ES2333258T3 - Procedimiento para la fabricacion de intermediarios epoxibutanol. - Google Patents

Procedimiento para la fabricacion de intermediarios epoxibutanol. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I): ** ver fórmula** en la que, Hal representa flúor o cloro, y R 1 y R 2 representan, independientemente, hidrógeno o uno de los significados de Hal, en el que un compuesto de fórmula (II): ** ver fórmula** se convierte en un éster de ácido alquilsulfónico, fluoroalquilsulfónico o arilsulfónico correspondiente, que seguidamente se hace reaccionar con un nitrito de metal alcalino en presencia de un éter corona adecuado en un solvente no nucleofílico polar a una temperatura comprendida entre -10ºC y 50ºC, proporcionando el compuesto de fórmula (I).

Description

Procedimiento para la fabricación de intermediarios epoxibutanol.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de derivados (2R,3R)-3-(halogenofenil)-3,4-epoxi-2-butanol que resultan útiles en la síntesis de compuestos antifúngicos azol tales como, por ejemplo, (1R,2R)-4-[2-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-[1,2,4]triazol-1-il-propil]-tiazol-4-il]-benzonitrilo o, en particular, (1R,2R)-4-[2-[2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-[1,2,4]triazol-1-il-propil]-tiazol-4-il]-benzonitrilo
(BAL4815) y a un procedimiento para fabricar dichos compuestos antifúngicos azol utilizando el procedimiento anteriormente indicado.
Son conocidos de la técnica procedimientos para la preparación de derivados (2R,3R)-3-(halogenofenil)-3,4-epoxi-2-butanol. Los procedimientos conocidos habitualmente parten de ácido R-láctico o ácido D-(-)-láctico, que son bastante caros. Por ejemplo, el documento US nº 2003/0236419 A1 da a conocer un procedimiento para fabricar (2R,3R)-3-(2',4'-difluorofenil)-3,4-epoxi-2-butanol, en el que se convierte D-metil-lactato en (2R)-2',4'-difluoro-2-hidroxi-propiofenona, que seguidamente se hace reaccionar con bromuro de trimetiloxosulfonio/hidruro sódico, proporcionando una mezcla 12:1 de (2R,3R)-3-(2',4'-difluorofenil)-3,4-epoxi-2-butanol y el compuesto (2R,3S) correspondiente. Se describe una reacción similar en la patente WO nº 99/45008 para la fabricación de (2R,3R)-3-(2',5'-difluorofenil)-3,4-epoxi-2-butanol.
El documento WO nº 9952840 A1, por otra parte, da a conocer la utilización del ácido S-láctico (ácido L-(+)-láctico), que es mucho menos caro, en lugar de ácido R-láctico como el material de partida básico para los derivados (2R,3R)-3-(2',4'-dihalogenofenil)-3,4-epoxi-2-butanol. Sin embargo, resulta necesario modificar la configuración del átomo de carbono nº 2 del esqueleto butanol durante el curso de dicho procedimiento para llegar a la configuración R deseada en dicho átomo de carbono. Lo anterior se consigue según el documento WO nº 9952840 A1 mediante la bien conocida reacción de Mitsunobu, en la que el intermediario (2S,3R)-3-(2',4'-dihalogenofenil)-3,4-epoxi-2-butanol se hace reaccionar con ácido p-nitrobenzoico en presencia de trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato (DEAD), proporcionando éster de ácido (2R,3R)-3-(2',4'-dihalogenofenil)-3,4-epoxi-2-butanol p-nitrobenzoico, que después se saponifica, formando el derivado butanol correspondiente.
Sin embargo, dicha etapa de reacción de Mitsunobu presenta varias desventajas, en particular en el caso de que deba aplicarse a una escala técnica. Proporciona sólo rendimientos insatisfactorios del derivado (2R,3R) deseado, produce una cantidad inaceptable de residuos y dicha etapa de procedimiento resulta escalable sólo con dificultad, en caso de resultar posible, debido a que surgen problemas sustanciales durante la purificación del producto a escalas mayores.
En particular, si se aplican las condiciones clásicas de Mitsunobu, dadas a conocer en el documento WO nº 9952840 A1 en relación a la fabricación de (2R,3R)-3-(2',4'-difluorofenil)-3,4-epoxi-2-butanol, al análogo 2',5'-difluoro respectivo, únicamente puede obtenerse un rendimiento insatisfactorio de sólo aproximadamente 50%. Además, el exceso enantiomérico observado sólo es de aproximadamente 90%, por lo tanto no se consigue una reversión completa de la conversión.
Sin embargo, ahora se ha encontrado que, por el contrario, la utilización de una alternativa específica de la etapa de Mitsunobu en la fabricación de (2R,3R)-3-(halogenofenil)-3,4-epoxi-2-butanol proporciona rendimientos mucho mejores, y no presenta las desventajas asociadas a dicha etapa de reacción.
