ES2335242T3 - Derivados novedosos de piridina. - Google Patents

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ES2335242T3 ES07700666T ES07700666T ES2335242T3 ES 2335242 T3 ES2335242 T3 ES 2335242T3 ES 07700666 T ES07700666 T ES 07700666T ES 07700666 T ES07700666 T ES 07700666T ES 2335242 T3 ES2335242 T3 ES 2335242T3
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Martin Bolli
David Lehmann
Boris Mathys
Claus Mueller
Oliver Nayler
Beat Steiner
Jorg Velker
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

Compuesto de Fórmula (I), **(Ver fórmula)** caracterizado porque A representa *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2-CH2-, **(Ver fórmula)** en donde los asteriscos indican el enlace que se une al grupo B de fórmula (I); B representa **(Ver fórmula)** R1 representa hidrógeno, metilo, etilo, o cloro; R2 representa metilo, etilo, n-propilo o cloro; R3 y R4 representa metilo; o R3 y R4 representa etilo; o R3 y R4 junto con el átomos de carbono al cual se unen forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo; R5 representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, o trifluorometilo; y R6 representa metilo o etilo; y sales de estos.

Description

Derivados novedosos de piridina.
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con agonistas del receptor S1P1/EDG1 de Fórmula (I) y su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. LA invención también concierne con aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuestos de fórmula (I), y su uso como compuestos que mejoran la función vascular y como agente inmunomoduladores, ya sea solos o en combinación con otros compuestos activos o terapias.
Antecedentes de la invención
El sistema inmune humano está diseñado para defender el cuerpo contra microorganismos y sustancias extrañas que provocan infección o enfermedad. Los mecanismos reguladores complejos aseguran que la respuesta inmune es un blanco contra sustancias u organismos que se introducen y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control no están regulados y puede desarrollarse la respuesta inmune. Una consecuencia de la respuesta inflamatoria descontrolada en diferentes órganos, células, tejido o lesiones articulares. Con al actual tratamiento, todo el sistema inmune por lo regular se inhibe y la capacidad del cuerpo para reaccionar contra infecciones también se ve severamente inmunodeprimida. Los típicos fármacos en esta clase incluyen azotioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, ciclosporina, o metotrexato. Los corticoesteroides, que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmune, pueden originar efectos secundarios cuando se usa en tratamientos de largo término. Los fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs, por sus siglas en inglés) pueden reducir el dolor y la inflamación, sin embargo, exhiben considerables efectos secundarios. Tratamientos alternos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de
citocina.
Compuestos oralmente activos con propiedades inmunomoduladores, sin comprometer las respuestas inmunes y con reducidos efectos secundarios mejorará significativamente los actuales tratamientos de la enfermedad inflamatoria descontrolada.
En el campo del transplante de órganos la respuesta inmune del huésped debe suprimirse para prevenir el rechazo del órgano. Los receptores del trasplante de órganos pueden experimentar algún rechazo aun cuando estén tomando fármacos inmunodepresores. El rechazo se presenta más frecuentemente en las primeras semanas después del trasplante, pero los episodios de rechazo también pueden presentarse meses o aun años después del trasplante. Las combinaciones de hasta tres o cuatro medicamentos se usan comúnmente para dar la máxima protección contra el rechazo mientras se minimizan los efectos secundarios. Los actuales fármacos estándares usados para tratar el rechazo de los órganos transplantados interfieren con las trayectorias intracelulares discretas en la activación de leucocitos tipo T o tipo B. Ejemplos de estos fármacos son cicloesporina, daclizumab, basiliximab, everolimus, o FK506, que interfiere con la liberación se señalización de citosina; azatioprina, o leflunomida, que inhibe la síntesis nucleótido; o 15-desoxiespergualina, un inhibidor de diferenciación de leucocito.
Efectos benéficos de amplias terapias inmunodepresoras se relacionan con sus efectos secundarios; sin embargo, la inmunodepresión generalizada que estos fármacos produce disminución de la defensa del sistema inmune contra la infección y tumores malignos. Además, los fármacos inmunodepresores estándar por lo regular se usan con altas dosis y pueden originar o acelerar el daño del órgano.
Breve descripción de la invención
La presente invención proporcionar compuestos novedosos de Fórmula (I) que son agonistas para el receptor acoplado con la proteína G S1P1/EDG1 y tienen una potencia y efecto inmunosupresor de larga duración que se logra al reducir el número de linfocitos T y B que circulan y que se infiltran, sin afectar su maduración, memoria, o expansión. La reducción de los linfocitos T/B circulantes como resultado del agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejora observada de la función de la capa celular endotelial asociada con la activación S1P1/EDG1, los convierte a estos compuestos en útiles para tratar la enfermedad inflamatoria descontrolada y mejora la funcionalidad vascular.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse solos o en combinación con fármacos estándares que inhiben la activación de la células T, para proporcionar una nueva terapia inmunodepresora con una menor propensión a infecciones cuando se compara con la terapia inmunodepresora estándar. Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con menores dosis de terapias inmunodepresoras tradicionales, para proporcionar por una parte efectiva actividad inmunodepresora, mientras por la otra reducir el daño final del órgano asociado con dosis más altas de los fármacos inmunodepresores estándar. La observación de la función de la capa celular endotelial mejorada asociada con la activación del S1P1/EDG1 proporciona beneficios adicionales de los compuestos para mejorar la función vascular.
La secuencia nucleótida y la secuencia de aminoácidos para el receptor S1P1/EDG1 de humano se conoce en la técnica y se publica en p.ej., Hla, T. and Maciag, T. J. Biol. Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO91/15583 publicado el 17 de Octubre de 1991; WO99/46277 publicado el 16 de Septiembre de 1999. La potencia y eficacia de los compuestos de fórmula (I) se evaluaron usando una prueba GTP\gammaS para determinar los valores EC_{50} y al medir los linfocitos circulantes en la rata después de la administración oral, respectivamente (véase Ejemplos).
Los términos generales usados más adelante y después tienen preferentemente, dentro de su revelación, los siguientes significados, indicado de otra forma:
Donde la forma plural se usa para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y los similares, intenta que signifique el medio también un compuestos solo, sal, o los similares.
Cualquier referencia en la presente o después de esto con un compuesto de Fórmula (I) se entiende como que se refiere a las sales (Específicamente a las sales farmacéuticamente aceptables) de un compuesto de Fórmula (I), como es apropiado y expediente.
Los grupos que forman sal son grupos o radiales que tienen propiedades básicas o ácidas. Los compuestos que tienen al menos un grupo básico o al menos un radical básico, por ejemplo amino, un grupo amino secundario no formador de un enlace péptido o un radial de piridilo, pueden formar sales de adición ácidas, por ejemplo con ácidos inorgánicos. Cuando están presentes grupos básicos pueden formarse sales de adición mono- o poli-acidas.
Los compuestos que tienen grupo ácidos, tal como un grupo carboxilo, o un grupo hidroxi fenólico, puede formar sales metálicas o de amonio tal como sales de metales, metales alcalinos o alcalinotérreas, por ejemplo, sodio, potasio, magnesio, calcio, o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tal como monoaminas terciarias, por ejemplo TEA o tri-(2-hidroxietil)-amina, o bases heterocíclica, por ejemplo, N-etil-piridina o N,N'-dimetilpiperazina. Son posibles mezclas o sales.
Los compuestos que tienen tanto los grupos ácidos y básicos pueden formar sales internas.
Para el propósito de aislamiento o purificación, así como también en el caso de compuestos que se usan como intermediarios, También es posible usar sales farmacéuticamente aceptables, p.ej., picratos. Solo las sales no tóxicas, farmacéuticamente aceptable, pueden usarse con propósito terapéutico; sin embargo, estas sales por lo tanto se prefieren.
La expresión sales farmacéuticamente aceptables abarcan ya sea sales con ácidos inorgánicos u orgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fosforoso, ácido nitroso, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido pamoico, ácido esteárico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, TFA, y los similares que no son tóxicos para los organismos vivos o en caso que el compuesto de Fórmula (I) es de naturaleza ácida con una base inorgánica similar a un álcali o base alcalinotérrea, p.ej., hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, y los similares. Para otros ejemplos las sales farmacéuticamente aceptables, puede hacerse referencia a "Selección de sales para fármacos básicos", Int. J. Pharm. (1986), 33 201-217.
Los átomos de carbono asimétricos de un compuesto de fórmula (I), si están presentes, pueden existir en su configuración (R) o (S). Los sustituyentes de un enlace doble o un anillo pueden estar presentes en forma cis (= Z-) ó trans (= E-). Los compuestos de Fórmula (I) de esta forma pueden estar presentes como mezclas de isómeros o preferentemente como isómeros puros. Las mezclas pueden separarse de forma conocida per se, p.ej., cromatografía en columna, cromatografía en capa fina, cromatografía líquida de alta resolución o cristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
i) La invención se relaciona con compuestos de piridina novedosos de Fórmula (I),
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1
en donde
A representa *-CO-CH=CH-, *-CO-CH_{2}-CH_{2}-,
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2 
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en donde los asteriscos indican el enlace que se une al grupo B de fórmula (I);
B representa
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3 
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R^{1} representa hidrógeno, metilo, etilo, o cloro;
R^{2} representa metilo, etilo, n-propilo o cloro;
R^{3} y R^{4} representa metilo; o
R^{3} y R^{4} representa etilo; o
R^{3} y R^{4} junto con el átomos de carbono al cual se unen forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo;
R^{5} representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, o trifluorometilo; y
R^{6} representa metilo o etilo;
y sales de estos.
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ii) Una modalidad particular de la invención se relaciona con derivados de piridina de acuerdo con la modalidad i), en donde A representa *-CO-CH_{2}-CH_{2}-, en donde el asterisco indica el enlace que se une al grupo B de fórmula (I).
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iii) Otra modalidad particular de la invención se relaciona con derivados de piridina de acuerdo con la modalidad i), en donde A representa *-CO-CH=CH-, en donde el asterisco indica el enlace que se une al grupo B de fórmula (I).
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iv) Otra modalidad particular de la invención se relaciona con derivados de piridina de acuerdo con la modalidad i), en donde A representa
4
en donde los asteriscos indican en enlace que se une con el grupo B de Fórmula (I).
