ES2334799T3 - Utilizacion de azul de metileno como inhibidor de polimerizacion. - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende un compuesto polimerizable con por lo menos un grupo conjugado no saturado y azul de metileno para prevenir la polimerización prematura del compuesto polimerizable, caracterizada porque dicha composición contiene azul de metileno a una concentración de 10 a 5.000 ppm y porque el compuesto polimerizable comprende un núcleo portador de 2 a 10 cadenas que comprenden dichos grupos conjugados no saturados, estando dichos grupos conjugados no saturados unidos a cualquiera de los últimos 20 átomos de la cadena.
Description
Utilización de azul de metileno como inhibidor
de polimerización.
La presente invención se refiere a la prevención
de la polimerización prematura durante el transporte y el
almacenamiento de un compuesto que puede polimerizarse con por lo
menos un grupo conjugado no saturado, mediante la adición de azul
de metileno como inhibidor.
Los compuestos que pueden polimerizarse con por
lo menos un grupo conjugado no saturado, son muy utilizados como
sustancias químicas básicas. Ejemplos son monómeros acrílicos,
particularmente ácido acrílico y ácido metacrílico. Se utilizan
mayormente para la síntesis de polímeros. Recientemente, dichos
compuestos que pueden polimerizarse se han utilizado en
medicina.
Es conocido que los compuestos que pueden
polimerizarse con por lo menos un grupo conjugado no saturado, se
utilizan también para formar materiales biodegradables. En el
documento WO 01/92584 se da a conocer un material matricial formado
mediante la reacción de adición nucleofílica a los grupos conjugados
no saturados.
El documento WO 00/44808 da también a conocer un
biomaterial polimérico formado mediante la reacción de adición
nucleofílica a grupos conjugados no saturados. Los hidrogeles
obtenidos pueden utilizarse, por ejemplo, como pegamentos y
selladores, y como "andamios" para la ingeniería tisular y las
aplicaciones en la curación de heridas.
Durante la preparación, transporte y
almacenamiento de estos compuestos polimerizables con por lo menos
un grupo conjugado no saturado, tiene que evitarse la denominada
polimerización de "embalamiento", ya que no sólo conduce a la
pérdida de calidad monomérica, sino también a problemas de
seguridad. Especialmente, cuando se utilizan en medicina, dichos
compuestos tienen que cumplir requerimientos de pureza, ya que la
polimerización dificultará la estequiometría de la reacción de
adición nucleofílica y promoverá la gelación prematura de un
producto. La investigación de las pasadas décadas sobre la
inhibición de la polimerización de, por ejemplo, los monómeros
acrílicos, ha producido muchos inhibidores que pueden utilizarse
para prevenir la polimerización radical.
Un ejemplo de un inhibidor potente es un éter
metílico de la hidroquinona (MEHQ), que se encuentra presente
habitualmente en el ácido acrílico en una concentración de
aproximadamente 200 ppm (S. Schulze, H. Vogel, Chem. Eng. Technol.
21, 829-836 (1998)). Dicho inhibidor actúa
únicamente en presencia de oxígeno. Por tanto, MEHQ no es apropiado
para composiciones que no vayan a utilizarse en medicina. El oxígeno
podría perjudicar la estabilidad a largo plazo de los componentes
de estas composiciones, por ejemplo, podrían formarse peróxidos en
polietilenglicol, y por tanto, no se encontrará en dichas
composiciones.
Otro inhibidor que se utiliza industrialmente
para inhibir la polimerización de dichos compuestos polimerizables
es la fenotiazina, (PTZ). Contrariamente al MEHQ, PTZ constituye
asimismo un buen inhibidor de la ausencia de oxígeno (Levy, J.
Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry, Vol 30,
569-576 (1992)). Se conoce dicho compuesto por sus
propiedades insecticidas, fungicidas, antibacterianas y
antihelmínticas.
Debido a su amplia utilización en los animales y
en el hombre, se conocen también muchas reacciones adversas que
comprenden efectos sobre elementos sanguíneos, problemas
neuromusculares y fotosensibilización (Mitchell, S.C. The toxicity
of the phenothiazine. Drug Metabolism and Drug Interactions, 11,
204-235 (1994)). Debido a dichas reacciones
adversas, los inhibidores basados en la fenotiazina deberán ser
reemplazados en composiciones que vayan a utilizarse en
medicina.
La patente US nº 4.012.310 da a conocer la
utilización de un compuesto aromático combinado con un compuesto de
cobre en presencia de oxígeno molecular para inhibir la
polimerización durante la destilación del ácido acrílico o de los
ésteres acrílicos. El procedimiento que se describe no es apropiado
para composiciones que vayan a utilizarse en medicina, no sólo a
causa de que el oxígeno es necesario (véase anteriormente), sino
porque los compuestos de cobre son bien conocidos por su
toxicidad.