Por lo tanto, un primer objetivo de la presente invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
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en la que,
Hal representa flúor o cloro, y
R^{1} y R^{2} representan, independientemente, hidrógeno, o presentan uno de los significados de Hal,
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convirtiendo en dicho procedimiento un compuesto de fórmula (II):
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en un éster alquilsulfónico, fluoroalquilsulfónico o arilsulfónico, que seguidamente se hace reaccionar con un nitrito de metal alcalino en un solvente no nucleofílico polar a una temperatura de entre -10ºC y 50ºC y en presencia de un éter corona adecuado, proporcionando el compuesto que presenta la fórmula (I).
Entre los ésteres de ácido alquilsulfónico o arilsulfónico adecuados se incluyen, por ejemplo, éster de ácido p-toluensulfónico, éster de ácido metilsulfónico y, en particular, éster de ácido trifluorometilsulfónico. La conversión del compuesto de fórmula (II) en los ésteres de ácido alquilsulfónico o arilsulfónico correspondientes puede conseguirse de una manera conocida per se, por ejemplo haciendo reaccionar el compuesto que presenta la fórmula (II) con un haluro de ácido alquilsulfónico o arilsulfónico, por ejemplo el cloruro, o preferentemente el anhídrido, en presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina, preferentemente a temperaturas comprendidas entre -10ºC y 50ºC, más preferentemente entre -10ºC y 10ºC, por ejemplo a 0ºC, en un solvente no polar tal como, por ejemplo, cloruro de metileno. La proporción entre el derivado ácido alquilsulfónico o arilsulfónico, por ejemplo el haluro o anhídrido respectivo, en particular el anhídrido de ácido trifluorometilsulfónico, y el compuesto de fórmula (II) preferentemente se encuentra comprendido entre 1:1 y 3:1, más preferentemente entre 1,5:1 y 2,5:1. La base, por ejemplo piridina, se utiliza en aproximadamente las mismas cantidades que el derivado ácido alquilsulfónico o arilsulfónico. Los tiempos de reacción adecuados se encuentran comprendidos entre aproximadamente 15 minutos y varias horas, por ejemplo 10 horas, preferentemente entre 1 y 3 horas.
Tras la purificación opcional del producto de reacción y/o la eliminación del solvente, el éster de ácido alquilsulfónico, fluoroalquilsulfónico o arilsulfónico del compuesto de fórmula (II) se disuelve en un solvente no nucleofílico polar tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), tetrahidrofurano (THF), dioxano o formamida, y se hace reaccionar con un exceso de un nitrito de metal alcalino, por ejemplo nitrito de sodio, potasio o cesio, en presencia de un éter corona adecuado como catalizador.
Preferentemente se utiliza un exceso de dos a diez veces del nitrito de metal alcalino, más preferentemente un exceso de cuatro a seis veces. Los éteres corona adecuados pueden ser fácilmente seleccionados por el experto en la materia, dependiendo principalmente de qué nitrito de metal alcalino se aplique, y entre ellos se incluyen 18-corona-6-éter, 15-corona-5-éter, 12-corona-4-éter. Resulta especialmente preferente 18-corona-6-éter, en particular al utilizarlo con nitrito de potasio. Tal como se ha indicado, se utiliza en cantidades catalíticas, por ejemplo en una cantidad comprendida entre un milésimo y un décimo de la cantidad molar del nitrito de metal alcalino. La reacción preferentemente se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 10ºC y 30ºC, más preferentemente a una temperatura comprendida entre 15ºC y 25ºC, por ejemplo a temperatura ambiente.
Tras completar la reacción, la mezcla preferentemente se trata con hidróxido sódico acuoso diluido, preferentemente durante un periodo de tiempo de aproximadamente una hora. A continuación, el compuesto preferentemente se extrae con un solvente o mezcla de solventes apropiado. Entre los solventes utilizados se incluyen, por ejemplo, acetato de etilo, alcanos C_{5-8} lineales o ramificados, acetato de metilo, acetato de etilo, que resulta especialmente preferente, acetato de propilo y éteres dialquílicos simétricos o asimétricos, los grupos alquilo de los cuales comprenden entre 1 y 5 átomos de carbono. Tras la extracción y lavado apropiados (solución hipersalina), el compuesto (I) puede utilizarse sin modificación, directamente sin necesidad de purificación adicional.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, entre las realizaciones particularmente preferentes del procedimiento según la presente invención se incluye un procedimiento tal como se ha descrito anteriormente, en el que el compuesto de fórmula (II) se convierte en el éster de ácido trifluorometilsulfónico y posteriormente se procesa adicionalmente. Resulta adicionalmente preferente el procedimiento de la presente invención en el que el nitrito de metal alcalino es nitrito de sodio o, más preferentemente, nitrito de potasio, así como el procedimiento de la invención en el que el éter corona utilizado es 18-corona-6-éter en el caso de que se utilice nitrito de potasio, y 15-corona-5-éter en el caso de que se utilice nitrito de sodio. En una realización preferente adicional del procedimiento anteriormente mencionado, se utiliza dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), tetrahidrofurano (THF), dioxano de formamida, en particular DMF, como el solvente no nucleofílico polar, o mezclas adecuadas de dichos solventes.
