipiente puede ser un material sólido,
semi-sólido o líquido, que puede servir como
vehículo o medio para el ingrediente activo. Los vehículos,
diluyentes o excipientes adecuados son bien conocidos en la
técnica. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente
invención pueden adaptarse para el uso oral o parenteral y pueden
administrarse al paciente en forma de comprimidos, cápsulas,
supositorios, soluciones, suspensiones o similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o
con un vehículo comestible. Pueden incluirse en cápsulas de gelatina
o prensarse en comprimidos. Para el propósito de la administración
terapéutica oral, un monohidrato de acuerdo con la presente
invención puede incorporarse con excipientes y usarse en forma de
comprimidos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes y
similares.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares
también pueden contener uno o más de los siguientes adyuvantes:
aglutinantes, tales como celulosa microcristalina, goma tragacanto o
gelatina; excipientes, tales como almidón o lactosa; agentes
disgregantes tales como ácido algínico, almidón de maíz y similares;
lubricantes, tales como estearato de magnesio; deslizantes, tales
como dióxido de silicio coloidal; y agentes edulcorantes, tales
como sacarosa o sacarina. Cuando la forma unitaria de dosificación
es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo
anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o un aceite
graso. Otras formas unitarias de dosificación pueden contener otros
materiales diversos que modifican la forma física de la unidad de
dosificación, por ejemplo, como recubrimientos. Por lo tanto, los
comprimidos o píldoras pueden recubrirse con azúcar, goma laca u
otros agentes de recubrimiento entérico. Un jarabe puede contener,
además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante y
algunos conservantes. Los materiales usados en la preparación de
estas diversas composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no
tóxicos en las cantidades usadas.
Para los propósitos de administración
parenteral, el perindopril como se proporciona de acuerdo con la
presente invención puede incorporarse en una solución o suspensión.
Las soluciones o suspensiones también pueden incluir uno o más de
los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para
inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles,
glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes
antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno;
antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico;
agentes quelantes tales como ácido etilendiaminatetraacético; y
tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos. La preparación
parenteral puede incluirse en ampollas, jeringas desechables o
viales de múltiples dosis hechos de vidrio o plástico.
Ahora, la presente invención se ilustrará
adicionalmente por la siguiente Figura y Ejemplos, que no limitan
el alcance de la invención de ningún modo.
Figura 1: patrón de difracción de rayos X de
perindopril erbumina monohidrato de acuerdo con la presente
invención. La muestra se analizó usando un difractómetro de rayos X
Shimadzu-6000. La fuente usada era radiación
monocromática K_{a} de Cu que tenía una longitud de onda de
1,5406 Aº. La Abertura Divergente usada era de 1º. La abertura de
Recepción era de 0,30 mm. El contador de escintilación se usó como
detector, siendo el rango de 3º a 40º (2\theta) con una velocidad
de exploración de 2º por minuto.
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Ejemplo
1
El éster bencílico del ácido
(2S,3aS,7aS)-1-{2-[1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino]-(S)-propionil}-octahidroindolo-2-carboxílico,
concretamente perindopril bencílico, (10 g) se disolvió en
isopropanol (100 ml). A la solución transparente se le añadieron
t-butilamina (2,5 g) y paladio al 10% p/p sobre
carbón (2 g). La mezcla de reacción se hidrogenó a una presión de 1
kg/cm^{2} durante 2 horas.
La masa de reacción se filtró para retirar el
catalizador. El disolvente se concentró al vacío y el isopropanol
se reemplazó por la adición simultánea de acetato de etilo. Los
sólidos obtenidos se enfriaron a 0ºC y se filtraron para obtener
perindopril erbumina (7,8 g).
\newpage
Ejemplo
2
Se suspendió perindopril erbumina (10 g) en
acetona (80 ml). A esto se le añadió agua (0,4 ml) y el contenido
se calentó para disolver los sólidos y se enfrió a temperatura
ambiente. La suspensión resultante se filtró para obtener
perindopril erbumina monohidrato (9,4 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se suspendió perindopril erbumina (20 g) en
acetato de etilo (300 ml). A esto se le añadió agua (1,5 ml) y el
contenido se calentó para disolver los sólidos y se enfrió a 10ºC.
