ES2334261T3 - Formulacion de 1-(3-hydroxiadamant-1-ilamino)-acetil)-pirrolidina-2(s)-carbonitrilo de liberacion modificada. - Google Patents

Formulacion de 1-(3-hydroxiadamant-1-ilamino)-acetil)-pirrolidina-2(s)-carbonitrilo de liberacion modificada. Download PDF

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Jay Parthiban Lakshman
Abu T. M. Serajuddin
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Abstract

Una formulación de comprimido farmacéutica que comprende por forma de dosificación unitaria por ejemplo por comprimido los siguientes ingredientes: (a) un compuesto como un ingrediente activo, en donde el compuesto es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina (vildagliptina) o la correspondiente cantidad de cualquiera de sus sales; y (b) una hidroxipropilmetilceluosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está en una solución del 1%, y opcionalmente un llenador y/o un lubricante.

Description

Formulación de 1-[(3-hidroxiadamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2(S)-carbonitrilo de liberación modificada.
La presente invención se relaciona con una preparación de liberación sostenida que contiene un inhibidor IV dipeptidil peptidasa (DPP-IV) útil para prevenir o tratar diabetes mellitus, diabetes mellitus no dependiente de insulina, obesidad, artritis, osteoporosis, y otras enfermedades.
El DPP-IV es un fármaco útil para tratar diabetes mellitus, diabetes mellitus no dependiente de insulina, obesidad, artritis, osteoporosis, y otras enfermedades debido a que este inhibe la inactivación del péptido I similar a glucagón (GLP-I) en plasma sanguíneo e incrementa su acción de secreción interna (WO 02/062,764, WO 01/55105, WO 02/02560).
Sin embargo, como se describe en detalle adelante, existen algunos casos en los que no siempre es preferible la fuerte inhibición de la actividad DPP-IV en un cuerpo vivo.
Por ejemplo, se ha reportado que el inhibidor DPP-IV mejora la acción de vasodilatación mediante la sustancia O y que la actividad de DPP-IV se eleva cuando se trata rinosinusitis crónica debido a que existe una relación inversa entre la actividad de DPP-IV de mucosa nasal de un paciente con rinosinusitis crónica y densidad de células inflamatorias en la mucosa nasal (por ejemplo, FASEB J., 2002, 16:1132-1134).
De acuerdo con lo anterior, se considera indeseable inhibir fuertemente la actividad de DPP-IV en un paciente con diabetes que complica la inflamación crónica debido a que esta resulta en el agravamiento de la inflamación.
Se ha reportado que la actividad selectiva de DPP-IV es importante para homeóstasis de glucosa ya que la amida GLP-I (9-36), un metabolito de GLP-I con DPP-IV, reduce el nivel de glucosa en la sangre (Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2002, 282:E873-E879).
Adicionalmente se ha reportado que en el tratamiento de un paciente con Hepatitis tipo C utilizando interferón-\alpha, la severidad de depresión y ansiedad se correlaciona con la reducción de la actividad de DPP-IV de suero (por ejemplo, Mol. Psychiatry, 2001, 6: 475-480).
En vista de las circunstancias actuales existen algunos casos en los que la fuerte inhibición de la actividad in vivo DPP-IV no siempre es preferible para los seres vivos, los actuales inventores consideran necesario desarrollar una preparación que puede inhibir apropiadamente la actividad de DPP-IV y también proporciona excelente conveniencia o confianza.
Los inventores describen aquí una formulación 1-[(3-Hidroxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2(S)-carbonitrilo de liberación sostenida modificada (también conocido como LAF237 o vildagliptina (INN)) para estos propósitos. El desarrollo de una formulación de liberación modificada/sostenida (MR) que comprende vildagliptina es necesario para mejorar la calidad de tratamiento de los pacientes tratados. La vildagliptina es un inhibidor dipeptidilpeptidasa IV oralmente activo, para el mejoramiento del control glucémico en diabetes tipo II.
La LAF237 es describe específicamente en el Ejemplo 1 de WO 00/34241. La LAF237 se puede formular como se describe en la WO 00/34241, o en la Solicitud de Patente Internacional No. EP2005/000400 (número de Solicitud).
Ya que la vildagliptina es sensible a la humedad, uno de los énfasis principales durante el desarrollo de la Formulación Comercial (MF) es la estabilidad de producto. La hidrólisis es la ruta de degradación principal para la vildagliptina. Se sabe que la estabilidad de la vildagliptina se afecta por el contenido de humedad inicial del comprimido, excipientes con alta humedad intrínseca y la cantidad de excipientes presentes en el comprimido (% de carga de fármaco). La actual formulación de vildagliptina validada es un comprimido DC (compresión directa) con una carga de fármaco de 25%.
Considerando la sensibilidad al agua de vildagliptina, la forma de servicio clínico (CSF) y desarrollo de Formulación Comercial (MF) se planea para enfocarse en técnicas que no requerirían el uso de agua, tal como compresión directa.
La vildagliptina se clasifica como la Categoría II, por lo tanto, no se requieren prácticas de manipulación especiales.
La sustancia de fármaco vildagliptina (DS) es sensible a la humedad.
Es necesario el empaque hermético. La fecha de prueba actual es 30 meses con almacenamiento a 25ºC.
Se sabe bien que el cumplimiento terapéutico del paciente con un régimen de fármaco se correlaciona indirectamente con la frecuencia de dosificación es decir se ve mayor cumplimiento terapéutico con un régimen de dosificación una vez al día (OD) comparado con un régimen de dosificación dos veces al día (BID). La mayoría de datos disponibles actualmente para vildagliptina se derivan de los estudios con base en la formulación de liberación inmediata (IR) de vildagliptina dado el BID.
Reemplazar 50 mg de la dosis IR BID con una dosis de liberación modificada OD proporcionará el beneficio dual de conveniencia de dosificación al paciente y un producto innovador OD para tratar pacientes.
La presente invención proporciona una formulación de comprimido farmacéutico, capaz de ser comprimida, preferiblemente directamente comprimida, en un comprimido que tiene dureza/friabilidad adecuada, un tiempo de desintegración aceptable, baja sensibilidad a la humedad, estabilidad mejorada, un patrón de disolución aceptable y perfil farmacocinético mejorado en pacientes tratados. La formulación de comprimido farmacéutico, también se puede utilizar en por ejemplo una cápsula, comprimido, tableta comprimida, tabletas de compresión directa, gránulo.
Resumen de la invención
La invención objeto proporciona una formulación de comprimido farmacéutica que comprende por forma de dosificación unitaria por ejemplo los siguientes ingredientes por comprimido:
(a) un compuesto como un ingrediente activo, en donde el compuesto tiene una Fórmula:
1
en donde R es adamantilo sustituido y n es un entero de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(b) una hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad evidente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1%;
(c) una celulosa microcristalina; y
(d) un estearato de magnesio
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La invención objeto también proporciona una formulación de comprimido farmacéutico, que comprende por 400 mg de comprimido los siguientes ingredientes:
(a) vildagliptina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 100 mg;
(b) una hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 160 mg, en donde la hidroxipropilmetilcelulosa tiene una viscosidad evidente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1%;
(c) una celulosa microcristalina en una cantidad de 120 mg;
(d) una lactosa en una cantidad de aproximadamente 16 mg; y
(e) un estearato de magnesio en una cantidad de 4 mg.
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La invención objeto también proporciona una formulación de comprimido farmacéutica que comprende por forma de dosificación unitaria por ejemplo por comprimido los siguientes ingredientes:
(a) un compuesto como un ingrediente activo, en donde el compuesto tiene una Fórmula:
2
en donde R es adamantilo sustituido y n es un entero de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(b) una hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad evidente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1%.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Flujo de proceso. Esta Figura muestra el proceso de fabricación seleccionado.
Figura 2. Perfil de disolución para liberación lenta y rápida.
Figura 3. Perfil de compresión del comprimido vildagliptina MR de 100 mg para formulación CSF que contiene 40% HPMC.
Figura 4. Friabilidad del comprimido de vildagliptina MR de 100 mg para formulación CSF que contiene 40% HPMC.
Figura 5. Efecto de compactación por rodillo y tiempo de inactivación, 30% HPMC, comprimido de 100 mg. Se evalúa 30% de HPMC para mejorar el perfil de compresión. El efecto del tiempo de inactivación del comprimido se evalúa simultáneamente en velocidades de 40 a 80 rpm.
Figura 6. Efecto de compactación por rodillo en dureza de comprimido de 100 mg. Se evalúa un Fitzpatrick (Chilsonator, modelo IR220) con la mezcla de polvo provisional sin la adición de estearato de magnesio, en fuerzas de compactación incrementadas.
Figura 7. Efecto de compactación por rodillo en dureza de comprimido de 150 mg. Se evalúa un Fitzpatrick (Chilsonator, modelo IR220) con la mezcla de polvo provisional sin la adición de estearato de magnesio, en fuerzas de compactación incrementadas.
Figura 8. Efecto de compactación por rodillo en el perfil de disolución de 100 mg de MR. El efecto de compactación por rodillo en el perfil de disolución se estudia con 40% de HPMC K100M y se compara con el perfil de disolución de la tanda clínica.
Figura 9. Efecto de compactación por rodillo en el perfil de disolución de 150 mg de MR. El efecto de compactación por rodillo en el perfil de disolución se estudia con 40% de HPMC K100M y se compara con el perfil de disolución de la tanda clínica.
Figura 10. Efecto de compactación por rodillo en dureza de vildagliptina de 100 mg utilizando un compactador de rodillo Bepex. Se estudia el efecto de incrementar las fuerzas de compactación.
Figura 11. Efecto de compactación por rodillo en comprimidos de vildagliptina de 150 mg utilizando compactador de rodillo Bepex. Se estudia el efecto de incrementar las fuerzas de compactación.
Figura 12. Efecto de compactación por rodillo en comprimidos de 100 mg. El efecto del compactador de rodillo Fitzpatrick (Chilsonator, modelo IR220) en fuerzas de compactación de 500 a 10,000 lb/pulgadas en una mezcla en polvo que contiene 40% HPMC.
Figura 13. Efecto de compactación por rodillo en comprimidos de 150 mg. El efecto del compactador de rodillo Fitzpatrick (Chilsonator, modelo IR220) en fuerzas de compactación de 500 a 10,000 lb/pulgadas en una mezcla en polvo que contiene 40% HPMC.
Figura 14. Efecto de compactación por rodillo en friabilidad de comprimido de 100 mg. La fuerza de Compactación por rodillos mayor de 5,000 lb/pulgadas (o 43.75 KN) produce comprimidos con un perfil de compresión peor que el CSF sin compactación por rodillo o precompresión.
Figura 15. Efecto de compactación por rodillo en concentración de HPMC y tiempo de inactivación con comprimido de 100 mg.
Figura 16. Efecto de compactación por rodillo en concentración de HPMC y tiempo de inactivación con comprimido de 150 mg.
Figura 17. Perfil de disolución para comprimido de 100 mg.
Figura 18. Perfil de disolución para comprimido de 150 mg.
Figura 19. Efecto de compactación por rodillo en análisis de tamiz.
Figura 20. Efecto de compactación por rodillo en análisis de tamiz.
Descripción detallada de la invención Términos
"Inhibidor DPP-IV" significa un compuesto que inhibe la actividad enzimática de DPP-IV [Clasificación por IUBMB; EC3.4.14.5]. El compuesto puede ser peptidilo o no peptidilo. Mientras que el inhibidor DPP-IV retiene su actividad inhibidora, la forma puede ser diferente antes y después de administración en los seres vivos. A saber, el inhibidor DPP-IV puede ser "metabolitos activos" que tienen Inhibidor DPP-IV y actividad después de experimentar cambios estructurales a través de metabolismo en los seres vivos. Adicionalmente, el inhibidor DPP-IV puede ser un "profármaco" que se cambia en una forma activada mediante reacciones con enzimas, ácidos estomacales, etc. bajo condiciones fisiológicas in vivo. Adicionalmente, la actividad inhibidora de DPP-IV se puede confirmar al utilizar, por ejemplo, el método por Raymond et al. (Diabetics, 1998, 47:1253-1258).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos específicos del inhibidor DPP-IV incluyen
(1) un compuesto de la Fórmula:
3
(en donde el anillo A es un anillo aromático de 5 a 10 miembros que se puede sustituir; R^{1} y R^{2} son cada uno un grupo de hidrocarburo que puede ser igual o diferente y se puede sustituir, o un grupo heterocíclico que se puede sustituir; X es un enlace, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o -NR^{3}-(R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo que se puede sustituir); y L es un grupo de hidrocarburo divalente) descrito en la WO 02/062764.
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El compuesto representado por la fórmula (I) puede ser una sustancia anhidra o hidrosa, así como también un profármaco.
Ejemplos adecuados del compuesto representado por la fórmula (I) incluyen los siguientes compuestos.
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Compuesto I-a
Un compuesto en donde el anillo A es un anillo benceno que puede tener 1 o 2 sustituciones seleccionadas de:
1) un grupo ciano;
2) un grupo alquilo C_{1-10} (preferiblemente, etilo) o un grupo alquenilo C_{2-10} (preferiblemente, etenilo) que se puede sustituir con un grupo carbamoilo o un grupo carboxilo, respectivamente;
3) un grupo hidroxilo que se puede sustituir (preferiblemente, un grupo alcoxi C_{1-10} (preferiblemente, metoxi, isopropoxi) que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo carbomoilo, un grupo carboxilo y un grupo alcoxicarbonilo C_{2-5} (preferiblemente, metoxicarbonilo); un grupo hidroxilo; un grupo aralquiloxi C_{7-13} (preferiblemente, benciloxi)) (más preferiblemente carbamoilmetoxi);
4) un grupo acilo (preferiblemente, un grupo alquil-carbonilo C_{1-6} (preferiblemente acetilo), carbamoilo, mono- o di-(alquilo C_{1-6} que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un alcoxi-carbonilo C_{1-6})-carbamoilo (preferiblemente, meticarbamoilo, eticarbamoilo, propilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, trifluoroetilcarbamoilo, etoxicarbonil metilcarbamoilo, etc.) cicloalquil-carbamoilo C_{3-10} (preferiblemente, ciclopropilcarbamoilo), aralquil-carbamoilo C_{7-13} (preferiblemente, bencilcarbamoilo), un heterociclo-carbonilo que contiene nitrógeno que se puede sustituir con hidroxilo (preferiblemente, pirrolidinilcarbonilo, piperidinocarbonilo), alquilsulfonilo C_{1-6} (preferiblemente, metilsulfonilo), un alquilsulfinilo C_{1-6} (preferiblemente, metilsulfinilo), carboxilo, alcoxi-carbonilo C (preferiblemente, metoxicarbonilo), y tiocarbamoilo);
5) un grupo amino que se puede sustituir (preferiblemente, carbamoilamino);
6) un grupo tiol (preferiblemente, un grupo alquiltio C_{1-10} que se puede sustituir con un grupo carbamoilo (preferiblemente metiltio);
7) un grupo heterocíclico que se puede sustituir (un grupo heterocíclico aromático (preferiblemente, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tetrasolilo, piridilo, pirrolilo, triazolilo) o un grupo heterocíclico no aromático (preferiblemente, dioxoisoindol, 5-oxooxadiazol-3-ilo, 5-oxotiaxialol 3-ilo), respectivamente, que puede tener 1 o 2 sustituyentes preferiblemente seleccionados de un grupo alquilo C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (preferiblemente, metilo, trifluorometilo), un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C_{2-8} (preferiblemente, etoxicarbonilo), un grupo ciano, un grupo carbamoilo, un grupo amino, un grupo mono o dialcanoilamino _{C2-10} (por ejemplo acetilamino isopentanoilamino), un grupo alcoxi-carbonilamino C_{1-10} (por ejemplo metoxicarbonilamino), un grupo carbamoilamino, un grupo mono o dialquil-carbamoilamino C_{1-10} (por ejemplo, metilcarbmoilamino, dimetilcarbamoilamino), un grupo aril-carbonilamino C_{6-14} (por ejemplo, benzoilamino), un grupo cicloalquil-carbonilamino C_{3-10}, un grupo aralquiloxi-carbonilamino C_{7-13}, dimetilsulfonilamino), un grupo mono dialquilsulfonilamino C_{1-10} (por ejemplo, metilsulfonilamino, dimetilsulfonilamino), un grupo arilsulfonilamino C_{6-14} y un grupo alcoxi-carbanoilamino C_{1-6} (por ejemplo, metoxicarbamoilamino);
8) un anillo benceno, que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados de grupos amidino; R^{1} es un grupo alquilo C_{4-10} (preferiblemente, isobutilo, neopentilo) o un grupo ciclalquilalquilo C_{4-10} (preferiblemente, ciclopropilmetilo); R^{2} es un grupo arilo C_{6-14} (preferiblemente fenilo) que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (preferiblemente, flúor, cloro) y alquilo C_{1-6} (preferiblemente metilo); X es un enlace; y L es alquileno C_{1-10} (preferiblemente, -CH_{2}-).
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Compuesto I-b
Un compuesto en donde el anillo A es un anillo benceno que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados de:
1) un grupo alquilo C_{1-10} (preferiblemente, etilo) o un grupo alquenilo C_{2-10} (preferiblemente, eteniol) que se puede sustituir con un grupo alcoxicarbonilo C_{2-8} (preferiblemente, etoxicarbonilo) o un grupo carbamoilo, respectivamente;
2) un grupo hidroxilo que se puede sustituir (preferiblemente, un grupo alcoxi C_{1-10} (preferiblemente, metoxi) que se puede sustituir con un grupo carbamoilo; más preferiblemente, carbamoilmetoxi);
3) un grupo acilo (preferiblemente, carbamoilo, tiocarbamoilo, carboxilo);
4) un grupo heterocíclico que se puede sustituir (un grupo heterocíclico aromático (preferiblemente, furilo, tienilo, oxazoilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tetrasolilo, piridilo, pirrolilo, triazoilo) o un grupo heterocíclico no aromático (preferiblemente, 5-oxooxadiazol-3-ilo), que puede tener 1 o 2 sustituyentes preferiblemente seleccionados de un grupo alquilo C_{1-6} (preferiblemente, metilo), un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C_{2-8} (preferiblemente, etoxicarbonilo), un grupo ciano, un grupo carbamoilo, un grupo amino, un grupo mono o dialcanoilamino C_{2-10} (por ejemplo, acetilamino, isopentanoilamino), un grupo alcoxi-carbonilamino C_{1-10} (por ejemplo metoxicarbonil amino), un grupo carbamoilamino, un grupo mono o dialquil-carbamoilamino C_{1-10} (por ejemplo, metilcarbamoilamino, grupo dimetilcarbamoilamino), un grupo aril-carbonilamino C_{6-14} (por ejemplo, benzoilamino), un grupo cicloalquil-carbonilamino C_{3-10} (por ejemplo, metilsulfonilamino, dimetilsulfonilamino), grupo arilsulfonamido C_{6-14} y un grupo alcoxi-carbamoilamino C_{1-6} (por ejemplo, metoxicarbamoilamino)); R^{1} es un grupo alquilo C_{4-10} (preferiblemente, isobutilo, neopentilo) o un grupo cicloalquilalquilo C_{4-10} (preferiblemente, ciclopropilmetilo); R^{2} es un grupo alquilo C_{1-10} (preferiblemente, butilo) que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno; X es -O-; y L es alquileno C_{1-10} (preferiblemente, -CH_{3}-).
Entre los compuestos representados por la fórmula (I), preferiblemente son, especialmente, 1-[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano(S)-pirrolidona; 1-[(3-hidroxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2(S)-carbonitrilo; 2-[3-(aminometil)-4-butoxi-2-isobutil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil[-1,3-tiazol-4-carbonitrilo; ácido 2-[3-(aminometil)-4-butoxi-2-isobutil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]-1,3-tiazol-4-carboxílico; 2-[3-(aminometil)-4-butoxi-2-isobutil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]-1,3-tiazol-4-carboxamida; 2-[3-(aminometil)-4-butoxi-2-isobutil-1-
oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo; (E) 3-[3-(aminometil)-4-butoxi-2-isobutil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]-2-propenamida; (E)-3-[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]-2-
propenamida; 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-6-isoquinolinocarboxamida; 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]oxi}acetamida.
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(2) Un compuesto representado por una Fórmula
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4 
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(en donde f es 1 o 2; g es 0, 1 o 2; X es -CH_{2}-, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o -NR_{3}- (R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}); R es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, -CHO, -B(OH)_{2}, P(O)(O-R^{3}), CC-R^{4}, o CH=N-R^{5}(R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, grupo alquilo C_{1-6}, grupo ciano, grupo nitro, -OR^{3}, -CO_{2}R^{3}, o -COR^{3} (R^{3} indica el mismo significado como se mencionó anteriormente); R^{5} es un grupo fenilo, grupo hidroxilo, -OR^{3}, -OCOR^{3}, o grupo benciloxi (R^{3} indica el mismo significado como se mencionó anteriormente); y A indica un residuo de aminoácido que se puede sustituir) descrito en la WO 95/15309 etc.
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En la Fórmula, el grupo alquilo C_{1-6} indicado por el R^{3} incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo y similares.