Una realización preferente adicional es un procedimiento de la presente invención para la fabricación de compuestos que presentan la fórmula (I), en el que Hal representa flúor, y uno de entre R^{1} y R^{2} representa hidrógeno y el otro, flúor, en particular en R^{1} representa flúor y R^{2}, hidrógeno. A título de ejemplo, en el caso de que se fabrique (2R,3R)-3-(2',5'-difluorofenil)-3,4-epoxi-2-butano, pueden conseguirse rendimientos de aproximadamente 80% y superiores utilizando el procedimiento de la presente invención, no detectándose otros diastereoisómeros, mientras que la reacción de Mitsunobu estándar sólo rinde aproximadamente 50%, tal como se ha indicado anteriormente.
Los compuestos que presentan la fórmula (II) pueden obtenerse, en general, según el Esquema de reacción I, a continuación:
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El compuesto de fórmula (VI) puede fabricarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V), en la que Hal representa flúor o cloro, más preferentemente flúor, y R^{1} y R^{2} representan, independientemente, hidrógeno o flúor, o cloro, más preferentemente flúor, y X es yodo o preferentemente bromo, con magnesio en un solvente orgánico adecuado tal como THF y de una manera conocida per se para formar el bromuro de magnesio del compuesto de fórmula (V), es decir, dicho compuesto en el que X representa MgBr. A continuación, dicho compuesto se hace reaccionar adicionalmente con el compuesto de fórmula (III), en la que PrG representa un grupo protector de hidroxilos tal como, por ejemplo, bencilo, tritilo, metoximetilo, 1-etoxietoxilo, metoxietoximetilo, SiMe_{3}, SiEt_{3}, SiMe_{2}, tBu, SiPh_{2}, Me, COMe, COEt, CoiPr, COBu, CosecBu, CotBu o, en particular, 2-tetrahidropiranilo, R^{3} representa metilo o etilo, y R^{4} representa metilo, etilo o metoxi (amida de Weinreb), o R^{3} y R^{4} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos representan un grupo heterocíclico de 4 a 6 elementos que presenta cero, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de entre nitrógeno u oxígeno, por ejemplo pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperazina o, en particular, morfolina. Un compuesto presente de fórmula (III) es (2)-1-morfolín-4-il-2-(tetrahidropirán-2-iloxi)-propán-1-ona (que puede obtenerse, por ejemplo, tal como se describe en Chem. Pharm. Bull. 41:1035, 1993). La reacción preferentemente se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -10ºC y la temperatura ambiente, es decir entre 20ºC y 25ºC durante aproximadamente 1 a 10 horas, preferentemente 3 a 8 horas. Un solvente preferente para dicha reacción es THF.
El compuesto de fórmula (VI) puede convertirse, por ejemplo, en un compuesto de fórmula (VII) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con bromuro de metiltrifenilfosfonio y bis(trimetilsilil)amida de litio, preferentemente en cantidades de 1 a 2 equivalentes molares por mol del compuesto de fórmula (VI), en un solvente adecuado tal como THF, un éter dialquílico, dioxano, DMF o DMSO. Las temperaturas de reacción adecuadas se encuentran comprendidas entre aproximadamente -70ºC y 50ºC. Los tiempos de reacción generalmente se encuentran comprendidos entre 1 y 24 horas, preferentemente entre 1 y 15 horas.
El compuesto de fórmula (VII-a) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto de fórmula (VII) con aproximadamente 0,1 a 1 moles de p-toluenosulfonato de piridinio por mol del compuesto que presenta la fórmula (VII) en un alcohol como solvente, preferentemente metanol, etanol o propanol, durante aproximadamente 1 a 24 horas, preferentemente 1 a 10 horas, y a una temperatura comprendida entre 0ºC y 60ºC, preferentemente a 30ºC.
El compuesto de fórmula (II) es enantioselectivamente obtenible a partir del compuesto de fórmula (VII-a) mediante la bien conocida ruta de epoxidación de Sharpless, es decir, la reacción del compuesto de fórmula (VII-a) con aproximadamente 1 a 5 moles de hidroperóxido de t-butilo (TBHP) por mol del compuesto que presenta la fórmula (VII-a) en presencia de aproximadamente 0,1 a 1, preferentemente aproximadamente 0,5 moles de isopropóxido de titanio (IV) (TIPO) por mol del compuesto (VII-a) y 0,1 a 1, preferentemente 0,3 moles de un L(+)-tartrato de dialquilo, preferentemente tartrato de L(+)-dietilo. Entre los solventes preferentes para dicha reacción se incluyen cloroformo y particularmente cloruro de metileno, al que se añaden polvos de tamiz molecular (aproximadamente 3 a 4 Angströms). Las temperaturas de reacción adecuadas se encuentran comprendidas entre -30ºC y la temperatura ambiente (20ºC a 25ºC), preferentemente entre aproximadamente -25ºC y aproximadamente 10ºC, encontrándose comprendidos los tiempos de reacción adecuados entre 5 y 20 horas, por ejemplo 8 a 15 horas.
