ES2334933T3 - Comprimido recubierto o granulado que contiene una piridilpirimidina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la fabricación de comprimidos recubiertos, que constan de un núcleo de comprimido con una película de recubrimiento o de un granulado, que contienen como principio activo monometansulfonato de imatinib en forma cristalina alfa, en el que los núcleos de comprimido y los granulados se fabrican por compresión de las sustancias de partida y dichas sustancias de partida contienen en la mezcla la sustancia activa y, como mínimo, un compuesto que actúa como agente de carga y ligante, así como, en su caso, otros aditivos, caracterizado porque, antes de comprimir las sustancias de partida, se densifica y/o compacta, como mínimo, la sustancia activa, preferentemente se densifica y/o compacta, como mínimo, la sustancia activa junto con uno de los aditivos, y los núcleos obtenidos y, en su caso, los granulados, se cubren con una película de recubrimiento, de modo que los núcleos de comprimidos y los núcleos de granulados fabricados de esta manera contienen la sustancia activa en una proporción del 25% al 80% en peso, respecto al peso total de los núcleos de comprimidos o de los núcleos de granulados.
Description
Comprimido recubierto o granulado que contiene
una piridilpirimidina.
La presente invención se refiere a una forma de
administración de aplicación oral, estable, preferentemente en
forma de comprimidos recubiertos y granulados, para uso oral, que
contiene, como mínimo, un compuesto de piridilpirimidina o una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de dicha clase, en
especial
4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-(3-piridin-3-il-pirimdin-2-ilamino)-fenil]-benzamida
(imatinib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una sal
preferente de imatinib es la sal del ácido metansulfónico, en lo
sucesivo denominada monometansulfonato de imatinib o
imatinib-mesilato, que corresponde al siguiente
compuesto de fórmula (I):
Son conocidos la fabricación y los efectos
farmacológicos de la sustancia activa
4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-(3-piridin-3-il-pirimdin-2-ilamino)-fenil]-benzamida
y sus sales farmacéuticamente aceptables en forma anhidra o
hidratada. Así, el documento EP 0 998 473 da a conocer la
fabricación de imatinib-mesilato de forma cristalina
alfa (\alpha) y de forma cristalina (\beta), donde la forma
alfa se designa como higroscópica. Se señala, además, que la forma
alfa está presente como cristales con forma de aguja y que, por
ello, debido a sus desfavorables propiedades de flujo, no es
especialmente adecuada para formar comprimidos.
Se ha observado que ciertos tratamientos
médicos, por ejemplo la administración como inhibidor de
tirosina-quinasa para la terapia de la leucemia,
requieren administrar dosis diarias relativamente elevadas, del
orden de 100 mg a 800 mg, en especial de 400 mg a 800 mg de la
sustancia activa (imatinib). Esto significa que se deben fabricar
comprimidos con un contenido relativamente elevado de sustancia
activa, preferentemente del 25% en peso hasta 80% en peso, para que
el comprimido no sea demasiado grande.
En el documento WO 03/090720 se describen
comprimidos con alto contenido de la sustancia activa
imatinib-mesilato para administración oral, aunque
todos ellos se fabrican mediante granulación húmeda convencional.
Según dicho documento, al parecer sólo mediante la granulación
húmeda se puede conseguir, por una parte, la dureza y resistencia a
la abrasión del comprimido y, por otra, la suficiente
biodisponibilidad de la sustancia activa, de manera que se utiliza
el imatinib-mesilato preferentemente en la forma
cristalina beta.
Ahora se ha descubierto que es posible fabricar
formas de administración sólidas, en especial comprimidos
recubiertos y granulados, que contienen un compuesto de
piridilpirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto, preferentemente imatinib o una sal de imatinib
farmacéuticamente aceptable, preferentemente
imatinib-mesilato, tanto en la forma alfa como en la
forma beta, preferentemente en la forma alfa, mediante la
compresión de las sustancias de partida, es decir, de la sustancia
activa junto con los aditivos, si antes de la compresión de las
sustancias de partida como mínimo una de las sustancias de partida
se granula en seco, preferentemente se densifica o compacta,
preferentemente se densifica o compacta con rodillos, de manera que,
en su caso, después del subsiguiente mezclado de todas las
sustancias de partida se obtiene una mezcla capaz de fluir de todas
las sustancias de partida. Para ello, antes de comprimir las
sustancias de partida se puede granular en seco la sustancia activa
sola, o la sustancia activa con uno de los aditivos, o bien la
sustancia activa con varios de los aditivos o bien junto con todos
los
aditivos.
aditivos.
