JPH089609B2 - 光学活性β−アミノ酸誘導体ならびにその塩、およびその製法 - Google Patents
光学活性β−アミノ酸誘導体ならびにその塩、およびその製法Info
- Publication number
- JPH089609B2 JPH089609B2 JP21252087A JP21252087A JPH089609B2 JP H089609 B2 JPH089609 B2 JP H089609B2 JP 21252087 A JP21252087 A JP 21252087A JP 21252087 A JP21252087 A JP 21252087A JP H089609 B2 JPH089609 B2 JP H089609B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- same
- salt
- formula
- acid
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 11
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 1β-methylcarbapenem compound Chemical class 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- ZKXIRRAQWOGLDU-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-(1,3-dithian-2-ylidene)propylidene]carbamate Chemical compound COC(=O)N=CC(C)=C1SCCCS1 ZKXIRRAQWOGLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N pyruvic aldehyde Natural products CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- YMQQHBVXILHXRN-DBRKOABJSA-N (2s,3r,4r)-3-amino-2-[(1r)-1-hydroxyethyl]-5-methoxy-4-methyl-5-oxopentanoic acid Chemical compound COC(=O)[C@H](C)[C@@H](N)[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YMQQHBVXILHXRN-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- BKSBXDFBSAYBNI-UHFFFAOYSA-N 2-(1,1-dimethoxypropan-2-ylidene)-1,3-dithiane Chemical compound COC(OC)C(C)=C1SCCCS1 BKSBXDFBSAYBNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHWGXXCILOYHKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dithian-2-ylidene)propanal Chemical compound O=CC(C)=C1SCCCS1 QHWGXXCILOYHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- LDLDJEAVRNAEBW-UHFFFAOYSA-N (R)-3-hydroxybutyric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)O LDLDJEAVRNAEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 1beta-methylcarbapenem Chemical class C[C@H]1C=CN2C(=O)C[C@@H]12 YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000932768 Conus catus Alpha-conotoxin CIC Proteins 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N R3HBA Natural products CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLVAVRBCXWTKK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n'-dicyclohexylmethanediimine Chemical compound CC#N.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 BWLVAVRBCXWTKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- CDEIGFNQWMSEKG-UHFFFAOYSA-M chloro-[4-[(2-hydroxynaphthalen-1-yl)diazenyl]phenyl]mercury Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N=NC1=CC=C([Hg]Cl)C=C1 CDEIGFNQWMSEKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004643 cupric oxide Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- XLQDQRMFMXYSQS-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCl XLQDQRMFMXYSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004252 dithioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- AEOAQRUMYVVROS-UHFFFAOYSA-N lithium;tert-butyl(cyclohexyl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[N-]C1CCCCC1 AEOAQRUMYVVROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGAFXUHMARWTMD-JKIOLJMWSA-N methyl (2R)-4-(1,3-dithian-2-ylidene)-2-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-(methoxycarbonylamino)pentanoate Chemical compound S1C(SCCC1)=C(C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)O)NC(=O)OC)C PGAFXUHMARWTMD-JKIOLJMWSA-N 0.000 description 1
- LDLDJEAVRNAEBW-SCSAIBSYSA-N methyl (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)C[C@@H](C)O LDLDJEAVRNAEBW-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120731 pyruvaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、光学活性β−アミノ酸誘導体およびその塩
に関し、特に、新規な光学活性（2R,3R,4S,5R）−３−
アミノ−2,5−ジメチル−５−ペンタノリド−４−カル
ボン酸誘導体ならびにその塩、およびその製造法に関す
る。
に関し、特に、新規な光学活性（2R,3R,4S,5R）−３−
アミノ−2,5−ジメチル−５−ペンタノリド−４−カル
ボン酸誘導体ならびにその塩、およびその製造法に関す
る。
チエナマイシン、PS−５等で代表されるカルバペネム
抗生物質は強力な抗菌活性をもつことから注目されてい
る。しかし、半面これらの化合物は、化学的に不安定で
あり、生体に投与すると腎臓で分解され腎毒性を現わす
等の欠点を有している。
抗生物質は強力な抗菌活性をもつことから注目されてい
る。しかし、半面これらの化合物は、化学的に不安定で
あり、生体に投与すると腎臓で分解され腎毒性を現わす
等の欠点を有している。
最近、チエナマイシンのカルバペネム骨格の１位にメ
チル基を導入した１β−メチルカルバペネム化合物が、
上記の欠点を克服するすぐれた特性をもつことが報告さ
れた。
チル基を導入した１β−メチルカルバペネム化合物が、
上記の欠点を克服するすぐれた特性をもつことが報告さ
れた。
この種の化合物の従来の合成法としては、例えばヘテ
ロサイクルズ21巻29頁（1984年）、およびテトラヒドロ
ン・レター26巻583頁および587頁（1985年）記載の方法
が知られている。
ロサイクルズ21巻29頁（1984年）、およびテトラヒドロ