La fabricación de compuestos de fórmula (IV-a):
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en la que PrG representa un grupo protector de hidroxilos, también resulta posible mediante un procedimiento en el que 1,4-difluorobenceno se hace reaccionar en presencia de una base con un compuesto de fórmula (III-a):
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en la que
PrG presenta el mismo significado que en la fórmula (IV-a),
R^{3} representa metilo o etilo, y
R^{4} representa metilo, etilo o metoxi, o
R^{3} y R^{4} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos representan un grupo heterocíclico de 4 a 6 elementos que presenta cero, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de entre nitrógeno u oxígeno.
PrG, R^{3} y R^{4} preferentemente presentan los mismos significados ya indicados anteriormente, más preferentemente PrG representa un residuo tetrahidropirán-2-ilo, y R^{3} y R^{4} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos representan un grupo morfolín-4-ilo.
Entre las bases adecuadas para la utilización en dicha reacción se incluyen bases fuertes tales como bases amida, por ejemplo hexametildisilazano de litio (LiHMDS), hexametildisilazano de sodio (NaHMDS) o hexametildisilazano de potasio (KHMDS), diisopropilamina de litio (LDA), butil-litio (BuLi) o terc-butilato de sodio (KOtBu) y similares, y mezclas de los mismos, siendo LDA la base más preferente.
Resultan adecuados como solventes, en general, los solventes inertes apróticos, tales como, por ejemplo, THF o dioxano.
El compuesto que presenta la fórmula (III) preferentemente se añade a temperaturas relativamente bajas durante dicho procedimiento, y la temperatura de reacción preferentemente se encuentra comprendida entre -78ºC y 15ºC. Resulta una temperatura de reacción particularmente adecuada aproximadamente 10ºC.
El procedimiento anteriormente mencionado resulta particularmente adecuado para fabricar (2S,3R)-3-(2',5'-difluoro)-3,4-epoxi-2-butanol de fórmula (II-b) siguiendo el Esquema de reacción 1-a) siguiente, y permite partir de 1,4-difluorobenceno, que no debe convertirse previamente en 1-bromo-2,5-difluorobenceno, como sería el caso al utilizar la ruta de Grignard indicada anteriormente.
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Dicha reacción no puede utilizarse con 1,3-difluorobenceno como el material de partida debido a que utilizando dicho compuesto la alquilación tiene lugar prácticamente cuantitativamente en la posición 2, es decir, entre los dos sustituyentes flúor.
Para la síntesis de compuestos antifúngicos azol tales como (1R,2R)-4-[2-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-[1,2,4]triazol-1-il-propil]-tiazol-4-il]-benzonitrilo o, en particular, (1R,2R)-4-[2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-1-metil-3-[1,2,4]triazol-1-il-propil]-tiazol-4-il]-benznitrilo, los intermediarios que presentan la fórmula (I) deben procesarse adicionalmente.
En una realización especial del procedimiento según la presente invención, el compuesto de fórmula (I) tal como se obtiene en el procedimiento según la reivindicación 1, se hace reaccionar, por lo tanto, con 1,2,4-triazol en presencia de una base, proporcionando un compuesto de fórmula (VIII):
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en la que Hal, R^{1} y R^{2} presentan el mismo significado que en la fórmula (I), y dicho compuesto seguidamente se convierte en un compuesto de fórmula (IX):
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en la que Hal, R^{1} y R^{2} también presentan el mismo significado que en la fórmula (I).
Dicha reacción se describe, por ejemplo, en la patente WO nº 99/45008. El compuesto de fórmula (I) se hace reaccionar, por ejemplo, con un exceso de dos a cinco veces de 1,2,4-triazol en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico en un solvente seco adecuado, por ejemplo DMF o DMSO a una temperatura de entre 50ºC y 100ºC durante aproximadamente 1 a 12 horas, preferentemente 2 a 5 horas. El compuesto de fórmula (VIII) obtenido se purifica opcionalmente y después se hace reaccionar en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, cloruro de metileno con cloruro de metilsulfonilo en presencia de una base orgánica, tal como piridina o trimetilamina durante 0,5 a 5 horas a una temperatura de entre -10ºC y 10ºC, por ejemplo aproximadamente 0ºC. A continuación se añade una base, tal como NaOH o NaOMe, para llevar a cabo la formación de anillo epoxi, y el producto epoxi preferentemente se purifica.
En una realización particularmente preferente del procedimiento de la presente invención, el compuesto de fórmula (IX) se convierte adicionalmente en un compuesto de fórmula (X):
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en la que Hal, R^{1} y R^{2} presentan los mismos significados que en la fórmula (IX), y dicho compuesto de fórmula (X) seguidamente se hace reaccionar con O,O-dietil éster de ácido ditiofosfórico o sulfuro de amonio, proporcionando un compuesto de fórmula (XI):
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en la que Hal, R^{1} y R^{2} presentan los mismos significados que en la fórmula (X), que después se hace reaccionar con 2-bromo-4'-ciano-acetofenona, proporcionando un compuesto de fórmula (XII):
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en la que Hal, R^{1} y R^{2} presentan los mismos significados que en la fórmula (XI).
