ES2333672T3 - Derivados de amida triciclica para tratamiento de obesidad. - Google Patents

Derivados de amida triciclica para tratamiento de obesidad. Download PDF

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Abstract

Los compuestos de la fórmula general **(Ver fórmula)** en donde A es C ó N; r es 1 ó 2; R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, alcoxialquilo C1-8, halogenoalquilo C1-8, hidroxihalogenoalquilo C1-8, alcanoilo C1-8, alquilsulfonilo C1-8, fenilsulfonilo C1-8, cicloalquilalquilo C1-8, fenilalquilo C1-8, en donde el anillo de fenilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, ciano, halógeno, halogenoalquilo C1-8, alcoxi C1-8, e hidroxialquilo C1-8, heteroarilalquilo C1-8, en donde el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, fenilo, alcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8, heterociclilalquilo C1-8, en donde el anillo de heterociclilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, fenilo, alcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8 y -CH2-CONR14R15, en donde R14 y R15 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo hidrógeno, alquilo C1-8 y fenilo sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, halogenalcoxi C1-8 e hidroxialquilo C1-8 o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, el anillo heterocíclico está sin sustituir o substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-8, halógeno, halogenalquil, hidroxi, hidroxialquil C1-8, alcoxi C1-8, oxo, fenilo, benzilo, piridilo y carbamoilo; R2, R20 , R3 y R30 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8 y alcoxialquilo C1-8; R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R5 es hidrógeno o halógeno; G es un grupo seleccionado de **(Ver fórmula)** en donde m es 0, 1 ó 2; R6 es seleccionado del alquilo C1-8, cicloalquilo, cicloalquilalquilo C1-8 y fenilalquilo C1-8; n es 0, 1 ó 2; R7 es alquilo C1-8; B es seleccionado de CR13R130 , O y S; R8, R80 , R9, R90 , R10, R100 , R13 y R130 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxi, halógeno y dialquilamino, o R9 y R13 juntos forman un enlace doble; p es 0, 1 ó 2; q es 0, 1 ó 2; R11 es alquilo C1-8; R12 es alquil C1-8; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Derivados de amida tricíclica para tratamiento de obesidad.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a derivados de amida tricíclica nuevos, su manufactura, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en tratamientos de obesidad y otros trastornos.
En particular, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general
1
en donde
A es C ó N;
r es 1 ó 2;
R^{1} es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, hidroxihalogenoalquilo inferior, alcanoilo inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, en donde el anillo de fenilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, ciano, halógeno, halogenoalquilo inferior, alcoxi inferior, e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, en donde el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, fenilo, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, en donde el anillo de heterociclilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, fenilo, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y -CH_{2}-CO-NR^{14}R^{15}, en donde R^{14} y R^{15} independientemente uno de otro son seleccionados del grupo hidrógeno, alquilo inferior y fenilo sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, o R^{14} y R^{15} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, estando el anillo heterocíclico sin sustituir o substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, halogenalquil, hidroxi, hidroxialquil inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, benzilo, piridilo y carbamoilo;
R^{2}, R^{2'}, R^{3} y R^{3'} independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, y alcoxialquilo inferior;
R^{4} es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno;
R^{5} es hidrógeno o halógeno;
G es un grupo seleccionado de
2
en donde
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m es 0, 1 ó 2;
R^{6} es seleccionado del alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior y fenilalquilo inferior;
n es 0, 1 ó 2;
R^{7} es alquilo inferior;
B es seleccionado de CR^{13}R^{13'}, O y S;
R^{8}, R^{8'}, R^{9}, R^{9'}, R^{10}, R^{10'}, R^{13} y R^{13'} independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, halógeno y dialquilamino, o
R^{9} y R^{13} juntos forman un enlace doble;
p es 0, 1 ó 2;
q es 0, 1 ó 2;
R^{11} es alquilo inferior;
R^{12} es alquil inferior;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
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Los compuestos de la fórmula I son antagonistas y/o agonistas inversos en el receptor de histamina 3 (receptor H3).
Histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) es uno de los neurotransmisores aminérgicos que es ampliamente distribuido a través del cuerpo, por ejemplo tracto gastrointestinal (Burks 1994 en Johnson LR. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242). La histamina regula una variedad de sucesos patofisiológicos digestivos como secreción ácida gástrica, motilidad intestinal (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185), respuestas vasomotoras, respuestas inflamatorias intestinales y reacciones alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). En el cerebro de mamíferos, la histamina es sintetizada en los cuerpos celulares histaminérgicos los cuales se encuentran centralmente en el núcleo del tubérculo mamilar del hipotálamo basal posterior. De allí, los cuerpos celulares histaminérgicos se proyectan a varias regiones del cerebro (Panula et al., Proc. Ntl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).
De conformidad con el presente conocimiento, la histamina media todas sus acciones tanto en el CNS como en la periferia a través de cuatro receptores de histamina distintos, los receptores de histamina H1, H2 H3 y H4.
Los receptores H3 se localizan predominante en el sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés). Como un autoreceptor los receptores H3 inhiben constitutivamente la síntesis y secreción de la histamina de las neuronas histaminérgicas (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como los heteroreceptores, los receptores H3 también modulan la liberación de otros neurotransmisores tales como aceticolina, dopamina, serotonina y norepinefrina entre otros en ambos el sistema nervioso central y en órganos periféricos, tales como pulmones, sistema cardiovascular y tracto gastrointestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al. En el receptor de histamina H3 (Leurs RL y Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, AEMterdam, Los Países Bajos). Los receptores H3 son constitutivamente activos, significando que incluso sin histamina exógena, el receptor está tónicamente activado. En el caso de un receptor inhibitorio tal como el receptor H3, esta actividad inherente causa la inhibición tónica de la liberación del neurotransmisor. Por lo tanto puede ser importante que un antagonista H3R también tuviera actividad inversa del agonista para ambos efectos de histamina exógena en bloque y desplazar el receptor de su forma constitutivamente activa (inhibitoria) a un estado
neutral.
La amplia distribución de los receptores H3 en el CNS de mamíferos indica el papel fisiológico de este receptor. Por lo tanto se ha propuesto el potencial terapéutico como un objetivo de desarrollo de fármacos nuevos en varias indicaciones.
La administración de los ligandos H3R como antagonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales - puede influenciar los niveles de histamina o la secreción de neurotransmisores en el cerebro y la periferia y de este modo puede ser útil en el tratamiento de varios trastornos. Tales trastornos incluyen obesidad, (Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al, European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), trastornos cardiovasculares tales como infarto del miocardio agudo, demencia y trastornos cognitivos tales como trastorno de déficit de atención e hiperactividad (ADHD), y enfermedad de Alzheimer, trastornos neurológicos tales como esquizofrenia, depresión, epilepsia, enfermedad de Parkinson, y ataques o convulsiones, trastornos de sueño, narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinales, disfunción vestibular tal como mareo envolvente, abuso de fármacos y cinestosis (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
Por lo tanto es un objeto de la presente invención proporcionar antagonistas del receptor H3 selectivos que actúan directamente con respecto a los agonistas inversos. Tales antagonistas/agonistas inversos son útiles como sustancias terapéuticamente activas, particularmente en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.
La WO 2005/000849 describe nuevos derivados de piepracina para el tratamiento de varios trastornos como obesidad y diabetes mellitus. Además el documento describe ligandos directos selectivos para el receptor 5HT_{2} de serotonina para uso en terapia y particularmente como agentes anti-obesidad. Los compuestos descritos en WO 2005/000849 pueden utilizarse como sustancias farmacéuticamente activas y en la preparación para el tratamiento de enfermedades severas.
En la presente descripción el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena recta o ramificada de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono, más preferiblemente de uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" o "alquil C_{1}-C_{8}", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono y particularmente preferido un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquil C_{1}-C_{8} de cadena recta o ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilos isoméricos, hexilos isoméricos, heptilos isoméricos y octilos isoméricos, preferiblemente metilo y etilo y el más preferido metilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalquil C_{3-7}" significa un grupo carbocíclico saturado que contiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Especialmente preferidos son ciclopropilo y ciclobutilo.
El término "cicloalquilalquilo inferior" o "cicloalquil C_{3-7}-alquil C_{1-8}" se refiere a grupos alquilo inferior de acuerdo a lo definido anteriormente en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es substituido por cicloalquilo. Un ejemplo preferido es ciclopropilmetilo.
El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado previamente dado. Los ejemplos de grupos alcoxi inferiores son por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi, preferiblemente metoxi y etoxi y el más preferido metoxi.
El término "alcoxialquil inferior" o "alcoxi C_{1-8}-alquil C_{1-8}" se refiere a grupos alquilo inferior de acuerdo a lo definido anteriormente en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo inferior es substituido por un grupo alcoxi, preferiblemente metoxi o etoxi. Entre los grupos alcoxialquilo inferior preferidos están 2-metoxietil o 3-metoxipropil.
El término "alquilsulfonilo" o "alquilosulfonilo inferior" se refiere al grupo R'-S(O)_{2}, en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado dado previamente. Ejemplos de los grupos alquilsulfonilo son por ejemplo metilsulfonilo o etilsulfonilo.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferidos flúor, cloro y bromo.
El término "halogenoalquilo inferior" o "halógeno-alquil C_{1-8}" se refiere a grupos alquilo inferior de acuerdo a lo definido anteriormente en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es substituido por un átomo de halógeno, preferiblemente fluoro o cloro, más preferiblemente fluoro. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos están trifluorometil, difluorometil, trifluoroetil, fluorometil y clorometil, con trifluoroetil que es especialmente preferido.
El término "hidroxihalogenoalquilo inferior" o "hidroxihalogeno-alquil C_{1-8}" se refiere a grupos halogenoalquilo inferior de acuerdo a lo definido anteriormente en donde por lo menos un átomo de hidrógeno adicional del grupo alquilo inferior es substituido por un grupo hidroxi. Un ejemplo preferido para un grupo de hidroxihalogenoalquil inferior es 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil.
El término "halogenoalcoxi inferior" o "halógeno-alcoxi C_{1-8}" se refiere a grupos alcoxi inferior de acuerdo a lo definido anteriormente en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior es substituido por un átomo de halógeno, preferiblemente fluoro o cloro, más preferiblemente fluoro. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos están trifluorometoxi, difluorometoxi, fluormetoxi y clorometoxi, con trifluorometoxi que es especialmente preferido.
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El término "hidroxialquilo inferior" o "hidroxi C_{1-8}-alquilo" se refiere a grupos alquilo inferior de acuerdo a lo definido anteriormente en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es substituido por un grupo hidroxi. Ejemplos de grupos hidroxialquilo inferior son hidroximetilo o hidroxietilo.
El término "dialquilamino" se refiere al grupo -NR'R'', en donde R' y R'' son alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado dado previamente. Un grupo dialquilamino preferido es dimetilamino.
El término "alcanoilo inferior" se refiere al grupo -CO-R', en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado dado previamente. Se prefiere un grupo -CO-R', en donde R' es metilo, que significa un grupo acetilo.
El término "carbamoilo" se refiere al grupo -CO-NH_{2}.
El término "fenilalquilo inferior" o "fenil-alquil C_{1-8}" para grupos alquilo inferior de acuerdo a lo definido anteriormente en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es substituido por un grupo fenilo. Los grupos fenilalquilo inferior preferidos son benzilo o fenetilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 o 6 miembros el cual puede comprender uno, dos o tres átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre.
Ejemplos de los grupos heteroarilo son por ejemplo furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, o pirrolilo. Se prefieren especialmente piridilo, tiazolilo y oxazolilo.
El término "heteroarilalquilo inferior" o "heteroaril-alquil C_{1-8}" se refiere a grupos alquilo inferior de acuerdo a lo definido anteriormente en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es substituido por un grupo heteroarilo de acuerdo a lo definido anteriormente.
El término "heterociclilo" se refiere a un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado en parte el cual puede comprender uno, dos o tres átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Ejemplos de anillos de heterociclilo incluyen piperidinailo, piperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiadiazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, y tiomorfolinilo. Un grupo heterociclilo preferido es piperidinailo.
El término un "heterociclilalquilo inferior" o "heterociclil-alquil C_{1-8}" se refiere a grupos alquilo inferior de acuerdo a lo definido anteriormente en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es substituido por un grupo de heterociclilo de acuerdo a lo definido anteriormente.
El término "formar un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre" se refiere a un anillo N-heterocíclico, que puede contener opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre adicional, tal como azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinailo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o azepanilo. Un "anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo" significa un anillo N-heterocíclico que contiene un grupo -S(O)- o un grupo -SO_{2}, por ejemplo 1-oxotiomorfolinilo o 1,1-dioxotiomorfolinilo. El anillo heterocíclico puede estar sin sustituir o substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior y oxo. El anillo heterocíclico también puede estar condensado con un anillo fenilo, estando dicho anillo de fenilo sin sustituir o substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno. Un ejemplo para un anillo heterocíclico condensado es 3,4-dihidro-1H-isoquinolina.
El término "oxo" significa que un átomo-C del anillo heterocíclico puede ser substituido por =O, de este modo significa que el anillo heterocíclico puede contener uno o más grupos carbonilo (-CO-).
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que conservan la eficacia y propiedades biológicas de las bases libres o ácidos libres, las cuales no son biológicamente o de lo contrario indeseables. Las sales son formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, ácido clorhídrico preferiblemente, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maleico, ácido malonico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteina y similares. Además estas sales pueden ser preparadas de la adición de una base inorgánica o una base orgánica para el ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, sin limitación, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, sales de magnesio y similares. Las sales derivadas de las bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas substituidas incluyendo aminas substituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básico, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de polimina y similares. El compuesto de la fórmula I también puede estar presente en la forma de iones de carga positiva y negativa. Las sales farmacéuticamente aceptables particularmente preferidas de los compuestos de la fórmula I son las sales de hidrocloruro.
Los compuestos de la fórmula I también pueden ser solvatados, por ejemplo hidratados. La solvatación puede ser efectuada en el curso del proceso de manufactura o puede ocurrir por ejemplo como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula I (hidratación). El término sales farmacéuticamente aceptables también incluye solvatos fisiológicamente aceptables.
"Isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la naturaleza o la secuencia del enlace de sus átomos o en la reordenación de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la reordenación de sus átomos en el espacio son llamados "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes de espejo son llamados "diastereoisómeros", y los estereoisómeros que son imágenes de espejo no superimponibles son llamados "enantiómeros", o algunas veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos es llamado "centro quiral".