El documento
GB-A-942 318 da a conocer una mejora
en el procedimiento de interacción de la acetona cianohidrina con
ácido sulfúrico, ácido pirosulfúrico o ácido clorosulfónico para
formar metacrilamida y/o un derivado suyo del ácido sulfúrico. La
reacción se lleva a cabo en presencia de un estabilizador que es un
compuesto de las series fenotiazínicas, fenoxazínicas y fenazínica,
por ejemplo fenotiazina o azul de metileno.
El documento DD 215 699 A da a conocer una
composición dental, que es suavizable utilizando la luz. El
compuesto dental comprende un fotoiniciador y un colorante
sensibilizador, por ejemplo azul de metileno, para promover la
polimerización.
El azul de metileno es un colorante bien
conocido. Se utiliza como colorante en medicina y es conocida su
biocompatibilidad.
Mediante "grupo conjugado no saturado" se
hace referencia a la alternancia de enlaces múltiples
carbono-carbono,
carbono-heteroátomos o
heteroátomos-heteroátomos con enlaces únicos.
Mediante "compuesto polimerizable" se hace
referencia a que dicho compuesto puede experimentar una reacción de
polimerización.
El objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar un inhibidor para prevenir la polimerización de
compuestos polimerizables con por lo menos un grupo conjugado no
saturado, donde el compuesto polimerizable comprende un núcleo en
el que se encuentran de 2 a 10 cadenas que incluyen dichos grupos
conjugados no saturados, mediante cuyos grupos conjugados no
saturados están unidos a cualquiera de los últimos 20 átomos de la
cadena que puede utilizarse en medicina.
El objetivo se consigue mediante una composición
según la reivindicación 1. Otras formas de realización preferidas
constituyen el objeto de las reivindicaciones 2 a 12.
Sorprendentemente, se ha encontrado que el azul
de metileno posee la capacidad para prevenir la polimerización de
compuestos polimerizables con por lo menos un grupo conjugado no
saturado en los que el compuesto polimerizable comprende un núcleo
en el que se encuentran de 2 a 10 cadenas que incluyen dichos grupos
conjugados no saturados, mediante cuyos grupos conjugados no
saturados están unidos a cualquiera de los últimos 20 átomos de la
cadena. En ausencia de oxígeno, el azul de metileno inhibe dicha
reacción de polimerización mejor incluso que el bien conocido
inhibidor fenotiazina. El azul de metileno tiene que encontrarse a
una concentración de entre 10 a 5.000 ppm, preferentemente entre 20
y 1.000 ppm, para inhibir la polimerización de los compuestos
polimerizables durante largo tiempo. Sorprendentemente, pudo
mostrarse que en ausencia de oxígeno una composición conteniendo
100 ppm de azul de metileno se estabiliza significativamente mejor
que una composición que contenga 10 veces más de fenotiazina (1.000
ppm).
Debido al hecho de que el azul de metileno posee
la capacidad de funcionar como inhibidor en ausencia de oxígeno,
dicho inhibidor puede utilizarse en campos en los que no se desea la
presencia de oxígeno. Tal como se ha mencionado anteriormente, en
las composiciones farmacéuticas, por ejemplo, deberá evitarse la
presencia de oxígeno, ya que éste podría impedir la estabilidad de
dichas composiciones. Dichas composiciones se encuentran
generalmente en una atmósfera inerte, tal como de argón o nitrógeno.
Dichas composiciones están libres de oxígeno o son escasas en éste,
lo que significa que su concentración es menor del 5%,
preferentemente menor que el 2%, y muy preferentemente menor que el
0,5%. Se ha descubierto que la ausencia de oxígeno no influencia la
actividad del azul de metileno como inhibidor de la reacción de
polimerización.
El color azul de la composición según la
presente invención, posee un efecto secundario positivo cuando se
utiliza en medicina, ya que mejora la visibilidad del producto
medicinal.
Los compuestos polimerizables que se utilizan
para formar un material matricial biodegradable resultan
generalmente difíciles de estabilizar, ya que deben almacenarse
bajo condiciones de ausencia o escasez de oxígeno y porque el
estabilizador tiene que ser biocompatible. Dichos compuestos
resultan especialmente difíciles de estabilizar si presentan una
gran cantidad de cadenas cortas, y por tanto, una gran densidad de
acrilatos, provocando una fuerte tendencia a polimerizar
espontáneamente. Se ha descubierto que dichos compuestos que se
describen a continuación se han estabilizado particularmente bien
en presencia de azul de metileno.