ン・レター26巻583頁および587頁（1985年）記載の方法
が知られている。
しかしながら、上記の方法では立体選択的に望む１つ
の立体異性体を合成することは極めて困難である。
の立体異性体を合成することは極めて困難である。
本発明者は、鋭意研究を進めた結果、１β−メチルカ
ルバペネム化合物のすべてのキラリティーを具備した一
般式Ｉで表わされる化合物の光学活性体を容易に合成で
きることを見出し、本発明を完成した。
ルバペネム化合物のすべてのキラリティーを具備した一
般式Ｉで表わされる化合物の光学活性体を容易に合成で
きることを見出し、本発明を完成した。
これらの化合物より１β−メチルカルバペネム誘導体
の重要な合成化合物が極めて効率よく製造できる。（例
えば、実施例15にその製法を示した化合物11は１βカル
バペネム化合物の重要な製造中間体であり、この化合物
より、上記文献に記載の方法によって、抗菌剤として有
用な（−）−（1R,5S,6S）−６−〔（1R）−１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチル−２−（２−N,N−ジメチル
フミノ−２−イミノエチル）−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸を製造することができる。
の重要な合成化合物が極めて効率よく製造できる。（例
えば、実施例15にその製法を示した化合物11は１βカル
バペネム化合物の重要な製造中間体であり、この化合物
より、上記文献に記載の方法によって、抗菌剤として有
用な（−）−（1R,5S,6S）−６−〔（1R）−１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチル−２−（２−N,N−ジメチル
フミノ−２−イミノエチル）−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸を製造することができる。
本発明の全反応経路は次のとおりである。
上記反応経路において、R1，R2、およびR3としては水
素、直鎖・分枝または環状のC1-10アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、ペンチル、ヘプチル、シクロヘキシ
ルなど）アラルキル基（例えばベンジル、フェネチルな
ど）、フェニル基が好ましい。
素、直鎖・分枝または環状のC1-10アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、ペンチル、ヘプチル、シクロヘキシ
ルなど）アラルキル基（例えばベンジル、フェネチルな
ど）、フェニル基が好ましい。
R4は化合物（９）の加アルコール分解に用いられるア
ルコール由来の残基で、たとえばメチル、エチル、トリ
クロロエチル基のようなハロゲンで置換されまたはされ
ないアルキル基、ベンジル基のようなアラルキル基があ
げられる。その炭素数は１〜10程度が好ましい。
ルコール由来の残基で、たとえばメチル、エチル、トリ
クロロエチル基のようなハロゲンで置換されまたはされ
ないアルキル基、ベンジル基のようなアラルキル基があ
げられる。その炭素数は１〜10程度が好ましい。
本願発明の化合物は、次式 〔式中、R0は水素またはCOOR2を表し、R01は水素または
R1を表す。R1およびR2は直鎖・分枝または環状のC1-10
アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表す〕で
示される光学活性β−アミノ酸誘導体およびその塩であ
る。
R1を表す。R1およびR2は直鎖・分枝または環状のC1-10
アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表す〕で
示される光学活性β−アミノ酸誘導体およびその塩であ
る。
本発明は上記反応経路における（８）および（９）の
化合物を包含する。
化合物を包含する。
本発明化合物の塩は、R01がＨの場合には、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、R0がＨの場合には、例えば塩
酸塩、硫酸塩などが挙げられる。
トリウム塩、カリウム塩、R0がＨの場合には、例えば塩
酸塩、硫酸塩などが挙げられる。
本願発明の化合物を製造する方法は次のとおりであ
る。
る。
即ち、次式 〔式中、R1，R2およびR3は直鎖・分枝または環状のC
1-10アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表
す〕で示される化合物を酸と処理することにより次式の
化合物 〔式中、R1，R2およびR3は前記に同じ〕とし、塩基を作
用させることによりその５位の置換基の立体配座を反転
させて次式の化合物 〔式中、R1，R2およびR3は前記に同じ〕とし、次の無機
類またはハロゲン化剤と反応させて、式、 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕とし、さらに酸で処
理して式 の化合物およびその塩を製造する。
1-10アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表
す〕で示される化合物を酸と処理することにより次式の
化合物 〔式中、R1，R2およびR3は前記に同じ〕とし、塩基を作
用させることによりその５位の置換基の立体配座を反転
させて次式の化合物 〔式中、R1，R2およびR3は前記に同じ〕とし、次の無機
類またはハロゲン化剤と反応させて、式、 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕とし、さらに酸で処
理して式 の化合物およびその塩を製造する。
ここで得られる式（８）および式（９）の化合物は、
式 〔式中、R0は水素またはCOOR2で表され、R01は水素また
はR1を表す。R1およびR2は前記に同じ〕で表される新規
な光学活性β−アミノ酸誘導体である。
式 〔式中、R0は水素またはCOOR2で表され、R01は水素また
はR1を表す。R1およびR2は前記に同じ〕で表される新規
な光学活性β−アミノ酸誘導体である。
経路２ （３）より（５）への変換は、例えば、ジクロロメタ
ン，ジクロロエタン，クロロホルム，ベンゼン，酢酸エ
チル，エーテル,THF等の溶媒中、０°から50℃の温度に
おいて、0.01から２倍量の硫酸，塩酸，過塩素酸，トリ
フルオロ酢酸,p−トルエンスルホン酸等の酸と処理する
ことによって行われる。
ン，ジクロロエタン，クロロホルム，ベンゼン，酢酸エ
チル，エーテル,THF等の溶媒中、０°から50℃の温度に
おいて、0.01から２倍量の硫酸，塩酸，過塩素酸，トリ
フルオロ酢酸,p−トルエンスルホン酸等の酸と処理する
ことによって行われる。
（３）と（４）の混合物を同条件下で反応を行うと
（５）および（６）の混合物が得られる。この混合物よ
り（５）の分離精製はカラムクロマトグラフィーによっ
て容易に行われる。
（５）および（６）の混合物が得られる。この混合物よ
り（５）の分離精製はカラムクロマトグラフィーによっ
て容易に行われる。
経路３ （５）より（７）の変換は、例えば、炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，ナトリウムメチラート，ナトリウムエチラート，カ
リウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、メタノー
ル，エタノール,t−ブタノール等の低級アルコール，含
水アセトン，アセトニトリル,THF等の溶媒中、25°から
100℃の温度で10分から24時間処理することによって行
われる。また、（５）および（６）の混合物を同様に処
理すると（７）および未反応の（６）の混合物が得られ
る。この混合物より（７）の分離精製はカラムクロマト
グラフィー等によって容易に行われる。
ム，炭酸カリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，ナトリウムメチラート，ナトリウムエチラート，カ
リウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、メタノー
ル，エタノール,t−ブタノール等の低級アルコール，含
水アセトン，アセトニトリル,THF等の溶媒中、25°から
100℃の温度で10分から24時間処理することによって行
われる。また、（５）および（６）の混合物を同様に処
理すると（７）および未反応の（６）の混合物が得られ
る。この混合物より（７）の分離精製はカラムクロマト
グラフィー等によって容易に行われる。
経路４ （７）から（８）への変換は、例えば、ジチオアセタ
ールからカルボニル化合物に変換するために通常よく用
いられる方法（例えば、グリーネ著“プロテクティブ
グループ イン オーガニック シンセシス"129−139
頁に記載されている方法）によって行われる。典型的に
は、アセトン，アセトニトリル,THF,メタノールのよう
なアルコール等の溶媒中、小量ないし70％の水を加え、
CuCl2とCuO,AgNO3とAg2O，HgCl2とHgO等の無機塩の組合
せ、あるいは臭素,N−ブロモコハク酸イミド,N−クロル
コハク酸イミド,1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダン
トインのようなハロゲン化剤等と、０°から100℃の温
度において５分ないし24時間処理することによって行わ
れる。
ールからカルボニル化合物に変換するために通常よく用