El residuo de aminoácido en "residuo de aminoácido que se puede sustituir" indicado por A incluye un grupo en el que OH de un grupo carboxilo que constituye los aminoácidos a o b ha sido removido de estos aminoácidos.
Aquí, los aminoácidos a incluyen, por ejemplo, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, licina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofan, tirosina, valina, citrullina, ornitina, homocisteína y similares. Los aminoácidos b incluyen, por ejemplo, b-alanina, ácido b-aminociclopropanoico, ácido b-aminociclobutanoico, ácido b-aminociclopentanoico, ácido b-aminociclohexanoico, ácido b-aminocicloheptanoico, ácido b-aminociclooctanoico. Los aminoácidos b pueden tener enlaces insaturados en una cadena de carbono que constituye los aminoácidos.
Los aminoácidos a y b como se describió anteriormente pueden estar en cualquiera de las formas D-, L-, y DL-, preferiblemente en el tipo natural de la forma L.
El dicho residuo de aminoácido puede tener 1 o 2 sustituyentes en un grupo amino que constituye el aminoácido o en la cadena lateral del aminoácido.
El dicho "sustituido en el grupo amino" incluye preferiblemente un grupo hidrocarburo que se puede sustituir y un grupo piperidinilo que se puede sustituir.
Un grupo hidrocarburo en el "grupo de hidrocarburo que se puede sustituir" incluye, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cialquilo C_{3-12}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo ciloalquenilo C_{3-12}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo ciloalcadienilo C_{4-12}, un grupo arilo C_{6-14} (preferiblemente, grupo fenilo), un grupo aralquilo C_{7-15} (preferiblemente, grupo bencilo, grupo fenetilo), un grupo adamantilo, un grupo biciclo[2,2,1]heptilo, un grupo biciclo[3,1,1]heptilo y similares.
El grupo de hidrocarburo puede tener 1 a 3 sustituyentes en las posiciones sustituibles, y tales sustituciones incluyen, por ejemplo, un átomo de halógeno (preferiblemente, flúor, cloro); un grupo ciano; un grupo hidroxilo que se puede sustituir con un grupo acilo; un grupo hidroximetilo; un grupo alcoxi C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (preferiblemente flúor); y un grupo amino que puede ser mono o disustituido con un grupo arilo C_{6-14} que se puede sustituir o un grupo heterocíclico que se puede sustituir.
Aquí, un grupo acilo en el "grupo hidroxilo que se puede sustituir con un grupo acilo" incluye, por ejemplo, uno ejemplificado como un sustituyente en el anillo A en el dicho compuesto I-a.
Un grupo arilo C_{6-14} en el "grupo arilo C_{6-14} que se puede sustituir" incluye, por ejemplo, un grupo fenilo o un grupo naftilo.
Un grupo heterocíclico en el "grupo heterocíclico que se puede sustituir" incluye, por ejemplo, un grupo piridiilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinoxalilo y similares.
El grupo arilo C_{6-14} y grupo heterocíclico pueden tener 1 a 3 sustituyentes en las posiciones sustituibles y tales sustituyentes incluyen, por ejemplo, un átomo de halógeno (preferiblemente, flúor, cloro, bromo); un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo alquilo C_{1-6}; un grupo alcoxi C_{1-6} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (preferiblemente flúor); un grupo carboxilo; un grupo carbamoilo; un grupo alquilsulfonilo C_{1-16} (preferiblemente, grupo metanosulfonilo); un grupo aminosulfonilp que puede ser mono o disustituido con grupo alquilo C_{1-6} (preferiblemente grupo dimetilaminosulfonilo).
Especialmente preferible para un sustituyente en el dicho "grupo de hidrocarburo que se puede sustituir" es un grupo 5-nitro-2-piridilamino, grupo 5-ciano-2-piridilamino, grupo 2-pirimidilamino, grupo 2-pirazilamino y similares.
Un sustituyente en el dicho "grupo piperidinilo que se puede sustituir" incluye, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-6}; un grupo hidroximetilo, "un grupo arilo C_{6-14} que se puede sustituir" y "un grupo heterocíclico que se puede sustituir" ejemplificado en el dicho "grupo amino que puede ser mono o disustituido con el grupo arilo C_{6-14} que se puede sustituir o el grupo heterocíclico que se puede sustituir". El número de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 3.
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El dicho "sustituyente en la cadena lateral de un aminoácido" incluye, por ejemplo, un grupo hidrocarburo que se puede sustituir, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-10} que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (preferiblemente flúor), un grupo acilo, y grupo amino que se puede sustituir y similares.
Aquí, un hidrocarburo en el dicho "grupo de hidrocarburo que se puede sustituir" incluye, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo cialquilo C_{3-12}, un grupo alquenilo C_{2-10}, un grupo ciloalquenilo C_{3-12} y similares.
El grupo de hidrocarburo puede tener 1 a 3 sustituyentes en las posiciones sustituibles, y tales sustituyentes incluyen, por ejemplo, un grupo amino, un grupo alquil-carbonilo C_{1-6}, grupo amino (preferiblemente, grupo acetilamino), un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo heterocíclico (preferiblemente, grupo piridilo) y similares.
El dicho "grupo acilo" es preferiblemente un grupo carbonilo heterocíclico que contiene nitrógeno que se puede sustituir. El "heterocíclico que contiene nitrógeno que se puede sustituir" incluye heterociclos que contienen nitrógeno ((preferiblemente, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isooxazol, etc.) que pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de, por ejemplo, un átomo de halógeno (preferiblemente, flúor, cloro, bromo), un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo C_{1-6} (por ejemplo, grupo trifluorometilo) que se puede sustituir con 1 a 3 átomos de halógeno (preferiblemente flúor), un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo amino que puede ser mono o disustituido con el grupo alquilo C_{1-6}; un grupo hidroxilo, un grupo carboxi y un grupo alquil-oxicarbonilo C_{1-6}.
Un sustituyente en el dicho "grupo amino que se puede sustituir" incluye un grupo alquilo C_{1-6}, etc. que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de, por ejemplo, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo alquil-oxicarbonilo C_{1-6} y un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno (preferiblemente, piridilo). Estos sustituyentes se pueden acoplar con un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino y similares que está en la cadena lateral de un aminoácido.
Un ejemplo adecuado del compuesto representado por la fórmula (II) incluye derivados N-(N'-glicil sustituido)-2-ciano-pirrolidina tal como (2S)-1-{{{2-[(5-cianopiridina-2-il)amino]etil}amino}acetil}-2-ciano-pirrolidina (DPP-728) (descrito en la WO 98/19998) representado por la Fórmula:
5
(2S)-1-{[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil}-2-cianopirrolidina (1-[(3-Hidroxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pi-
rrolidina-2(S)-carbonitrilo) (también conocido como LAF237 o vildagliptina) (descrito en la WO 00/34241 representado por la Fórmula:
6
(2S)-1-{{{2-[(pirimidina-2-ilpiperidina-4-il-}amino}-acetil-2-ciano-pirrolidina (descrito en la WO 02/30890).
(2S)-1-{{{2-[(piridina-2-il)amino]etil}amino}acetil}-2-cianopirrolidina y (S)-1-{1-[5-(N,N'-dimetilaminosulfonil)-2-piridilamino]-2-metil-propilamino}acetil-2-pirrolidinacarbonitrilo (K-361) (descrito en la WO 02/51836); tiazolina o derivados pirrolidina tal como L-treo-isoleuciltiazolina (P32/98), L-alo-isolenciltiazolina, L-treoisoeuculprirrolidina, L-alo-isoleucilpirrolidina y L-valilpirrolidina (descrito en la WO 01/72290) representado por la Fórmula:
7
(3) derivados N-sustituido 2-cianopirrol y 2-cianopirrolina descritos en la WO 01/55105. Preferiblemente, (S,S)-1-(2-amino-3,3-dimetilbutilil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-2-carbonitrilo.
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(4) Compuestos heterocíclicos descritos en la WO 02/02560. Preferiblemente, 7-bencil-8-[6-hidroximetil)-1,4-diazepam-1-il]-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona.
(5) Derivados pirrolidina de un anillo condensado con ciclopropano descrito en la WO 01/68603. Preferiblemente, (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-3,3-dimetilbutiril]-3-ciano-2-azabiciclo[3,1,0]hexano.
(6) Derivados Prolina descritos en la WO 02/14271. Preferiblemente, (2S)-1-[(2S,4S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina.
(7) Derivados Cianopirrolidina descritos en la WO 02/38541. Preferiblemente, (2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-pentanoil]-2-ciano-4-fluoropirrolidina, (2S,4S)-2-ciano-4-fluoro-1-[(1-hidroximetil)ciclopentilamino]acetipirrolidina, y (2S,4S)-2-ciano-4-fluoro-1-[(1-hidroxi-3-adamanilamino]acetilpirrolidina.
(8) Compuestos tal como P93/01 descritos en la WO 02/02560, WO 03/055881, WO 03/040174, WO 03/037327, WO 03/035057, WO 03/035067, WO 03/024942, WO 03/024965, WO 03/004498, WO 03/004496, WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531, WO 03/002553, WO 03/000180, WO 03/000181, EP 1258476, WO 02/51836, WO 02/68420, US 6,432,969, etc.
(9) Otro inhibidor DPP-4 preferido es el compuesto BMS-477118 descrito en la WO 2001068603 o Patente Estadounidense No. 6,395,767 (compuesto del ejemplo 60) también conocido como (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo, benzoato (1:1) como se describe en la Fórmula M de la solicitud de patente WO 2004/052850 en la página 2, y la base libre correspondiente, (1S,3S,5S)-2-[(2-S)-2-amino-2-(3-hidroxi-triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo-[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo (M') y su monohidrato (M'') como se describe en la Fórmula M de la solicitud de patente WO 2004/
652850 en la página 3. El compuesto BMS-477118 también conocido como saxagliptina.
(10) Otro inhibidor preferido es el compuesto GSK23A descrito en la WO 03/002531 (ejemplo 9) también conocido como clorhidrato de (2S,4S)-1-((2R)-2-Amino-3-[(4-metoxibencil)sulfonil]-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo.
(11) Otros Inhibidores DPP-IV preferidos se describen en la solicitud de patente WO 03/004498 especialmente ejemplos 1 a 33 y más preferiblemente el compuesto de la Fórmula
8
descrita por el ejemplo 7 y también conocido como MK-0431 o Sitagliptina (INN).
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(12) Otros inhibidores DPP-IV preferidos se describen en la solicitud de patente WO 2004/037169 especialmente aquellos descritos en los ejemplos 1 a 48 y WO 02/062764 especialmente los ejemplos descritos 1 a 293, aún más preferido son los compuestos 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-6-isoquinolinocarboxamida y 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]oxi}acetamida descritos en la página 7 y también en la solicitud de patente WO2004/02418 especialmente en los ejemplos de referencia 1 a 4.
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Ejemplos específicos de hidroxipropil metilcelulosa incluyen: Metolosa SB-4 (hecho por Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd., nombre comercial) (viscosidad de 2% en peso de solución acuosa a 20ºC: aproximadamente 4 mPas), TC-5 RW (hecho por Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd., nombre comercial) (viscosidad de 2% en peso de solución acuosa a 20ºC: aproximadamente 6 mPas), TC-5 S (hecho por Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd., nombre comercial) (viscosidad de 2% en peso de solución acuosa a 20ºC: aproximadamente 15 mPas), Metolosa 60SH-50 (hecho por Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd., nombre comercial) (viscosidad de 20ºC: aproximadamente 50 mPas), Metolosa 65SH-50 (hecho por Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd., nombre comercial) (viscosidad de 2% en peso de solución acuosa a 20ºC: aproximadamente 50 mPa\cdots), Metolosa 90SH-100 (hecho por Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd., nombre comercial) (viscosidad de 2% en peso de solución acuosa a 20ºC: aproximadamente 100 mPa\cdots), Metolosa 90SH-100SR (hecho por Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd., nombre comercial) viscosidad de 2% en peso de solución acuosa a 20ºC: aproximadamente 100 mPa\cdots), Metolosa 65SH-400 (hecho por Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd., nombre comercial) (viscosidad de 2% en peso de solución acuosa a 20ºC: 400 mPa\cdots), Metolosa 65SH-1500 (hecho por Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd., nombre comercial) (viscosidad de 2% en peso de solución acuosa a 20ºC: aproximadamente 1500 mPa\cdots), Metolosa 65SH-4000 (hecho por Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd., nombre comercial) (viscosidad de 2% en peso de solución acuosa a 20ºC: aproximadamente 1000 mPa\cdots), Metolosa 65SH-1000 (hecho por Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd., nombre comecial) (viscosidad de 2% en peso de solución acuosa a 20ºC: aproximadamente 1000 mPa\cdots), Metolosa 90SH-1000 (hecho por Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd., nombre comercial) (viscosidad de 2% en peso de solución acuosa a 20ºC: 4000 mPa\cdots), Metolosa 90SH 1000SR (hecho por Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd., nombre comercial) (viscosidad de 2% en peso de solución acuosa a 20ºC: aproximadamente 4000 mPa\cdots), Metolosa 90SH-30000 (hecho por Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd., nombre comercial) (viscosidad de 2% en peso % de solución acuosa a 20ºC: aproximadamente 30000 mPa\cdots), Metolosa 90SH-100000 (hecho por Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd., nombre comercial) (viscosidad de 2% en peso de solución acuosa a 20ºC: aproximadamente 100000 mPa\cdots), y Metolosa 90SH-100000SR (nombre comercial, Shinetsu Chemical
Industry Co. Ltd. - made) (viscosidad de 2% en peso de solución acuosa a 20ºC: aproximadamente 100000 mPa\cdots).
"Preparación de liberación sostenida" o "preparación de liberación modificada" aquí significa una preparación en donde "la velocidad de elusión del fármaco a 30 min después del inicio de la prueba" es menos de 85% cuando se conduce, por ejemplo, el segundo método (método "paddle") del método de Prueba de Elusión en la Farmacopea Japonesa utilizando 900 mL de una solución de prueba apropiada cuando los conteos de rotación del fármaco en la preparación eluidos de 100% en la solución de prueba está por debajo de 1/3 de solubilidad de saturación del fármaco. También, se utilizan soluciones de prueba convencional en el campo técnico farmacéutico, por ejemplo, agua, una solución de amortiguador y similares. "Preparación" significa una formulación farmacéutica o forma de dosificación unitaria por ejemplo comprimido, gránulo.
Adicionalmente, una preparación en donde la velocidad de elusión de un fármaco a 30 min después del inicio de la prueba no es menor de 85% cuando se conduce el segundo método (método "paddle") del método de Prueba de Elusión en la Farmacopea Japonesa bajo condiciones similares a las anteriores se refiere como una preparación de liberación inmediata en su especificación.
Las formas de dosificación o formas de dosificación unitarias de la actual preparación de liberación sostenida incluyen, por ejemplo, una formulación oral tal como un comprimido, cápsula (que incluye una microcápsula), gránulo, o polvo; y una formulación parenteral tal como un supositorio (por ejemplo, supositorio rectal, supositorio vaginal, etc.), y estas se pueden administrar de forma segura oralmente o parenteralmente, respectivamente. De estas formas, se prefiere una formulación oral tal como un comprimido, cápsula, o gránulo.
La preparación de liberación sostenida de la invención se puede fabricar al mezclar el inhibidor DPP-IV y el polímero hidrófilo y moldearlos. Aquí, la mezcla y moldeo se desarrollan de acuerdo con métodos farmacéuticos convencionales.
También, cuando se desarrolla la dicha mezcla y moldeo, se puede utilizar un portador farmacológicamente aceptable.
Aquí, los portadores farmacológicamente aceptables incluyen diferentes tipos de sustancias de portador inorgánico u orgánico convencionales, por ejemplo, excipientes, abrillantadores, aglutinantes, desintegrantes, y similares como materiales base para la preparación. Adicionalmente, también se pueden utilizar según se necesiten aditivos para una preparación tal como conservantes, antioxidantes, agentes de color, y endulzantes.
Cuando el inhibidor DPP-IV utilizado en la preparación de liberación sostenida de la invención es básico, un ácido orgánico se puede agregar al comportamiento de elusión regulado de la preparación de liberación sostenida. Generalmente, ya que la solubilidad de un fármaco básico es mayor en la condición acídica que en la condición neutra, la elusión de fármaco de la preparación de liberación sostenida puede variar dependiendo del pH circundante. En tal un caso, el cambio de la propiedad de elusión de fármaco en el pH circundante se puede reducir por el uso de un ácido orgánico. Ya que el pH en el cuerpo puede variar en pacientes individuales, los cambios de reducción de la elusión de fármaco con base en el pH circundante son extremadamente significativos para obtener un efecto de fármaco uniforme para varios pacientes.
Los ácidos orgánicos incluyen, por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido aspártico, ácido glutámico, etc. De estos, se prefieren ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, etc.
La preparación de liberación sostenida de la invención tiene menos toxicidad y pocos efectos colaterales, de acuerdo con lo anterior se puede administrar a mamíferos (por ejemplo humanos, bovinos, caballos, perros, gatos, monos, ratones y ratas) como un agente terapéutico y preventivo para varias enfermedades.
La preparación de liberación sostenida de la invención se puede utilizar como un agente terapéutico y preventivo, por ejemplo, para enfermedades tal como diabetes (por ejemplo diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes en el embarazo), hiperlipidemia (por ejemplo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipoHDLemia, hiperlipidemia postprandial), esclerosis arterial, Tolerancia a la Glucosa Deteriorada (IGT), Tolerancia en Ayuno Deteriorada (IFG), Glicemia en Ayuno Deteriorada (IFG), y complicaciones diabéticas (por ejemplo, neuropatía, nefropatía, retinopatía, cataratas, angiopatía de vaso grande, osteopenia, coma hiperosmolar diabética, enfermedades infecciosas (por ejemplo, infección respiratoria, infección del tracto urinario, infección del sistema digestivo, infección del tejido blanco dérmico, infección de miembro inferior), gangrena diabética, cavidad oral seca, reducción de la audición, enfermedad cerebrovascular, trastorno de circulación periférico) y como un agente para reducir azúcar en la sangre y similares.
La preparación de liberación sostenida de la invención puede evitar la Tolerancia Anormal, Tolerancia en Ayuno Deteriorada (IFG) o Glicemia en Ayuno Deteriorada (IFG) de desarrollo en diabetes.
Adicionalmente, la preparación de liberación sostenida de la invención se puede utilizar para mejorar la función pancreática (célula b), la regeneración pancreática (célula b), la aceleración pancreática (célula b), etc.
Ya que el inhibidor DPP-IV es un agente que acelera la secreción de insulina dependiente de glucosa acelerada que exhibe la acción selectivamente acelerada en la secreción de insulina en un paciente con azúcar alta en la sangre (por ejemplo, pacientes quienes no tienen menos 126 mg/dL de valor de azúcar en la sangre en ayuno o no menos de 140 mg/dL de valor de 2-horas después de 75 g de Prueba de Tolerancia a la Glucosa Oral (75 g OGTT)). La preparación de liberación sostenida de la invención es útil como un agente terapéutico preventivo seguro para la diabetes con menor riesgo para complicación de vaso sanguíneo, inducción de hipoglicemia, etc., que son efectos perjudiciales de la insulina.
Aunque la cantidad de dosificación de la preparación de liberación sostenida de la presente invención varía dependiendo del sujeto, la ruta de administración, la enfermedad objetivo, etc., para administración oral a un paciente adulto con diabetes, por ejemplo, una dosis única del inhibidor DPP-IV, que es el ingrediente activo, debe ser usualmente de aproximadamente 0.01-100 mg/kg en peso, preferiblemente 0.05-30 mg/kg en peso, más preferiblemente 0.1-10 mg/kg en peso, e idealmente se administra una vez o dos veces al día. Preferiblemente, la preparación de liberación sostenida se debe administrar para obtener continuamente la acción inhibidora de DPP-IV en los seres vivos durante antes de comer en por lo menos 2 horas después de una comida (preferiblemente 4 horas después de una comida).
La duración de la preparación de liberación del inhibidor DPP-IV en los seres vivos debe ser preferiblemente 1 a 24 horas; más preferiblemente, 2 a 14 horas.
Usualmente, cuando se utilizan un Inhibidor DPP-IV para evitar o tratar la diabetes, es necesario tomar el inhibidor DPP-IV antes de cada comida ya que el GLP-1, que es un sustrato de DPP-IV, se secreta luego de la toma de alimento. Sin embargo, ya que la preparación de liberación sostenida de la invención puede liberar el inhibidor DPP-IV durante un largo tiempo, este exhibe suficiente efecto inhibidor de DPP-IV, aún cuando se toma una vez al día.
La preparación de liberación sostenida de la invención se puede utilizar en combinación con fármacos (aquí adelante, referido como fármacos concomitantes) tal como un agente terapéutico para la diabetes, un agente terapéutico para complicaciones diabéticas, un agente antihiperlipidemia, un depresor, y agente anti-obesidad, un diurético, y un agente antitrombótico. En este caso, el tiempo de medicación de la preparación de liberación sostenida de la invención y no se limita el fármaco concomitante. Así, esta se puede administrar simultáneamente a un sujeto, o se administra en un momento posterior, respectivamente. Adicionalmente, la preparación de liberación sostenida de la invención y el fármaco concomitante se pueden administrar como dos preparaciones que contienen un ingrediente activo cada una, o se administra como una única preparación que contiene ambos ingredientes activos.