A partir de la mezcla de sustancias iniciales
así obtenida se pueden fabricar comprimidos recubiertos con un
contenido de sustancia activa del 25% al 80% en peso, los cuales
poseen tanto una dureza suficiente, una resistencia a la abrasión
suficiente y una suficiente biodisponibilidad de la sustancia
activa, así como una suficiente estabilidad de almacenamiento, en
especial, una suficiente estabilidad frente a la humedad. Esto se
aplica, en especial, cuando se emplea
imatinib-mesilato en la forma cristalina alfa.
La presente invención está definida en las
reivindicaciones. En especial, la presente invención se refiere a
un comprimido recubierto que consta de un núcleo de comprimido con
una película de recubrimiento o un granulado, que contiene como
sustancia activa un compuesto de piridilpirimidina o una sal
aceptable de dicho compuesto, preferentemente
imatinib-monometano-sulfonato,
caracterizado porque (i) los núcleos de comprimido y los granulados
se han fabricado mediante compresión de las sustancias de partida,
es decir, mediante compresión de la mezcla de la sustancia activa
junto con los aditivos y, antes de la compresión de las sustancias
de partida, como mínimo una de las sustancias de partida ha sido
granulada en seco, preferentemente compactada; (ii) los núcleos de
comprimidos y núcleos de granulado contienen la sustancia activa en
una cantidad del 25% al 80% en peso, respecto al peso total de los
núcleos de comprimido o de los núcleos de granulado, junto con
(iii), como mínimo, un agente de carga y ligante, así como, en su
caso, otros aditivos.
Preferentemente, la distribución media de
tamaños de grano de, como mínimo, el 80% de la cantidad de sustancia
activa está entre 0,01 mm y 1,0 mm, preferentemente entre 0,05 mm y
1,0 mm.
En el marco de la presente invención, el término
"comprimido recubierto" significa un núcleo de comprimido
dotado de una película de recubrimiento. El término "granulado"
significa aquí un granulado sin película o un núcleo de granulado
dotado de una película de recubrimiento, preferentemente un
granulado sin película.
Compresión de las sustancias de partida
significa que todos los componentes de las sustancias de partida en
la mezcla, subsiguientemente al granulado en seco según la
invención, en su caso tamizados, se procesan para formar un
comprimido o granulado.
Granulado en seco de las sustancias de partida
significa que, como mínimo, una de las sustancias de partida se
densifica, preferentemente se compacta o granula en seco,
preferentemente se compacta o densifica con rodillos de manera tal
que todas las sustancias de partida de la mixtura forman una mezcla
capaz de fluir. Preferentemente, según la invención, se granula en
seco como mínimo la sustancia activa junto con, como mínimo, uno de
los aditivos, o bien la sustancia activa junto con varios aditivos
seleccionados o junto con todos los aditivos.
Las piezas prensadas obtenidas con la
granulación en seco o compactación (también llamadas costras o
piezas compactadas) se parten para formar granos, en su caso, se
tamizan, y se someten a un procesado ulterior para formar
comprimidos o granulados. Con ello, sorprendentemente, se obtienen
comprimidos y granulados con las propiedades requeridas de dureza,
disgregación, velocidad de disolución y estabilidad de
almacenamiento, en especial, también cuando se utiliza
imatinib-mesilato en la forma cristalina alfa.
El granulado en seco o compactación son
conocidos de por sí y se pueden realizar en un compactador de
rodillos, por ejemplo, de la marca Gerteis®, Alexanderwerk® o
Powtec®. Por lo general, estos aparatos granulan o compactan a
presiones de 10 a 300 bares, preferentemente de 30 a 100 bares.
Preferentemente, es suficiente una presión de aproximadamente 40 a
80 bares (equivalente a aproximadamente 2,8 a 5,5 KN/cm).