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v) Una modalidad preferida de la invención se relaciona con derivados de piridina de acuerdo con
la modalidad i), en donde A representa 5 
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vi) Una modalidad preferida de la invención se relaciona con derivados de piridina de acuerdo con
la modalidad i), en donde A representa 6 en donde el asterisco indica el enlace que se enlaza al grupo B de fórmula (I).
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vii) Otra modalidad preferida de la invención se relaciona con derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a vi), en donde R^{1} y R^{2} representan un grupo metilo.
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viii) Otra modalidad preferida de la invención se relaciona con derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a vi), en donde R^{1} representa un grupo metilo y R^{2} representa un grupo etilo.
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ix) Otra modalidad particular de la invención se relaciona con derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a viii), en donde B representa
7 y en donde R^{3}, R^{4} y R^{5} como se define por la Fórmula (I) en la modalidad i).
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x) Otra modalidad particular de la invención se relaciona con derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a viii), en donde B representa
8 y en donde R^{3} y R^{4} representan metilo y R^{5} representan metilo o etilo.
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xi) Otra modalidad particular de la invención se relaciona con derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a viii), en donde B representa
9 R^{6}, es como se define por la Fórmula (I) en la modalidad i).
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xii) Otra modalidad particular de la invención se relaciona con derivados de piridina de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a viii), en donde B representa
10 y en donde R^{6} representa metilo.
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xiii) Una modalidad especialmente preferida de la invención se relaciona con derivados de piridina de acuerdo con la modalidad i), en donde
A representa *-CO-CH=CH-, *-CO-CH_{2}-CH_{2}-,
ó 11 en donde los asteriscos indican el enlace que se une al grupo B de fórmula (I);
R^{1} representa metilo, etilo, o cloro;
R^{2} representa metilo, ó etilo;
R^{3} y R^{4} representa metilo; o
R^{3} y R^{4} representa etilo; y
R^{5} y R^{6} representan metilo ó etilo.
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xiv) Otra modalidad especialmente preferida de la invención se relaciona con derivados de piridina de acuerdo con la modalidad i), en donde
A representa *-CO-CH=CH-, *-CO-CH_{2}-CH_{2}-,
12
o 13 en donde los asteriscos indican el enlace que se une al grupo B de fórmula (I);
R^{1} representa metilo, etilo, o cloro;
R^{2} representa metilo, ó etilo;
R^{3} y R^{4} representa metilo; o
R^{3} y R^{4} representa etilo; y
R^{5} y R^{6} representan metilo ó etilo.
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xv) Derivados de piridina específicos muy preferidos de acuerdo con la Fórmula (I) son:
3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-
propenona,
1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-propenona,
3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-
propan-1-ona,
1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona,
2-etil-6-metil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]oxadia-
zol-2-il]-piridina,
2,6-dietil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina,
2-cloro-6-metil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]oxa-
diazol-2-il]-piridina,
2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina,
2-etil-4-[5-((3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]-tiofen-1-il)-[1,3,4]oxodiazol-2-il]-6-metil-piridina,
4-[5-(5,5-dietil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]-tiofen-1-il)-[1,3,4]oxodiazol-2-il]-2-etil-6-metil-piridina,
4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]-tiofen-1-il)-[1,3,4]oxodiazol-2-il]-2,6-dimetil-piridina,
2,6-dimetil-4-[5-(3,5,5-trietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]-tiofen-1-il)-[1,3,4]oxodiazol-2-il]-piridina, y
2-cloro-4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]-tiofen-1-il)-[1,3,4]oxodiazol-2-il]-6-metil-piridina;
y sales de estos compuestos.
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xvi) Otros derivados de piridina muy preferidos específicos de acuerdo con la Fórmula (I) son:
2-etil-6-metil-4-[5-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina, y 2-etil-4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]-oxodiazol-3-il]-6-metil-piridina;
y sales de estos compuestos.
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Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, p.ej., en forma de composiciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Puede administrarse, por ejemplo, peroralmente, p.ej., en forma de tabletas, tabletas recubiertas, píldoras, cápsulas de gelatina dura o suave, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, p.ej., en forma de supositorios, parenteralmente, p.ej., en forma de soluciones inyectables o soluciones de infusión, o tópicamente, p.ej., en forma de ungüento, cremas o aceites.
La producción de las composiciones farmacéuticas pueden efectuarse a manera que sea familiar para cualquier persona experta en la técnica (véase por ejemplo, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Eaglewood, CO, EUA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Filadelfia, College of Pharmacy and Science) al llevar los compuestos descritos de Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en luna administración galénica forma junto con materiales portadores sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptable, inertes, no tóxicos, adecuados y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmune activado.
Estas enfermedades o padecimientos se seleccionan del grupo que consiste del rechazo de órganos, tejidos o células transplantadas; enfermedades de injerto contra huésped que experimenta un cambio por el trasplante; los síndromes autoinmunes incluyen artritis reumatoide, lupus sistémico, eritematoso; síndrome antifosfolípido; tiroiditis de Hashimoto; tiroiditis linfolítica; esclerosis múltiple; miastenia gravis; diabetes tipo I; uveitis; epiescleritis; escleritis; enfermedades de Kawasaki, uveo-retinitis; uveitis posterior; uveitis asociada con la enfermedad de Behcet; síndrome de uveomeningitis; encefalomielitis alérgica; vasculopatía de aloinjerto crónica; enfermedades autoinmunes post-infecciosas que incluyen la fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa; enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferantes; psoriasis; artritis psoriaticas, dermatitis atópica; miopatía; miosistítis; osteomielitis; dermatitis por contacto; dermatitis eccematosa; dermatitis seborreica; liquen plano; pénfigos; pemfigoide bullosa; epidermólisis ampollar; urticaria; angioedema; vasculitis; eritema; eosinofilia cutánea; acné; escleroderma; alopecia areata; queratoconjuntivitis; conjuntivitis vernal; queratitis; queratitis herpética; distrofia epitelialis cornea; leucoma cornea; pemphigus ocular; úlcera de Mooren, queratitis ulcerante; escleritis; oftalmopatía de Graves; síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada; sarcoidosis; alergias al polen; enfermedad de las vías aéreas obstructiva reversible; asma bronquial; asma alérgico; asma intrínseco; asma extrínseco; asma al polvo; asma crónico o inveterado; asma tardío y híper-respuesta de las vías aéreas; bronquiolítis; bronquitis; endometriosis; orquitis, úlceras gástricas; enfermedades intestinales isquémicas; enfermedades intestinales inflamatorias; enterocolitis necrotizante; lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas; enfermedad celiaca; proctitis; gastroenteritis; mastocitosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; daño vascular originado por enfermedades isquémicas y trombosis; ateroesclerosis; corazón adiposo; miocarditis; infarto al miocardio; síndrome de aortitis; caquexia debida a una enfermedad viral; trombosis vascular; migraña; rinitis; eczema; nefritis intersticial; neuropatía inducida por IgA; síndrome de Goodpasture; síndrome hemolítico-urémico; neuropatía diabética; glomerulosclerosis; glomerulonefritis; nefritis tubulointersticial; cistitis intersticial; miositis múltiple; Síndrome Guillain-Barré; enfermedad de Meniere; polineuritis; neuritis múltiple; mielitis; mononeuritis; radiculopatía; hipertiroidismo; enfermedad de Basedow; tirotoxicosis; aplasia de eritrocitos puros; anemia aplástica; anemia hipoplástica; púrpura trombocitopenica idiopática; anemia hemolítica autoinmune; trombocitopenia autoinmune; agranulocitosis; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; anertroplasia; osteoporosis; pulmón fibroide; neumonía intersticial idiomática; dermatomiositis; leucoderma vulgaris; ictiosis vulgaris; sensibilidad fotoalergica; linfoma de células T cutánea; poliarteritis nodosa; corea de Huntington; corea de Sydenham; miocardosis; miocarditis; escleroderma; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; fascitis eosinofílica; lesiones de gingiva; periodontio; hueso alveolar; dentis ósea sustancial; alopecia de patrón masculino o alopecia seniles; distrofia muscular; Hypoderma; síndrome de Sezary; hipofisitis; insuficiencia adrenal crónica; enfermedad de Addison; lesión de órganos por reperfusión-isquemia que se presenta con al conservación; choque endotóxico; colitis pseudomembranosa; colitis originada por fármacos o radiación; insuficiencia renal aguda isquémica; insuficiencia renal crónica; cáncer pulmonar; tumores malignos de origen linfático; leucemias linfocíticas crónicas; linfoma; enfisema pulmonar; cataratas; siderosis; retinitis pigmentosa; degeneración macular senil; cicatrización vítrea; quemadura alcalina de la cornea, dermatitis eritematosa; dermatitis de Ballous; dermatitis de cemento; gingivitis; periodontitis; sepsis; pancreatitis; enfermedad arterial periférica; carcinogénesis; tumores sólidos de cáncer; metástasis de carcinoma; hipobaropatía; hepatitis autoinmune; cirrosis biliar primaria; colangitis esclerosa; resección parcial del hígado; necrosis aguda hepática; cirrosis; cirrosis alcohólica; falla hepática; falla hepática fulminante; falla hepática tardía y falla hepática "aguda-en crónica".
Las enfermedades o trastornos preferidos que serán tratados y/o prevenidos con los compuestos de fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste del rechazo de órganos transplantados tal como riñón, hígado, corazón, páncreas, corneas, y piel; enfermedades de injerto contra huésped experimentados por el trasplante de células madre; síndromes autoinmunes que incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple; enfermedad inflamatoria del intestino tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerante, artritis psoriatica, tiroiditis tal como tiroiditis de Hashimoto, uveo-retinitis; enfermedades atópicas tal como rinitis, conjuntivitis, dermatitis, asma, diabetes tipo I, enfermedades autoinmunes post-infecciosas que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa; cánceres sólidos y metástasis tumorales.
Las enfermedades o trastornos particularmente preferidos que serán tratados y/o prevenidos con los compuestos de Fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste de rechazo de órganos transplantados seleccionados de riñón, hígado, corazón y pulmón; enfermedades de injerto contra huésped experimentado por el trasplante de células madre; síndromes autoinmunes seleccionados de artritis reumatoides, esclerosis múltiples, psoriasis, artritis psoriática, enfermedad de Crohn, y tiroiditis de Hashimoto y dermatitis atópica.