Se describen en más detalle los parámetros adecuados para las etapas de reacción anteriormente indicadas por ejemplo en la patente WO nº 99/45008. El compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar con O,O-dietiléster de ácido ditiofosfórico y agua, u O,O-dietiléster de ácido ditiofosfórico, agua e isopropanol, por ejemplo a una temperatura comprendida entre 90ºC y 150ºC durante 4 a 8 horas, proporcionando el compuesto de fórmula (XI), seguido de la reacción de dicho compuesto con 2-bromo-4'-cianoacetofenona a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y aproximadamente 80ºC en acetonitrilo, etanol o metanol, por ejemplo 2 a 24 horas, proporcionando el compuesto de fórmula (XII). En caso que se desee, seguidamente puede formarse la sal mediante procedimientos conocidos. También pueden obtenerse hidratos o solvatos con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como etanol, por ejemplo durante la cristalización.
Una realización específica preferente de la presente invención es la utilización del procedimiento según la presente invención en la preparación de un compuesto de fórmula (XII-a),
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o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Ejemplo 1 (2S)-1-(2,5-difluoro-fenil)-2-(tetrahidro-pirán-2-iloxi)-propán-1-ona
Se disolvió 1,4-difluorobenceno (1,8 g, 15,8 mmoles) y (2S)-1-morfolín-4-il-2-(tetrahidropirán-2-iloxi)-propán-1-ona (3 g, 10,5 mmoles) en THF seco (15 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y después se añadió gota a gota diisopropilamina de litio (7,9 ml de una solución 2 M en THF/heptano, 15,8 mmoles) durante un periodo de 20 minutos. La mezcla se agitó durante 2 horas adicionales a 0ºC. A continuación, la reacción se refrescó con una solución saturada de cloruro amónico. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y solución hipersalina y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se separaron los sólidos mediante filtración y se eliminó el solvente bajo presión reducida. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo, 50:1 a 30:1). Se obtuvieron 1,31 gramos de material cristalino amarillo (rendimiento: 44,8%) con una pureza HPLC de 96,2%.
RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,53-7,47 (m, 1H), 7,24-7,16(m, 1H), 7,15-7,07 (m, 1H), 5,10 (qd, J=7,2 Hz, 2,0 Hz, 1/2H), 4,85 (q, J=7,2 Hz, 1/2H), 4,74 (m, 1/2H), 4,64 (m, 1/2H), 3,89 (m, 1/2H), 3,71 (m, 1/2H), 3,51 (m, 1/2H), 3,34 (m, 1/2H), 1,90-1,48 (m, 6H), 1,47 (d, J=7,2 Hz, 1,5H), 1,42 (d, J=7,2 Hz, 1,5H).
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Ejemplo 2 1(S)-[2-(2,5-difluorofenil)-1-metil-aliloxi]-tetrahidropirano
Se suspendió yoduro de metiltrifenilfosfonio (11,1 g, 27,7 mmoles) en THF seco (100 ml). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida sódica (30 ml de una solución 1 M en THF) a una tasa suficiente para mantener una temperatura inferior a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 15ºC, enfriando después a -78ºC. A continuación, se añadió (2S)-1-(2,5-difluorofenil)-2-(tetrahidro-pirán-2-iloxi)-propán-1-ona (5,0 g, 15,7 mmoles en solución de THF (20 ml)) a la mezcla anterior a una tasa suficiente para mantener una temperatura inferior a -70ºC. La mezcla se agitó durante 5 minutos a esta temperatura y después durante 17 horas a 10ºC.
A continuación, se añadió acetato de etilo (5 ml) y hexanos (350 ml). La suspensión se agitó durante 15 minutos (precipitación de óxido de trifenilfosfina). Se separaron los sólidos mediante filtración. La torta de filtración se lavó con hexano (60 ml). El filtrado se lavó dos veces con una mezcla 1:1 de agua-metanol (2 veces 100 ml) y con solución hipersalina (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Se separaron los sólidos mediante filtración y se eliminó el solvente bajo presión reducida. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo, 20:1 a 10:1). Se obtuvieron 3,45 gramos de un aceite incoloro (rendimiento: 69%) con una pureza HPLC de 99,9% y ee de 99,2%.
RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,02-6,94 (m, 3H), 5,58 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,66 (q, J=7,2 Hz, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 1,90-1,48 (m, 6H), 1,27 (d, J=7,2 Hz, 3H).
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Ejemplo 3 2(S)-3-(2,5-difluorofenil)-but-3-en-2-ol
Se disolvió 1(S)-[2-(2,5-difluorofenil)-1-metil-aliloxi]-tetrahidropirano (5,79 g, 20,4 mmoles) en metanol (40 ml). Se añadió toluensulfonato de piridinio (2,61 g, 10,4 mmoles) y la mezcla se agitó a 35ºC durante 12 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. Se introdujo el residuo en acetato de etilo (40 ml) y los sólidos se separaron mediante filtración. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo: 200:1 a 50:1). Se obtuvieron 3,45 gramos de un aceite amarillo (rendimiento: 81,4%) con una pureza HPLC de 99,9%, ee: 99,2%.
RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): 7,27-7,13 (m, 3H), 5,50 (sbr, 1H), 5,14 (sbr, 1H), 5,12 (d, J=4,8 Hz, OH), 4,51 (m, 1H), 1,06 (d, J=6,8 Hz, 3H).
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Ejemplo 4 1(R)-[2(S)-(2,5-difluorofenil)-oxiranil]-etanol
Se disolvió tartrato de L-(+)-dietilo (7,9 g, 38,2 mmoles) en cloruro de metileno seco (250 ml) a -30ºC y se añadieron tamices moleculares 4A (8 g). Se añadió a la mezcla tetraisopropóxido de titanio (TIPO) (10,8 g, 36,5 mmoles). La mezcla se agitó duarnte 1 hora a -30ºC. A continuación, se añadió lentamente 2(S)-3-(2,5-difluorofenil)-but-3-en-2-ol (7 g, 33,2 mmoles) disuelto en cloruro de metileno seco (50 ml). La mezcla se agitó durante hora a -30ºC, después se añadió gota a gota hidroperóxido de terc-butilo (TBHP) (13,2 ml de una solución 5,5 M en decano, 73,1 mmoles) a -25ºC. La mezcla se agitó durane 12 horas a -25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 10ºC durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo 3 veces con cloruro de metileno (3 veces 250 ml). A las fases orgánicas agrupadas se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (100 ml) y la mezcla se agitó durante una hora. Se separaron las fases y se extrajo dos veces la fase acuosa con cloruro de metileno (2 veces 50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio. Se separaron los sólidos mediante filtración y se eliminó el solvente bajo presión reducida. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo, 20:1). Se obtuvieron 6,55 gramos de una aceite amarillo pálido (rendimiento: 82%) con una pureza HPLC de 82%.
RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,2-7,10 (m, 1H), 7,09-6,98 (m, 2H), 4,12 (m(br), 1H), 3,28 (d, J=4,8 Hz, 1H), 2,91 (d, J=4,8 Hz, 1H), 2,28 (d(br), OH), 1,23 (d, J=6,5 Hz, 3H).
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Ejemplo 5 1(S)-(2(S)-(2,5-difluorofenil)-oxiranil]-etanol
Se disolvió 1(R)-[2(S)-(2,5-difluorofenil)-oxiranil]-etanol (500 mg, 2,34 mmoles, pureza HPLC de 93%) en cloruro de metileno seco (25 ml). Se añadió piridina seca (0,38 ml, 4,67 mmoles) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. A continuación, se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (0,88 ml, 5,14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos. A continuación, se añadieron 5 gotas de solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico y agua (5 ml) y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo (3 veces 20 ml). Las fases orgánicas agrupadas en primer lugar se lavaron con solución acuosa 2 M de ácido hidroclórico (20 ml), con una solución saturada de bicarbonato (20 ml) y finalmente con solución hipersalina (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Se separaron mediante filtración los sólidos y se eliminó el solvente bajo presión
reducida.
El aceite crudo obtenido (0,766 g) se utilizó sin modificación para la transformación siguiente. RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,17-7,12 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H), 5,18 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,23 (d, J=4,5 Hz, 1H), 2,97 (d, J=4,5 Hz, 1H), 1,51 (d, J=6,6 Hz, 3H).
El triflato preparado anteriormente (766 mg, 2,31 mmoles) se disolvió en DMF (20 ml destilados antes de la utilización). Se añadió nitrito de potasio (981 mg, 11,5 mmoles) y 18-corona-6 (37 mg, 0,41 mmoles) y la mezcla se agitó a 18ºC durante media hora. La mezcla de reacción se diluyó con etanol (5 ml). Se añadió hidróxido sódico (138 mg, 3,46 mmoles) y agua (5 ml). La mezcla se agitó a 18ºC durante una hora. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con acetato de etilo (3 veces 20 ml). Las fases orgánicas agrupadas en primer lugar se lavaron con solución hipersalina (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Los sólidos se separaron mediante filtración y se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo, 20:1). Se obtuvieron 305 mg de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 65%).
RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,16-7,12 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 2H), 4,17 (m(br), 1H), 3,33 (d, J=4,8 Hz, 1H), 2,80 (d, J=4,8 Hz, 1H), 1,87 (d(br), OH), 1,17 (d, J=6,5 Hz, 3H).