Generalmente, la presión empleada para la compactación o
densificación óptima depende del conjunto de aparatos utilizado y
puede ser ajustada de forma óptima sin dificultades por un
especialista, a fin de conseguir la mezcla capaz de fluir de los
componentes, según la invención.
La presente invención también se refiere a
mezclas de polvos, núcleos de comprimidos y granulados que no están
dotados de una película de recubrimiento y que se utilizan como
productos intermedios en la fabricación de los comprimidos
recubiertos y granulados con película, según la invención. La
presente invención también se refiere a procedimientos para la
fabricación de los comprimidos recubiertos y granulados con
película, según la invención.
La presente invención se refiere, además, a la
utilización de los comprimidos recubiertos y granulados, según la
invención, como inhibidores de tirosina-quinasa y,
en especial, en calidad de medicamentos para el tratamiento de la
leucemia y otras indicaciones conocidas.
Los comprimidos recubiertos y granulados, según
la invención, pueden tener cualquiera de las formas de comprimidos
recubiertos o granulados de por sí conocidas. Es preferente la
utilización en forma de comprimidos recubiertos.
Junto a la base libre del compuesto de
piridilpirimidina, o sea, sin que el compuesto haya sido
transformado previamente en una sal, los núcleos de comprimidos o
granulados, según la invención, contienen como aditivos,
preferentemente, un compuesto de reacción ácida farmacéuticamente
aceptable, preferentemente un ácido, preferentemente un ácido
carbonado orgánico o un ácido sulfonado orgánico, preferentemente
ácido metansulfónico. Preferentemente, dichos núcleos contienen los
compuestos de piridilpirimidina en forma de sales, preferentemente
una sal orgánica farmacéuticamente aceptable, por ejemplo la antes
citada sal de mesilato.
Los núcleos de comprimidos o núcleos de
granulados pueden dotarse, independientemente unos de otros, de una
fina película de recubrimiento. De este modo, a partir de los
núcleos de comprimidos se obtienen comprimidos recubiertos que
poseen excelentes propiedades físicas. En caso de que se recubran
con una película los núcleos de granulado, los granulados con
película obtenidos, sin modificaciones, se pueden, por ejemplo,
envasar en sobres o en cápsulas de gelatina dura, utilizarse
directamente o comprimirse directamente para obtener comprimidos.
En su caso, un comprimido con recubrimiento obtenido de esta manera
se puede volver a recubrir con una película, pero generalmente no
es necesario volver a recubrir el comprimido con una película. Para
su compresión en comprimidos se utilizan, preferentemente, núcleos
de granulados sin película de recubrimiento. Dichos granulados
también se pueden utilizar directamente sin modificaciones, es
decir, sin película, envasados en sobres o cápsulas de gelatina
dura.
Los núcleos de comprimidos y núcleos de
granulados se pueden recubrir con una película usando métodos de por
sí conocidos, por ejemplo, en un equipo para recubrimiento
("coater") o mediante el procedimiento de lecho fluidizado.
Estos equipos de recubrimiento son, por ejemplo, los equipos de
Glatt® o Manesti® que se pueden obtener comercialmente.
Sorprendentemente, se ha observado que la forma
cristalina alfa de la sustancia activa es especialmente adecuada
para su utilización con el procedimiento según la invención.
Los núcleos de comprimidos y núcleos de
granulados contienen la sustancia activa en una proporción del 25%
al 80% en peso, preferentemente en una proporción del 30% al 80% en
peso, preferentemente en una proporción del 40% al 75% en peso,
preferentemente en una proporción del 50% al 70% en peso, respecto
al peso total del núcleo de comprimido o del núcleo de granulado.
La cantidad de sustancia activa por unidad de administración, por
ejemplo en un comprimido recubierto, en un sobre o en una cápsula de
gelatina dura, es de aproximadamente 50 mg a 1000 mg,
preferentemente de 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg o 600 mg por
unidad de administración.
Los núcleos de comprimido o núcleos de granulado
contienen, como mínimo, un agente de carga y ligante. Un compuesto
de esta clase (o una mezcla de tales compuestos) cumple en estado
seco al mismo tiempo la función de un agente de carga y la función
de un agente ligante. Estos compuestos, por su contenido de agua,
habitualmente se denominan "secos". Así pues, el contenido de
agua del agente de carga y ligante está, preferentemente, entre
0,5% y 10,0% en peso, preferentemente entre 0,5% y 5,0% en peso,
respecto al peso total del agente de carga y ligante.