La presente invención también se relaciona con un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en la presente que comprende administrar a un paciente una cantidad farmacéuticamente activa de Fórmula (I).
Además, los compuestos de Fórmula (I) también son útiles, en combinación con uno o diferentes agentes de inmunomodulación, para la prevención y/o tratamiento de enfermedades y trastornos mencionados en la presente. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, los agentes se seleccionan del grupo que consiste de inmunodepresores, corticoesteroides, NSAIDs, fármacos citotóxicos, inhibidores de la molécula de adhesión, citoquinas, inhibidores de citoquinas, antagonistas del receptor de citoquinas y receptores de citoquina recombinante.
La presente invención también se relaciona con el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica, opcionalmente para el uso en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades y trastornos mencionados en la presente.
La presente invención también se relaciona con el pro-fármaco de un compuesto de fórmula (I) que se convierte in vivo en el compuesto de Fórmula (I) como tal. Cualquier referencia con un compuesto de Fórmula (I) por lo tanto se entenderá que se refiere también a los por-fármacos correspondientes del compuesto de Fórmula (I), como apropiado y expediente.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden manufacturarse por lo métodos dados enseguida, por los métodos dados en por los Ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o solventes usados, pero estas condiciones pueden determinarse por una persona experta en la técnica por medio de procedimientos de rutina de optimización.
Los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de reacciones descritas enseguida. Solo unas pocas posibilidades sintéticas originan los compuestos de Fórmula (I) descritos. Algunos ejemplos de los grupos genéricos A y B pueden ser incompatibles con el montaje ilustrado en los Esquemas de reacción 1 al 7 y de esta forma requerirá el uso de grupos protectores (PG). Los grupos protectores apropiados se conocen por las personas con experiencia en la técnica, p.ej., un grupo bencilo para proteger un alcohol, un cetal para proteger un diol, etc. Estos grupos protectores pueden emplearse de acuerdo con la metodología estándar(p.ej., T.W. Greene, P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley New Cork, 1991; P.J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). Para los propósitos de esta revelación, se asumirá que estos grupos protectores están en el sitio si es necesario.
En el caso A represente -CO-CH=CH-, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse al hacer reaccionar la Estructura 2 con un compuesto de Estructura 3 en presencia de una base tal como KOtBu, NaOMe, NaOEt, NaOH, KOH, NaHMDS, LDA ó LiHMDS como se muestra en el Esquema de reacción 1 siguiente. Los compuestos de Fórmula (I) en donde A representa -CO-CH_{2}-CH_{2}- pueden prepararse al reaccionar un compuesto de Fórmula (I) en donde A representa -CO-CH=CH- con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como Pd/C, Pt/C, PtO_{2}, etc., en un solvente como EtOH, MEOH, THF, etc. Un compuesto de Estructura 2 puede prepararse al tratar un compuesto de Estructura 1 con MeLi en un solvente tal como Et_{2}O, THF, dioxano, con temperaturas entre -20 y 50ºC.
Esquema de Reacción 1
Síntesis de compuestos de Fórmula (I), en donde A representa -CO-CH=CH- ó -CO-CH_{2}-CH_{2}-
14
Se preparan compuestos de Fórmula (I) que representan un derivado de ([1,3,4]oxadiazol-2-il)piridina al hacer reaccionar un compuesto de Estructura 4 en un solvente tal como THF, dioxano, xileno, tolueno, benceno, piridina, DMF, diclorometano, etc., a temp. Amb., temperaturas elevadas o usando irradiación de microondas en presencia de ausencia de auxiliares tal como ácidos (p.ej., TFA, ácido acético, HCl, etc.,) bases (p.ej., NaH, NaOAc, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, DBU, TEA, etc.), sales de tetraalquilamonio, o agentes de eliminan agua (p.ej., reactivo de Burgués, SOCl_{2}, POCl_{3}, PCl_{5}, P_{4}O_{10}, tamices moleculares, BF_{3}, etc.) (Lit: p.ej., C.T. Brain, J.M. Paul, Y Loong, P.J. Okley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278; F. Bentiss, M. Lagrenée, D. Barbry, Syntetic Comm. 31 (2001) 935-938; V.K. Tandon, R.B. Chor, Synthetic Comm. 31 (2001) 1727-1732) como se muestra en el Esquema de Reacción 2 siguiente. Los compuestos de Estructura 4 pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de Estructura 1 con un compuesto de Estructura 5 en un solvente tal como DMF, THF, DCM, etc., en presencia o ausencia de uno o más agentes de acoplamiento tal como TBTU, DCC, ADC/HOBt, HBTU, CDI, PyBOP etc., y en presencia o ausencia de una base tal como TEA, DIPEA, NaH, K_{2}CO_{3}, etc., (Lit: p.ej., A. Hamze, J-F. Hernández, P. Fulcrand, J. Martínez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321). Alternativamente, los compuestos de Estructura 4 pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de Estructura 6 con un compuesto de Estructura 7 usando los métodos descritos anteriormente.
Esquema de Reacción 2
Síntesis de compuestos de Fórmula (I) que representa un derivado de ([1,3,4]oxodiazol-2-il)-piridina
15
Compuestos de Fórmula (I) que representan un derivado de ([1,2,4]oxadiazol)-piridina se preparan como se muestra en el Esquema de Reacción 3 al hacer reaccionar un compuesto de Estructura 8 o Estructura 9, respectivamente, en un solvente tal como xileno, tolueno, benceno, piridina, DMF, DCM etc., a temperatura ambiente, temperaturas elevadas o usando irradiación de microondas en presencia o ausencia de auxiliares tal como ácidos (p.ej., TFA, ácido acético, HCl, etc.), bases (p.ej., NaH, NaOAc, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, TEA, etc.), sales de tetraalquilamonio, o agentes eliminadores de agua (p.ej., cloruro de oxalilo, un anhídrido de ácido carboxílico, POCl_{3}, PCl_{5}, P_{4}O_{10}, tamices moleculares, etc.,) (Lit: p.ej., A.R. Gangloff, J. Litvak, E.J. Shelton, D. Sperandio, V.R. Wang, K.D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanichi, Y. Nagakura, K. Mayta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1990), 120-122; R.F. Poulain, A.L. Tartar, B.P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R.M. Srivastava, F.J.S. Oliveira, D.S. Machado, R.M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E.O. John, J.M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104;B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292). Compuestos de Estructura 8 pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de Estructura 1 con un compuesto de Estructura 10 usando agentes de acoplamiento tales como TBTU como se describe antes. Los compuestos de Estructura 9 pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de Estructura 11 con un compuesto de Estructura 7 usando agentes de acoplamiento tal como TBTU como se describe anteriormente.
Esquema de Reacción 3
Síntesis de Fórmula (I) que representa un derivado de ([1,2,4]oxadiazolil)-piridina
16 
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Los compuestos intermediarios de tiofeno usados en los esquemas de reacción 1-3 anteriores se sintetizaron como se muestra en el Esquema de Reacción 4 siguiente. Los compuestos de la Estructura 6 se prepararon con ácidos carboxílicos de tiofeno de Estructura 1 por tratamiento con un agente de activación ácido tal como EDC/HOBt,
TBTU, SOCl_{2} o los similares e hidracina. Se asume que la hidracina puede protegerse en forma del ter-butil éster del ácido hidracinocarboxílico o del bencil éster del ácido hidracinocarboxílico, el grupo protector que se remueve por métodos bien conocidos en la técnica en un segundo paso. Los compuestos de Estructura 11 pueden prepararse al hacer reaccionar cianotiofenos de estructura 12 con hidroxilamina o una de sus sales en un solvente tal como MeOH, EtOH, piridina, etc., en presencia o ausencia de una base tal como Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, TEA, etc., (Lit: p.ej., T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1990), 120-122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A.L. Rheigold, D.A. Case, W.T. Fu, Y. Zhou. M. Rao, A.J. Olson, M.E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392; R. Miller, F. Lang, Z.J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co.; Inc., EUA); B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292). Cianotiofenos de Estructura 12 pueden prepararse en una secuencia de tres pasos de ácidos tiofeno carboxílicos de Estructura 1. En el primer paso las amidas del ácido tiofeno carboxílico pueden obtenerse por tratamiento de los ácidos tiofeno carboxílicos de Estructura 1 con un agente de activación ácido tal como EDC/HOBt, TBTU, SOCl_{2} o los similares y seguido por el tratamiento con amoniaco. Los cianotiofenos de estructura 12 pueden prepararse con amidas del ácido tiofeno carboxílico por deshidratación usando agente tal como anhídrido TFA y piridina en un solvente tal como DCM.
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Esquema de Reacción 4
Síntesis de compuestos intermediarios de tiofeno
17 
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Se sintetizaron ácidos tiofeno carboxílicos de Estructura 1 como se muestra en el Esquema de Reacción 5 enseguida. El compuesto de la estructura 1 puede prepararse al hacer reaccionar un compuesto de Estructura 13 con una base acuosa tal como NaOH acuoso, LiOH acuoso, KOH acuoso, etc., o un ácido tal como HCl acuoso, TFA, etc., en un solvente tal como agua, EtOH, MeOH, THF, etc., o mezclas de estos.
Los compuestos de Estructura 13 pueden prepararse al tratar un compuesto de Estructura 14 o un compuesto de Estructura 15 con una base no acuosa tal como NaOMe, NaOEt, KOtBu, DBU, etc., en un solvente tal como MeOH, EtOH, THF, DMF, etc., o mezclas de estos a temperatura ambiente o preferentemente a temperaturas elevadas. Los compuestos de Estructura 14 se preparan al tratar un compuesto de Estructura 16 con un éster de ácido 2-mercaptoacético en presencia de una base tal como NaH, NaOEt, NaOMe, KOtBu, etc., en THF, dioxano, DMF, EtOH, MeOH, etc., o mezclas de estos. Analógicamente, los compuestos de Estructura 15 se preparan al tratar un compuesto de Estructura 19 con un éster del ácido 2-mercaptoacético como se describe antes. Además, los compuestos de Estructura 1también pueden prepararse en un procedimiento de tres pasos en un solo recipiente iniciando con un compuesto de Estructura 16 o un compuesto de estructura 19 seguido por la secuencia de reacción anterior. Los nitrilos de Estructura 12 pueden prepararse por métodos análogos con un compuesto de Estructura 16 o un compuesto de Estructura 19 al reemplazar el éster de ácido 2-mercaptoacético con 2-mercaptoacetonitrilo preparado in situ con S-acetilmercaptoacetonitrilo (Lit: p.ej., W.Y. Ren, K.V.B. Rao, R.S. Klein, J. Heterocyclic Chem. 23 (1986), 1757-1763.