La cantidad de dosificación del fármaco concomitante se puede seleccionar apropiadamente con base en la dosis clínica utilizada. La relación de la preparación de liberación sostenida de la invención al fármaco concomitante se puede seleccionar apropiadamente con base en el sujeto, la ruta de administración, la enfermedad objetivo, síntoma, combinación, etc. Por ejemplo, cuando el sujeto es humano, se puede utilizar 0.01-100 partes en peso a 1 parte en peso del fármaco concomitante con base en el inhibidor DPP-IV, que es un ingrediente activo de la preparación de liberación sostenida.
Los dichos agentes terapéutico para diabetes (antidiabético) incluyen, por ejemplo, preparaciones de insulina (por ejemplo, preparaciones de insulina animal extraídas del páncreas de preparaciones de insulina humana, bovina o de cerdo; sintetizadas en ingeniería genética de E. coli o levadura; insulina de zinc; insulina protamina de zinc; fragmentos o derivados de insulina, (por ejemplo, INS-1, etc.)), agentes que mejoran la resistencia a la insulina (por ejemplo clorhidrato de Pioglitazona, Lociglitazona (maleato), GI-262570, Reglixano (JTT-501), Netoglitazona (MCC-555), YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, Ragaglitazar (NN-622), Tesaglitazar (AZ-242), DMS-298585, EML-16336, compuestos descritos en la WO 99/58510 (por ejemplo, ácido (E)-4-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)benciloxiimino]-4-fenilbutírico)), agonista PPARg, antagonista PPARg, agonista PPARg/adual, inhibidores \alpha-glucosidasa (por ejemplo Voglibosa, Acarbosa, Migritol, Emiglitato, agentes biguanida (por ejemplo, Fenformina, Metformina, Buformina o sus sales) (por ejemplo clorhidrato, furmarato, succinato)), aceleradores de secreción de insulina (agentes sulfonilurea (por ejemplo, Tolbutamida, Glibenclamida, Gliclazida, Clorpropamida, Tolazamida, Acetohexamida, Gliclopiramida, Glimepirida, Glipizida, Glibuzol, etc.), Repaglinida, Senaglinida, Nateglinida, Mitiglinida o sus hidratos de sal de calcio), agonistas del receptor GLP-1 (por ejemplo, GLP-1, NN-2211, AC-2993 (exedin-4), BIM-51077, Alb (8,35) h GLP-1 (7,37) NH2), agonistas amilina (por ejemplo, Plamlintida, inhibidores fosfatasa fosfotirosina (por ejemplo ácido vánadico), agonistas b3 (por ejemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140), inhibidores de neoazúcar (por ejemplo, inhibidor fosforilasa glicógeno, inhibidor glucosa-6-fosfatasa, antagonista glucagón, agonista del receptor somatostatina), inhibidores de cotrasportador de glucosa de sodio (SGLT) (por ejemplo, T-1095), etc.
Los agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas incluyen inhibidores de reductasa aldosa (por ejemplo, Tolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Zopolrestat, Minalrestat, Phydarestat, SNK-860, CT-112), factor de neurotrofia y sus agentes incrementados (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF, aceleradores de producción/secreción de neurotrofina (por ejemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilphenoxi)propil]oxazol etc.)) descrito en la WO 01/14372), inhibidores ACE (por ejemplo, ALT946, Pimagedina, bromuro N-fenaciltiazolio (ALT766), (EXO-226), agentes de supresión de oxígeno activo (por ejemplo, ácido tiocítico), dilatadores cerebrovasculares (por ejemplo, Tiaprida, Mexiletina).
Las agentes anti-hiperdilidemia incluyen compuestos estatina que son inhibidores de la síntesis de colesterol (por ejemplo, Cerivastatina, Pravastatina, Simvastatina, Rovastatina, Atorvastatina, Fluevastatina, Itavastatina, o sus sales (por ejemplo, sales de sodio)), inhibidores o sintasa escualeno (por ejemplo, compuestos descritos en la WO 97/10224, por ejemplo, ácido N-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil-2-oxo-1,2,3,5-terahidro-4,1-benzooxazepina-3-il]acetil]piperidina-4-azético etc.), compuestos fibrato (por ejemplo, Benzafibrato, Clofibrato, Simfibrato, Clinofibrato), inhibidores ACAT (por ejemplo, Avasimiba, Eflucimiba), resinas de intercambio de anión (por ejemplo, Colestiramina), Probucol, fármacos de ácido nicotínico (por ejemplo, nicomol, niceritrol), icosapentoato de etilo, esteroles de planta (esterol de soya), g-orizanol, etc.
Los depresores incluyen inhibidores de enzima que convierten angiotensina (por ejemplo, Captroprilo, Enalaprilo, Delaprilo), antagonistas angiotensina II (por ejemplo, Candesartan, Cilexetilo, Losartan, Eprosartan, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, Tasosartina), antagonistas de calcio (por ejemplo, Manidipina, Nifedipina, Amlodipina, Efonidipina, Nicardipina), fármacos de abertura del canal de potasio (por ejemplo, Levcromakalim, L-27152, AL671, NIP-121), Clonidina, etc.
Los agentes anti-obesidad incluyen, por ejemplo, agentes de anti-obesidad central (por ejemplo, Dexfenfluramina, Fenfluramina, Fentelmina, Sibutramina, Anfepramona, Dexanfetamina, Mazindol, Fenilpropanolamina, Kobenzorex, inhibidores de lipasa pancreática (por ejemplo, Orlistat), agonistas b3 (por ejemplo, CL 316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140), anorécticos peptidilo (por ejemplo, Leptina, Factor Neurotrófico Ciliar (CNTF)), agonistas colecistoquinina (por ejemplo, FPL-15849)), etc.
Los diuréticos incluyen, por ejemplo, derivados xantina (por ejemplo, teobromina de salicilato de sodio, teobromo de salicilato de calcio), preparaciones tiazida (por ejemplo etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bentilhidroclorotiazida, penflutizida, politiasida, meticlotiazida), prelaciones anti-aldosterona (por ejemplo, espilonoacetona, trimetellen), inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida), preparaciones clorbencenosufonamida (por ejemplo, clortalidona, meflucida, idapamida), azocernida, isosorbida, ácido etacrínico, pircladnida, brometanida, flocemida, etc.
Los agentes antitrombóticos incluyen, por ejemplo, heparina (por ejemplo, heparina de sodio, heparina de calcio, dalteparina de sodio), warfarina (por ejemplo, warfarina de potasio), agentes antitrombina (por ejemplo, aragatroban), trombolíticos (por ejemplo uroquinasa, tisoquinasa, alteplasa, nateplasa, monteplasa, pamiteplasa), inhibidores de agregación de plaqueta (por ejemplo, clorhidrato de flolopidina, cllostazol, icosapentoato de etilo, beraprost de sodio, clorhidrato de sarpogrelato), etc.
Los fármacos concomitantes son preferiblemente preparaciones de insulina, agentes que mejoran la resistencia a la insulina, inhibidores \alpha-glucosidasa, agentes biguanida, aceleradores de secreción de insulina (preferiblemente sulfonil urea), etc.
Adicionalmente, la presente invención se relaciona con "un fármaco que comprende una combinación de dos o más preparaciones con Inhibidor DPP-IV y diferentes velocidades de liberación para el inhibidor DPP-IV".
Aquí, "la preparación que contiene el inhibidor DPP-IV" puede ser cualquier preparación que contiene el inhibidor DPP-IV, una preparación de liberación inmediata o de liberación sostenida. Adicionalmente, el mecanismo de control de liberación del inhibidor DPP-IV en la "preparación que contiene el Inhibidor DPP" no tiene limitaciones particulares, y la preparación puede ser cualquiera que libera el inhibidor DPP-IV; mediante difusión pasiva que acompaña la degradación de la preparación; mediante respuesta al cambio del pH circundante; mediante la presión interna del hinchamiento dentro de la preparación originada por la toma del agua circundante; la liberación inmediata mediante la desintegración de la preparación o disolución, y similares.
Aquí, "preparaciones que liberan el inhibidor DPP-IV mediante difusión pasiva" incluyen, por ejemplo, la preparación de liberación sostenida de la invención, (preferiblemente, un comprimido de matriz utilizando polímeros hidrófilos (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y óxido de polietileno), un comprimido de matriz utilizando materiales de base lipófilos (por ejemplo, cera carnauba, aceite de ricino hidrogenado, aceite de colza hidrogenado, ésteres de ácido graso poliglicerina), un comprimido o un gránulo recubierto de materiales base de liberación sostenida (por ejemplo, polímeros celulosa tal como etilcelulosa, polímeros de ácido acrílico tal como copolímeros de metacrilato aminoalquilo RS (Eudragit RS (nombre comercial, hecho de Rohm Pharma Co. Ltd.), suspensión de copolímero de metacrilato acrilatometilo de etilo (Eudragit NE (nombre comercial, hecho de Rohm Pharma Co. Ltd.), etc.
\newpage
Las "preparaciones que liberan el Inhibidor DPP-IV de la preparación mediante la degradación de la preparación" incluyen, por ejemplo, una cápsula que contiene glicéridos poliglicolados (por ejemplo Gelucire10/13 (nombre comercial, hecho de GATTEFOSSE Co. Ltd. -)), etc.
Las "preparaciones que liberan el Inhibidor DPP-IV en respuesta al cambio del pH circundante" incluyen, por ejemplo, un comprimido o gránulo recubierto con materiales de base entérica (polímeros de ácido acrílico tal como copolímero metacrilato (Eudragit L (nombre comercial, hecho de Rohm Pharma Co. Ltd.)), copolímero metacrilato LD (Eudragit L-30D55 (nombre comercial, Hecho de Rohm Pharma Co. Ltd.)), copolímero metiacrilato S (Eudragit S (nombre comercial, hecho de Rohm Pharma Co. Ltd. -)), etc.
Las "preparaciones que liberan el Inhibidor DPP-IV mediante la presión interna del hichamiento dentro de la preparación originadas por la toma de agua circundante" incluyen, por ejemplo un sistema osmótico, es decir, Concerta^{TM} (Alza Co. Ltd., Fort Washington, PA), etc.
Las "preparaciones que liberan el Inhibidor DPP-IV inmediatamente mediante la disolución o desintegración de la preparación" incluyen, por ejemplo, aquellas que se obtienen al mezclar el inhibidor DPP-IV con un portador farmacológicamente aceptable y luego se lleva a cabo moldeo. Aquí, el portador farmacológicamente aceptable incluye aquella similar a la preparación de liberación sostenida de la invención. También, se puede desarrollar mezcla y moldeo de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales.
El mecanismo de control de liberación de las "dos o más preparaciones que contienen Inhibidores DPP-IV" que constituye el actual fármaco de la invención pueden ser iguales o diferentes uno del otro. Las "dos o más preparaciones que contienen Inhibidores DPP-IV" pueden ser una preparación única o preparaciones plurales independientes la una de la otra. La preparación única incluye una cápsula única que contiene dos o más preparaciones que contienen el inhibidor DPP-IV; un comprimido multicapa (preferiblemente un comprimido de dos capas) o comprimido nucleado que tiene partes que controlan la liberación múltiple, y similares.
El actual fármaco de la invención se debe componer preferiblemente de una combinación de una preparación de liberación sostenida que contiene un Inhibidor DPP-IV y una preparación de liberación inmediata que contiene un Inhibidor DPP-IV, y al adoptar tal un combinación, la excelente acción inhibidora de DPP-IV se puede obtener inmediatamente después de la administración y se puede mantener durante un largo periodo.
Aunque el contenido del inhibidor DPP-IV en la preparación de liberación sostenida que contiene un Inhibidor DPP-IV varía dependiendo del tipo de Inhibidor DPP-IV, la cantidad de la preparación, etc., el contenido es, por ejemplo 20-30% en peso, preferiblemente 25-35% en peso, y idealmente 25% en peso.
Las formas de dosificación del inhibidor DPP-IV- que contiene la preparación son similares a aquellos de la preparación de liberación sostenida de la presente invención.
El actual fármaco de la invención tiene baja toxicidad y pocos efectos colaterales, de acuerdo con lo anterior se puede administrar a los mamíferos (por ejemplo, humanos, bovinos, caballos, perros, gatos, monos, ratones, y ratas) como agentes terapéuticos y preventivos de varias enfermedades de forma similar a la dicha preparación de liberación sostenida de la invención.
La dosificación del actual fármaco de la invención se puede combinar con las dos o más preparaciones que contienen Inhibidores DPP-IV en administración. Tal una forma de dosificación incluye, por ejemplo, 1) administración como una única preparación de dos o más preparaciones que contienen Inhibidores DPP-IV, 2) administración simultánea como múltiples preparaciones de dos o más preparaciones que contienen Inhibidores DPP-IV, 3) administración en diferentes tiempos de múltiples preparaciones de dos o más preparaciones que contienen Inhibidores DPP-IV, etc.
Aunque la cantidad de dosificación del fármaco de la invención varía dependiendo del sujeto, la ruta de administración, la enfermedad objetivo, etc., cuando se administra oralmente a un paciente adulto con diabetes, por ejemplo, la dosis usual del inhibidor DPPIV, que es el ingrediente activo debe ser aproximadamente 0.01-100 mg/kg en peso, preferiblemente 0.5 mg/kg en peso, más preferiblemente .1-10 mg/kg en peso, y estas cantidades se deben administrar idealmente una vez o dos veces al día. Preferiblemente, el fármaco de la invención se debe administrar para obtener continuamente la acción del inhibidor DPP-IV en los seres vivos antes de comer en por lo menos 2 horas después de una comida preferiblemente a 4 horas después de una comida.
El actual fármaco de la invención se puede utilizar en combinación con el fármaco concomitante similar al caso de la preparación de liberación sostenida de la presente invención.
La presente invención adicionalmente se relaciona con "la preparación de liberación controlada que contiene el inhibidor DPP-IV, que puede reducir la actividad de DPP-IV en plasma sanguíneo de 10 a 90% (preferiblemente, 10 a 85%) 1 hr después de administración", "la preparación de liberación controlada que contiene el inhibidor DPP-IV que puede reducir la actividad de DPP-IV en plasma sanguíneo de 10 a 90% (preferiblemente, 10 a 85%) 8 hrs después de administración", "la preparación de liberación controlada que contiene el inhibidor DPPIV que puede reducir la actividad de DPP-IV en plasma sanguíneo de 10 5o 90% (preferiblemente, 10 a 85%) 12 hrs después de la administración", "la preparación de liberación controlada que contiene el inhibidor DPP-IV, que puede reducir la actividad de DPP-IV en el plasma sanguíneo de 10 a 90% (preferiblemente, 10 a 85% durante 1 a 8 hrs después de administración", "la preparación de liberación controlada que contiene el inhibidor DPP-IV, que puede reducir la actividad de DPP-IV en plasma sanguíneo de 10 a 90% (preferiblemente, 10 a 85%) durante 1 a 12 hrs después de administración", y similares.
Aquí, el plasma sanguíneo en "la actividad de DPP-IV en plasma sanguíneo" significa plasma sanguíneo venoso periférico. Aunque la actividad de DPP-IV y su índice de reducción puede variar dependiendo del tipo de plasma sanguíneo (por ejemplo, plasma sanguíneo venoso, arterial o portal), cualesquier preparaciones de liberación controlada que pertenecen a la presente invención de "preparación de liberación controlada que contiene el inhibidor DPP-IV" mientras que ellas pueden reducir la actividad de DPP-IV en plasma sanguíneo venoso periférico de 10 a 90% (preferiblemente 10 a 85%).
La presente invención de la preparación de liberación controlada que contiene el inhibidor DPP-IV puede reducir la actividad DPPIV en plasma sanguíneo de 10 a 90%, preferiblemente 10 a 85%, más preferiblemente 10 a 80%, más preferiblemente 15 a 75%.
La actividad de DPP-IV en plasma sanguíneo se puede medir de acuerdo con, por ejemplo, "The method of Raymond et al., Diabetes, Vol. 47, p. 1253- 1258, 1998". Mientras que la dicha velocidad de reducción de la actividad de DPP-IV en plasma sanguíneo que está dentro de los errores normales, pueden ser diferentes de los dichos valores (10, 15, 75, 80, 85, 90%). Adicionalmente, la velocidad de reducción de la actividad de DPP-IV en plasma sanguíneo puede ser diferente de los dichos valores dependiendo del método de medición de la actividad DPP-IV en plasma sanguíneo. Por ejemplo, si las condiciones de medición tal como tipo de sustrato, concentración del sustrato, tiempo de reacción, múltiples diluciones de plasma sanguíneo, y similares de la actividad de DPP-IV en plasma sanguíneo son diferentes de aquellas en el método descrito en la literatura anterior, la velocidad de reducción de la actividad de DPP-IV en plasma sanguíneo puede ser mayor de aquella descrita anteriormente, por ejemplo, el valor de 90% puede ser sobre 95%.
Entre las preparaciones que contienen el inhibidor DPP-IV de la presente invención, la "preparación de liberación controlada que contiene el inhibidor DPP-IV" de la presente invención es una preparación en donde se controla la liberación del inhibidor DPP-IV.
Tal una preparación es preferiblemente la preparación de liberación inventiva sostenida. También, entre los fármacos de la invención, es preferible "un fármaco que comprende una combinación de preparación de liberación sostenida que contiene a Inhibidor DPP-IV y una preparación de liberación inmediata que contiene un Inhibidor DPP-IV".
La preparación de liberación controlada que contiene el inhibidor DPP-IV de la presente invención tiene baja toxicidad y pocos efectos colaterales, de acuerdo con lo anterior se puede administrar a mamíferos (por ejemplo, humanos, bovinos, caballos, perros, gatos, monos, ratones, y ratas) como agentes terapéuticos y preventivos de varias enfermedades de forma similar a la preparación de liberación sostenida de la invención.
Aunque la cantidad de dosificación de la preparación de liberación controlada que contiene el inhibidor DPP-IV de la actual invención varía dependiendo del sujeto, la ruta de administración, la enfermedad objetivo, etc., cuando se administra oralmente a un paciente adulto con diabetes, por ejemplo, la dosis usual del Inhibidor DPP-IV, que es el ingrediente activo, debe ser aproximadamente 0.01-100 mg/kg en peso, preferiblemente 0.05-30 mg/kg en peso, más preferiblemente 0.1-10 mg/kg en peso, y se administra idealmente una vez o dos veces al día. Preferiblemente, la preparación de liberación controlada que contiene el inhibidor DPP-IV de la presente invención se debe administrar dado que la acción del inhibidor DPP-IV en los seres vivos se obtiene continuamente antes de comer a por lo menos aproximadamente 2 horas después de una comida (preferiblemente horas después de una
comida).
La preparación de liberación controlada que contiene el inhibidor DPP-IV de la presente invención se puede utilizar en combinación con un fármaco concomitante como en el caso de la preparación de liberación sostenida de la invención.
Ejemplos específicos de una celulosa microcristalina incluyen, por ejemplo PH102 y 101 Avicel® (Biopolímero FMC, Filadelfia, PA).
Ejemplos específicos de un estearato de magnesio incluyen, por ejemplo Estearato de magnesio de Grado Vegetal NF Synpro® (Ferro Corp., Walton Hills, OH).
Ejemplos específicos de una lactosa incluyen, por ejemplo, Lactosa DT y Lactosa SD.
Adicionalmente, los comprimidos que contienen frecuentemente un diluyente o relleno que se agregan para incrementar el peso de volumen de la mezcla que resulta en un tamaño práctico par acompresión. Se pueden seleccionar uno, dos, tres o más diluyentes y/o rellenos. Ejemplos de rellenos farmacéuticamente aceptables y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcar para confitería, azúcar compresible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa y talco. El relleno y/o diluyente, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente 55% o de aproximadamente 15% a aproximadamente 45% en peso de la composición. Más preferiblemente las composiciones descritas anteriormente comprenden uno o dos rellenos seleccionados de celulosa microcristalina tal como Avicel PH 102 y lactosa.
Se agregan típicamente lubricantes para evitar a los materiales formadores de comprimido pegarse a los punzones, minimizar la fricción durante compresión del comprimido y permitir la remoción de la tableta comprimida de la boquilla. Tales lubricantes se incluyen comúnmente en la mezcla de comprimido final en cantidades usualmente de aproximadamente o menos de 1% en peso. El componente de lubricante puede ser hidrófobo o hidrófilo. Ejemplos de tales lubricantes incluyen ácido esteárico, talco y estearato de magnesio. El estearato de magnesio reduce la fricción entre la pared de la boquilla y la mezcla del comprimido durante compresión e inyección de los comprimidos. Este ayuda a evitar la adhesión de comprimidos a los punzones y las boquillas. El estearato de magnesio también ayuda en el flujo del polvo en la tolva y dentro de la boquilla. Este tiene un rango de tamaño de partícula de 450-550 micrones y un rango de densidad de 1.00-1.80 g/mL. Este es estable y no polimeriza con la mezcla de comprimido. El lubricante preferido, también se emplea estearato de magnesio en la Formulación.
