ES2333206T3 - Combinacion de inhibidores de la proteasa dependiente del citocromo p450. - Google Patents

Abstract

Combinación que comprende (a) un inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Combinación de inhibidores de la proteasa dependiente del citocromo P_{450}.

La presente invención se refiere a la mejora de la farmacocinética de inhibidores de la proteasa de HIV que contienen hexahidrofuro[2,3-b]furanilo, que comprende administrar a un humano que se encuentra en necesidad de ello una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la proteasa de HIV que contiene hexahidrofuro[2,3-b]furanilo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del citocromo P_{450}.

El virus causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se conoce por diferentes nombres, que incluyen virus III de los linfocitos T (HTLV-III) o virus asociado a la linfadenopatía (LAV) o virus afín al SIDA (ARV) o virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Hasta ahora se han identificado dos familias distintas, a saber HIV-1 y HIV-2. En lo sucesivo, se utilizará HIV para designar genéricamente estos virus.

Uno de los caminos críticos en el ciclo vital de un retrovirus es el procesamiento de los precursores de poliproteína por la proteasa retrovírica. Por ejemplo, durante el ciclo de replicación del virus del HIV, los productos de la transcripción de los genes gag y gag-pol se traducen como proteínas, las cuales son procesadas subsiguientemente por una proteasa (o proteinasa) para producir enzimas virales y proteínas estructurales del núcleo del virus. Con gran generalidad, las proteínas precursoras de gag se procesan en las proteínas de núcleo y las proteínas precursoras de pol se procesan en las enzimas virales, v.g., transcriptasa inversa, integrasa y proteasa retroviral. Se ha demostrado que el procesamiento correcto de las proteínas precursoras por la proteasa retroviral es necesario para el ensamblaje de los viriones infectados. Por ejemplo, se ha demostrado que mutaciones de desplazamiento de marco en la región de la proteasa del gen pol de HIV previenen el procesamiento de la proteína precursora de gag. Se ha demostrado también que, por mutagénesis orientada de un residuo de ácido aspártico en el sitio activo de la proteasa de HIV, se previene el procesamiento de la proteína precursora gag. Por esta razón, la inhibición de la proteasa retrovírica proporciona una diana
atractiva para la terapia antiviral. En particular, para el tratamiento de HIV, la proteasa de HIV es una diana atractiva.

La inhibición de la proteasa retroviral implica típicamente una mimética de estados de transición por la cual la proteasa retroviral se expone a un compuesto mimético que se fija (típicamente de manera reversible) a la enzima en competición con las proteínas gag y gag-pol para inhibir con ello el procesamiento específico de proteínas estructurales y la liberación de la proteasa retrovírica propiamente dicha. De esta manera pueden inhibirse eficazmente las proteasas de replicación retrovírica.

Los inhibidores de la proteasa de HIV (PIs) se administran comúnmente a los pacientes de SIDA en combinación con otros compuestos anti-HIV tales como, por ejemplo, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos (NRTIs), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTIs) u otros inhibidores de proteasas.

Ghosh et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 687-690), WO 00/47551 y WO 99/33815 describen ciertos inhibidores de proteasa de HIV que comprenden un resto hexahidrofuro[2,3-b]furanilo.

Algunos antirretrovirales y, en particular, algunos inhibidores de la proteasa de HIV son metabolizados por el citocromo P_{450}, conduciendo a perfiles farmacocinéticos sub-óptimos que causan una necesidad indeseable de dosis más frecuentes y mayores. Así pues, existe una alta necesidad médica de un tratamiento eficaz y seguro anti-HIV en el cual los compuestos terapéuticos tengan biodisponibilidad satisfactoria, un perfil farmacocinético y metabólico favorable, y tengan efectos secundarios reducidos.

Varias descripciones proponen una combinación de un inhibidor de proteasa con al menos un segundo compuesto para la mejora de la farmacocinética de dicho primer PI. Por ejemplo, WO 00/25784 describe un método para mejorar la farmacocinética de tipranavir que comprende una combinación de tipranavir y ritonavir. La patente de EE.UU. No. 6.180.634 describe una composición sinérgica que comprende N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(2-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-N'-(t-butil-(t-butil-carboxamido)-piperazinil))-pentanoamida y uno o más agentes antirretrovirales tales como indinavir. WO 97/01349 describe un método para mejorar la farmacocinética de un fármaco que es metabolizado por la monooxigenasa del citocromo P_{450} en donde dicho método comprende administrar a un paciente una composición que comprende una combinación de dicho fármaco con ritonavir. WO 95/10281 describe una combinación de un inhibidor seleccionado de proteasa, L-735.524 en combinación con cimetidina o ketoconazol. Sadler et al. (AIDS), 2001, 15(8), 1009-1018) evaluaron la farmacocinética y la seguridad de amprenavir y ritonavir después de co-administración en dosis múltiples a individuos voluntarios sanos. Tanaka et al. (J. Clin. Pharmacy Therap., 1998, 23, 403-416) describen algunos fármacos de la proteasa de HIV cuyo metabolismo puede ser dependiente de isoformas del citocromo P_{450}. Hsu et al. (Clin Pharmacokinet, 1998, 35-275-291) describen la farmacocinética de Ritonavir, incluyendo el impacto sobre las isoenzimas del citocromo P_{450}.

WO 99/67254 describe inhibidores de proteasas retrovirales resistentes a multifármacos.

Es un objeto de la presente invención proporcionar combinaciones mejoradas de inhibidores de la proteasa de HIV que contienen hexahidrofuro[2,3-b]furanilo con inhibidores del citocromo P_{450}. Es otro objeto proporcionar una combinación de inhibidores de la proteasa de HIV que contienen hexahidrofuro[2,3-b]furanilo en los cuales se observa un efecto sinérgico adicional de dichos inhibidores después de la administración de dicha composición a un paciente que se encuentra en necesidad de ello.

Se ha encontrado que la composición de (a) inhibidores de la proteasa de HIV de fórmula (4) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y (b) ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tenían un efecto reductor de la dosis sobre la dosis terapéuticamente eficaz del inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4).

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La presente invención se refiere también al uso de dicha combinación como medicamento para el tratamiento, la prevención o para combatir la infección retroviral. La presente invención se refiere adicionalmente al uso de dicha combinación en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la prevención o para combatir la infección retroviral y en un método de tratamiento de la infección retroviral. La presente invención se refiere también al uso de dicha combinación en ensayos de alta capacidad de analitos diana tales como, por ejemplo, ensayos de monitorización de la resistencia fenotípica.

Como se utiliza en esta memoria, el término "composición" tiene por objeto abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados.

