ES2230899T3 - Antagonistas iii receptores de 4-aroil-piperidin-ccr-3. - Google Patents

Antagonistas iii receptores de 4-aroil-piperidin-ccr-3.

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ES2230899T3
ES2230899T3 ES99953974T ES99953974T ES2230899T3 ES 2230899 T3 ES2230899 T3 ES 2230899T3 ES 99953974 T ES99953974 T ES 99953974T ES 99953974 T ES99953974 T ES 99953974T ES 2230899 T3 ES2230899 T3 ES 2230899T3
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre los compuestos de **fórmula** en donde: Ar1 y Ar2 son, independientemente entre sí, arilo o heteroarilo; R y R1 son hidrógeno; R2 es un grupo alquilo ramificado de 3 o 4 átomos de carbono; X es un grupo seleccionado de: (a) -C(O)N(R3)-; (b) -NHC(O)N(R3)-; en donde: R3 y R4 son hidrógeno, alquilo o heteroaralquilo e Y es un enlace o alquileno con 1-3 átomos de carbono; y sus ésteres, carbamatos, isómeros individuales, mezclas de isómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Antagonistas III receptores de 4-aroil-piperidin-CCR-3.
Esta invención se refiere a ciertos derivados de la 4-aroilpiperidina que son antagonistas de los receptores CCR-3, composiciones farmacéuticas que los contienen, métodos para su empleo y métodos para la preparación de estos compuestos.
La eosinofilia de los tejidos es una característica común de un número de condiciones patológicas tales como el +asma, rinitis, eczema e infecciones parásitas (ver Bousquet, J. y col., N. Eng. J. Med. 323: 1033-1039 (1990) y Kay, A.B. y Corrigan. C.J.Br.Med. Bull. 48:51-64 (1922)). En el asma, la acumulación y activación eosinófila van asociadas con lesiones en el epitelio bronquial y con la hipersensibilidad a los inductores constrictores. Las quimiocinas tales como RANTES, eotaxina y MCP-3 son conocidas por activar los eosinófilos (ver Baggiolini, M. and Dahinden, C.A. Immunol. Today. 15:127-133 (1994), Rot, A. M. y col., J. Exp. Med. 176, 1489-1495(1992) y Ponath. P.D. y col., J. Clin. Invest., vol 97, #3,604-612 (1996)). Sin embargo, a diferencia de RANTES y MCP-3 que inducen también la migración de otros tipos de células leucocitos, la eotaxina es selectivamente quimiotáctica para los eosinófilos (ver Griffith-Johnson, D.A. y col., Biochem. Biophy. Res. Commun. 197:1167 (1993) y José, P.J. y col., Biochem. Biophy. Res. Commun. 207,788 (1994)). Se ha observado una acumulación específica de eosinófilos en el sitio de administración de la eotaxina tanto por inyección intradérmica como intraperitoneal o por inhalación de un aerosol (ver Griffith-Johnson, D.A y col., Biochem. Biophy. Res. Commun. 197:1167 (1993)); José, P.J y col., J. Exp. Med. 179, 881-887 (1994); Rothenberg, M.E. y col., J. Exp. Med. 181,1211 (1995) y Ponath, P. D. J. Clin. Invest., vol 97, #3, 604-612 (1996)).
Los glucocorticoides tales como la dexametasona, met-prednisolona e hidrocortisona, han sido utilizados para el tratamiento de muchos trastornos relacionados con los eosinófilos, incluyendo el asma bronquial ((R.P. Schleimer y col., Am. Rev. Respir. Dis., 141, 599 (1990)). Los glucocorticoides se cree que inhiben la supervivencia de los eosinófilos inducida por la IL-5, IL-3, en estas enfermedades. Sin embargo, el empleo prolongado de glucocorticoides puede conducir a efectos secundarios tales como el glaucoma, osteoporosis y retraso del crecimiento en los pacientes (ver Hanania N.A. y col., J. Allergy and Clin. Immunol., vol. 96, 571-579 (1995) y Saha M. T. y col., Acta Paediatrica, vol. 86, #2, 138-142 (1997)). Es deseable, por lo tanto, poder disponer de un medio alternativo para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con los eosinófilos sin incurrir en estos indeseables efectos secundarios.
Recientemente, el receptor CCR-3 fue identificado como el principal receptor de la quimiocina que los eosinófilos emplean para su respuesta a la eotaxina, RANTES y MCP-3. Cuando se transfecta en una línea pre-\beta de linfoma de ratón, el CCR-3 se une a la eotaxina, RANTES y MCP-3 y confiere respuestas quimiotácticas en estas células a la eotaxina, RANTES y MCP-3 (ver Ponath, P.D. y col., J. Exp. Med. 183, 2437-2448 (1996)). El receptor CCR-3 se expresa sobre la superficie de los eosinófilos, células T (subtipo Th-2), basófilos y mastocitos, y es altamente selectivo para la eotaxina. Los estudios han demostrado que el pretratamiento de los eosinófilos con un mAb anti-CCR-3 inhibe completamente la quimiotaxis de los eosinófilos a la eotaxina, RANTES y MCP-3 (ver Heath H. y col., J. Clin. Invest., vol. 99, #2, 178-184 (1997)).
La WO A-9937617 describe derivados de dibenzotiepina que tienen actividad antagonística de receptor de quimioquina.
La WO-A-9937619 describe derivados de dibenzo tiepina que tienen actividad antagonística receptora de chimioquina.
La WO-A-9904794 describe derivados de amina cíclicos como un modulador de actividad receptora de chimioquina.
La WO-A-0903349 describe derivados de amina cíclicos que tienen actividad antagonística receptora de CCR-3.
Biorg. Med. Chem. Lett. 5, 3057 (1995) describe benzoilpiperididas de ácido carbamoilamino con mobilización de Ca inducida por CCK (actividad anxiolítica).
La WO-A-9749680 describe derivados de fenilurea que tienen actividad antagonística receptora de IL-8.
Exp.Opin.Ther. Drugs 7, 1(1998) describe derivados de piperidina que tienen actividad antagonística receptora de quimioquina.
Bloqueando la capacidad del receptor CCR-3 de unirse a RANTES, MCP-3 y eotaxina, y con ello previniendo el reclutamiento de eosinófilos, se obtendría un tratamiento para las enfermedades inflamatorias inducidas por los eosinófilos.
La presente invención se refiere por lo tanto a análogos de la 4-aroilpiperidina, que son capaces de inhibir la unión de la eotaxina con el receptor CCR-3 y proporcionan por lo tanto un medio de combatir las enfermedades producidas por los eosinófilos, tales como el asma.
En un primer aspecto, esta invención proporciona compuestos seleccionados entre el grupo de compuestos representados por la fórmula (I):
1
en donde:
Ar^{1} y Ar^{2} son, independientemente entre sí, arilo o heteroarilo;
R y R^{1} son hidrógeno;
R^{2} es un grupo alquilo ramificado de 3 ó 4 átomos de carbono;
X es un grupo seleccionado de:
(a) -C(O)N(R^{3})-;
(b) -NHC(O)N(R^{3})-;
en donde:
R^{3} y R^{4} son hidrógeno, alquilo o heteroaralquilo e
Y es un enlace o alquileno con 1-3 átomos de carbono; y
sus ésteres, carbamatos, isómeros individuales, mezclas de isómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un segundo aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) ó su sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, esta invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero tratable mediante la administración de un antagonista del receptor CCR-3, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable. Entre estas enfermedades están incluidas las enfermedades respiratorias tales como el asma.
En un cuarto aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I).
A no ser que se mencione otra cosa, los siguientes términos empleados en la especificación y reivindicaciones tienen los significados que se indican a continuación:
"Alquilo" significa el radical de un hidrocarburo monovalente saturado lineal, de uno a seis átomos de carbono o el radical de un hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, p. ej., metilo, etilo, propilo, 2-propilo, pentilo, y similares.
"Alquenilo" significa el radical de un hidrocarburo monovalente no saturado lineal, de dos a seis átomos de carbono o el radical de un hidrocarburo monovalente no saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, p. ej., etenilo, propenilo, 2-propenilo, pentenilo, y similares.
"Alquileno" significa el radical de un hidrocarburo divalente saturado lineal, de uno a seis átomos de carbono o el radical de un hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, p. ej. metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno, y similares.
"Aciloxilo" significa el radical -OC(O)R en donde R es alquilo o fenilo opcionalmente substituido, p. ej. acetoxilo, benzoiloxilo, y similares.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo, de preferencia flúor y cloro.
"Haloalquilo" significa alquilo substituido con uno o más, iguales o diferentes, átomos de halógeno, p. ej., -CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}, y similares.
"Cicloalquilo" significa el radical de un hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a seis carbonos en el anillo, p. ej. ciclopropilo, ciclohexilo, y similares.
"Amino monosubstituido" significa el radical -NHR en donde R es alquilo, heteroalquilo, haloalquilo o fenilo opcionalmente substituido, p. ej. metilamino, (1-metiletil) amino, fenilamino, y similares.
"Amino disubstituido" significa el radical -NRR' en donde R y R' son independientemente entre sí, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo o fenilo opcionalmente substituido. Ejemplos representativos incluyen, pero no limitan, el dimetilamino, metiletilamino, di(1-metiletil)-amino, y similares.
"Arilo" significa el radical de un hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico, monovalente, de 6 a 10 átomos en el anillo, y opcionalmente substituido independientemente con uno o más substituyentes, de preferencia uno, dos o tres substituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, alquenilo, heteroalquilo, halo, ciano, nitro, aciloxilo, alcoxilo, fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo, heteroaralquilo, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, -OR [en donde R es hidrógeno, haloalquilo, fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo o heteroaralquilo], S(O)_{n}R ([en donde n es un número entero de 0 a 2, y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo, heteroaralquilo, amino, amino mono o disubstituido), -NRSO_{2}R' (en donde R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo, amino, amino mono o disubstituido), -NHC(O)R (en donde R es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo o fenilo opcionalmente substituido), -C(O)R (en donde R es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo o fenilo opcionalmente substituido), -COOR (en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo o heteroaralquilo), -(alquileno)-COOR (en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo o heteroaralquilo), metilendioxilo, 1,2-etilendioxilo, -CONR'R'' -o -(alquileno)CONR'R'' (en donde R' y R'' están independientemente seleccionado entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo y heteroaralquilo). Más específicamente el término arilo incluye, pero no está limitado a, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, y derivados de los mismos.
"Fenilo opcionalmente substituido" significa un grupo fenilo que está opcionalmente substituido, independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, -OR (en donde R es hidrógeno o alquilo), -NRR' (en donde R y R' son independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo), -COOR (en donde R es hidrogeno o alquilo) ó -CONR'R'' (en donde R' y R'' están independientemente seleccionados entre hidrógeno o alquilo.