La suspensión resultante se filtró para obtener perindopril
erbumina monohidrato (17 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se suspendió perindopril erbumina (5 g) en
acetonitrilo (75 ml). A esto se le añadió agua (0,4 ml) y el
contenido se calentó para disolver los sólidos y se enfrió a 0ºC.
La suspensión resultante se filtró para obtener perindopril
erbumina monohidrato (2,9 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se suspendió perindopril erbumina (20 g) en
acetato de etilo (300 ml). El contenido se calentó para disolver
los sólidos y se enfrió a 10ºC. La suspensión resultante se filtró y
se secó al aire, que tenía una humedad relativa de al menos el 75%,
para dar perindopril erbumina monohidrato (17 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
- 1.
- Cargar 10 g de perindopril erbumina (anhidro) en un matraz de fondo redondo. Añadir 70 ml de alcohol isopropílico. Agitar durante 1/2 h (se disuelve aproximadamente el 95% del producto):
- 2.
- Añadir 2 ml de agua. Agitar durante 15 min (se obtiene una solución transparente).
- 3.
- Agitar la masa de reacción a 38-40ºC durante 2 h.
- 4.
- Retirar completamente por destilación el alcohol isopropílico al vacío (menos de 600 mm) por debajo de 40ºC. (Se observa un material de tipo gel).
- 5.
- Cargar 30 ml de acetato de etilo. Agitar durante 15 min por debajo de 40ºC (se observa una solución transparente). Destilar al vacío por debajo de 40ºC (se observa un semi-sólido).
- 6.
- Cargar 40 ml de acetato de etilo a 36-38ºC. Agitar durante 15 min (se observa un sólido libre).
- 7.
- Agitar durante 1 h a temperatura ambiente (25-30ºC). (Se observa un sólido cristalino libre).
- 8.
- Enfriar a 10ºC. Agitar durante 2 h.
- 9.
- Filtrar el sólido y lavar con 15 ml de acetato de etilo. Secar por succión durante 2 h.
- 10.
- Secar al vacío por debajo d e 40ºC durante 12 h.
Contenido de Agua = 3,2-3,8%
Perindopril erbumina anhidro = 10 g.
P.F. = 145-150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se prepararon los siguientes comprimidos:
Procedimiento: Tamizar los ingredientes
anteriores a través de los tamices respectivos. Mezclar los
ingredientes en un mezclador adecuado. Prensar los comprimidos en
los herramentales adecuados.
- 1)
- Disolver el Perindopril Erbumina Monohidrato en etanol.
- 2)
- Granular los ingredientes anteriores excepto el aceite de ricino hidrogenado con la solución anterior. Secar los gránulos y clasificarlos según el tamaño.
- 3)
- Lubricar con aceite de ricino hidrogenado en un mezclador adecuado. Comprimir los gránulos en el herramental adecuado.
Claims (7)
1. Perindopril t-butilamina
monohidrato.
2. Perindopril t-butilamina
monohidrato de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un
difractograma de rayos X, o sustancialmente el mismo difractograma
de rayos X, indicado en la Figura 1.
3. Perindopril t-butilamina
monohidrato de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado
por que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos
característicos (2\theta): 9,5504, 14,8600, 15,7486, 16,5400,
20,0400, 21,0499, 22,0600, 24,1744, 26,3300 y 27,1600.
4. Un proceso para la preparación de perindopril
t-butilamina monohidrato de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, comprendiendo el proceso: preparar
la sal aceptable de t-butilamina de perindopril de
fórmula (I) a partir de un compuesto precursor protegido de fórmula
(II)
en la que R representa un grupo
protector de carboxilo, comprendiendo el proceso someter un
compuesto de fórmula (II) a desprotección del grupo carboxílico
COOR unido al anillo heterocíclico para producir el ácido libre
correspondiente, cuya desprotección se realiza en presencia de
t-butilamina que forma una sal farmacéuticamente
aceptable con dicho ácido libre formado por dicha desprotección, e
hidratar el compuesto de fórmula (I) para producir perindopril
t-butilamina
monohidrato.
5. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad inhibidora de ACE eficaz de perindopril
t-butilamina monohidrato de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, junto con uno o más vehículos,
diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables del
mismo.
6. Uso de un perindopril
t-butilamina monohidrato de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento
para inhibir ACE.
7. Un proceso para preparar perindopril
t-butilamina monohidrato de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, comprendiendo el proceso hidratar
perindopril t-butilamina para producir dicho
monohidrato.
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