いられる方法（例えば、グリーネ著“プロテクティブ
グループ イン オーガニック シンセシス"129−139
頁に記載されている方法）によって行われる。典型的に
は、アセトン，アセトニトリル,THF,メタノールのよう
なアルコール等の溶媒中、小量ないし70％の水を加え、
CuCl2とCuO,AgNO3とAg2O，HgCl2とHgO等の無機塩の組合
せ、あるいは臭素,N−ブロモコハク酸イミド,N−クロル
コハク酸イミド,1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダン
トインのようなハロゲン化剤等と、０°から100℃の温
度において５分ないし24時間処理することによって行わ
れる。
経路５ （８）から（９）への変換は、例えば、塩酸，硫酸の
ような酸と、水溶液中で20°から100℃の温度で１ない
し48時間処理することによって行われる。
ような酸と、水溶液中で20°から100℃の温度で１ない
し48時間処理することによって行われる。
経路６ （９）から（10）への変換は、例えば、（９）をメタ
ノール、エタノール、ベンジルアルコール、フェノー
ル、2,2,2−トリクロロエタノール等のアルコールと20
°から100℃の温度で１時間から24時間処理することに
よって行われる。
ノール、エタノール、ベンジルアルコール、フェノー
ル、2,2,2−トリクロロエタノール等のアルコールと20
°から100℃の温度で１時間から24時間処理することに
よって行われる。
所望する生成物（10）の表示においてエステル部分R4
は（９）から（10）の変換において使用されたアルコー
ルR5OHと同一である。
は（９）から（10）の変換において使用されたアルコー
ルR5OHと同一である。
経路７ （10）から（11）への変換は、例えば、（10）をトリ
エチルアミン，ピリジン，ジメチルアニリン,4−ジメチ
ルアミノピリジン等の塩基あるいは、エチレンオキシ
ド，プロピレンオキシドの存在下、メタノール，エタノ
ール等のアルコール、アセトニトリル等の溶媒中、20°
から100℃においてジシクロヘキシルカルボジイミド（D
CC）と処理することによって行われる。
エチルアミン，ピリジン，ジメチルアニリン,4−ジメチ
ルアミノピリジン等の塩基あるいは、エチレンオキシ
ド，プロピレンオキシドの存在下、メタノール，エタノ
ール等のアルコール、アセトニトリル等の溶媒中、20°
から100℃においてジシクロヘキシルカルボジイミド（D
CC）と処理することによって行われる。
なお、（１）と（２）より（３）及び（４）の変換
（経路１）は例えば、次のように行なわれる。即ち、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）（式中、エ
ステル部分R1は前記定義と同じ）をエーテル,THF,1,2−
ジメトキシエタン，ジオキサン等の乾燥溶媒中、−78°
から０℃の温度で、リチウムジイソプロピルアミド，リ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド，リチウムＮ−
ｔ−ブチルシクロヘキシルアミド，リチウム2,2,6,6−
テトラメチルピペリジドのようなリチウム化剤の２から
2.5倍量と10分ないし５時間処理した後、後述の方法で
調整した化合物（２）（式中、R2、R3は前記定義と同
じ）の１当量をTHF等反応に使用したのと同じ溶媒に溶
かした溶液と、−78°から０℃の温度で10分ないし５時
間処理する。
（経路１）は例えば、次のように行なわれる。即ち、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸エステル（１）（式中、エ
ステル部分R1は前記定義と同じ）をエーテル,THF,1,2−
ジメトキシエタン，ジオキサン等の乾燥溶媒中、−78°
から０℃の温度で、リチウムジイソプロピルアミド，リ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド，リチウムＮ−
ｔ−ブチルシクロヘキシルアミド，リチウム2,2,6,6−
テトラメチルピペリジドのようなリチウム化剤の２から
2.5倍量と10分ないし５時間処理した後、後述の方法で
調整した化合物（２）（式中、R2、R3は前記定義と同
じ）の１当量をTHF等反応に使用したのと同じ溶媒に溶
かした溶液と、−78°から０℃の温度で10分ないし５時
間処理する。
生成物は（３）および（４）の２種の異性体の混合物
であり、カラムクロマトグラフィーによってこれら２種
の化合物を分離することができる。しかし後の工程の
（７）あるいは（８）の段階においても望む異性体のみ
を容易に分離精製することが可能であるので、（３）お
よび（４）を分離せずに混合物のまま次の工程に用いる
ことが出来る。
であり、カラムクロマトグラフィーによってこれら２種
の化合物を分離することができる。しかし後の工程の
（７）あるいは（８）の段階においても望む異性体のみ
を容易に分離精製することが可能であるので、（３）お
よび（４）を分離せずに混合物のまま次の工程に用いる
ことが出来る。
化合物（２）は次のようにして合成することができ
る。
る。
化合物（２）は（12）より（13）（14）を経て３工程で
製造され得る。まず（12）より（13）の変換は化合物
（12）（式中、R3は前記に同じ）に、エーテル,THF等の
乾燥溶媒中、−78°から30℃の温度で、ｎ−ブチルリチ
ウム，リチウムジイソプロピルアミド等のリチウム化剤
の１ないし1.2倍量と１から48時間処理した後、つぎに
ピルビンアルデヒド アセタール CH3COCH(OR5)2〔式
中、R5は炭素数１〜10個のアルキル基を表わす〕の１〜
1.5倍量と−78℃から30℃の温度で、１ないし48時間処
理することによって行われる。
製造され得る。まず（12）より（13）の変換は化合物
（12）（式中、R3は前記に同じ）に、エーテル,THF等の
乾燥溶媒中、−78°から30℃の温度で、ｎ−ブチルリチ
ウム，リチウムジイソプロピルアミド等のリチウム化剤
の１ないし1.2倍量と１から48時間処理した後、つぎに
ピルビンアルデヒド アセタール CH3COCH(OR5)2〔式
中、R5は炭素数１〜10個のアルキル基を表わす〕の１〜
1.5倍量と−78℃から30℃の温度で、１ないし48時間処
理することによって行われる。
（13）より（14）の変換は、水を１ないし80％含むメ
タノール，エタノール等のアルコール，アセトン,THF,
ジオキサン等の溶媒中、塩酸，硫酸，リン酸，過塩素
酸，酢酸，トリフルオロ酢酸,p−トルエンスルホン酸等
の酸の存在下０°から60℃温度で10分ないし48時間処理
することによって行われる。また、（13）をジクロロメ
タン、クロロホルム，ベンゼン，酢酸エチル，エーテル
等の溶媒に溶かし、０℃ないし室温で上記の酸を１〜60
％水溶液と、10分ないし48時間攪拌することによって行
い得る。
タノール，エタノール等のアルコール，アセトン,THF,
ジオキサン等の溶媒中、塩酸，硫酸，リン酸，過塩素
酸，酢酸，トリフルオロ酢酸,p−トルエンスルホン酸等
の酸の存在下０°から60℃温度で10分ないし48時間処理
することによって行われる。また、（13）をジクロロメ
タン、クロロホルム，ベンゼン，酢酸エチル，エーテル
等の溶媒に溶かし、０℃ないし室温で上記の酸を１〜60
％水溶液と、10分ないし48時間攪拌することによって行
い得る。
（14）から（２）への変換は、常法に従ってヘキサメ
チルジシラザンとｎ−ブチルリチウムを、エーテル,TH
F,ヘキサン，ペンタン等の溶媒中、−78℃から25℃の温
度で10分ないし24時間処理して調整したリチウムビス
（トリメチルシリル）アミドの溶液を、−78°ないし30
℃の温度で（14）の１当量と10分ないし24時間処理す
る。つぎに、１〜２倍量のクロロトリメチルシランを加
えて−78°から40℃の温度で30分ないし48時間攪拌後、
R2OCOCl〔式中R2は前記定義と同じ〕の１ないし1.5倍量
と−78℃から30℃の温度で10分から48時間処理すること
によって行われる。
チルジシラザンとｎ−ブチルリチウムを、エーテル,TH
F,ヘキサン，ペンタン等の溶媒中、−78℃から25℃の温
度で10分ないし24時間処理して調整したリチウムビス
（トリメチルシリル）アミドの溶液を、−78°ないし30
℃の温度で（14）の１当量と10分ないし24時間処理す
る。つぎに、１〜２倍量のクロロトリメチルシランを加
えて−78°から40℃の温度で30分ないし48時間攪拌後、
R2OCOCl〔式中R2は前記定義と同じ〕の１ないし1.5倍量
と−78℃から30℃の温度で10分から48時間処理すること
によって行われる。
また上記のクロロトリメチルジランを加えずに２ない
し３倍量のR2OCOClを用いることによっても所望の
（２）を得ることができる。
し３倍量のR2OCOClを用いることによっても所望の
（２）を得ることができる。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、
これらの例によって限定されるものではない。
これらの例によって限定されるものではない。
参考例１ ２−（1,3−ジチアン−２−イリデン）プロパナール
ジメチルアセタール〔13;R3＝−(CH2)3−，R5＝CH3〕の
製造 ２−トリメチルシリル−1,3−ジチアン35.2gを無水TH
F400mlに溶かした溶液を−78℃に冷却し、これにアルゴ
ン気流下ｎ−ブチルリチウム（0.195mol）−ヘキサン溶
液を−60℃を越えないように注意して滴下した。滴下後