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Esquema de Reacción 5
Síntesis de compuestos de Estructura 1
18 
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Los compuestos de Estructura 16 se preparan al hacer reaccionar un compuesto de Estructura 17 con un agente de cloración tal como cloruro de oxalilo en un solvente tal como DCM, CHCl_{3}, THF, etc., (Lit. p.ej., R.E. Mewshaw, Richard E. Tetrahedron Lett. 30 (1989), 3753-3756; F.A. Lakhvich, T.S. Khlebnikova, A.A. Akhrem, Zhurnal Organicheskoi Khimii 25 (1989), 2541-2549). Los compuestos de Estructura 17 pueden prepararse al acilar un compuesto de Estructura 18 con un agente de acilación apropiado tal como formato de etilo o metilo, acetato de metilo o etilo, propionato de metilo o etilo, cloroformato, cloruro de acetilo, etc., en presencia de una base tal como KOtBu, NaOMe, NaH, LDA, etc., en un solvente tal como THF, tolueno, EtOH, etc., a temperaturas entre 0 y 60ºC. (Lit. p.ej., Ch. Kashima, S. Shibata, H. Yokoyama, T. Nishio, Heterocyclic Chemistry 40 (2003), 773-782; I. Yavari, Issa, M. Bayat, Tetrahedron 59 (2003), 2001-2005; J.P. Konopelski, J. Lin, P.J. Wenzel, H. Deng, G.I. Elliott, B.S. Gerstenberger, Organic Letters 4 (2002) 4121-4124; C. Wiles, P. Watts, S.J. Haswell, E. Pombo-Villar, Tetrahedron Letters 43 (2002), 2945-2948; R. Faure, A. Frideling, J.P. Galy, I. Alkorta, J. Elguero, Heretocycles 57 (2002) 307-316; vía imina: M. Hammadi, D. Villemin, Synthetic Communications 26 (1996) 2901-2904). Los compuestos de estructura 18 ya sea son comercialmente disponibles o están preparados de acuerdo con los procedimientos conocidos por una persona experta en la técnica (lit. p.ej., M.E. Flugh, T.A. Crowell, D.S. Farlow, Journal of Organic Chemistry 45 (1980) 5399-5400; A.M. Badger, M.J. Dimartino, C.K. Mirabelli, E.N. Cheeseman, J.W. Dorman, D.H. Picker, D.A. Schwartz, Eur. Pat. Appl. EP 310321 A2 (1989); N.R. Natale, R.O. Hutchins, Organic Preparations and Procedures International 9 (1977), 103-108; L.M. rice, B.S. Sheth, J.W. Wheeler, Journal of Heterocyclic Chemistry 10 (1973) 731-735).
Los compuestos de Estructura 19 pueden prepararse iniciando con (+)-3-careno seguido por los procedimientos dados en la literatura (W. Cocker, D.H. Grayson, Tetrahedron. Lett. 51 (1969), 4451-4452; S. Lochynski, B. Jarosz, M. Walkowicz, K. Piatkowski, J. Prakt. Chem. (Leipzig) 330 (1988), 284-288; M. Walkowicz, H. Kuczynsky, C. Walkowicz, Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum 41 (1967), 927-937; H. Kuczynski, M. Walkowicz, C. Walkowicz, K. Nowak, I.Z. Siemion, Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum 38 (1964), 1625-1633; A.V. Pol, V.G. Naik, H.R. Sonawane, Ind. J. Chem. Sect. B. 19 (1980) 603-604; S.A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and A.V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S.A. Popov, A.V. Tkachev, Synthetic Commun. 31 (2001), 233-243).
Los compuestos de estructura 1 pueden prepararse al iniciar con el (1S,5R) estereoisómero puro de estructura 19 ((1S,5R)-isómero de 2-[1-cloro-etiliden]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona) que puede prepararse iniciando con (+)-3-careno comercialmente disponible de acuerdo con los procedimientos dados en la literatura (p.ej., S.A. Popov, A. Yu, Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and A.V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S.A. Popov, A.V. Tkachev, Synthetic Commun. 31 (2001), 233-243).
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Esquema de Reacción 6
Síntesis de compuestos de Estructura 1, en donde R^{5} representa un grupo metilo, etilo, propilo o un isopropilo
19 
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Los compuestos de Estructura 1 en donde R^{5} representan un grupo metilo, etilo propilo o un isopropilo también pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción 6 de un compuesto de Estructura 1, en donde R^{5} representa hidrógeno al hacer reaccionar el último compuesto con un exceso de una base fuerte tal como n-BuLi, ter-BuLi, LDA en un solvente tal como THF, Et_{2}O, etc., seguido por el agente de alquilación apropiado (p.ej., metilo-, etilo-, yoduro de propilo, Lit. p.ej., W.D. Liu, C-C. Chi, I-F. Pai, A-T. Wu, W.-S. Chung, Journal of Organic Chemistry, 67 (2002) 9267-9275; D.W. Knigth, A.P. Nott, Tetrahedron Letters 21 (1980) 5051-5054; R. Raap, Canadian Journal of Chemistry 49 (1971) 2155-2157).
Los compuestos intermediarios derivados de piridina usados en los Esquemas de Reacción 1-3 anteriores se sintetizan como se muestra en el Esquema de Reacción 7 enseguida. Los ácidos isotónicos de Estructura 7 son comercialmente disponibles o están preparados por métodos bien conocidos en la técnica. Los ácidos de Estructura 7 pueden reducirse a piridin-4-carbaldehídos de estructura 3 por métodos bien conocidos en la técnica tal como realizar la reacción del ácido con agentes de reducción tal como DIBAIH con una baja temperatura en solventes apróticos tal como DCM o THF. Alternativamente, los piridin-4-carbaldehídos de estructura 3 pueden obtenerse en una secuencia de dos pasos por reducción de ácidos de Estructura 7 en 4-hidroximetil-piridinas por reactivos bien conocidos tal como BH_{3} en THF o LiAlH_{4} en solventes apróticos tal como DCM o THF. Las 4-hidroximetil-piridinas pueden oxidarse en piridin-4-carbaldehídos de Estructura 3 por medio de métodos bien conocidos en la técnica como el tratamiento con MnO_{2} en solventes tal como DCM o CHCl_{3}, oxidación Swern u oxidación Dess-Martin.
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Esquema de Reacción 7
Síntesis de intermediarios de piridina
20
Las hidrázidas del ácido isonicotínico de Estructura 5 se prepararon con ácidos isotónicos de Estructura 3 por tratamiento con hidracina por métodos análogos como se describe en el esquema 4 anterior. Se asume que la hidracina puede protegerse en forma del ter-butil éster del ácido hidracincarboxílico o bencil éster del ácido hidracincarboxílico, el grupo protector que se remueve por métodos bien conocidos en la técnica en una segunda etapa. Las hidroxiamidinas de Estructura 9 pueden prepararse al hacer reaccionar isonicotínonitrilos de Estructura 20 con hidroxilamina en una de sus sales por métodos análogos como se describe en el Esquema de Reacción 4 anterior. Los isonicotinonitrilos de Estructura 20 son comercialmente disponibles o bien conocidos en la técnica. Pueden prepararse por medio de métodos bien conocidos en la técnica como deshidratación de amidas del ácido isonicotínico que usa agentes tal como anhídrido TFA y piridina en un solvente tal como DCM. Amidas de ácido isonicotínico pueden obtenerse por tratamiento de ácidos isonicotínicos de Estructura 7 con un agente activador de ácido como EDC/HOBt, TBTU, SOCl_{2} o los similares, seguido por el tratamiento con amoniaco.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no en todo el límite del alcance de esta.
Todas las temperaturas se declaran en ºC. Los compuestos se caracterizan por ^{1}H-RMN (300 MHz) o ^{13}C-RMN (75 MHz) (Varian Oxford; los cambios químicos se dan en ppm con relación al solvente usado; múltiplos: S= sencillo, d = doble, t = triple; p = quíntuple, hex = séxtuple, hept = heptuple, m = múltiplo, br = amplio, constantes de acoplamiento se dan en Hz); por LC-MS (Finnigan Navigator con Bomba Binaria HP 1100 y DAD, columna: 4.6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 \mum, 120 \ring{A}, gradiente: 5-95% de acetonitrilo en agua, 1 min, con 0.04% TFA, flujo: 4.5 mL/min), t_{R} se da en minutos; para la CCF (placas de CCF de Merck, Silica gel 60 F_{254}); o por el punto de fusión. Los compuestos se purificaron por CLAR preparativa (columna: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 \mum, gradiente: 10-95% de acetonitrilo en agua que contienen 0.5% de ácido fórmico) o por MPLC (LabomaticMD-80-100 bomba, detector Lineal UVIS-201, columna: 350x18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, gradiente: 10% de metanol en agua con 100% de metanol).
Abreviaturas (como se usa en la presente)
abs.
Absoluto
aq.
Acuoso
atm
atmosférico
Bp
punto de ebullición
BSA
suero de albúmina de bovino
BuLi
butil-litio
Reactivo Burgess
hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)-trietilamonio
CC
cromatografía en columna
CDI
1,1'-carbonildiimidazol
CHO
ovario de hámster chino
d
día(s)
DBU
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCC
diciclohexil carbodiimida
DCM
diclorometano
DIBAIH
hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA
diisopropil-etilamina
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
EA
acetato de etilo
EDC
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
eq.