Siempre que se utiliza el término "sustituido" en la definición del inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4), debe entenderse que indica que uno o más hidrógenos en el átomo indicado en la expresión que utiliza "sustituido" está(n) reemplazado(s) con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se sobrepase la valencia normal del átomo indicado, y que la sustitución da como resultado un compuesto químicamente estable, es decir un compuesto que es suficientemente resistente para sobrevivir al aislamiento en un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico.

En general, las combinaciones de dos compuestos pueden actuar sinérgicamente, de manera aditiva o de modo antagonista. La sinergia entre los dos inhibidores significaría una terapia de combinación más potente, sin aumentar los efectos secundarios indeseables. Para la presente invención, esto se evaluó en un escenario experimental en el cual se mide la potencia de diferentes relaciones de los dos inhibidores de la proteasa de HIV. Los resultados se representaron gráficamente en un gráfico de isobolograma de acuerdo con el método descrito por Chou y Talalay (Adv. Enzyme Regul. 22:27-55, 1984). El antagonismo, por el contrario, excluiría la combinación y restringiría el área de uso. Los efectos de una combinación de un compuesto de fórmula (4) en combinación con cada uno de los inhibidores de proteasas de HIV aprobados actualmente se describen en los ejemplos que siguen (véase Ejemplo 3). El compuesto de fórmula (4) en combinación con los inhibidores de la proteasa de HIV aceptados actualmente no exhibe antagonismo alguno. Para todas las relaciones molares, el compuesto de fórmula (4) exhibe sinergia con amprenavir, nelfinavir y ritonavir, y exhibe inhibición aditiva con indinavir y saquinavir.

La presente invención se refiere a una combinación que comprende (a) un inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dicho inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) es el éster [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ílico del ácido carbámico.

Ritonavir es un inhibidor del citocromo P_{450} 3A4. El citocromo P_{450} (CYP) 3A4 oxida un amplio espectro de fármacos por varios procesos metabólicos. Cuando se administra ritonavir en combinación con un inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4), el mismo aumenta las concentraciones valle (C_{min}) de dicho inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4), permitiendo la reducción de la dosis y la frecuencia de dosificación.

Siempre que se utilice en lo sucesivo, debe entenderse que la expresión "inhibidores de la proteasa de HIV de fórmula (4)", o expresiones similares, incluye los compuestos de fórmula (4), y sus sales.

Los inhibidores de la proteasa de HIV de fórmula (4) de acuerdo con la invención pueden existir también en sus formas tautómeras. Tales formas, aunque no se indican explícitamente en los compuestos descritos en esta memoria, debe entenderse que están incluidas dentro del alcance de la presente invención.

El término formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula general (4) define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de la presente invención. A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto en esta memoria abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles que puede poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los componentes de una composición de acuerdo con la invención, sea en forma pura o en mezcla mutua, deben considerarse abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

Para uso terapéutico, las sales de los componentes comprendidos en una combinación de acuerdo con la invención, son aquéllas en las cuales el ión de carga opuesta es farmacéutica o fisiológicamente aceptable.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los componentes comprendidos en las combinaciones de la presente invención (en forma de productos solubles en agua o en aceite, o dispersables) incluyen las sales convencionales no tóxicas o las sales de amonio cuaternario que se forman, v.g., a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de dichas sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfosulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, citrato, pivalato, fosfato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio y potasio, sales de metal alcalinotérreo, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etcétera. Asimismo, los compuestos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como los cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales sulfato, etanolato salino y sulfato.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los componentes de las presentes combinaciones incluyen la combinación en la cual uno de los componentes individuales se encuentra en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, la combinación en la cual la totalidad de los componentes individuales se encuentran en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, la combinación en la cual uno o más de los componentes individuales se encuentran en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable mientras que otro(s) de los componentes se utiliza(n) como la base libre, o una sal farmacéuticamente aceptable de los componentes combinados (es decir, una sal de la combinación). Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los inhibidores de la proteasa de HIV de fórmula (1) de acuerdo con la invención se refieren a ésteres no tóxicos, preferiblemente los alquilésteres tales como metil-, etil-, propil-, isopropil-, butil-, isobutil-, o pentil-ésteres, de los cuales se prefiere el éster metílico. Sin embargo, pueden emplearse en caso deseado otros ésteres tales como los de fenil-alquilo.

Adicionalmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica de una combinación de acuerdo con la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. De modo más particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) y (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del citocromo P_{450}, es decir ritonavir y (c) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La composición farmacéutica puede emplearse de manera conocida per se para una persona con experiencia en la técnica. Para este propósito, al menos uno de un inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) o cualquier subgrupo del mismo, y ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes farmacéuticos sólidos o líquidos y, en caso deseado, en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, se ponen en una forma de administración o forma de dosificación adecuada que puede utilizarse luego como producto farmacéutico en medicina humana o medicina veterinaria.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se utiliza en esta memoria significa aquella cantidad de compuesto o componente activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o humano que está siendo buscada, a la vista de la presente invención, por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad de que se trata. Dado que la presente invención se refiere a combinaciones que comprenden dos o más agentes, la "cantidad terapéuticamente eficaz" es aquella cantidad de los agentes considerados juntos de tal modo que el efecto combinado provoca la respuesta biológica o médica deseada. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz de un composición que comprende (a) el compuesto de fórmula (4) y (b) ritonavir sería aquella cantidad del compuesto de fórmula (4) y la cantidad de ritonavir que, cuando se administran juntas, tienen un efecto combinado que es terapéuticamente eficaz.

De acuerdo con la presente invención "un efecto reductor de la dosis sobre la dosis terapéuticamente eficaz" significa el efecto del inhibidor del citocromo P_{450} sobre la cantidad de un compuesto de fórmula (4) necesaria para provocar un efecto terapéutico. Es un objeto de la presente invención que cuando el inhibidor del citocromo P_{450} se administra a un mamífero además de un compuesto de fórmula (4), el inhibidor del citocromo P_{450} reduce la dosis del compuesto de fórmula (4) necesaria para provocar su efecto terapéutico, cuando se compara con la administración exclusiva de dicho compuesto de fórmula (4).

Debido a las favorables propiedades farmacológicas de las combinaciones de la presente invención, en particular su actividad contra las enzimas de proteasas retrovíricas, y más particularmente su actividad contra las enzimas de la proteasa de HIV resistentes a multi-fármacos, dicha combinación es útil en el tratamiento de los individuos infectados por HIV y para la profilaxis de estos individuos.