ゆっくりと４時間かけて０℃に昇温した。反応液を再び
−78℃に冷却し、ピルビックアルデヒドジメチルアセタ
ール23.54mlを−60℃を越えないようにゆっくり滴下し
た。同温度で１時間攪拌した後、室温で一夜放置した。
反応液を塩化メチレン300mlと水300mlの混合物に注ぎ、
よく振った後塩化メチレン層を分離、乾燥(MgSO4)し減
圧下に濃縮した。残留物を減圧蒸留すると目的物35.7g
が得られた。
ジメチルアセタール〔13;R3＝−(CH2)3−，R5＝CH3〕の
製造 ２−トリメチルシリル−1,3−ジチアン35.2gを無水TH
F400mlに溶かした溶液を−78℃に冷却し、これにアルゴ
ン気流下ｎ−ブチルリチウム（0.195mol）−ヘキサン溶
液を−60℃を越えないように注意して滴下した。滴下後
ゆっくりと４時間かけて０℃に昇温した。反応液を再び
−78℃に冷却し、ピルビックアルデヒドジメチルアセタ
ール23.54mlを−60℃を越えないようにゆっくり滴下し
た。同温度で１時間攪拌した後、室温で一夜放置した。
反応液を塩化メチレン300mlと水300mlの混合物に注ぎ、
よく振った後塩化メチレン層を分離、乾燥(MgSO4)し減
圧下に濃縮した。残留物を減圧蒸留すると目的物35.7g
が得られた。
bp.105−110℃/0.1mmHg1 H−NMR(CDCl3)δ1.68（3H,s）,2.08（2H,m）,2.79（4
H,m）,3.20（6H,s）,5.21（1H,s） 参考例２ ２−（1,3−ジチアン−２−イリデン）プロパナール〔1
4;R3＝−(CH2)3−〕の製造 ２−（1,3−ジチアン−２−イリデン）プロパナール
ジメチルアセタール〔13;R3＝−(CH2)3−，R5＝CH3〕の
19.0gをクロロホルム80mlに溶かし、これに氷冷下トリ
フルオロ酢酸と水の1:1混液40mlを加えて同温度で２時
間攪拌した。クロロホルム層を分離し、水、重曹水、水
で順次洗浄後減圧下に濃縮した。残留物をイソプロピル
エーテル−ヘキサンより結晶化すると目的物13.1gが得
られた。
H,m）,3.20（6H,s）,5.21（1H,s） 参考例２ ２−（1,3−ジチアン−２−イリデン）プロパナール〔1
4;R3＝−(CH2)3−〕の製造 ２−（1,3−ジチアン−２−イリデン）プロパナール
ジメチルアセタール〔13;R3＝−(CH2)3−，R5＝CH3〕の
19.0gをクロロホルム80mlに溶かし、これに氷冷下トリ
フルオロ酢酸と水の1:1混液40mlを加えて同温度で２時
間攪拌した。クロロホルム層を分離し、水、重曹水、水
で順次洗浄後減圧下に濃縮した。残留物をイソプロピル
エーテル−ヘキサンより結晶化すると目的物13.1gが得
られた。
mp.80−82℃ 元素分析値 C7H10OS2として 理論値:C,48.24;H,5.78;S,36.79 実験値:C,48.13;H,5.49;S,36.551 H−NMR(CDCl3)δ1.23（3H,s）,2.16（2H,m）,2.92（4
H,m）,9.96（1H,s） 参考例３ Ｎ−メトキシカルボニル２−（1,3−ジチアン−２−イ
リデン）プロパンイミン〔2;R2＝CH3，R3＝−(CH2)
3−〕の製造 1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン9.8mlを無水TH
F50mlに溶かした溶液を−78℃に冷却し、これに1.5Mn−
ブチルリチウム−ヘキサン溶液30mlを滴下した。同温度
で１時間攪拌後、２−（1,3−ジチアン−２−イリデ
ン）プロパナール〔14;R3＝−(CH2)3−〕7.37gを無水TH
F30mlに溶かした溶液を−60℃を越えないようにゆっく
り滴下した。さらに−78℃で１時間攪拌した後クロロト
リメチルシラン6.44mlを加え室温まで徐々に昇温した。
ついで、反応液を氷冷し、メチルクロロホーメート3.92
mlをゆっくり滴下した後冷蔵庫中に一夜放置した。反応
液を減圧下に濃縮乾固し、残留物を塩化メチレンで抽出
し抽出液を減圧下に濃縮すると目的物の結晶8.92gが得
られた。
H,m）,9.96（1H,s） 参考例３ Ｎ−メトキシカルボニル２−（1,3−ジチアン−２−イ
リデン）プロパンイミン〔2;R2＝CH3，R3＝−(CH2)
3−〕の製造 1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン9.8mlを無水TH
F50mlに溶かした溶液を−78℃に冷却し、これに1.5Mn−
ブチルリチウム−ヘキサン溶液30mlを滴下した。同温度
で１時間攪拌後、２−（1,3−ジチアン−２−イリデ
ン）プロパナール〔14;R3＝−(CH2)3−〕7.37gを無水TH
F30mlに溶かした溶液を−60℃を越えないようにゆっく
り滴下した。さらに−78℃で１時間攪拌した後クロロト
リメチルシラン6.44mlを加え室温まで徐々に昇温した。
ついで、反応液を氷冷し、メチルクロロホーメート3.92
mlをゆっくり滴下した後冷蔵庫中に一夜放置した。反応
液を減圧下に濃縮乾固し、残留物を塩化メチレンで抽出
し抽出液を減圧下に濃縮すると目的物の結晶8.92gが得
られた。
mp.89−91℃ 元素分析値 C9H13NO2S2として 理論値:C,46.73;H,5.66;N,6.05;S,27.72 実験値:C,46.60;H,5.42;N,5.97;S,28.00 IR(CH2Cl2)1700,1565cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ2.07（3H,s）,2.10（2H,m）,3.07（4
H,m）,3.87（3H,s）,9.34（1H,s） 参考例４ メチル４−（1,3−ジチアン−２−イリデン）−２−
（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−（R,
S）−メトキシカルボニルアミノペンタノエート〔3;R1
＝R2＝CH3，R3＝−(CH2)3−〕および〔4;R1＝R2＝CH3，
R3＝−(CH2)3−〕の製造 ｎ−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンより
常法に従って調整したリチウムジイソプロピルアミド0.
042molの無水THF（100ml）溶液を−78℃に冷却し、これ
にアルゴン気流下メチル（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレ
ート2.36gを滴下した。同温度で１時間攪拌後、Ｎ−メ
トキシカルボニル２−（1,3−ジチアン−２−イリデ
ン）プロパンイミン〔2,R2＝CH3，R3＝−(CH2)3−〕4.6
2gを無水THF100mlに溶かした溶液をゆっくり滴下した。
さらに１時間−78℃で攪拌した後、酢酸2.4mlを加え、
反応液を水100ml中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水洗、乾燥(MgSO4)後減圧下に留去し、残留物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、ベン
ゼン−酢酸エチル7:1溶出部より、〔4;R1＝R2＝CH3，R3
＝−(CH2)3−〕の1.89g1 H−NMR(CDCl3)δ1.22（3H,d,J＝7.0Hz）,1.62（3H,
s）,2.02（2H,m）,2.47（1H,m）,2.82（4H,m）,3.56（3
H,s）,3.61（3H,s）,3.82（1H,m）5.27（1H,dd,J＝9.0,
6.0Hz）,5.96（1H,d,J＝9.0Hz） および〔3,R1＝R2＝CH3，R3＝−(CH2)3−〕の4.74gを油
状物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ1.15（3H,d,J＝6.7Hz）,1.76（3H,
s）,2.02（2H,m）,2.76（3H,m）,3.57（3H,s）,3.58（3
H,s）,3.85（1H,m）,5.45（1H,t,J＝9.0Hz）,5.96（1H,
d,J＝9Hz） 実施例１ （3R,4S,5R,6R）−3,6−ジメチル−５−メトキシカルボ
ニル−４−メトキシカルボニルアミノテトラヒドロピラ
ン−２−スピロ−２′−（１′,3′−ジチアン）〔5;R1
＝R2＝CH3，R3＝−(CH2)3−〕の製造 メチル４−（1,3−ジチアン−２−イリデン）−２−
（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−
（Ｓ）−メトキシカルボニルアミノペンタノエート〔3,
R1＝R2＝CH3，R3＝−(CH2)3−〕3.49gを塩化メチレン10
0mlに溶解し、これに0.1M HCl−塩化メチレン溶液10ml
を加えて氷冷下２時間攪拌した。反応後を重曹水で洗浄
後、減圧下に留去し、残留物をイソプロピルエーテル中
結晶化すると目的物3.20gが得られた。
H,m）,3.87（3H,s）,9.34（1H,s） 参考例４ メチル４−（1,3−ジチアン−２−イリデン）−２−
（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−（R,
S）−メトキシカルボニルアミノペンタノエート〔3;R1
＝R2＝CH3，R3＝−(CH2)3−〕および〔4;R1＝R2＝CH3，
R3＝−(CH2)3−〕の製造 ｎ−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンより
常法に従って調整したリチウムジイソプロピルアミド0.