Preferentemente, los agentes de carga y ligantes
adecuados se eligen del grupo que incluye los azúcares, alcoholes
de azúcares, glucósidos polímeros y compuestos inorgánicos (sales).
Los azúcares son, por ejemplo, sacarosa y lactosa, tal como
monohidratos o en forma anhidra. Los alcoholes de azúcares son, por
ejemplo, manitol (por ejemplo, Pearlitol®, por ejemplo, Pearlitol
400DC), xilitol, o sorbitol. Los glucósidos polímeros son, por
ejemplo, maltodextrina, celulosa (microcristalina) y almidones de
distinta procedencia, por ejemplo, almidón de maíz. Las sales
adecuadas son, por ejemplo, fosfato hidrogenado de calcio (como
dihidrato o anhidro), silicatos de calcio y carbonato sódico. Los
agentes de carga y ligantes son, preferentemente, celulosa y
almidón.
También son agentes de carga y ligantes
adecuados los de por sí conocidos almidones modificados, la celulosa
modificada, los alcoholes de azúcares modificados y la lactosa
modificada, la gelatina (también como hidrolizado), la goma
arábica, el almidón gelatinizado y la povidona (hidroxipovidona).
Las celulosas modificadas incluyen sobre todo la
carboximetilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, la
hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa), la metilcelulosa y la
propilcelulosa. Son preferentes la propilcelulosa (hipromelosa) y la
povidona, en especial la hidroxipovidona.
Los citados agentes de carga y ligantes se
utilizan, preferentemente, en concentraciones del 75% al 20% en
peso, preferentemente del 70% al 20% en peso, preferentemente en una
proporción del 60% al 25% en peso, y preferentemente en una
proporción del 50% al 30% en peso, respecto al peso total del núcleo
del comprimido o del núcleo de granulado, como complemento de la
sustancia activa presente, de modo que la suma de la cantidad de
sustancia activa y del agente de carga y ligante presente sea el
100%.
No obstante, es ventajoso que, en su caso, estén
presentes aditivos adicionales, los que reducen correspondientemente
la proporción del agente de carga y ligante. Así pues, los núcleos
pueden contener aditivos adicionales. Dichos aditivos son, por
ejemplo, desintegradores, reguladores de flujo, lubricantes y
desmoldeantes. Es preferente la combinación de sustancia activa,
agente de carga y ligante, y desintegrador. También es preferente la
combinación de sustancia activa, agente de carga y ligante,
desintegrador y regulador de flujo.
Son desintegradores adecuados, por ejemplo, la
crospovidona y la croscarmelosa en forma de sales de calcio o
sodio, los almidones y almidones modificados, por ejemplo, el
almidón de maíz en forma pregelatinizada o como glicolato sódico,
el silicato cálcico y la propilcelulosa poco sustituida
(L-HPC). Son desintegradores preferentes la
croscarmelosa sódica y el glicolato sódico de almidón. Estos
desintegradores se añaden en cantidades del 0,5% al 10,0% en peso,
preferentemente en cantidades del 0,5% al 5,0% en peso, respecto al
peso total del núcleo de comprimido o núcleo de granulado.
Son reguladores de flujo adecuados, por ejemplo,
el dióxido de silicio de alta dispersión, el dióxido de aluminio de
alta dispersión, los silicatos de calcio y el talco. Sin embargo,
son preferentes las composiciones que no contienen un regulador de
flujo.
Son lubricantes y desmoldeantes adecuados el
estearato de calcio, el estearato de magnesio, el ácido esteárico,
el estearilfumarato sódico, el talco, el benzoato sódico, los óxidos
de polialquilenos, la leucina micronizada, el monoestearato de
glicerina o el aceite de ricino hidratado. Son preferentes el
estearato cálcico, el estearato magnésico y el
estearil-fumarato sódico. Son preferentes, por
ejemplo, las cantidades de 0,1% a 5% en peso, preferentemente de
0,5% a 3% en peso, respecto al peso total del núcleo de comprimido o
núcleo de granulado. Los óxidos de polialquileno preferentes para
su empleo como lubricantes y desmoldeantes son, por ejemplo, los
óxidos de polietileno, óxidos de polipropileno, y óxidos de
polietileno/polipropileno. Entre ellos, es preferente el
polietilenglicol (por ejemplo, Macrogol® 6000).