Una ventaja de la combinación de la presente invención es que las concentraciones mínimas del compuesto de fórmula (4) se incrementan en comparación con la administración exclusiva de dicho compuesto. Si está presente un inhibidor de HIV en una concentración que no previene la replicación del virus de HIV, pueden aparecer mutantes del virus de HIV. Se sabe en la técnica que los mutantes de la proteasa de HIV confieren resistencia a los inhibidores de la proteasa de HIV. Ejemplos de tales mutaciones comprenden aquellas mutaciones, seleccionadas independientemente de la lista que comprenden mutaciones en las posiciones de los aminoácidos 10, 20, 24, 30, 32, 33, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 63, 71, 73, 77, 82, 84, 88 ó 90 en la proteasa del HIV. La combinación de la presente invención puede ser útil para prevenir o retardar la aparición de mutaciones en la proteasa de HIV, o si la proteasa de HIV contiene mutaciones al comienzo de la terapia, puede prevenir o retardar la aparición de mutaciones adicionales en la proteasa de HIV.

Se ha encontrado ahora que en la combinación de un compuesto de fórmula (4) junto con ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo daba como resultado una incidencia reducida de efectos adversos. Así, se ha encontrado ahora que la combinación de un compuesto de fórmula (4) junto con ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo exhibe una seguridad y tolerabilidad mejoradas cuando se compara con el caso en que se administra el compuesto de fórmula (1) solo.

El término "individuo", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano, que es el objeto de tratamiento, observación o experimentación.

Alternativamente, las combinaciones de la presente invención pueden formularse también como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia del HIV. En tal caso, el compuesto de fórmula general (4) se formula en una composición farmacéutica que contiene otros excipientes farmacéuticamente aceptables, y ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se formula por separado en una composición farmacéutica que contiene otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Convenientemente, estas dos composiciones farmacéuticas separadas pueden formar parte de un kit para uso simultáneo, separado o secuencial.

Así, los componentes individuales de la combinación de la presente invención pueden administrarse por separado en momentos diferentes durante el curso de la terapia o simultáneamente en formas de combinación divididas o individuales. La presente invención debe entenderse por tanto que abarca la totalidad de dichos regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término "administración" debe interpretarse de acuerdo con ello.

La presente invención se refiere adicionalmente al uso de una combinación de acuerdo con la invención, en el tratamiento de individuos infectados por un retrovirus y para la profilaxis de estos individuos. El tratamiento profiláctico puede ser ventajoso en casos en que un individuo ha sido sometido a un alto riesgo de exposición a un virus, como puede ocurrir cuando el individuo ha estado en contacto con un individuo infectado, en cuyo caso existe un alto riesgo de transmisión viral. Como ejemplo, la administración profiláctica de dicha composición sería ventajosa en una situación en la que un operario de atención sanitaria ha estado expuesto a la sangre de un individuo infectado por HIV, o en otras situaciones en las que un individuo está comprometido en actividades de alto riesgo que exponen potencialmente dicho individuo al virus HIV.

En general, las combinaciones de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia está mediada por, o depende de, una enzima proteasa retroviral, en particular la enzima proteasa de HIV. Condiciones que pueden prevenirse o tratarse con las composiciones de la presente invención, especialmente condiciones asociadas con HIV y otros retrovirus patógenos, incluyen SIDA, complejo afín al SIDA (ARC), linfadenopatía progresiva generalizada (PGL),así como enfermedades crónicas del CNS causadas por retrovirus, tales como, por ejemplo, demencia mediada por HIV y esclerosis múltiple.

Las combinaciones de la presente invención pueden utilizarse por tanto como medicamentos contra las condiciones arriba mencionadas. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémica a individuos infectados por HIV de una cantidad eficaz para combatir las condiciones asociadas con HIV y otros retrovirus patógenos, especialmente HIV-1. Por consiguiente, las combinaciones de la presente invención pueden utilizarse en la fabricación de un medicamento útil para tratar, prevenir o combatir la infección o enfermedad asociada con la infección de retrovirus en un mamífero, en particular para tratar condiciones asociadas con HIV y otros retrovirus patógenos, de modo más particular medicamentos útiles para el tratamiento de pacientes infectados con virus de HIV resistentes a multifármacos.

La presente invención se refiere adicionalmente al uso de una combinación de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para inhibir una proteasa de un retrovirus en un mamífero infectado con dicho retrovirus. La presente invención se refiere también al uso de una combinación de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para inhibición de la replicación de retrovirus, en particular, cuando el retrovirus es un virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y de modo más particular cuando el retrovirus es un retrovirus resistente a multifármacos.

La presente invención abarca adicionalmente un informe que comprende la información obtenida en cualquiera de los usos arriba descritos de una combinación de acuerdo con la invención.

El tratamiento del SIDA o la prevención o tratamiento de la infección por HIV se define como inclusivo, pero sin carácter limitante, del tratamiento de una amplia gama de estados de infección por HIV: SIDA, ARC, tanto sintomático como asintomático, y exposición real o potencial a HIV. Las presentes composiciones son útiles también para tratamiento de la linfadenopatía progresiva generalizada, el síndrome de Kaposi, la púrpura trombocitopénica, condiciones neurológicas afines al SIDA tales como complejo de demencia por SIDA, esclerosis múltiple, parapesis tropical, así como condiciones positivas de anticuerpos anti-HIV y condiciones HIV-positivas, con inclusión de dichas condiciones en pacientes asintomáticos. Por ejemplo, las combinaciones de esta invención son útiles en el tratamiento de la infección por HIV después de sospecha de exposición anterior al HIV por, v.g., transfusión sanguínea, intercambio de fluidos corporales, mordeduras, pinchazo accidental con agujas, o exposición a la sangre del paciente durante la cirugía. El término prevención incluye la profilaxis de la infección por HIV y la profilaxis de la evolución de la infección de HIV a SIDA.

Para estos propósitos, las composiciones que comprenden una combinación de la presente invención, sea co-formuladas en una sola formulación o formuladas para uso simultáneo, separado o secuencial, pueden administrarse por vía oral (con inclusión de suspensiones, cápsulas, tabletas, bolsitas, soluciones, suspensiones, emulsiones), parenteral, con inclusión de inyecciones subcutáneas, o técnicas de inyección o infusión intravenosa, intramuscular o intraesternal), por pulverización de inhalación (con inclusión de pulverizaciones nasales), o por vía rectal (con inclusión de supositorios), en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de la presente invención concierne a un kit o envase que comprende una combinación de acuerdo con la invención que combina un inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) y ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para uso como estándar o reactivo en un test o ensayo para determinación de la aptitud de productos farmacéuticos potenciales para inhibición de la proteasa de HIV, el crecimiento de HIV, o ambos. Este aspecto de la invención puede encontrar su utilización en programas de investigación farmacéutica.

Las combinaciones de la presente invención pueden utilizarse en ensayos diana-analito de alta capacidad tales como los que hacen referencia a la medida de la eficacia de dicha combinación en el tratamiento del HIV.