"Heteroarilo" significa un radical aromático monocíclico o bicíclico, monovalente, de 5 a 10 átomos de un anillo, que contiene uno, dos o tres heteroátomos de un anillo seleccionados entre N, O ó S, siendo C el resto de átomos del anillo. El radical aromático está opcionalmente substituido independientemente con uno o más substituyentes, de preferencia uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, ciano, nitro, aciloxilo, fenilo opcionalmente substituido, amino, amino mono o disubstituido, -OR [en donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o fenilo opcionalmente substituido], -S(O)_{n}R [en donde n es un número entero de 0 a 2, y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, fenilo opcionalmente substituido, amino, amino mono o disubstituido], -NHC(O)R (en donde R es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo o fenilo opcionalmente substituido), -C(O)R (en donde R es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo o fenilo opcionalmente substituido), -COOR (en donde R es hidrógeno, alquilo o fenilo opcionalmente substituido), -(alquileno)-COOR (en donde R es hidrógeno, alquilo o fenilo opcionalmente substituido), metilendioxilo, 1,2-etilendioxilo, -CONR'R'' -o - (alquileno)-CONR'R'' (en donde R' y R'' están independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo o fenilo opcionalmente substituido). Más específicamente el término heteroarilo incluye, pero no está limitado a, piridilo, pirrolilo, tiofeno, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, indolilo, carbazolilo, azaindolilo, benzofuranilo, benzotriazolilo, bencioxazolilo, purinilo, quinolinilo, benzopiranilo y derivados de los mismos.
"Heterociclo" ó "heterociclilo" significa un radical cíclico saturado o sin saturar, con un anillo de 3 a 8 átomos, en el cual uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados entre N, O ó S(O)_{n} (en donde n es un número entero de 0 a 2 ). El anillo heterociclo puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halo, ciano, acilo, amino, amino monosubstituido, amino disubstituido, -COOR (en donde R es hidrógeno o alquilo), -XR (en el cual X es O ó S(O)_{n}, en donde n es un número entero de 0 a 2, y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo o heteroaralquilo) ó -CONR'R'' (en donde R' y R'' están independientemente seleccionados entre hidrógeno o alquilo). Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a tetrahidropiranilo, piperidino, piperazino, morfolino, 1-(4-clorofenil)piperidino, y similares.
"Heteroalquilo" significa un radical alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo como se ha definido más arriba, que lleva un substituyente que contiene un heteroátomo seleccionado de N, O, S(O)_{n}, en donde n es un número entero de 0 a 2. Substituyentes representativos incluyen -NR^{a}R^{b}, -OR^{a} ó -S(O)_{n}R^{c}, en donde n es un número entero de 0 a 2, R^{a} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, fenilo opcionalmente substituido, piridilo, -COR (en donde R es alquilo o alcoxilo) o aminoalquilo, R^{b} es hidrógeno, alquilo, -SO_{2}R (en donde R es alquilo o hidroxialquilo), -SO_{2}NRR' (en donde R y R' son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo), -CONR'R'', (en donde R' y R'' están independientemente seleccionados entre hidrógeno o alquilo), y R^{c} es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente substituido, amino, amino mono o disubstituido. Ejemplos representativos incluyen pero no están limitados a 2-metoxietilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-propilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, benciloximetilo, y similares.
"Hidroxialquilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres o seis carbonos substituido con uno o dos grupos hidroxilo, con la condición de que si están presentes dos grupos hidroxilo, no estén ambos sobre un mismo átomo de carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetilo)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2-3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, de preferencia 2-hidroxi-etilo, 2,3-dihidroxipropilo y 1-(hidroximetil)-2-hidroxi-etilo.
"Aminoalquilo" significa un radical alquilo como se ha definido más arriba, que lleva uno o dos grupos amino, p. ej., 2-aminoetil, 2-aminopropil, 3-aminopropil, 1-(amino-etil)2-metilpropilo, y similares.
"Aralquilo" significa un radical -R^{a}R^{b} en donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo arilo como se ha definido más arriba, p. ej., bencilo, feniletilo, 3-(3-cloro-fenil)-2-metilpentilo, y similares.
"Heteroaralquilo" significa un radical -R^{a}R^{b} en donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo heteroarilo como se ha definido más arriba, p. ej. piridin-3-ilmetilo, 3-(benzofuran-2-il)propilo, y similares.
"Heterocicloalquilo" significa un radical -R^{a}R^{b} en donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo heterociclilo como se ha definido más arriba p. ej. tetrahidropiran-2-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-iletil, y similares.
"Alcoxilo", "haloalquiloxilo", "ariloxilo", "hetero-ariloxilo", "aralquiloxilo" ó "heteroaralquiloxilo", significa un radical -OR en donde R es un alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo respectivamente, como se ha defionido más arriba, p. ej., metoxilo, fenoxilo, piridin-2-iloxilo, benciloxilo, y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que la acción o circunstancia que se describe a continuación, puede ocurrir pero no es necesario que ocurra, y que la descripción incluye casos en que la acción o circunstancia ocurre, y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "grupo heterociclo opcionalmente mono o di substituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede estar presente pero no necesariamente, y que la descripción incluye situaciones en donde el grupo heterociclo está mono o di substituido con un grupo alquilo, y situaciones en donde el grupo heterociclo no está substituido con el grupo alquilo.
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio, reciben el nombre de "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio reciben el nombre de "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí reciben el nombre de "diastereómeros" y los que son imágenes especulares que no coinciden si se colocan una encima de otra, reciben el nombre de enantiómeros. Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo cuando un carbono está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede ser caracterizado por la configuración absoluta de su centro asimétrico, y se describe por las reglas de secuenciación R- y S- de Cahn y Prelog o por la manera en la cual la molécula hace girar el plano de la luz polarizada, y recibe el nombre de isómero dextrógiro o isómero levógiro (es decir, como (+) ó (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir bien como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla conteniendo iguales proporciones de enantiómeros recibe el nombre de "mezcla racémica".
Los compuestos de esta invención pueden tener uno o más centros asimétricos; dichos compuestos pueden por lo tanto obtenerse como estereoisómeros individuales (R)- ó (S)- ó como mezclas de los mismos. Por ejemplo si los substituyentes R^{1} y R^{2} en un compuesto de fórmula (I) son diferentes, entonces el carbono al cual están unidos es un centro asimétrico y el compuesto de fórmula (I) puede existir como (R)- ó (S)-estereoisómero. A no ser que se indique otra cosa, la descripción o el nombre de un compuesto particular en la especificación y reivindicaciones, se pretende que incluya ambos enantiómeros individuales y mezclas racémicas o de otra clase, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son bien conocidos en la especialidad (ver descripción en el capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry" ("Química Orgánica Superior"), 4ª edición J.March, John Wiley e hijos, Nueva York, 1992).
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es de utilidad para la preparación de una composición farmacéutica que en general es segura, no tóxica ni biológicamente ni de otra manera indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable para usar en veterinaria así como para el uso farmacéutico humano. "Un excipiente farmacéuticamente aceptable" como se emplea en la especificación y reivindicaciones, incluye tanto uno como más de uno de dichos excipientes.
Un "ión complementario farmacéuticamente aceptable" significa un ión que tiene una carga opuesta a la de la substancia con la cual está asociado y que es farmacéuticamente aceptable. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, cloruro, bromuro, yoduro, metansulfonato, p-tolilsulfonato, trifluoroacetato, acetato, y similares.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto, significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la deseada actividad farmacológica del compuesto madre. Dichas sales comprenden:
(1) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos como p. ej. ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos como p. ej., ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naf-talensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido canfosulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-car-boxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; ó
(2) sales formadas cuando un protón acídico, presente en el compuesto madre, o bien es reemplazado por un ión metálico, p. ej., un ión de metal alcalino, un ión alcalino térreo, o un ión de aluminio; o está coordinado con una base orgánica tal como la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares.
"Grupo lábil" tiene, en química de síntesis orgánica, un significado convencionalmente asociado con esta expresión, a saber, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo, e incluye halógeno, alcanosulfoniloxilo, arenosulfoniloxilo, éster, o amino, tales como cloro, bromo, yodo, mesiloxilo, tosiloxilo, trifluorosulfoniloxilo, metoxilo, N,O-dimetilhidroxil-amino, y similares.
"Pro-fármacos" significa cualquier compuesto que libera un fármaco madre activo, de acuerdo con la fórmula (I) in vivo, cuando dicho pro-fármaco es administrado a un mamífero. Los profármacos de un compuesto de fórmula (I) se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de fórmula (I) de tal forma que las modificaciones puedan escindirse in vivo para liberar el compuesto madre. Los profármacos incluyen los compuestos de fórmula (I) en los que un grupo hidroxilo, sulfhidrilo o amino del compuesto (I) está unido a cualquier grupo que pueda escindirse in vivo para regenerar el grupo libre hidroxilo, amino o sulfhidrilo, respectivamente. Ejemplos de pro-fármacos incluyen, pero no están limitados a, ésteres (p. ej., derivados de acetato, formiato y benzoatos), carbamatos (p. ej., N,N-dimetilaminocarbonil) de grupos funcionales hidroxilo en compuestos de fórmula (I), y similares.
El "tratamiento" de una enfermedad comprende:
(1) prevención de la enfermedad, es decir, haciendo que la enfermedad no desarrolle los síntomas clínicos de la enfermedad en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero que no experimenta o manifiesta todavía los síntomas de la enfermedad.
(2) inhibición de la enfermedad, es decir, interrumpiendo o reduciendo el desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos, o
(3) aliviando la enfermedad, es decir, causando la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para efectuar este tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará en función del compuesto, de la enfermedad y de su gravedad, y de la edad, peso, etc., del mamífero que debe tratarse.
La nomenclatura empleada en esta aplicación está generalmente basada en las recomendaciones de la IUPAC, p. ej.
Un compuesto de fórmula (I) en donde R y R^{1} son hidrógeno, R^{2} es 2-propilo, Ar^{1} es 3,4,5-trimetoxifenilo, Ar^{2} es 3,4-diclorofenilo, Y es un enlace, y X es -NHCONH-, recibe el nombre de 1-{1-[4-(3,4-diclorobenzoil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3,4,5- trimetoxifenil)urea.
Un compuesto de fórmula (I) en donde R y R^{1} son hidrógeno, R^{2} es 2-propilo, Ar^{1} es 4-metoxifenilo, Ar^{2} es 3,4-di-clorofenilo, Y es un enlace, y X es -CONH-, recibe el nombre de N-{1-[4-(3,4-diclorobenzoil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4- metoxibenzamida.
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3
4
5 
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Aunque ya se ha dado más arriba una definición más amplia, se prefieren ciertos compuestos de fórmula (I).
6
Un grupo preferido de compuestos es aquel en donde:
R, R^{1} son hidrógeno.
(A) Dentro de este grupo preferido, otros grupos más preferidos de compuestos son aquellos en donde:
(a) X es -C(O)NH-; y
R^{2} es una cadena de alquileno ramificado de 3 ó 4 átomos de carbono, de preferencia 2-propilo ó 2,2-dimetileti-lo; ó
(b) X es -C(O)NH-; y
R^{2} es heteroalquilo, de preferencia 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, ó 3-hidroxipropilo.