Los núcleos de comprimidos y, en su caso,
también los núcleos de granulado, están dotados de una película de
recubrimiento. Esta película de recubrimiento contiene, como mínimo,
un compuesto seleccionado del grupo que incluye sustancias
formadoras de película, por ejemplo,
hidroxipropil-metilcelulosa (hipromelosa),
propilcelulosa, metilcelulosa, polivinilalcohol, polimetacrilato y
carragenato, pudiendo estar presentes, en su caso, otras sustancias
auxiliares tales como plastificantes, lubricantes y colorantes. Son
plastificantes preferentes el polietilenglicol (Macrogol®, por
ejemplo, Macrogol 6000), el trietilcitrato y la triacetina.
La película de recubrimiento puede contener
sustancias destinadas a mejorar la adherencia de la película,
preferentemente lactosa y/o ácido esteárico, así como agentes
separadores/antiadhesivos, preferentemente talco y/o monoestearato
de glicerina, y colorantes (pigmentos). También se pueden utilizar
mezclas "instantáneas" (premezclas) de estas sustancias
auxiliares. Estas sustancias estabilizadoras se corresponden con el
estado de la técnica y los especialistas las pueden utilizar sin
dificultades en la presente invención.
El espesor del recubrimiento viene determinado
por la cantidad de laca aplicada, de aproximadamente 1,0 a 5,0% en
peso respecto al peso del núcleo del comprimido o, en su caso, del
núcleo de granulado.
La distribución de tamaño de granos de la
sustancia activa de, como mínimo, el 80% de la sustancia activa es
de 0,01 mm a 1,0 mm, preferentemente de 0,1 mm a 0,8 mm, en
especial, entre 0,1 mm a 0,6 mm.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para la fabricación de los comprimidos recubiertos,
según la invención, y de los granulados según la invención,
caracterizado porque (i) se fabrican los núcleos de comprimidos y
los granulados mediante compresión de las sustancias de partida, es
decir, mediante la compresión de la sustancia activa en una mezcla
junto con los aditivos, y antes de la compresión de las sustancias
de partida se granula en seco, preferentemente se densifica o
compacta, como mínimo, una de las sustancias de partida y, en su
caso, se recubren los núcleos de comprimidos y granulados con una
película de recubrimiento, de manera que (a) las sustancias de
partida contienen en la mezcla la sustancia activa y, como mínimo,
un compuesto que actúa como agente de carga y ligante, así como, en
su caso, aditivos adicionales y (b) la sustancia activa está
presente en una proporción del 25% al 80% en peso respecto al peso
total de las sustancias de partida.
Preferentemente, la distribución media de
tamaños de grano de, como mínimo, el 80% de la cantidad de sustancia
activa está entre 0,01 mm y 1,0 mm, preferentemente entre 0,05 mm y
1,0 mm.
Es preferente el procedimiento en el que se
granula en seco o se compacta mediante rodillos. Preferentemente,
según la invención, se granula en seco como mínimo la sustancia
activa junto con, como mínimo, uno de los aditivos, o bien la
sustancia activa junto con varios aditivos seleccionados o junto con
todos los aditivos. Preferentemente, se granula en seco con un
compactador de rodillos a presiones de 10 a 300 bares,
preferentemente de 30 a 100 bares, preferentemente a una presión de
aproximadamente 40 a 80 bares.
Los siguientes ejemplos explican la
invención.