Preferiblemente, el lubricante está presente en la formulación de comprimido en una cantidad de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 6%; también se prefiere un nivel de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 4% en peso; y más preferiblemente de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 1% en peso. Otros posibles lubricantes incluyen talco, polietilenglicol, sílice y aceites vegetales endurecidos. En una realización opcional de la invención, el lubricante no está presente en la formulación, pero se esparce en las boquillas o los punzones que se agregan directamente a la formulación.
Aunque la presente invención se describe en más detalle en los siguientes Detalles Experimentales, la presente invención no se limita a éstos y los usos de la invención se pueden variar mientras que no se exceda el alcance.
Realizaciones de la invención
La invención objeto proporciona una formulación de comprimido farmacéutica (Formulación C) que comprende por forma de dosificación unitaria por ejemplo por comprimido los siguientes ingredientes:
(a)
un Inhibidor DPP-IV preferiblemente vildagliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo,
(b)
una hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad evidente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1%,
(c)
y opcionalmente un relleno y/o un lubricante.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención objeto proporciona una formulación de comprimido farmacéutica (Formulación D) que comprende por forma de dosificación unitaria por ejemplo por comprimido los siguientes ingredientes:
(a)
10-50% preferiblemente 15-35% en peso en una base de peso seco de un Inhibidor DPP-IV preferiblemente vildagliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo,
(b)
20-60% preferiblemente 30-50% en peso n una base de peso seco de una hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad evidente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1%,
(c)
y opcionalmente un relleno y/o un lubricante.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención objeto proporciona una formulación de comprimido farmacéutica (Formulación E) que comprende por forma de dosificación unitaria por ejemplo por comprimido los siguientes ingredientes:
(a)
10-50% preferiblemente 15-35% en peso en una base de peso seco de un Inhibidor DPP-IV preferiblemente vildagliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo,
(b)
20-60% preferiblemente 30-50% en peso en una base de peso seco de una hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad evidente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1%;
(c)
un relleno; y
(d)
un lubricante.
\newpage
La invención objeto proporciona una formulación de comprimido farmacéutica (Formulación F) que comprende por forma de dosificación unitaria por ejemplo por comprimido los siguientes ingredientes:
(a)
10-50% preferiblemente 15-35% en peso en una base de peso seco de un Inhibidor DPP-IV preferiblemente vildagliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo,
(b)
20-60% preferiblemente 30-50% en peso en una base de peso seco de una hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad evidente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1%;
(c)
15-55% preferiblemente 25-45% en peso en una base de peso seco de un relleno farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente
(d)
0.1-10% preferiblemente 0.1-3% en peso en una base de peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.
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La invención objeto proporciona una formulación de comprimido farmacéutica (Formulación G) que comprende por forma de dosificación unitaria por ejemplo por comprimido los siguientes ingredientes:
(a)
10-50% preferiblemente 15-35% en peso en una base de peso seco de un Inhibidor DPP-IV preferiblemente vildagliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo,
(b)
20-60% preferiblemente 30-50% en peso en una base de peso seco de una hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad evidente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1%;
(c)
15-55% preferiblemente 25-45% en peso en una base de peso seco de uno o dos rellenos farmacéuticamente aceptables seleccionados de lactosa y celulosa microcristalina; y opcionalmente
(d)
0.1-10% preferiblemente 0.1-3% en peso en una base de peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable tal como estearato de magnesio.
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La invención objeto proporciona una formulación de comprimido farmacéutica (Formulación H) que comprende por forma de dosificación unitaria por ejemplo por comprimido los siguientes ingredientes:
(a)
10-50% preferiblemente 15-35% en peso en una base de peso seco de un Inhibidor DPP-IV preferiblemente vildagliptina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo,
(b)
20-60% preferiblemente 30-50% en peso en una base de peso seco de una hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad evidente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1%;
(c)
25-40% en peso en una base de peso seco de uno o dos rellenos farmacéuticamente aceptables seleccionados de lactosa y celulosa microcristalina; y opcionalmente
(d)
0.1-10% preferiblemente 0.1-3% en peso en una base de peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.
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Una formulación de comprimido farmacéutica como se describe aquí en donde el relleno se selecciona de lactosa y celulosa microcristalina.
Una formulación de comprimido farmacéutica (Formulación I) como se describe aquí que comprende por lo menos dos rellenos preferiblemente lactosa y celulosa microcristalina. En una realización, la lactosa está presente en una cantidad de 1 a 8% preferiblemente 1 a 5% en peso y celulosa microcristalina está presente en una cantidad de 25 a 35% en peso.
Una formulación de comprimido farmacéutica (Formulación J) como se describe aquí en donde 20-30% en peso en una base de peso seco en un Inhibidor DPP-IV especialmente se contiene LAF237 en la Formulación.
Una formulación de comprimido farmacéutica (Formulación K) como se describe aquí en donde la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en una cantidad de 34% a 46% preferiblemente de 38% a 42% en peso.
Una formulación como se describe aquí en donde el compuesto (Inhibidor DPP-IV) es 1-[(3-hidroxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2(S)-carbonitrilo (LAF237 o vildagliptina).
Una formulación (Formulación L), cápsula, gránulo o comprimido como se describe aquí en donde vildagliptina (LAF237) es una forma cristalina de vildagliptina (cristal Forma A''), caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos de aproximadamente 16.6º, 17.1º, 17.2º +/- 0.3 grados 2-teta o caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos de aproximadamente 12.0º, 13.5º, 16.6º, 17.1º, 17.2º, 20.1º, 22.5º, 27.4º, 28.1º, +/- 0.3 grados 2-teta. Tal una forma de cristal se describe en la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US2006/001473.
El término "vildagliptina" cubre cualquier forma cristalina preferiblemente la forma de cristal "A" de vildagliptina.
La invención objeto proporciona una formulación de comprimido farmacéutica que comprende por forma de dosificación unitaria por ejemplo por comprimido los siguientes ingredientes:
(a)
un compuesto como un ingrediente activo, en donde el compuesto tiene una Fórmula:
9
en donde R es adamantilo sustituido y n es un entero de 0 a 3, preferiblemente vildagliptina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
(b)
una hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad evidente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1%;
(c)
una celulosa microcristalina; y
(d)
un estearato de magnesio.
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En una realización, con relación al peso de la Formulación:
(a)
el compuesto por ejemplo vildagliptina está presente en una cantidad de 20% a 30% en peso;
(b)
la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en una cantidad de 30% a 50% en peso;
(c)
la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de 25% a 35% en peso; y
(d)
el estearato de magnesio está presente en una cantidad de 0.1% a 3% en peso.
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En otra realización, con relación al peso de la Formulación:
(a)
el compuesto por ejemplo vildagliptina está presente en una cantidad de aproximadamente 25% en peso;
(b)
la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en una cantidad de aproximadamente 40% en peso;
(c)
la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de aproximadamente 30% en peso; y
(d)
el estearato de magnesio está presente en una cantidad de aproximadamente 1% en peso.
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En una realización adicional, la formulación de comprimido comprende adicionalmente una lactosa. En una realización, la lactosa está presente en una cantidad de 1% a 8% en peso. En una realización adicional la lactosa está en una cantidad de aproximadamente 4% en peso.
En una realización, el inhibidor DPP-IV se selecciona de monoclorhidrato de [S]-1-[2-(5-ciano-2-piridinilamino)etilamino]acetil-2-pirolidina carbonitrilo, vildagliptina, L-treo-isoleucil tiazolidina, Sitagliptina, Saxagliptina, 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-6-isoquinolinocarboxamida y 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]oxi}acetamida y opcionalmente las sales farmacéuticas de los mismos.
En una realización, el compuesto (Inhibidor DPP-IV) es 1-[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano(S)-pirrolidona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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En una realización preferida, la invención se relaciona con una composición o forma de dosificación unitaria como se describe aquí en donde el compuesto (Inhibidor DPP-IV) es vildagliptina o una sal de la misma. En todavía otra realización, el compuesto vildagliptina está presente en la formulación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención objeto también proporciona una formulación de comprimido farmacéutica (Formulación A), que comprende por 400 mg de comprimido los siguientes ingredientes:
(a)
vildagliptina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de aproximadamente 100 mg;
(b)
una hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 160 mg, en donde la hidroxipropilmetilcelulosa tiene una viscosidad evidente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1%;
(c)
una celulosa microcristalina en una cantidad de 120 mg;
(d)
una lactosa en una cantidad de aproximadamente 16 mg; y
(e)
un estearato de magnesio en una cantidad de 4 mg.
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La invención objeto también proporciona una formulación de comprimido farmacéutica (Formulación B), que comprende por 600 mg de comprimido los siguientes ingredientes:
(a)
vildagliptina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de aproximadamente 150 mg;
(b)
una hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 240 mg, en donde la hidroxipropilmetilcelulosa tiene una viscosidad evidente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1%;
(c)
una celulosa microcristalina en una cantidad de 180 mg;
(d)
una lactosa en una cantidad de aproximadamente 24 mg; y
(e)
un estearato de magnesio en una cantidad de 6 mg.
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En una realización, la formulación de comprimido farmacéutica comprende combinar los ingredientes en las cantidades citadas anteriormente.
La invención objeto también proporciona un método para inhibir la actividad dipeptidilo peptidasa IV en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad de las formulaciones de comprimido farmacéuticas mencionadas anteriormente efectivas para inhibir la actividad de dipeptidilo peptidasa IV en el sujeto.
En una realización, el sujeto es un humano.
La invención objeto también proporciona un método para tratar una afección aliviada por la inhibición de dipeptidilo peptidasa IV en un sujeto que sufre de la afección que comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de cualquiera de las formulaciones de comprimido farmacéuticas mencionadas aquí anteriormente, formas de dosificación unitaria por ejemplo cápsula, comprimido, tableta comprimida, tabletas comprimidas directamente, gránulo.
La invención objeto también cubre el uso de cualquiera de las formulaciones de comprimido farmacéuticas mencionadas aquí anteriormente, las formas de dosificación unitaria por ejemplo cápsula, comprimido, tableta comprimida, tabletas comprimidas directas, gránulo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección aliviada por la inhibición de dipeptidilo peptidasa IV en un sujeto que sufre de la afección que comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de cualquiera de las formulaciones de comprimido farmacéuticas mencionadas anteriormente.
La invención objeto también cubre el uso de cualquiera de las formulaciones de comprimido farmacéuticas mencionadas aquí anteriormente, las formas de dosificación unitaria por ejemplo cápsula, comprimido, tableta comprimida, tabletas comprimidas directas, gránulo para el tratamiento de una afección aliviada por la inhibición de dipeptidilo peptidasa IV en un sujeto que sufre de la afección que comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de cualquiera de las formulaciones de comprimido farmacéuticas mencionadas anteriormente.
\newpage
Preferiblemente la afección aliviada por la inhibición de dipeptidilo peptidasa IV se selecciona de diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, trasplante de aloinjerto, osteoporosis calcitonina, Falla cardiaca, Metabolismo de Glucosa Deteriorado), IGT (Tolerancia a la Glucosa Deteriorada), enfermedades neurodegenerativas tal como enfermedad de Alzheimer y Enfermedad de Parkinson, hiperlipidemia modulante, afecciones modulantes asociadas con hiperlipidemia o con VLDL bajo, LDL y niveles Lp(a), enfermedades cardiovasculares o renales por ejemplo cardiomiopatía diabética, hipertrofía ventricular derecha o izquierda, engrosamiento medio hipertrófico en las arterias y/o en los vasos grandes, hipertrofía de vasculatura mesentérica, hipertrofía mesanglial, trastornos neurodegenerativos y trastornos cognitivos, para producir un efecto anxiolítico o sedante, para atenuar los cambios catabólicos postquirúrgicos y respuestas hormonales a la tensión, para reducir la mortalidad y morbilidad después de infarto del miocardio, el tratamiento de afecciones relacionadas con los efectos anteriores que se pueden mediar por Los niveles GLP-1 y/o GLP-2.
En una realización, la afección es diabetes mellitus no dependiente de insulina.
En otra realización, la afección es obesidad, artritis, o osteoporosis. En una realización adicional, el sujeto es un humano.
La invención objeto adicionalmente proporciona un método para tratar una afección aliviada por la inhibición de dipeptidilo peptidasa IV en un sujeto que sufre de la afección que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de las formulaciones de comprimido farmacéuticas mencionadas anteriormente en combinación con una dosis terapéuticamente efectiva de un fármaco para artritis o antidiabético.
En una realización, el sujeto es un humano.
La invención objeto también proporciona una formulación de comprimido farmacéutica que comprende por forma de dosificación unitaria por ejemplo por comprimido los siguientes ingredientes:
(a)
un compuesto como un ingrediente activo, en donde el compuesto tiene una Fórmula:
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en donde R es adamantilo sustituido y n es un entero de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(b)
una hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad evidente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1%.
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En una realización, las formulaciones de comprimido farmacéuticas descritas aquí también contienen un relleno. En una realización, el relleno es lactosa. En otra realización, el relleno es celulosa microcristalina. En una realización adicional el relleno es celulosa microcristalina y lactosa.
En otra realización, las formulaciones de comprimido farmacéuticas descritas aquí también contienen un lubricante. En una realización, el lubricante es preferiblemente estearato de magnesio.
En todavía otra realización, con relación al peso de la Formulación, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en las formulaciones descritas aquí en una cantidad de 30% a 50% en peso.
En una realización, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en las formulaciones descritas aquí en una cantidad de 34% a 46% preferiblemente de 38% a 42% en peso.
En una realización adicional, la presente invención también se relaciona con la formulación de comprimido farmacéutica descrita aquí, en donde en la forma de dosificación unitaria, la relación en peso de vildagliptina al peso de hidroxipropil metilcelulosa es de 0.16 a 2.5, preferiblemente 0.3 a 1.16 o 0.4 a 1.
Preferiblemente las relaciones expresadas aquí o % se expresan en una base de peso seco.
En una realización adicional, la presente invención también se relaciona con la formulación de comprimido farmacéutica descrita aquí, en donde en la forma de dosificación unitaria, la vildagliptina está presente en una cantidad de 100 mg a 200 mg, preferiblemente 100 mg, 150 mg, o 200 mg o la cantidad correspondiente de cualquiera de sus sales.
La formulación de comprimido farmacéutica descrita aquí también se puede utilizar en cualquier forma de dosificación unitaria, por ejemplo, una formulación oral tal como un comprimido (que incluye comprimidos multicapa), cápsula (que incluye una microcápsula, cápsulas que contiene varios por ejemplo dos compartimientos), gránulo, o polvo; o una formulación parenteral tal como un supositorio o cualquier otro sistema de suministro farmacéutico. Preferiblemente la formulación de comprimido farmacéutica descrita aquí se utiliza en la forma de cápsula, gránulo o comprimido.
En una realización adicional, la presente invención también se relaciona con un comprimido multicapa farmacéutico en donde la formulación de comprimido descrita aquí, representa una de las capas de comprimido. Este se puede haces como comprimido multicapa (una sobre la otra) o como un recubrimiento de una capa que rodea
la otra.
Preferiblemente la presente invención también se relaciona con un comprimido multicapa farmacéutico en donde la formulación de comprimido descrita aquí, representa una capa y una formulación que comprende un ingrediente activo adicional que representa la segunda y/o tercera capa. Preferiblemente el ingrediente activo adicional es una glitazona (por ejemplo pioglitazona o rosiglitazona) o metformina. Preferiblemente la segunda capa o adicional es una formulación de liberación inmediata. La formulación de comprimido farmacéutica descrita aquí puede representar la capa intermedia y la formulación de liberación inmediata que comprende a adicionalmente el ingrediente activo puede representar las dos capas externas. La formulación de comprimido farmacéutica descrita aquí puede representar la capa central y la formulación de liberación inmediata que comprende un ingrediente activo adicional puede representar la capa de cubierta circundante.
En una realización adicional, la presente invención también se relaciona con un comprimido farmacéutico obtenido por compresión de la formulación de comprimido farmacéutica descrita aquí.
En una realización adicional, la presente invención también se relaciona con el comprimido farmacéutico anterior obtenido por compresión de la formulación de comprimido farmacéutica descrita aquí, en donde la formulación de comprimido farmacéutica descrita aquí se somete a compactación por rodillo antes de compresión en el comprimido.
En una realización adicional, la presente invención también se relaciona con el comprimido farmacéutico anterior en donde el rango de dureza es de entre 10 a 13Kp para el comprimido de 100 mg de vildagliptina, y entre 11 a 25Kp para el comprimido de 150 mg de vildagliptina.
En el desarrollo de la formulación de las composiciones de comprimido farmacéuticas descritas aquí, el solicitante ha descubierto que las tabletas comprimidas especialmente tableta comprimida directa es particularmente ventajosa si las partículas que comprenden el Inhibidor DPP-IV especialmente LAF237, tiene una distribución del tamaño de partícula de menos de 250 Pm preferiblemente entre 10 a 250 Pm.
Así en una realización adicional la presente invención se relaciona con las formulaciones de comprimido farmacéuticas descritas aquí, en donde la dispersión contiene partículas que comprende el Inhibidor DPP-IV preferiblemente LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición ácida, y en donde por lo menos 60%, preferiblemente 80% y más preferiblemente 90% de la distribución del tamaño de partícula en la Formulación es menos de 250 Pm o preferiblemente entre 10 a 250 Pm.
La presente invención se relaciona con las formulaciones de comprimido farmacéuticas descritas aquí, en donde la dispersión contienen partículas que comprenden el Inhibidor DPP-IV preferiblemente LAF237, en forma libre o en foirma de sal de adición ácida, y en donde por lo menos 60%, preferiblemente 80% y más preferiblemente 90% de la distribución del tamaño de partícula en la Formulación es mayor de 10 Pm.
El término "en donde por lo menos 60%, preferiblemente 80% y más preferiblemente 90%" significa por lo menos 60%, preferiblemente por lo menos 80% y más preferiblemente por lo menos 90%.
El término "en donde por lo menos por lo menos 25%, preferiblemente 35% y más preferiblemente 45%" significa por lo menos 25%, preferiblemente por lo menos 35% y más preferiblemente por lo menos 45%.
En particular la presente invención se relaciona con las formulaciones de comprimido farmacéuticas descritas aquí, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden el Inhibidor DPP-IV preferiblemente LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición ácida, y en donde por lo menos 25%, preferiblemente 35% y más preferiblemente 45% de la distribución del tamaño de partícula en la Formulación está entre 50 a 150 Pm.
La distribución del tamaño de partícula seleccionada proporciona un perfil de disolución aceptable, así como también grados aceptables de dureza, friabilidad, resistencia al rompimiento del resistencia al rompimiento del comprimido, Calidad de Dispersión y resistencia al desbarbe, así como también un tiempo de desintegración apropiado, flujo requerido y propiedades cohesivas necesarias para obtener una forma de dosificación sólida aceptable, robustez de fabricación mejorada, compactabilidad requerida.
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El tamaño de partícula del fármaco, por ejemplo tamaño de partículas LAF237, se controla por cristalización, Secado y/o molido/tamiz (los ejemplos no limitantes se describen adelante). El tamaño de partícula también se puede conminutar utilizando compactación por rodillo y molido/Tamiz.
Se conoce bien la producción del tamaño de partícula derecho y se describe en la técnica tal como en "Pharmaceutical dosage forms: volumen 2, 2nd edition, Ed.: H.A. Lieberman, L-Lachman, J.B. Schwartz (Capítulo 3: SIZE REDUCTION)".
Se han estudiado múltiples tamaños de partícula y se ha descubierto que el rango de tamaño específico descrito aquí proporciona buenos resultados inesperados para compactación directa.
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Estimación de la distribución del tamaño de partícula por tamizado análitico
Se mide la distribución del tamaño de partícula utilizando análisis de Tamiz, Espectroscopia de Correlación de Fotón o difracción de láser (estándar internacional ISO 13320-1), o zona de sensibilización electrónica, obstrucción de luz, sedimentación o microscopía que son procedimientos bien conocidos por la persona experta en la técnica. El tamizado es uno de los métodos más antiguos para clasificar polvos mediante distribución de tamaño de partícula. Tales son bien conocidos y se describen en la técnica tal como en cualquier texto de química analítica o por la publicación de Farmacopea Estadounidense (USP) USP-NF (2004 - Capítulo 786 - (The United Status Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD)) que describe los estándares obligatorios de la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). Es un buen ejemplo las técnicas utilizadas por ejemplo descritas en Pharmaceutical Dosage Forms: volumen 2, 2nd edición, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz. También se menciona (página 187) métodos adicionales: zona de detección electrónica, obstrucción de la luz, permeación del aire, sedimentación en gas o líquido.
En una medición de tamiz de chorro de aire de tamaño de partícula, se drena el aire hacia arriba, a través de un tamiz, de la ranura de rotación de tal manera que se fluidiza el material en el tamiz. Al mismo tiempo se aplica una presión negativa al fondo del tamiz que remueve las partículas finas en un dispositivo de recolección. Los análisis de tamaño y determinación del tamaño de partícula promedio se desarrollan mediante la remoción de partículas del extremo fino de la distribución de tamaño al utilizar tamices únicos consecutivamente. Ver también "Particle Size Measurement", 5th Ed., p 178, vol. 1; T. Allen, Chapman & Hall, Londres, UK, 1997, para más detalles de este. Para una persona experta en la técnica, la medición del tamaño como tal así es de carácter convencional.