Entre estos grupos preferidos y grupos más preferidos, son grupos todavía más preferidos aquellos en donde:
(i) Y es un enlace; ó
(ii) Y es una cadena de alquileno de 1 ó 2 átomos de carbono, de preferencia metileno.
Entre los grupos preferidos, grupos más preferidos, y grupos todavía más preferidos, un grupo particularmente preferido de compuestos es aquel en donde:
Ar^{1} es un heteroarilo o un anillo de arilo, de preferencia un anillo de piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, quinolin-3-ilo ó 5-metiltiofen-2-ilo o un anillo de fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre alquilo, heteroalquilo, alcoxilo, -COR (en donde R es alquilo), -SO_{2}R (en donde R es alquilo, amino o amino mono o disubstituido), metilendioxilo, hidroxilo, halo, acilamino, amino, amino mono o disubstituido, -CONR'R'', -(alquileno)-CONR'R'' (en donde R' y R'' son hidrógeno o alquilo), -COOR, -(alquileno)-COOR (en donde R es hidrógeno o alquilo) ó -NRSO_{2}R' (en donde R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo, amino, amino mono o disubstituido), con más preferencia un anillo de fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre metilo, metoxilo, flúor, cloro, dimetilamino, acetilo, hidroxilo, amino, metiloendioxilo, -SO_{2}Me, 2-acetilaminoetilo, 2-[(R)-amino-3-metilbutiril-amino]etilo, 2-aminoetilo, aminometilo, hidroximetilo, aminocarbonilo, -COOH, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, metilsulfonilaminometilo, dimetilaminosulfonilaminometilo, o dimetilamino, con mayor preferencia, fenilo, 4-clorofe-nilo, 3,4-difluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-aminocarbonilfeni-lo, 4-dimetilaminocarbonilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-acetil-aminofenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4-metilsulfonilfeni-lo, 4-[(2-acetilamino)etil]fenilo, 4-{2-[(R)-amino-3-metil-butirilamino]etil}fenilo, 4-(2-aminoetil)fenilo, 4-(amino-metil)fenilo, 4-(hidroximetil)fenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxife-nilo, 4-aminocarbonilmetilfenilo, 4-acetilaminometilfeni-lo, 4-metilsulfonil-aminofenilo, 4-metilsulfonilaminometil-fenilo ó 4-aminofenilo; y
Ar^{2} es un anillo de heteroarilo o arilo, de preferencia 1-acetilindol-3-ilo, 3-metilbenzotiofen-2-ilo, 5-nitro-tiofen-3-ilo, ó un anillo de fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre alquilo, heteroalquilo, alcoxilo, halo, trifluorometilo, nitro o amino mono o disubstituido, con mayor preferencia un anillo de fenilo substituido con uno o dos substituyentes seleccionados entre metilo, metoxilo, cloro, flúor, trifluorometilo o nitro, con mayor preferencia 4-fluorofe-nilo, 4-nitrofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4- clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-metil-4-nitro-fenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo o 3,4-diclorofenilo.
(B) Otros grupos más preferidos de compuestos dentro del grupo (I) son aquellos en donde:
(a) X es -NHC(O)N(R^{3})- en donde R^{3} es hidrógeno, alquilo o heteroalquilo, de preferencia hidrógeno, metilo, 2-hidroxietilo, 2-aminoetilo, ó 3-hidroxipropilo; y
R^{2} es una cadena de alquileno ramificada de 3 ó 4 átomos de carbono, de preferencia 2-propilo ó 2,2-dimetileti-lo; ó
(b) X es -NHC(O)N(R^{3})- en donde R^{3} es hidrógeno, alquilo o heteroalquilo, de preferencia hidrógeno, metilo, 2-hidroxietilo, 2-aminoetilo ó 3-hidroxipropilo; y
R^{2} es heteroalquilo, de preferencia 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo ó 3-hidroxipropilo.
Entre estos grupos preferidos y más preferidos, un grupo de compuestos todavía más preferidos es aquel en donde:
Y es un enlace.
Entre los grupos preferidos, los grupos más preferidos, y los grupos todavía más preferidos, un grupo particularmente preferido de compuestos es aquel en donde:
Ar^{1} es un anillo de heteroarilo o arilo, de preferencia un anillo de piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, quinolin-3-ilo ó 5-metiltiofen-2-ilo o un anillo de fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre alquilo, heteroalquilo, alcoxilo, -COR (en donde R es alquilo), -SO_{2}R (en donde R es alquilo, amino o amino mono o disubstituido), metilendioxilo, hidroxilo, halo, acilamino, amino, amino mono o disubstituido, -CONR'R'', -(alquileno)-CONR'R'' (en donde R' y R'' son hidrógeno o alquilo), -COOR, -(alquileno)-COOR (en donde R es hidrógeno o alquilo) ó NRSO_{2}R' (en donde R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo, amino, amino mono o disubstituido), con más preferencia un anillo de fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre metilo, metoxilo, flúor, cloro, dimetilamino, acetilo, acetilamino, hidroxilo, amino, metilendioxilo, -SO_{2}Me, 2-acetilaminoeti-lo, 2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etilo, 2-aminoetilo, aminometilo, hidroximetilo, aminocarbonilo, -COOH, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, metilsulfonilaminometilo, dimetilaminosulfonilaminometilo, o dimetilamino, con mayor preferencia fenilo, 3-metoxifenilo, 3-metilsulfonilmetilo, 3-dimetilaminofenilo, 3-acetilaminofenilo, 3-acetilfenilo, 3-[(2-acetilamino)etil]-fenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 3-carboxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 3-aminocarbonilmetilfenilo, 3-acetil-aminometilfenilo, 3-carboximetilfenilo, 3-metilsulfonilaminofenilo, 3-metilsulfonilaminometilfenilo ó 3-aminofenilo; y
Ar^{2} es un anillo de heteroarilo o arilo, de preferencia 1-acetilindol-3-ilo, 3-metilbenzotiofen-2-ilo, 5-nitro-tiofen-3-ilo ó un anillo de fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre alquilo, heteroalquilo, alcoxilo, halo, trifluorometilo, nitro o amino mono o disubstituido, con mayor preferencia un anillo de fenilo substituido con uno ó dos substituyentes seleccionados entre metilo, metoxilo, cloro, flúor, trifluorometilo o nitro, con mayor preferencia 4-fluoro-fenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-nitrofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-metil-4-nitrofenil, 3-cloro-4-fluorofenilo ó 3,4-diclorofenilo.
O dicho de otra forma, se prefiere el siguiente objeto de la invención, a saber
(C) El compuesto de fórmula (I) en donde R^{2} es alquilo ramificado con 3 ó 4 átomos de carbono.
1.
El compuesto de C en donde:
\quad
R y R^{1} son hidrógeno; y
\quad
X es -C(O)N(R^{3})- en donde R^{3} es hidrógeno, alquilo o heteroalquilo.
2.
El compuesto de 1. en donde:
\quad
Ar^{1} es un anillo de heteroarilo; y
\quad
Ar^{2} es un anillo de arilo.
3.
El compuesto de 1. en donde:
\quad
Ar^{1} y Ar^{2} son arilo.
4.
El compuesto de 2. en donde:
\quad
X es -C(O)NH-;
\quad
Y es un enlace; y
\quad
R^{2} es 2-propilo ó 2,2-dimetiletilo.
5.
El compuesto de 4. en donde:
\quad
Ar^{1} es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, quinolin-3-ilo ó 5-metiltiofen-2-il; y
\quad
Ar^{2} es un anillo de fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyente(s) seleccionados entre alquilo, heteroalquilo, alcoxilo, halo, trifluorometilo, nitro o amino monosubstituido o disubstituido.
6.
El compuesto de 5. en donde:
\quad
Ar^{2} es 3,4-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo ó 4-fluorofenilo.
7.
El compuesto de 3, en donde:
\quad
X es -C(O)NH-;
\quad
Y es un enlace; y
\quad
R^{2} es 2-propilo ó 2,2-dimetiletilo.
8.
El compuesto de 7. en donde:
\quad
Ar^{1} es un anillo de fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre alquilo, heteroalquilo, alcoxilo, -COR (en donde R es alquilo), -SO_{2}R (en donde R es alquilo, amino o amino mono o disubstituido), metilendioxilo, hidroxilo, halo, acilamino, amino, amino mono o disubstituido, -CONR'R'', -(alquileno)-CONR'R'' (en donde R' y R'' son hidrógeno o alquilo), -COOR, -(alquileno)-COOR (en donde R es hidrógeno o alquilo) ó NRSO_{2}R' (en donde R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo, amino, amino mono o disubstituido); y
\quad
Ar^{2} es un anillo de fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyente(s) seleccionado(s) entre alquilo, heteroalquilo, alcoxilo, halo, trifluorometilo, nitro o amino monosubstituido o disubstituido.
9.
El compuesto de 8. en donde:
\quad
Ar^{1} es un anillo de fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre metilo, metoxilo, flúor, cloro, dimetilamino, acetilo, hidroxilo, amino, metilendioxilo, -SO_{2}Me, 2-acetilaminoetilo, 2-[(R)-ami-no-3-metilbutirilamino]etilo, 2-aminoetilo, aminometilo, hidroximetilo, aminocarbonilo, dimetil- aminocarbonilo, -COOH, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, metilsulfonilaminometilo, dimetilaminosulfonilaminometilo, ó dimetilamino; y
\quad
Ar^{2} es 3,4-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo ó 4-fluorofenilo.
10. 
\hskip0.3cm
El compuesto de 9. en donde Ar^{1} es fenilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-aminocarbonil-fenilo, 4-dimetilaminocarbonilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-acetilaminofenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 4-metilsulfonil-fenilo, 4-[(2-acetilamino)etil]fenilo, 4-{2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etil}fenilo, 4-(2-aminoetil)fenil, 4-(aminometil)fenilo, 4-(hidroximetil)fenilo, 2,5-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-tri-metoxifenilo, 4-aminocarbonil-metilfenilo, 4-acetilamino-metilfenilo, 4-metilsulfonilami-nofenilo, 4-metilsulfonil-aminometilfenilo ó 4-aminofenilo.
11.
El compuesto de C, en donde:
\quad
R y R^{1} son hidrógeno; y
\quad
X es -NHC(O)N(R^{3})- en donde R^{3} es hidrógeno, alquilo o heteroalquilo
12.
El compuesto de 11. en donde:
\quad
Ar^{1} es un anillo de heteroalquilo; y
\quad
Ar^{2} es un anillo de arilo.
13.
El compuesto de 11. en donde:
\quad
Ar^{1} y Ar^{2} son arilo.
14.
El compuesto de 12. en donde:
\quad
X es -NHC(O)NH-;
\quad
Y es un enlace; y
\quad
R^{2} es 2-propilo ó 2,2-dimetiletilo.
15.