En detalle, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general
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como se define en las reivindicaciones,
en donde
A es C ó N;
r es 1 ó 2;
R^{1} es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquil inferior, alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, hidroxihalogenoalquilo inferior, alcanoil inferior, alquilsulfonilo inferior, fenillsulfonilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, en donde el anillo fenilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, ciano, halógeno, halogenoalquilo inferior, alcoxi inferior, e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, en donde el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, fenilo, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, en donde el anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, fenilo, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y -CH_{2}-CO-NR^{14}R^{15}, en donde R^{14} y R^{15} independientemente uno de otro son seleccionados del grupo hidrógeno, alquilo inferior y fenilo sin sustituir o substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, halogenalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, o R^{14} y R^{15} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contienen opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, estando dicho anillo heterocíclico sin sustituir o substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, benzilo, piridilo y carbamoilo;
R^{2}, R^{2}, R^{3} y R^{3'} independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, y alcoxialquilo inferior;
R^{4} es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno;
R^{5} es hidrógeno o halógeno;
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G es un grupo seleccionado de
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en donde
m es 0, 1 ó 2;
R^{6} es seleccionado de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior y fenilalquilo inferior;
n es 0, 1 ó 2;
R^{7} es alquilo inferior;
B es seleccionado de CR^{13}R^{13'}, O y S;
R^{8}, R^{8'}, R^{9}, R^{9'}, R^{10}, R^{10'}, R^{13} y R^{13'} independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, halógeno y dialquilamino, ó R^{9} y R^{13} juntos forman un enlace doble;
p es 0, 1 ó 2;
q es 0, 1 ó 2;
R^{11} es alquilo inferior;
R^{12} es alquilo inferior;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Los compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención son compuestos de la fórmula I, en donde
R^{1} es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, hidroxihalogenoalquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, en donde el anillo de fenilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, ciano, halógeno, halogenoalquilo inferior, alcoxi inferior, e hidroxialquilo inferior, y heteroarilalquilo inferior, en donde el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, fenilo, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior.
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Dentro de este grupo, son preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R^{1} es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, hidroxihalogenoalquilo inferior, alcanoilo inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo inferior y cicloalquilalquilo inferior.
Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención también son preferidos, en donde R^{1} es fenilalquilo inferior, en donde el anillo fenilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del alquilo inferior, ciano, halógeno, halogenoalquilo inferior, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior. Se prefieren especialmente aquellos compuestos, en donde el anillo fenilo está sustituido con un grupo ciano.
Compuestos adicionales preferidos de la fórmula I de conformidad con la invención son aquellos, en donde R^{1} es un heteroarilalquilo inferior, en donde el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, fenilo, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior.
También se prefieren los compuestos de la fórmula I de conformidad con la presente invención, en donde R^{1} es -CH_{2}-CO-NR^{14}R^{15}, en donde R^{14} y R^{15} independientemente uno de otro son seleccionados del grupo hidrógeno, alquilo inferior y fenilo sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, o R^{14} y R^{15} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, el anillo heterocíclico está sin sustituir o substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, benzilo, piridilo y carbamoilo.
Adicionalmente, aquellos compuestos de la fórmula I son preferidos, en donde por lo menos uno de R^{14} y R^{15} es un alquilo inferior o R^{14} y R^{15} son ambos alquilo inferior. También se prefieren aquellos compuestos, en donde R^{14} y R^{15} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de morfolina o piperidina el cual es substituido opcionalmente por un alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, benzilo, piridilo y carbamoilo.
Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I de la invención, en donde R^{2}, R^{2'}, R^{3} y R^{3'} son hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I de conformidad con la invención son aquellos, en donde uno de R^{2}, R^{2'}, R^{3} y R^{3'} es seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior y alcoxialquilo inferior.
R^{4} significa hidrógeno o halógeno. Preferiblemente, R^{4} es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, bromo y yodo. Se prefieren especialmente aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R^{4} es hidrógeno.
R^{5} significa hidrógeno o halógeno. Preferiblemente, R^{5} es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, cloro y bromo. Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I, en donde R^{5} es hidrógeno.
Adicionalmente, de conformidad con la invención se prefieren los compuestos de la fórmula I, en donde r es 1.
Sin embargo, aquellos compuestos de la fórmula I, en donde r significa 2, también son preferidos.
Además, son preferidos los compuestos de la fórmula I de conformidad con la presente invención, en donde A significa C (un átomo de carbono).
Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención también son preferidos, en donde A significa N (un átomo de nitrógeno).
Otros compuestos preferidos son los de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde G significa
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en donde m es 0, 1 ó 2, y R^{6} es seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior y fenilalquilo inferior.
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Dentro de este grupo, son preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R^{6} es alquilo inferior, con aquellos compuestos, en donde R^{6} es isopropilo, que es el más preferido.
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Compuestos adicionales preferidos de la fórmula I de conformidad con la presente invención son aquellos compuestos, en donde G significa
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en donde p es 0, 1 ó 2; q es 0, 1 ó 2; B es seleccionado de CR^{13}R^{13'}, O y S; y R^{8}, R^{8'}, R^{9}, R^{9'}, R^{10}, R^{10'}, R^{13} y R^{13'} independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, halógeno y dialquilamino, o R^{9} y R^{13} juntos forman un enlace doble.
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Dentro de este grupo, son preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en donde p es 0 ó 1, q es 0, B es CR^{13}R^{13'} y R^{8}, R^{8'}, R^{9}, R^{9'}, R^{10}, R^{10'}, R^{13} y R^{13'} independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, halógeno y dialquilamino.
También se prefieren los compuestos de la fórmula I, en donde G significa
7
en donde n es 0, 1 ó 2; y R^{7} es alquilo inferior.
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Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la presente invención, en donde G significa
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en donde q es 0, 1 ó 2, R^{11} es alquilo inferior y R^{12} es alquilo inferior, también son preferidos.
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Ejemplos de los compuestos preferidos de la fórmula I son los siguientes:
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(3-piperidina-1-il-propoxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-ciclopropilmetil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-[3-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-[3-((R)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-[3-((S)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-[3-((2S,5S)-2,5-dimetil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-4-metil-8-(3-piperidina-1-il-propoxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-[3-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-il)-propoxi]-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2a]indol-1-ona,
(S)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(S)-4-hidroximetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(S)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
9-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,
9-(3-pirrolidina-1-il-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,
2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-etil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-isopropil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-etil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(S)-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(S)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(S)-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(S)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-acetamida,
2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-N-metil-acetamida,
2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-N,N-dimetil-acetamida,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-morfolina-4-il-2-oxo-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
N-isopropil-2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-acetamida,
N,N-diisopropil-2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-acetamida,
2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-N-fenil-acetamida,
2-benzil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-trifluorometil-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(3-trifluorometil-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(4-trifluorometil-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(3-metoxi-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(4-metoxi-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-(2-fluoro-benzil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-(3-fluoro-benzil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-(4-fluoro-benzil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrilo,
3-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrilo,
4-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrilo,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-piridina-2-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-piridina-3-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-piridina-4-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(1-fenil-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-(3-hidroxi-propil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-(2-hidroxi-etil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-benzil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-piridina-2-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-piridina-3-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-piridina-4-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-(3-hidroxi-propil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-(2-hidroxi-etil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-((R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-acetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-bencenosulfonil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(S)-2-ciclopropilmetil-4-hidroximetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-
ona,
(S)-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metoximetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
(S)-4-hidroximetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-ciclopropilmetil-9-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,
9-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,
2-ciclopropilmetil-9-(3-pirrolidina-1-il-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,
2-(2-metoxi-etil)-9-(3-pirrolidina-1-il-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-10-cloro-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-10-bromo-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
7-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona,
7-[3-((S)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,
7-[3-((R)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,
7-[3-((2R,5R)-2,5-dimetil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,
7-(1-ciclopropilmetil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,
2-ciclopropilmetil-7-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,
7-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,
7-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,
7-[3-((S)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,
(R)-7-bromo-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-7-bromo-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I de la presente invención son los siguientes:
8-[3-((R)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(S)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
9-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
3-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrilo,
4-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrilo,
7-[3-((S)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreni-1-ona,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Adicionalmente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen individualmente modalidades preferidas de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales de adición ácida con ácidos, tales como ácidos farmacéuticamente aceptables convencionales, por ejemplo hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartarato, y metanosulfonato. Se prefieren las sales de hidrocloruro. También los solvatos e hidratos de los compuestos de la fórmula I y sus sales forman parte de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, de racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas se pueden obtener por ejemplo mediante resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente quiral o eluyente). La invención abarca todas estas formas.
Será apreciado, que los compuestos de la fórmula general I en esta invención pueden ser el punto de partida en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de convertirse nuevamente al compuesto madre in vivo. Los derivados lábiles metabólicamente y fisiológicamente aceptables, los cuales son capaces de producir los compuestos madre de la fórmula general I in vivo también están dentro del ámbito de esta invención.
Un aspecto adicional de la presente invención es el proceso para la manufactura de los compuestos de la fórmula I de acuerdo a lo definido anteriormente, cuyo proceso comprende
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
9
en donde A, r y R^{2} hasta R^{5} son de acuerdo a lo definido aquí anteriormente, con un alcohol de la fórmula III
IIIHO-G
en donde G es de acuerdo a lo definido aquí anteriormente, en la presencia de una trialquilfosfina o trifenilfosfina y de un compuesto azo para obtener el compuesto de la fórmula IA
10
en donde R^{1} es hidrógeno,
y opcionalmente transferir a un compuesto de la fórmula IB
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11 
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en donde R^{1} es un grupo de acuerdo a lo definido aquí anteriormente diferente de hidrógeno, y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
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Transferir a un compuesto de la fórmula IB significa tratar el compuesto de la fórmula IA con una base apropiada en un solvente apropiado bajo condiciones anhidras (por ejemplo hidruro de sodio en DMF) y hacer reaccionar el anión intermedio con un agente de alquilación o acilación R^{1}-X, en donde X significa un grupo saliente tal como por ejemplo yoduro, bromuro, metanosulfonato o cloruro, para obtener un compuesto de la fórmula IB en donde R^{1} significa alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, hidroxihalogenoalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior o fenillsulfonilo.
Ejemplos típicos de un agente de alquilación o acilación R^{3}-X son yoduro de metilo, bromuro de benzilo, 2,2,2-trifluoroetil-metanosulfonato, cloruro de acetilo o cloruro de bencenosulfonilo.
En más detalle, los compuestos de la fórmula I pueden ser manufacturados con los métodos dados más adelante, con los métodos dados en los ejemplos o mediante métodos análogos. La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede ser realizada en rutas sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en los esquemas siguientes. Las técnicas requeridas para realizar la reacción y purificación de los productos resultantes son conocidas por las personas expertas en la técnica. Los sustituyentes e índices usados en la descripción siguiente de los procesos tienen el significado dado aquí anteriormente a menos que se indique lo contrario.
Los materiales de partida están disponibles en el comercio o pueden ser preparados con métodos análogos a los métodos dados más adelante, con los métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o con los métodos conocidos en el arte previo.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción 1
12 
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Los compuestos de la fórmula general I pueden ser preparados de conformidad con el esquema de reacción 1 mediante un proceso en donde el indol-2-carboxilato de la formula A (disponible en el comercio o sintetizado empleando métodos conocidos en el arte previo o descritos en las referencias, por ejemplo H. Ishii et al, Chem. Pharm. Bull. 1974, 22 (9), 1981; T. Hino et al, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (1), 59; M. Tani et al, Heterocycles 1992, 34 (12), 2349; LI. Kruse, et al, Journal of Organic Chemistry 1984, 49 (25), 4761; EP639573; WO00/046196A1; WO01/51466) es primero reaccionada con el Boc-sulfamidato IV (preparado de acuerdo a lo descrito en la literatura, por ejemplo TJ. Tewson et al, J. Org. Chem. 2002, 67, 5164; WO02/010169; WO02/072584, WO02/051844, WO03/037327) en un solvente apropiado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) con una base apropiada (por ejemplo, ter-butilato de potasio o hidruro de sodio) dan el intermedio B. Eliminar el grupo protector Boc (Boc significa ter-butoxicarbonil) con un reactivo apropiado, por ejemplo ácido trifluoroacético (TFA, por sus siglas en inglés) en un solvente apropiado tal como, por ejemplo diclorometano y cierre en anillo en la presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio) y un solvente apropiado tal como, por ejemplo metanol, produce el intermedio C. En casos en donde un sustituyente R^{3} en Boc-sulfamidato IV se une al carbono adyacente al átomo de oxígeno, la estereoquímica del átomo de carbono unido a R^{3} es invertida (>90% e.e.) en esta secuencia de reacción.
El grupo protector PG es eliminado con métodos conocidos por las personas expertas en la técnica y de cuerdo a lo descrito en la literatura (por ejemplo T.W. Greene and P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. 3rd Edition, 1999) para dar el intermedio D. Por ejemplo, un grupo protector benzilo es eliminado mediante, por ejemplo hidrogenolisis utilizando un catalizador apropiado (por ejemplo paladio en carbón) en un solvente o mezcla de solvente apropiada (por ejemplo acetato de etilo, metanol). Un grupo metil es eliminado mediante, por ejemplo tratamiento con tribromuro de boro en un solvente apropiado tal como, por ejemplo diclorometano. Un grupo protector ter-butildimetilsilil es eliminado mediante, por ejemplo tratamiento con fluoruro de tetra-n-butilamonio en un solvente apropiado tal como, por ejemplo tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula general IA pueden ser preparados como sigue: En caso de GI o GII, el fenol resultante se une con los alcoholes del tipo HO-GI o HO-GII (ya sea disponible en el comercio o accesible con métodos descritos en referencias o con métodos conocidos en el arte previo) aplicando la llamada "reacción de Mitsunobu" la cual es conocida por las personas expertas en la técnica y ampliamente descrita (por ejemplo D.L. Hughes. The Mitsunobu reaction. Organic Reaction (New York) (1992), 42, 335-656). De ese modo el intermedio de fenol se une con los alcoholes del tipo HO-GI o HO-GII usando una fosfina como, por ejemplo tributilfosfina o trifenilfosfina y cualquiera un dialquil éster del ácido azodicarboxílico tiene como, por ejemplo azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o diisopropil-azodicarboxilato (DIAD) o utilizando N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida en un solvente comúnmente utilizado en tales transformaciones como, por ejemplo tetrahidrofurano (THF), tolueno o diclorometano. En el caso en donde los sustituyentes R^{6} ó R^{7} no estén ya presentes en los alcoholes del tipo HI-GI o HI-GII, pueden ser introducidos mediante la alquilación de la funcionalidad de la amina libre en compuestos de la fórmula IA ó IB empleando métodos descritos en referencias o mediante métodos conocidos en el arte previo tal como, por ejemplo aminación reductiva (por ejemplo F. Zaragoza, et al, J. Med. Quím. 2004, 47, 2833). La metodología mencionada anteriormente también puede ser aplicada por alcoholes de tipo HI-GIII y HI-GIV, o, alternativamente, el intermedio de fenol alquilado con \alpha,\omega-dihalo-alcanos tal como, por ejemplo 1-bromo-3-cloropropano bajo condiciones básicas (por ejemplo carbonato de potasio) en un solvente apropiado (por ejemplo 2-butanona) y reaccionar el compuesto cloropropoxi intermedio con una amina en la presencia de una base tal como, por ejemplo carbonato de potasio en un solvente apropiado tal como, por ejemplo acetonitrilo.