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Ejemplo
1
Los componentes, según las siguientes Tablas 1,
2, 3, 4, 5, 6 y 7 (designados como componentes de granulado y
mezcla final o mezcla de polvos), se mezclan de forma de por sí
conocida en una mezcladora de caída libre de la marca Zancaetta® y
la mezcla seca se comprime con una prensa de la marca Fette® a una
presión de 5,0 a 20 KN (Kilo-Newton), a temperatura
ambiente, para formar los núcleos de comprimidos o los núcleos de
granulados. Seguidamente, los núcleos de comprimidos obtenidos se
recubren, según el ejemplo 3, en un aparato de aplicación de
película de la empresa Glatt.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
La sustancia activa sola, o la sustancia activa
junto con el agente de carga y ligante, se compacta mediante un
compactador de rodillos o una prensa de comprimidos, a una presión
de aproximadamente 5 KN/cm (equivalente a aproximadamente 70
bares). El producto compactado se desmenuza, se tamiza con un tamiz
Frewitt® y se mezcla con las demás sustancias auxiliares, es decir,
los componentes de la mezcla final, según las Tablas 1, 2, 3, 4, 5,
6 y 7. La mezcla seca obtenida se comprime con una prensa de
comprimidos para formar núcleos de comprimidos o núcleos de
granulados, de forma análoga a la del ejemplo 1.
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Ejemplo
3
Los núcleos de comprimidos y núcleos de
granulados obtenidos según los ejemplos 1 y 2 se recubren en un
Glatt® Coater con una suspensión acuosa o solución de los
componentes formadores de película, según las Tablas 1 a 7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se mezclan durante 10 minutos con una mezcladora
Turbula, en una cuba de acero inoxidable, 717 g de
imatinib-mesilato (en forma alfa o beta), 201,6 g
de MCC (Avicel® PH 200), 168 g de crospovidona (Plasdone® XL), 22,5
g de talco y 7,5 g de dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200),
se tamiza con un tamiz de 1,4 mm y se vuelve a mezclar durante
otros 10 minutos. A la mezcla seca se añaden 8,4 g de estearato de
magnesio y se mezcla durante otros 3 minutos. Seguidamente, sobre
una prensa rotativa de comprimidos (Korsch® XL100) con una presión
de 5 a 25 KN, se forman comprimidos con un núcleo de comprimido de
187,5 mg y posteriormente se recubren de una película en un Coater
(Glatt) con una suspensión acuosa de laca Opadry®.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se mezclan durante 10 minutos con una mezcladora
Turbula, en una cuba de acero inoxidable, 717 g de
imatinib-mesilato (modificación alfa), 74,1 g de
MCC (Avicel® PH 100) y 100 g de crospovidona (Plasdone® XL). La
mezcla de polvos se compacta mediante un compactador de rodillos
(Powtec® RC 100x30) a una presión de aproximadamente 3,5 KN/cm
(equivalente a aproximadamente 50 bares) para formar una costra, la
cual se desmenuza mediante un tamiz Frewitt sobre un tamiz de 1,4
mm. El granulado obtenido se coloca en una cuba de acero inoxidable
y se mezcla durante 10 minutos con una mezcladora Turbula junto con
150 g de MCC (Avicel® PH 200), 68 g de crospovidona (Plasdone® XL)
y 7,5 g de dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200), seguidamente
se añaden 8,4 g de estearato de magnesio y se mezcla durante otros
3 minutos. Seguidamente, sobre una prensa rotativa de comprimidos
(Korsch® XL100) con una presión de 0,5 a 15 KN/cm, se forman
comprimidos con un peso de 187,5 mg. Los núcleos obtenidos se
recubren seguidamente en un Coater (Glatt®) con una suspensión
acuosa de laca (Opadry®).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se mezclan durante 10 minutos con una mezcladora
Turbula, en una cuba de acero inoxidable, 239 g de
imatinib-mesilato (modificación alfa), 70 g de MCC
(Avicel® PH 101) y 60 g de crospovidona (Plasdone® XL). La mezcla de
polvos con un volumen aparente de 226 ml se compacta mediante un
compactador de rodillos (Powtec® RC 100x30), con los ajustes
indicados en la Tabla 8, para formar una costra, la cual se
desmenuza mediante un tamiz Frewitt sobre un tamiz de 0,8 mm. La
fracción fina (< 0,3 mm) se vuelve a compactar a una presión de
aproximadamente 3,5 KN/cm (equivalente a 50 bares). El granulado
obtenido con un volumen aparente de 168 a 174 ml se coloca junto
con 2,0 g de dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) en una cuba
de acero inoxidable y se mezcla durante 10 minutos con una
mezcladora Turbula, seguidamente se añaden 4,0 g de estearato de
magnesio y se vuelve a mezclar durante otros 3 minutos.