El compuesto de 14. en donde:
\hskip0.9cm
Ar^{1} es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, quinolin-3-ilo ó 5-metiltiofen-2-il; y 
\hskip0.9cm
Ar^{2} es un anillo de fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyente(s) seleccionado(s) entre alquilo, heteroalquilo, alcoxilo, halo, trifluorometil, nitro o amino monosubstituido o disubstituido.
16.
El compuesto de 15. en donde:
\quad
Ar^{2} es 3,4-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo ó 4-fluorofenilo.
17.
El compuesto de 13. en donde:
\quad
X es -NHC(O)NH-;
\quad
Y es un enlace; y
\quad
R^{2} es 2-propilo ó 2,2-dimetiletilo.
18.
El compuesto de 17. en donde:
\hskip0.9cm
Ar^{1} es un anillo de fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre alquilo, heteroalquilo, alcoxilo, -COR (en donde R es alquilo), -SO_{2}R (en donde R es alquilo, amino o amino mono o disubstituido), metilendioxilo, hidroxilo, halo, acilamino, amino, amino mono o disubstituido, -CONR'R'', -(alquileno)-CONR'R'' (en donde R' y R'' son hidrógeno o alquilo), -COOR, -(alquileno)-COOR (en donde R es hidrógeno o alquilo) ó -NRSO_{2}R' (en donde R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo, amino, amino mono o disubstituido); y 
\hskip0.9cm
Ar^{2} es un anillo de fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyente(s) seleccionados entre alquilo, heteroalquilo, alcoxilo, halo, trifluorometilo, nitro o amino monosubstituido o disubstituido.
19.
El compuesto de 18. en donde:
\hskip0.9cm
Ar^{1} es un anillo de fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre metilo, metoxilo, flúor, cloro, dimetilamino, acetilo, acetilamino, hidroxilo, amino, metilendioxilo, -SO_{2}Me, 2-acetilaminoetilo, 2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etil, 2-aminoetilo, aminometilo, hidroximetilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, -COOH, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, metilsulfonilaminometilo, dimetilaminosulfonil-aminometilo, o dimetilamino; y 
\hskip0.9cm
Ar^{2} es 3,4-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-di-clorofenilo ó 4-fluorofenilo.
20. 
\hskip0.3cm
El compuesto de 19. en donde Ar^{1} es de preferencia fenilo, 3-metoxifenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 3-dimetilaminofenilo, 3-acetilaminofenilo, 3-acetilfenilo, 3-[(2-acetilamino)etil]fenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 4-dimetil-aminocarbonilfenilo, 3-carboxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxife-nilo, 3-aminocarbonilmetilfenilo, 3-acetilaminometilfenilo, 3-carboximetilfenilo, 3-metilsulfonilaminofenilo, 3-metil-sulfonilaminometilfenilo ó 3-aminofenilo.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por distintos caminos ya conocidos por los expertos en la especialidad. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a, los procedimientos generales de síntesis descritos a continuación.
Los materiales de partida y reactivos empleados en la preparación de estos compuestos, o bien pueden adquirirse de los proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie, ó Sigma (St. Louis, Missouri, USA) o bien pueden prepararse por métodos ya conocidos por los expertos en la especialidad, siguiendo los procedimientos descritos en referencias como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis ("Reactivos Fieser y Fieser para Síntesis Orgánicas"), volúmenes 1-15 (John Wiley e hijos, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds ("Química de Rodd de compuestos del carbono"), volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions ("Reacciones Orgánicas"), volúmenes 1-40 (John Wiley e hijos, 1991), March's Advanced Organic Chemistry ("Química Orgánica Superior" de March), (John Wiley e hijos, 1992), y Larock's Comprehensive Organic Transformations ("Compendio de Transformaciones Orgánicas" de Larock)(VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos por los cuales pueden sintetizarse los compuestos de esta invención, y pueden hacerse varias modificaciones a estos esquemas sugeridas por los expertos en la especialidad con referencia a esta descrip-
ción.
Los materiales de partida y los productos intermedios de reacción pueden aislarse y purificarse si se desea, empleando las técnicas convencionales incluyendo, pero sin estar limitadas a, la filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Dichos materiales pueden identificarse empleando medios convencionales, incluyendo las constantes físicas y los datos espectrales.
Preparación de los compuestos de fórmula (I)
Un compuesto de fórmula (I) en donde R, R^{1}, R^{2}, X, Y, Ar^{1} y Ar^{2} son como se ha definido en el "Resumen de la invención", se preparan como se ilustra en el esquema A a continuación.
Esquema A
7
En general, los compuestos de fórmula 3 se preparan en dos pasos, primero convirtiendo un 4-aroilpiperidina de fórmula 1 en un derivado aminoalquilo N-protegido de fórmula 3, seguido de la eliminación del grupo amino protector en 3 como se describe en detalle a continuación.
Un derivado aminoalquilo N-protegido de fórmula 3 [en donde PG es un grupo amino protector [(p. ej., terc-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBZ), bencilo, y similares)], se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 1 con un aldehido de fórmula 2 en las condiciones de una reacción de aminación reductora, es decir, en presencia de un agente reductor apropiado (p. ej., cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, y similares) y con o sin un ácido orgánico (p. ej., ácido acético glacial, ácido trifluoroacético, y similares), a temperatura ambiente. Disolventes adecuados para la reacción son los hidrocarburos halogenados (p. ej., 1,2-dicloroetano, cloroformo, y similares).
La 4-aroilpiperidina 1 tal como la 4-(4-fluorobenzoil) piperidina, puede adquirirse comercialmente. La 4-(3,4-di-clorobenzoil)piperidina puede prepararse mediante el procedimiento descrito en Boswell y col., J. Med. Chem. 21, 136, (1977). El compuesto 1 puede también prepararse a partir de la N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona, cuya síntesis está descrita en el esquema F más adelante por eliminación del grupo terc-butoxicarbonilo, por métodos bien conocidos en la especialidad.
Un aldehido de fórmula 2 se prepara convenientemente a partir de los correspondientes ésteres de \alpha-aminoácidos naturales o no naturales, N-protegidos, por reducción del grupo éster a un grupo aldehido con un agente reductor apropiado tal como el DIBAL-H®. Alternativamente, puede preparase por oxidación del grupo alcohol de los \alpha-amino alcoholes N-protegidos, tal como el valinol.
Generalmente, los ésteres de \alpha-aminoácidos pueden adquirirse comercialmente. Por ejemplo, el éster metílico de alanina, éster metílico de serina, éster etílico de valina son comercialmente adquiribles. Otros ésteres de \alpha-amino-ácidos pueden prepararse por esterificación de los \alpha-amino-ácidos por métodos bien conocidos en la especialidad. Tanto los aminoácidos naturales como los no naturales pueden adquirirse comercialmente en proveedores como Aldrich and Bachem. Ejemplos de aminoácidos no naturales incluyen la homoserina, homocisteína, N-\alpha-metilarginina, norleucina, N-metilisoleucina, fenilglicina, hidroxiprolina, piroglutamina, ornitina, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 2-aminobutírico, \beta-ciclohexilalanina, 3-(1-naftil)alanina, 3-(2-naf-til)alanina, citrulina, ácido pipecolínico, ácido piperázico, 4-clorofenilalanina, 4-fluorofenilalanina y sarcosina.
El derivado aminoalquilo N-protegido 3, se convierte en un compuesto de fórmula 4 por eliminación del grupo protector del amino. Las condiciones utilizadas dependen de la naturaleza del grupo de protección. Por ejemplo, si el grupo protector es el grupo terc-butoxicarbonilo, éste se elimina en las condiciones de reacción de una hidrólisis ácida, mientras que si el que se elimina es el grupo bencilo, éste lo hace en las condiciones de reacción de una hidrogenación catalítica.
Un compuesto de fórmula 4 en donde R^{3} es distinto de hidrógeno, puede prepararse, si se desea, mediante alquilación del correspondiente compuesto de fórmula 4 en donde R^{3} es hidrógeno, con un agente alquilante R^{3}L, en donde L es un grupo lábil, en las condiciones de una alquilación, tal como halo, tosilato o mesilato.
Un compuesto de fórmula 4 se convierte a continuación en un compuesto de fórmula (I) por procedimientos ya conocidos en la especialidad. Algunos de dichos procedimientos se describen más adelante.
1. Los compuestos de fórmula (I) en donde X es -C(O)N(R^{3})-, e Y y Ar^{1} son como se ha definido más arriba en su sentido más amplio, se preparan como se describe en el esquema B a continuación:
Esquema B
8
Un compuesto de fórmula (I) en donde X es un grupo amido, puede prepararse, bien:
(i) mediante reacción de un compuesto de fórmula 4 con un reactivo acilante Ar^{1}-Y-C(O)L, en donde L es un grupo lábil en las condiciones de una acilación, tal como halo (en particular Cl ó Br) ó imidazolida. Disolventes adecuados para la reacción incluyen disolventes apróticos(p. ej., diclorometano, THF, dioxano y similares). Cuando un haluro de acilo se emplea como agente de acilación, la reacción se efectúa en presencia de una base orgánica no nucleofílica (p. ej. trietilamina o piridina, de preferencia piridina); o bien,
(ii) calentando un compuesto de fórmula 4 con un anhídrido de ácido. Disolventes adecuados para la reacción son el tetrahidrofurano, dioxano y similares.
2. Los compuestos de fórmula (I) en donde X es -N(R^{4})C(O)N(R^{3})-, -N(R^{4})C(S)N(R^{3})-, e Y Ar^{1} son como se ha definido más arriba en su sentido más amplio, se preparan como se describe en el esquema C a continuación:
Esquema C
9
Un compuesto de fórmula (I) en donde X es un grupo urea/tiourea, puede prepararse, bien:
(i) mediante la reacción de un compuesto 4 con un agente activador tal como el carbonil diimidazol/tiocar-bonil diimidazol, seguido del desplazamiento nucleofílico del grupo imidazol con una amina primaria o secundaria. Disolventes adecuados incluyen disolventes orgánicos polares (p. ej. tetrahidrofurano, dioxano y similares); o bien
(ii) mediante la reacción de un compuesto de fórmula 4 con un haluro de carbamoilo/tiocarbamoilo. La reacción se efectúa en presencia de una base orgánica no nucleofílica. Disolventes adecuados para la reacción son el diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano o piridina;: ó bien
(iii) mediante la reacción de un compuesto de fórmula 4 con un isocianato/isotiocianato en un disolvente orgánico aprótico (p. ej. benceno, tetrahidrofurano, dimetilformamida y similares).
3. Los compuestos de fórmula (I) en donde X es -SO_{2}N(R^{3})- se preparan como se describe en el esquema D a continuación:
Esquema D
10
Un compuesto de fórmula (I) en donde X es un grupo sulfonamido puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula 4 con un haluro de sulfonilo, utilizando las condiciones de reacción descritas en el método (i) del esquema B. Los haluros de sulfonilo pueden adquirirse comercialmente o bien pueden prepararse por métodos como los que se describen en (1) Langer, R.F.; Can, J. Chem. 61, 1583-1592, (1983); (2) Aveta, R. y col; Gazetta Chimica Italiana, 116, 649-652, (1986): (3) King, J.F. y Hillhouse, J.H.; J. Chem.; 54, 498, (1976); y (4) Szymonifka, M.J. y Heck, J.V.; Tet. Lett.; 30, 2869-2872, (1989).
4. Los compuestos de fórmula (I) en donde X es -N(R^{4})SO_{2}N(R^{3})- se preparan como se describe en el esquema E a continuación:
Esquema E
11
Un compuesto de fórmula (I) en donde X es un grupo sulfamida, puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula 4 con un haluro de sulfamoilo, utilizando las condiciones de reacción descritas en el método (i) del esquema B. Los haluros de sulfamoilo pueden adquirirse comercialmente o pueden prepararse mediante métodos tales como los que se describen en Graf, R; Patente Alemana nº 931225 (1952), y Catt, J.D. y Matler, W.L.; J. Org. Chem., 39, 566-568, (1974).
Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) en donde R, R^{1}, R^{2}, X, Y, Ar^{1} y Ar^{2} son como se ha definido más arriba en su sentido más amplio, se prepara como se ilustra en el esquema F a continuación:
Esquema F
\vskip1.000000\baselineskip
120
12
La condensación de la piperidona Boc-protegida, de fórmula 5 con un reactivo Wittig de fórmula Br^{-}(Ph)_{3}P^{+}-CH_{2}Ar^{2} en presencia de una base adecuada tal como la n-butillitio, proporciona un alquilideno producto intermedio de fórmula 6. El tratamiento de 6 con borano seguido de la oxidación del alquilborano resultante con un agente oxidante tal como el ácido crómico en las condiciones de reacción descritas en Brown, Garg J. Am. Chem. Soc. 83, 2951 (1961) proporciona la -4-aroilpiperidina Boc-protegida, de fórmula 7. La eliminación del grupo protector Boc, con un ácido adecuado tal como el ácido trifluoroacético seguido de un tratamiento básico proporciona la correspondiente 4-aroilpiperidina. El grupo cetónico en la 4-aroilpiperidina se protege del cetal cíclico mediante la reacción con etilenglicol para dar un compuesto de fórmula 8 el cual se convierte a continuación en un compuesto de fórmula (I) mediante los métodos (a) ó (b) como se describe a continuación:
Método (a)
Reacción de 8 con un compuesto de fórmula 9, en donde PG es un grupo protector del amino [(p. ej. terc-butoxicar-bonil (BOC), benciloxicarbonilo (CBZ), bencilo, y similares)], y
Z es un aldehido, cetona (X = -C(O)R, en donde R es alquilo), carboxilo o un derivado reactivo de carboxilo, p. ej. un haluro de ácido, proporciona una aminoalquilpiperidina de fórmula 10.
Las condiciones de reacción empleadas para la preparación de 10 dependen de la naturaleza del grupo Z. Si Z es un grupo aldehido o cetona, la reacción se efectúa bajo condiciones de una reacción de aminación reductora, es decir, en presencia de un agente reductor adecuado (p. ej. cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, y similares) y un ácido orgánico (p. ej. ácido acético glacial, ácido trifluoroacético y similares) a temperatura ambiente. Disolventes adecuados para la reacción son los hidrocarburos halogenados (p. ej. 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares). Si Z es un grupo carboxilo, la reacción se efectúa en presencia de un agente de copulación adecuado [p. ej. N,N-diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida, y similares] en un disolvente orgánico adecuado (p. ej. cloruro de metileno, tetrahidrofurano y similares), para dar una amida producto intermedio. La desprotección del grupo amino, seguida de la reducción de la amida producto intermedio, con un agente reductor adecuado (p. ej. diborano, hidruro de litio y aluminio, y similares) en un disolvente orgánico etéreo tal como el éter o tetrahidrofurano, proporciona a continuación un compuesto de fórmula 10. Si Z es un derivado de ácido tal como un cloruro de ácido, la reacción se efectúa en presencia de una base adecuada tal como la trietilamina, piridina en un disolvente orgánico (p. ej. cloruro de metileno, dicloroetano, N,N-dimetilformamida, y similares), para dar una amida intermedia, que se reduce al compuesto 10 como se ha descrito más arriba.
En general, los compuestos de fórmula 9 pueden adquirirse comercialmente o pueden prepararse por métodos ya conocidos en el campo de la química orgánica. Algunos ejemplos de dichos procedimientos están ilustrados y descritos en detalle a continuación.
Un aldehido de fórmula 9 (Z es un -CHO), se prepara convenientemente a partir de los correspondientes \alpha-amino-ácidos naturales o no naturales, de fórmula 9 en donde Z es un grupo carboxilo, preparando en primer lugar el correspondiente éster mediante métodos ya conocidos en la especialidad, seguido de la reducción del grupo éster a un grupo aldehido con un agente reductor adecuado tal como el DIBAL-H®. Alternativamente, puede prepararse a partir del \alpha-amino alcohol N-protegido, mediante oxidación del grupo hidroxilo con un agente oxidante adecuado.
Una cetona de fórmula 9 puede prepararse a partir de los \alpha-aminoácidos N-protegidos de fórmula 9 convirtiendo los \alpha-aminoácidos en una amida Weinreb, seguido del tratamiento con un reactivo de Grignard de fórmula RMgBr, en donde R es un grupo alquilo. Alternativamente, puede prepararse por alquilación del correspondiente aldehido de fórmula 9 (Z es -CHO) con un reactivo de Grignard, seguido de oxidación del alcohol resultante con un agente de oxidación adecuado tal como el permanganato de potasio, y similares.
Los compuestos de fórmula 9 en donde Z es un derivado de ácido, p. ej. un cloruro de ácido, pueden prepararse a partir de los correspondientes ácidos de fórmula 9 (Z es -COOH) por cloración del grupo carboxilo con un agente adecuado de cloración (p. ej. cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo y similares) en un disolvente orgánico adecuado tal como el cloruro de metileno y similares.
La hidrólisis del grupo cetal en 10 proporciona un compuesto de fórmula 4 el cual se convierte a continuación en un compuesto de fórmula (I) utilizando los procedimientos de los esquemas A-E de más arriba.
Método (b)
Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) se prepara mediante la condensación de un compuesto de fórmula 8 con un aldehido de fórmula 11 en donde X, Y y Ar^{1} son como se ha definido más arriba en su sentido más amplio en condiciones de reacción de aminación reductora, para proporcionar un compuesto de fórmula 12 seguido por la hidrólisis del grupo cetal con un ácido adecuado tal como el ácido clorhídrico, y similares.
Compuestos de fórmula 11 se preparan a partir de \alpha-amino alcoholes siguiendo los procedimientos descritos en los esquemas B-E de más arriba, seguidos de la oxidación del grupo alcohol a aldehido, con un agente de oxidación adecuado tal como el clorocromato de piridinio.
Los compuestos de la invención son antagonistas del receptor CCR-3 y por lo tanto deben inhibir el reclutamiento de eosinófilos, células T, basófilos y mastocitos mediante quimiocinas tales como RANTES, eotaxina y MCP-3. Los compuestos de la presente invención son en general más potentes que los correspondientes análogos de la piperidina, en donde R^{1} y R^{2} son hidrógeno. Por lo tanto, los compuestos de esta invención y las composiciones que los contienen son de utilidad para el tratamiento de enfermedades inducidas por eosinófilos tales como el asma, rinitis, eczema e infecciones parasitarias en mamíferos, especialmente humanos.
La actividad antagonista CCR-3, de los compuestos de esta invención, puede medirse mediante ensayos in vitro tales como la unión a un ligando y ensayos de quimiotaxis, como se describe con más detalle en los ejemplos 5,6 y 7. Como puede ensayarse in vivo mediante el asma inducida por la ovalbúmina en el modelo Balb/c de ratón, como se describe con más detalle en el ejemplo 8.
En general, los compuestos de esta invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva mediante una de las modalidades de administración aceptadas para agentes que sirven para similares aplicaciones. La cantidad real del compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad que ha de tratarse, la edad y relativa salud del sujeto, la potencia del compuesto empleado, la ruta y forma de administración, y otros factores.
Cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos de fórmula (I) pueden oscilar aproximadamente entre 0,05-20 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día; de preferencia alrededor de 0,1 - 10 mg/kg/día. Así, para la administración a una persona de 70 kg, el margen de dosificación será de preferencia alrededor de 7 mg a 0,7 g por día.
En general, los compuestos de esta invención se administrarán como composiciones farmacéuticas por una de las siguientes rutas: administración oral, sistémica (p. ej. transdérmica, intranasal o mediante supositorios), o parenteral (p. ej. intramuscular, intravenosa o subcutánea). La forma preferida de administración es la oral empleando un régimen de dosificación diario conveniente, que puede ajustarse de acuerdo con el grado de gravedad. Las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación gradual, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, o cualquier otra composición apropiada.
La elección de la formulación depende de varios factores tales como la modalidad de administración del fármaco (p. ej. para la administración oral, se prefieren formulaciones en forma de comprimidos, píldoras o cápsulas), y la biodisponibilidad de la substancia farmacéutica. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que presentan una pobre biodisponibilidad, basadas sobre el principio de que la biodisponibilidad puede aumentarse, aumentando el área de la superficie, es decir, disminuyendo el tamaño de la partícula. Por ejemplo la U.S. Pat. No. 4.107.288 describe una formulación farmacéutica que contiene partículas de un tamaño del orden de 10 a 1000 nm, en las cuales el material activo está soportado sobre una matriz reticulada de macromoléculas. La U.S. Pat. No 5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la cual la substancia del fármaco se pulveriza en nanopartículas (tamaño medio de las partículas, 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y a continuación se dispersa en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que presenta una remarcable alta biodisponibilidad.
Las composiciones se componen en general de un compuesto de fórmula (I) en combinación de por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración y no afectan adversamente el beneficio terapéutico del compuesto de fórmula (I). Dicho excipiente puede ser cualquier sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición para aerosol, un excipiente gaseoso, que generalmente es de fácil adquisición para un experto en la especialidad.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen el almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, silicagel, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerina, cloruro de sodio, leche en polvo descremada, y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse entre glicerina, propilenglicol, agua, etanol y varios aceites, incluyendo los de petróleo, animales, vegetales o de origen sintético, p. ej. aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los soportes líquidos particularmente preferidos para soluciones inyectables, incluyen el agua, solución salina, dextrosa acuosa, y los glicoles.
Los gases comprimidos pueden emplearse para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Gases inertes adecuados para esta finalidad, son el nitrógeno, dióxido de carbono, etc.
Otros excipientes farmacéuticamente adecuados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences ("Ciencias Farmacéuticas" de Remington), editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18ª edición, 1990).
El nivel del compuesto en la formulación puede variar dentro del margen completo empleado por los expertos en la especialidad. Típicamente, la formulación contendrá sobre la base de un tanto por ciento en peso (% en peso) desde aproximadamente 0,01-99,99% en peso de un compuesto de fórmula (I) basado en la formulación total, siendo el resto uno o varios excipientes farmacéuticos adecuados. De preferencia, el compuesto está presente a un nivel de aproximadamente 1-80% en peso. Formulaciones farmacéuticas representativas conteniendo un compuesto de fórmula (I) están descritas en el ejemplo 4.