Las combinaciones de la presente invención pueden utilizarse en ensayos de monitorización de la resistencia fenotípica, tales como ensayos recombinantes conocidos, en la gestión clínica de enfermedades que desarrollan resistencia tales como HIV. Un sistema de monitorización de la resistencia particularmente útil es un ensayo de virus recombinante conocido como el Antivirograma^{TM}. El Antivirograma^{TM} es un ensayo recombinante sumamente automatizado, de alta capacidad y de segunda generación que puede medir la susceptibilidad, especialmente la susceptibilidad viral, a las composiciones de la presente invención. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2):269-276).

De acuerdo con la presente invención, se proporciona adicionalmente un método para mejorar la farmacocinética del inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) que es metabolizado por el citocromo P_{450}, que comprende administrar a un individuo que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación como se ha descrito arriba que comprende (a) dicho inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La farmacocinética de un inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) puede describirse utilizando parámetros farmacocinéticos conocidos por las personas expertas en la técnica. Ejemplos de tales parámetros incluyen: t_{1/2} (semivida), C_{min} (concentración mínima, concentración valle), C_{max} (concentración máxima), AUC (área bajo la curva), tiempo hasta la concentración máxima, y concentración en estado estacionario (C_{ss}).

La presente invención se refiere adicionalmente a un tratamiento de la infección por HIV y SIDA, que comprende administrar a un paciente que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento una combinación de la presente invención que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de cada componente en dicha combinación.

En la presente invención, la combinación del inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) y ritonavir, puede administrarse simultáneamente en formas de combinación divididas o individuales.

En otra realización del método de la invención, la administración puede realizarse con alimento (v.g., una comida rica en grasas) o sin alimento. El término "con alimento" significa el consumo de una comida durante o no más de aproximadamente una hora antes o después de la administración de uno o ambos componentes de la combinación de acuerdo con la invención.

Para una forma de administración oral, las composiciones de la presente invención pueden mezclarse con aditivos adecuados, tales como excipientes, estabilizadores o diluyentes inertes, y producirse por medio de los métodos convencionales en las formas de administración adecuadas, tales como tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas, u oleosas. Ejemplos de vehículos inertes adecuados son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa, o almidón, en particular, almidón de maíz. En este caso, la preparación puede realizarse tanto en forma de gránulos secos como de gránulos húmedos. Excipientes o disolventes oleosos adecuados son aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Disolventes adecuados para soluciones acuosas o alcohólicas son agua, etanol, soluciones de azúcar, o mezclas de los mismos. Polietilen-glicoles y polipropilen-glicoles son también útiles como adyuvantes adicionales para otras formas de administración. Como tabletas de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglomerantes, extendedores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.

La administración oral de una combinación que comprende (a) un inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) y (b) ritonavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o de ambos, se realiza convenientemente mezclando uniforme e íntimamente una cantidad adecuada de cada componente en la forma de un polvo, incluyendo también opcionalmente un vehículo sólido finamente dividido, y encapsulando la mezcla en, por ejemplo, una cápsula de gelatina dura. El vehículo sólido puede incluir una o más sustancias que actúan como aglomerantes, lubricantes, agentes desintegrantes, agentes colorantes y análogos. Vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, polivinilpirrolidona, ceras de punto de fusión bajo y resinas cambiadoras de iones.

La administración oral de una composición que comprende por ejemplo una combinación del compuesto de fórmula (4) y ritonavir en proporciones adecuadas puede realizarse también preparando cápsulas o tabletas que contienen la cantidad deseada de compuesto de fórmula (4) exclusivamente, mezclado opcionalmente con un vehículo sólido como se describe anteriormente, y cápsulas que contienen la cantidad deseada de ritonavir exclusivamente. Tabletas comprimidas que contienen el compuesto de fórmula (4) pueden prepararse mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con un vehículo sólido tal como se ha descrito arriba para proporcionar una mezcla que tenga las propiedades de compresión necesarias, y compactando luego la mezcla en una máquina adecuada a la forma y tamaño deseados. Pueden producirse tabletas moldeadas por moldeo en una máquina adecuada, de una mezcla del compuesto de fórmula (4) pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. La administración oral puede realizarse también preparando tabletas comprimidas o moldeadas que contienen el compuesto de fórmula (4) como acaba de describirse, las tabletas de tamaño adecuado para inserción en cápsulas estándar (v.g. cápsulas de gelatina dura) e insertando luego las tabletas en cápsulas que contienen una cantidad adecuada de polvo de ritonavir.

Cuando se administran por aerosol nasal o inhalación, estas composiciones pueden prepararse de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en vehículo salino, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica. Formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración en la forma de aerosoles o pulverizaciones son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los componentes de las composiciones o sus sales fisiológicamente tolerables en un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes. Si se requiere, la formulación puede contener también adicionalmente otros adyuvantes farmacéuticos tales como agentes tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, así como un propelente. Una preparación de este tipo contiene habitualmente los compuestos activos en una concentración de aproximadamente 0,1 a 50%, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso.

Para administración subcutánea o intravenosa, los componentes activos de las composiciones, si se desea con las sustancias habituales para ello tales como solubilizantes, emulsionantes o adyuvantes adicionales, se ponen en forma de solución, suspensión, o emulsión. Los componentes de las composiciones pueden liofilizarse también y los liofilizados obtenidos pueden utilizarse, por ejemplo, para la producción de preparaciones de inyección o infusión. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, v.g. etanol, propanol, glicerol, y adicionalmente soluciones de azúcar tales como soluciones de glucosa o manitol, o alternativamente mezclas de los diversos disolventes mencionados. Las soluciones o suspensiones inyectables pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas, utilizando diluyentes o disolventes adecuados no tóxicos y parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer o solución isotónica de cloruro de sodio, o agentes adecuados dispersantes o humectantes y de suspensión, tales como aceites fijos estériles y no irritantes, con inclusión de mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, con inclusión de ácido oleico.

Cuando se administran por vía rectal en forma de supositorios, estas formulaciones pueden prepararse por mezcla de los componentes individuales de una composición de acuerdo con la invención con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres glicéridos sintéticos o polietilen-glicoles, que son sólidos a las temperaturas ordinarias, pero que se licúan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

Con objeto de favorecer la solubilidad y/o la estabilidad de los componentes de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, puede ser ventajoso emplear \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrinas o sus derivados. Adicionalmente, co-disolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los componentes de las composiciones farmacéuticas. En la preparación de composiciones acuosas, las sales de adición de los componentes de dichas composiciones son obviamente más adecuadas debido a su mayor solubilidad en agua.