Las formulaciones descritas aquí también pueden estar en la forma de un comprimido multicapas o de 2 capas.
Las formulaciones descritas aquí también pueden estar en la forma de cápsulas, comprimidos, tableta comprimidas, tabletas de comprimido directo, gránulos.
Los compuestos del inhibidor DPP-IV especialmente vildagliptina, útiles en esta invención son higroscópicos, presentan problemas de estabilidad, y no son inherentemente compresibles en comprimidos. Posteriormente, existe una necesidad para proporcionar una composición cohesiva y de flujo libre capaz de ser comprimida preferiblemente directamente, en comprimidos fuertes con una disolución in vitro aceptable, perfil farmacocinético y farmacodinámico.
El Método "Paddle" para medir la velocidad de disolución del fármaco (% de liberación) se utiliza con 1000 ml de 0.01N HCl.
Tales métodos son bien cnocidos y se describen en la técnica tal como en cualquier texto de química analítica o por la publicación de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) USP-NF (2004 - Capítulo 711) que describe los estándares obligatorios de la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA).
En una realización adicional, la presente invención se relaciona con dos formulaciones de comprimido farmacéutico que comprenden respectivamente 100 mg o 150 mg de vildagliptina y que proporcionan un perfil de liberación de vildagliptina particularmente adaptado para proporcionar un perfil farmacocinética mejorado. El perfil farmacocinético resultante resulta en una calidad de tratamiento mejorada del paciente.
Así, la presente invención se relaciona con;
1) una formulación de comprimido farmacéutica que comprende 100 mg de vildagliptina o una sal de la misma, preferiblemente comprimido en la forma de un comprimido de liberación sostenida, en donde;
-
entre 10% y 16% preferiblemente entre 11% y 15% de vildagliptina se libera después de 0.5 hora,
-
entre 18% y 24% preferiblemente entre 19% y 23% de vildagliptina se libera después de 1 hora,
-
entre 30% y 36% preferiblemente entre 31% y 35% de vildagliptina se libera después de 2 horas,
-
entre 46% y 52% preferiblemente entre 47% y 51% de vildagliptina se libera después de 4 hora,
-
entre 58% y 64% preferiblemente entre 59% y 63% de vildagliptina se libera después de 6 horas,
-
entre 67% y 73% preferiblemente entre 68% y 72% de vildagliptina se libera después de 8 horas,
-
entre 74% y 80% preferiblemente entre 75% y 79% de vildagliptina se libera después de 10 horas,
-
entre 80% y 86% preferiblemente entre 81% y 85% de vildagliptina se libera después de 12 horas,
-
entre 91% y 97% preferiblemente entre 92% y 96% de vildagliptina se libera después de 18 horas,
-
entre 95% y 100% preferiblemente entre 96% y 100% de vildagliptina se libera después de 24 horas.
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2) una formulación de comprimido farmacéutica que comprende 150 mg de vildagliptina o una sal del mismo, preferiblemente comprimido en la forma de un comprimido de liberación sostenida, en donde;
-
entre 3.8% y 9.8% preferiblemente entre 4.8% y 8.8% de vildagliptina se libera después de 0.25 hora,
-
entre 8.1% y 14.1% preferiblemente entre 9.1% y 13.1% de vildagliptina se libera después de 0.5 hora,
-
entre 14.7% y 20.7% preferiblemente entre 15.7% y 19.7% de vildagliptina se libera después de 1 horas,
-
entre 25.3% y 31.3% preferiblemente entre 26.3% y .30.3% de vildagliptina se libera después de 2 hora,
-
entre 40.9% y 46.9% preferiblemente entre 41.9% y 45.9% de vildagliptina se libera después de 6 horas,
-
entre 62.1% y 68.1% preferiblemente entre 63.1% y 67.1% de vildagliptina se libera después de 8 horas,
-
entre 76.5% y 82.5% preferiblemente entre 77.5% y 81.5% de vildagliptina se libera después de 10 horas,
-
entre 83.5% y 89.5% preferiblemente entre 84.5% y 88.5% de vildagliptina se libera después de 12 horas,
-
entre 88.5% y 94.5% preferiblemente entre 89.5% y 93.5% de vildagliptina se libera después de 18 horas.
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Para las dos formulaciones de comprimido farmacéutico descritas anteriormente se ha utilizado el Método "Paddle" para medir la velocidad de disolución de fármaco (% de liberación).
Preferiblemente las dos formulaciones de comprimido farmacéutico descritas anteriormente comprenden una hidroxipropilmetilcelulosa, preferiblemente entre 20% y 60%, entre 30% y 50% en peso en una base de peso seco de un hidroxipropilmetilcelulosa.
Preferiblemente las dos formulaciones de comprimido farmacéutico descritas anteriormente comprenden una hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad evidente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1%, preferiblemente entre 20% y 60%, o entre 30% y 50% en peso en una base de peso seco de un hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad evidente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución de 1%.
Preferiblemente las dos formulaciones de comprimido farmacéutico descritas anteriormente que comprenden 150 mg o 100 mg de vildagliptina están en la forma de un comprimido o comprimido multicapa.
Preferiblemente las dos formulaciones de comprimido farmacéutico descritas anteriormente que comprenden 150 mg o 100 mg de vildagliptina comprenden cualquiera de las formulaciones de comprimido farmacéuticas descritas aquí.
Preferiblemente las dos formulaciones de comprimido farmacéutico descritas anteriormente están en la forma de a comprimido obtenido por compresión de una formulación de comprimido farmacéutica como se describe aquí, en donde la formulación de comprimido farmacéutica se somete a compactación por rodillo antes de compresión en el comprimido.
Preferiblemente los comprimidos farmacéuticos descritos aquí comprenden 100 mg de vildagliptina o una sal de la misma en donde el rango de dureza del comprimido es de entre 10 a 13Kp.
Preferiblemente los comprimidos farmacéuticos descritos aquí comprenden 150 mg de vildagliptina o una sal de la misma en donde el rango de dureza del comprimido es de entre 11 a 25Kp.
\newpage
En un aspecto adicional, la presente invención se relaciona con el uso de las formulaciones farmacéuticas descritas aquí, cápsulas, comprimidos, tableta comprimidas, tabletas comprimidas directas, gránulos para el tratamiento de afecciones, tal como diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, trasplante de aloinjerto, osteoporosis calcitonina, Falla cardiaca, Metabolismo de Glucosa Deteriorado), IGT (Tolerancia a la Glucosa Deteriorada), enfermedades neurodegenerativas tal como Enfermedad de Alzheimer y Enfermedad de Parkinson, hiperlipidemia modulante, afecciones modulantes asociadas con hiperlipidemia o con VLDL bajo, LDL y niveles Lp(a), enfermedades cardiovasculares o renales por ejemplo cardiomiopatía diabética, hipertrofía ventricular derecha o izquierda, engrosamiento medio hipertrófico en las arterias y/o en los vasos grandes, hipertrofía de vasculatura mesentérica, hipertrofía mesanglial, trastornos neurodegenerativos y trastornos cognitivos, para producir un efecto anxiolítico o sedante, para atenuar los cambios catabólicos postquirúrgicos y respuestas hormonales a la tensión, para reducir la mortalidad y morbilidad después de infarto del miocardio, el tratamiento de afecciones relacionadas con los efectos anteriores que se pueden mediar por los niveles GLP-1 y/o GLP-2.
En un aspecto adicional, la presente invención se relaciona con un método para tratar afecciones, tal como diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, trasplante de aloinjerto, osteoporosis calcitonina, Falla cardiaca, Metabolismo de Glucosa Deteriorado), IGT (Tolerancia a la Glucosa Deteriorada), enfermedades neurodegenerativas tal como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, hiperlipidemia modulante, afecciones modulantes asociadas con hiperlipidemia o con VLDL bajo, LDL y Niveles Lp(a), enfermedades cardiovasculares o renales por ejemplo cardiomiopatía diabética, hipertrofía ventricular derecha o izquierda, engrosamiento medio hipertrófico en las arterias y/o en los vasos grandes, hipertrofía de vasculatura mesentérica, hipertrofía mesanglial, trastornos neurodegenerativos y trastornos cognitivos, para producir un efecto anxiolítico o sedante, para atenuar los cambios catabólicos postquirúrgicos y respuestas hormonales a la tensión, para reducir la mortalidad y morbilidad después de infarto del miocardio, el tratamiento de afecciones relacionadas con los efectos anteriores que se pueden mediar por los niveles GLP-1 y/o GLP-2, que comprende administrar a un animal de sangre caliente en necesidad de este una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación de comprimido farmacéutica, cápsulas, comprimidos, tableta comprimidas, tabletas comprimidas directas, gránulos como se describe aquí.
Preferiblemente, la afección se selecciona de tal como diabetes mellitus no dependiente de insulina, obesidad, calcitoninosteoporosis, Falla cardiaca, Metabolismo de Glucosa Deteriorado, IGT (Tolerancia a la Glucosa Deteriorada), enfermedades neurodegenerativas tal como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, hiperlipidemia modulante, afecciones modulantes asociadas con hiperlipidemia o con VLDL bajo, LDL y Niveles Lp(a).
En un aspecto adicional, la presente invención se relaciona con un proceso para prepara un comprimido, en forma de dosificación unitaria, que comprende:
(a)
mezclar una formulación de comprimido farmacéutica como se describió aquí anteriormente,
(b)
comprimir la formulación preparada durante la etapa (a) para formar la tableta comprimida en forma de dosificación unitaria.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional, la presente invención se relaciona con un proceso para prepara un comprimido, en forma de dosificación unitaria, que comprende:
(a)
mezclar una formulación de comprimido farmacéutica como se describió aquí anteriormente,
(b)
compactar con rodillo la formulación preparada durante la etapa (a)
(c)
comprimir la formulación preparada durante la etapa (b) para formar la tableta comprimida en forma de dosificación unitaria.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional, la presente invención se relaciona con un proceso para prepara un comprimido, en forma de dosificación unitaria, que comprende:
(d)
mezclar una formulación de comprimido farmacéutica como se describió aquí anteriormente,
(e)
compactar con rodillo la formulación preparada durante la etapa (a) con una fuerza de compactación comprendida entre 10 y 16 KN o cualquiera de las fuerzas de compactación preferidas descritas aquí,
(f)
comprimir la formulación preparada durante la etapa (b) para formar la tableta comprimida en forma de dosificación unitaria.
\newpage
En otra realización, la presente invención proporciona una vildagliptina de 1.00 mg de forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación sostenida que es;
i-1)
una forma de dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una concentración de plasma máxima de media aritmética de vildagliptina que varía de aproximadamente 15.8 ng/mL +./-6.85 ng/mL a aproximadamente 173 ng/mL +/- 52 ng/mL entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas luego de administración oral de dicha forma de dosificación en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde el paciente está bajo condiciones de ayuno (día 1 del estudio descrito anteriormente), y/o
i-2)
una forma de dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una concentración de plasma máxima de media aritmética de vildagliptina que varía de aproximadamente 26.3 ng/mL +/-13.1 ng/mL a aproximadamente 175 ng/mL +/- 62.5 ng/mL entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas luego de la administración de dicha forma de dosificación en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente ha tomado un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación (día 9 del estudio descrito anteriormente), y/o
i-3)
una forma de dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una concentración de plasma máxima de media aritmética de vildagliptina que varía de aproximadamente 26.9 ng/mL +/-14.1 ng/mL a aproximadamente 186 ng/mL +/- 80.6 ng/mL entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas luego de la administración de dicha forma de dosificación en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 10 del estudio descrito anteriormente), y/o
ii-1)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una concentración de plasma máxima de media aritmética AUC (0-inf) de vildagliptina que varía de aproximadamente 1073 a aproximadamente 1825 ng\cdoth/mL es decir 1449 ng\cdoth/mL +/- 376 ng\cdoth/mL luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 1 del estudio descrito anteriormente), y/o
ii-2)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una media aritmética _{(0-24)} de vildagliptina que varía de aproximadamente 1001 a aproximadamente 1977 ng\cdoth/mL es decir 1489 ng\cdoth/mL +/- 488 ng\cdoth/mL luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente ha tomado un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación (día 9 del estudio descrito anteriormente), y/o
ii-3)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una media aritmética _{(0-24)} de vildagliptina que varía de aproximadamente 1103 a aproximadamente 2173 ng\cdoth/mL es decir 1638 ng\cdoth/mL +/- 535 ng\cdoth/mL luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 10 del estudio descrito anteriormente), y/o
iii-1)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una media aritmética t_{max} de vildagliptina de 3.61 hr +/- 1.44 hr luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 1 del estudio descrito anteriormente), y/o
iii-2)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una media aritmética t_{max} de vildagliptina de 2.59.hr +/- 1.4 hr luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente ha tomado un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación (día 9 del estudio descrito anteriormente), y/o
iii-3)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una media aritmética t_{max} de vildagliptina de 3.74 hr +/- 1.44 hr luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 10 del estudio descrito anteriormente), y/o
iv-1)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una media aritmética C_{max} de vildagliptina de 205 ng/ml +/- 47 ng/ml luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 1 de estudio descrito anteriormente), y/o
iv-2)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una media aritmética C_{max} de vildagliptina de 200 ng/ml +/- 64 ng/ml luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente ha tomado un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación (día 9 del estudio descrito anteriormente), y/o
iv-3)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una media aritmética C_{max} de vildagliptina de 245 ng/ml +/- 68 ng/ml luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 10 del estudio descrito anteriormente), y/o
v-1)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona un % de inhibición de media aritmética de la actividad de DPP-IV durante 24 horas de 85.64% +/- 12.76% luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 1 del estudio descrito anteriormente), y/o
v-2)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona un % de inhibición de media aritmética de la actividad de DPP-IV durante 24 horas of 87.78% +/- 16.37% luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente ha tomado un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación (día 9 del estudio descrito anteriormente), y/o
v-3)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona un % de inhibición de media aritmética de la actividad de DPP-IV durante 24 horas de 90.20% +/- 7.35% luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 10 del estudio descrito anteriormente), y/o
vi-1
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona un perfil farmacocinético como se describe sustancialmente en la Figura 24, luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 1 de estudio descrito anteriormente), y/o
vi-2)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona un perfil farmacocinético como se describe sustancialmente en la Figura 25, luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente ha tomado un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación (día 9 del estudio descrito anteriormente), y/o
vi-3)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona un perfil farmacocinético como se describe sustancialmente en la Figura 26, luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, (día 10 del estudio descrito anteriormente).
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Preferiblemente la vildagliptina de 100 mg de forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación sostenida comprende una hidroxipropilmetilcelulosa, preferiblemente entre 20% y 60%, entre 30% y 50% o entre 34% y 46% en peso en una base de peso seco de una hidroxipropilmetilcelulosa.
Preferiblemente vildagliptina de 100 mg de forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación sostenida comprende una hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad evidente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1%, preferiblemente entre 20% y 60%, o entre 30% y 50% o entre 34% y 46% en peso en una base de peso seco de una hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad evidente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1%.
Preferiblemente la vildagliptina de 100 mg de forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación sostenida comprende cualquiera de las formulaciones de comprimido farmacéutico descritas aquí anteriormente.
Preferiblemente la vildagliptina de 100 mg de forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación sostenida comprende una formulación de comprimido farmacéutico seleccionada de las formulaciones descritas aquí A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, o L.
En otra realización, la presente invención proporciona una vildagliptina de 150 mg de forma de dosificación farmacéutica oral de liberación que es;
i-a)
una forma de dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una concentración de plasma máxima de media aritmética de vildagliptina que varía de aproximadamente 30.7 ng/mL +/-21.9 ng/mL a aproximadamente 223 ng/mL +/- 77.3 ng/mL entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas luego de administración oral de dicha forma de dosificación en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde el paciente está bajo condiciones de ayuno (día 1 del estudio descrito anteriormente), y/o
i-b)
una forma de dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una concentración de plasma máxima de media aritmética de vildagliptina que varía de aproximadamente 48.7 ng/mL +/-25.8 ng/mL a aproximadamente 223 ng/mL +/- 99.7 ng/mL entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas luego de la administración de dicha forma de dosificación en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente ha tomado un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación (día 9 del estudio descrito anteriormente), y/o
i-c)
una forma de dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una concentración de plasma máxima de media aritmética de vildagliptina que varía de aproximadamente 44.6 ng/mL +/-28.5 ng/mL a aproximadamente 263 ng/mL +/- 84.4 ng/mL entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 hora luego de la administración de dicha forma de dosificación en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 10 del estudio descrito anteriormente), y/o
ii-a)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una media aritmética AUC_{(0-inf)} de vildagliptina que varía de aproximadamente 1346 a aproximadamente 3196 ng-h/mL es decir 2271 ng\cdoth/mL +/- 925 ng\cdoth/mL luego de administración oral de dicha forma de dosificación en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 1 del estudio descrito anteriormente), y/o
ii-b)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una media aritmética _{(0-24)} de vildagliptina que varía de aproximadamente 1277 a aproximadamente 3207 ng\cdoth/mL es decir 2242 ng\cdoth/mL +/- 965 ng\cdoth/mL luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente ha tomado un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación (día 9 del estudio descrito anteriormente), y/o
ii-c)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una media aritmética _{(0-24)} de vildagliptina que varía de aproximadamente 1643 a aproximadamente 3273 ng\cdoth/mL es decir 2458 ng\cdoth/mL +/- 815 ng\cdoth/mL luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 10 del estudio descrito anteriormente), y/o
iii-a)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una media aritmética t_{max} de vildagliptina de 3.57 hr +/- 1.17 hr luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 1 de estudio descrito anteriormente), y/o
iii-b)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una media aritmética t_{max} de vildagliptina de 2.87 hr +/- 1.59 hr luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente ha tomado un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación (día 9 del estudio descrito anteriormente), y/o
iii-c)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una media aritmética t_{max} de vildagliptina de 4.13 hr +/- 1.24 hr luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 10 del estudio descrito anteriormente), y/o
iv-a)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una media aritmética C_{max} de vildagliptina de 257 ng/ml +/- 59 ng/ml luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 1 de estudio descrito anteriormente), y/o
iv-b)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una media aritmética C_{max} de vildagliptina de 272 ng/ml +/- 111 ng/ml luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente ha tomado un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación (día 9 del estudio descrito anteriormente), y/o
iv-c)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una media aritmética C_{max} de vildagliptina de 308 ng/ml +/- 91 ng/ml luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 10 del estudio descrito anteriormente), y/o
v-a)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona un % de inhibición de media aritmética de la actividad de DPP-IV durante 24 horas de 90.04% +/- 11.91% luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 1 del estudio descrito anteriormente), y/o
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v-b)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona un % de inhibición de media aritmética de la actividad de DPP-IV durante 24 horas de 90.4% +/- 17.50% luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente ha tomado un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la adminis-tración de la mañana de dicha forma de dosificación (día 9 del estudio descrito anteriormente), y/o
v-c)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona un % de inhibición de media aritmética de la actividad de DPP-IV durante 24 horas de 91.64% +/- 8.47% luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 10 del estudio descrito anteriormente), y/o
vi-a)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona un perfil farmacocinético como se describe sustancialmente en la Figura 24, luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 1 de estudio descrito anteriormente), y/o
vi-b)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona un perfil farmacocinético como se describe sustancialmente en la Figura 25, luego de administración oral de dicha forma de dosificación , en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente ha tomado un desayuno de ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación (día 9 del estudio descrito anteriormente), y/o
vi-c)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona un perfil farmacocinético como se describe sustancialmente en la Figura 26, luego de administración oral de dicha forma de dosificación en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno (día 10 del estudio descrito anteriormente).
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Preferiblemente la vildagliptina de 150 mg de forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación sostenida comprende una hidroxipropilmetilcelulosa, preferiblemente entre 20% y 60%, entre 30% y 50% o entre 34% y 46% en peso en una base de peso seco de una hidroxipropilmetilcelulosa.
Preferiblemente la vildagliptina de 150 mg de forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación sostenida comprende una hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad evidente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1%, preferiblemente entre 20% y 60%, o entre 30% y 50% o entre 34% y 46% en peso en una base de peso seco de una hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad evidente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución al 1%.
Preferiblemente la vildagliptina de 150 mg de forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación sostenida comprende cualquiera de las formulaciones de comprimido farmacéutico descritas aquí anteriormente.
Preferiblemente la vildagliptina de 150 mg de forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación sostenida comprende una formulación de comprimido farmacéutica seleccionadas de las formulaciones descritas aquí A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K o L.
Cualquiera de la vildagliptina de 100 mg o 150 mg descritas aquí de forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación sontenida en donde;
i)
la formulación es una formulación de matriz que contiene un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable que puede retardar la difusión de de vildagliptina,
ii)
la forma de dosificación farmacéutica oral sólida es una tableta comprimida, y opcionalmente
iii)
la velocidad de elusión de vildagliptina a 30 minutos después del inicio de la prueba es menos de 30% cuando se conduce el método "paddle".