Seguidamente, en una prensa rotativa de comprimidos (Fette® P1) con
una presión de 0,5 a 15 KN, se forman comprimidos con un peso de
187,5 mg. Los núcleos obtenidos se recubren seguidamente en un
Coater (Glatt®) con una suspensión acuosa de laca (Opadry®). Los
comprimidos recubiertos curvados obtenidos tienen las siguientes
características: Diámetro 9 mm, altura 3,5 mm, dureza media 98 N
(entre 80 N y 108 N), con un tiempo de disgregación de 6,00 a 7,40
minutos y una liberación de \geq90% tras 30 minutos (900 ml, HCl
0,1N, paletas, 50 rpm, aparato 2 según USP).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Según las condiciones indicadas en el ejemplo 6,
se mezclan y compactan 956 g de imatinib-mesilato
(modificación alfa) molido, 280 g de MCC (Avicel® PH 101) y 240 g
de crospovidona (Plasdone® XL). El granulado seco obtenido se
mezcla con 8,0 g de dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200),
seguidamente se añaden 16,0 g de estearato de magnesio y con la
mezcla obtenida se forman comprimidos. Los comprimidos recubiertos
obtenidos tienen las siguientes características: Peso 750 mg
(corresponde a 400 mg de base imatinib), comprimidos curvados
oblongos, longitud 18 mm, anchura 7,5 mm, altura 7,2 mm, dureza
media 120 N. Seguidamente se recubren los comprimidos con una laca
Opadry®.
Claims (18)
1. Procedimiento para la fabricación de
comprimidos recubiertos, que constan de un núcleo de comprimido con
una película de recubrimiento o de un granulado, que contienen como
principio activo monometansulfonato de imatinib en forma cristalina
alfa, en el que los núcleos de comprimido y los granulados se
fabrican por compresión de las sustancias de partida y dichas
sustancias de partida contienen en la mezcla la sustancia activa y,
como mínimo, un compuesto que actúa como agente de carga y ligante,
así como, en su caso, otros aditivos, caracterizado porque,
antes de comprimir las sustancias de partida, se densifica y/o
compacta, como mínimo, la sustancia activa, preferentemente se
densifica y/o compacta, como mínimo, la sustancia activa junto con
uno de los aditivos, y los núcleos obtenidos y, en su caso, los
granulados, se cubren con una película de recubrimiento, de modo
que los núcleos de comprimidos y los núcleos de granulados
fabricados de esta manera contienen la sustancia activa en una
proporción del 25% al 80% en peso, respecto al peso total de los
núcleos de comprimidos o de los núcleos de granulados.
2. Procedimiento, según la reivindicación 1,
caracterizado porque la distribución media de tamaños de
grano de, como mínimo, el 80% de la cantidad de sustancia activa
está entre 0,01 mm y 1,0 mm, preferentemente entre 0,05 mm y 1,0
mm.
3. Procedimiento, según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque se compacta y/o densifica con
rodillos.
4. Procedimiento, según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque, antes de
comprimir las sustancias de partida para formar núcleos de
comprimidos o granulados, se densifica y/o compacta, como mínimo, la
sustancia activa junto con varios aditivos seleccionados o junto
con todos los aditivos.
5. Procedimiento, según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la densificación
y/o compactación se realiza en un compactador de rodillos,
preferentemente con una presión entre 10 y 300 bares,
preferentemente en el intervalo de 30 a 100 bares, y
preferentemente en el intervalo de presiones de aproximadamente 40 a
80 bares (que corresponde a 3,5 KN/cm hasta aproximadamente 5,5
KN/cm).
6. Comprimido recubierto o granulado, fabricado
según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque
el núcleo de comprimido o el núcleo de granulado contiene la
sustancia activa en una proporción del 30% al 80% en peso,
preferentemente en una proporción del 40% al 75% en peso, y
preferentemente en una proporción del 50% al 70% en peso, respecto
al peso total del núcleo de comprimido o del núcleo de
granulado.
7. Comprimido recubierto o granulado, fabricado
según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque
el comprimido recubierto constituye una unidad de dosis y el
granulado está envasado como unidad de dosis en un sobre o cápsula
de gelatina dura, y la cantidad de sustancia activa por unidad de
dosis es de aproximadamente 50 mg a 1000 mg, preferentemente 100
mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg o 600 mg.
8. Comprimido recubierto o granulado, fabricado
según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque
el contenido de agua del agente de carga y ligante está entre 0,5%
y 10,0% en peso, preferentemente entre 0,5% y 5,0% en peso,
respecto al peso total del agente de carga y ligante.
9. Comprimido recubierto o granulado, fabricado
según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque
el agente de carga y ligante se elige del grupo que incluye los
azúcares, preferentemente sacarosa y/o lactosa, como monohidrato o
en forma anhidra, alcoholes de azúcares, preferentemente manitol,
xilitol y/o sorbitol, glucósidos polímeros, preferentemente
maltodextrina, celulosa microcristalina y/o almidones de diversa
procedencia, preferentemente almidón de maíz, y/o sales
inorgánicas, preferentemente fosfato hidrogenado de calcio como
dihidrato o en forma anhidra, silicatos de calcio y/o carbonato de
sodio, preferentemente silicato cálcico, celulosa y/o almidón.
10. Comprimido recubierto o granulado, fabricado
según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque
el agente de carga y ligante se selecciona del grupo que incluye
almidones modificados de por sí conocidos, celulosa modificada,
preferentemente carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa y/o propilcelulosa,
(hipromelosa), azúcar modificado, alcoholes de azúcares modificados
y lactosa modificada, gelatinas, goma arábiga, almidón
gelatinizado, y/o povidonas, preferentemente hidroxipovidona.
11. Comprimido recubierto o granulado, fabricado
según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque
el agente de carga y ligante está presente, complementando la
sustancia activa presente, en una concentración del 75% al 20% en
peso, preferentemente del 70% al 20% en peso, preferentemente del
60% al 25% en peso, y preferentemente del 50% al 30% en peso,
respecto al peso total del núcleo de comprimido o del núcleo de
granulado, de manera que la suma de las proporciones de sustancia
activa y de agente de carga y ligante completa el 100%.
12. Comprimido recubierto o granulado, fabricado
según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque
su núcleo de comprimido o núcleo de granulado contiene otros
aditivos, preferentemente elegidos del grupo que incluye
desintegradores, reguladores de flujo, lubricantes y desmoldeantes,
preferentemente una combinación de sustancia activa, agente de
carga y ligante y desintegrador, preferentemente una combinación de
sustancia activa, agente de carga y ligante, desintegrador y
regulador de flujo.
13. Comprimido recubierto o granulado, fabricado
según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque
la película de recubrimiento contiene, como mínimo, un compuesto
elegido del grupo que incluye las sustancias formadoras de
películas, preferentemente
hidroxipropil-metilcelulosa, propilcelulosa,
metilcelulosa, polivinilalcohol, polimetacrilato y carragenato, de
manera que, en su caso, están presentes otras sustancias auxiliares
tales como plastificantes, lubricantes y colorantes.
14. Comprimido recubierto o granulado, fabricado
según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque
la distribución media de tamaños de grano de, como mínimo, el 80%
de la sustancia activa está entre 0,05 mm y 1,0 mm, preferentemente
entre 0,1 mm y 0,8 mm, y en especial entre 0,1 mm y 0,6 mm.
15. Núcleos de comprimido, según una de las
reivindicaciones 6 a 14, dotados de una película de recubrimiento,
que constituyen productos intermedios para la fabricación de
comprimidos recubiertos, según una de las reivindicaciones 1 a
5.
16. Núcleos de granulado, según la
reivindicación 15, envasados en sobres o cápsulas de gelatina.
17. Comprimidos recubiertos, fabricados mediante
compresión a partir de un granulado obtenido según una de las
reivindicaciones 1 a 5.
18. Utilización de monometansulfonato de
imatinib en forma cristalina alfa para la fabricación de comprimidos
recubiertos y granulados, según una de las reivindicaciones 1 a 5,
como inhibidor de tirosin-quinasa, y como
medicamento para el tratamiento de la leucemia y otras indicaciones
de por sí conocidas.
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