Los compuestos de la fórmula IB pueden ser obtenidos a través del tratamiento de intermedios de la fórmula IA con una base apropiada en un solvente apropiado bajo condiciones anhidras (por ejemplo hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida) y reaccionar el anión intermedio con un agente de alquilación o acilación R^{1}-X, tal como, por ejemplo yoduro de metilo, bromuro de benzilo, 2,2,2-trifluoroetil-metanosulfonato, cloruro de acetilo o cloruro de benzenosulfonilo. En esos casos R^{1} significa un grupo metilo, benzilo, trifluorometilo, acetilo o sulfonilo y X significa un grupo saliente tal como, por ejemplo yoduro, bromuro, metanosulfonato o cloruro.
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Esquema de reacción 2
13 
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En casos en donde uno de R^{2}, R^{2'}, R^{3} y R^{3'} no sea hidrógeno, los enantiómeros de los compuestos de la fórmula IA y IB puede ser obtenido ya sea usando un sulfamidato quiral IV o mediante la separación de los enantiómeros por CLAR quiral preparatoria o mediante cristalización con ácidos quirales apropiados, separación de las sales diastereoméricas y aislamiento de los enantiómeros de estas sales. Un acceso alternativo a los enantiómeros de los compuestos de la fórmula IA y IB implica la separación de los enantiómeros del precursor C ó D, por ejemplo, por CLAR quiral preparatoria. Preferiblemente, los enantiómeros son obtenidos mediante el uso de reactivos de sulfamidato quiral de la fórmula IV.
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Esquema de reacción 3
14 
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Los compuestos de la fórmula I general también pueden ser sintetizados de conformidad con el esquema de reacción 3 de los compuestos de la fórmula general IC en donde R^{4} es hidrógeno, que a su vez puede ser obtenido de conformidad con el esquema de reacción 1, con un agente de halogenación apropiado tal como, por ejemplo N-cloro-, N-bromo- o N-iodosuccinimida en un solvente apropiado tal como, por ejemplo N,N-dimetilformamida. Esta secuencia de reacción puede ser aplicada a los compuestos aquirales, racémicos o quirales de la fórmula IC.
Un método para preparación de compuestos de la formula A, en donde A significa N, se muestra en el esquema de reacción 4.
Los 7-aza-2-indol-carboxilatos de la fórmula N pueden ser preparados de acuerdo a lo representado en el esquema de reacción 4 a partir de 6-amino-5-bromo-piridina-3-ol (preparado de conformidad con WO98/25920), el cual puede estar O-protegido, por ejemplo un grupo protector benzilo mediante el uso, de por ejemplo bromuro de benzilo y una base tal como, por ejemplo hidruro de sodio en un solvente apropiado tal como, por ejemplo N,N-dimetilformamida. PG de este modo significa un grupo de protección hidroxi, por ejemplo un grupo benzilo. La reacción del intermedio E con derivados de carbinol opcionalmente protegidos (por ejemplo con un grupo protector de dimetiltexilsililo) conduce al intermedio F. PG' de este modo significa un grupo de protección hidroxi, por ejemplo un grupo de protección sililo tal como dimetiltexilsililo. La reacción procede en la presencia de un catalizador apropiado (por ejemplo dicloruro de paladio de bis-trifenilfosfina y yoduro de cobre (I) como co-catalizador) en un solvente apropiado (por ejemplo trietilamina). El intermedio F es tratado con un anhídrido ácido tal como por ejemplo, anhídrido trifluoroacético y trifluoroacetamida resultante es ciclizada al 7 aza-indol del intermedio G mediante el tratamiento con un catalizador apropiado (por ejemplo dicloruro de paladio bis-trifenillfosfina y yoduro de cobre (I) como co-catalizador) en un solvente apropiado tal como por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina. La eliminación del grupo protector silil con, por ejemplo fluoruro de tetra-n-butilamonio en un solvente apropiado tal como, por ejemplo tetrahidrofurano produce un intermedio H el cual después de la oxidación de alcohol con, por ejemplo dióxido de manganeso en, por ejemplo diclorometano da el intermedio J. La protección-Boc del indol nitrógeno utilizando, por ejemplo di-ter-butil dicarbonato en, por ejemplo diclorometano produce el intermedio K.
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Esquema de Reacción 4
15
16
La oxidación de la funcionalidad del aldehído de conformidad con los métodos conocidos para aquellas personas expertas en la técnica y descritos en la literatura (por ejemplo Amos B. Smith III et al, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111 (15), 5761-5768) produce el intermedio L. El tratamiento del intermedio L con ácido sulfúrico en metanol proporciona el intermedio N. En este caso, R^{a} significa un grupo metilo. El intermedio N también puede ser obtenido a través de la eliminación del grupo protector Boc del intermedio M bajo condiciones ácidas (por ejemplo con ácido trifluacético en, por ejemplo diclorometano). El intermedio M a su vez puede ser sintetizado del intermedio L mediante el tratamiento con una base apropiada en un solvente apropiado bajo condiciones anhidras (por ejemplo hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida) y reacción del anión intermedio con un agente de alquilación R^{a}-X tal como, por ejemplo yoduro de metilo. R^{a} en el esquema de reacción 4 es un grupo alquilo, preferiblemente un grupo alquilo inferior, preferiblemente metilo o etilo.
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Esquema de reacción 5
17 
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Los Aza-indol-2-carboxilatos de la fórmula S en los cuales R^{5} significa un átomo de cloro o bromo pueden ser preparados de los intermedios M (PG significa un grupo protector tal como, por ejemplo un grupo protector benzilo) los cuáles son oxidados en el nitrógeno de la piridina para el N-óxido bajo condiciones de oxidación apropiadas, tal como por ejemplo ácido metacloroperbenzoico en diclorometano. El intermedio O resultante entonces es tratado con un sistema nucleofílico, tal como por ejemplo, cloroformato de etilo o bromuro de ácido benzoico en la presencia de una base apropiada como, por ejemplo hexametildisilazano en un solvente apropiado tal como por ejemplo, tetrahidrofurano para proporcionar el intermedio P. El intermedio P a su vez puede ser transformado adicionalmente por medio de los intermedios Q y R en aza-indol-2-carboxilatos de la fórmula S por los métodos resumidos anteriormente. El R^{a} en el esquema 5 es un grupo alquilo, preferiblemente un grupo alquilo inferior, preferiblemente metilo o etilo. PG significa un grupo protector, tal como por ejemplo, un grupo protector benzilo.
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De acuerdo a lo descrito anteriormente, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden ser utilizados como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades que se asocian con la modulación de los receptores H3.
En este contexto, la expresión 'enfermedades asociadas con la modulación de los receptores H3' significan enfermedades las cuales pueden ser tratadas y/o prevenidas por la modulación de los receptores H3. Tales enfermedades abarcan, sin limitación , obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada a la edad, deterioro cognitivo ligero, déficit cognitivo, trastorno de déficit de atención e hiperactividad, epilepsia, dolor neuropatico, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, derrame cerebral, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, cinetosis y trastornos del sueño incluyendo narcolepsia, y otras enfermedades incluyendo asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y desórdenes gastrointestinales.
En un aspecto preferible, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de los receptores H3" se refiere a la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), y otros trastornos alimenticios, con obesidad que es especialmente preferida.
La invención por lo tanto también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo a lo definido anteriormente y un portador y/o un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, la invención se refiere a los compuestos de acuerdo a lo definido anteriormente para el uso como sustancias terapéuticas activas, particularmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades que se asocian a la modulación de los receptores H3.
Se describe también un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales están asociadas a la modulación de los receptores H3, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la fórmula I a un ser humano o animal. Se prefiere un método para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
La invención además se refiere a el uso de compuestos de la fórmula I de acuerdo a lo definido anteriormente para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades que se asocian a la modulación de los receptores H3.
Además, la invención se refiere a el uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo a lo definido anteriormente para la preparación de los medicamentos para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades que se asocian a la modulación de los receptores H3. Se prefiere el uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo a lo definido anteriormente para la preparación de los medicamentos para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
Además se describe un compuesto de la fórmula I para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente quien también está recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa y particularmente, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat.
Se describe también un método para el tratamiento o la prevención de obesidad y trastornos relacionados con la obesidad que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otros fármacos para el tratamiento de la obesidad o trastornos alimenticios de manera que juntos den alivio eficaz. Otros fármacos apropiados incluyen, sin limitación, agentes anoréxicos, inhibidores de lipasa, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), y agentes que estimulan el metabolismo de la grasa del cuerpo. Combinaciones o asociaciones de los agentes anteriores pueden abarcar administración separada, secuencial o simultánea.
El término "inhibidor de lipasa" se refiere a los compuestos que son capaces de inhibir la acción de las lipasas, por ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo el orlistat y la lipstatina de acuerdo a lo descrito en la Patente Norteamericana No. 4,598,089 son inhibidores potentes de lipasas. La lipstatina es un producto natural de origen microbiano, y el orlistat es el resultado de una hidrogenación de lipstatina. Otros inhibidores de lipasa incluyen una clase de compuesto comúnmente referidos como panclicinas. Las Panclicinas son análogos de orlistat (Mutoh et al, 1994). El término "inhibidor de lipasa" se refiere también a un polímero unido a inhibidores de lipasa por ejemplo descritos en la Solicitud de Patente Internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan en que se han substituido con uno o más grupos que inhiben las lipasas. El término "inhibidor de lipasa" también comprende sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" se refiere preferiblemente a tetrahidrolipstatina. Es especialmente preferida la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de tetrahidrolipstatina.
La tetrahidrolipstatina (orlistat) es un compuesto útil conocido para el control o prevención de obesidad e hiperlipidemia. Ver, Patente Norteamericana No. 4,598,089, publicada el 1 de julio de 1986, la cual también describe los procesos para hacer orlistat y la Patente Norteamericana No. 6,004,996, que describe composiciones farmacéuticas apropiadas. Composiciones farmacéuticas apropiadas adicionales se describen por ejemplo en las solicitudes de patente Internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. Los procesos adicionales para la preparación de orlistat se describen en la Publicación de solicitudes de Patente Europea Nos. 0 185 359, 0 189 577, 0 443 449, y 0 524495.
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Los agentes anorécticos apropiados de uso junto con un compuesto de la presente invención incluyen, sin limitación, APD356, aminorex, amfecloral, anfetamina, axoquina, benzfetamina, bupropion, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, CP945598, ciclexedrina, CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroamfetamina, dietilpropión, difemetoxidina, N-etilamfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilamfetamina, levamfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramona, metamdetamina, metreleptin, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenillpropanolamina, picilorex, rimonabant, sibutramina, SLV319, SNAP 7941, SR147778 (Surinabant), extracto de planta esteroidal (por ejemplo P57) y TM30338 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La mayoría de los agentes anorécticos preferibles son sibutramina, rimonabant y fentermina.
Los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina apropiados de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los agentes apropiados que estimulan el metabolismo de las grasas del cuerpo incluyen, sin limitación, agonistas de la hormona de crecimiento (por ejemplo AOD-9604).
Se describe asimismo un compuesto de la fórmula I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente quien también está recibiendo el tratamiento con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de lipasa, un agente anoréxico, un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, y un agente que estimula el metabolismo de las grasas del cuerpo.
También se describe un compuesto de la fórmula I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente quien también está recibiendo el tratamiento con un inhibidor de lipasa, preferiblemente con tetrahidrolipstatina.
Se describe también un método de tratamiento o prevención del tipo diabetes II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM)) en un ser humano que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa, particularmente, en donde el inhibidor de lipasa es tetrahidrolipstatina. También se describe el método de acuerdo a como se describió anteriormente para la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto de conformidad con la fórmula I y un inhibidor de lipasa, particularmente tetrahidrolipstatina.
Se describe un método de tratamiento o prevención de tipo diabetes II (diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM)) en un ser humano que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antidiabético.
El término "agente antidiabético" se refiere a los compuestos seleccionados del grupo que consiste en 1) agonistas PPAR\gamma tales como pioglitazona (actos) o rosiglitazona (avandia), y similares; 2) biguanidas tales como metformina (glucofage), y similares; 3) sulfonilureas tales como glibenclamida, glimepirida (amaril), glipizida (glucotrol), gliburida (DiaBeta), y similares; 4) nonsulfonilureas tales como nateglinida (starlix), repaglimida (prandin), y similares; 5) Agonistas PPAR\alpha/\gamma tales como GW-2331, y similares 6) inhibidores DPP-IV tales como LAF-237 (vildagliptin), MK-0431, BEM-477118 (saxagliptin) o GSK23A y similares; 7) Activadores de glucoquinasa tales como los compuestos descritos en por ejemplo WO 00/58293 A1, y similares; 8) Inhibidores de \alpha-glucosidasa tales como acarbosa (precose) o miglitol (glyset), y similares.
También se describe el método de acuerdo a lo descrito anteriormente para la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto de conformidad con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antidiabético.
También se describe un compuesto de la fórmula I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y prevención de diabetes tipo II en un paciente quien también está recibiendo el tratamiento con un agente antidiabético.
Asimismo se describe un método de tratamiento o prevención de dislipidemias en un ser humano el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reducción de lípidos.
El término "agente de reducción de lípidos" se refiere a los compuestos seleccionados del grupo que consiste de 1) secuestrantes de ácidos biliares tales como colestiramina (questran), colestipol (colestid), y similares; 2) Inhibidores de la HMG-CoA reductasa tales como atorvastatina (lipitor), cerivastatina (baycol), fluvastatina (lescol), pravastatina (pravachol), simvastatina (zocor) y similares; 3) inhibidores de absorción de colesterol tales como ezetimiba, y similares; 4) Inhibidores de CETP tales como torcetrapib, JTT 705, y similares; 5) Agonistas PPAR\alpha tales como beclofibrato, gemfibrozil (lopid), fenofibratO (lipidil), bezafibrato (bezalip), y similares; 6) inhibidores de la síntesis de lipoproteína tales como niacina, y similares; y 7) agonistas receptores de niacina tales como ácido nicotínico, y similares.
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También se describe el método de acuerdo a lo descrito anteriormente para la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto de conformidad con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reducción de lípidos.
También se describe el uso de un compuesto de la fórmula I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y prevención de dislipidemias en un paciente quien también está recibiendo el tratamiento con un agente de reducción de lípidos.
Se describe también un método de tratamiento o prevención de hipertensión en un ser humano que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antihipertensivo.