Ejemplos Ejemplo 1 1-{1-[4-(3,4-diclorobenzoil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3,4,5-trimetoxifenil)urea
13
Paso 1
Una mezcla de 4-(3,4-diclorobenzoil)piperidina (1,28 g, 4,96 mmoles) (ver Boswell y col., J. Med. Chem. 21, 136, (1977)) y DL-N-BOC-Valinal (1,33 g, 6,6 mmoles)(ver Stanfield y col., J. Org. Chem., 46(23), 4797, (1981)) en diclorometano (150 ml), se trató con triacetoxiborohidruro (1,36 g, 6,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 1 día y a continuación se purificó directamente por filtración a través de un cartucho de silicagel por elución con hexanos y acetato de etilo. Se eliminaron los disolventes orgánicos y el aceite resultante (2,1 g) se disolvió en diclorometano (22 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (8 ml). Después de agitar en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se trató con bicarbonato de sodio acuoso hasta reacción básica y el producto se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y concentró obteniéndose el [1-(2-amino-3-metilbutil)piperidin-4-il]-(3,4-diclorofenil)metanona (1,47 g) en forma de un aceite.
Paso 2
Una solución de [1-(2-amino-3-metilbutil)piperidin-4-il]-(3,4-diclorofenil)metanona (30 mg) en diclorometano (3 ml) se trató con trimetoxifenilisocianato (30 mg) y se añadió trietilamina (1 ml, 0,3 M en diclorometano), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una resina de poliestireno trisamina (aprox. 0,5 g, 3,5 mmoles), para capturar el exceso de isocianato, y la agitación se continuó durante 2 horas más. La resina se filtró y el filtrado se concentró. La purificación mediante columna cromatográfica proporcionó el 1-{1-[4-(3,4-diclorobenzoil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-3-(3,4,5-trimetoxifenil)urea (27,5 mg).
Ejemplo 2 N-{1-[4-(3,4-diclorobenzoil)piperidin-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metoxibenzamida
14
Paso 1
Una solución de [1-(2-amino-3-metilbutil)piperidin-4-il]-(3,4-diclorofenil)metanona (30 mg) en diclorometano (3 ml) se trató con cloruro de 4-metoxibenzoilo (30 mg). Se añadió trietilamina (1 ml, 0,3M en diclorometano) a continuación, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una resina de poliestireno trisamina (aprox. 0,5 g, 3,5 mmoles/g) para capturar el exceso de cloruro de ácido, y la agitación se continuó durante 2 horas adicionales. La resina se filtró y el filtrado se concentró. La purificación mediante columna cromatográfica dio la N-{1-[4-(3,4-diclorobenzoil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metoxibenzamida (34,8 mg).
Ejemplo 3 N-{1-[4-(3,4-diclorobenzoil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida
15
Paso 1
Se añadió lentamente n-butillitio (43,2 ml, 2M en pentano, 108 mmoles), a una suspensión enfriada con hielo, de bromuro de 3,4-diclorobencil trifenilfosfonio (54 g, 108 mmoles) (preparada agitando cantidades equimolares de bromuro de 3,4-diclorobencilo y trifenilfosfina en THF a 65ºC durante la noche) en THF anhidro (500 ml) en atmósfera de argón. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas más. Se añadió 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (21,42 g, 108 mmoles) y la agitación se continuó durante la noche. Se añadió hexano (2 litros) y la reacción se agitó y a continuación se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar 41,8 g de una goma de color naranja. La cromatografía de columna sobre 0,5 kg de sílice calidad flash, eluyendo con un gradiente de 70% de cloruro de metileno/hexano hasta 100% de cloruro de metileno, seguido por un gradiente de 1% de metanol/cloruro de metileno hasta 5% metanol/cloruro de metileno dio la 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3,4-dicloro-benciliden)piperidina (29 g) en forma de un aceite de color canela claro.
Paso 2
A una solución a temperatura ambiente de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3,4-dicloro-benciliden)piperidina (6,4 g, 18,7 mmoles) en THF anhidro (100 ml) en atmósfera de argón, se añadió diborano (22,4 ml, 1M en THF, 22,4 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. Se añadió agua (20 ml) lentamente gota a gota para destruir el exceso de diborano. Se eliminó el tetrahidrofurano al vacío y se añadió éter (200 ml). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota reactivo de Jones (tómese 18,6 g de dicromato de sodio hidrato, 14 ml de ácido sulfúrico concentrado y añádase suficiente agua para obtener 93 ml de solución), a una velocidad tal que la temperatura de reacción se mantenga constante a 25ºC. La solución de color naranja se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con éter. Las capas orgánicas reunidas se lavaron dos veces con solución acuosa diluida de carbonato de potasio, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se eliminaron los disolventes orgánicos. La mezcla de reacción cruda, se sometió a cromatografía flash sobre silicagel flash con un gradiente de 10% de acetato de etilo/hexano hasta 15% de acetato de etilo/hexano para dar el éster terc-butílico del ácido 4-(3,4-diclorobenzoil)piperidin-1-carboxílico (3,8 g, 10,6 mmoles).
Paso 3
A una solución a temperatura ambiente del éster terc-butílico del ácido 4-(3,4-diclorobenzoil)piperidin-1-carbo-xílico (3,8 g, 10,6 mmoles), en cloruro de metileno (100 ml) se añadió ácido trifluoroacético (25 ml) y la solución se agitó durante 1 hora. Después de eliminar los disolventes orgánicos, se añadió acetato de etilo (200 ml) y la solución resultante se hizo básica con solución acuosa 1N de hidróxido de sodio. La capa de acetato de etilo se separó, se secó con sulfato de magnesio y se concentró para dar la 4-(3,4-diclorobenzoil)piperidina (2,73 g) en forma de un sólido de color blanco.
Paso 4
Una mezcla de 4-(3,4-diclorobenzoil)piperidina (1,0 g, 3,9 mmoles), etilenglicol (0,65 ml, 11,6 mmoles), ácido p-toluensulfónico monohidrato (1,48 g, 7,8 mmoles), y tolueno (100 ml) se calentó a reflujo a través de un purgador Dean Stark durante 4 horas. Después de concentrar, el residuo se agitó con acetato de etilo y solución acuosa diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y se concentró paras dar 4-[2-(3,4-di-clorofenil)-[1,3]dioxolan-2-il]piperidina (0,6 g, 1,99 mmoles).
Paso 5
Se añadió diisopropiletil amina (17,4 ml, 134 mmoles) a una solución de (DL)-valinol (9,85 g, 95 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se trató con una solución de cloruro de p-toluoilo (12,8 ml, 91 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) y a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, se añadió un exceso de solución acuosa de hidróxido de sodio y la reacción se transfirió a un embudo separador. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con una porción de cloruro de metileno. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y sal muera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. Mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo 25% en hexanos, seguido de acetato de etilo 50% en hexanos, se obtuvo el N-p-toluoil valinol (18,04 g).
Paso 6
Se añadió lentamente sulfóxido de dimetilo (2,2 ml, 31 mmoles) mediante una jeringa, a una solución agitada a -78ºC de cloruro de oxalilo (15 ml, 171 mmoles) en cloruro de metileno (35 ml) en una atmósfera inerte. Después de 10 minutos, se añadió una solución de N-p-toluoil valinol (6,0 g, 29 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml), y la agitación se prolongó durante 15 minutos más. Se añadió trietil- amina (6 ml, 389 mmoles) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo 50% en hexanos y se lavó con agua y sal muera. La filtración a través de un cartucho de silicagel y subsiguiente eliminación del disolvente, proporcionó un residuo sólido. Mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo 20% en hexanos y a continuación con acetato de etilo 33% en hexanos proporcionó el N-p-toluoil valinaldehido (3,6 g) en forma de un sólido que se utilizó en el paso 7.
Paso 7
Una solución de 4-[2-(3,4-diclorofenil)-[1,3]dioxolan-2-il]piperidina (0,21 g, 0,7 mmoles), N-p-toluoil valinaldehido (0,17 g, 0,764 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (0,22 g, 1,04 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml), se agitó durante la noche en atmósfera de argón. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo se agitó con acetato de etilo y se diluyó con solución acuosa de carbonato de potasio. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía flash sobre silicagel flash con metanol 1%/cloruro de metileno (conteniendo 1% de amoníaco) obteniéndose la N-(1-{4-[2-(3,4-diclorofenil)-[1,3]dioxolan-2-il]piperidin-1-il-metil}-2-metilpropil)-4-metilbenzamida (0,187 g, 0,366 mmoles).
Paso 8
Una mezcla de N-(1-{4-[2-(3,4-diclorofenil)-[1,3]dioxolan-2-il]piperidin-1-il-metil}-2-metilpropil)-4-metil-benzamida (0,4 g, 0,791 mmoles), HCl acuoso (10 ml, 6N), y acetonitrilo (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo se agitó con acetato de etilo y agua. Se añadió una solución de hidróxido de sodio (6N) hasta que la capa acuosa fue de pH 8. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron obteniéndose la N-{1-[4-(3,4-diclorobenzoil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida, que se convirtió en la sal de hidrocloruro mediante la adición de un exceso 2 molar de HCl en éter (1M) a una solución en éter de la base libre.
Ejemplo 4
Las siguientes formulaciones son formulaciones farmacéuticas representativas, que contienen un compuesto de fórmula (I).
Formulación para comprimidos
Se mezclan íntimamente los siguientes ingredientes y se prensan en comprimidos individuales
Ingrediente Cantidad por comprimido, mg
Compuesto de esta invención 400
Almidón de maíz 50
Croscarmellose sódica 25
Lactosa 120
Estereato de magnesio 5
Formulación para cápsulas
Se mezclan íntimamente los siguientes ingredientes y se introducen en una cápsula de gelatina dura
Ingrediente Cantidad por comprimido, mg
Compuesto de esta invención 200
Lactosa, secada por pulverización 148
Estereato de magnesio 2
Formulación para suspensión
Se mezclaron los siguientes ingredientes para formar una suspensión para administración oral.
Ingrediente Cantidad
Compuesto de esta invención 1,0 g
Ácido fumárico 0,5 g
Cloruro de sodio 2,0 g
Metil paraben 0,15 g
Propil paraben 0,05 g
Azúcar granulado 25,5 g
Sorbitol (solución 70%) 12,85 g
Veegum K (Vanderbil Co.) 1,0 g
Aroma 0,035 ml
Colorante 0,5 mg
Agua destilada \hskip8cm c.s. para 100 ml
Formulación para inyectables
Los siguientes ingredientes se mezclaron para formar una formulación para inyectables.
Ingrediente Cantidad
Compuesto de esta invención 0,2 g
Solución tampón de acetato de sodio 0,4M 2,0 ml
HCl (1N) ó NaOH (1N) \hskip6cm c.s. para pH adecuado
Agua (destilada, estéril) \hskip6cm c.s. para 20 ml
Formulación tópica
Se prepara una formulación tópica con los siguientes ingredientes.