"polímeros hidrófilos farmacéuticamente aceptables" que pueden retardar la difusión de un ingrediente activo'' se conocen en la técnica por ejemplo Hidroxipropil-metilcelulosa.
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Detalles experimentales I. Desarrollo farmacéutico y Fabricación A. Formulación y Proceso Seleccionado Composición
Se desarrolla un proceso de mezcla seca con compactación por rodillo para compresión directa, como se muestra en el diagrama de flujo de proceso (Figura 1). Dos concentraciones de dosificación, 100 mg y 150 mg de vildagliptina, se seleccionan para desarrollo adicional y se muestran en las Tablas 2-1 y 2-2. Este proceso utiliza una mezcla seca común de las dos concentraciones.
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TABLA 2-1 Composición por unidad de forma de dosificación de 100 mg para la Formulación Comercial que contiene 40% de HPMC K100M
11
TABLA 2-2 Composición por forma de dosificación unitaria de 150 mg para Formulación Comercial que contiene 40% de HPMC K 100M
13 
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Proceso
El proceso de fabricación seleccionado se muestra en Figura 2-1.
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B. Formulación y Variantes Alternativas
Se evalúan varias variantes de formulación como formas de servicio clínico potencial (CSF) con el fin de proporcionar el perfil de velocidad de liberación requerido. El término formas de servicio clínico (CSF) significan una formulación adaptada para la administración a un paciente. Se estudian varios tipos de perfiles de velocidad de liberación; en particular rápido y lento. Se determina la velocidad del perfil mediante la cantidad y tipo de polímero seleccionado y/o tecnología de comprimido. La Formulación comercial (MF) seleccionada es un perfil de velocidad de liberación lenta específico (ver Sección I.A.) particularmente adaptada para un régimen de dosificación una vez al día y producción de tabletas comprimidas. Ejemplos de las formulaciones de velocidad de liberación rápida se muestran en las Tablas 2-3 a 2-7 y las formulaciones alternativas con perfiles de liberación lenta se muestran en las Tablas 2-8 a 2-10.
TABLA 2-3 Composición por unidad de forma de dosificación de 100 mg para la Formulación Comercial que contiene 20% de HPMC K100M
14 
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TABLA 2-4 Composición por unidad de forma de dosificación de 200 mg para el perfil de liberación de ayuno que contiene 20% de HPMC K100LV
15
16 
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La concentración de HPMC E10M varía de 20% a 35% de coincidencia del perfil de velocidad de liberación objetivo. Una combinación de HPMC E10 (15%) y HPMC K100M (10%) también se evalúa para velocidad de liberación.
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TABLA 2-6 Composición por unidad de forma de dosificación de 100 mg para perfil de liberación en ayuno que contiene X% poliox
18 
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Se evalúa la tecnología de comprimido bicapa utilizando un comprimido de liberación inmediata de 50 mg (IR) comprimido en una capa, y 150 mg de MR como la segunda capa como se muestra en Tabla 2-7.
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19 
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La cantidad de vildagliptina DS y HPMC K100M varían en cada capa para proporcionar un perfil de velocidad de liberación adecuado. Por ejemplo, el DS varía de 25 mg a 50 mg (capa de liberación inmediata) y 150 mg a 175 mg (capa de liberación modificada). La cantidad de HPMC K100M varía de 29% a 40% (capa de liberación modificada).
Otra variante de liberación lenta exploradora que es la concentración de HPMC se reduce en 30%, con y sin compactación por rodillo, como se muestra en las Tablas 2-8 y 2-9. Este cambio no tiene un efecto en el perfil de disolución. Sin embargo, 30% de HPMC K100M exhibe una calidad de flujo menor, 0.21 y 0.37, para el material compactado por rodillo y no compactado por rodillo, respectivamente, cuando se compara con 40% HPMC K100M. También se observa formación de película durante compresión con 30% de HPMC K100M.
TABLA 2-8 Composición por unidad de forma de dosificación de 100 mg con 30% HPMC
20 
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TABLA 2-9 Composición por unidad de forma de dosificación de 150 mg con 30% HPMC
21
TABLA 2-10 Composición por unidad de forma de dosificación de 200 mg para perfil de liberación lento que contiene 40% de HPMC K100M
23 
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Selección de Formulaciones para la fabricación de Variantes Clínicas
Las cuatro formulaciones seleccionadas para evaluación clínica adicional comprenden ambos tipos de perfiles de velocidad de liberación (lenta y rápida) en dos concentraciones de dosificación (100 mg y 200 mg). El tamaño de la tanda es 4,000 comprimidos (por 3.1 kg). Se requiere precompresión para encontrar los requerimientos de dureza y/o friabilidad. La formulación lenta contiene 40% de HPMC K100M como se muestra en las Tablas 2-1 y 2-10. La formulación rápida contiene 20% de HPMC K100 LVP como se muestra en las Tablas 2-3 y 2-4.
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TABLA 2-11 Resumen de tanda clínica
24 
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Formulación Racional
1-[(3-Hidroxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2(S)-carbonitrilo es decir vildagliptina DS (Sustancia de Fármaco) es altamente soluble en agua (hasta 125 mg/mL) y ya que requiere polímeros que pueden actuar como barreras de difusión sustancial para una reducción dramática en la disolución y difusión del fármaco. Una forma de dosificación MR de una vez al día MR se requiere fácilmente al requerir un nivel significativo de carga de polímero para retardar la difusión del fármaco. Durante el desarrollo, el solicitante ha seleccionado la formulación monolítica con bajo riesgo de absorción rápida de la dosis de liberación prolongada, eliminar las tecnologías de recubrimiento en favor de una formulación de matriz. Después de estudios intensivos en compatibilidad, la capacidad de retardar los estudios farmacocinéticas y farmacodinámicos de difusión, y los requerimientos de aceptación reguladores el solicitante reduce la elección del polímero a polímeros hidrófilos, especialmente hidroxpropilmetilcelulosa (HPMC).
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Hallazgos críticos y principales durante Desarrollo de la Formulación
Un excipiente crítico es el polímero de liberación de control, HPMC, como el grado K100M. Debido al desarrollo CSF, varios polímeros de liberación de control se evalúan solos, o en combinación, con el fin de alcanzar el perfil de liberación deseado. El HPMC, grado K100M, proporciona la mejor coincidencia para el perfil de liberación deseado. La formulación "lenta" se selecciona después de evaluación en el hombre.
Como se mencionó previamente, se utiliza pre-compresión durante la fabricación de tanda clínica. Se conducen experimentos para evaluar adicionalmente la formulación CSF y la necesidad para pre-compresión.
El perfil de compresión para la formulación CSF que contiene 40% de HPMC se muestra en las Figuras 3 y 4.
Los datos indican que el perfil de compresión y friabilidad se puede mejorar con pre-compresión. Se conducen estudios adicionales para mejorar el perfil de compresión y para evitar el uso de pre-compresión.
Como se muestra en Figura 5, se evalúa 30% de HPMC K100M para mejorar el perfil de compresión. El efecto de tiempo de inactivación del comprimido se evalúa simultáneamente en velocidades de 40 a 80 rpm.
Se determina que un mejoramiento en el perfil de compresión se logra utilizando compactación por rodillo. Como se muestra en las Figuras 6 y 7, se evalúa un Fitzpatrick (Chilsonator®, modelo IR220) con la mezcla de polvo provisional sin la adición de estearato de magnesio, en fuerzas de compactación incrementadas.
Como se muestra en las Figuras 8 y 9, el efecto de compactación por rodillo en el perfil de disolución se estudia con 40% de HPMC K100M y se compara con el perfil de disolución de la tanda clínica. Se concluye que la compactación por rodillo no impacta el perfil de disolución.
El proceso de compactación por rodillo se hizo a escala para un compactador de rodillo 50mm Bepex utilizando una relación lineal desarrollada en un comparador de rodillo 50 mm Fitzpatrick (en unidades de lb/pulg, modelo IR520) y un compactador de rodillo 50 mm Bepex (en unidades KN). Como se muestra en las Figuras 10 y 11, se estudia el efecto de incrementar la fuerza de compactación. Se concluye que el proceso se hace a escala en un compactador de rodillo Bepex, y la dureza del comprimido no se afecta significativamente con incrementar la Fuerza de Compactación por rodillo (13-31KN), y la velocidad del rodillo del compactador de rodillo (4-8 rpm).
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Descripción General de Composiciones que Incluyen CSF en Estudios Clínicos
Ver sección "B. Formulación y Variantes Alternativas".
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C. Proceso de Fabricación
Todas las variantes fabricadas como se detalla en el diagrama de flujo de proceso se muestra en Figura 1, excepto variantes sin compactación por rodillo. Se utiliza un tamaño de tanda de hasta 12 Kg. Las sustancias de fármaco de los lotes; 0223007, 0223008, 0223009 se utilizan para todas las tandas fabricadas.
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Descripción y Evaluación de los Procesos Probados
El efecto de compactación por rodillo se evalúa con 30% y 40% HPMC. Se utiliza compactación por rodillo para densificar la mezcla de polvo antes de compresión. El efecto del compactador de rodillo Fitzpatrick (Chilsonator®, modelo IR220) en fuerzas de compactación de 500 a 10,000 lb/pulgadas en una mezcla en polvo que contiene 40% HPMC, se muestran en las Figuras 12 y 13. Los datos indican que incrementar la Fuerza de Compactación por rodillo, conduce a una reducción en la dureza del comprimido. Como se muestra en la Figura 14, la Fuerza de Compactación por rodillos que es mayor de 5,000 lb/pulgadas (o 43.75 KN) produce comprimidos con un perfil de compresión peor que el CSF sin compactación por rodillo o pre-compresión.
El efecto de compactación por rodillo en friabilidad de comprimido se muestra en la Figura 14.
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Criterios de Sección Claves y Racionales para el Proceso Final
Los criterios clave para el proceso final son con base en el perfil de disolución. Ya que se conduce un estudio de PK/seguridad in vivo utilizando comprimidos de 100 mg, 150 mg y 200 mg, se desea la formulación que contiene 40% de HPMC K100M. Se agrega compactación de rodillo al proceso para mejorar el perfil de compresión. Como se muestra en las Figuras 17 y 18, el perfil de disolución para el material compactado por rodillo no difiere del perfil de disolución CSF. El Ministerio de Salud Japonés ha impuesto 40 mg/kg como un límite de toma diaria para HPMC K100M. No se anticipa que los límites de toma diaria llegarán a ser un obstáculo reglamentario para el 1-[(3-Hidroxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2(S)-carbonitrilo MF.
Las propiedades físicas de las varias mezclas de polvo se muestran en las Tablas 2-12 y 2-13.
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TABLA 2-12 Propiedades físicas de la mezcla de polvo compactada con rodillo (Fitzpatrick)
25
TABLA 2-13 Propiedades físicas de la mezcla de polvo compactada con rodillo (Bepex)
27 
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El uso de compactación por rodillo indica un incremento en la calidad del flujo de polvo y un incremento en la densidad de masa. Este se limita por la fuerza de compactación por rodillo, en donde los comprimidos de 5,000 lb/pulgadas y 10,000 lb/pulgadas de fuerza exhiben una pobre friabilidad de 0.6% y > 10%, respectivamente (100 mg de comprimidos).
El efecto de la compactación por rodillo en el análisis de tamiz se muestra en las Figuras 19 y 20. Se tamiza todo el material compactado por rodillo utilizando un tamiz de malla 18. La selección de tamaño de tamiz como un medio para controlar el tamaño de partícula, y se evaluará adicionalmente durante la Fase de Laboratorio FMI.
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Equipo utilizado 
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TABLA 2-14 Equipo de proceso
28 
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Declaración sobre el Potencial de la Aumento a Escala y la Solidez del proceso final 
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TABLA 2-15 Resumen IPC para vildagliptina 100 mg de MR que contiene 40% de HPMC con compactación por rodillo (400 mg de peso de comprimido, 11 mm FFBE)
30 
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TABLA 2-16 Resumen IPC para vildagliptina 150 mg de MR que contiene 40% de HPMC con compactación por rodillo (600 mg de peso de comprimido, 17 x 6.7 mm ovalado)
31
La compactación por rodillo mejora el flujo de polvo de masa y el perfil de compresión sin el uso de precompresión. La dureza aceptable varía de 10 a 13 Kp y 11 a 25 Kp para los comprimidos de 100 mg y 150 mg, respectivamente. Se observa laminación en fuerzas de compresión mayores de 18 KN para el comprimido de 150 mg. la formulación no parece ser sensible al tiempo de permanencia. Las actividades de fase de laboratorio FMI iniciarán dependiendo de la confirmación de la forma y tamaño del comprimido FMI para la concentración de 100 mg.
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II. Investigaciones Analíticas para Pruebas de Estrés de Variantes A. Elaboración de Métodos Analíticos Ensayo y Sustancias Relacionadas
El ensayo de vildagliptina y la cuantificación de los productos de degradación del vildagliptina se desarrollan mediante un método HPLC de gradiente [AM54001B(AS6105)]. Se extrae la muestra con metanol y se diluye a la concentración objetivo utilizando 10:90 metanol/acetonitrilo y luego se cromatografía utilizando un método HPLC de fase inversa con detección UV en 210 nm.
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Liberación de fármaco
Se determina la disolución de vildagliptina de seis comprimidos de 100 mg de vildagliptina bajo las condiciones de prueba elaboradas en la Tabla 3-1.
Se analizan las muestras obtenidas al utilizar un método HPLC de fase inversa isocrático [AM50161A(AS6105)] con detección UV en 2010 nm. Se hace el mismo experimento para los comprimidos de 150 mg y 200 mg.
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B. Resultados Analíticos Protocolo de Estabilidad
Las formulaciones lentas y rápidas de tandas técnicas y clínicas se colocan en estabilidad y se monitorea la estabilidad hasta 12 meses. La estabilidad de las tandas técnicas de las variantes MF, 100 mg y 150 mg están actualmente en curso como se muestra en el protocolo, Tabla 3-2.
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TABLA 3-2 Estabilidad de producto de fármaco - condiciones de almacenamiento y tandas de intervalo de prueba TRD-1926-078A(100 mg), y TRD-1926-078B (150 mg); [empaque: HDPE, CR cap, 1 g desecante]
32
Resultados de estabilidad
33
34
35
TABLA 3-6 Resumen de datos de disolución para comprimidos de vildagliptina de 100 mg, TRD-0739-0121
36 
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TABLA 3-7 Referencias para los datos de estabilidad en la Tabla 3-3 a la Tabla 3-6
37
38
39
40
41
42
TABLA 3-13 Resumen de datos de disolución para comprimidos de 200 mg, AEUS/2002-0082
43
44
45
46 
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48
49
50 
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TABLA 3-22 Resumen de datos de disolución para el análisis inicial de vildagliptina comprimidos MR (tandas técnicas)
51 
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Especificaciones
Las especificaciones analíticas tentativas estipuladas en las especificaciones durante desarrollo temprano de comprimidos de vildagliptina de 25 mg, 50 mg y 100 mg [AS6105B].
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III. Conclusiones
Se desarrolla una Forma de Servicio Clínico (CSF) para proporcionar un perfil de liberación "lento" que contiene 40% de HPMC K100 M como el polímero de liberación controlada. Se desarrolla una mezcla de polvo de compresión directa para las concentraciones 100 mg y 150. Se determina que el uso compactación por rodillo mejora el perfil de compresión y flujo de polvo de masa del CSF. La compactación por rodillo exhibe un perfil de disolución similar al CSF (que se prueba in vivo en humanos). La formulación no parece ser afectada por la velocidad del rollo de compactación por rodillo, o tiempo de inactivación de compresión.
Para concentraciones de 100 mg, 150 mg y 200 mg de CSF, están disponibles los datos de estabilidad hasta 12 meses en 25ºC/60% de RH y 30º/60% de RH. Se encuentran la apariencia, ensayo, pureza y datos de disolución dentro de los límites de la especificación después de 12 meses a 30ºC/60% de RH. Estos datos soportan un periodo de re-prueba de 24 meses con especificación "no almacenar por encima de 25ºC" para comprimidos de liberación modificada 100 mg, 150 mg y 200 mg. La composición de comprimidos de vildagliptina de liberación modificada de 150 mg se divide por concentraciones de 100 mg y 200 mg. Por lo tanto, se espera que la estabilidad de comprimidos de 150 mg sea la misma como concentraciones de 100 mg y 200 mg. Así se aplica un periodo de re-prueba similar a aquel de concentraciones de 100 y 200 mg para los comprimidos de 150 mg. Se encuentra que el perfil de estabilidad de comprimidos de 100 mg y 150 mg fabricados por compactación por rodillo después de 6W, 40ºC/75% de RH es comparable con aquel de formulaciones CSF. Así, la estabilidad no parece ser afectada por la inclusión de etapa de compactación por rodillo en el proceso de fabricación.
Se ha seleccionado la formulación compactada por rodillo que contiene 40% o 30% de HPMC K100M.
Se describen las formulaciones preferidas en la tabla adelante:
52
La invención se ha descrito en una forma ilustrativa, se debe entender que la terminología que se ha utilizado está destinada a estar en la naturaleza de las palabras de la descripción a diferencia de limitarla.
Obviamente, muchas modificaciones y variaciones de la presente invención son posibles a la luz de las anteriores enseñanzas. Por lo tanto, se entiende que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, se puede practicar la invención de otra forma que como se describe específicamente.
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Ejemplo A Tensión mecánica (distribución de tamaño de partícula)
Se puede producir el material en el rango de tamaño de partícula deseada de cualquier forma de LAF237 por ejemplo forma amorfa o forma de cristal, por tensión mecánica. Se puede mediar esta tensión mediante impacto, corte o compresión. En la mayoría equipos para moler disponibles comercialmente ocurre una combinación de estos principios. Para LAF237 se utiliza preferiblemente un impacto mecánico o molino a chorro. El molino de impacto mecánico más preferido se puede equipar con una clase diferente de batidores, tamices, revestimientos o con placas de pasador. Para nuestro proceso se utiliza preferiblemente un molino de impacto con batidor de placa y un tamiz de ranura 5 * 2.5 cm. La velocidad de impacto puede ser variable entre 20 y 100 m/s (como velocidad periférica) para adaptar a cualquier tanda a variación de tanda. En nuestro caso se utiliza una velocidad periférica del batidor de aproximadamente 40-50 m/s.
Estudio Farmacocinético y Farmacodinámico:
AUC
área bajo la curva de tiempo de concentración
AUC_{0-t}
El área bajo la curva de concentración-tiempo de plasma de tiempo cero al último punto t de datos cuantificable [ng*hr/mL]
AUC_{0-inf} o
El área bajo la curva de concentración-tiempo de plasma de tiempo cero al infinito
AUC_{(0-\infty)}
[ng*hr/mL]
BACK
Sección de Bioanalíticos y Farmacocinéticos
C_{max}
concentración máxima de plasma
CRF
reporte del caso/forma de registro
CRO
Organización de Investigación Clínica
CV
Coeficiente de variación
ECG
Electrocardiograma
DPP-4
dipeptidil peptidasa 4; dipeptidilpeptidasa IV
FMI
Imagen de Mercado Final
GLP-1
péptido similar a glucagon 1
ICH
Consejo Internacional de Armonización
IRB
Junta de Revisión Institucional
Lay237
Vildagliptina
LC-MS/MS
Cromatografía líquida-espectrometría de masa/espectrometría de masa
LOQ
límite de cuantificación
o.d.
una vez al día
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PD
Farmacodinámicos
PK
Farmacocinéticos
p.o
per os/por la boca/oralmente
QC
Control de Calidad
SOP
Procedimientos de Operación Estándar
SD
desviación estándar
t_{max}
tiempo para alcanzar C_{max}
t_{1/2}
vida útil de eliminación
Vd/f
volumen de distribución, corregido para la biodisponibilidad absoluta
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Sinopsis de estudio y programa de valoración
Titulo del estudio: Un estudio cruzado de tres periodos, de etiqueta abierta, aleatorizado para evaluar la farmacocinética, farmacodinámica, seguridad, y tolerabilidad, de dos nuevas formulaciones de liberación modificada LAF237 de 100 mg y 150 mg en pacientes con diabetes tipo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Objetivos Objetivo principal
\bullet
Evaluar el perfil farmacocinético (dosis única y múltiple) después de administración oral de dos concentraciones de dosificación (100 mg y 150 mg) de una formulación de liberación modificada de LAF237 en pacientes con diabetes tipo 2.
\bullet
Evaluar el efecto de una formulación de liberación modificada de LAF237 en dos concentraciones de dosificación (100 mg y 150 mg) (dosis única y múltiple) en actividad DPP-IV.
\bullet
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de las formulaciones de liberación modificada después de administración oral durante 7 días a pacientes con diabetes tipo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Objetivos secundarios
\bullet
Evaluar el efecto de una formulación de liberación modificada de LAF237 en dos concentraciones de dosificación (100 mg y 150 mg) en el perfil de glucosa después de 7 días de tratamiento.
\bullet
Comparar el perfil farmacocinético de las formulaciones de liberación modificada de LAF237 en dos concentraciones de dosificación cuando se con y sin un desayuno ADA.
Diseño: Este es un estudio de diseño cruzado de tres periodos, de etiqueta abierta, de único centro, aleatorio. Se inscriben un total de 27 pacientes con diabetes tipo 2 (machos y hembras). Cada sujeto participa en un periodo de detección de 28 días, tres periodos de puno de partida, tres periodos de tratamiento de 11 días separados por dos periodos de lavado y una evaluación a la terminación del estudio.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se aleatorizan los sujetos de los siguientes 3 grupos de secuencia de tratamiento bajo el diseño de William.
53
\bullet Tratamiento A:
\bullet
Día 1:100 mg de LAF237 MR OD, dosis única
\bullet
Días 3-10: 100 mg de LAF237 MR OD, durante 8 días
\bullet
Día 11-1,7: |
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Tratamiento B:
\bullet
Día 1: 150 mg de LAF237 MR OD, dosis única
\bullet
Días 3-10: 150 mg de LAF237 MR OD, durante 8 días
\bullet
Día 11-17: Lavado
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Tratamiento C:
\bullet
Día 1: 50 mg de LAF237 BID, two doses
\bullet
Días 3-10: 50 mg de LAF237 BID, durante 8 días
\bullet
Día 11-17: Lavado
\vskip1.000000\baselineskip
Se requiere que los pacientes que reciben terapia con metformina detengan la toma de metformina durante por lo menos 21 días antes de dosificar en el Día 1. En la noche del Día -1, pacientes que satisfagan todos los criterios de inclusión/exclusión en la detección (Días -28 a -2) entre el centro de estudio para verificación de criterios de inclusión/exclusión, evaluaciones de punto de partida y posterior aleatorización de una a tres secuencias. Los pacientes permanecen en el domicilio hasta la mañana del Día 3 (se da 48h después de la primera dosis de LAF237).
En el Día 1 de cada periodo de tratamiento, los pacientes reciben la primera dosis de LAF237 luego de una noche de ayuno de 10-12 horas. Ellos continúan el ayuno 5 horas post-dosis. Se les da de alta a los pacientes del sitio después de la dosis de LAF237 matutina del Día 3 con medicación de fármaco de estudio, las instrucciones sobre cómo administrar el fármaco en el hogar durante los días de tratamiento externo del paciente (Días 3 a 7) y una dosificación diaria.
La formulación de liberación modificada de LAF237 (100 mg y 150 mg) se administra una vez once a diario antes del desayuno y se administra 50 mg de LAF237 dos veces diariamente, una vez antes del desayuno y una vez antes de la cena. Se mantiene a los pacientes una dosificación diaria para todas las dosis no domiciliadas.
Los pacientes retornan al sitio en la mañana del Día 5 parea recolección de muestra farmacocinética pre-dosis. Ellos se admiten en el sitio por lo menos 10 h antes de la dosis de LAF237 en la mañana del Día 8 y permanecen en el domicilio hasta la mañana del Día 12 (48 h después de que se da la dosis del Día 10). En el Día 9, a los pacientes se les sirve un desayuno ADA dentro de 30 minutos de la dosis de LAF237 de la mañana.
En todos los días domiciliados las comidas principales son estrictamente obligatorias. Se sirve el desayuno dentro de 30 minutos de la dosis de la mañana, excepto en los días 1 y 10 cuando los pacientes ayunan durante 5 horas después de la dosificación. Se sirve almuerzo, cena y un pasaboca 5, 10 y 12 horas post-dosis, respectivamente.
54
Número de sujetos: 27 pacientes con diabetes tipo 2 (macho y hembra)
\vskip1.000000\baselineskip
Criterios para inclusión
\bullet
Macho y hembra (postmenopaúsica, estéril quirúrgicamente o utilizando método de contracepción de doble barrera) pacientes diabéticos tipo dos entre 20 y 65 años de edad.
\bullet
Hb1Ac varía entre 6.5 y 9%.
\bullet
Índice de masa corporal entre 22-40 kg/m^{2}.
\bullet
Los pacientes deben ser neófitos a fármaco para medicaciones diabéticas o en tratamiento con metformin.
\bullet
Pacientes deben ser capaces de completar un lavado de 3 semanas de terapia con metformina común. Los pacientes se monitorearán con FPG en el hogar y llamarán si los valores PI exceden 250 mg/dL.
\bullet
Los pacientes no deben tomar medicamentos de prescripción o sin prescripción.
\bullet
Los pacientes deben tener una glucosa sanguínea en ayunas de 7.0 -12.2 mmol/dL (100-240 mg/dL) en detección y en predosis en el Día 1.
\bullet
Los pacientes en terapia de diuréticos o de hormona de ciclo deben estar en dosis estable (por lo menos 3 meses antes de detección) y la dosis se mantiene pero no se puede ajustar durante el estudio.
\bullet
Todos los sujetos deben ser capaces de proporcionar su consentimiento informado por escrito antes de la participación en el estudio.
\newpage
Criterios para exclusión
\bullet
Historia de diabetes mellitus tipo 1, diabetes que es un resultado de lesión pancreática, o formas secundarias de diabetes por ejemplo síndrome de Cushing y acromegalía.
\bullet
Uso de tiazolindionas en los 3 meses anteriores.
\bullet
Historia de cetoacidosis.
\bullet
Necesidad de insulina dentro de los 3 meses anteriores.
\bullet
Enfermedades o complicaciones concomitantes significativas de diabetes.
\bullet
Triglicéridos en ayunas >5.1 mmol/L (>450 mg/dL) dentro de las últimas 4 semanas.
\bullet
Tratamiento con esteroides sistémicos.
\bullet
Pacientes con cualquier historia de cirugía gastrointestinal por ejemplo enterectomia de intestino parcial, gastrectomía parcial, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Fármaco de investigación
\bullet
LAF237 100 mg de MR (formulación MR de liberación modificada preferida descrita aquí).
\bullet
LAF237 150 mg de MR (formulación MR de liberación modificada preferida descrita aquí).
\bullet
LAF237 50 mg (como se describe en la solicitud de patente provisional US No. 60/604274).
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Duración de tratamiento: longitud de estudio total 46 días, que incluye periodos de lavado.
Tratamiento A (LAF237 100 mg de MR OD): Tratamiento de dosis única en el Día 1 y 8 días de tratamiento de dosis múltiple partiendo en el Día 3.
Tratamiento B (LAF237 150 mg de MR OD): Tratamiento de dosis única en el Día 1 y 8 días de tratamiento de dosis múltiple partiendo en el Día 3.
Tratamiento C (50 mg BID): BID tratamiento de dosis en el Día 1 y 8 días de tratamiento de dosis múltiple partiendo en el Día 3.
Dos periodos de lavado de 7 días entre los tratamientos anteriores.
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Valoraciones y evaluaciones Antecedente, valoraciones demográficas y administrativas
\bullet
Criterios de inclusión/exclusión; Historia médica relevante/Condiciones médicas actuales: detección, revisión en valores iniciales.
\bullet
Demografía: detección.
\bullet
Examen físico: detección, valores iniciales, fin del estudio.
\bullet
Detectar hepatitis, detectar VIH: detección.
\bullet
Prueba de alcohol, detección de Fármaco, cotinina de orina: detección, valores iniciales.
\bullet
Prueba de embarazo: detección, valores iniciales, fin del estudio.
\bullet
Registro de administración de fármaco: se administra cada vez el fármaco de estudio.
\bullet
Registro de alimento: días 1, 2, 8, 9, 10 y 11.
\bullet
Información de la terminación del estudio: fin del estudio.
\bullet
Comentarios: según se requiera.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Valoraciones de seguridad y tolerabilidad
\bullet
Mediciones corporales y de signos vitales.
\bullet
Altura de cuerpo: detección.
\bullet
Peso corporal: detección, valores iniciales, fin del estudio.
\bullet
Temperatura del cuerpo: detección, valores iniciales, fin del estudio.
\bullet
Presión sanguínea, frecuencia de pulso: detección*, punto de partida*, predosis y 1, 6, 12, y 24 h postdosis en los días 1, 2, 8, 9, y 10; fin del estudio (Nota: las mediciones son decúbito supino, o supino y después de 3 min de reposo si se indica por un asterisco *).
\bullet
Evaluación ECG: detección, valores iniciales, fin del estudio.
\bullet
Hematología; Química sanguínea; Urianálisis: detección, valores iniciales, fin del estudio.
\bullet
Eventos adversos; medicaciones concomitantes/terapias sin fármacos significativas: desde el tiempo de la primera administración del fármaco de estudio hasta el fin del estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
Valoraciones farmacocinéticas
\bullet
Recolección sanguínea (2 mL de sangre por muestra, tubos de heparina (plasma)):
En los días 1, 9*,10: pre-dosis, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 24, 36, y 48 hr post-dosis
En los días 5 y 8: predosis.
* Muestras recolectadas a 24 hr postdosis en el Día 9. La muestra de predosis en eñ Día 10 también servirá como la muestra de 24 hr del Día 9
\bullet
Analitos, medios y métodos: se determinará el LAF237 en plasma mediante LC-MS-MS con LOQ en 2 ng/mL.
\bullet
Se evaluarán los parámetros de PK: AUC_{0-t}, AUC (0-\infty), C_{max}, t_{max}, t_{1/2}, y C_{max}/AUC_{(0-t)} para cada periodo de tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Valoraciones Farmacodinámicas
\bullet
Se medirá la actividad DPP-IV en los días 1, 9 y 10.
\bullet
Recolección sanguínea (1 mL de sangre por muestra, tubos EDTA (plasma)):
En los días 1, 9* y 10: pre-dosis, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 24, 36 y 48 hr post-dosis
*Muestras recolectadas a 24 hr de post-dosis en el Día 9. La muestra de predosis en el Día 10 también servirá como la muestra de 24 hr del Día 9.
Muestras de glucosa en el Día 9.
\bullet
Recolección sanguínea (2 mL de sangre por muestra, tubos de fluoruro de sodio (plasma)) Luego de la dosis de la mañana - 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5 (alimento pre-almuerzo), 5.5, 5.75, 6, 6.5, 7, 8, 9.75 (antes de la dosis de la noche y alimento pre-cena), 10.25, 10.75, 11, 11.25, 11.5, 12, 12.51 13, 14, 16 y 24 hr post-dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos estadísticos
Tamaño de Muestra: Se determina el tamaño de muestra con base en una prueba t bilateral en un nivel significativo de 5% (Chen et. al. 1997) para parámetros PK. Cuando la proporción de prueba-referencia es igual a 0.95, un tamaño de muestra de 24 sujetos permite por lo menos 88% de polvo encontrar el criterio de bioequivalencia, es decir, tener el 90% de Cl para proporción de prueba-referencia de una medida de biodisponilidad contenida en el rango de bioequivalencia de (0.8, 1.25) si el CV intrasujeto no es mayor de 0.20, o 72% de polvo si el CV intrasujeto es igual a 0.25. Los valores de CV intrasujeto utilizados en la determinación de tamaño de muestra se derivan de un estudio previo de formulación similar (LAF237A2214) en sujetos saludables en los que el CV intrasujeto observado más grandes está alrededor de 0.20 para Cmax.
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Análisis estadístico: Un análisis de varianza (ANOVA) se desarrolla en log-AUC transformado y datos Cmax utilizando el procedimiento PROC MIXED SAS. Las fuentes de variación incluidas en el modelo ANOVA son secuencia, sujeto (secuencia), periodo, y tratamiento, con sujeto (secuencia) como efecto aleatorio. Utilizando la declaración ESTIMADA del procedimiento PROC MIXED SAS, se construye el contraste entre los tratamientos de prueba y de referencia para obtener el valor p, la diferencia media estimada, un intervalo de confidencia del 90% (CI) para la diferencia de prueba-referencia a gran escala. Los anti-logs de la diferencia media estimada y el 90% de Cl constituyen la proporción de medias geométricas y el 90% de Cl para la proporción verdadera de prueba-referencia. Se tabulan los rendimientos de la comparación.
Para la comparación de biodisponibiidad entre MR OD y IR BID, la prueba será el MR OD y la referencia IR BID. El LAF237 AUC y Cmax se comparan entre los dos tratamientos dentro del ANOVA.
Se analizan los puntos finales utilizando el mismo modelo ANOVA como se describió anteriormente.
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Administración de fármaco
En los días 1, 3, 5, 8, 9 y 10 se administra el medicamento de estudio por el personal del centro de estudio con 240 mL de agua entre 0700 y 0800, después de por lo menos un ayuno de 10 horas. Se dosifican todos los sujetos dentro de un intervalo máximo de 1 hora. Se deben instruir a los sujetos para no masticar el medicamento, pero que lo traguen completo. El investigador examinará la boca de los sujetos para asegurarse que se traguen el medicamento. A menos que se desarrolle una valoración del estudio, los sujetos tienen que permanecer quietos en la posición recta durante las siguientes 4 horas. Con la excepción de los días 1 y 10 cuando se sirve el primer alimento 5 horas post-dosis, se sirve un desayuno ADA dentro de 30 minutos de dosificación.
Durante el Tratamiento C, los pacientes reciben la dosis de la noche de 50 mg de LAF237 30 minutos antes de la cena.
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Condiciones y restricciones del estudio general Definición de fases de estudio Detección
"Detección" se define como las valoraciones hechas durante 2 a 28 días antes de la iniciación del estudio (es decir antes del día de la primera dosificación, Día 1) para determinar la eligibilidad para entrar en este estudio. Los sujetos potencialmente elegibles cuyos exámenes de detección muestran cualquier anormalidad descalificante pueden tener el examen repetido UNA VEZ si el investigador quiere inscribir el sujeto.
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Valores iniciales
Si todavía no tienen domicilio, se deben admitir los sujetos en el sitio de estudio por lo menos 10-horas antes de dosificar en cada periodo de tratamiento. "valores iniciales" se define como el periodo de una presencia continua del sujeto en la instalación del estudio 30 minutos antes de administración del fármaco de estudio (es decir Día -1). Las actividades de los valores iniciales incluyen valoraciones de seguridad, como se resume en la sinopsis del Estudio y en el Programa de Valoración.
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Periodos de Tratamiento
Cada periodo de tratamiento incluye las actividades de predosis (dentro de 30 minutos antes de dosificación), la administración de fármaco, las evaluaciones postdosis hasta 24 horas después de dosificación, y -si es aplicable- el periodo de lavado hasta la predosis del siguiente periodo de tratamiento.
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Fin del estudio
Se desarrollarán evaluaciones al final del estudio en el último día del periodo de tratamiento, antes de desecharlo del sitio de estudio.
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Domicilio y cubrimiento del médico
Se confinan los pacientes are en el centro de estudio durante por lo menos 10 horas antes de administración del fármaco de estudio en el Día 1 hasta una hora después de que se administra el fármaco de estudio en el Día 3. Los pacientes retornan al centro de estudio en la mañana del día 5 para recolección de sangre pre-dosis. Los pacientes se colocan en el domicilio por lo menos 10 horas antes de que se administre el fármaco de estudio en el Día 8 hasta 48 horas después matutina del Día 10 en que se recibe la dosis de LAF237.
Se espera la presencia de un médico en el sitio mínimo las primeras 2 horas después de la dosificación durante cada periodo. Un médico estará disponible para buscar personas en todos los otros momentos a lo largo del estudio.
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Dieta, fluido y otras restricciones
Durante el reclutamiento, revisión del consentimiento informado, y periodo punto de partida, se les informa y recuerda a las sujetos las siguientes restricciones:
\bullet
Ningún ejercicio físico intenso (por ejemplo, levantamiento de pesas, aeróbicos, football) durante 7 días antes de dosificación hasta después de la evaluación del fin del estudio.
\bullet
La dieta debe estar libre de carne roja durante por lo menos 72 horas antes de entrar en el estudio hasta el fin del estudio.
\bullet
Sin alcohol durante 72 horas antes de dosificación hasta después de la evaluación del fin del estudio.
\bullet
Toma de xantina (por ejemplo cafeína) que contiene el alimento o bebida se debe descontinuar 49 horas antes de dosificación. El consumo de tal alimento o bebida (es decir café, té, soda, chocolate) no se permite en ningún tiempo mientras que los sujetos están en domicilio. Si ocurre una desviación durante el periodo de domicilio, se debe anotar en la página CRF de Observaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
En todos los días del domicilio, excepto los días 1 y 10, los pacientes reciben el fármaco de estudio 30 minutos antes de un ayuno desayuno ADA y un ayuno durante la noche de 10 horas. En el Día 1 y 10, no se sirve desayuno.
Durante el Tratamiento C, los pacientes también reciben la dosis de la tarde del fármaco de estudio 30 minutos antes de la cena. El fármaco probado se debe administrar 240 mL (8 fl oz) de agua. No se debe tomar fluidos aparte del fluido dado en el tiempo de toma de fármaco, se permite de 2 h antes hasta 2 h después de dosificación. De otra forma, los sujetos deben tener una toma de fluidos de por lo menos 200 mL cada 4 horas durante las horas de vigilia en adición al fluido tomado con el alimento y el medicamento.
Durante los días de domicilio, se sirve almuerzo y cena en 5 horas y 10 horas post dosis, respectivamente, y se sirve un gran bocado en 12 horas post dosis.
Se les permite a los sujetos un peso estándar para mantener la dieta mientras el domicilio en los días sin dosificación. No se consume ningún otro alimento a ningún tiempo durante el confinamiento. Los sujetos deben consumir los contenidos completos del alimento. Los alimentos deben ser similares en contenidos calóricos y distribución para todos los sujetos en el día de dosificación.
Cuando el momento de la comida y extracción de sangre coinciden, se extrae la sangre ANTES de ser proporcionado el alimento.
Toma de xantina (por ejemplo cafeína) que contiene el alimento o bebida se debe descontinuar 49 horas antes de dosificación. El consumo de tal alimento o bebida (es decir café, té, y soda, chocolate) no se permite en ningún tiempo mientras que los sujetos están en domicilio. Si ocurre una desviación durante el periodo de domicilio, se debe anotar en la página CRF de Observaciones.
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Antecedentes, valoraciones demográficas y administrativas Criterios de Inclusión/exclusión
La selección del sujeto se establece al verificar a través de todos los criterios de inclusión/exclusión estándar. Se debe almacenar un registro relevante (por ejemplo lista de verificación) con la documentación fuente en el sitio de estudio. La violación de cualquier criterio de entrada excluye a un sujeto de la inscripción en el estudio a menos de que se haga claridad específica otorgada por el patrocinador.
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Registro de administración fármaco
Se registra la fecha y el tiempo de administración de dosis en la sección del registro de administración de dosificación del CRF y - si es aplicable en la página CRF de Recolección sanguínea y evaluaciones farmacodinámicas.
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Registro de alimento
Se registra la fecha y tiempo de inicio del consumo de alimento en la secciónn apropiada del CRF durante todos los días de domicilio.
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Información de la terminación del estudio
Se registra la información de la fecha del último fármaco tomado por el sujeto, la terminación o descontinuación del estudio del sujeto y la razón para la descontinuación del estudio en la página CRF de la terminación del estudio.
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Valoraciones farmacocinéticas
Recolección sanguínea: Se toman todas las muestras de sangre por venipunción directa o por una cánula permanente insertada en una vena del antebrazo.
LAF237: para cada muestra LAF237 catalogada, recolectar 2 mL de una muestra de sangre en un tubo de heparina de sodio o litio en los tiempos especificados en el programa de valoración.
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Manejo de muestras de sangre
Inmediatamente después que se extrae cada tubo de sangre, este se debe invertir gentilmente varias veces para asegurar la mezcla de los contenidos del tubo (por ejemplo, anticoagulante). Evitar contacto prolongado de la muestra con el tapón de caucho. Colocar el tubo vertical en el estante de tubos de prueba (por ejemplo circundado por hielo a temperatura ambiente) hasta centrifugación. Dentro de 15 minutos, centrifugar la muestra entre 3 y 5ºC durante 15 minutos a aproximadamente 2500 rpm. Transferir todo el plasma disponible a un tubo con tapa rosca de polipropileno y congelar a -70ºC o por debajo dentro de 60 minutos de venipunción.
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Métodos analíticos
Analitos, medios y métodos: LAF237 en plasma por LC-MS-MS; LLOQ en 2 ng/mL.
Valoraciones farmacodinámicas: Todas las muestras de sangre se toman por venipunción directa o por una cánula permanente insertada en una vena del antebrazo de cada paciente.
Glucosa: Para cada muestra de glucosa catalogada, recolectar a 2 mL de muestra de sangre en un tupo con fluoruro de sodio (parte superior gris) en los tiempos especificados en el programa de valoración. El laboratorio central a ser utilizado para análisis de muestra de glucosa en plasma no se ha determinado en este punto. Una vez determinado, un complemento de protocolo resume el manejo de muestra y los procedimientos de transferencia de datos.