Los compuestos polimerizables que se utilizan
para formar material matricial biodegradable comprenden un núcleo
que presenta de 2 a 10 cadenas con un grupo conjugado no saturado
unido a cualquiera de los últimos 20 átomos de la cadena. En una
forma de realización preferida, dicho grupo conjugado no saturado es
terminal. El núcleo puede consistir en un solo átomo tal como un
átomo de carbono o nitrógeno o moléculas pequeñas, tales como una
unidad de óxido de etileno, un alcohol multifuncional, tal como el
pentaeritritol o el hexaglicerol. Las cadenas son polímeros
lineales o cadenas alquilo lineales o ramificadas que comprenden
opcionalmente heteroátomos, grupos amida o grupos éster. Además de
las cadenas, el núcleo puede ser sustituido adicionalmente con
residuos alquilos lineales o ramificados o polímeros que no
presentan grupos conjugados no saturados. En una forma de
realización preferida, el compuesto presenta de 4 a 8 cadenas.
El grupo conjugado no saturado es
preferentemente seleccionado de entre el grupo formado por
acrilatos, acrilamidas, quininas, y 2- o
4-vinilpiridinios.
En una forma de realización muy preferida las
cadenas de los compuestos polimerizables son polímeros lineales.
Dichos polímeros son seleccionados preferentemente de entre el grupo
formado por poli (etilenglicol), poli (alcohol vinílico), poli
(etilen-co-alcohol vinílico), poli
(ácido acrílico), poli
(etilen-co-vinil-pirrolidona),
poli (etiloxazolina), poli (vinil pirrolidona), poli (ácido
maleico), poli (etilen-co-ácido maleico),
poli(acrilamida) o copolímeros bloqueantes
(polietilén-co-poli (óxido de
propileno). Dichos polímeros pueden también ser copolímeros,
copolímeros de bloques, copolímeros injertados, o copolímeros al
azar. Los bloques, que se polimerizan en los extremos de los
polímeros hidrofílicos, pueden estar compuestos de, por ejemplo,
ácido láctico, ácido glicólico,
\varepsilon-caprolactona, oligómeros ácidos
láctico-co-glicólico, carbonato de
trimetileno, anhídridos y aminoácidos.
En una forma de realización muy preferida, las
cadenas de los compuestos polimerizables son moléculas poli
(etilenglicol) (PEG).
\newpage
Se ha descubierto que el azul de metileno
estabiliza particularmente bien un PEG acrilato ramificado de 8
brazos a partir del hexaglicerol tal como se muestra a
continuación:
Hexaglicerol
[-CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-O-CO-CH=CH_{2}]_{8}
en el que n es de 2 a 200,
preferentemente de 3 a
10.
Para obtener la composición estabilizada según
la presente invención, resulta preferido el procedimiento siguiente.
Inmediatamente después de la purificación del compuesto que posee
por lo menos un grupo conjugado no saturado, y antes de la
evaporación del disolvente, se añade azul de metileno a dicho
compuesto. Después de mezclar los componentes, se evapora el
disolvente, lo que da lugar a la estabilización de la composición,
según la presente invención.
La composición según la presente invención puede
incluir adicionalmente etanol, que aumenta la solubilidad del azul
de metileno en el compuesto que posee por lo menos un grupo
conjugado no saturado. Para obtener dicha composición se añade el
etanol después de la evaporación del disolvente.
La composición según la presente invención puede
utilizarse en distintos campos. Resultan especialmente preferidos
los que la ausencia de oxígeno y la biocompatibilidad reviste
importancia. Preferentemente, la composición según la presente
invención se utiliza en medicina, particularmente en
odontología.
Se pesaron muestras de
PEG-acrilato 2k de 8 brazos con distintos
inhibidores en soportes rígidos planos DSC y se calentaron hasta
polimerización. Se llevaron a cabo análisis según el procedimiento
ASTM698:
para cada muestra se registraron huellas DSC
(energía liberada con respecto a la temperatura) a distintas tasas
de calentamiento (\beta= 4, 7, 10 y 13 K/min). Se registraron las
temperaturas T_{max} a las cuales los picos de polimerización
mostraron máximos y se determinó la energía de activación para la
polimerización (E_{a}) a partir de la ecuación 1:
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 1 muestra los datos para las 5
muestras distintas.
El factor preexponencial A se determinó mediante
la ecuación (2):
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores de A se promediaron con respecto a
las cuatro tasas de calentamiento. Los valores de E_{a} y los
valores promedio de A se muestran en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Asumiendo la cinética de primer orden, ASTM698
permite el tiempo (t_{\alpha}) para alcanzar un cierto grado de
reacción (\alpha) de la forma siguiente:
Utilizando los valores evaluados
experimentalmente de E_{a} y A, se determinaron para cada una de
las muestras los tiempos para alcanzar el 1% de conversión
(\alpha=0,01 en la ecuación 3) a distintas temperaturas T. Los
resultados se muestran en la Figura 2.
La Figura 2 muestra claramente la estabilidad
superior de las muestras estabilizadas por el azul de metileno
comparadas con las muestras estabilizadas por PTZ y MEHQ.
Para establecer una relación entre la
concentración de azul de metileno (MB) y la estabilidad del
PEG-acrilato 2k de 8 brazos, se llevó a cabo un
ensayo de estrés.
Se vertieron a muestras de una cantidad de
material de PEG-acrilato 2k de 8 brazos recién
sintetizado (Nektar, material # CM030703) distintas concentraciones
de MB (250, 500, 1.000, y 2.000 ppm). Para cada concentración MB se
añadieron dos muestras de 3 gramos a tubos de ensayo separados de 20
ml, que se cerraron con tapas provistos con entradas de argón. Los
tubos se conservaron a 70ºC bajo argón y las muestras se examinaron
cada día hasta que se polimerizaron, como se observó mediante
solidificación del aceite PEG.
La figura 3 muestra los resultados del
experimento. La relación lineal entre el contenido de MB y la
estabilidad, confirma que el efecto estabilizador se ejerce
mediante el azul de metileno.
El contenido de azul de metileno en el
PEG-acrilato 2k de 8 brazos se controló en el tiempo
bajo distintas condiciones simuladas de almacenamiento para las
muestras que se cogieron del congelador y para las muestras que se
habían preestresado a 40ºC durante 1 día (figura 4). Para todas las
condiciones, el contenido de azul de metileno disminuyó con el
tiempo, indicando que el azul de metileno se consumió mientras
ejercía la función estabilizante. Después de 6 meses, las
concentraciones de azul de metileno alcanzaron aproximadamente
valores constantes, que fueron más altos para temperaturas más
bajas. Las muestras preestresadas mostraron un contenido en azul de
metileno claramente disminuido al principio de las mediciones, pero
los niveles de muestras preestresadas y no preestresadas se
convirtieron en similares después de algún tiempo a 40ºC.
Después de 6 meses a 40ºC, alguna de las
muestras de PEG-acrilato 2k de 8 brazos, se habían
polimerizado parcial o totalmente, indicando que existe un límite
más inferior bajo el cual el efecto estabilizante del azul de
metileno no se da ya más. La Figura 5 muestra que el contenido de
los grupos acrilato en las muestras de PEG-acrilato
2k de 8 brazos que no se habían polimerizado permanecieron
constantes a lo largo de todo el período de observación, lo que
constituye otra prueba de que el azul de metileno que se encuentra
en las muestras protege a los grupos acrilato de que reaccionen.
Como se aprecia a partir de la figura 4, el efecto del azul de
metileno es potenciado seleccionando aproximadamente temperaturas
bajas de almacenamiento.
Claims (10)
1. Composición que comprende un compuesto
polimerizable con por lo menos un grupo conjugado no saturado y
azul de metileno para prevenir la polimerización prematura del
compuesto polimerizable, caracterizada porque dicha
composición contiene azul de metileno a una concentración de 10 a
5.000 ppm y porque el compuesto polimerizable comprende un núcleo
portador de 2 a 10 cadenas que comprenden dichos grupos conjugados
no saturados, estando dichos grupos conjugados no saturados unidos
a cualquiera de los últimos 20 átomos de la cadena.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque dicha composición contiene azul de
metileno en una concentración de 20 a 1.000 ppm.
3. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende menos de 5%,
preferentemente menos de 2% de oxígeno.
4. Composición según las reivindicaciones 1 a 3,
que comprende menos de 0,5% de oxígeno.
5. Composición según las reivindicaciones 1 a 4,
en la que el grupo conjugado no saturado del compuesto polimerizable
es seleccionado de entre el grupo constituido por acrilatos,
acrilamidas, quininas, y 2- o 4 vinilpiridinios.
6. Composición según la reivindicación 1, en la
que las cadenas son moléculas de poli(etilenglicol).
7. Composición según la reivindicación 6, en la
que el compuesto polimerizable es un acrilato
poli(etilenglicol) de 4 a 8 brazos.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores para su utilización en medicina.
9. Utilización de la composición según las
reivindicaciones 1 a 7 en odontología.
10. Utilización de 10 a 5.000 ppm de azul de
metileno en una composición que comprende un compuesto polimerizable
con por lo menos un grupo conjugado no saturado, como inhibidor
para prevenir la polimerización prematura del compuesto
polimerizable, en la que el compuesto polimerizable comprende un
núcleo con 2 a 10 cadenas que comprenden dichos grupos conjugados
no saturados, estando dichos grupos conjugados no saturados unidos a
cualquiera de los últimos 20 átomos de la cadena.
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