Ingrediente Cantidad, g
Compuesto de esta invención 10
Span 60 2
TWEEN® 60 2
Aceite mineral 5
Vaselina 10
Metil paraben 0,15
Propil paraben 0,05
BHA (Hidroxianisol butilado) 0,01
Agua \hskip9cm c.s. para 100
Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se mezclaron y calentaron a 60-70ºC con agitación. A continuación, se añadió una cantidad suficiente de agua a 60ºC agitando vigorosamente para emulsionar los ingredientes, y se añadió el agua c.s. para 100 g.
Formulación para supositorios
Se preparó un supositorio de un peso total de 2,5 g, mezclando el compuesto de la invención con Witepsol® H-15 (triglicéridos de ácidos grasos saturados vegetales; Riches-Nelson, Inc., Nueva York), con la siguiente composición:
Compuesto de la invención 500 mg
Witepsol® H-15 resto
Ejemplo 5 Ensayo in vitro de unión al receptor CCR-3
La actividad antagonista al CCR-3 de los compuestos de la invención se determinó mediante su capacidad para inhibir la unión de la ^{125}I eotaxina a las células transfectantes CCR-3 L1.2 obtenidas en LeukoSite (Cambridge,
MA).
El ensayo se efectuó en placas Costar de fondo redondo de polipropileno de 96 pocillos. Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO y a continuación se diluyeron con tampón de unión (59 mM de HEPES, 1 mM de CaCl_{2}, 5 mM de MgCl_{2}, 0,5% de albúmina de suero bovino, 0,02% de azida de sodio, pH 7,24), de forma que la concentración final de DMSO fue del 2%. Se añadieron 25 \mul de la solución de ensayo o solamente tampón con DMSO (muestras de control), a cada pocillo, seguido por la adición de 25 \mul de ^{125}I-eotaxina (100 pmoles) (NEX314, New England Nuclear, Boston, MA) y 1,5 x 10^{5} de células transfectadas CCR-3 L1.2, en 25 \mul de tampón de unión. El volumen final de reacción fue de 75 \mul.
Después de la incubación de la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se terminó filtrando la mezcla de reacción a través de la placa filtrante Packard Unifilter GF/C tratada con polietilenimina (Packard, Chicago, Il.). Los filtros se lavaron cuatro veces con tampón de lavado enfriado con hielo, conteniendo 10 mm de HEPES y cloruro de sodio 0,5M (pH 7,2) y se secaron a 65ºC durante aproximadamente 10 minutos. Se añadieron 25 \mul/pocillo de fluido de centelleo Microscint-20™ (Packard) y se determinó la radioactividad retenida sobre los filtros empleando el Packard TopCount™.
Los compuestos de esta invención fueron activos en este ensayo.
El valor IC_{50} (concentración necesaria del compuesto de ensayo para reducir la unión de la ^{125}I-eotaxina con las células transfectadas CCR-3L 1.2, en un 50%), para compuestos de las tablas I y II, fue entre 0,6 y 10 \mum.
Ejemplo 6 Inhibición de la quimiotaxis inducida por la eotaxina, de las células transfectantes CCR-3 L 1.2 Ensayo in vitro
La actividad antagonista a CCR-3 de los compuestos de esta invención puede determinarse midiendo la inhibición de la quimiotaxis inducida por la eotaxina de las células transfectantes CCR-3 L1.2, empleando una ligera modificación del método descrito en Ponath, P.D. y col., 1996. "Cloning of the Human Eosinophil Chemoattractant, Eotaxina" ("Clonación del quimioatrayente eosinófilo humano, la eotaxina"), J. Clin Invest. 97: 604-612. El ensayo se efectúa en una placa de quimiotaxis de 24 pocillos (Collaborative Biomedical Products). Las células transfectantes CCR-3 L 1.2, a las que se da la denominación de 10E6, se hicieron crecer en un medio de cultivo que contenía RPMI 1640, 10% de suero fetal bovino Hyclone™, 5,5% x 10^{-5} de 2-mercapto-etanol y G 418 (0,8 mg/ml). 18-24 horas antes del ensayo, las células transfectadas se trataron con ácido n-butírico a una concentración final de 5 mM/1x10^{6}células/ml, se aislaron y se resuspendieron a 1x10^{7} células/ml en un medio de ensayo que contenía partes iguales de RPMI 1640 y M199 con 0,5% de BSA.
La eotaxina humana suspendida en PBS (Gibco # 14190-029) a 1 mg/ml, se añadió a la cámara inferior a una concentración final de 100 nm. Se introdujeron insertos de cultivo Biocoat™ Transwell (Costar Corp., Cambridge MA) de 3 micras de tamaño de poro, en cada pocillo y se añadieron células L1.2 (1x10^{6}) a la cámara superior hasta un volumen final de 100 \mul. Se añadieron compuestos de ensayo en DMSO tanto a las cámaras superiores como a las cámaras inferiores, de forma que el volumen final de DMSO fuera del 0,5%. El ensayo se realizó frente a dos juegos de controles. El control positivo contenía células sin ningún compuesto de ensayo en la cámara superior y solamente eotaxina en la cámara inferior. El control negativo contenía células sin ningún compuesto de ensayo en la cámara superior y sin eotaxina ni ningún compuesto de ensayo en la cámara inferior. La placa se incubó a 37ºC. Después de 4 horas, los insertos se eliminaron de las cámaras y las células que habían migrado a la cámara inferior se contaron pipeteando 500 \mul de la suspensión de células de la cámara inferior a tubos Cluster de 1,2 ml (Costar) y contándolas en un FACS durante 30 segundos.
Los compuestos de esta invención son activos en este ensayo.
Ensayo 7 Inhibición de la quimiotaxis inducida por eotaxina de los eosinófilos humanos. Ensayo in vitro
La capacidad de los compuestos de la invención de inhibir la quimiotaxis inducida por eotaxina, de los eosinófilos humanos, puede determinarse empleando una ligera modificación del procedimiento descrito en Carr, M.W. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:3652-3656 (1994). Los experimentos se efectuaron empleando placas de quimiotaxis de 24 pocillos (Collaborative Biomedical Products). Los eosinófilos se aislaron de la sangre empleando el procedimiento descrito en la solicitud PCT, publicación nº WO 96/22371. Las células endoteliales que pueden emplearse son la línea de células endoteliales ECV 304 que puede obtenerse en la European Collection of Animal Cell Cultures ("Co-lección europea de cultivos de células animales") (Porton Down, Salisbury, Reino Unido). Las células endoteliales se cultivaron sobre insertos de cultivo de tejido Biocoat® Transwell de 6,5 mm de diámetro (Costar Corp., Cambridge MA) con un tamaño de poro de 3,0 \muM. Los medios de cultivo para las células ECV 304 consistieron en M199, 10% de suero fetal bovino, L-glutamina y antibióticos.
Los medios del ensayo consistieron en partes iguales de RPMI 1640 y M199, con 0,5% de BSA. 24 horas antes del ensayo se plaquearon 2x10^{5} células ECV 304 sobre cada inserto de la placa de quimiotaxis de 24 pocillos, y se incubaron a 37ºC. Se añadieron a la cámara inferior, 20 nM de eotaxina diluida en medio de ensayo. El volumen final en la cámara inferior fue de 600 \mul. Los insertos de cultivo de tejido endotelial recubierto, se insertaron en cada pocillo. 10^{6} células eosinófilas suspendidas en 100 \mul de tampón de ensayo, se añadieron a la cámara superior. Se añadieron los compuestos de ensayo disueltos en DMSO tanto a la cámara superior como a la cámara inferior, de forma que el volumen final de DMSO en cada pocillo fuera de 0,5%. El ensayo se efectuó junto con dos juegos de controles. El control positivo contenía células en la cámara superior y eotaxina en la cámara inferior. El control negativo contenía células en la cámara superior y solamente tampón de ensayo en la cámara inferior. Las placas se incubaron a 37ºC en 5% de CO_{2}/ 95% de aire durante 1-1,5 horas.
Se contaron las células que habían migrado a la cámara inferior, empleando la citometría de flujo. 500 \mul de la suspensión de células de la cámara inferior se colocaron en un tubo, y se efectuaron los contajes celulares relativos con lo que se tuvo conocimiento de los fenómenos ocurridos durante un período de tiempo de 30 segundos.
Los compuestos de la invención fueron activos en este ensayo.
Ejemplo 8 Inhibición de la quimiotaxis de eosinófilos mediante el antagonista CCR-3 en ratones balb/c sensibilizados con ovalbúmina - Ensayo in vivo
La actividad antagonística CCR-3 de los compuestos de la invención puede determinarse midiendo la inhibición de la acumulación de eosinófilos en el fluido BAL de ratones balb/c sensibilizados con ovalbúmina (OA), después de un estímulo con antígenos mediante un aerosol. En breves palabras, se sensibilizaron ratones balb/c machos con un peso de 20-25 g, con OA (10 \mug en 0,2 ml de solución de hidróxido de aluminio) por vía intraperitoneal, los días 1 a 14. Después de una semana, los ratones se dividieron en diez grupos. Se administraron los compuestos de ensayo o el vehículo (grupo de control positivo). Después de 1 hora, los ratones se colocaron en una caja de plexiglás y se expusieron a un aerosol de OA generado por un nebulizador PARISTAR™ durante 20 minutos. Los ratones que no habían sido sensibilizados o provocados se incluyeron como control negativo. Después de 24 ó 72 horas, los ratones se anestesiaron (uretano, aprox. 1 g/kg, i.p.), se insertó una cánula traqueal (tubo PE de 60), y los pulmones se lavaron cuatro veces con 0,3 ml de PBS. Se transfirió el fluido BAL en tubos de plástico y se mantuvieron en hielo. Los leucocitos totales en un alícuota de 20 \mul del fluido BAL se determinaron mediante un hemocitómetro y/o un contador Coulter™. Se efectuaron contajes diferenciales de leucocitos en preparaciones de Cytospin que habían sido teñidas con colorante Wright modificado (Diff-Quick™) mediante microscopía óptica empleando criterios morfológicos estándar.
Se espera que los compuestos de esta invención sean activos en este ensayo.
La invención anterior ha sido descrita con algún detalle por medio de ilustraciones y ejemplos, con el propósito de conseguir una mayor claridad y comprensión. Será obvio a los expertos en la especialidad que pueden practicarse cambios y modificaciones dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, debe comprenderse que la descripción anterior se propone ser descriptiva y no restrictiva. El ámbito de la invención debe determinarse sin embargo, no con referencia a la descripción anterior sino que debe determinarse con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas, junto con la cobertura completa de similitudes a la que estas reivindicaciones tienen derecho a referirse.
Todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan aquí mediante referencia, íntegramente, a todos los efectos, con la misma extensión, como si cada patente individual, solicitud de patente o publicación, fuera individualmente indicada.