Equivalente(s)
Et
etilo
Et_{2}O
dietil éter
EtOH
etanol
FC
cromatografía instantánea
Fe(acac)_{3}
acetilacetonato de hierro (III)
GDP
difosfato de guanosina
GTP
trifosfato de guanosina
h
hora(s)
HBTU
hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,2,3,3-tetrametiluronio
HEPES
ácido N-(2-hidroxietil)-piperazin-N'-2-etanosulfónico
HOBt
1-hidroxibenzotriazol
HPLC
cromatografía líquida de alto desempeño
HV
condiciones de alto vacío
KOtBu
ter-butóxido de potasio
LC-MS
cromatografía líquida - espectrometría de masas
LDA
litio diisopropilamida
LiHMDS
litio hexametildisilazida
Me
metilo
MeLi
metil-litio
MeOH
metanol
min
minuto(s)
MPLC
cromatografía líquida de presión media
NaHMDS
sodio hexametildisilazida
NaOAc
acetato de sodio
NaOEt
etanoato de sodio
NaOMe
metanoato de sodio
NMP
N-metil-2-pirrolidona
Pd/C
paladio sobre carbón activado
Pt/C
platino sobre carbón activado
PyBOP
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio-hexafluoro-fosfato
RP
fase inversa
rt
temperatura ambiente
sat.
Saturado
S1P
1-fosfato de esfingosina
TBTU
tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,2,3,3-tetrametiluronio
TEA
trietilamina
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
TLC
cromatografía de capa fina
t_{R}
tiempo de retención
UV
ultravioleta
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Preparación de Compuestos Intermediarios
Ejemplo A
Ácido (1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
a) NaH (7.0 g, 60% de dispersión en aceite mineral, 175 mmol) se lavó con pentano (100 mL) antes de suspendida en THF (400 mL). La suspensión se enfrió a 0ºC y una solución de 2-mercaptoacetato de etilo (12.62 g, 105 mmol) en THF (50 mL) se adiciona durante un periodo de 20 min. La temperatura de la reacción se mantiene a 5-10ºC. Una vez terminada la adición, se quita el enfriamiento y se continúa con agitación durante 30 minutos. Una solución de (1S,5R)-2-(1-cloro-(E)-etiliden)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (S.A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya y A.V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S.A. Popov, A.V. Tkachev; Synthetic Commun. 31 (2001), 233-243) (12.93 g, 70 mmol) en THF (50 mL) se adiciona a la suspensión y la mezcla resultante se agita durante 1.5 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtra, el filtrado se concentra a aproximadamente 100 mL, se diluye con 1 M aq. NaOH (100 mL) y se extrae dos veces con DCM (150 mL). Los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar una mezcla E/Z cruda de etil éster del ácido {1-[(1S,5R)-6,6-dimetil-3-oxo-biciclo[3.1.0]hexaliden]-etilsulfanil}-acético (18.2 g) como un aceite café. LC-MS: t_{R} = 1.00 min, [M+1]^{+} = 269.13. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H ambos isómeros), 3.67 (d, J = 15.8 Hz, 1H isómero principal), 3.63 (d, J = 15.8 Hz, 1H isómero menor), 3.58 (d, J = 15.8 Hz, 1H isómero principal), 3.54 (d, J = 15.8 Hz, 1H, isómero menor), 2.67 (dd, J = 6.4, 19.4 Hz, 1H isómero menor), 2.60 (dd, J = 7.0, 19.4 Hz, 1H isómero principal), 2.58 (s, 3H isómero menor), 2.52 (s, 3H, isómero principal), 2.36-2.32 (m, 1H, isómero principal), 2.30-2.26 (m, 1H isómero principal, 1H isómero menor), 2.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H isómero menor), 2.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H isómero principal), 1.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H isómero menor), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H isómero principal), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H isómero menor), 1.18 (s, 3H isómero principal), 1.15 (s, 3H isómero menor), 0.89 (s, 3H isómero menor), 0.85 (s, 3H isómero principal).
b) Una solución de Na (1.70 g, 74.8 mmol) en EtOH abs. (75 mL) se calentó a 60ºC antes se trató con una solución de etil éster del ácido {1-[(1S,5R)-6,6-dimetil-3-oxo-biciclo[3.1.0]hex-(2Z)-iliden]-etilsulfanil}-acético crudo (18.2 g, 68.0 mmol) en EtOH abs. (200 mL). La mezcla se agitó a 75ºC durante 20 min, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaOH ac.0.5 M (500 mL) y se extrajo con DCM (450 + 200 mL). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, filtró y el solvente se removió a vacio. Esto produjo etil éster del ácido (1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico crudo (10.5 g) como un aceite amarillo de 87% de pureza (LC-MS, UV 280 nm). LC-MS: t_{R} = 1.11 min, [M+1]^{+} = 251.14 ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (dp, J_{d} = 18.8 Hz, J_{p} = 3.5 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 19.3, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
c) Se adicionó una solución de LiOH ac. 2N (300 mL) a una solución de etil éster del ácido (1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (10.3 g, 41.2 mmol) en EtOH (200 mL). La mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (250 mL). La solución ac. Se extrajo tres veces con DCM (125 mL) antes que se acidificara con ácido cítrico. La solución acidificada se extrajo dos veces con DCM (2x250 mL). Estos segundos extractos se combinaron, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y evaporó para dar ácido (1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (7.0 g) como un sólido amarillo. LC-MS: t_{R} = 0.95 min, [M+1]^{+} = 223.00. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3.04-2.92 (m, 1H), 2.83 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 191-1.87 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
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Ejemplo B
Ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico
a) A una solución de 4,4-dimetil-ciclohex-2-enona (50 g, 403 mmol) en EA (230 mL), se adicionó una suspensión de Pd/C (2.5 g, 10% Pd) en EA. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo 1 bar H_{2}. El catalizador se filtró y el solvente del filtrado se evaporó cuidadosamente para dar 4,4-dimetil-ciclohexanona (50 g) como un aceite incoloro que se cristaliza lentamente; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2.34 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.66 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.09 (s, 6H).
b) A una solución en hielo de KOtBu (24.5 g, 109 mmol, solución al 50% en ter-butanol) en THF (700 mL), se adicionó lentamente etilformato (120 mL, 123 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes que se agregara una solución de 4,4-dimetil-ciclohexanona (50 g, 396 mmol) en etilformato (50 mL) y THF (70 mL) durante un periodo de 20 minutos. Una vez completada la adición, se continuó con la agitación a 15-20ºC durante 30 minutos. La suspensión naranja se vació en solución acuosa de ácido cítrico al 10% (200 mL) y salmuera (200 mL) y se extrajo con EA (2x200 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con NaOH acuoso 0.2 N y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a sequedad para dar 5,5-dimetil-2-oxo-ciclohexancarbaldehído (52 g) como un aceite amarillo; LC-MS: t_{R} = 0.89 min, [M+1+CH_{3}CN]^{+} = 196.15.
c) Se agregó rápidamente cloruro de oxalilo (40 mL, 465 mmol) a una solución de 5,5-dimetil-2-oxo-ciclohexancarbaldehído (51 g, 331 mmol) en cloroformo (250 mL). Después de agitar durante 3-4 minutos se agregó hielo seguido por NaOH acuoso 2N (100 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo una vez más con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se removió a vacío para dar 2-clorometilen-4,4-dimetil-ciclohexanona (50 g) como un aceite café; LC-MS: t_{R} = 0.96 min.
d) A una parte (300 mL) de una solución recientemente preparada de sodio (21 g, 875 mmol) en EtOH (500 mL), se adicionó etil éster del ácido mecaptoacético (50 mL). La solución resultante se agregó durante un periodo de 10 minutos a una solución de 2-clorometilen-4,4-dimetil-ciclohexanona (50 g, 290 mmol) en THF (170 mL). La mezcla se calentó (50ºC). Una vez terminada la adición, la parte restante de la solución preparada recientemente de sodio en EtOH (200 mL) se adicionó a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 15 minutos antes de agregar la solución de LiOH acuoso 1 N (300 mL). La solución se puso a reflujo durante 3 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El THF y ETOH se removió bajo presión reducida y la solución oscura remanente se extrajo con heptano/EA 3:1 (2x200 mL). La fase acuosa se acidificó al agregar ácido cítrico (30 g) y HCl acuoso 2 N (200 mL) y después se extrajo tres veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se lavaron tres veces con solución NaHCO_{3} acuoso sat., se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El aceite café resultante se disolvió en acetonitrilo a 60ºC y se cristalizó a 5ºC. Los cristales se recolectaron, lavaron con acetonitrilo y se secaron para dar ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (31 g) como un polvo ligeramente gris; LC-MS: t_{R} = 0.95 min, [M+1+CH_{3}CN]^{+} =
252.18; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7.15 (s, 1H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.97
(s, 6H).
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Ejemplo C
Ácido 3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico
A una solución fría (-78ºC) de ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (960 mg, 4.57 mmol) en THF (19 mL), se adiciona ter-BuLi (8 mL, 1.5 M solución en pentano). La mezcla se agitó a -78ºC durante 10 minutos antes de agregar yoduro de etilo (3.80 g, 24.37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 3 h. Se agregó agua/MeOH 1:1 (8 mL) seguido por solución de ácido cítrico acuoso al 10% y la mezcla se extrae con EA. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El sólido remanente se suspendió en acetonitrilo (6 mL), calentó a 60ºC, se enfrió a temperatura ambiente, filtró y secó para dar ácido 3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (640 mg) como un sólido ligeramente beige; LC-MS: t_{R} = 1.01 min, [M+1+CH_{3}CN] = 280.10.