042molの無水THF（100ml）溶液を−78℃に冷却し、これ
にアルゴン気流下メチル（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレ
ート2.36gを滴下した。同温度で１時間攪拌後、Ｎ−メ
トキシカルボニル２−（1,3−ジチアン−２−イリデ
ン）プロパンイミン〔2,R2＝CH3，R3＝−(CH2)3−〕4.6
2gを無水THF100mlに溶かした溶液をゆっくり滴下した。
さらに１時間−78℃で攪拌した後、酢酸2.4mlを加え、
反応液を水100ml中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水洗、乾燥(MgSO4)後減圧下に留去し、残留物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、ベン
ゼン−酢酸エチル7:1溶出部より、〔4;R1＝R2＝CH3，R3
＝−(CH2)3−〕の1.89g1 H−NMR(CDCl3)δ1.22（3H,d,J＝7.0Hz）,1.62（3H,
s）,2.02（2H,m）,2.47（1H,m）,2.82（4H,m）,3.56（3
H,s）,3.61（3H,s）,3.82（1H,m）5.27（1H,dd,J＝9.0,
6.0Hz）,5.96（1H,d,J＝9.0Hz） および〔3,R1＝R2＝CH3，R3＝−(CH2)3−〕の4.74gを油
状物として得た。1 H−NMR(CDCl3)δ1.15（3H,d,J＝6.7Hz）,1.76（3H,
s）,2.02（2H,m）,2.76（3H,m）,3.57（3H,s）,3.58（3
H,s）,3.85（1H,m）,5.45（1H,t,J＝9.0Hz）,5.96（1H,
d,J＝9Hz） 実施例１ （3R,4S,5R,6R）−3,6−ジメチル−５−メトキシカルボ
ニル−４−メトキシカルボニルアミノテトラヒドロピラ
ン−２−スピロ−２′−（１′,3′−ジチアン）〔5;R1
＝R2＝CH3，R3＝−(CH2)3−〕の製造 メチル４−（1,3−ジチアン−２−イリデン）−２−
（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−
（Ｓ）−メトキシカルボニルアミノペンタノエート〔3,
R1＝R2＝CH3，R3＝−(CH2)3−〕3.49gを塩化メチレン10
0mlに溶解し、これに0.1M HCl−塩化メチレン溶液10ml
を加えて氷冷下２時間攪拌した。反応後を重曹水で洗浄
後、減圧下に留去し、残留物をイソプロピルエーテル中
結晶化すると目的物3.20gが得られた。
mp.72−74℃ ▲〔α〕29 D▼＋166°（C1.0,MoOH） IR(CH2Cl2)3450,1730,1512cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ1.19（3H,d,J＝6.9Hz）,1.34（3H,d,J
＝6.6Hz）,1.87−2.10（2H,m）,2.63（2H,m）,2.65（1
H,dq,J＝11.5,6.9Hz）,2.90（1H,m）,2.94（1H,dd,J＝
4.8,3.8Hz）,3.49（1H,m）,3.66（3H,s）,3.73（3H,
s）,4.00（1H,m）,4.44（1H,m）,4.88（1H,d,J＝9.8H
z） 実施例２ （3R,4S,5S,6R）−3,6−ジメチル−５−メトキシカルボ
ニル−４−メトキシカルボニルアミノテトラヒドロピラ
ン−２−スピロ−２′−（１′,3′−ジチアン）〔7;R1
＝R2＝CH3，R3＝−(CH2)3−〕の製造 （3R,4S,5R,6R）−3,6−ジメチル−５−メトキシカル
ボニル−４−メトキシカルボニルアミノテトラヒドロピ
ラン−２−スピロ−２′−（１′,3′−ジチアン）〔5;
R1＝R2＝CH3，R3＝−(CH2)3−〕1.75gを無水メタノール
100mlに溶解し、これに1Mナトリウムメチラート−メタ
ノール溶液10.5mlを加え、３時間還流下に加熱した。放
冷後、酢酸mlを加えて溶媒を減圧下に留去し、残査を塩
化メチレン50mlおよび水20mlに溶解し塩化メチレン層を
水洗、乾燥(MgSO4)後減圧下濃縮した。残留物をイソプ
ロピルエーテル中結晶化して目的物1.36gを得た。
＝6.6Hz）,1.87−2.10（2H,m）,2.63（2H,m）,2.65（1
H,dq,J＝11.5,6.9Hz）,2.90（1H,m）,2.94（1H,dd,J＝
4.8,3.8Hz）,3.49（1H,m）,3.66（3H,s）,3.73（3H,
s）,4.00（1H,m）,4.44（1H,m）,4.88（1H,d,J＝9.8H
z） 実施例２ （3R,4S,5S,6R）−3,6−ジメチル−５−メトキシカルボ
ニル−４−メトキシカルボニルアミノテトラヒドロピラ
ン−２−スピロ−２′−（１′,3′−ジチアン）〔7;R1
＝R2＝CH3，R3＝−(CH2)3−〕の製造 （3R,4S,5R,6R）−3,6−ジメチル−５−メトキシカル
ボニル−４−メトキシカルボニルアミノテトラヒドロピ
ラン−２−スピロ−２′−（１′,3′−ジチアン）〔5;
R1＝R2＝CH3，R3＝−(CH2)3−〕1.75gを無水メタノール
100mlに溶解し、これに1Mナトリウムメチラート−メタ
ノール溶液10.5mlを加え、３時間還流下に加熱した。放
冷後、酢酸mlを加えて溶媒を減圧下に留去し、残査を塩
化メチレン50mlおよび水20mlに溶解し塩化メチレン層を
水洗、乾燥(MgSO4)後減圧下濃縮した。残留物をイソプ
ロピルエーテル中結晶化して目的物1.36gを得た。
mp.155−156℃ ▲〔α〕29 D▼＋114°（C1.0,MeOH） 元素分析値 C14H23NO5S2として 理論値:C,48.12;H,6.63;N,4.01;S,18.35 実験値:C,48.04;H,6.62;N,4.01;S,18.14 IR(CH2Cl2)3440,1740,1515cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ1.21（3H,d,J＝6.8Hz）,1.29（3H,d,J
＝6.15Hz）,1.80−2.12（3H,m）,2.41（1H,dd,J＝10.3,
10.8Hz）,2.65（2H,m）,2.94（1H,m）,3,48（1H,m）,3.
70（6H,s）,4.05（1H,ddd,J＝10.4,10.5,10.8Hz）,4.32
（1H,dq,J＝10.3,6.15Hz）,4.65（1H,d,J＝10.4Hz） 実施例３ （2R,3R,4S,5R）−2,5−ジメチル−３−メトキシカルボ
ニルアミノ−５−ペンタノリド−４−カルボン酸メチル
エステル〔8;R1＝R2＝CH3〕の製造 （3R,4S,5S,6R）−3,6−ジメチル−５−メトキシカルボ
ニル−４−メトキシカルボニルアミノテトラヒドロピラ
ン−２−スピロ−２′−（１′,3′−ジチアン）〔7;R1
＝R2＝CH3，R3＝−(CH2)3−〕1.70gをアセトン50mlに溶
かし、これに塩化第二銅２水和物1.66gと酸化第二銅1.5
5gを加え還流下に２時間加熱攪拌した。反応液を氷冷し
不溶物をろ過して除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製
し、クロロホルム−メタノール15:1溶出部より目的物の
結晶1.01gを得た。
＝6.15Hz）,1.80−2.12（3H,m）,2.41（1H,dd,J＝10.3,
10.8Hz）,2.65（2H,m）,2.94（1H,m）,3,48（1H,m）,3.