Ciclodextrinas apropiadas son \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrinas (CDs) o éteres y éteres mixtos de las mismas en los cuales uno o más de los grupos hidroxi de las unidades anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo, particularmente metilo, etilo o isopropilo, v.g. \beta-CD metilada aleatoriamente; hidroxialquilo, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo, particularmente acetilo; alquiloxicarbonilalquilo o carboxialquiloxialquilo, particularmente carboximetoxipropilo o carboxietoxipropilo; alquilcarboniloxialquilo, particularmente 2-acetiloxipropilo. Especialmente dignos de mención como complejantes y/o solubilizantes son \beta-CD, \beta-CD metilada aleatoriamente, 2,6-dimetil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\gamma-CD, 2-hidroxipropil-\gamma-CD y (2-carboximetoxi)-propil-\beta-CD, y en particular 2-hidroxipropil-\beta-CD (2-HP-\beta-CD). El término éter mixto designa derivados de ciclodextrina en los cuales al menos dos grupos hidroxi de la ciclodextrina están eterificados con grupos diferentes tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo. Una forma interesante de formulación de los componentes de las composiciones en combinación con una ciclodextrina o un derivado de la misma ha sido descrita en el documento EP-A-721.331. Aunque las formulaciones descritas en dicho lugar se refieren a ingredientes activos antifúngicos, las mismas son igualmente interesantes para formular los componentes de las composiciones. Dichas formulaciones pueden hacerse también más agradables al paladar por adición de edulcorantes y/o saborizantes farmacéuticamente aceptables.

De modo más particular, las combinaciones pueden formularse en una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas constituidas por una dispersión sólida que comprende los componentes siguientes: (a) un inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4), (b) ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (c) uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables solubles en agua.

El término "una dispersión sólida" define un sistema en estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en donde un componente está dispersado más o menos uniformemente en la totalidad del otro u otros componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en todas sus partes o está constituido por una sola fase como se define en termodinámica, se hace referencia a dicha dispersión sólida como "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos debido a que los componentes de las mismas están por lo general fácilmente biodisponibles para los organismos a los que se administran aquéllas. El término "una dispersión sólida" comprende también dispersiones que son menos homogéneas en todas sus partes que las soluciones sólidas. Tales dispersiones no son química y físicamente uniformes en todas sus partes o comprenden más de una fase.

El polímero soluble en agua en las partículas es convenientemente un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelve en una solución acuosa al 2% en solución a 20ºC. Polímeros preferidos solubles en agua son hidroxipropil-metilcelulosas o HPMC. Las HPMC que tienen un grado de sustitución con metoxi de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 2,5 y una sustitución molar con hidroxipropilo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3,0 son generalmente solubles en agua. El grado de sustitución con metoxi hace referencia al número medio de grupos metil-éter presentes por unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar con hidroxipropilo hace referencia al número medio de moles de óxido de propileno que han reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. Las partículas como se definen anteriormente en esta memoria pueden obtenerse preparando en primer lugar una dispersión sólida de los componentes, y triturando o moliendo luego opcionalmente dicha dispersión. Existen diversas técnicas para la preparación de dispersiones sólidas, que incluyen fusión-extrusión, pulverización-secado y disolución-evaporación, siendo preferida la fusión-extrusión.

Adicionalmente, puede ser conveniente formular los componentes de la combinación en la forma de nanopartículas que tienen un modificador de la superficie adsorbido en la superficie de las mismas en una cantidad suficiente para mantener un tamaño medio de partícula eficaz inferior a 1000 nm. Modificadores útiles de la superficie se cree que incluyen aquéllos que se adhieren físicamente a la superficie del agente antirretroviral, pero no se unen químicamente al agente antirretroviral. Modificadores adecuados de la superficie pueden seleccionarse preferiblemente de excipientes farmacéuticos conocidos orgánicos e inorgánicos. Tales excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Modificadores de la superficie preferidos incluyen agentes tensioactivos no iónicos y aniónicos.

Otra forma interesante adicional de formular los componentes de la combinación implica una composición farmacéutica en la cual los componentes están incorporados en polímeros hidrófilos, y la aplicación de esta mezcla como una película de recubrimiento sobre muchas cuentas pequeñas, proporcionando así una composición con biodisponibilidad satisfactoria que puede fabricarse convenientemente y que es adecuada para preparar formas de dosificación farmacéutica para administración oral. Dichas cuentas comprenden (a) un núcleo central, redondeado o esférico, (b) una película de recubrimiento de un polímero hidrófilo y un agente antirretroviral, y (c) una capa de polímero que constituye un recubrimiento de sellado. Los materiales adecuados para uso como núcleos en las cuentas son múltiples, con la condición de que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones y solidez apropiadas. Ejemplos de tales materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas, y sacáridos y derivados de los mismos.

Las combinaciones de esta invención pueden administrarse a los humanos en intervalos de dosificación específicos para cada componente incluido en dichas combinaciones. Los componentes comprendidos en dichas combinaciones pueden administrarse juntos o por separado. El inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4), y ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden tener niveles de dosificación del orden de 0,02 a 5,0 gramos por día.

Cuando el inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) y el ritonavir se administran en combinación, la relación en peso de inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) a ritonavir está comprendida convenientemente en el intervalo que va desde aproximadamente 40:1 a aproximadamente 1:15, o desde aproximadamente 30:1 a aproximadamente 1:15, o desde aproximadamente 15:1 a aproximadamente 1:15, por regla general desde aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, y de modo más general desde aproximadamente 8:1 a aproximadamente 1:8. Son útiles también relaciones en peso de inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) a ritonavir que oscilan desde aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1:6, o desde aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, o desde aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3, o desde aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2, o desde aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente 1:1,5. En un aspecto, la cantidad en peso de inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) es igual a o mayor que la de ritonavir, en donde la relación en peso del inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) a ritonavir está comprendida convenientemente en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 15:1, por regla general desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, y de modo más general desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 8:1. También son útiles relaciones en peso de inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) a ritonavir que oscilan desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 6:1, o desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, o desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1, o desde aproximadamente 3:2 a aproximadamente 3:1, o desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, o desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,5:1.

De acuerdo con una realización, el compuesto de fórmula (4) y ritonavir pueden coadministrarse dos veces al día (b.i.d.), preferiblemente por vía oral, en donde la cantidad del compuesto de fórmula (4) por dosis es de aproximadamente 10 a aproximadamente 2500 mg, y la cantidad de ritonavir por dosis es de 10 a aproximadamente 2500 mg. En otra realización, las cantidades por dosis para co-administración b.i.d. son de aproximadamente 50 a aproximadamente 1500 mg del compuesto de fórmula (4) y desde aproximadamente 50 a aproximadamente 1500 mg de ritonavir. En otra realización adicional, las cantidades por dosis para co-administración b.i.d. son desde aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg del compuesto de fórmula (4) y desde aproximadamente 100 a aproximadamente 800 mg de ritonavir. En otra realización adicional, las cantidades por dosis para co-administración b.i.d. son desde aproximadamente 150 a aproximadamente 800 mg del compuesto de fórmula (4) y desde aproximadamente 100 a aproximadamente 600 mg de ritonavir. En otra realización adicional, las cantidades por dosis para co-administración b.i.d. son de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mg del compuesto de fórmula (4) y desde aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mg de ritonavir. En otra realización adicional, las cantidades por dosis para co-administración b.i.d. son de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mg del compuesto de fórmula (4) y desde aproximadamente 20 a aproximadamente 300 mg de ritonavir. En otra realización adicional, las cantidades por dosis para co-administración b.i.d. son de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mg del compuesto de fórmula (4) y desde aproximadamente 40 a aproximadamente 100 mg de ritonavir.

Combinaciones ilustrativas del compuesto de fórmula (4) (mg)/ritonavir (mg) para dosificación b.i.d. incluyen 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/
666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200, y 1200/1200. Otras combinaciones ilustrativas del compuesto de fórmula (4) (mg)/ritonavir (mg) para dosificación b.i.d. incluyen 1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50, 300/50, y 200/50.

De acuerdo con otra realización, el compuesto de fórmula (4) y ritonavir pueden co-administrarse una sola vez al día, preferiblemente por vía oral, en donde la cantidad del compuesto de fórmula (4) por dosis es de aproximadamente 10 a aproximadamente 2500 mg, y la cantidad de ritonavir por dosis es de 10 a aproximadamente 2500 mg. En otra realización, las cantidades por dosis para co-administración una sola vez al día son de aproximadamente 50 a aproximadamente 1500 mg del compuesto de fórmula (4) y de aproximadamente 50 a aproximadamente 1500 mg de ritonavir. En otra realización adicional, las cantidades por dosis para co-administración una sola vez al día son de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg del compuesto de fórmula (4) y de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 mg de ritonavir. En otra realización adicional, las cantidades por dosis para co-administración una sola vez al día son de aproximadamente 150 a aproximadamente 800 mg del compuesto de fórmula (4) y de aproximadamente 100 a aproximadamente 600 mg de ritonavir. En otra realización adicional, las cantidades por dosis para co-administración una sola vez al día son de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mg del compuesto de fórmula (4) y de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mg de ritonavir. En otra realización adicional, las cantidades por dosis para co-administración una sola vez al día son de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mg del compuesto de fórmula (4) y de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mg de ritonavir. En otra realización adicional, las cantidades por dosis para co-administración una sola vez al día son de aproximadamente 100 a aproximadamente
400 mg del compuesto de fórmula (4) y de aproximadamente 40 a aproximadamente 100 mg de ritonavir.

Combinaciones ilustrativas del compuesto de fórmula (4) (mg)/ritonavir (mg) para dosificación una sola vez al día incluyen 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/
600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/
800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200, y 1200/1200. Otras combinaciones ilustrativas del compuesto de fórmula (4) (mg)/ritonavir (mg) para administración una sola vez al día incluyen 200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50, 300/50, y 200/50.

Se comprenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular pueden modificarse y dependerán de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de dicho compuesto, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el modo y momento de la administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la condición particular, y el huésped sometido a la terapia.

Los ejemplos que siguen tienen por objeto ser ilustrativos de la presente invención.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: Representa un perfil concentración media-tiempo de una prueba clínica con una combinación del compuesto de fórmula (4) con ritonavir, en la que se sometió el panel a administración oral de 200 mg del compuesto de fórmula (4) una vez al día (o.d.) el día 1-14 y 100 mg de ritonavir o.d. el día 2-16. La figura inferior está representada en escala logarítmica.

Figura 2: Representa un perfil concentración media-tiempo de los 7 primeros días de una prueba clínica con una combinación del compuesto de fórmula (4) con ritonavir, en la que se sometió el panel a administración oral de 400 mg del compuesto de fórmula (4) o.d. el día 1-14 y 100 mg de ritonavir o.d. el día 2-16. La figura inferior está representada en escala logarítmica.

Figura 3: Isobolograma para las combinaciones del compuesto de fórmula (4) con inhibidores de la proteasa de HIV. RTV: ritonavir; IDV: indinavir; NFV: nelfinavir; SQV: saquinavir; APV: amprenavir; TMC114: un compuesto de fórmula (4).

Figura 4: Perfiles concentración media en plasma-tiempo de una sola dosis de 800 mg del compuesto de fórmula (4) en ausencia y presencia de concentraciones en 'estado estacionario' de ritonavir (RTV) (600 mg b.i.d.) en escala semilogarítmica (sesión 1, n = 10 individuos voluntarios, el compuesto de fórmula (4) solamente; sesión 2, el compuesto de fórmula (4) + ritonavir, n = 9 voluntarios: 6 voluntarios habían reducido su dosis de RTV a 400 mg b.i.d.s o interrumpido la toma de RTV desde el día 4).

Figura 5 superior: Perfiles concentración media en plasma-tiempo del compuesto de fórmula (4) a niveles de dosis diferentes en escala semi-logarítmica (el día 1 y 7, n = 6 por nivel de dosis, y el día 14, n = 6 para 400 mg b.i.d., n = 4 para 800 mg b.i.d., n = 3 para 800 mg tres veces al día (t.i.d.) y n = 2 para 1200 mg t.i.d.). Figura 5 inferior: Perfiles concentración media en plasma-tiempo del compuesto de fórmula (4) a diferentes niveles de dosis en presencia de dosis bajas de RTV en escala semi-logarítmica (n = 8 por panel). El día 1, se administró una sola dosis del compuesto de fórmula (4). Desde el día 2 en adelante, se administraron el compuesto de fórmula (4) y RTV. Los regímenes indicados en la tabla se componen de 200 mg del compuesto de fórmula (4)/100 mg ritonavir; 400 mg del compuesto de fórmula (4)/100 mg ritonavir; 300 mg del compuesto de fórmula (4)/100 mg ritonavir; 600 mg del compuesto de fórmula (4)/200 mg ritonavir; 1200 mg del compuesto de fórmula (4)/200 mg ritonavir.

Figura 6: Sucesos adversos que ocurrieron en al menos dos individuos. Los resultados se expresan como porcentaje del grupo total.

Placebo: El grupo al que se administró un placebo.

Compuesto de fórmula (4): Los sucesos adversos que ocurrieron en la población total de los individuos a los que se administró el compuesto de fórmula (4).

Compuesto de fórmula (4)/RTV: los sucesos adversos que ocurrieron en la población total de individuos a los que se administró el compuesto de fórmula (4) en combinación con ritonavir.

Con objeto de que los expertos en la técnica comprendan mejor la práctica de la presente invención, se dan a continuación ejemplos de la presente invención a modo de ilustración.

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Ejemplo 1 Influencia de ritonavir sobre las variables farmacocinéticas del compuesto de fórmula (4)

Se compararon las variables farmacocinéticas para el compuesto de fórmula (4) cuando el compuesto de fórmula (4) se administró solo con el caso en que el compuesto de fórmula (4) se co-administró a individuos a los que se dio ritonavir. La influencia de ritonavir sobre la farmacocinética de una sola dosis del compuesto de fórmula (4) se muestra en la Figura 4.

TABLA I Influencia de ritonavir reducido a 400 mg b.i.d. o administración de RTV interrumpida a partir del día 4

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Ejemplo 2 Test clínicos de una combinación del compuesto de fórmula (4) con ritonavir

Este experimento investigó la influencia de dosis bajas de ritonavir sobre la farmacocinética del compuesto de fórmula (4) (n = 8 por panel).

En el panel A, se administraron 200 mg del compuesto de fórmula (4) una sola vez al día en combinación con 100 mg de ritonavir o.d.. El día 1, se administró una sola dosis de 200 mg del compuesto de fórmula (4) sin ritonavir. La concentración disminuyó hasta aproximadamente 3 ng/ml después de 24 h (Figura 1). Sin embargo, después de combinar 200 mg del compuesto de fórmula (4) con 100 mg de ritonavir o.d., los niveles C_{min} (concentración mínima en suero) del compuesto de fórmula (4) aumentaron hasta un valor medio de 560 ng/ml (rango 90-1300 ng/ml) (véase Tabla II). Esto significa que la adición de ritonavir causaba un aumento de 200 veces en los niveles C_{min} del compuesto de fórmula (4).

Como se puede ver en la tabla siguiente, los niveles C_{min} del día 14 eran comparables con los niveles C_{min} el día 7. El día 14, los niveles C_{min} medios eran 480 ng/ml, mientras que los niveles C_{min} el día 7 eran 562 ng/ml. En ambos días, la variación interindividual era alta, como puede verse en el amplio rango de niveles C_{min}. Tanto C_{max} (concentración máxima en suero) como los niveles de exposición eran también comparables para ambos días.

En el panel B, se administraron 400 mg del compuesto de fórmula (4) o.d. en combinación con 100 mg de ritonavir o.d.. A este nivel de dosis, el nivel C_{min} medio el día 7 era 1226 ng/ml. Esto significa que por duplicación de la dosis del compuesto de fórmula (4) en 2, se duplicaban también los niveles C_{min}. El panel C ha recibido 300 mg del compuesto de fórmula (4) b.i.d. y 100 mg de ritonavir b.i.d. durante 14 días. El panel D ha recibido 600 mg del compuesto de fórmula (4) o.d. y 200 mg de ritonavir o.d. durante 14 días. El panel E ha recibido 1200 mg del compuesto de fórmula (4), o.d. y 200 mg de ritonavir o.d. durante 14 días. En comparación con el panel D (600 mg del compuesto de fórmula (4) o.d./200 mg de ritonavir o.d.), los niveles C_{min} del panel C no se incrementaron. El día 7, los niveles C_{min} medios eran 1740 ng/ml para el panel D y 1682 ng/ml para el panel E. En ambos paneles, los niveles C_{min} se redujeron el día 14. El día 14, los niveles C_{min} medios eran 1511 ng/ml para el panel D y 1486 ng/ml para el panel E.

En resumen, la co-administración de ritonavir conducía a concentraciones medias y valle mucho mayores en plasma del compuesto de fórmula (4) para niveles inferiores de dosis diaria total del compuesto de fórmula (4). Las concentraciones máximas eran menores o comparables. El perfil de seguridad del compuesto de fórmula (4) en combinación con dosis bajas de ritonavir era satisfactorio (véase Fig. 6). Inesperadamente, la combinación del compuesto de fórmula (4) junto con ritonavir daba como resultado una incidencia reducida de efectos adversos. Inesperadamente, la combinación tiene un perfil de seguridad y tolerabilidad mejorado comparado con la terapia cuando se utiliza el compuesto de fórmula (4) exclusivamente.

No se observó erupción maculopapular alguna para los individuos voluntarios en los paneles A a D. Esto resulta inesperado, dado que las concentraciones en plasma medias y C_{min} del compuesto de fórmula (4) eran generalmente mucho más altas que las encontradas después que el compuesto de fórmula (4) se administró exclusivamente. (En un estudio después de 1200 mg de compuesto de fórmula (4) t.i.d. solo, había 4 de 6 individuos que desarrollaron erupción maculopapular). Los niveles C_{max} eran menores o comparables.

En el panel E, había un solo individuo voluntario con una erupción maculopapular clara. Adicionalmente, había otros 2 individuos voluntarios con picor corporal y/o enrojecimiento de la piel. Es probable que un determinado metabolito del compuesto (4) cause la erupción maculopapular. La inhibición del metabolismo de CYP3A4 conducirá a niveles más bajos de metabolito del compuesto (4) y por tanto a una menor incidencia de la erupción maculopapular. En el panel E, puede haber menos inhibición debido a la competición por la enzima que conduce a más formación del metabolito del compuesto (4). La ventaja de la combinación de RTV con el compuesto de fórmula (4) para la terapia está sustanciada adicionalmente por los datos farmacocinéticos de las Tablas III a IV. C_{ss,av} significa la concentración media en estado estacionario.

TABLA II Valores medios y rango de las variables C_{min}, C_{max}, C_{ss,av} y AUC_{24h} del compuesto de fórmula (4) con dosis bajas de RTV para los regímenes de dosificación diferentes (AUC = área bajo la curva, es decir, exposición total del fármaco; C_{max} = concentración máxima en suero, t.i.d. t.i.d.)

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TABLA III Valores medios y rangos de las variables C_{min}, C_{max}, C_{ss,av} y AUC_{24h} para los diferentes regímenes de dosificación. (AUC = área bajo la curva, es decir exposición total de fármaco; C_{max} = concentración máxima en suero, t.i.d. t.i.d.)

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TABLA IV Valores medios y rango de C_{min}, C_{max}, C_{ss,av} y AUC_{24h} para el compuesto de fórmula (4) a diferentes dosificaciones con dosis bajas de RTV

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Ejemplo 3 Sinergia de combinaciones del compuesto de fórmula (4) y otros inhibidores de la proteasa de HIV (este ejemplo comprende datos comparativos)

La actividad de combinaciones del compuesto de fórmula (4) con los fármacos anti-HIV actuales a tres diferentes relaciones molares se determinó en células MT4 infectadas con HIV-1/LAI. Los resultados se analizaron de acuerdo con el método del isobolograma descrito por Chou y Talalay (1984).

Los resultados se presentan como el valor medio de tres experimentos separados. Se determinó el índice de combinación (CI) para cada combinación. Un valor CI entre 0,8 y 1,2 refleja inhibición aditiva de los compuestos combinados, un valor inferior a 0,8 indica sinergia entre las dos moléculas, mientras que un valor mayor que 1,2 es indicativo de antagonismo.

El compuesto de fórmula (4) no exhibía antagonismo alguno con ninguno de los fármacos testados. El mismo exhibía inhibición aditiva con indinavir (CI: 0,87-0,92), lopinavir (CI: 0,85-0,95) y saquinavir (0,94-1,0), para todas las relaciones molares, y exhibía sinergia con amprenavir (CI: 0,65-0,77), nelfinavir (0,61-0,80) y ritonavir (0,66-0,81), para todas las relaciones molares.

Los resultados se ilustran también en la Figura 3, en la cual se representan gráficamente los isobologramas para las combinaciones del compuesto de fórmula (4) con inhibidores de la proteasa de HIV respectivamente. En tanto que una línea recta representa inhibición aditiva por dos inhibidores, una curva hacia el origen de los ejes indica sinergia. Esto último se observa para combinaciones con amprenavir, nelfinavir y ritonavir.

Claims (33)

1. Combinación que comprende (a) un inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4)

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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2. Combinación de acuerdo con la reivindicación 1 en donde los componentes comprendidos en dicha combinación deben administrarse juntos o por separado.

3. Combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde la relación en peso del inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) a ritonavir está comprendida en el intervalo de 40:1 a 1:15.

4. Combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la relación en peso del inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) a ritonavir está comprendida en el intervalo de 30:1 a 1:15.

5. Combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la relación en peso del inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) a ritonavir está comprendida en el intervalo de 10:1 a 1:10.

6. Combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la relación en peso del inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) a ritonavir está comprendida en el intervalo de 8:1 a 1:8.

7. Combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la relación en peso del inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) a ritonavir está comprendida en el intervalo de 6:1 a 1:6.

8. Combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la cual la cantidad en peso de inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) es igual a o mayor que la de ritonavir.

9. Combinación de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la relación en peso de inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) a ritonavir está comprendida en el intervalo de 1:1 a 15:1.

10. Combinación de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, en donde la relación en peso de inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) a ritonavir está comprendida en el intervalo de 1:1 a 8:1.

11. Combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde la relación en peso de inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4) a ritonavir está comprendida en el intervalo de 1:1 a 6:1.

12. Combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde los componentes comprendidos en dicha combinación deben co-administrarse b.i.d., en donde la cantidad del compuesto de fórmula (4) por dosis es de 50 a 1500 mg y la cantidad de ritonavir por dosis es de 50 a 1500 mg de ritonavir.

13. Combinación de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la cantidad del compuesto de fórmula (4) por dosis es de 100 a 1000 mg y la cantidad de ritonavir por dosis es de 100 a 800 mg.

14. Combinación de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la cantidad del compuesto de fórmula (4) por dosis es de 150 a 800 mg y la cantidad de ritonavir por dosis es de 100 a 600 mg.

15. Combinación de acuerdo con la reivindicación 12, en la cual la cantidad del compuesto de fórmula (4) por dosis es de 200 a 600 mg y la cantidad de ritonavir por dosis es de 20 a 300 mg.

16. Combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde los componentes contenidos en dicha combinación deben co-administrarse b.i.d., en donde la cantidad del compuesto de fórmula (4) por dosis es 600 mg y la cantidad de ritonavir por dosis es 100 mg de ritonavir.

17. Combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde los componentes contenidos en dicha combinación deben ser co-administrados una sola vez al día, en donde la cantidad del compuesto de fórmula (4) por dosis es de 50 a 1500 mg y la cantidad de ritonavir por dosis es 50 a 1500 mg de ritonavir.

18. Combinación de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la cantidad del compuesto de fórmula (4) por dosis es de 100 a 1000 mg y la cantidad de ritonavir por dosis es de 100 a 800 mg.

19. Combinación de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la cantidad del compuesto de fórmula (4) por dosis es de 150 a 800 mg y la cantidad de ritonavir por dosis es de 100 a 600 mg.

20. Combinación de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la cantidad del compuesto de fórmula (4) por dosis es de 200 a 600 mg y la cantidad de ritonavir por dosis es de 20 a 200 mg.

21. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica de una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

22. Kit que contiene (a) una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica de un inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (4)

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia del HIV.

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23. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para uso como medicamento.

24. Uso de una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o combatir una infección o enfermedad asociada con una infección de retrovirus en un mamífero.

25. Uso de una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la fabricación de un medicamento para tratar o combatir la infección o enfermedad asociada con una infección de retrovirus en un mamífero.

26. Uso de una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la fabricación de un medicamento para inhibir una proteasa de un retrovirus en un mamífero infectado con dicho retrovirus.

27. Uso de una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la fabricación de un medicamento para inhibición de la replicación retrovírica.

28. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, en donde el retrovirus es un virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).

29. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28, en donde el retrovirus es un retrovirus resistente a multifármacos.

30. Uso de una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para mejora de la farmacocinética de un compuesto de fórmula (4) con relación a la farmacocinética cuando se administra un compuesto de fórmula (4) aisladamente, en la fabricación de un medicamento para la inhibición de proteasas virales.

31. Uso de una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de HIV o condiciones afines a HIV que comprenden SIDA en un humano, caracterizado porque dicha combinación es útil para mejorar las variables farmacocinéticas de un compuesto de fórmula (4) con relación a las variables farmacocinéticas cuando un compuesto de fórmula (4) se administra solo.

32. Uso de una combinación de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la cantidad de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es suficiente para aumentar al menos una de las variables farmacocinéticas seleccionadas de C_{min}, C_{max}, AUC a las 12 horas, con relación a las variables farmacocinéticas cuando un compuesto de fórmula (4) se administra solo.

33. Uso de una combinación de acuerdo con la reivindicación 30 en donde la cantidad de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es suficiente para aumentar al menos una de las variables farmacocinéticas de un compuesto de fórmula (4) seleccionadas de C_{min}, C_{max}, C_{ss,av}, AUC a las 12 horas, o AUC a las 24 horas, con relación a dicha al menos una variable farmacocinética cuando un compuesto de fórmula (4) se administra solo.