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Ejemplo D
Ácido 5,5-dietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico
a) Una mezcla de 2-etilbutiraldehído (12.3 mL, 100 mmol), metilvinilcetona (5.6 mL, 67.3 mmol) y H_{2}SO_{4} (0.07 mL) se agitó a 40ºC toda la noche. Otra porción de metilvinilcetona (5.6 mL, 67.3 mmol) y H_{2}SO_{4} se adiciona y se continua agitando a 40ºC durante 2 días. La solución amarilla se diluyó con cloroformo y el solvente se removió a presión reducida. El producto crudo se purificó por destilación a vacío para dar 4,4-dietil-ciclohex-2-enona (10.7 g) como un aceite incoloro; Bp_{11 \ mbar} = 88ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57-1.40 (m, 4H), 0.87(t, J = 7.6 Hz, 6H).
b) Una solución de 4,4-dietil-ciclohex-2-enona (10.7 g, 70.5 mmol) en EA (400 mL) se trató con Pd/C (1.0 g, 10% Pd). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 24 h bajo 1 bar de H_{2}. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar 4,4-dietil-ciclohexanona (11.7 g) como un sólido incoloro; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 2.32 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.66 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.66 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.48 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
c) A una suspensión de KOtBu (9.19 g, 81.9 mmol) en THF (250 mL), se agregó lentamente formato de etilo (24.8 mL, 260 mmol). A la mezcla ligeramente turbia se agregó una solución de 4,4-dietil-ciclohexanona (11.5 g, 74.4 mmol) en formato de etilo (14 mL, 150 mmol). La mezcla se calentó y se enfrió con un baño de hielo. La suspensión rojo oscuro a café se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes se adicionó ácido cítrico acuoso al 10%. La mezcla se extrajo con DCM y el extracto orgánico se secó sobre Na_{2}SO_{4} y evaporó. El aceite café se disolvió en cloroformo (150 mL) y se trató con cloruro de oxaxilo (11.3 g, 89.1 mmol). Después que se detuvo la evolución de gas, la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La solución café se lavó con NaOH acuoso 2N, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y evaporó para dejar un aceite negro (11.2 g). Una solución de este aceite en THF (60 mL) se adicionó a una solución fría (3ºC) de NaOEt (11.4 g, 167 mmol) y etil éster del ácido mercaptoacético (10.0 g, 83.6 mmol) en EtOH (300 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes se adicionó otra porción de NaOEt (5.69 g, 83.6 mmol). La agitación continuó a temperatura ambiente durante 16 h y a 60ºC durante 2 h. La mezcla se diluyó con HCl acuoso 2 N y se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el solvente se removió a vacío para dar etil éster del ácido 5,5-dietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (14.2 g) como un aceite café; LC-MS: t_{R} = 1.16 min.
d) Una solución de etil éster del ácido 5,5-dietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (14.2 g, 53.38 mmol) en EtOH (250 mL) y LiOH acuoso 2 N (250 mL) se agitó a 65ºC durante 18 h. La mezcla se diluyó con NaOH acuoso 1N y se extrajo con Et_{2}O. La fase acuosa se acidificó a pH 2 con HCl acuoso 2N y se extrajo con DCM. Los extractos de DCM combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el solvente se removió a vacío. El producto crudo (11.3 g) se purificó por MPLC o RP-C_{18} gel de sílice para dar el ácido 5,5-dietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (2.93 g) como un aceite café; LC-MS: t_{R} = 1.01 min, [M+1+CH_{3}CN] = 280.19; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7.12 (s, 1H), 2.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40-1.20 (m, 4H), 0.84-0.74 (m, 6H).
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Ejemplo E
Ácido 5,5-dietil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico
Se preparó el ácido 5,5-dietil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico a partir del ácido 5,5-dietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico por tratamiento con ter-BuLi seguido por yoduro de metilo en analogía con el Ejemplo C; LC-MS: t_{R} = 1.03 min, [M+1+CH_{3}CN] = 294.27.
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Ejemplo F
Ácido 3,5,5-trietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico
Se preparó el ácido 3,5,5-trietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico a partir del ácido 5,5-dietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico por tratamiento con ter-BuLi seguido por yoduro de metilo en analogía con el Ejemplo C; LC-MS: t_{R} = 1.07 min, [M+1+CH_{3}CN] = 308.14.
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Ejemplo G
(1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona
A una solución de ácido (1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (220 mg, 1.00 mmol) en Et_{2}O (10 mL) se adicionó una solución de MeLi (1.6 M, 1.4 mL, 2.10 mmol) en Et_{2}O tal que un paso de mezcla de reacción es poner a reflujo suavemente. Una vez terminada la adición, se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se apagó por adición de NH_{4}Cl acuoso sat. (3 mL). La capa orgánica se separó, secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó el solvente para dar (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona (165 mg) como un aceite amarillo pálido; LC-MS: t_{R} = 1.03 min, [M+1]^{+} = 221.20; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3.00 (ddd, J = 1.8, 4.7, 18.8 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
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Ejemplo H
1-(3-Etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona
A una solución de ácido 3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-carboxílico (2.10 g, 8.81 mmol) en Et_{2}O (100 mL), se adicionó a temperatura ambiente una solución de metil-litio (11 mL, solución 1.6 M en Et_{2}O). La solución amarilla pálida se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes que se agregara otra porción de metil-litio (2 mL). Se continuó con la agitación durante 15 minutos, se adicionó otra porción de metil-litio (1 mL), y de nuevo se agitó la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua. La capa orgánica se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 7:3 para dar 1-(3-Etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona (1.65 g) como un sólido amarillo pálido; LC-MS: t_{R} = 1.00 min, [M+1] = 237.15; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H).
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Ejemplo I
Hidrazida del ácido 1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
a) A una solución de ácido (1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (2.2 g, 9.9 mmol), bencil éster del ácido hidrazinocarboxílico (3.38 g, 20.4 mmol) y DIPEA (2 mL) en DCM (50 mL) se adicionó TBTU (3.2 g, 10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (200 mL) y se extrajo con NaOH acuoso 1M (3 x 50 mL). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y evaporó para dar el bencil éster del ácido N'-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carbonil)-hidrozincarboxílico crudo, LC-MS: t_{R} = 1.01 min, [M+1]^{+} = 371.25.
b) El residuo se disolvió en MeOH (100 mL) y Pd-C 10% (600 mg). La mezcla se hidrogenó a presión atmosférica (globo-H_{2}) durante 6 días. La mezcla se filtró y evaporó, el residuo se tomó en HCl acuoso 1M (100 mL) y se extrajo con Et_{2}O (2 x 30 mL). La fase acuosa se basificó (KOH 33% acuoso) y se extrajo con EA (5 x 50 mL). Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron, evaporaron y secaron para dar hidrazida del ácido 1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico como una espuma café amarillenta; LC-MS: t_{R} = 0.76 min, [M+1]^{+} =
237.20; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 2.93 (dd, J = 18.5, 5.9 Hz, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.77 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
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Ejemplo J
Ácido 2-etil-6-metil-isonicotínico
a) Se adicionó N,N-dimetilformamida-di-ter-butilacetal (19 mL, 80 mmol) durante 40 minutos a una suspensión caliente (65ºC, temperatura del matraz) del ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico (3.40 g, 19.8 mmol) en tolueno seco (100 mL). La solución naranja transparente se agitó a 80ºC durante 48 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con tolueno (100 mL). La solución se lavó con agua (2 x 40 mL), NaHCO_{3} acuosa sat. (3 x 30 mL) y NaCl acuoso sat. (25 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por FC (SiO_{2}, DCM-MeOH) para dar éter-butil éster del ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico.
b) Una solución de bromuro de etilmagnesio (preparado recientemente del bromuro de etilo (392 mg, 3.6 mmol) y magnesio (83 mg, 3.4 mmol) en Et_{2}O (10 mL) se adicionó a una solución fría (-40ºC) y agitada mecánicamente de ter-butil éster del ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico (0.76 g, 3.34 mmol), Fe(acac)_{3} (21.2 mg, 0.06 mmol) y NMP (0.6 mL) en THF (60 mL). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 0.5 h, se diluyó con Et_{2}O (150 mL) y se apagó con KHSO_{4} acuoso (1M, 40 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por MPLC de fase inversa para dar el ter-butil éster del ácido 2-etil-6-metil-isonicotínico; LC-MS: t_{R} = 0.67 min,
[M+1]^{+} = 222.19; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7.44 (s, 2H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.6
Hz, 3H).
c) Una solución del ter-butil éster del ácido 2-etil-6-metil-isonicotínico en DCM (10 mL) se trató con TFA (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. La mezcla se evaporó y el residuo se secó bajo HV para dar el ácido 2-etil-6-metil-isonicotínico; LC-MS: t_{R} = 0.28 min, [M+1]^{+} = 166.25.
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Ejemplo K
Ácido 2,6-dietil-isonicotínico
El ácido 2,6-dietil-isonicotínico se sintetizó a partir del ácido 2,6-dicloro-isonicotínico y bromuro de etilmagnesio (2 eq.) de acuerdo con el Ejemplo J; LC-MS: t_{R} = 0.42 min, [M+1]^{+} = 180.11.
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Ejemplo L
2-Etil-6-metil-piridin-4-carbaldehído
a) Una suspensión de ácido 2-etil-6-metil-isonicotínico (2.73 g, 16.5 mmol) en THF (30 mL) se trató con borano en THF (1M, 33.1 mL) a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se apagó con Na_{2}CO_{3} sat. (100 mL) y se extrajo con CHCl_{3} (5 x 50 mL). Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtró y evaporó (50 mbar, 45ºC) para dar el (2-etil-6-metil-piridin-4-il)-metanol (2.18 g); LC-MS: t_{R} = 0.80 min, [M+1]^{+} = 205.32.
b) Una solución de (2-etil-6-metil-piridin-4-il)-metanol crudo (453.6 mg, 3 mmol) en DCM (30 mL) y se adicionó MnO_{2} (2.6 g, 30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, se filtró y evaporó (130 mbar, 45ºC) para dar el 2-etil-6-metil-piridin-4-carbaldehído crudo (0.48 g); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10.02 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
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Ejemplo M
Hidrazida del ácido 2-etil-6-metil-isonicotínico
a) A una solución de ácido 2-etil-6-metil-isonicotínico (0.53 g, 3.2 mmol), ter-butil éster del ácido hidrazincarboxílico (0.43 g, 3.2 mmol) y DIPEA (0.85 mL) en DMF (10 mL) se adicionó TBTU (1.23 g, 3.8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó con NaOH (50 mL) acuoso 1M y se extrajo con Et_{2}O-EA (1:1, 3 x 50 mL). Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y evaporaron para dar el ter-butil éster del ácido N'-(2-etil-6-metil-piridin-4-carbonil)-hidrazincarboxílico.
b) Una solución de ter-butil éster del ácido N'-(2-etil-6-metil-piridin-4-carbonil)-hidrazincarboxílico crudo en dioxano (10 m) se trató con HCl 4 M en dioxano (4 mL) durante 6 h. La mezcla se evaporó, el residuo se colocó en MeOH y precipitó el clorhidrato de hidrazida del ácido 2-etil-6-metil-isonicotínico del Et_{2}O como espuma blanca; ^{1}H RMN (CD_{3}OD); \delta 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 3.15 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.6 Hz,
3H).