Claims (26)

1. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula (I):
16
en donde:
Ar^{1} y Ar^{2} son, independientemente entre sí, arilo o heteroarilo;
R y R^{1} son hidrógeno;
R^{2} es un grupo alquilo ramificado de 3 ó 4 átomos de carbono;
X es un grupo seleccionado de:
(a) -C(O)N(R^{3})-;
(b) -NHC(O)N(R^{3})-;
en donde:
R^{3} y R^{4} son hidrógeno, alquilo o heteroaralquilo
e
Y es un enlace o alquileno con 1-3 átomos de carbono;
y
sus ésteres, carbamatos, isómeros individuales, mezclas de isómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde
el término "heteroarilo" se refiere a piridilo, pirrolilo, tiofeno, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, indolilo, carbazolilo, azaindolilo, benzofuranilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, purinilo, quinolinilo o benzopiranilo, opcionalmente sustituidos independientemente por uno o mas sustituyentes, de preferencia uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, ciano, nitro, aciloxilo, opcionalmente fenilo sustituido, amino, amino mono- o disustituido, -OR [donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o fenilo opcionalmente sustituido], -S(O)_{n}R [donde n es un número entero de 0 a 2 y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, amino, amino mono- o disustituido], -NHC(O)R (donde R es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido), -C(O)R (donde R es hidrógeno, alquilo, hateroalquilo, haloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido), -COOR (donde R es hidrógeno, alquilo, o fenilo opcionalmente sustituido), -(alquileno)-COOR (donde R es hidrógeno, alquilo o fenilo opcionalmente sustituido), metilendioxilo, 1,2-etilen-dioxilo, -CONR'R'' o -(alquileno)-CONR'R'' (donde R' y R'' se eligen, independientemente, entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o fenilo opcionalmente sustituido);
el término "heteroalquilo" se refiere a un alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, opcionalmente sustituido por -NR^{a}R, -OR^{a} o -S(O)_{n} R^{c}, en donde n es un número entero de 0 a 2, R^{a} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo, -COR (donde R es alquilo o alcoxilo) o aminoalquilo, R^{b} es hidrógeno, alquilo, -SO_{2}R (donde R es alquilo o hidroxialquilo), -SO_{2}NRR' (donde R y R' son, independientemente, hidrógeno o alquilo), -CONR'R'', (donde R ' y R'' se eligen, independientemente, entre hidrógeno o alquilo) y R^{c} es hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, amino, amino mono- o disustituido; y
el término "fenilo opcionalmente substituido" significa un grupo fenilo que está opcionalmente substituido, independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, -OR (en donde R es hidrógeno o alquilo), -NRR' (en donde R y R' son independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo), -COOR (en donde R es hidrogeno o alquilo) ó -CONR'R'' (en donde R' y R'' están independientemente seleccionados entre hidrógeno o alquilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde:
X es -C(O)N(R^{3}-, en donde R^{3} es hidrógeno, alquilo o heteroalquilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el cual:
Ar^{1} es un anillo heteroarilo; y
Ar^{2} es un anillo arilo.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el cual:
Ar^{1} y Ar^{2} son arilo.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en el cual:
X es -C(O)NH-;
Y es un enlace; y
R^{2} es 2-propilo ó 2,2-dimetiletilo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el cual:
Ar^{1} es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, quinolin-3-ilo ó 5-metiltiofen-2-ilo; y Ar^{2} es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyente(s) seleccionado(s) entre alquilo, heteroalquilo, alcoxilo, halo, trifluorometilo, nitro o amino monosubstituido o disubstituido.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el cual:
Ar^{2} es 3,4-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo ó 4-fluorofenilo.
8. El compuesto de la reivindicación 4, en el cual:
X es -C(O)NH-;
Y es un enlace; y
R^{2} es 2-propilo ó 2,2-dimetiletilo.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el cual:
Ar^{1} es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre alquilo, heteroalquilo, alcoxilo, -COR (en donde R es alquilo), -SO_{2}R (en donde R es alquilo, amino o amino mono o disubstituido), metilendioxilo, hidroxilo, halo, acilamino, amino, amino mono o disubstituido, -CONR'R'', -(alquileno)-CONR'R'' (en donde R' y R'' son hidrógeno o alquilo), COOR, -(alquileno)-COOR (en donde R es hidrógeno o alquilo) ó -NRSO_{2}R' (en donde R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo, amino, amino mono o disubstituido); y
Ar^{2} es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyente(s) seleccionado(s) entre alquilo, heteroalquilo, alcoxilo, halo, trifluorometilo, nitro o amino mono o disubstituido.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el cual:
Ar^{1} es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre metilo, metoxilo, flúor, cloro, dimetilamino, acetilo, hidroxilo, amino, metilendioxilo, -SO_{2}Me, 2-acetilaminoetilo, 2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]-etilo, 2-aminoetilo, aminometilo, hidroximetilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, -COOH, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, metilsulfonilaminometilo, dimetilaminosulfonilaminometilo ó dimetilamino; y
Ar^{2} es 3,4-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-di-clorofenilo ó 4-fluorofenilo.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el cual Ar^{1}es fenilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-dimetilaminofe-nilo, 4-aminocarbonilfenilo, 4-dimetilaminocarbonilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-acetilaminofenilo, 3,4-metilendioxi-fenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-[(2-acetilamino)etil]fenilo, 4-{2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etil}fenilo, 4-(2-aminoetil)fenilo, 4-(aminometil)fenilo, 4-(hidroximetil)fenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 4-aminocarbonilmetilfenilo, 4-acetilaminometilfenilo, 4- metilsulfonilaminofenilo, 4-metilsulfonilaminometilfenilo ó 4-aminofenilo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual:
X es -NHC(O)N(R^{3})- en donde R^{3} es hidrógeno, alquilo o heteroalquilo.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el cual:
Ar^{1} es un anillo heteroalquilo; y
Ar^{2} es un anillo arilo.
14. El compuesto de la reivindicación 13, en el cual:
Ar^{1} y Ar^{2} son arilo.
15. El compuesto de la reivindicación 13, en donde:
X es -NHC(O)NH-;
Y es un enlace; y
R^{2} es 2-propilo ó 2,2-dimetiletilo.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en donde:
Ar^{1} es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, quinolin-3-ilo ó 5-metiltiofen-2-ilo; y
Ar^{2} es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyente(s) seleccionado(s) entre alquilo, heteroalquilo, alcoxilo, halo, trifluorometilo, nitro o amino monosubstituido o amino disubstituido.
17. El compuesto de la reivindicación 16, en el cual:
Ar^{2} es 3,4-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo ó 4-fluorofenilo.
18. El compuesto de la reivindicación 14, en el cual:
X es -NHC(O)NH-;
Y es un enlace; y
R^{2} es 2-propilo ó 2,2-dimetiletilo.
19. El compuesto de la reivindicación 18, en el cual:
Ar^{1} es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre alquilo, heteroalquilo, alcoxilo, -COR (en donde R es alquilo), -SO_{2}R (en donde R es alquilo, amino o amino mono o disubstituido), metilendioxilo, hidroxilo, halo, acilamino, amino, amino mono o disubstituido, -CONR'R'', -(alquileno)-CONR'R'' (en donde R' y R'' son hidrógeno o alquilo), -COOR, -(alquileno)-COOR (en donde R es hidrógeno o alquilo) ó -NRSO_{2}R' (en donde R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo, amino, amino mono o disubstituido); y
Ar^{2} es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyente(s) seleccionado(s) entre alquilo, heteroalquilo, alcoxilo, halo, trifluorometilo, nitro o amino monosubstituido o disubstituido.
20. El compuesto de la reivindicación 19, en el cual:
Ar^{1} es un anillo fenilo opcionalmente substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados entre metilo, metoxilo, flúor, cloro, dimetilamino, acetilo, acetilamino, hidroxilo, amino, metilendioxilo, -SO_{2}Me, 2-acetilaminoetilo, 2-[(R)-amino-3-metilbutirilamino]etilo, 2-aminoetilo, aminometilo, hidroximetilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, -COOH, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, metilsulfonilaminometilo, dimetilaminosulfonil-aminometilo, o dimetilamino; y
Ar^{2} es 3,4-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo ó 4-fluorofenilo.
21. El compuesto de la reivindicación 20, en el cual Ar^{1} es de preferencia fenilo, 3-metoxifenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 3-dimetilaminofenilo, 3-acetilaminofenilo, 3-acetilfenilo, 3-[(2-acetilamino)etil]fenilo, 3-aminocarbo-nilfenilo, 4-dimetil-aminocarbonilfenilo, 3-carboxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 3-aminocarbonilmetilfenilo, 3-acetilaminometilfenilo, 3-carboximetilfenilo, 3-metilsulfonil-aminofenilo, 3-metilsulfonilaminometilfenilo ó 3-aminofenilo.
22. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
23. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1, el cual comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II), en el cual R, R^{1}, R^{2} y Ar^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1:
17
(i) con un agente acilante de fórmula Ar^{1}-Y-COL en donde L es un grupo lábil en las condiciones de una reacción de acilación, o con un anhídrido de ácido de fórmula (Ar^{1}-Y-CO)_{2}O para proporcionar un compuesto de fórmula (I) en donde X es -C(O)N(R^{3})-, en donde R^{3} es hidrógeno; o
(ii) con una amina de fórmula Ar^{1}-Y-NH_{2} en presencia de un agente de copulación adecuado, o un isocianato de fórmula Ar^{1}-Y-N=C=O, o un haluro de carbamoilo de fórmula Ar^{1}-Y-NH-C(O)L, en donde L es un grupo lábil en las condiciones de una reacción de acilación, para proporcionar un compuesto de fórmula (I) en donde X es -NHCON(R^{3})- en donde R^{3} es hidrógeno; o
(iii) con una amina de fórmula Ar^{1}-Y-NH_{2}, en presencia de un agente de copulación adecuado o un isotiocianato de fórmula Ar^{1}-Y-N=C=S ó un haluro de tiocarbamoilo de fórmula Ar^{1}-Y-NH-C(S)L L, en donde L es un grupo lábil, para proporcionar un compuesto de fórmula (I), en donde X es -NHC(S)N(R^{3})-, en donde R^{3} es hidrógeno; o
(iv) opcionalmente, convirtiendo un compuesto de fórmula (I) preparado en los pasos (i) a (iii) de más arriba, en donde R^{3} es hidrógeno, para dar un compuesto de fórmula (I), en donde R^{3} no es hidrógeno; y
(v) opcionalmente, convirtiendo el compuesto de fórmula (I) preparado en los pasos (i) a (iv) de más arriba, en la correspondiente sal de adición ácida, mediante tratamiento con un ácido.
24. Un compuesto siempre que esté preparado mediante un procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 23.
25. Un compuesto como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, como agente terapéutico.
26. El empleo de un compuesto como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la preparación de un medicamento que comprende como ingrediente activo un compuesto como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, para el tratamiento de una enfermedad que puede tratarse mediante la administración de un antagonista de CCR-3, específicamente cuando esta enfermedad es el asma.
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