70（6H,s）,4.05（1H,ddd,J＝10.4,10.5,10.8Hz）,4.32
（1H,dq,J＝10.3,6.15Hz）,4.65（1H,d,J＝10.4Hz） 実施例３ （2R,3R,4S,5R）−2,5−ジメチル−３−メトキシカルボ
ニルアミノ−５−ペンタノリド−４−カルボン酸メチル
エステル〔8;R1＝R2＝CH3〕の製造 （3R,4S,5S,6R）−3,6−ジメチル−５−メトキシカルボ
ニル−４−メトキシカルボニルアミノテトラヒドロピラ
ン−２−スピロ−２′−（１′,3′−ジチアン）〔7;R1
＝R2＝CH3，R3＝−(CH2)3−〕1.70gをアセトン50mlに溶
かし、これに塩化第二銅２水和物1.66gと酸化第二銅1.5
5gを加え還流下に２時間加熱攪拌した。反応液を氷冷し
不溶物をろ過して除いた後、ろ液を減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製
し、クロロホルム−メタノール15:1溶出部より目的物の
結晶1.01gを得た。
mp.135−137℃ ▲〔α〕29 D▼＋31.4°（C1.1,CHCl3） 元素分析値 C11H17NO6として 理論値:C,50.96;H,6.61;N,5.40 実験値:C,50.70;H,6.31;N,5,32 IR(CH2Cl2)3440,1740,1515cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ1.38（3H,d,J＝6.2Hz）,1.39（3H,d,J
＝7.1Hz）,2.67（1H,m）,2.84（1H,dd,J＝10.5,10.9H
z）,3.75（6H,s）,3.93（1H,ddd,J＝10.9,10.7,9.1H
z）,4.54（1H,dq,J＝10.5,6.2Hz） 参考例５ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル２（1,3−ジチアン−２
−イリデン）プロパンイミン〔2;R2＝CH2C6H5，R3＝−
(CH2)3−〕の製造 参考例３と同様にして、メチルクロロホーメートの代
わりにベンジルクロロホーメートを用いて反応を行う
と、目的物が好収率で得られた。
＝7.1Hz）,2.67（1H,m）,2.84（1H,dd,J＝10.5,10.9H
z）,3.75（6H,s）,3.93（1H,ddd,J＝10.9,10.7,9.1H
z）,4.54（1H,dq,J＝10.5,6.2Hz） 参考例５ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル２（1,3−ジチアン−２
−イリデン）プロパンイミン〔2;R2＝CH2C6H5，R3＝−
(CH2)3−〕の製造 参考例３と同様にして、メチルクロロホーメートの代
わりにベンジルクロロホーメートを用いて反応を行う
と、目的物が好収率で得られた。
mp.85−88℃ IR(CH2Cl2)1705,1565cm-1 1 H−NMR(CDCl3)2.07（3H,s）,2.20（2H,m）,3.05（4H,
m）,5.28（2H,s）,7.43（5H,s）,9.34（1H,s） 参考例６ メチル３−（R,S）−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−（1,3−ジチアン−２−イリデン）−２−（Ｒ）
−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−ペンタノエート
〔3;R1＝CH3，R2＝CH2C6H5，R3＝−(CH2)3−〕および
〔4;R1＝CH3，R2＝CH2C6H5，R3＝−(CH2)3−〕の製造 参考例４と同様にして、Ｎ−メトキシカルボニル２−
（1,3−ジチアン−２−イリデン）プロパンイミン〔2,R
2＝CH3，R3＝−(CH2)3−〕の代わりにＮ−ベンジルオキ
シカルボニル２−（1,3−ジチアン−２−イリデン）プ
ロパンイミン〔2,R2＝CH2C6H5，R3＝−(CH2)3−〕を用
いて反応を行うと目的物が油状物として得られた。
m）,5.28（2H,s）,7.43（5H,s）,9.34（1H,s） 参考例６ メチル３−（R,S）−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−（1,3−ジチアン−２−イリデン）−２−（Ｒ）
−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−ペンタノエート
〔3;R1＝CH3，R2＝CH2C6H5，R3＝−(CH2)3−〕および
〔4;R1＝CH3，R2＝CH2C6H5，R3＝−(CH2)3−〕の製造 参考例４と同様にして、Ｎ−メトキシカルボニル２−
（1,3−ジチアン−２−イリデン）プロパンイミン〔2,R
2＝CH3，R3＝−(CH2)3−〕の代わりにＮ−ベンジルオキ
シカルボニル２−（1,3−ジチアン−２−イリデン）プ
ロパンイミン〔2,R2＝CH2C6H5，R3＝−(CH2)3−〕を用
いて反応を行うと目的物が油状物として得られた。
IR(CH2Cl2)3440,1725,1500cm-1 実施例４ （3R,4S,5R,6R）−および（3R,4R,5R,6R）−４−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−3,6−ジメチル−５−メト
キシカルボニル−テトラヒドロピラン−２−スピロ−
２′−（１′,3′−ジチアン）〔5;R1＝CH3，R2＝CH2C6
H5，R3＝−(CH2)3−〕および〔6;R4＝CH3，R2＝CH2C
6H5，R3＝−(CH2)3−〕の製造 参考例６で得られたメチル３−（R,S）−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−４−（1,3−ジチアン−２−イ
リデン）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル）−ペンタノエート6.5gを塩化メチレン200mlに溶か
し、これに5.2M塩化水素−ジオキサン溶液0.1mlを加え
て２時間室温で攪拌した。反応液を重層水で洗浄後、減
圧下に濃縮し、油状残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーで精製した。ベンゼン−酢酸エチル15:1溶
出部より〔6,R1＝CH3，R2＝CH2C6H5，R3＝−(CH2)3−〕
の1.63g1 H−NMR(CDCl3)δ1.17（3H,d,J＝6.9Hz）,1.33（3H,d,J
＝6.6Hz）,1.86−2.08（2H,m）,2.56−2.69（3H,m）,2.
88（1H,m）,2.95（1H,dd,J＝3.4,4.8Hz）,3.47（1H,
m）,3.68（3H,s）,4.03（1H,m）,4.43（1H,m）,5.08（2
H,s）,7.34（5H,m）， および〔5,R1＝CH3，R2＝CH2C6H5，R3＝−(CH2)3−〕の
4.15gを得た。
ルオキシカルボニルアミノ−3,6−ジメチル−５−メト
キシカルボニル−テトラヒドロピラン−２−スピロ−
２′−（１′,3′−ジチアン）〔5;R1＝CH3，R2＝CH2C6
H5，R3＝−(CH2)3−〕および〔6;R4＝CH3，R2＝CH2C
6H5，R3＝−(CH2)3−〕の製造 参考例６で得られたメチル３−（R,S）−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−４−（1,3−ジチアン−２−イ
リデン）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル）−ペンタノエート6.5gを塩化メチレン200mlに溶か
し、これに5.2M塩化水素−ジオキサン溶液0.1mlを加え
て２時間室温で攪拌した。反応液を重層水で洗浄後、減
圧下に濃縮し、油状残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーで精製した。ベンゼン−酢酸エチル15:1溶
出部より〔6,R1＝CH3，R2＝CH2C6H5，R3＝−(CH2)3−〕
の1.63g1 H−NMR(CDCl3)δ1.17（3H,d,J＝6.9Hz）,1.33（3H,d,J
＝6.6Hz）,1.86−2.08（2H,m）,2.56−2.69（3H,m）,2.