Se conducen las mediciones DPP-IV: DPP-IV por Novartis Laboratory. Para cada recolección de muestra catalogada para análisis enzimático DPP-4, recolectar 1 ml de una muestra de sangre en un tubo que contiene EDTA de potasio. Se invierte gentilmente varias veces para mezclar los contenidos del tubo. Evitar contacto prolongado de la muestra con el tapón de caucho. Colocar el tubo vertical en el estante circundado por hielo a temperatura ambiente hasta centrifugación. Dentro de 15 minutos después de recolección, centrifugar la muestra entre 3 y 5ºC durante 15 mins a aproximadamente 2500 rpm. Transferir todo el plasma disponible a un tubo con tapa rosca de polipropileno y congelar a -70ºC o por debajo dentro de 60 minutos de venipunción.
Para instrucciones de etiquetado y transporte, ver Parte B, Sección 9.
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Análisis de Datos
El análisis de datos será bajo la dirección del personal de Novartis.
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Consideraciones estadísticas generales Determinación de Tamaño de muestra
Se determina el tamaño de muestra con base en una prueba t bilateral en un nivel significativo de 5% (Chen et al. 1997 - Chen KW, Chow SC, Li G (1997). Una nota sobre la determinación tamaño de muestra para estudios de bioequivalencia con diseños cruzados de orden superior. J Parmarcokin, Biopharm. 25: 753-765.) para parámetros PK. Cuando la proporción de prueba-referencia es igual a 0.95, un tamaño de muestra de 24 sujetos permite por lo menos 88% de polvo para cumplir el criterio de bioequivalencia, es decir, para tener el 90% de CI para proporción de prueba-referencia de una medida de biodisponilidad contenida en el rango de bioequivalencia de (0.8, 1.25) si el CV intrasujeto no es mayor de 0.20, o 72% de polvo si el CV intrasujeto es igual a 0.25. Los valores de CV intrasujeto utilizados en la determinación de tamaño de muestra se derivan de un estudio previo de similar formulación [LAF237A2214] en sujetos saludables en los que el CV intrasujeto observado más grande está alrededor de 0.17 para C_{max}.
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Antecedentes, análisis de datos demográficos y administrativos
Se proporcionan estadísticas significativas para variables de antecedente y demográficas tales como edad, peso, altura, género y raza.
Se listan la historia médica relevante, condiciones médicas actuales, resultados de detecciones de laboratorio, pruebas de fármacos y cualquier otra información relevante.
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Análisis de datos de seguridad y tolerabilidad
Todos los sujetos que reciben por lo menos un tratamiento están incluidos en la evaluación de seguridad y tolerabilidad.
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Análisis de datos farmacocinéticos
Están incluidos todos los sujetos completos en el análisis de datos farmacocinéticos.
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Variables farmacocinéticas
Se evalúan los siguientes parámetros farmacocinéticos para cada periodo de tratamiento: AUC_{0-t}, AUC_{(0-\infty)}, C_{max}, t_{max}, t_{1/2}, y C_{max}/AUC_{(0-t)}.
Se expresan las concentraciones de biofluido en masa por unidades de volumen. Todas las concentraciones por debajo del límite de cuantificación o los datos faltantes se etiquetan como tal en los listados de datos de concentración. Las concentraciones por debajo del límite de cuantificación se tratan como cero en las estadísticas del resumen y para el cálculo de parámetros farmacocinéticos.
Las estadísticas descriptivas de los parámetros farmacocinéticos incluyen mediana, SD, y CV, min y max. Cuando se presenta una media geométrica se declara como tsal. Un rango de valores está presente para variables seleccionadas. Debido a que el t_{max} se evalúa generalmente mediante un método no paramétrico, los valores y rangos de la media se dan para este parámetro.
Se determinan los parámetros farmacocinéticos con base en métodos no compartimentales utilizando WinNonlin Pro.
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Análisis farmacocinético para métodos estadísticos
Se desarrollan un análisis de varianza (ANOVA) en log-AUC transformado y datos Cmax utilizando el procedimiento PROC MIXED SAS. Las fuentes de variación incluidas en el modelo ANOVA son secuencia, sujeto (secuencia), periodo, y tratamiento, con sujeto (secuencia) como efecto aleatorio. utilizando la declaración ESTIMADA del procedimiento PROC MIXED SAS, se construye el contraste entre los tratamientos de prueba y de referencia para obtener el valor p, la diferencia media estimada, un intervalo de confidencia del 90% (CI) para la diferencia de prueba-referencia a gran escala. Los anti-logs de la diferencia media estimada y el 90% CI constituyen la proporción de medias geométricas y el 90% CI para la proporción verdadera de prueba-referencia. Se tabulan los rendimientos de la comparación.
Para la comparación de biodisponibiidad entre MR OD y IR BID, el tratamiento de prueba es el MR OD y la referencia es IR BID. El LAF237 AUC y Cmax se comparan entre los dos tratamientos dentro del ANOVA.
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Análisis de datos farmacodinámicos
Todos los sujetos que completan el ensayo con mediciones (PD) farmacodinámicas evalubles están incluidos en el análisis de datos.
\vskip1.000000\baselineskip
Variables farmacodinámicas
Luego se pueden derivar los parámetros de glucosa para comparación de tratamiento:
AUE
área bajo la curva de efecto-tiempo de tiempo 0 para la última observación disponible mediante la regla lineal-trapezoidal
E_{max}
efecto máximo (valor mínimo)
t_{max}
tiempo a la primera ocurrencia del efecto máximo
\vskip1.000000\baselineskip
con el fin de no perder los datos de los sujetos debido a los valores que faltan, se emplea el algoritmo por debajo para reemplazar los valores que faltan:
\bullet
Si la primera o la última observación de un registro de sujeto no se encuentra entonces se reemplaza por la segunda o la anterior observación.
\bullet
Si una observación no se encuentra dentro de una serie de observaciones que no faltan, entonces los valores que no faltan se sustituyen por el resultado de una regresión lineal con base en sus vecinos.
\bullet
Si dos observaciones consecutivas no se encuentran, entonces se ignora completamente el registro.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos estadísticos para análisis farmacocinéticos
Se analizan los parámetros de glucosa utilizando el mismo modelo ANOVA como se describió anteriormente para análisis estadístico de parámetros PK.
En adición, la comparación en forma de punto de tiempo de concentración de glucosa se desarrolla utilizando el mismo modelo ANOVA como se describió anteriormente.
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(Tabla pasa a página siguiente)
Resultados Resultados farmacocinéticos (descritos en las figuras 24, 25, 26)
55
Resultados Resultados farmacodinámicos (descritos en las figuras 21, 22, 23)
56

Claims (35)

1. Una formulación de comprimido farmacéutica que comprende por forma de dosificación unitaria por ejemplo por comprimido los siguientes ingredientes:
(a)
un compuesto como un ingrediente activo, en donde el compuesto es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina (vildagliptina) o la correspondiente cantidad de cualquiera de sus sales; y
(b)
una hidroxipropilmetilceluosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está en una solución del 1%, y opcionalmente un llenador y/o un lubricante.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una formulación de comprimido farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la forma de dosificación unitaria, la proporción del peso de vildagliptina y cualesquiera de sus sales correspondientes al peso de hidroxipropilmetilceluosa es de 0.16 a 2.5, preferiblemente 0.3 a 1.16 o 0.4 a
3. Una formulación de comprimido farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 que comprende;
(a)
15-55% preferiblemente 25-45% en peso de una base de peso seco de un llenador farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente
(b)
0.1-10% preferiblemente 0.1-3% en peso de una base de peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Una formulación de comprimido farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el llenador es lactosa y/o celulosa microcristalina y/o el lubricante es estearato de magnesio.
5. Una formulación de comprimido farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la lactosa está presente en una cantidad de 1% a 8% en peso.
6. Una formulación de comprimido farmacéutica de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto es una forma de cristal de vildagliptina preferiblemente la forma cristal "A" o cualquiera de sus sales.
7. Una formulación de comprimido farmacéutica de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde con relación al peso de la formulación:
(a)
vildagliptina, o la correspondiente cantidad de cualquiera de sus sales está presente en una cantidad de 15% a 35% en peso;
(b)
el hidroxipropilmetilceluosa está presente en una cantidad de 30% a 50% en peso;
(c)
la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de 25% a 35% en peso; y
(d)
el estearato de magnesio está presente en una cantidad de 0.1% a 3% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una formulación de comprimido farmacéutica, que comprende por 600 mg de comprimido los siguientes ingredientes:
(a)
vildagliptina en una cantidad de 150 mg, o la cantidad correspondiente de cualquiera de sus sales;
(b)
una hidroxipropilmetilceluosa en una cantidad de aproximadamente 240 mg, en donde el hidroxipropilmetilceluosa tiene una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está en una solución del 1%;
(c)
una celulosa microcristalina en una cantidad de 180 mg;
(d)
una lactosa en una cantidad de aproximadamente 24 mg; y
(e)
un estearato de magnesio en una cantidad de 6 mg.
\newpage
9. Una formulación de comprimido farmacéutica, que comprende por 400 mg de comprimido los siguientes ingredientes:
(a)
vildagliptina en una cantidad de 100 mg, o la correspondiente cantidad de cualquiera de sus sales;
(b)
una hidroxipropilmetilceluosa en una cantidad de aproximadamente 160 mg, en donde el hidroxipropilmetilceluosa tiene una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está en una solución del 1%;
(c)
una celulosa microcristalina en una cantidad de 120 mg;
(d)
una lactosa en una cantidad de aproximadamente 16 mg; y
(e)
un estearato de magnesio en una cantidad de 4 mg.
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10. Un método para producir una formulación de comprimido farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el método comprende combinar los ingredientes en las cantidades mencionadas en una cualquiera de estas reivindicaciones.
11. Un comprimido multicapa farmacéutico en donde la formulación de comprimido farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, representa una de las capas del comprimido.
12. Un comprimido multicapa farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la capa adicional contiene una glitazona (por ejemplo pioglitazona o rosiglitazona) o metformina.
13. Un comprimido multicapa farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 12 en donde la capa adicional es una formulación de liberación inmediata.
14. Un comprimido farmacéutico obtenido por compresión de una formulación de comprimido farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
15. Un comprimido farmacéutico obtenido por compresión de una formulación de comprimido farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la formulación de comprimido farmacéutica se somete a compactación por rodillo antes de compresión en comprimido.
16. Un comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 15 que comprende 100 mg de vildagliptina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en donde el rango de dureza del comprimido está entre 10 a
13Kp.
17. Un comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 15 que comprende 150 mg de vildagliptina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde el rango de dureza del comprimido está entre 11 a
25Kp.
18. Una formulación de comprimido farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o un comprimido farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, que comprende por lo menos un agente terapéutico adicional.
19. Una formulación de comprimido farmacéutica o un comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el por lo menos un agente terapéutico adicional es un antidiabético.
20. Una formulación de comprimido farmacéutica o un comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el agente antidiabético se selecciona de pioglitazona, rosiglitazona o metformina.
21. Una formulación de comprimido farmacéutica o un comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el por lo menos un agente terapéutico adicional es un antagonista de angiotensin II o a estatina.
22. Un proceso para preparar un comprimido, en la forma de dosificación unitaria, el proceso que comprende las etapas de:
(a)
mezclar una formulación de comprimido farmacéutica de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones precedentes;
(b)
comprimir la formulación preparada durante la etapa (a) para formar la tableta comprimida en forma de dosis unitaria.
\newpage
\global\parskip0.870000\baselineskip
23. Un proceso para preparar un comprimido, en la forma de dosificación unitaria, el proceso que comprende las etapas de:
(a)
mezclar una formulación de comprimido farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21;
(b)
compactar con rodillo la formulación preparada durante la etapa (a); y
(c)
comprimir la formulación preparada durante la etapa (b) para formar la tableta comprimida en la forma de dosificación unitaria.
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24. Un proceso para preparar un comprimido, en la forma de dosificación unitaria, el proceso que comprende las etapas de:
(a)
mezclar una formulación de comprimido farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21;
(b)
compactar con rodillo la formulación preparada durante la etapa (a) con una fuerza de compactación comprendida entre 10 y 16 KN y;
(c)
comprimir la formulación preparada durante la etapa (b) para formar la tableta comprimida en la forma de dosificación unitaria.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Una forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación sostenida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que es:
i-1)
una forma de dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una concentración de plasma máxima media aritmética de vildagliptina que varía de aproximadamente 15.8 ng/mL +/- 6.85 ng/mL a aproximadamente 173 ng/mL +/- 52 ng/mL entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas luego de administración oral de dicha forma de dosificación en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde el paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
i-2)
una forma de dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una concentración de plasma máxima media aritmética de vildagliptina que varía de aproximadamente 26.3 ng/mL +/- 13.1 ng/mL a aproximadamente 175 ng/mL +/- 62.5 ng/mL entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas luego de administración de dicha forma de dosificación en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde se ha servido a dicho paciente un desayuno ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación, y/o
i-3)
una forma de dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una concentración de plasma máxima media aritmética de vildagliptina que varía de aproximadamente 26.9 ng/mL +/- 14.1 ng/mL a aproximadamente 186 ng/mL +/- 80.6 ng/mL entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas luego de administración de dicha forma de dosificación en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
ii-1)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona una media aritmética AUC_{(0-inf)} de vildagliptina que varía de aproximadamente 1073 a aproximadamente 1825 ng\cdoth/mL es decir 1449 ng\cdoth/mL +/- 376 ng\cdoth/mL luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
ii-2)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona una media aritmética AUC_{(0-24)} de vildagliptina que varía de aproximadamente 1001 a aproximadamente 1977 ng\cdoth/mL es decir 1489 ng\cdoth/mL +/- 488 ng\cdoth/mL luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde se ha servido a dicho paciente un desayuno ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación, y/o
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ii-3)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona una media aritmética AUC(0-24) de vildagliptina que varía de aproximadamente 1103 a aproximadamente 2173 ng\cdoth/mL es decir 1638 ng\cdoth/mL +/- 535 ng\cdoth/mL luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
iii-1)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona una media aritmética t_{max de} vildagliptina de 3.61 hr +/- 1.44 hr luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
iii-2)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona una media aritmética t_{max} de vildagliptina de 2.59 hr +/- 1.4 hr luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde se ha servido a dicho paciente un desayuno ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación, y/o
iii-3)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona una media aritmética t_{max} de vildagliptina de 3.74 hr +/- 1.44 hr luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
iv-1)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona una media aritmética C_{max} de vildagliptina de 205 ng/ml +/- 47 ng/ml luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
iv-2)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona una media aritmética C_{max} de vildagliptina de 200 ng/ml +/- 64 ng/ral luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde se ha servido a dicho paciente un desayuno ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación, y/o
iv-3)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona una media aritmética C_{max} de vildagliptina de 245 ng/ml +/- 68 ng/ml luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
v-1)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona % de inhibición de media aritmética de actividad DPP-IV durante 24 horas de 85.64% +/- 12.76% luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
v-2)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona % de inhibición de media aritmética de actividad DPP-IV durante 24 horas de 87.78% +/- 16.37% luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde se ha servido a dicho paciente un desayuno ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación, y/o
v-3)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona % de inhibición de media aritmética de actividad DPP-IV durante 24 horas de 90.20% +/- 7.35% luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
vi-1)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona un perfil farmacocinético como se representa sustancialmente en la figura 24, luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
vi-2)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona un perfil farmacocinético como se representa sustancialmente en la figura 25, luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde se ha servido a dicho paciente un desayuno ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación, y/o
vi-3)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 100 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona un perfil farmacocinético como se representa sustancialmente en la figura 26, luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno.
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26. Una forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación sostenida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que es:
i-a)
una forma de dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una concentración de plasma máxima media arimética de vildagliptina que varía de aproximadamente 30.7 ng/mL +/- 21.9 ng/mL a aproximadamente 223 ng/mL +/- 77.3 ng/mL entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas luego de administración oral de dicha forma de dosificación en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde el paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
i-b)
una forma de dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una concentración de plasma máxima media arimética de vildagliptina que varía de aproximadamente 48.7 ng/mL +/- 25.8 ng/mL a aproximadamente 223 ng/mL +/- 99.7 ng/mL entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas luego de administración de dicha forma de dosificación en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde se ha servido a dicho paciente un desayuno ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación, y/o
i-c)
una forma de dosificación farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación proporciona una concentración de plasma máxima media arimética de vildagliptina que varía de aproximadamente 44.6 ng/mL +/- 28.5 ng/mL a aproximadamente 263 ng/mL +/- 84.4 ng/mL entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 16 horas luego de administración de dicha forma de dosificación en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
ii-a)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona una media aritmética AUC_{(0-inf)} de vildagliptina que varía de aproximadamente 1346 a aproximadamente 3196 ng\cdoth/mL es decir 2271 ng\cdoth/mL +/- 925 ng\cdoth/mL luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
ii-b)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona una media aritmética AUC_{(0-24)} de vildagliptina que varía de aproximadamente 1277 a aproximadamente 3207 ng\cdoth/mL es decir 2242 ng\cdoth/mL +/- 965 ng\cdoth/mL luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde se ha servido a dicho paciente un desayuno ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación, y/o
ii-c)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona una media aritmética AUC_{(0-24)} de vildagliptina que varía de aproximadamente 1643 a aproximadamente 3273 ng\cdoth/mL es decir 2458 ng\cdoth/mL +/- 815 ng\cdoth/mL luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
iii-a)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona una media aritmética t_{max} de vildagliptina de 3.57 hr +/- 1.17 hr luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
iii-b)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona una media aritmética t_{max} de vildagliptina de 2.87 hr +/- 1.59 hr luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde se ha servido a dicho paciente un desayuno ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación, y/o
iii-c)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150- mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona una media aritmética t_{max} de vildagliptina de 4.13 hr +/- 1.24 hr luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
iv-a)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona una media aritmética C_{max} de vildagliptina de 257 ng/ml +/- 59 ng/ml luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
iv-b)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona una media aritmética C_{max} de vildagliptina de 272 ng/ml +/- 111 ng/ml luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde se ha servido a dicho paciente un desayuno ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación, y/o
iv-c)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona una media aritmética C_{max} de vildagliptina de 308 ng/ml +/- 91 ng/ml luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
v-a)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona % de inhibición de media aritmética de actividad DPP-IV durante 24 horas de 90.04% +/- 11.91% luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
v-b)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona % de inhibición de media aritmética de actividad DPP-IV durante 24 horas de 90.4% +/- 17.50% luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde se ha servido a dicho paciente un desayuno ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación, y/o
v-c)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona % de inhibición de media aritmética de actividad DPP-IV durante 24 horas de 91.64% +/- 8.47% luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
vi-a)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona un perfil farmacocinético como se representa sustancialmente en la figura 24, luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en un paciente no tratado con vildagliptina antes de dicha administración y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno, y/o
vi-b)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona un perfil farmacocinético como se representa sustancialmente en la figura 25, luego de administración oral de said dosage forum, en el día 9 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde se ha servido a dicho paciente un desayuno ADA dentro de 30 minutos de la administración de la mañana de dicha forma de dosificación, y/o
vi-c)
una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 150 mg de base libre de vildagliptina, o una cantidad respectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un medio portador, dicha forma de dosificación que proporciona un perfil farmacocinético como se representa sustancialmente en la figura 26, luego de administración oral de dicha forma de dosificación, en el día 10 en un paciente tratado con dicha forma de dosificación una vez al día desde el día 1 y en donde dicho paciente está bajo condiciones de ayuno.
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27. Una forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación sostenida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 o 26, que comprende una formulación de comprimido farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.
28. Una forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación sostenida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 o 26, que comprende una hidroxipropilmetilceluosa, preferiblemente entre 20% y 60%, entre 30% y 50% en peso sobre una base de peso seca de una hidroxipropilmetilceluosa.
29. Una forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación sostenida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 o 26, que comprende a hidroxipropilmetilceluosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está presente en una solución del 1%, preferiblemente entre 20% y 60%, o entre 30% y 50% en peso sobre una base de peso seca de una hidroxipropilmetilceluosa con una viscosidad aparente de 80,000 cP a 120,000 cP (valor nominal 100,000 cP) cuando está en una solución del 1%.
30. Una forma de dosificación farmacéutica oral sólida de liberación sostenida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 o 26, en donde:
i)
la formulación es una formulación de matriz que contiene un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable que puede retardar la difusión de vildagliptina,
ii)
la forma de dosificación farmacéutica oral sólida es una tableta comprimida, y opcionalmente
iii)
el índice de elución de vildagliptina en 30 minutos después de iniciar la prueba es menor de 30% cuando se conduce el método "Paddle".
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31. Uso de los ingredientes en las cantidades mencionadas en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en la fabricación de una formulación de comprimido farmacéutica, para inhibir la actividad peptidasa dipeptidilo IV en un sujeto.
32. Uso de los ingredientes en las cantidades mencionadas en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en la fabricación de una formulación de comprimido farmacéutica, para tratar una afección aliviada por la inhibición de peptidasa dipeptidilo IV en un sujeto que sufre de la afección.
33. Uso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la afección es diabetes mellitas no dependiente de insulina.
34. Uso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la afección es obesidad, artritis u osteoporosis.
35. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34, en donde la formulación de comprimido farmacéutica se utiliza en combinación con una dosis terapéuticamente efectiva de un antidiabético, fármaco para artritis o fármaco anti-obesidad.
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