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Ejemplo 6 (2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-1-[1,2,4]-triazol-1-il-butano-2,3-diol
Se disolvió 1,2,4-triazol (274 mg, 3,89 mmoles) en DMSO (3 ml). Se añadió hidruro sódico (124 mg, suspensión al 60% en parafina, 3,24 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió lentamente durante un periodo de 10 minutos 1(S)-[2(S)-(2,5-difluorofenil)-oxiranil]-etanol (275 mg, 1,3 mmoles) disuelto en DMSO (2 ml). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante tres horas. Se evaporó el solvente. El residuo se introdujo en acetato de etilo (10 ml) y agua (5 ml). Se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo (3 veces 5 ml). Las fases orgánicas agrupadas se lavaron dos veces con agua (2 veces 5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. Se separaron los sólidos mediante filtración y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se disolvió el producto crudo en acetato de etilo (16 ml). Se añadió ácido oxálico (164 mg, 1,3 mmoles) y la solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla se almacenó a 0ºC durante la noche. Se separó mediante filtración la sal cristalina oxalato de (2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-1-[1,2,4]triazol-1-il-butano-2,3-diol. Los cristales se lavaron con hexanos y se secaron bajo vacío. Se obtuvo el compuesto deseado en forma de polvos blancos (337 mg), rendimiento: 66,7%, con una pureza óptica superior a 95% (no resultaba visible ningún otro isómero en la RMN).
RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): 8,32 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 5,55 (s(br), 2H OH, NH), 4,70 (s, 2H), 4,22 (m(br), 1H), 0,81 (d, J=6,5 Hz, 3H).
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Ejemplo 7 (2(R),3(S))-1-[2-(2,5-difluorofenil)-3-metil-oxiranilmetil]-1H-[1,2,4]triazol
Se disolvió (2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-1-[1,2,4]-triazol-1-il-butano-2,3-diol (324 mg, 1,20 mmoles) en cloruro de metileno (13 ml). Se añadió trietilamina (0,59 ml, 4,2 mmoles) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,21 ml, 2,72 mmoles) disuelto en cloruro de metileno (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 0ºC. A continuación, se añadió una solución acuosa 6 M de hidróxido sódico (0,98 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el solvente. El residuo se introdujo en acetato de etilo (15 ml) y agua (8 ml). SE separaron las fases. La capa acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo (3 veces 10 ml). Las fases orgánicas agrupadas se lavaron dos veces con agua (2 veces 5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. Se separaron los sólidos mediante filtración y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El compuesto crudo se cromatografió (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo, 1:2) y se obtuvo el compuesto deseado en forma de cristales blancos (116 mg), rendimiento: 38,5%. Pureza HPLC: 99,5%, ee: 99,99%.
RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,98 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,00-6,88 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 4,97 (d, J=14,5 Hz, 1H), 4,41 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,19 (q, J=5,6 Hz, 1H), 1,64 (d, J=5,6 Hz, 3H).
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Ejemplo 8 1(S)-[2(S)-(2,5-difluorofenil)-oxiranil]-etanol
Se disolvió DEAD (870 mg, 2 mmoles) y ácido p-nitrobenzoico (337 mg, 2 mmoles) en THF seco (3 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. A continuación, se disolvió 1(R)-[2(S)-(2,5-difluorofenil)-oxiranil]-etanol (100 mg, 0,5 mmoles) y trifenilfosfina (524 mg, 2 mmoles) en THF seco (10 ml) y se añadió gota a gota a una tasa suficiente para mantener una temperatura inferior a 10ºC. A continuación, se dejó que la mezcla reaccionase hasta completarse la reacción a 20ºC durante 20 horas. Se eliminó la mitad del solvente bajo presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (80 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Los sólidos se separaron mediante filtración y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (25 ml) y se trató con carbonato de potasio (450 mg). La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (30 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 veces 20 ml). Las fases orgánicas agrupadas se lavaron con agua (2 veces 30 ml) y con solución hipersalina (2 veces 30 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Los sólidos se separaron mediante filtración y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo, 20:1). Se obtuvieron 53 mg (rendimiento: 53%) del compuesto deseado 1(S)-[2(S)-(2,5-difluorofenil)-oxiranil]-etanol en forma de un aceite incoloro. Pureza HPLC: 76%.
Se convirtió una porción pequeña en el derivado triazolo-diol para determinar la enantioespecificidad de la reacción.
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Ejemplo 9 (2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-1-[1,2,4]-triazol-1-il-butano-2,3-diol
Se disolvió 1,2,4-triazol (7 mg, 0,1 mmoles) en DMF (0,5 ml). Se añadió hidruro sódico (4,4 mg, suspensión al 60% en parafina, 0,1 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió lentamente 1(S)-[2(S)-(2,5-difluorofenil)-oxiranil]-etanol (5 mg, 0,025 mmoles) del Ejemplo 8) disuelto en DMF (0,5 ml). A continuación, la mezcla de reacción se calienta a 70ºC durante tres horas. Se evaporó el solvente. El residuo se introdujo en acetato de etilo (5 ml) y agua (3 ml). Se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo (3 veces 5 ml). Las fases orgánicas agrupadas se lavaron dos veces con agua (2 veces 5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. Se separaron los sólidos mediante filtración y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se obtuvieron 5 mg de (2R,3R)-2-(2,5-difluorofenil)-1-[1,2,4]-triazol-1-il-butano-2,3-diol en forma de un aceite amarillo pálido. Este compuesto se analizó mediante HPLC quiral. Se determinó que el exceso diastereoisomérico era de 94%.

Claims (17)

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
13
en la que,
Hal representa flúor o cloro, y
R^{1} y R^{2} representan, independientemente, hidrógeno o uno de los significados de Hal,
en el que un compuesto de fórmula (II):
14
se convierte en un éster de ácido alquilsulfónico, fluoroalquilsulfónico o arilsulfónico correspondiente, que seguidamente se hace reaccionar con un nitrito de metal alcalino en presencia de un éter corona adecuado en un solvente no nucleofílico polar a una temperatura comprendida entre -10ºC y 50ºC, proporcionando el compuesto de fórmula (I).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho éster de ácido alquilsulfónico o arilsulfónico es el éster de ácido trifluorometilsulfónico.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el nitrito de metal alcalino es nitrito de sodio o de potasio.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el éter corona es 18-corona-6-éter en el caso de que se utilice nitrito de potasio y 15-corona-5-éter en el caso de que se utilice nitrito de sodio.
5. Procedimiento según la reivindicación 3 ó 4, en el que el nitrito de metal alcalino es nitrito de potasio.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que se utiliza un solvente seleccionado de entre dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), tetrahidrofurano (THF), dioxano, formamida y mezclas de los mismos, como el solvente no nucleofílico polar.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Hal representa flúor en la fórmula (I) y uno de entre R^{1} y R^{2} representa hidrógeno y el otro, flúor.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que R1 representa flúor y R^{2}, hidrógeno.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula (II) se obtiene mediante un procedimiento que incluye la reacción de 1,4-difluorobenceno con un compuesto de fórmula (III),
15
en la que,
PrG representa un grupo protector de hidroxilos,
R^{3} representa metilo o etilo, y
R^{4} representa metilo, etilo o metoxi, o
R^{3} y R^{4} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos representan un grupo heterocíclico de 4 a 6 elementos que presenta cero, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de entre nitrógeno u oxígeno,
en presencia de una base, rindiendo un compuesto de fórmula (IV),
16
en la que PrG presenta el mismo significado que en la fórmula (III).
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que un compuesto de fórmula (V),
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que,
Hal representa flúor o cloro,
X representa yodo o bromo, y
R^{1} y R^{2} representan, independientemente, hidrógeno, flúor o cloro, se hace reaccionar en primer lugar con magnesio, y el producto obtenido se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
PrG representa un grupo protector de hidroxilos,
R^{3} representa metilo o etilo, y
R^{4} representa metilo, etilo o metoxi, o
R^{3} y R^{4} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos representan un grupo heterocíclico de 4 a 6 elementos que presenta cero, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de entre nitrógeno u oxígeno,
\newpage
rindiendo un compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
PrG presenta el mismo significado que en la fórmula (III), y
R^{1} y R^{2} presentan el mismo significado que en la fórmula (V).
11. Procedimiento según la reivindicación 9 ó 10, en el que R^{3} y R^{4} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos representan un residuo morfolín-4-ilo.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende la etapa de procedimiento en la que el compuesto de fórmula (VI):
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20 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
Hal, R^{1} y R^{2} presentan los significados definidos en la reivindicación 1, y
PrG representa un grupo protector de hidroxilos,
se convierte en un compuesto de fórmula (VII):
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21 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
Hal, R^{1} y R^{2} presentan el mismo significado que en la fórmula (VI), y
R^{6} representa PrG o hidrógeno.
\newpage
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el compuesto de fórmula (VII) se desprotege en el caso de que R^{6} represente un grupo PrG protector de hidroxilos y/o se convierta en el compuesto de fórmula (II) mediante epoxidación de Sharpless:
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22
en la que:
Hal, R^{1} y R^{2} presentan el mismo significado que en la fórmula (VI).
14. Procedimiento según cualquiera e las reivindicaciones 1 a 13, en el que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (I) tal como se muestra en la reivindicación 1, con 1,2,4-triazol en presencia de una base, proporcionando un compuesto de fórmula (VIII):
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23
en la que Hal, R^{1} y R^{2} presentan el mismo significado que en la fórmula (I),
compuesto que después se convierte en un compuesto de fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
24
en la que Hal, R^{1} y R^{2} presentan el mismo significado que en la fórmula (I).
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que el compuesto de fórmula (IX) se convierte en un compuesto de fórmula (X):
25 
\newpage
en la que Hal, R^{1} y R^{2} presentan el mismo significado que en la fórmula (IX), dicho compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar con O,O-dietil éster de ácido ditiofosfórico o sulfuro de amonio, proporcionando un compuesto de fórmula (XI):
26
en la que Hal, R^{1} y R^{2} presentan el mismo significado que en la fórmula (X), y dicho compuesto de fórmula (XI) se hace reaccionar adicionalmente con 2-bromo-4'-ciano-acetofenona, proporcionando un compuesto de fórmula (XII):
27
en la que Hal, R^{1} y R^{2} presentan el mismo significado que en la fórmula (XI).
16. Procedimiento según la reivindicación 15, para la preparación de un compuesto de fórmula (XII-a):
28
17. Utilización de un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la preparación de un compuesto de fórmula (XII-a):
29
o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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