88（1H,m）,2.95（1H,dd,J＝3.4,4.8Hz）,3.47（1H,
m）,3.68（3H,s）,4.03（1H,m）,4.43（1H,m）,5.08（2
H,s）,7.34（5H,m）， および〔5,R1＝CH3，R2＝CH2C6H5，R3＝−(CH2)3−〕の
4.15gを得た。
IR(CH2Cl2)3400,1735,1720（Sh）,1510cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ1.17（3H,d,J＝7.2Hz）,1.38（3H,d,J
＝6.6Hz）,1.80−2.07（2H,m）,2.60（3H,m）,2.85（1
H,m）,3.00（1H,m）,3.53（1H,m）,3.72（3H,s）,4.18
（1H,m）,4.29（1H,m）,5.10（2H,dd,J＝12.2,18.2H
z）,7.35（5H,m） 実施例５ （3R,4S,5S,6R）−４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−3,6−ジメチル−５−メトキシカルボニル−テトラ
ヒドロピラン−２−スピロ−２′−（１′,3′−ジチア
ン）〔7;R1＝CH3，R2＝CH2C6H5，R3＝−(CH2)3−〕の製
造 実施例２と同様にして、（3R,4S,5R,6R）−４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−3,6−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−テトラヒドロピラン−２−スピロ−
２′−（１′,3′−ジチアン）〔5,R1＝CH3，R2＝CH2C6
H5，R3＝−(CH2)3−〕をナトリウムメチラートと反応さ
せ目的物を85％の収率で得た。
＝6.6Hz）,1.80−2.07（2H,m）,2.60（3H,m）,2.85（1
H,m）,3.00（1H,m）,3.53（1H,m）,3.72（3H,s）,4.18
（1H,m）,4.29（1H,m）,5.10（2H,dd,J＝12.2,18.2H
z）,7.35（5H,m） 実施例５ （3R,4S,5S,6R）−４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−3,6−ジメチル−５−メトキシカルボニル−テトラ
ヒドロピラン−２−スピロ−２′−（１′,3′−ジチア
ン）〔7;R1＝CH3，R2＝CH2C6H5，R3＝−(CH2)3−〕の製
造 実施例２と同様にして、（3R,4S,5R,6R）−４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−3,6−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−テトラヒドロピラン−２−スピロ−
２′−（１′,3′−ジチアン）〔5,R1＝CH3，R2＝CH2C6
H5，R3＝−(CH2)3−〕をナトリウムメチラートと反応さ
せ目的物を85％の収率で得た。
この結晶についての物性は以下のようであった。
mp.145−146℃ ▲〔α〕29 D▼＋81.7°（C0.85,MeOH） IR(CH2Cl2)3440,1740,1515cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ1.21（3H,d,J＝6.8Hz）,1.28（3H,d,J
＝6.2Hz）,1.75−2.11（3H,m）,2.39（1H,dd,J＝10.6,1
0.8Hz）,2.65（2H,m）,2.92（1H,m）,3.47（1H,m）,3.6
0（3H,s）,4.08（1H,ddd,J＝9.6,10.8,11.1Hz）,4.32
（1H,m）,4.63（1H,d,J＝9.6Hz）,5.07（2H,dd,J＝16.
0,12.3Hz）,7.35（5H,m） 実施例６ （2R,3R,4S,5R）−３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−2,5−ジメチル−５−ペンタノリド−４−カルボン
酸メチルエステル〔8;R1＝CH3，R2＝CH2C6H5〕の製造 実施例３と同様にして、（3R,4S,5S,6R）−４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−3,6−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−テトラヒドロピラン−２−スピロ−
２′−（１′,3′−ジチアン）〔7,R1＝CH3，R2＝CH2C6
H5，R3＝−(CH2)3−〕より目的物を86％の収率で得た。
＝6.2Hz）,1.75−2.11（3H,m）,2.39（1H,dd,J＝10.6,1
0.8Hz）,2.65（2H,m）,2.92（1H,m）,3.47（1H,m）,3.6
0（3H,s）,4.08（1H,ddd,J＝9.6,10.8,11.1Hz）,4.32
（1H,m）,4.63（1H,d,J＝9.6Hz）,5.07（2H,dd,J＝16.
0,12.3Hz）,7.35（5H,m） 実施例６ （2R,3R,4S,5R）−３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−2,5−ジメチル−５−ペンタノリド−４−カルボン
酸メチルエステル〔8;R1＝CH3，R2＝CH2C6H5〕の製造 実施例３と同様にして、（3R,4S,5S,6R）−４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−3,6−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−テトラヒドロピラン−２−スピロ−
２′−（１′,3′−ジチアン）〔7,R1＝CH3，R2＝CH2C6
H5，R3＝−(CH2)3−〕より目的物を86％の収率で得た。
mp.143−145℃ ▲〔α〕29 D▼＋22.4°（C1.35,CHCl3） 元素分析値 C17H21NO6として 理論値:C,60.88;H,6.31;N,4.18 実験値:C,60.67;H,6.05;N,4.31 IR(CH2Cl2)3440,1740,1515cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ1.37（3H,d,J＝6.1Hz）,1.39（3H,d,J
＝6.9Hz）,2.66（1H,m）,2.83（1H,t,J＝10.9Hz）,3.63
（3H,s）,3.92（1H,ddd,J＝11.0,10.9,9.0Hz）,4.53（1
H,m）,4.89（1H,d,J＝9.0Hz）,5.10（2H,s）,7.35（5H,
m） 実施例７ （2R,3R,4S,5R）−３−アミノ−2,5−ジメチル−５−ペ
ンタノリド−４−カルボン酸（９）の製造 （2R,3R,4S,5R）−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−2,5−ジメチル−５−ペンタノリド−４−カルボ
ン酸メチルエステル〔8,R1＝CH3，R2＝CH2C6H5〕の670m
gおよび濃塩酸15mlの混合物を一夜攪拌した。反応液を
減圧下に濃縮乾固し、残留物を真空デシケーター中50℃
の温度において乾燥すると目的物の塩酸塩の結晶430mg
が得られた。
＝6.9Hz）,2.66（1H,m）,2.83（1H,t,J＝10.9Hz）,3.63
（3H,s）,3.92（1H,ddd,J＝11.0,10.9,9.0Hz）,4.53（1
H,m）,4.89（1H,d,J＝9.0Hz）,5.10（2H,s）,7.35（5H,
m） 実施例７ （2R,3R,4S,5R）−３−アミノ−2,5−ジメチル−５−ペ
ンタノリド−４−カルボン酸（９）の製造 （2R,3R,4S,5R）−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−2,5−ジメチル−５−ペンタノリド−４−カルボ
ン酸メチルエステル〔8,R1＝CH3，R2＝CH2C6H5〕の670m
gおよび濃塩酸15mlの混合物を一夜攪拌した。反応液を
減圧下に濃縮乾固し、残留物を真空デシケーター中50℃
の温度において乾燥すると目的物の塩酸塩の結晶430mg
が得られた。
mp.160−163℃（分解） 元素分析値 C8H14NO4Clとして 理論値:C,42.96;H,6.31;N,6.26 実験値:C,42.86;H,6.60;N,5.98 参考例７ メチル（2R,3R,4S,5R）−３−アミノ−４−カルボキシ
−５−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサノエート（10;R
4＝CH3）の製造 （2R,3R,4S,5R）−３−アミノ−2,5−ジメチル−５−
ペンタノリド−４−カルボン酸（９）の塩酸塩430mgを
無水メタノールに溶解し一夜放置した。溶媒を減圧下に
留去すると目的物の塩酸塩が得られた。本物質は1H−NM
Rスペクトルにおいて以下のピークを示した。
−５−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサノエート（10;R
4＝CH3）の製造 （2R,3R,4S,5R）−３−アミノ−2,5−ジメチル−５−
ペンタノリド−４−カルボン酸（９）の塩酸塩430mgを
無水メタノールに溶解し一夜放置した。溶媒を減圧下に
留去すると目的物の塩酸塩が得られた。本物質は1H−NM
Rスペクトルにおいて以下のピークを示した。
1H−NMR(CDCl3-DMsod6)δ1.35（3H,d,J＝6.2Hz）,1.4
2（3H,d,J＝7.0Hz）,2.56（1H,m）,3.22（1H,m）,3.72
（3H,s）,4.10（1H,m）,4.45（1H,m） 参考例８ メチル２（Ｒ）−〔（3S,4R）−３−（１（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プ
ロパノエート（1,R4＝CH3）の製造 メチル（2R,3R,4S,5R）−３−アミノ−４−カルボキ
シ−５−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサノエート（1
0）の塩酸塩510mgを無水メタノール30mlに溶解し、これ
にプロペンオキサイド1mlを加え10分間加熱還流した。
放冷後、この溶液にDCC450mgを加え攪拌しながら４時間
50℃に加熱した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸
エチルで抽出した。不溶物をろ過して除いた後、ろ液を
減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーで精製すると、ベンゼン−酢酸エチル（1:
1）溶出部より目的物310mgを得た。
2（3H,d,J＝7.0Hz）,2.56（1H,m）,3.22（1H,m）,3.72