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Ejemplo N
2-Etil-N-hidroxi-6-metil-isonicotínamida
a) A una solución de clorhidrato del ácido 2-etil-6-metil-isonicotínico (1.85 g, 9.18 mmol, Ejemplo J) en DMF (90 mL), se adicionó DIPEA (6.3 mL, 4.75 g, 36.7 mmol)). La mezcla se enfrió a 0ºC antes de adicionar PyBOP (5.25 g, 10.1 mmol). Se continuó agitando a 0ºC durante 15 min, después se agregó NH_{3} (64 mL de una solución 0.5 M en dioxano). Se continuó con la agitación durante 2 h a temperatura ambiente el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (80 mL) y se adicionó a 0ºC piridina (4.5 mL, 4.39 g, 55.5 mmol) seguido por anhídrido de TFA (6.32 mL, 9.39 g, 44.7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, antes se diluyó con DCM se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 4:1 para dar 2-etil-6-metil-isonicotínico (0.675 g) como un aceite amarillo; ^{1}H RMN (CD_{3}OD); \delta 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (s, 2H).
b) A 0ºC, se agregó cuidadosamente KOtBu (1.81 g, 16.2 mmol) al metanol (25 mL). Después se adicionó cuidadosamente clorhidrato de hidroxilamina (963 mg, 13.9 mmol) a esta solución. La suspensión se agitó durante 30 minutos antes de agregar 2-etil-6-metil-isonicotínonitrilo (675 mg, 4.62 mmol). La mezcla se puso a reflujo durante 1 h, se evaporó el solvente. El residuo se disolvió en agua, se extrajo tres veces con EA. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, evaporaron y secaron bajo HV para dar 2-etil-N-hidroxi-6-metil-isonicotínamida (897 mg) como un polvo blanco, LC-MS: t_{R} = 0.31 min, [M+1]^{+} = 180.32.
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Preparación de Productos Finales
Ejemplo 1
3-(2-Etil-6-metil-piridin-4-il)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)- propenona
Una solución de NaHMDS (2M en THF, 1.5 mL) se diluyó con THF (25 mL) y enfrió a 78ºC. Una solución de (1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]-pentalen-4-il)-etanona (328.3 mg, 1.5 mmol) en THF (2 mL) se adicionó lentamente y la mezcla se agitó durante 0.5 h. Se agregó lentamente una solución de 2-etil-6-metil-piridin-4-carbaldehído (444.6 mg, 3 mmol) en THF (1 mL). La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, después se calentó a -30ºC y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió a -78ºC y se apagó con NaH_{2}PO_{4} acuoso 1M (10 mL). La mezcla se diluyó con DCM (150 mL) y agua (100 mL) y se basificó con NaOH acuoso 1M. Las fases se separaron, la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por MPLC (SiO_{2}, EA-hexano) para dar 3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-1-(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (48 mg) como un aceite incoloro; LC-MS: t_{R} = 0.89 min, [M+1]^{+} = 352.36.
Adicionalmente, se obtuvo 3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-3-hidroxi-1-(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (165 mg). Este material se trató con cloruro de metansulfonilo (1 eq.) y TEA (2 eq.) en DCM (13 mL) a 0ºC. La mezcla se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso sat. (30 mL). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por MPLC (SiO_{2}, gradiente hexano-EA) para dar 3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-1-(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (71 mg); LC-MS: t_{R} = 0.89 min, [M+1]^{+} = 352.36.
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Ejemplo 2
1-(3-Etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-propenona
La 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-propenona se preparó con 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-etanona y 2-etil-66-metil-piridina-4-carbaldehído en analogía al Ejemplo 1: LC-MS: t_{R} = 0.95 min, [M+1]^{+} = 368.33.
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Ejemplo 3
3-(2-Etil-6-metil-piridin-4-il)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)- propan-1-ona
Una mezcla de 3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propenona (154 mg, 0.44 mmol) y Pd sobre carbón al 10% (20 mg) en MeOH (30 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente a 3 bar. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por TLC (SiO_{2}, EA) para dar 3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona (16 mg) como aceite incoloro; LC-MS: t_{R} = 0.86 min, [M+1]^{+} = 354.32.
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Ejemplo 4
1-(3-Etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona
La 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-propenona se preparó con 1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-propenona en analogía al Ejemplo 3: LC-MS: t_{R} = 0.90 min, [M+1] = 370.38; ^{1}H RMN (CD_{3}OD); \delta 6.97 (s, 2H), 3.12 (t, J = 7.3, 2H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.54 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H).
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Ejemplo 5
3-(2-Etil-6-metil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]oxa- diazol-2-il]-piridina
a) A una mezcla de ácido 2-etil-6-metil-isonicotínico (87.9 mg, 0.53 mmol), hidrazida del ácido 1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (141.8 mg, 0.6 mmol), HOBt (100 mg, 0.74 mmol) y TEA (0.42 mL) en DCM (5 mL) se adicionó a 0ºC EDC (200 mg, 0.78 mmol). La mezcla se agitó durante 15 h durante este tiempo se calentó desde 0ºC a temperatura ambiente. La mezcla se apagó con EA (50 mL) y se lavó con NaOH acuoso 1M (2 x 10 mL). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y evaporó para dar la N'-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carbonil)hidrazida del ácido 2-etil-6-metil-isonicotínico (350 mg); LC-MS: t_{R} = 0.80 min, [M+1] = 384.34.
b) Una mezcla de N'-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carbonil)hidrazida del ácido 2-etil-6-metil-isonicotínico (350 mg, ca. 0.5 mmol) y reactivo de Burgess (385 mg, 1.62 mmol) en THF (5 mL) se calentó a 110ºC durante 3 minutos en un horno de microondas. La mezcla se diluyó con EA (10 mL) y se extrajo con Na_{2}CO_{3} acuoso sat. (2 x 5 mL). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y evaporó para dar el producto (50.9 mg) que se purificó por CLAR para dar 2-etil-6-metil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina (16 mg) como un polvo amarillo claro; LC-MS: LC-MS: t_{R} = 0.91 min, [M+1] = 366.21.
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Ejemplo 6
2,6-dietil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]oxa- diazol-2-il]-piridina
La 2,6-dietil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il]-piridina se sintetizó de hidrazida del ácido 1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]-pentalen-4-carboxílico (141.8 mg, 0.6 mmol) y ácido 2,6-dietil-isonicotínico en analogía al Ejemplo 5; LC-MS: t_{R} = 0.96 min, [M+1] = 380.34.
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Ejemplo 7
2-Cloro-6-metil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]-oxa- diazol-2-il]-piridina
La 2-cloro-6-metil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]-
oxadiazol-2-il]-piridina se sintetizó de hidrazida del ácido 1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico y ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico en analogía al Ejemplo 5; LC-MS: t_{R} = 1.17 min, [M+1] = 374.22.
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Ejemplo 8
2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina
A una solución de 2-cloro-6-metil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il]-piridina (62.9 mg, 0.17 mmol), Fe(acac)_{3} (6 mg) y NMP (20 mg) en THF (5 mL) se adicionó una solución de yoduro de metilmagnesio en THF (3M, 0.51 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se apagó con agua (30 mL) y se extrajo con Et_{2}O (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por TLC (SiO_{2}, EA-hexano) para dar 2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina (28 mg); LC-MS: t_{R} = 0.88 min, [M+1] = 352.54.
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Ejemplo 9
2-Etil-4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il]-6-metil-piridina
a) A una solución de ácido 3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (114 mg, 0.48 mmol), clorhidrato de hidrazida del ácido 2-etil-6-metil-isonicotínico (120.5 mg, 0.48 mmol) y DIPEA (0.49 mL) en DMF (8 mL) se adicionó TBTU (190 mg, 0.59 mmol). La mezcla se agitó durante 15 h. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (50 mL) y se extrajo con NaOH acuoso 1M (2 x 20 mL). Los extractos acuosos se lavaron con EA (2 x 20 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtró y evaporó para dar la N'-(2-etil-6-metil-piridin-4-carbonil)hidrazida del ácido 3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico; LC-MS: t_{R} = 0.83 min, [M+1] = 400.31.
\global\parskip1.000000\baselineskip
b) Una mezcla de N'-(2-etil-6-metil-piridin-4-carbonil)hidrazida del ácido 3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico (289 mg, ca. 0.48 mmol) y reactivo de Burgess (367 mg, 1.6 mmol) en THF (5 mL) se calentó a 110ºC durante 3 minutos en un horno de microondas. La mezcla se diluyó con EA (50 mL) y se extrajo con NaOH acuoso 1M (2 x 10 mL). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por CLAR para dar 2-etil-4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il]-6-metil-piridina (53 mg); LC-MS: t_{R} = 0.96 min, [M+1] = 382.26.
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Ejemplo 10
4-[5-(5,5-dietil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il]-2-etil-6-metil-piridina
La 4-[5-(5,5-dietil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il]-2etil-6-metil-piridina se sintetizó de ácido 5,5-dietil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico y clorhidrato de hidrazida del ácido 2-etil-6-metil-isonicotínico en analogía al Ejemplo 9; LC-MS: t_{R} = 0.98 min, [M+1] = 396.39.
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Ejemplo 11
4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-piridina
La 4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-piridina se
sintetizó de ácido 3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico y clorhidrato de hidrazida del ácido 2,6-dimetil-isonicotínico en analogía al Ejemplo 9; LC-MS: t_{R} = 0.93 min, [M+1] = 368.44; ^{1}H RMN (CD_{3}OD); \delta 7.66 (s, 2H), 3.09 (t, J = 6.7, 2H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.39 (s, 2H), 1.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.03 (s, 6H).
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Ejemplo 12
2,6-dimetil-4-[5-(3,5,5-trietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il]-piridina
La 2,6-dimetil-4-[5-(3,5,5-trietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il]-piridina se sintetizó de ácido 3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico y clorhidrato de hidrazida del ácido 2,6-dimetil-isonicotínico en analogía al Ejemplo 9; LC-MS: t_{R} = 0.99 min, [M+1] = 396.28.
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Ejemplo 13
2-Cloro-4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il]-6-metil-piridina
La 2-cloro-4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il]-6-metil-piridina se sintetizó de ácido 3,5,5-trietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico y clorhidrato de hidrázida del ácido 2,6-dimetil-isonicotínico en analogía al Ejemplo 9; LC-MS: t_{R} = 1.22 min, [M+1] = 388.25.
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Ejemplo 14
2-Etil-6-metil-4-[5-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina
a) A una solución de ácido (1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (64 mg, 289 \mumol), y DIPEA (112 mg, 868 \mumol) en DMF (3 mL) se adicionó TBTU (98 mg, 306 \mumol) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0ºC antes de adicionar 2-etil-N-hidroxi-6-metil-isonicotínico (55 mg, 306 \mumol). Se continuó agitando durante 1 h a 0ºC. La reacción se apagó con agua (2 mL), la mezcla se diluyó en EA, y después se lavó con NaHCO_{3} acuoso sat., seguido por agua. El extracto orgánico se secó MgSO_{4}, se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por TLC con heptano:EA 3:2 para dar el correspondiente éster de hidroxiamidina (62 mg) como un aceite amarillo; LC-MS: t_{R} = 0.86 min, [M+1] = 384.10.
b) El material anterior (62 mg, 162 \mumol) se disolvió en dioxano (2 mL) y la solución se agitó a 90ºC durante 48 h. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó sobre preparación de placas de TLC con heptano:EA 1:1 para dar 2-etil-6-metil-4-[5-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piridina (36 mg) como un aceite incoloro; LC-MS: t_{R} = 0.96 min, [M+1] = 366.11; ^{1}H RMN (CD_{3}OD); \delta 0.78 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.8, 3H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 3.13 (q, J = 19.1, 6.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H).
\newpage
Ejemplo 15
2-Etil-4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]-6-metil-piridina
La 2-etil-4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]-6-metil-piridina se preparó en analogía al Ejemplo 14 iniciando con ácido 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carboxílico y 2-etil-N-hidroxi-6-metil-isonicotinamida; LC-MS: t_{R} = 1.01 min, [M+1] = 382.15; ^{1}H RMN (CD_{3}OD); \delta 1.04 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7.5, 3H), 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.67 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.70 (s, 2H).
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Ejemplo 16
Prueba GTP\gammaS para determinar los valores EC_{50}
Las pruebas de enlace GTP\gammaS se desarrollaron en placas de microtítulo de 96 pozos (Nunc, 442587) en un volumen final de 200 \mul, usando preparaciones de membrana de células CHO que expresan el receptor S1P1 de humano recombinante. Las condiciones de la prueba son Hepes 20 mM (Fluka, 54461), 100 mM NaCl (Fluka, 71378), 2 mM MgCl_{2} (Fluka, 63064), BSA 0.1% (Calbiochem, 126609), GDP 1 \muM (Sigmna, G-7127), DMSO 2.5% (Fluka, 41644), ^{35}S-GTP\gammaS 50 pM (Amersham Biosciences, SJ1320). El pH es 7.4. Los compuestos de prueba se disolvieron y diluyeron en DMSO 100% y se incubaron previamente a temperatura ambiente durante 30 minutos en 150 \mul del anterior tampón de prueba, en ausencia de ^{35}S-GTP\gammaS. Después de la adición de 50 \mul de ^{35}S-GTP\gammaS, la prueba se incubó durante 1 h a temperatura ambiente. La prueba se terminó al transferir la mezcla de reacción a una placa de Multiscreen (Milliporo, MAHFC1H60) usando un cultivador de células de Packard Bioscience, y las placas se lavaron con Na_{2}HPO_{4}/NaH_{2}PO_{4} 10 mM (70%/30%), se secó, selló en el fondo y, después de la adición de 25 \mul de MicroScint20 (Packard Biosciences, orden# 6013621), sellado en la parte superior. Se midió el enlace de la membrana ^{35}S-GTP\gammaS con un Contador de centelleo líquido de Packard Biosciences.
EC_{50} es la concentración agonista que induce 50% del enlace máximo específico ^{35}S-GTP\gammaS. El enlace específico se determinó por la resta del enlace no específico del enlace máximo. El enlace máximo es la cantidad de enlaces spm con la placa Multiscreen en presencia de 10 \muM de S1P. El enlace no específico es la cantidad de enlaces en ausencia de un agonista en la prueba. La Tabla 1 muestra los valores EC_{50} de algunos compuestos de la presente invención. Los valores EC_{50} se determinaron de acuerdo con el método descrito anteriormente:
TABLA 1
21
Ejemplo 17
Evaluación de la Eficacia in vivo
La eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se evaluó al medir los linfocitos circulantes después de la administración oral de 3 a 30 mg/kg de un compuesto de fórmula (I) en ratas Wistar machos normotensos. Los animales se alojaron bajo condiciones de clima controlado con un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad, y tienen acceso libre a alimento normal de rata y agua potable. Se colectó sangre antes y 3, 6 y 24 horas después de la administración del fármaco. Toda la sangre se sujetó a hematología usando el sistema de Hematología Advia (Bayer Diagnostics, Zúrich, Suiza).
Todos los datos se presentaron como media \pm SEM. Se desarrollaron los análisis estadísticos por análisis de variancia (ANOVA) usando Estadística (StatSoft) y el procedimiento Student-Newman-Keuls para múltiples comparaciones. La hipótesis nula se rechazó cuando p < 0.05.
Como un ejemplo. La Tabla 2 muestra el efecto del conteo de linfocitos 6 h después de la administración oral de 10 mg/kg de un compuesto de la presente invención en ratas Wistar machos normotensos que se compara con un grupo animales tratados solo con el vehículo.
TABLA 2
22

Claims (19)

1. Compuesto de Fórmula (I),
23
caracterizado porque
A representa *-CO-CH=CH-, *-CO-CH_{2}-CH_{2}-,
24
en donde los asteriscos indican el enlace que se une al grupo B de fórmula (I);
B representa
25
R^{1} representa hidrógeno, metilo, etilo, o cloro;
R^{2} representa metilo, etilo, n-propilo o cloro;
R^{3} y R^{4} representa metilo; o
R^{3} y R^{4} representa etilo; o
R^{3} y R^{4} junto con el átomos de carbono al cual se unen forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo;
R^{5} representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, o trifluorometilo; y
R^{6} representa metilo o etilo;
y sales de estos.
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2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa *-CO-CH_{2}-CH_{2}-, en donde el asterisco indica el enlace que se une al grupo B de fórmula (I), o una sal de este compuesto.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa *-CO-CH=CH-, en donde el asterisco indica el enlace que se une al grupo B de fórmula (I), o una sal de este compuesto.
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa
26
en donde los asteriscos indican el enlace que se une con el grupo B de Fórmula (I), o una sal de este compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa
27
o una sal de un compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa
28
en donde el asterisco indica el enlace que se une al grupo B de fórmula (I), o una sal de un compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R^{1} y R^{2} representan un grupo metilo, o una sal de este compuesto.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R^{1} representa un grupo metilo y R^{2} representa un grupo etilo, o una sal de este compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque B representa
29 y en donde R^{3}, R^{4} y R^{5} como se definen para la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal de este compuesto.
\newpage
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque B representa
30 y en donde R^{3} y R^{4} representan metilo y R^{5} representan metilo o etilo, o una sal de este compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque B representa
31 R^{6}, es como se define por la Fórmula (I) de conformidad la reivindicación 1, o una sal de este compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa *-CO-CH=CH-, *-CO-CH_{2}-CH_{2}-,
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los asteriscos indican el enlace que se une al grupo B de fórmula (I);
R^{1} representa metilo, etilo, o cloro;
R^{2} representa metilo, ó etilo;
R^{3} y R^{4} representa metilo; ó
R^{3} y R^{4} representa etilo; y
R^{5} y R^{6} representan metilo ó etilo; o sal de este compuesto.
\newpage
13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, se selecciona del grupo que consiste de:
3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-
propenona,
1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-propenona,
3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-
propan-1-ona,
1-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-propan-1-ona,
2-etil-6-metil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]oxadia-
zol-2-il]-piridina,
2,6-dietil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina,
2-cloro-6-metil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]oxa-
diazol-2-il]-piridina,
2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina,
2-etil-4-[5-((3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]-tiofen-1-il)-[1,3,4]oxodiazol-2-il]-6-metil-piridina,
4-[5-(5,5-dietil-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]-tiofen-1-il)-[1,3,4]oxodiazol-2-il]-2-etil-6-metil-piridina,
4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]-tiofen-1-il)-[1,3,4]oxodiazol-2-il]-2,6-dimetil-piridina,
2,6-dimetil-4-[5-(3,5,5-trietil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]-tiofen-1-il)-[1,3,4]oxodiazol-2-il]-piridina, y
2-cloro-4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]-tiofen-1-il)-[1,3,4]oxodiazol-2-il]-6-metil-piridina;
y sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, se selecciona del grupo que consiste de:
2-etil-6-metil-4-[5-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridina, y
2-etil-4-[5-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il)-[1,2,4]-oxodiazol-3-il]-6-metil-piridina;
y sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque son para uso como medicamento.
17. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para la preparación de una composición farmacéuticamente aceptable para la prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con el sistema inmune activo.
18. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 17 para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionado del grupo que consiste del rechazo de órganos transplantados seleccionados de riñón, hígado, corazón y pulmón; enfermedades de injerto contra huésped experimentado por el trasplante de células madre; síndromes autoinmunes seleccionados de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriática, enfermedad de Crohn, y tiroiditis de Hashimoto y dermatitis atópica.
19. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para la preparación de una composición farmacéutica que se usa en combinación de uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de inmunodepresores, corticoesteroides, NSAIDs, fármacos citotóxicos, inhibidores de la molécula de adhesión, citoquinas, inhibidores de citoquinas, antagonistas del receptor de citoquinas y receptores de citoquina recombinante, para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmune activo.
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