El término "agente antihipertensivo" o "agente de reducción de presión de sangre" se refiere a los compuestos seleccionados del grupo que consiste de 1) inhibidores de la enzima angiotensina-que convierte (ACE) incluyendo benazepril (lotensin), captopril (capoten), enalapril (vasotec), fosinopril (monopril), lisinopril (prinivil, zestril), moexipril (univasc), perindopril (coversum), quinapril (accupril), ramipril (altace), trandolapril (mavik), y similares; 2) Antagonistas de los receptores de Angiotensina II incluyendo candesartan (atacand), eprosartan (teveten), irbesartan (avapro), losartan (cozaar), telmisartan (micadisc), valsartan (diovan), y similares; 3) Bloqueadores adrenérgicos (periféricos o centrales) tales como los bloqueadores beta adrenergicos incluyendo acebutolol (sectrol), atenolol (tenormin), betaxolol (kerlone), bisoprolol (zebeta), carteolol (cartrol), metoprolol (lopressor; Toprol-XL), nadolol (corgard), penbutolol (levatol), pindolol (visken), propranolol (inderal), timolol (blockadren) y similares; bloqueadores alfa/beta adrenérgicos incluyendo carvedilol (coreg), labetalol (normodyne), y similares; bloqueadores adrenergicos alfa-1 incluyendo prazosina (minipress), doxazosina (cardura), terazosina (hytrin), fenoxibenzamina (dibenzyline), y similares; bloqueadores neuronales adrenérgicos periféricos incluyendo guanadrel (hylorel), guanetidina (ismelin), reserpina (serpasil), y similares; bloqueadores alfa 2 adrenérgicos incluyendo a-metildopa (aldomet), clonidina (catapres), el guanabenz (wytensin), guanfacina (tenex), y similares; 4) Dilatadores de los Vasos Sanguíneos (vasodilatadores) incluyendo hidralazina (apresoline), minoxidil (lonitren), clonidina (catapres), y similares; 5) Bloqueadores del canal de calcio incluyendo amlodipina (norvasc), felodipina (plendil), isradipina (dynacirc), nicardipina (cardine sr), nifedipina (procardia, adalat), nisoldipina (sular), diltiazem (cardizem), verapamil (isoptil), y similares; 6) Diuréticos tal como tiazidas y agentes parecidos a tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida (hidrodiuril, microzide), clorotiazida (diuril), clortalidona (hygroton), indapamida (lozol), metolazona (mykrox), y similares; diuréticos del asa, tal como bumetanida (bumex) y furosemida (lasix), ácido etacrínico (edecrin), torsemida (demadex), y similares; diuréticos que conservan el potasio incluyendo amilorida (midamor), triamtereno (dyrenium), spironolactona (aldactone), y tiamenidina (symcor) y similares; 7) Inhibidores de Tirosina Hidroxilasa, incluyendo metirosina (deEMer), y similares; 8) Inhibidores de la Endopeptidasa Neutral, incluyendo BEM-186716 (omapatrilat), UK-79300 (candoxatril), ecadotril (sinorphan), BP-1137 (fasidotril), UK-79300 (sampatrilat) y similares; y 9) Antagonistas de Endotelina incluyendo tezosentan (RO0610612), A308165, y similares.
También se describe el método de acuerdo a lo descrito anteriormente para la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto de conformidad con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antihipertensivo.
También es un objeto de la presente invención el uso de un compuesto de la fórmula I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y prevención de la hipertensión en un paciente que también está recibiendo tratamiento con un agente antihipertensivo.
De acuerdo a lo descrito anteriormente, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son buenos antagonistas de los receptores de histamina 3 (H3R) y/o agonistas inversos.
La prueba siguiente fue realizada con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I).
Análisis de unión con ^{3}H-(R)\alpha-metilhistamina
Los experimentos de unión de saturación fueron realizados utilizando membranas HR3-CHO preparadas de acuerdo a lo descrito en Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218.
Una cantidad apropiada de membrana (60 a 80 \mug de proteína/pozo) fue incubada con incremento de concentraciones de dihidrocloruro ^{3}H(R)\alpha-Metilhistamina (0.10 hasta 10 nM). La unión no específica fue determinada usando un exceso de 200 veces de dihidrobromuro de (R)\alpha-Metilhistamina frío (concentración final de 500 nM). La incubación fue realizada a temperatura ambiente (en placas de pozos profundos agitando por tres horas). El volumen final en cada pozo fue 250 \mul. La incubación fue seguida por filtración rápida en los filtros de GF/B (pre-empapados con 100 \mul de 0.5% de PEI en 50 mM de Tris agitando a 200 rpm por dos horas). La filtración fue realizada utilizando una cosechadora de células y las placas del filtro entonces fueron lavadas cinco veces con una solución amortiguadora de lavado helada que contiene NaCl 0.5 M. Después de la recolección, las placas fueron secadas a 55ºC por 60 minutos, después se agregó el fluido de centelleo (Microscint 40, 40 microl en cada pozo) y la cantidad de radiactividad en el filtro fue determinada en el contador Top-counter de Packard después de agitar las placas por dos horas a 200 RPM a temperatura ambiente.
Solución amortiguadora de unión: 50 Mm de Tris-HCl de pH 7.4 y 5 mM de MgCl_{2}x6H_{2}O de pH 7.4. Solución amortiguadora de lavado: 50 mM de Tris-HCl de pH 7.4 y 5 mM de MgCl_{2}x6H_{2}O y NaCl 0.5 M de pH 7.4.
Medición indirecta de afinidad de los agonistas inversos H3R: doce incrementos de concentraciones (que se encuentran en el intervalo desde 10 \muM hasta 0.3 nM) de los compuestos seleccionados siempre fueron probadas en experimentos de unión de competición utilizando la membrana de la línea de células HR3-CHO de humanos. Una cantidad apropiada de proteína, por ejemplo aproximadamente 500cpm de unión de RAMH en Kd, fueron incubados por 1 hora a temperatura ambiente en 250 \mul de volumen final en placas de 96 pozos en la presencia de ^{3}H(R)\alpha-Metilhistamina (1nM de concentración final = Kd). La unión no específica fue determinada usando un exceso de 200 veces de dihidrobromuro (R)\alpha-Metilhistamina frío.
Todo los compuestos fueron probados en una sola concentración en duplicados. Los compuestos que mostraron una inhibición [^{3}H]-RAMH por más de 50% fueron probados otra vez para determinar IC_{50} en un experimento de dilusión serial. Los Ki fueron calculados a partir de IC_{50} basados en la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108).
Los compuestos de la presente invención exhiben valores de K_{i} dentro del intervalo de aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 1000 nM, preferiblemente de aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 100 nM, y más preferiblemente de aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 30 nM. La siguiente tabla muestra los valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente invención.
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La demostración de las actividades biológicas adicionales de los compuestos de la presente invención puede ser lograda a través de análisis in vitro, ex vivo, e in vivo que son bien conocidos en el arte previo. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el tratamiento de trastornos relacionados con la obesidad tales como diabetes, Síndrome X, o enfermedad aterosclerotica y trastornos relacionados tales como hipertrigliceridemia e hipercolesteremia, puede ser utilizados los siguientes análisis.
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Método para Medir Niveles de Glucosa en la Sangre
Ratones db/db (obtenidos de los laboratorios Jackson, Bar Harbor, ME) son sangrados (por ya sea el ojo o la vena de la cola) y agrupados de acuerdo a niveles de glucosa en la sangre equivalente promedio. Son dosificados oralmente (mediante sonda en un vehículo farmacéuticamente aceptable) con el compuesto de la prueba una vez diariamente por 7 a 14 días. En este punto, los animales son sangrados otra vez por el ojo o la vena de la cola y son determinados los niveles de glucosa en la sangre.
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Método para medir Niveles de Triglicérido
Ratones hApoAl obtenidos de los laboratorios Jackson, Bar Harbor, ME) son sangrados (por ya sea el ojo o la vena de la cola) y agrupados de conformidad con niveles de triglicéridos en suero equivalente promedio. Son dosificados oralmente (mediante sonda en un vehículo farmacéuticamente aceptable) con el compuesto de la prueba una vez diariamente por 7 a 14 días. Los animales son sangrados otra vez por el ojo o la vena de la cola y son determinados los niveles de triglicéridos en el suero.
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Método para medir Niveles de Colesterol HDL
Para determinar niveles de colesterol HDL en plasma, ratones hApoAl son sangrados y agrupados con niveles de colesterol HDL en plasma equivalente promedio. Los ratones son dosificados oralmente una vez diariamente con el vehículo o compuesto de prueba por 7 hasta 14 días, y después sangrado en el siguiente día. El plasma es analizado para el colesterol HDL.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden ser administrados, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos, comprimidos revestidas, grageas, cápsulas de gelatina duras y suaves, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones de inyección o soluciones de infusión, o tópicamente, por ejemplo en la forma de ungüentos, cremas o aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede ser efectuada de una forma la cual será familiar para cualquier persona experimentada en la técnica al llevar los compuestos descritos de la fórmula (I) y sus farmacéuticamente aceptables, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos, terapéuticamente compatibles inertes, no tóxicos, apropiados y, si se desea, coadyuvantes farmacéuticos
usuales.
Los materiales apropiados portadores no son solamente materiales portadores inorgánicos, sino también materiales orgánicos portadores. Así, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales pueden ser utilizados como materiales portadores para comprimidos, comprimidos revestidas, grageas y cápsulas de gelatina duras. Los materiales portadores apropiados para cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo sin embargo, no se requieren ningunos portadores, en el caso de cápsulas de gelatina blanda). Los materiales portadores apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertida y similares. Los materiales portadores apropiados para las soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales portadores apropiados para las preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles, polietilen glicoles y derivados de celulosa.
Estabilizadores usuales, preservativos, agentes humectantes y emulsificantes, agentes que mejoran la consistencia, agentes que mejoran el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias de soluciones amortiguadoras, solubilizadores, colorantes y agentes de enmascaramiento y antioxidantes entran en consideración como adyuvantes farmacéuticos.
La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) pueden variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad a ser controlada, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y, por supuesto, será ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos una dosificación diaria de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg, especialmente aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, entran en consideración. Dependiendo de la dosificación es conveniente administrar la dosificación diaria en varias unidades de dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen conveniente-mente aproximadamente 0.1-500 mg, preferiblemente 0.5-100 mg, de un compuesto de la fórmula (I).
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la presente invención más detalladamente. Sin embargo, no intentan limitar su alcance de ninguna manera.
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Ejemplos Ejemplo 1 8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
A una suspensión de 1.0 g (4.9 mmol) de 8-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona en 70 ml de tetrahidrofurano, se adicionó una solución de 0.92 g (0.64 mmol) de 1-isopropil-piperidina-4-ol (disponible en el comercio) en 25 ml de tetrahidrofurano, y 2.4 ml (2.0 g, 9.9 mmol) de tributilfosfamina fueron agregados. Otros 20 ml de tetrahidrofurano, y después la suspensión fue enfriada a 0ºC. Durante 60 min., 2.5 g de (9.9 mmol) 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina fueron agregados bajo agitación y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. Después de 16 horas la suspensión fue filtrada y el filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna flash dos veces en gel de sílice con diclorometano:metanol:amoniaco (9:1:0.1 v/v) para dar 0.43 g (26%) del producto como un sólido pardo claro.
EM (ISP): 328.0 (M+H^{+}).
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Intermedios a) 8-Hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
La solución de 10.1 g (21.8 mmol) etil éster del ácido 1-(2-ter-butoxicarbonilamino-etil)-5(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol-2-carboxílico en 100 ml de diclorometano fue enfriada a 0ºC y 50.1 ml de ácido trifluroacetico (74.7 g, 0.65 mol) fueron agregados gota a gota durante 5 minutos. El baño de enfriamiento fue retirado y después de 1.5 horas los componentes volátiles fueron extraídos en un evaporador rotatorio. El residuo fue disuelto en metanol y 12.1 g (87.5 mmol) de carbonato de potasio fue agregado bajo enfriamiento. La suspensión fue agitada por 64 horas a temperatura ambiente y después diluida con agua. La solución fue extraída tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El residuo pardo (5.3 g) fue llevado en 20 ml de tetrahidrofurano, la suspensión fue enfriada a 0ºC y se agregaron 21.8 ml (21.8 mmol; solución 1M en tetrahidrofurano) una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio. El baño de enfriamiento fue retirado y después de 1 hora agitando a temperatura ambiente la suspensión fue diluida con acetato de etilo y 10% de la solución de cloruro de amonio acuoso. La filtración dio un primer lote del producto. El licor madre fue extraído seis veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas parcialmente. La suspensión formada fue filtrada y la torta de filtración fue lavada con acetato de etilo para dar un segundo lote del compuesto, en total 1.9 g (43%) de un sólido pardo claro.
EM (TIC): 203.2 (M+H^{+}).
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b) Etil éster del ácido 1-(2-ter-butoxicarbonilamino-etil)-5-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol-2-carboxílico
La solución de 7.0 g (21.9 mmol) de etil éster del ácido 5-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol-2-carboxílico en 60 ml de N,N-dimetilformamida fue enfriado hasta 0ºC y se agregaron 2.7 g (24.1 mmol) de ter-butoxido de potasio. Después de 30 Min., 5.4 g (24.2 mmol) de ter-butil éster del ácido 2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxílico (preparado de conformidad con WO 02/072584) fueron agregados y el baño de enfriamiento fue retirado. Después de 1.5 horas, 10% de la solución de cloruro de amonio acuosa fue agregada y la mezcla de dos fases fue extraída dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El producto crudo así obtenido (aceite pardo; 12.0 g, 100%) fue utilizado sin purificación adicional para el siguiente paso.
EM (EI):463.3 (M).
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c) Etil éster del ácido 5-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol-2-carboxílico
A una solución de 10.0 g (49.0 mmol) de ácido 5-hidroxiindol-2-carboxílico (disponible en el comercio) en 30 ml de N,N-dimetilformamida, se agregaron 7.7 g (51.1 mmol) de ter-butildimetilclorosilano y 3.5 g (51.4 mmol) de imidazol. Después de 1 hora, la solución fue vertida en una solución acuosa de cloruro de amonio al 10% y extraída tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice con acetato de etilo:n-hexano (1:2 v/v) como eluyente para dar 15.3 g (98.5%) del compuesto como un sólido blanco.
EM (E-I): 319.2 (M).
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Ejemplo 2 8-(3-Piperidina-1-il-propoxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
La suspensión consistente de 0.27 g (0.97 mmol) 8-(3-cloro-propoxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino-[1,2-a]indol-1-ona, 0.16 g (1.2 mmol) de carbonato de potasio, 0.16 g de yoduro de potasio (0.97 mmol) y 0.12 ml (99 \mug, 1.2 mmol) de piperidina (disponible en el comercio) en 10 mL de 2-butanona fue calentado bajo reflujo por 19 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue vertida en el agua de la solución del bicarbonato de sodio acuoso saturado y extraída tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado por cromatografía en columna flash dos veces en gel de sílice con diclorometano:metanol:amoniaco (9:1:0.1 v/v) como eluyente para dar 0.12 g (39%) del compuesto deseado como sólido incoloro.
EM (TIC): 328.0 (M+H^{+}).
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Intermedio 8-(3-Cloro-propoxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino-[1,2-a]indol-1-ona
La suspensión consistente de 0.5 g (2.4 mmol) de 8-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirazino-[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1, intermedio a), 0.41 g (2.6 mmol) de carbonato de potasio y 0.29 ml (0.47 g, 3.0 mmol) de 1-bromo-3-cloropropano en 12 ml de 2-butanona fueron calentados bajo reflujo por 64 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta sequedad para dar un sólido pardo claro que contiene el producto deseado junto con algo de material de partida (0.58 g, 55%). Esta mezcla fue utilizada en el paso siguiente sin purificación adicional.
EM (TIC): 279.3 (M+H^{+}) del producto; 203.3 (M+H^{+}) del material de partida.
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Ejemplo 3 8-(1-Ciclopropilmetil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino-[1,2-a]indol-1-ona
A la solución de 0.27 g (0.95 mmol) de 8-(piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino-[1,2-a]indol-1-ona en 6 ml de tetrahidrofurano, 20 \muL de agua, 11 \muL (99 \mug, mmol 1.42) de ciclopropanocarboxaldehído, 0.16 ml (0.17 g, 2.8 mmol) de ácido acético y 1.42 ml (1.42 mmol, solución 1M en tetrahidrofurano) de cianoborohidruro de sodio fueron agregados y la mezcla de reacción fue agitada por 18 horas a 55ºC. La mezcla fue vertida en 10% de bicarbonato de sodio acuoso y fue extraída tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado por cromatografía en columna flash dos veces en gel de sílice con diclorometano:metanol:amoniaco (9:1:0.1 v/v) como eluyente para dar 96 \mug (30%) del compuesto deseado como un sólido blanco.
EM (TIC): 340.1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios a) Ter-butil éster del ácido 4-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-8-iloxi)piperidina-1-carboxólico
A la solución de 0.5 g (2.5 mmol) de 8-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirazino-[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1, intermedio a)) en 10 ml de tetrahidrofurano, 0.6 g (3.0 mmol) de 1(ter-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidina y 0.78 (3.0 mmol) de trifenillfosfina fueron agregados. La solución fue enfriada a 0ºC, 0.68 g (3.0 mmol) de di-ter-butil azodicarboxilato fueron agregados y el baño de enfriamiento fue retirado. Después de 18 horas la mezcla de reacción fue evaporada y el residuo fue cromatografiado en columna flash dos veces en gel de sílice con diclorometano:metanol:amoniaco (9:1:0.1 v/v) como eluyente para dar 0.46 g (49%) del compuesto deseado como un sólido blanco.
EM (TIC): 386.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
b) 8-(Piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino-[1,2-a]indol-1-ona
La solución de 0.45 g (1.17 mmol) ter-butil éster del ácido 4-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-8-iloxi)-piperidina-1-carboxílico en 10 ml de diclorometano fue enfriada a 0ºC y fue tratada con 5 ml (7.4 g, 65.3 mmol) de ácido trifluoroacético. El baño de enfriamiento fue retirado y después agitada a temperatura ambiente por 1 hora, los componentes volátiles fueron extraídos en un evaporador rotatorio. El residuo fue llevado en diclorometano y lavado con la solución de hidróxido de sodio acuoso 1 M. La fase orgánica fue secada con sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para dar 140 mg (42%) del producto como un sólido blanco.
EM (TIC): 286.0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 8-[3-((R)-3-Hidroxi-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 2, a partir de 8-(3-cloro-propoxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 2, intermedio) y (R)-3-hidroxipirrolidina (disponible en el comercio), para dar el producto deseado como sólido incoloro (22%).
EM (TIC): 330.2 (M+H^{+}).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 5 8-[3-((R)-2-Metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 2, a partir de 8-(3-cloro-propoxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 2, intermedio) y (R)-2-metilpirrolidina (disponible en el comercio), para dar el producto deseado como un sólido rojo claro (16%).
EM (ISP): 328.5 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 8-[3-((S)-2-Metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 2, a partir de 8-(3-cloro-propoxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 2, intermedio) y (S)-2-metilpirrolidina (disponible en el comercio), para dar el producto deseado como un sólido blanco (10%).
EM (ISP): 328.3 ejemplo (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 8-[3-((2S,5S)-2,5-Dimetil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 2, a partir de 8-(3-cloro-propoxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 2, intermedio) y (2R,-5R)-(-)trans-2,5-dimetilpirrolidina (disponible en el comercio), para dar el producto deseado como un sólido blanco (7%).
EM (TIC): 342.1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 (R)-8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 2, a partir de (R)-8-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, 1-isopropil-piperidina-4-ol (disponible en el comercio), tributilfosfina y 1,1'-(azodi-carbonil)dipiperidina, para dar el producto deseado como una goma incolora (22%).
EM (TIC): 342.0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios a) (R)-8-Hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
La solución de 0.60 g (1.26 mmol) de etil éster del ácido 1-((R)-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol-2-carboxílico en 8 ml de diclorometano fue enfriado a 0ºC y 1.9 ml (2.8 g, 24.9 mmol) de ácido trifluoroacético fueron agregados gota a gota durante 5 minutos. El baño de enfriamiento fue retirado y después de 1.5 horas los componentes volátiles fueron extraídos en un evaporador rotatorio. El residuo fue disuelto en metanol, enfriado a 0ºC y 0.69 g (5.0 mmol) de carbonato de potasio fueron agregados. La suspensión fue agitada por 6 horas a temperatura ambiente, diluida con agua y acetato de etilo y las capas fueron separadas. La fase acuosa fue extraída dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna flash en gel de sílice con acetato de etilo como eluyente para dar 0.15 g (57%) del producto deseado como una goma pardo clara.
EM (TIC): 217.0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etil éster del ácido 1-((R)-2-ter-Butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-(ter-butil-dimetilsilaniloxi)1H-indol-2-carboxílico
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 1, intermedio b), a partir de etil ester del ácido 5-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol-2-carboxílico (ejemplo 1, intermedio c)), ter-butil éster del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxílico (preparado de conformidad con WO02/010169) y ter-butoxido de potasio, para dar el compuesto deseado como un aceite pardo (98%).
EM (TIC): 494.3 (M+NH_{4}^{+}); 477.1 (M+H^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 (R)-4-Metil-8-(3-piperidina-1-il-propoxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 2, a partir de (R)-8-(3-cloro-propoxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, piperidina (disponible en el comercio), carbonato de potasio y yoduro de potasio, para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (71%).
EM (TIC): 342.0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio (R)-8-(3-Cloro-propoxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 2, intermedio, a partir de (R)-8-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, carbonato de potasio y 1-bromo-3-cloropropano, para dar el compuesto del título como sólido amarillo claro (56%).
EM (TIC): 293.0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 (R)-8-[3-((R)-3-Hidroxi-pirrolidina-1-il)-propoxi]-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 2 de (R)-8-(3-cloro-propoxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino([1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 9, intermedio), (R)-3-hidroxi-pirrolidina (disponible en el comercio), carbonato de potasio y yoduro de potasio, para dar el producto deseado como una espuma pardo clara (39%).
EM (TIC): 344.1 ejemplo (M+H^{+}).
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Ejemplo 11 (S)-8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 1, a partir de (S)-8-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, 1-isopropil-piperidina-4-ol (disponible en el comercio), trifenilfosfina y di-ter-butil-azodicarboxilato, para dar el producto deseado como una espuma amarilla clara (52%).
EM (TIC): 342.1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios a) (S)-8-Hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
La suspensión consistente de 3.50 g (11.4 mmol) de (S)-8-benziloxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona y 0.35 g de paladio en carbón activado (10% de Pd; disponible en el comercio) en 40 ml de metanol fue hidrogenado a temperatura ambiente a 1.5 bar por 3 horas. La mezcla de reacción fue filtrada sobre un filtro dicalite speed plus® (Aldrich) y los componentes volátiles fueron evaporados en un evaporador rotatorio para dar el compuesto deseado como una espuma amarilla clara (100%) la cual fue utilizada en el paso siguiente sin purificación adicional.
EM (TIC): 217.1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
b) (S)-8-Benziloxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 8, intermedio a), a partir de etil éster del ácido 5-benziloxi-1-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1H-indol-2-carboxílico, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (69%).
EM (TIC): 307.1 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
c) 5-Benziloxi-1-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-1H-indol-2-carboxílico
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 8, intermedio a), a partir de etil 5-benziloxi-indol-2-carboxilato (disponible en el comercio), ter-butil éster del ácido (R)-5-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]-oxatiazolidina-3-carboxílico (preparado de conformidad con WO02/010169) y ter-butoxido de potasio, para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo (100%).
EM (EI): 452.2 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 (S)-4-Hidroximetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
La solución de 0.2 g (0.40 mmol) de (S)-4-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-ona en 1 ml de tetrahidrofurano fue enfriada hasta 0ºC y tratado con 0.14 ml (0.126 g, 0.48 mmol) de una solución de tetra-n-butilamoniofluoruro (1M en tetrahidrofurano). El baño de enfriamiento fue retirado y después de 1.5 horas agitando a temperatura ambiente la solución fue vertida en la solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y extraída tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas en sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna flash en gel de sílice con diclorometano:metanol:amoniaco (9: 1 : 0.1 v/v) como eluyente para dar a 60 \mug (42%) del compuesto deseado como un semisólido incoloro.
EM (ISP): 358.1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios (S)-4-[Dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 1, a partir de (S)-4-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetill-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, 1-isopropil-piperidina-4-ol (disponible en el comercio), trifenillfosfina y di-ter-butil-azodicarboxilato, para dar el producto deseado como una espuma amarilla clara (40%).
EM (TIC): 500.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
b) (S)-4-[Dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-8-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 11, intermedio a), a través de la hidrogenación de (S)-8-benziloxi-4-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, para dar el producto deseado como una espuma incolora (100%).
EM (TIC): 375.3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
c) (S)-8-Benziloxi-4-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 8, intermedio a), a partir del etil éster del ácido 5-benziloxi-1{(S)-1-(ter-butoxicarbonilamino-metil)-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-etil}-1H-indol-2-
carboxílico para dar una mezcla del compuesto deseado y del compuesto de hidroximetil desprotegido. La mezcla fue disuelta en N,N-dimetilformamida y se agregó 1 equivalente de imidazol. A 0ºC, se agregó 1 equivalente de cloruro de dimetiltexilsilil y el baño de enfriamiento fue retirado. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice utilizando l n-hexano:
acetato de etilo (1:2 v/v) como eluyente para dar el producto deseado como una espuma amarilla clara (35%).
EM (TIC): 465.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
d) Etil éster del ácido 5-Benziloxi-1-{(S)-1-(ter-butoxicarbonilamino-metil)-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-etil]-1H-indol-2-carboxílico
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 8, intermedio a), a partir de etil 5-benziloxi-indol-2-carboxilato (disponible en el comercio), ter-butil éster del ácido (R)-5-[dimetil(1,1,2-trimetilpropil)silaniloximetil]-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxílico (preparado de conformidad con WO02/010169) y ter-butóxido de potasio, para dar el compuesto deseado como un aceite amarillo claro (> 100%). El producto de este modo obtenido fue utilizado en el paso siguiente sin purificación adicional.
EM (EI): 610.4 (M); 469.2 (M-(C_{4}H_{8}+CO_{2}+C_{3}H_{7}))
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 (S)-8-(1-Isopropil-piperidina-3-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 1, a partir de (S)-8-hidroxi-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, 1-isopropil-piperidina-4-ol (disponible en el comercio), trifenilfosfina y di-ter-butil-azodicarboxilato, para dar el producto deseado como sólido amarillo claro (46%).
EM (TIC): 342.0 (M+H^{+}).
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Intermedios a) (S)-8-Hidroxi-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 11, intermedio a), a través de la hidrogenación de (S)-8-benziloxi-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, para dar el producto como un sólido amarillo claro (93%).
EM (EI): 216.1 (M).
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b) (S)-8-Benziloxi-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 8, intermedio a), a partir de etil éster del ácido 5-benziloxi-1-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-propil)-1H-indol-2-carboxílico, para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (68%).
EM (TIC): 307.4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Etil éster del ácido 5-benziloxi-1-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-propil)-1H-indol-2-carboxílico
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 1, intermedio b), del etil 5-benziloxiindol-2-carboxilato (disponible en el comercio), ter-butil éster del ácido (S)-4-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxílico (preparado de conformidad con WO02/010169) y ter-butoxido de potasio, para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (>100%). El producto así obtenido fue utilizado en el paso siguiente sin purificación adicional.
EM (TIC): 452.2 (M).
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Ejemplo 14 (R)-8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 1, a partir de (R)-8-hidroxi-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, 1-isopropil-piperidina-4-ol (disponible en el comercio), trifenilfosfina y di-ter-butil-azodicarboxilato, para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (34%).
EM (TIC): 342.0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
a) (R)-8-Hidroxi-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 11, intermedio a), a través de la hidrogenación de (R)-8-benziloxi-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, para dar el producto como un sólido amarillo claro (> 100%). El producto de este modo obtenido fue utilizado en el paso siguiente sin purificación adicional.
EM (ISP): 217.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
b) (R)-8-Benziloxi-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 8, intermedio a), a partir de etil éster del ácido 5-benziloxi-1-((R)-2-ter-butoxicarbonilamino-propil)-1H-indol-2-carboxílico, para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (68%).
EM (TIC): 307.4 (M+H^{+}).
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c) Etil éster del ácido 5-benziloxi-1-((R)-2-ter-butoxicarbonilamino-propil)-1H-indol-2-carboxílico
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 1, intermedio b), a partir de etil 5-benziloxindol-2-carboxilato (disponible en el comercio), ter-butil éster del ácido (R)-4-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]-oxatiazolidina-3-carboxílico (preparado de conformidad con WO02/010169) y ter-butoxido de potasio, para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (> 100%). El producto de este modo obtenido fue utilizado en el paso siguiente sin purificación adicional.
EM (TIC): 452.2 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 9-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 1, a partir de 9-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino-[1,2-a]indol-1-ona, 1-isopropil-piperidina-4-ol (disponible en el comercio), trifenillfosfina y di-ter-butil-azodicarboxilato, para dar el producto deseado como un aceite amarillo claro (13%).
EM (TIC): 342.4 (M+H^{+}).
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Intermedios a) 9-Hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 11, intermedio a), a través de la hidrogenación de 9-benziloxi-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona, para dar el producto como un sólido amarillo claro (45%).
EM (EI): 217.1 (M+H^{+}).
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b) 9-Benziloxi-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona
A la solución de 0.6 g (1.70 mmol) de etil éster del ácido 1-(3-amino-propil)-5-benziloxi-1H-indol-2-carboxílico en 6 mL de N,N-dimetilformamida, se agregaron 85 \mug (1.95 mmol; 55% de dispersión en aceite mineral) de hidruro de sodio. Después de 2 horas la mezcla de reacción fue diluida con agua y diclorometano, las fases fueron separadas y la fase acuosa fue lavada tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna flash en gel de sílice con diclorometano: metanol: amoniaco (9: 1: 0.1 v/v) para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (67%).
EM (TIC): 307.1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Etil éster del ácido 1-(3-Amino-propil)-5-benziloxi-1H-indol-2-carboxílico
La solución de 14.3 g (31.6 mmol) de etil éster del ácido 5-benziloxi-1-(3-ter-butoxicarbonilamino-propil)-1H-indol-2-carboxílico en 140 ml de diclorometano fue enfriada a 0ºC y se agregaron 70 ml (104.2 g, 914 mmol) de ácido trifluoroacético. El baño de enfriamiento fue retirado y después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la solución fue neutralizada con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M y extraída con diclorometano. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada con sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para dar el producto crudo como aceite amarillo (> 100%). El compuesto era bastante puro para el paso siguiente sin purificación adicional.
EM (TIC): 353.2 (M+H^{+}).
\global\parskip0.900000\baselineskip
d) Etil éster del ácido 5-benziloxi-1-(3-ter-butoxicarbonilamino-propil)-1H-indol-2-carboxílico
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 1, intermedio b), a partir del etil 5-benziloxiindol-2-carboxilato (disponible en el comercio), tert-butil éster del ácido 2,2-dioxo-2\lambda'-[1,2,3]oxatiazinano-3-carboxílico (preparado de conformidad con WO03/037327) y ter-butoxido de potasio, para dar el compuesto deseado como un aceite amarillo claro (99%). El producto de este modo obtenido fue utilizado en el paso siguiente sin purificación adicional.
EM (TIC): 453.3 (M+H^{+}); 353.2 (M- (C_{4}H_{8}+CO_{2})).
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Ejemplo 16 9-(3-Pirrolidina-1-il-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 2, a partir del 9-(3-cloro-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona, pirrolidina (disponible en el comercio) y carbonato de potasio, para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (50%).
EM (TIC): 328.1 (M+H^{+}).
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Intermedio 9-(3-Cloro-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 2, intermedio, a partir de 9-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 15, intermedio a)), carbonato de potasio y 1-bromo-3-cloropropano, para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (35%).
EM (TIC): 293.0 ejemplo (M+H^{+}).
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Ejemplo 17 2-Ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
A la solución de 0.15 g (0.46 mmol) de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1) en 3 mL de N,N-dimetilformamida, se agregaron 24 mg de (0.55 mmol, 55% de dispersión en aceite mineral) hidruro de sodio. Después de 30 minutos, se agregó 1-(bromometil)-ciclopropano y la mezcla fue agitada hasta la terminación de la reacción de acuerdo a lo indicado por TLC (2 horas). La mezcla de reacción fue vertida en una solución de cloruro de amonio acuoso al 10% y extraída tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado por cromatografía de columna flash en gel de sílice con diclorometano: metanol: amoniaco (9:1:0.1 v/v) para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (38%).
EM (TIC): 382.4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 18 8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y 2-bromoetil metil éter, para dar el producto como un sólido blanco (28%).
EM (TIC): 386.3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 19 8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y 2,2,2-trifluoroetil trifluorometan-sulfonato para dar el producto como un sólido blanco (19%).
EM (TIC): 410.3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 20 8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y yoduro de metilo, para dar el producto deseado como un sólido incoloro (22%).
EM (TIC): 342.0 (M+H^{+}).
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Ejemplo 21 2-Etil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y bromuro de etilo, para dar el producto deseado como un sólido blanco (78%).
EM (TIC): 356.2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 22 2-Isopropil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y 2-bromopropano, para dar el producto deseado como un sólido blanco (10%).
EM (TIC): 370.2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 23 (R)-2-Ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), hidruro de sodio y 1-(bromometil)ciclopropano, para dar el producto deseado como un aceite amarillo claro (47%).
EM (TIC): 396.1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 24 (R)-8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), 2-bromoetil metil éter del e hidruro de sodio, para dar el producto deseado como un aceite amarillo claro (26%).
EM (TIC): 400.3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 25 (R)-8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), yoduro de metilo e hidruro de sodio, para dar el producto deseado como un aceite amarillo claro (19%).
EM (TIC): 356.2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 26 (R)-8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanosulfonato e hidruro de sodio, para dar el producto deseado como un aceite incoloro (28%).
EM (TIC): 424.2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 27 (R)-2-Etil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), bromuro de etilo e hidruro de sodio, para dar el producto deseado como un aceite incoloro (76%).
EM (TIC): 370.2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 28 (S)-2-Ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (S)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 11), hidruro de sodio y 1-(bromometil)ciclopropano, para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (55%).
EM (TIC): 396.1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 29 (S)-8-(l-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (S)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 11), 2-bromoetil metil éter e hidruro de sodio, para dar el producto deseado como un aceite incoloro (50%).
EM (TIC): 400.3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 30 (S)-2-Ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (S)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 13), 1-(bromometil)-ciclopropano e hidruro de sodio, para dar el producto deseado como un aceite incoloro (47%).
EM (TIC): 396.1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 31 (S)-8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (S)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 13), 2-bromoetil metil éter e hidruro de sodio, para dar el producto deseado como un aceite incoloro (30%).
EM (TIC): 400.3 ejemplo (M+H^{+}).
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Ejemplo 32 (R)-2-Ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 14), 1-(bromometil)ciclopropano e hidruro de sodio, para dar el compuesto como un aceite incoloro (77%).
EM (TIC): 396.1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 33 (R)-8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 14), 2-bromoetil metil éter e hidruro de sodio, para dar el producto deseado como un aceite incoloro (49%).
EM (TIC): 400.3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 34 2-[8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-acetamida
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y 2-bromoacetamida, para dar el producto deseado como un sólido blanco (6%).
EM (TIC): 385.1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 35 2-[8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-N-metil-acetamida
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y 2-cloro-N-metilacetamida, para dar el producto deseado en una producción de 68%.
EM (TIC): 399.3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 36 2-[8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-N,N-dimetil-acetamida
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida, para dar el producto deseado como un sólido blanco (71%).
EM (TIC): 414.3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 37 8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-morfolina-4-il-2-oxo-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y 4-(2-cloroacetil)morfolina, para dar el producto deseado como una espuma blanca (10%).
EM (TIC): 455.4 ejemplo (M+H^{+}).
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Ejemplo 38 N-Isopropil-2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-acetamida
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), N-isopropil cloroacetamida e hidruro de sodio, para dar el producto deseado como un sólido blanco (79%).
EM (TIC): 427.3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 39 N,N-Diisopropil-2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-acetamida
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), 2-cloro-N,N-diisopropil-acetamida e hidruro de sodio, para dar el producto deseado como un sólido blanco (31%).
EM (TIC): 469.3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 40 2-[8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-N-fenil-acetamida
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y 2-cloro-N-fenilacetamida, para dar el producto deseado como un sólido blanco (14%).
EM (TIC): 461.2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 41 2-Benzil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y bromuro de benzilo para dar el producto deseado como un sólido blanco (66%).
EM (TIC): 418.1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 42 8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-trifluorometil-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y bromuro de 2-(trifluorometil)benzil, para dar el producto deseado como una espuma amarilla clara (93%).
EM (TIC): 486.2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 43 8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(3-trifluorometil-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y bromuro de 3-(trifluorometil)benzil, para dar el producto deseado como un sólido blanco (74%).
EM (TIC): 486.3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 44 8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(4-trifluorometil-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y bromuro de 4-(trifluorometil)benzil, para dar el producto deseado como un sólido blanco (74%).
EM (TIC): 486.2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 45 8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y cloruro de 2-metoxibenzil, para dar el producto deseado como un sólido blanco (54%).
EM (TIC): 448.2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 46 8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(3-metoxi-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y cloruro de 3-metoxibenzil, para dar el producto deseado como un sólido blanco (74%).
EM (TIC): 448.2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 47 8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(4-metoxi-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y cloruro de 4-metoxibenzil, para dar el producto deseado como un sólido blanco (50%).
EM (TIC): 448.2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 48 2-(2-Fluoro-benzil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y cloruro de 2-fluorobenzil, para dar el producto deseado como un sólido blanco (77%).
EM (TIC): 436.2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 49 2-(3-Fluoro-benzil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y bromuro de 3-fluorobenzil, para dar el producto deseado como un sólido blanco (79%).
EM (TIC): 436.2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 50 2-(4-Fluoro-benzil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y bromuro de 4-fluorobenzil, para dar el producto deseado como un sólido blanco (69%).
EM (TIC): 436.2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 51 2-[8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrilo
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y bromuro de 2-cianobenzil, para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (81%).
EM (TIC): 443.2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 52 3-[8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrilo
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y bromuro de 3-cianobenzil, para dar el producto deseado como una espuma blanca (66%).
EM (TIC): 443.2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 53 2-(2-Fluoro-benzil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y bromuro de 4-cianobenzil, para dar el producto deseado como un sólido blanco (73%).
EM (TIC): 443.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 (R)-8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-piridina-2-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio (2.4 equivalentes) y clorhidrato de 2-(clorometil)piridina, para dar el producto deseado como un sólido blanco (88%).
EM (TIC): 419.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-piridina-3-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio (2.4 equivalentes) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridina, para dar el producto deseado como un sólido blanco (78%).
EM (TIC): 419.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-piridina-4-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio (2.4 equivalentes) y clorhidrato de 4-(clorometil)piridina, para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (74%).
EM (TIC): 419.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 (RS)-8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(1-fenil-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y (1-bromoetil)benceno, para dar el producto deseado como una espuma blanca (67%).
EM (TIC): 432.3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 2-(3-Hidroxi-propil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y 3-bromo-1-propanol, para dar el producto deseado como un sólido blanco (66%).
EM (TIC): 386.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 2-(2-Hidroxi-etil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
A una solución enfriada de 0.145 g (0.30 mmol) de 2-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona en 3 ml de diclorometano, se agregó 1 ml (1.49 g, 13 mmol) de ácido trifluoroacético y el baño de enfriamiento fue retirado. La solución fue evaporada y el residuo fue llevado en acetato de etilo y lavado con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1M y salmuera. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio, filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía de columna flash en gel de sílice con diclorometano: metanol: amoniaco (9: 1 : 0.1 v/v) para dar el compuesto deseado como una espuma blanca (88%).
EM (TIC): 372.1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 2-[2-(Ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 1), hidruro de sodio y (2-bromoetoxi)-tert-butildimetilsilano, par dar el producto deseado como un sólido blanco (52%).
EM (TIC): 486.3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 (R)-2-Benzil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), hidruro de sodio y bromuro de benzilo, para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (58%).
EM (TIC): 432.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 (R)-8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-piridina-2-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), hidruro de sodio (2.4 equivalentes) y clorhidrato de 2-(clorometil)piridina, para dar el producto deseado como una espuma amarilla clara (67%).
EM (TIC): 433.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 (R)-8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-piridina-3-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), hidruro de sodio (2.4 equivalentes) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridina, dar el producto deseado como una espuma amarilla clara (61%).
EM (TIC): 433.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 (R)-8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-piridina-4-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), hidruro de sodio (2.4 equivalentes) y clorhidrato de 4-(clorometil)piridina, para dar el producto deseado como una espuma amarilla clara (68%).
EM (TIC): 433.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 (R)-8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), hidruro de sodio (2.4 equivalentes) y 4-(clorometil)-2-metil-1,3-tiazol, para dar el producto deseado como una espuma amarilla clara (61%).
EM (TIC): 453.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 (R)-8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), hidruro de sodio (ejemplo 8), hidruro de sodio y 4-clorometil-5-metil-2-fenilloxazol, para dar el producto deseado como un sólido pardo (71%).
EM (TIC): 513.5 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 (R)-8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazo1-3-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), hidruro de sodio y 3-(clorometil)-5-fenill-1,2,4-oxadiazol, para dar el producto deseado como un aceite pardo (67%).
EM (TIC): 500.3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 (R)-2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), hidruro de sodio y 4-(clorometil)-3,5-dimetilisoxazol, para dar el producto deseado como un sólido blanco (66%).
EM (TIC): 451.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 (R)-8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), hidruro de sodio y 4-(bromometil)-5-metil-3-fenillisoxazol, para dar el producto deseado como un aceite pardo (71%).
EM (TIC): 513.5 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 (R)-8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), hidruro de sodio y 3-(bromometil)-5-metil-isoxazol, para dar el producto deseado como un aceite amarillo (76%).
EM (TIC): 437.4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 (R)-2-(3-Hidroxi-propil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), hidruro de sodio y 3-bromo-1-propanol, para dar el producto deseado como un aceite incoloro (58%).
EM (TIC): 400.3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 (R)-2-(2-Hidroxi-etil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
A la solución de 0.14 g (0.28 mmol) de (R)-2-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona, se agregaron 98 \muL (0.89 g, 0.34 mmol) de solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio (1M en tetrahidrofurano). Después de 1 hora, la reacción fue diluida con diclorometano y vertida en una solución de hidróxido de sodio acuosa 1M. La fase orgánica fue separada, lavada con salmuera y secada con sulfato de magnesio. Después de la filtración los componentes volátiles fueron estraidos en un evaporador rotatorio para dar el producto deseado como un aceite incoloro (86%).
EM (TIC): 386.2 (M+H^{+}).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio (R)-2-[2-(Ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), hidruro de sodio y (2-bromoetoxi)-tert-butildimetilsilano, para dar el producto deseado como un aceite incoloro (50%).
EM (TIC): 500.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 (R)-8-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-((R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), hidruro de sodio y 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil éster del ácido (R)-tolueno-4-sulfonico (preparado a partir de (R)-4,4,4-trifluoro-butano-1,3-diol disponible en el comercio de modo análogo a M. Tordeux et al, J. Fluorine Chem. 20, 301 (1982) y Patente Norteamericana 5'405'967) para dar el producto deseado como un aceite amarillo claro (5%).
EM (TIC): 468.2 ejemplo (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 (R)-2-Acetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), hidruro de sodio y anhídrido acético, para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (43%).
EM (TIC): 384.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 (R)-2-Bencenosulfonil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8), hidruro de sodio y cloruro de bencenosulfonilo, dar el producto deseado como un aceite amarillo (43%).
EM (TIC): 482.4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 (S)-2-ciclopropilmetil-4-hidroximetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 12, a partir de (S)-2-ciclopropilmetil-4-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]
indol-1-ona y tetra-n-butilamonifluoruro, para dar el producto deseado como un aceite incoloro (74%).
EM (TIC): 412.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios a) (S)-2-Ciclopropilmetil-4-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (S)-4[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 12, intermedio a)), hidruro de sodio y 1-(bromometil)-ciclo-propano, para dar el producto deseado como un aceite incoloro (38%).
EM (TIC): 554.4 (M+H^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 (S)-2-Ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metoximetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (S)-2-ciclopropilmetil-4-hidroxi-metil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 75), yoduro de metilo e hidruro de sodio para dar el producto deseado como un aceite incoloro (67%).
EM (TIC): 426.4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 (S)-4-Hidroximetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (S)-4-hidroximetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 12), yoduro de metilo e hidruro de sodio, para dar el producto deseado como un aceite incoloro (16%).
EM (TIC): 372.1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 2-Ciclopropilmetil-9-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto de título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 1, a partir de 2-ciclopropilmetil-9-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona, 1-isopropil-piperidina-4-ol (disponible en el comercio), trifenilfosfina y di-ter-butilazodicarboxilato, para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (45%).
EM (TIC): 396.1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios a) 2-Ciclopropilmetil-9-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 11, intermedio a), a través de la hidrogenación de 9-benziloxi-2-ciclopropilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona, para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (73%).
EM (TIC): 271.1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
b) 9-Benziloxi-2-ciclopropilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir 9-benziloxi-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 15, intermedio b)), 1-(bromometil)ciclopropano e hidruro de sodio, para dar el compuesto como un sólido blanco (76%).
EM (TIC): 361.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 9-(1-Isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 1, a partir de 9-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona, 1-isopropil-piperidina-4-ol (disponible en el comercio), trifenilfosfina y di-ter-butilazodicarboxilato, para dar el producto deseado como un aceite amarillo claro (2%).
EM (TIC): 400.6 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios a) 9-Hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 11, intermedio a), a través de la hidrogenación de 9-benziloxi-2-(2-metoxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona para dar el compuesto como una espuma amarilla clara (>100%). El producto fue utilizado sin purificación adicional para el paso siguiente.
EM (TIC): 275.0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
b) 9-Benziloxi-2-(2-metoxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 9-benziloxi-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 15, intermedio b)), 2-bromoetil metil éter e hidruro de sodio, para dar el compuesto como un sólido blanco (77%).
EM (EI): 364.1 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 2-Ciclopropilmetil-9-(3-pirrolidina-1-il-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 9-(3-pirrolidina-1-il-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 16), 1-(bromometil)ciclopropano e hidruro de sodio, para dar el producto deseado como un sólido blanco (29%).
EM (TIC): 382.1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 2-(2-Metoxi-etil)-9-(3-pirrolidina-1-il-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 9-(3-pirrolidina-1-il-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 16), 2-bromoetil metil éter e hidruro de sodio, para dar el producto deseado como un aceite incoloro (15%).
EM (TIC): 386.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 (R)-10-cloro-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
A la solución de 0.20 g (0.58 mmol) de (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8) en 3 ml de N,N-dimetilformamida, se agregaron 86 \mug (0.64 mmol) de N-clorosuccinimida y la solución fue agitada por 18 horas. La mezcla de reacción fue vertida en una solución de hidróxido de sodio acuoso y extraída tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna flash en gel de sílice con diclorometano: metanol: amoniaco (9: 1 : 0.1 v/v) como eluyente para dar 81 \mug (37%) del compuesto deseado como un aceite incoloro.
EM (TIC): 376.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 (R)-10-bromo-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 82, a partir (R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 8) y N-bromosuccinimida, para dar el producto deseado como un aceite amarillo claro (69%).
EM (TIC): 420.0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 7-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 1, a partir de 7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona (disponible en el comercio), trifenil-fosfina y di-tert-butilazodicarboxilato, para dar el producto deseado como un sólido blanco (42%).
EM (TIC): 329.1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios a) 7-Hidroxi-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona
La suspensión consistente de 0.20 g (0.68 mmol) de 7-benziloxi-3,4-dihidro-2H-2,4a 5-triaza-fluoreno-1-ona y 30 \mug de paladio en carbón activado (paladio al 10%; disponible en el comercio) en 2 ml de ácido fórmico fue hidrogenado a temperatura ambiente a 1.5 bar por 3 horas. La mezcla de reacción fue filtrada en un filtro dicalite speed plus® (Aldrich), la torta de filtración fue lavada con ácido fórmico y los componentes volátiles fueron evaporados en un evaporador rotatorio. El residuo fue agitado en 3 ml de acetato de etilo, filtrado y el producto pardo claro (65%) fue secado bajo alto vacío.
EM (EI): 203.1 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
b) 7-Benziloxi-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 8, intermedio a), a partir de metil éster del ácido 5-benziloxi-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico, para dar el producto deseado como un sólido incoloro.
EM (TIC): 294.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Metil éster del ácido 5-benziloxi-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 1, intermedio b), a partir de 1-ter-butil-ester 2-metil del ácido 5-benziloxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-carboxílico (intermedio M), 2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxílico (preparado de conformidad con WO02/072584) y ter-butoxido de potasio, para dar el producto como una espuma descolorida (89%).
EM (EI): 425.2 (M); 308.1 (M-(C_{4}H_{8}+CO_{2}+NH_{3})).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 7-[3-((S)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 2, a partir del 7-(3-cloro-propoxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona y (S)-2-metilpirrolidina (disponible en el comercio), para dar el producto deseado como un sólido incoloro (19%).
EM (TIC): 329.1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 7-(3-Cloro-propoxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 2, intermedio, a partir de 7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona (ejemplo 84, intermedio a) y 1-bromo-3-cloropropano, para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (80%).
EM (TIC): 280.0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 7-[3-((R)-2-Metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 2, a partir del 7-(3-cloro-propoxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona (ejemplo 85, intermedio) y (R)-2-metilpirrolidina (disponible en el comercio), para dar el producto deseado como un sólido incoloro (32%).
EM (TIC): 329.1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 7-[3-((2R,5R)-2,5-dimetil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 2, a partir de 7-(3-cloro-propoxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona (ejemplo 85, intermedio) y (2R,5R)-(-)-trans-2,5-dimetilpirrolidina (disponible en el comercio), para dar el producto deseado como un sólido incoloro (19%).
EM (TIC): 343.0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 7-(1-Ciclopropilmetil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona
A una solución de 0.40 g (1.40 mmol) de 7-(piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona en 8 ml de tetrahidrofurano, 30 \muL (30 \mug, 1.67 mmol) de agua, 0.16 ml (0.15 g, 2.11 mmol) de ciclopropanocarboxaldehído, 0.24 (0.25 g, 4.2 mmol) de ácido acético ml y 2.1 ml (1.93 g, 2.1 mmol) de cianoborohidruro (solución 1M en tetrahidrofurano) fueron agregados sucesivamente y la mezcla de reacción fue agitada por 18 horas a 55ºC. Después de enfriarse a temperatura ambiente la reacción fue vertida en la solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y extraída tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado por cromatografía de columna flash en gel de sílice con diclorometano: metanol: amoniaco (9: 1 : 0.1 v/v) como eluyente para dar 0.19 g (40%) del compuesto deseado como un sólido blanco.
EM (TIC): 341.1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios a) 7-(Piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona
La solución de 0.45 g (1.17 mmol) de ter-butil éster del ácido 4-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno-7-iloxi)-piperidina-1-carboxílico en 10 ml de diclorometano fue enfriado a 0ºC, se agregaron 5 ml (7.4 g, 65.3 mmol) de ácido trifluoroacético y el baño de enfriamiento fue retirado. Después de 1 hora los componentes volátiles fueron retirados en un evaporador rotatorio, el residuo fue disuelto en diclorometano y fue lavado con una solución de hidróxido de sodio acuosa 1M y salmuera. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para dar a 140 mg (42%) del producto deseado como un sólido blanco.
EM (TIC): 286.0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ter-butil éster del ácido 4-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoreno-7-iloxi)-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 1, a partir de 7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona (ejemplo 84, intermedio a)), ter-butil-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato (disponible en el comercio), trifenillfosfina y di-tert-butilazodicarboxilato, para dar el producto deseado como un sólido pardo claro (70%).
EM (TIC): 387.2 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo 89 2-ciclopropilmetil-7-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 7-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona (ejemplo 84), 1-(bromometil)ciclopropano e hidruro de sodio, para dar el producto deseado como un sólido incoloro (85%).
EM (TIC): 383.1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 7-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de 7-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona (ejemplo 84), metil ester 2-bromoetil e hidruro de sodio, para dar el producto deseado como un aceite incoloro (72%).
EM (TIC): 387.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 7-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir del 7-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona (ejemplo 84), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanosulfonato e hidruro de sodio, para dar el producto deseado como un sólido incoloro (42%).
EM (TIC): 411.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 7-[3-((S)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir del 7-[3-((S)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona (ejemplo 85), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanosulfonato e hidruro de sodio, para dar el producto deseado como sólido incoloro (12%).
EM (TIC): 411.2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios
Intermedio E
1-Tert-butil 2-metil-éster del ácido 5-Benziloxi-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico
La solución de 17.2 g (91.0 mmol) 6-amino-5-bromo-piridina-3-ol (preparada de conformidad con WO98/25920) en 175 ml de N,N-dimetilformamida fue enfriada a 0ºC y tratado en porciones con 4.17 g (96.0 mmol; 55% de dispersión en aceite mineral) hidruro de sodio. Otros 75 ml de N,N-dimetilformamida fueron agregados y después de 30 Minutos agitar a temperatura ambiente, la mezcla fue enfriada a 0ºC y 11.4 ml (96.0 mmol) de bromuro de benzilo fueron agregados gota a gota. El baño enfriamiento fue retirado y después de 60 minutos a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue vertida en la solución acuosa de cloruro de amonio al 10% y extraída tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, y secadas con sulfato de magnesio y evaporadas. El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna flash con n-heptano:acetato de etilo (1: 1 v/v) como eluyente. La suspensión formada durante la evaporación fue filtrada y la torta de filtración fue lavada con n-heptano para dar 16.2 g (63%) del producto como un sólido incoloro. El licor madre amarillo claro restante contuvo otros 4.2 g (16%) del producto que eran bastante puros para el paso siguiente.
EM (E-I): 278.0; 280.0 (M).
\newpage
Intermedio F
5-Benziloxi-3-{3-dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-prop-1-inil}-piridina-2-ilmina
La mezcla de 0.29 g de yoduro de cobre (1.54 mmol) y cloruro de bis(trifenillfosfina) paladio (II) en 215 ml de trietilamina fue agitado 15 minutos bajo reflujo. La mezcla fue enfriada a 40ºC, entonces 21.5 g (77.0 mmol) de 1-ter-butil ester 2-metil del ácido 5-benziloxi-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2carboxílico y 18.6 g (94.0 mmol) de dimetil-prop-2-iniloxi-(1,1,2-trimetil-propil)-silano fueron agregados y la mezcla de reacción fue reflujada por 19 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente la suspensión fue vertida en la solución de ácido cítrico acuoso al 10% y extraída tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas con sulfato de magnesio y evaporadas. El residuo fue purificado con cromatografía de columna flash en gel de sílice con acetona: n-heptano (1: 2 v/v) como eluyente para dar 13.7 g (45%) del producto como sólido pardo junto con un poco de material de partida (ca 8.7 g) el cual podría ser utilizado otra vez para la misma reacción.
EM (EI): 396.3 (M); 311.1 (M-C_{6}H_{13}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio G
5-Benziloxi-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
La solución de 1.0 g (2.5 mmol) 5-benziloxi-3-{3[dimetil(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]prop-1-inil}piridina-2-ilamina en 25 ml de diclorometano a 0ºC fue tratado con 0.39 ml (0.58 g, 1.10 mmol) de anhídrido trifluoroacético. El baño de enfriamiento fue retirado y después de agitar por 60 minutos a temperatura ambiente los componentes volátiles fueron retirados en un evaporador rotatorio. El aceite pardo claro restante fue disuelto en 25 ml de trietilamina y 14 mg (73.5 \mumol) de yoduro de (I) y se agregaron 18 mg (25.6 \mumol) de cloruro de bis(trifenillfosfina)paladio (II) y la mezcla fue agitada a temperatura de reflujo por 20 horas. La mezcla fue vertida en la solución de cloruro de amonio acuoso al 10% y extraída tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash con acetona: n-heptano (1: 3 v/v) como eluyente para dar 0.5 g (45%) del compuesto deseado como un sólido amarillo.
EM (EI): 396.2 (M); 311.1 (M-C_{6}H_{13}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio H
(5-Benziloxi-1H-pirrolo [2,3-b]piridina-2-il)-metanol
A la solución de 0.53 g (1.3 mmol) 5-benziloxi-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-1H-pirrolo-[2,3-b]piridina en 3 ml de tetrahidrofurano se agregaron 1.6 ml (1.6 mmol) de fluoruro de tetra-n-butilamonio (solución 1M en tetrahidrofurano). Después de 75 minutos la solución fue vertida en la solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio acuoso y extraída tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El residuo fue agitado en ter-butil metil éter, filtrado y lavado con ter-butil metil éter para dar 0.3 g (88%) del producto como sólido pardo.
EM (EI): 254.1 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio J
5-Benziloxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldehído
La suspensión de 0.3 g (1.2 mmol) (5-benziloxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-il)-metanol y 0.82 g (9.4 mmol) de dióxido de manganeso en 15 ml de diclorometano fue agitado 3 horas a temperatura ambiente. Después de la filtración con el filtro docalite speed plus® (Aldrich) el solvente fue evaporado para dar 0.22 g (74%) del compuesto deseado como un sólido pardo claro.
EM (EI): 252.1 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio K
Ter-butil éster del ácido 5-Benziloxi-2-formil-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxílico
A la suspensión de 0.42 g (1.7 mmol) de 5-benziloxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldehído en 10 ml de diclorometano se agregaron 0.38 g (1.75 mmol) de di-ter-butil dicarbonato y 10 mg (82 \mumol) de 4-(dimetilamino)piridina. Después de 20 minutos una solución que se había formado fue evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna flash en gel de sílice con n-heptano:acetato de etilo (2: 1 v/v). Bajo evaporación se formó una suspensión que fue enfriada a 5ºC y filtrada. La torta de filtración fue lavada con n-heptano y secada bajo vacío para dar 0.4 g (69%) del producto como un sólido pardo claro.
EM (EI): 352.1 (M); 252.1 (M-(C_{4}H_{8}+CO_{2})).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio L
1-Ter-butil éster del ácido 5-Benziloxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico
A la solución de 0.41 g (1.2 mmol) de ter-butil éster del ácido 5-Benziloxi-2-formil-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxílico en 10 ml de ter-butanol, 7 ml de 2-metil-2-buteno y 20 ml de acetonitrilo, una mezcla consistente de 1.2 g (10.6 mmol; 80%) de clorito de sodio y 0.97 g (8.1 mmol) de fosfato de dihidrogeno de sodio en 10 ml de agua se agregaron gota a gota. La mezcla de dos fases resultante fue agitada por 1.5 horas a temperatura ambiente. Después los componentes orgánicos fueron evaporados en un evaporador rotatorio y la fase acuosa restante fue extraída tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución de tiosulfato de sodio acuosa al 10% y salmuera, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El producto crudo fue purificado por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo: n-heptano (1: 1 v/v) como eluyente para dar 0.35 g (74%) del compuesto como una espuma amarilla.
EM (TIC): 367.1 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios M
1-Ter-butil ester 2-metil éster del ácido 5-Benziloxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico
La solución de 0.2 g (0.54 mmol) de 1-ter-butil ester del ácido 5-benziloxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico en 2 ml de N,N-dimetilformamida fue enfriada hasta 0ºC y se agregaron 26 mg (0.54 mmol; 55% de dispersión en aceite mineral) de hidruro de sodio. Después de 15 minutos, se agregaron 38 \mul (85 mg, 0.6 mmol) de yoduro de metilo y el baño de enfriamiento fue retirado. Después de 5 horas la mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída cinco veces con diclorometano. Las capas orgánicas fueron secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas para dar 0.19 g (93%) del compuesto como un aceite amarillo claro que era bastante puro para los pasos subsecuentes sin purificación adicional.
EM (TIC): 383.0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio N
Metil éster del ácido 5-Benziloxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico
La suspensión de 0.2 g (0.54 mmol) de 1-ter-butil ester 2-metil éster del ácido 5-Benziloxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico (intermedio G) y 30 \mul de ácido sulfúrico concentrado en 2 ml de metanol fueron calentados bajo reflujo. Después de 1.5 horas se agregaron otros 2 ml de metanol y 30 \mul de ácido sulfúrico concentrado. La solución clara resultante fue reflujada 3 horas y después de enfriarse a temperatura ambiente fue vertida en la solución de bicarbonato de sodio saturada y extraída tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas para dar 0.12 g (78%) del producto como un sólido incoloro.
EM (TIC): 282.8 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 (R)-7-Bromo-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
La solución de 0.21 g (0.37 mmol) de etil éster del ácido 6-bromo-1-(2-ter-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-5-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico en 4 ml de diclorometano fue enfriado a 0ºC y 2 ml (2.98 g, 26.1 mmol) de ácido trifluoroacético fueron agregados gota a gota durante 5 minutos. El baño de enfriamiento fue retirado y después de 1 hora los componentes volátiles fueron retirados en un evaporador rotatorio. El residuo fue disuelto en 4 ml de metanol y 0.2 g (1.48 mmol) de carbonato de potasio de fueron agregados bajo enfriamiento. La suspensión fue agitada por 72 horas a temperatura ambiente y después diluida con agua. La solución fue extraída tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice con un gradiente de diclorometano: metanol (100: 0 a 50: 50 v/v) para dar 49 mg (31%) del producto como un sólido blanco.
EM (ISP): 420.0 (M+H^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedios a) Etil éster del ácido (R)-6-Bromo-1-2-ter-butoxi-carbonilamino-1-metil-etil)-5-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 1, intermedio b), a partir de etil éster del ácido 6-bromo-5-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico, ter-butil éster del ácido (S)-5-metil-2,2-dioxo[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxílico (preparado de conformidad con WO 02/010169) y ter-butoxido de potasio, para dar el compuesto deseado como un aceite amarillo claro (53%). El producto crudo de este modo obtenido fue utilizado sin purificación adicional para el paso siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etil éster del ácido 6-Bromo-5-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
A la suspensión de 0.25 g (0.88 mmol) de etil éster del ácido 6-bromo-5-hidroxi-1H-indol-2-carboxílico en 5 ml de tetrahidrofurano, se agregaron 0.15 g (1.05 mmol) de 1-isopropil-piperidina-4-ol (disponible en el comercio) y 0.28 g (1.07 mmol) de tributilfosfina. La suspensión fue enfriada a 0ºC, se agregaron 0.244 g (1.06 mmol) de di-ter-butil azodicarboxilato y se le permitió a la reacción alcanzar la temperatura ambiente. Después de 48 horas la suspensión fue filtrada y el filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice con un gradiente de diclorometano:metanol (100:0 a 60:40 v/v) para dar 0.20 g (55%) del producto como una espuma amarilla clara.
EM (ISP): 409.0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Etil éster del ácido 6-bromo-5-hidroxi-1H-indol-2-carboxílico
La solución de 8.30 g (27.8 mmol) de etil éster del ácido de 6-bromo-5-metoxi-1H-indol-2-carboxílico (preparado de conformidad con J. Org. Chem. 1974, 39, 3580) en 160 ml de diclorometano fue enfriada a -78ºC. A esta temperatura, se agregaron 55.7 ml de tribromuro de boro (55.7 mmol; solución 1M en diclorometano). Se permitió calentar la solución a la temperatura ambiente y después de 30 minutos la solución fue vertida en la solución de bicarbonato de sodio acuoso al 10%, las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua seguido por salmuera, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice con n-hexano:acetato de etilo (2: 1 v/v) como eluyente para dar 5.7 g (72%) del producto como un sólido amarillo claro.
EM (ISP): 282.2 (M-H^{+}).
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Ejemplo 94 (R)-7-Bromo-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
El compuesto del título fue sintetizado de modo análogo al ejemplo 17, a partir de (R)-7-Bromo-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona (ejemplo 93), hidruro de sodio y 1-(bromometil)ciclopropano, para dar el producto como un sólido blanco (55%).
EM (ISP): 474.0 (M+H^{+}).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo A
Los comprimidos revestidos de una película que contienen los siguientes ingredientes pueden ser manufacturadas de una manera convencional:
19
El ingrediente activo es tamizado y mezclado con celulosa microcristalina y la mezcla es granulada con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con glicolato almidón de sodio y estearato de magnesio y se comprime para producir núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos son lacados con una solución/suspensión acuosa de la capa de la película mencionada anteriormente.
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Ejemplo B
Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden ser manufacturados en una manera convencional:
20
Los componentes son tamizados y mezclados y llenados en cápsulas del tamaño 2.
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Ejemplo C
Las soluciones de la inyección pueden tener la siguiente composición:
21 
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Ejemplo D
Cápsulas de gelatina blanda que contienen los siguientes ingredientes pueden ser manufacturadas en una forma convencional
22
El ingrediente activo se disuelve en una fusión caliente de los otros ingredientes y la mezcla se envasa en cápsulas suaves de la gelatina de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda llenadas se tratan de conformidad con los procedimientos usuales.
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Ejemplo E
Las bolsas que contienen los siguientes ingredientes pueden ser manufacturados de una manera convencional:
23
El ingrediente activo es mezclado con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio y es granulado con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con estearato de magnesio y aditivos saborizantes y llenado en bolsas.

Claims (27)

1. Los compuestos de la fórmula general
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24
en donde
A es C ó N;
r es 1 ó 2;
R^{1} es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8}, alcoxialquilo C_{1-8}, halogenoalquilo C_{1-8},, hidroxihalogenoalquilo C_{1-8},, alcanoilo C_{1-8}, alquilsulfonilo C_{1-8}, fenilsulfonilo C_{1-8}, cicloalquilalquilo C_{1-8}, fenilalquilo C_{1-8}, en donde el anillo de fenilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-8}, ciano, halógeno, halogenoalquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, e hidroxialquilo C_{1-8}, heteroarilalquilo C_{1-8}, en donde el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-8}, halógeno, fenilo, alcoxi C_{1-8} e hidroxialquilo C_{1-8}, heterociclilalquilo C_{1-8}, en donde el anillo de heterociclilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-8}, halógeno, fenilo, alcoxi C_{1-8} e hidroxialquilo C_{1-8} y -CH_{2}-CO-NR^{14}R^{15}, en donde R^{14} y R^{15} independientemente uno de otro son seleccionados del grupo hidrógeno, alquilo C_{1-8} y fenilo sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-8}, halógeno, halogenalcoxi C_{1-8} e hidroxialquilo C_{1-8} o R^{14} y R^{15} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, el anillo heterocíclico está sin sustituir o substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-8}, halógeno, halogenalquil, hidroxi, hidroxialquil C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, oxo, fenilo, benzilo, piridilo y carbamoilo;
R^{2}, R^{2'}, R^{3} y R^{3'} independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8} y alcoxialquilo C_{1-8};
R^{4} es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno;
R^{5} es hidrógeno o halógeno;
G es un grupo seleccionado de
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25
en donde
m es 0, 1 ó 2;
R^{6} es seleccionado del alquilo C_{1-8}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo C_{1-8} y fenilalquilo C_{1-8};
n es 0, 1 ó 2;
R^{7} es alquilo C_{1-8};
B es seleccionado de CR^{13}R^{13'}, O y S;
R^{8}, R^{8'}, R^{9}, R^{9'}, R^{10}, R^{10'}, R^{13} y R^{13'} independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxi, halógeno y dialquilamino, o
R^{9} y R^{13} juntos forman un enlace doble;
p es 0, 1 ó 2;
q es 0, 1 ó 2;
R^{11} es alquilo C_{1-8};
R^{12} es alquil C_{1-8};
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
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2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{1} es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8}, alcoxialquilo C_{1-8}, halogenoalquilo C_{1-8}, hidroxihalo-genoalquilo C_{1-8}, CO-R' en donde R' es alquilo C_{1-8}, alquilsulfonilo C_{1-8}, fenilsulfonilo C_{1-8}, cicloalquilalquilo C1-8, fenilalquilo C_{1-8}, en donde el anillo de fenilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-8}, ciano, halógeno, halogenoalquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, e hidroxialquilo C_{1-8}, heteroarilalquilo C_{1-8}, en donde el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-8}, halógeno, fenilo, alcoxi C_{1-8}, e hidroxialquilo C_{1-8}.
3. Compuestos de la Fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R^{1} es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8}, alcoxialquilo C_{1-8}, halogenoalquilo C_{1-8}, hidroxihalogenoalquilo C_{1-8}, CO-R' en donde R' es alquilo C_{1-8}, alquilsulfonilo C_{1-8}, fenilsulfonilo C_{1-8}, cicloalquilalquilo C_{1-8}.
4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R^{1} fenilalquilo C_{1-8}, en donde el anillo de fenilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-8}, ciano, halógeno, halogenoalquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} e hidroxialquilo C_{1-8},
5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R^{1} es heteroarilalquilo C_{1-8}, en donde el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-8}, halógeno, fenilo, alcoxi C_{1-8} e hidroxialquilo C_{1-8}.
6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{1} es -CH_{2}-CO-NR^{14}R^{15}, en donde R^{14} y R^{15} independientemente uno de otro son seleccionados del grupo hidrógeno, alquilo C_{1-8} y fenilo sin sustituir o substituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-8}, halógeno, halogenalcoxi C_{1-8} e hidroxialquilo C_{1-8}, o R^{14} y R^{15} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, estando el anillo heterocíclico sin sustituir o substituido por uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-8}, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquil C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, oxo, fenilo, benzilo, piridilo y carbamoilo.
7. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde uno de R^{2}, R^{2'}, R^{3} y R^{3'} son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8}, y alcoxialquilo C_{1-8}.
8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{4} es hidrógeno.
9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{4} es hidrógeno.
10. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde r es 1.
11. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde r es 2.
12. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde A significa C.
13. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde A significa N.
14. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde G significa
26
en donde m es 0, 1 ó 2, y R^{6} es seleccionado del grupo que consiste de alquilo C_{1-8}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo C_{1-8}, y fenilalquilo C_{1-8}.
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15. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque R^{6} es alquilo C_{1-8}.
16. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde G significa
27
en donde p es 0, 1 ó 2; q es 0, 1 ó 2; B es seleccionado de CR^{13}R^{13'}, O y S; y R^{8}, R^{8'}, R^{9}, R^{9'}, R^{10}, R^{10'}, R^{13} y R^{13'} independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, hidroxi, halógeno y dialquilamino, o R^{9} y R^{13} juntos forman un enlace doble.
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17. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 ó 16, en donde p es 0 ó 1, q es 0, B es CR^{13}R^{13'} y R^{8}, R^{8'}, R^{9}, R^{9'}, R^{10}, R^{10'}, R^{13} y R^{13'} independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C_{1-8}, hidroxi, halógeno y dialquilamino.
18. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde G significa
28
en donde n es 0, 1 ó 2; y R^{7} es alquilo C_{1-8}.
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19. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque G significa
29
en donde q es 0, 1 ó 2, R^{11} es alquilo C_{1-8}, y R^{12} es alquilo C_{1-8}.
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20. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste de
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(3-piperidina-1-il-propoxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-ciclopropilmetil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-[3-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-[3-((R)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-[3-((S)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-[3-((2S,5S)-2,5-dimetil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-4-metil-8-(3-piperidina-1-il-propoxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-[3-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-il)-propoxi]-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2a]indol-1-ona,
(S)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(S)-4-hidroximetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(S)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
9-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,
9-(3-pirrolidina-1-il-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,
2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-etil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-isopropil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-etil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(S)-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(S)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(S)-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(S)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-acetamida,
2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-N-metil-acetamida,
2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-N,N-dimetil-acetamida,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-morfolina-4-il-2-oxo-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
N-isopropil-2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-acetamida,
N,N-diisopropil-2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-acetamida,
2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-il]-N-fenil-acetamida,
2-benzil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-trifluorometil-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(3-trifluorometil-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(4-trifluorometil-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(3-metoxi-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(4-metoxi-benzil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-(2-fluoro-benzil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-(3-fluoro-benzil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-(4-fluoro-benzil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrilo,
3-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrilo,
4-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrilo,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-piridina-2-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-piridina-3-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-piridina-4-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(1-fenil-etil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-(3-hidroxi-propil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-(2-hidroxi-etil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-benzil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-piridina-2-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-piridina-3-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-piridina-4-ilmetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-(3-hidroxi-propil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-(2-hidroxi-etil)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-2-((R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-acetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-bencenosulfonil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(S)-2-ciclopropilmetil-4-hidroximetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-
ona,
(S)-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metoximetil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona
(S)-4-hidroximetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
2-ciclopropilmetil-9-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,
9-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,
2-ciclopropilmetil-9-(3-pirrolidina-1-il-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,
2-(2-metoxi-etil)-9-(3-pirrolidina-1-il-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-10-cloro-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-10-bromo-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
7-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona,
7-[3-((S)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,
7-[3-((R)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,
7-[3-((2R,5R)-2,5-dimetil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,
7-(1-ciclopropilmetil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,
2-ciclopropilmetil-7-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,
7-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,
7-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,
7-[3-((S)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreno-1-ona,
(R)-7-bromo-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-7-bromo-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste de
8-[3-((R)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(S)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
9-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-2-(2-metoxi-etil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
(R)-2-ciclopropilmetil-8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona,
3-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrilo,
4-[8-(1-isopropil-piperidina-4-iloxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2-ilmetil]-benzonitrilo,
7-[3-((S)-2-metil-pirrolidina-1-il)-propoxi]-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoreni-1-ona,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un proceso para la manufactura de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, cuyo proceso comprende
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A, r y R^{2} hasta R^{5} son como se ha definido en la reivindicación 1, con un alcohol de la fórmula III
IIIHO-G
\newpage
en donde G es de acuerdo a lo definido aquí anteriormente, en la presencia de una trialquilfosfina o trifenilfosfina y de un compuesto azo para obtener el compuesto de la fórmula IA
31
en donde R^{1} es hidrógeno,
y opcionalmente transferir a un compuesto de la fórmula IB
32
en donde R^{1} es un grupo como se ha definido en la reivindicación 1, diferente de hidrógeno, y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Las composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 así como un portador y/o coadyuvante farmacéuticamente aceptable.
24. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para utilizarse como sustancias terapéuticamente activas.
25. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para utilizarse como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de receptores H3.
26. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de receptores H3.
27. El uso de conformidad con la reivindicación 26 para el tratamiento y/o prevención de obesidad.
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