（3H,s）,4.10（1H,m）,4.45（1H,m） 参考例８ メチル２（Ｒ）−〔（3S,4R）−３−（１（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プ
ロパノエート（1,R4＝CH3）の製造 メチル（2R,3R,4S,5R）−３−アミノ−４−カルボキ
シ−５−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサノエート（1
0）の塩酸塩510mgを無水メタノール30mlに溶解し、これ
にプロペンオキサイド1mlを加え10分間加熱還流した。
放冷後、この溶液にDCC450mgを加え攪拌しながら４時間
50℃に加熱した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸
エチルで抽出した。不溶物をろ過して除いた後、ろ液を
減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーで精製すると、ベンゼン−酢酸エチル（1:
1）溶出部より目的物310mgを得た。
この結果についての物性は以下の通りであった。
mp.102−104℃ 元素分析値 C6H15NO4として 理論値:C,53.72;H,7.51;N,6.96 実験値:C,53.44;H,7.27;N,6.93 ▲〔α〕24 D▼−44.7°（C0.45,CHCl3） IR(CH2Cl2)3410,1768,1735cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ1.27（3H,d,J＝7.1Hz）,1.31（3H,d,J
＝6.3Hz）,2.67（1H,m）,2.98（1H,dd,J＝2.1,7.0Hz）,
3.72（3H,s）,3.77（1H,dd,J＝2.1,7.7Hz）,4.16（1H,
m）6.09（1H,broad s） 参考例９ 参考例４と同様にして、R1としてｔ−ブチル基、ｉ−
プロピル基、β−ナフチル基を用い、またR2としてメチ
ル基、ベンジル基を用いて反応を行い化合物（３）を得
た。上記の反応例と結果を表１に示す。
＝6.3Hz）,2.67（1H,m）,2.98（1H,dd,J＝2.1,7.0Hz）,
3.72（3H,s）,3.77（1H,dd,J＝2.1,7.7Hz）,4.16（1H,
m）6.09（1H,broad s） 参考例９ 参考例４と同様にして、R1としてｔ−ブチル基、ｉ−
プロピル基、β−ナフチル基を用い、またR2としてメチ
ル基、ベンジル基を用いて反応を行い化合物（３）を得
た。上記の反応例と結果を表１に示す。
生成物の構造はそれぞれ経路２〜５に従い化合物９に
導くことにより確認した。
導くことにより確認した。
Claims (4)
- 【請求項１】次式 〔式中、R0は水素またはCOOR2を表し、R01は水素または
R1を表す。R1およびR2は直鎖・分枝または環状のC1-10
アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表す〕で
示される光学活性β−アミノ酸誘導体およびその塩。 - 【請求項２】次式 〔式中、R1，R2およびR3は直鎖・分枝または環状のC
1-10アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表
す〕で示される化合物を水の存在下に無機塩またはハロ
ゲン化剤と反応させて、式、 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕とし、さらに酸で処
理することを特徴とする の化合物およびその塩の製造法。 - 【請求項３】次式 〔式中、R1，R2およびR3は直鎖・分枝または環状のC
1-10アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表
す〕で示される化合物に塩基を作用させることによりそ
の５位の置換基の立体配座を反転させて次式の化合物 〔式中、R1，R2およびR3は前記に同じ〕とし、次に無機
塩またはハロゲン化剤と反応させて、式、 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕とし、さらに酸で処
理することを特徴とする の化合物およびその塩の製造法。 - 【請求項４】次式 〔式中、R1，R2およびR3は直鎖・分枝または環状のC
1-10アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表
す〕で示される化合物を酸と処理することにより次式の
化合物 〔式中、R1，R2およびR3は前記に同じ〕とし、次いで塩
基を作用させることによりその５位の置換基の立体配座
を反転させて次式の化合物 〔式中、R1，R2およびR3は前記に同じ〕とし、さらに無
機塩またはハロゲン化剤と反応させて、式、 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕とし、さらに酸で処
理することを特徴とする の化合物およびその塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21252087A JPH089609B2 (ja) | 1986-09-08 | 1987-08-26 | 光学活性β−アミノ酸誘導体ならびにその塩、およびその製法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-210889 | 1986-09-08 | ||
| JP21088986 | 1986-09-08 | ||
| JP21252087A JPH089609B2 (ja) | 1986-09-08 | 1987-08-26 | 光学活性β−アミノ酸誘導体ならびにその塩、およびその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63190884A JPS63190884A (ja) | 1988-08-08 |
| JPH089609B2 true JPH089609B2 (ja) | 1996-01-31 |
Family
ID=26518316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21252087A Expired - Fee Related JPH089609B2 (ja) | 1986-09-08 | 1987-08-26 | 光学活性β−アミノ酸誘導体ならびにその塩、およびその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH089609B2 (ja) |
-
1987
- 1987-08-26 JP JP21252087A patent/JPH089609B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ＴｅｔｒａｈｅａｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２８［１（１９８７）Ｐ．８３−８６ |
| 第２８回天然有機化合物討論会講演要旨集（昭６１−９−９）Ｐ．５４２−５４９ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63190884A (ja) | 1988-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tanikaga et al. | Stereochemical behavior of intermediary compounds in the amine-catalyzed Knoevenagel reaction. | |
| EP0106652B1 (en) | Beta-lactam compounds and production thereof | |
| US4443373A (en) | Process for the production of antibiotic penems | |
| FR2477547A1 (fr) | Derives de l'acide 2-peneme-3-carboxylique, leur preparation et leur application therapeutique | |
| US4812476A (en) | Process for stereosectively preparing optically active compounds | |
| FI86852B (fi) | Nya foereningar och foerfarande foer framstaellning av dem. | |
| FR2518098A1 (fr) | Procede pour la preparation de derives penem optiquement actifs | |
| JPS6319514B2 (ja) | ||
| JPH089609B2 (ja) | 光学活性β−アミノ酸誘導体ならびにその塩、およびその製法 | |
| US4837343A (en) | Optically active β-amino acid derivatives and their salts, and processes for producing the same | |
| JP2896946B2 (ja) | ネオカルジリン類の製造法 | |
| JPS6328423B2 (ja) | ||
| JP3019486B2 (ja) | 複素環誘導体 | |
| JP2834501B2 (ja) | ３，４―エポキシ酪酸エステルの製法および中間体 | |
| WO2006088071A1 (ja) | 抗ｈｃｖ作用を有する化合物の製造方法およびその中間体 | |
| JP7164901B2 (ja) | ラタノプロステン・ブノド及びその中間体の製造方法、並びにそれらを含む組成物 | |
| JP2818890B2 (ja) | アリルアミン化合物の製造方法および同化合物の製造用中間体の製造方法 | |
| JPS642588B2 (ja) | ||
| JPH0220616B2 (ja) | ||
| JP2604794B2 (ja) | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オンの製造法 | |
| JPH0811752B2 (ja) | （３ｒ，４ｓ，５ｒ）−３−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４−カルボン酸およびその塩の製造方法 | |
| JP2739505B2 (ja) | 光学活性３，４―デヒドロピロリジン化合物の製造方法 | |
| JPH10287657A (ja) | 放射線増感剤の製造方法 | |
| JPH0528237B2 (ja) | ||
| JP2003327578A (ja) | 光学活性２−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |