ES2335699T3 - Uso de derivados de sulfamida heterociclicos benzofusionados para el tratamiento del dolor. - Google Patents
Uso de derivados de sulfamida heterociclicos benzofusionados para el tratamiento del dolor. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor, donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2; **(Ver fórmula)** se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** donde b es un número entero de 0 a 4; y donde c es un número entero de 0 a 2; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; siempre que cuando **(Ver fórmula)** es **(Ver fórmula)** a es 1, donde el término alquilo inferior hace referencia a una composición de cadena carbonada de 1-4 átomos de carbono.
Description
Uso de derivados de sulfamida heterocíclicos
benzofusionados para el tratamiento del dolor.
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Esta solicitud reivindica el beneficio de la
Solicitud Provisional de los Estados Unidos Núm. 60/751.686,
presentada el 19 de Diciembre de 2005, y de la Solicitud Provisional
de los Estados Unidos Núm. 60/773.812, presentada el 15 de Febrero
de 2006.
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La presente invención se refiere al uso de
derivados de sulfamida heterocíclicos benzofusionados para el
tratamiento del dolor agudo, crónico, inflamatorio y/o
neuropático.
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El dolor se define generalmente como una
experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada con daño
tisular real o potencial (Wileman L, Advances in pain management,
Scrip Report, 2000).
El dolor agudo es una respuesta fisiológica a un
estímulo químico, térmico o mecánico adverso que puede estar
asociado con cirugía, trauma o enfermedad aguda. Estas afecciones
incluyen, pero no están limitadas a, dolor
post-operatorio, lesiones de medicina deportiva,
síndrome del túnel carpiano, quemaduras, esguinces y distensiones
musculoesqueléticos, distensiones musculotendinosas, síndromes de
dolor cervicobraquial, dispepsia, úlcera gástrica, úlcera duodenal,
dolor por piedras en el riñón, dolor de vesícula biliar, dolor por
cálculos biliares, dismenorrea, endometriosis, dolor obstétrico,
dolor traumatológico, dolor de cabeza o dolor dental.
El dolor crónico es un estado de dolor más allá
de la causa normal de una lesión o enfermedad y puede ser una
consecuencia de inflamación o de fases de enfermedad graves,
progresivas, dolorosas. Los diferentes tipos de dolor clínico
incluyen, pero no están limitados a, dolor de cabeza, migraña,
neuralgia del trigémino, síndrome de la articulación
temporomandibular, síndrome de fibromialgia, osteoartritis, artritis
reumatoide, dolor óseo debido a osteoartritis, osteoporosis,
metástasis ósea o razones desconocidas, gota, fibrositis, dolor
miofascial, síndrome de salida torácica, dolor dorsal superior o
dolor dorsal inferior (donde el dolor dorsal resulta de enfermedad
generalizada, regional, o vertebral primaria (radiculopatía)), dolor
pélvico, dolor torácico cardíaco, dolor torácico no cardíaco, dolor
asociado a lesión en la médula espinal, dolor central
post-ictus, dolor por cáncer, dolor por SIDA, dolor
por enfermedad con células falciformes o dolor geriátrico.
El dolor neuropático se define como el dolor
causado por el procesamiento somatosensorial aberrante en el
sistema nervioso periférico o central e incluye la neuropatía
periférica diabética dolorosa, la neuralgia
post-herpética, la neuralgia del trigémino, el dolor
post-ictus, el dolor asociado a la esclerosis
múltiple, el dolor asociado a neuropatías tales como la neuropatía
idiopática o post-traumática y la mononeuritis, el
dolor neuropático asociado al VIH, el dolor neuropático asociado al
cáncer, el dolor neuropático asociado al túnel carpiano, el dolor
asociado a lesión en la médula espinal, el síndrome de dolor
regional complejo, el dolor neuropático asociado a fibromialgia, el
dolor lumbar y cervical, la distrofia simpática refleja, el
síndrome del miembro fantasma y otros síndromes de dolor asociados a
condiciones crónicas y debilitantes.
El documento WO 98/15270 describe derivados
anticonvulsivos para su uso en el tratamiento del dolor
neuropático.
Un estudio de la eficacia relativa de los grupos
sulfamato y sulfamida para la inhibición de la anhidrasa carbónica
II (CA-II) se describe en J. Med. Chem. 2005,
48(6), 1941-7.
Persiste la necesidad de proporcionar un
tratamiento eficaz para el dolor.
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La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula (I)
- \quad
- o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor, donde
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
- \quad
- R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
- \quad
- a es un número entero de 1 a 2;
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- \quad
- se selecciona del grupo que consiste en
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\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde b es un número entero de 0 a 4; y donde c es un número entero de 0 a 2;
- \quad
- cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro;
- \quad
- siempre que cuando
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- \quad
- es
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- \quad
- o
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- \quad
- a es 1.
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La presente invención se refiere adicionalmente
a un compuesto de fórmula (II)
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o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del
dolor.
\vskip1.000000\baselineskip
Ilustrando la invención se encuentran cada uno
de los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables
descritos antes para su uso en el tratamiento del dolor, donde el
dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor agudo, dolor
crónico, dolor inflamatorio y dolor neuropático.
Ilustrando adicionalmente la invención se
encuentran cada uno de los compuestos o sus sales farmacéuticamente
aceptables descritos antes para su uso en el tratamiento del dolor,
donde el dolor es el dolor inflamatorio.
Ilustrando adicionalmente la invención se
encuentran cada un o de los compuestos o sus sales farmacéuticamente
aceptables descritos antes, para su uso en el tratamiento del
dolor, donde el dolor es el dolor neuropático.
En la presente memoria se describe el
tratamiento del dolor que comprende administrar a un sujeto que lo
necesite, co-terapia con al menos un agente
analgésico y un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II).
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula (I)
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del
dolor,
donde
\vskip1.000000\baselineskip
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a, R^{1}, R^{2} y R^{4} se
definen en la presente memoria. En la presente memoria se describe
la co-terapia con al menos un agente analgésico y
un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) para tratar el
dolor.
\vskip1.000000\baselineskip
Según se utiliza en la presente memoria, el
término "dolor" se definirá para que incluya el dolor agudo,
crónico, inflamatorio y neuropático (preferiblemente neuropatía
diabética). Adicionalmente, el dolor puede estar mediado
centralmente, mediado periféricamente, causado por lesión en tejido
estructural, causado por lesión en tejido blando o causado por
enfermedades progresivas. Cualquier dolor relacionado mediado
centralmente, mediado periféricamente, causado por lesión en tejido
estructural, causado por lesión en tejido blando o causado por
enfermedades progresivas puede ser agudo o crónico.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, el dolor deberá incluir dolor
inflamatorio, dolor mediado centralmente, dolor mediado
periféricamente, dolor visceral, dolor relacionado estructural,
dolor por cáncer, dolor relacionado con lesión en tejidos blandos,
dolor relacionado con enfermedades progresivas, dolor neuropático,
dolor agudo de lesión aguda, dolor agudo de trauma, dolor agudo de
cirugía, dolor de cabeza, dolor dental, dolor dorsal
(preferiblemente dolor dorsal inferior), dolor crónico de afecciones
neuropáticas y dolor crónico de afecciones
post-ictus.
En una realización de la presente invención,
está un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
para su uso en el tratamiento del dolor, donde el dolor es el dolor
agudo. En otra realización de la presente invención, está un
compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su
uso en el tratamiento del dolor, donde el dolor es el dolor
crónico. En otra realización de la presente invención, está un
compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su
uso en el tratamiento del dolor, donde el dolor es el dolor
neuropático, más preferiblemente la neuropatía diabética. En otra
realización más de la presente invención está un compuesto o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento
del dolor, donde el dolor es el dolor inflamatorio.
El dolor se puede seleccionar del grupo que
consiste en osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia, dolor
de cabeza, dolor de muelas, quemaduras, quemaduras solares,
mordeduras de animales (tales como mordeduras de perro, mordeduras
de gato, mordeduras de serpiente, mordeduras de araña, picaduras de
insectos, y similares), vejiga neurógena, hipertrofia prostática
benigna, cistitis intersticial, rinitis, dermatitis de
contacto/hipersensibilidad, picor, eczema, faringitis, mucositis,
enteritis, celulitis, causalgia, neuritis ciática, neuralgia de la
articulación mandibular, neuritis periférica, polineuritis, dolor
de muñón, dolor del miembro fantasma, íleo
post-operatorio, colecistitis, síndrome de dolor
postmastectomía, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, distrofia
simpática refleja, síndrome de Guillain-Barre,
meralgia parestésica, síndrome de quemadura en la boca, neuralgia
post-herpética, neuralgia del trigémino, neuropatía
periférica, neuropatía periférica bilateral, neuropatía diabética,
neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino,
neuritis óptica, neuritis postfebril, neuritis migratoria, neuritis
segmentaria, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia
cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia
glosofaríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia
intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia
nasociliar, neuralgia occipital, eritromelalgia, neuralgia de
Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital,
neuralgia de Vidian, enfermedades inflamatorias del intestino,
síndrome del intestino irritable, parto, alumbramiento, calambres
menstruales, cáncer, dolor dorsal, dolor dorsal inferior y dolor
por síndrome del túnel carpiano.
El dolor agudo incluye dolor causado por lesión
aguda, trauma, enfermedad o cirugía (por ejemplo, cirugía con
apertura de tórax (incluyendo cirugía a corazón abierto o de
bypass)). El dolor agudo también incluye, y no está limitado a,
dolor de cabeza, dolor post-operatorio, dolor por
piedras en el riñón, dolor de vesícula, dolor por cálculos
biliares, dolor obstétrico, dolor reumatológico, dolor dental o
dolor causado por lesiones de medicina deportiva, síndrome del
túnel carpiano, quemaduras, esguinces y distensiones
musculoesqueléticos, distensiones musculotendinosas, síndromes de
dolor cervicobraquial, dispepsia, úlcera gástrica, úlcera duodenal,
dismenorrea o endometriosis.
El dolor crónico incluye dolor causado por una
afección inflamatoria, osteoartritis, artritis reumatoide o como
secuelas de la enfermedad, lesión aguda o trauma. El dolor crónico
también incluye, y no está limitado, dolor de cabeza, dolor dorsal
superior o dolor dorsal inferior (seleccionado entre dolor dorsal
resultante de enfermedad vertebral sistémica, regional o primara
(seleccionada entre radiculopatía)), dolor óseo (seleccionado entre
dolor óseo debido a osteoartritis, osteoporosis, metástasis ósea o
razonas desconocidas), dolor pélvico, dolor asociado a lesión en la
médula espinal, dolor torácico cardíaco, dolor torácico no cardíaco,
dolor central post-ictus, dolor miofascial, dolor
por cáncer, dolor por SIDA, dolor por enfermedad con células
falciformes, dolor geriátrico o dolor causado por dolor de cabeza,
migraña, neuralgia del trigémino, síndrome de la articulación
temporomandibular, síndrome de fibromialgia, osteoartritis, artritis
reumatoide, gota, fibrositis o síndromes de salida torácica.
El dolor neuropático incluye dolor resultante de
afecciones o trastornos crónicos o debilitantes. Las afecciones o
trastornos crónicos o debilitantes que pueden conducir a dolor
neuropático incluyen, pero no están limitados a, neuropatía
periférica diabética dolorosa, neuralgia
post-herpética, neuralgia del trigémino, dolor
post-ictus, dolor asociado a esclerosis múltiple,
dolor asociado a neuropatías por tales como neuropatía idiopática o
post-traumática y mononeuritis, dolor neuropático
asociado a VIH, dolor neuropático asociado a cáncer, dolor
neuropático asociado a túnel carpiano, dolor asociado a lesión en la
médula espinal, síndrome de dolor regional complejo, dolor
neuropático asociado a fibromialgia, dolor lumbar y cervical,
distrofia simpática refleja, síndrome del miembro fantasma y otros
síndromes dolorosos asociados a condiciones crónicas y
debilitantes.
Según se utiliza en la presente memoria, el
término "agente analgésico" significará cualquier agente
farmacéutico que proporcione alivio del dolor, incluyendo, pero no
limitado a opiáceos y sus derivados, agentes
anti-inflamatorios no esteroideos, compuestos de
tipo Tilenol, compuestos donadores de NO, TRAMADOL y compuestos de
tipo TRAMADOL y antidepresivos tales como amitriptilina.
Preferiblemente, el agente analgésico es TRAMADOL o Tilenol.
Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están
limitados a Acetaminofeno; Hidrocloruro de Alfentanilo;
Aminobenzoato Potásico; Aminobenzoato Sódico; Anidoxima;
Anileridina; Hidrocloruro de Anileridina; Hidrocloruro de Anilopam;
Anirolac; Antipirina; Aspirina; Benoxaprofeno; Hidrocloruro de
Benzidamina; Hidrocloruro de Bicifadina; Hidrocloruro de
Brifentanilo; Maleato Bromadolina; Bromfenaco Sódico; Hidrocloruro
de Buprenorfina; Butacetina; Butixirato; Butorfanol; Tartrato de
Butorfanol; Carbamazepina; Carbaspirina Cálcica; Hidrocloruro de
Carbifeno; Citrato de Carfentanilo; Succinato de Ciprefadol;
Ciramadol; Hidrocloruro de Ciramadol; Clonixeril; Clonixina;
Codeína; Fosfato de Codeína; Sulfato de Codeína; Hidrocloruro de
Conorfona; Ciclazocina; Hidrocloruro de Dexoxadrol; Dexpemedolac;
Dezocina; Diflunisal; Bitartrato de Dihidrocodeína; Dimefadano;
Dipirona; Hidrocloruro de Doxpicomina; Drinideno; Hidrocloruro de
Enadolina; Epirizol; Tartrato de Ergotamina; Hidrocloruro de
Etoxazeno; Etofenamato; Eugenol; Fenoprofeno; Fenoprofeno Cálcico;
Citrato de Fentanilo; Floctafenina; Flufenisal; Flunixina; Flunixin
Meglumina; Maleato de Flupirtina; Fluprocuazona; Hidrocloruro de
Fluradolina; Flurbiprofeno; Hidrocloruro de Hidromorfona;
Ibufenaco; Indoprofeno; Cetazocina; Cetorfanol; Cetorolac
Trometamina; Hidrocloruro de Letimida; Acetato de Levometadilo;
Hidrocloruro de Acetato de Levometadilo; Hidrocloruro de
Levonantradol; Tartrato de Levorfanol; Hidrocloruro de Lofemizol;
Oxalato de Lofentanilo; Lorcinadol; Lornoxicam; Salicilato de
Magnesio; Ácido Mefenámico; Hidrocloruro de Menabitán; Hidrocloruro
de Meperidina; Hidrocloruro de Meptazinol; Hidrocloruro de
Metadona; Acetato de Metadilo; Metofolina; Metotrimeprazina; Acetato
de Metcefamid; Hidrocloruro de Mimbane; Hidrocloruro de
Mirfentanilo; Molinazona; Sulfato de Morfina; Moxazocina;
Hidrocloruro de Nabitán; Hidrocloruro de Nalbufina; Hidrocloruro de
Nalmexona; Namoxirato; Hidrocloruro de Nantradol; Naproxeno;
Naproxeno Sódico; Naproxol; Hidrocloruro de Nefopam; Hidrocloruro
de Nexeridina; Hidrocloruro de Noracimetadol; Hidrocloruro de
Ocfentanilo; Octazamida; Olvanilo; Fumarato Oxetorona; Oxicodona;
Hidrocloruro de Oxicodona; Tereftalato de Oxicodona; Hidrocloruro
de Oximorfona; Pemedolac; Pentamorfona; Pentazocina; Hidrocloruro de
Pentazocina; Lactato de Pentazocina; Hidrocloruro de
Fenazopiridina; Hidrocloruro de Feniramidol; Hidrocloruro de
Picenadol; Pinadolina; Pirfenidona; Piroxicam Olamina; Maleato de
Pravadolina; Hidrocloruro de Prodilidina; Hidrocloruro de Profadol;
Fumarato de Propirarn; Hidrocloruro de Propoxifeno; Napsilato de
Propoxifeno; Proxazol; Citrato de Proxazol; Tartrato de Proxorfan;
Hidrocloruro de Pirrolifeno; Hidrocloruro de Remifentanilo;
Salcolex; Maleato Saletamida; Salicilamida; Salicilato de
Meglumina; Salsalato; Salicilato Sódico; Mesilato de Espiradolina;
Sufentanilo; Citrato de Sufentanilo; Talmetacina; Talniflumato;
Talosalato; Succinato de Tazadoleno; Tebufelona; Tetridamina;
Tifurac Sódico; Hidrocloruro de Tilidina; Tiopinaco; Mesilato de
Tonazocina; Hidrocloruro de Tramadol; Hidrocloruro de Trefentanilo;
Trolamina; Hidrocloruro de Veradolina; Hidrocloruro de Verilopam;
Volazocina; Mesilato de Xorfanol; Hidrocloruro de Xilazina; Mesilato
de Zenazocina; Zomepiraco Sódico y Zucapsaicina.
Adicionalmente, el analgésico pueden ser un
producto combinado, incluyendo, pero no limitado a FIORICET de
Novartis o ESGIC de Forests o genéricos (combinación de
acetaminofeno y butalbital y cafeína), FIORINAL o genéricos
(combinación de aspirina, butalbital y cafeína, Novartis), MIGPRIV o
genéricos (combinación de aspirina y metoclopromida;
Sanofi-Syntelabo), MIDRIN/MIDRID o genéricos
(combinación de acetaminofeno y dicloralfenazona; Carnick), PARAMAX
de Sanofi-Syntelabo o MIGRAENERTON de Dolorgiet o
genéricos (combinación de paracetamol y metoclopramida), VICODINA
de Abbott o genéricos (combinación de acetaminofeno y hidrocodona),
STADOL NS (pulverización nasal de butorfanol;
Bristol-Myers Squibb), LONARID de Boehringer
Ingelheim o MIGRALEVE de Pfizer o genéricos (combinación de
paracetamol y codeína), y similares.
El término "sujeto" según se utiliza
en la presente memoria, hace referencia a un animal, preferiblemente
un mamífero, muy preferiblemente un ser humano, que ha sido el
objeto de tratamiento, observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" según se utiliza en la presente memoria, significa la
cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que lograr la
respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano
que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en
medicina u otro médico clínico, que incluye el alivio de los
síntomas de la enfermedad del trastorno que esté siendo tratado.
Cuando se describe la co-terapia
o la terapia combinada, que comprende la administración de uno o más
compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y uno o más agentes
analgésicos, "cantidad terapéuticamente eficaz" significará la
cantidad de agentes combinados tomados juntos de manera que el
efecto combinado logre la respuesta biológica o médica deseada. Por
ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz de
co-terapia que comprende la administración de un
compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y al menos un agente
analgésico sería la cantidad del compuesto de fórmula (I) o fórmula
(II) y la cantidad del agente analgésico que cuando se toman juntas
o sucesivamente tienen un efecto combinado que es terapéuticamente
eficaz. Adicionalmente, los expertos en la técnica advertirán que
en el caso de la co-terapia con una cantidad
terapéuticamente eficaz, como en el ejemplo anterior, la cantidad
del compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y/o la cantidad del
agente analgésico individualmente puede ser o no terapéuticamente
eficaz.
Según se utiliza en la presente memoria, los
términos "co-terapia" y "terapia
combinada" significarán el tratamiento de un sujeto que lo
necesite mediante la administración uno o más compuestos de fórmula
(I) o fórmula (II) combinados con uno o más agentes analgésicos,
donde el compuesto o los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y
el agente o los agentes analgésico se administran mediante cualquier
método adecuado, simultáneamente, sucesivamente, separadamente o en
una sola formulación farmacéutica. Cuando el compuesto o los
compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y el agente o los agentes
analgésicos se administran en formas de dosificación separadas, el
número de dosis administradas por día para cada compuesto puede ser
igual o diferente. El compuesto o los compuestos de fórmula (I) o
fórmula (II) y el agente o los agentes analgésicos se pueden
administrar por la misma o diferentes rutas de administración. Los
ejemplos de los métodos de administración adecuados incluyen, pero
no están limitados a, oral, intravenoso (iv), intramuscular (im),
subcutáneo (sc), transdérmico, y rectal. Los compuestos se pueden
administrar también directamente al sistema nervioso incluyendo,
pero no limitados a las rutas de administración, intracerebral,
intraventricular, intracerebroventricular, intratecal,
intracisternal, intraspinal y/o periespinal mediante liberación a
través de agujas y/o catéteres intracraneales o intravertebrales
con o sin dispositivos de bombeo. El compuesto o los compuestos de
fórmula (I) o fórmula (II) y el agente o los agentes analgésicos se
pueden administrar de acuerdo con regímenes simultáneos o
alternantes, en el mismo momento o en momentos diferentes durante
el curso de la terapia, al mismo tiempo en formas divididas o
individuales.
En una realización de la presente invención
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
En otra realización de la presente invención R^{2} se selecciona
del grupo que consiste en hidrógeno y metilo. En otra realización
más de la presente invención R^{1} y R^{2} son cada uno
hidrógeno o R^{1} y R^{2} son cada uno metilo.
En una realización de la presente invención
-(CH_{2})_{a}- se selecciona del grupo que consiste en
-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-. En otra
realización de la presente invención -(CH_{2})_{a}- es
-CH_{2}-.
En una realización de la presente R^{4} se
selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo,
preferiblemente, R^{4} es hidrógeno.
En una realización de la presente invención a es
1.
En una realización de la presente invención b es
un número entero de 0 a 2. En otra realización de la presente
invención c es un número entero de 0 a 2. En otra realización de la
presente invención b es un número entero de 0 a 1. En otra
realización de la presente invención c es un número entero de 0 a 1.
En otra realización más de la presente invención la suma de b y c
es un número entero de 0 a 2, preferiblemente un número entero de 0
a 1. En otra realización más de la presente invención b es un número
entero de 0 a 2 y c es 0.
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En una realización de la presente invención,
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se selecciona del grupo que
consiste
en
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En otra realización de la presente
invención,
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se selecciona del grupo que
consiste
en
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En una realización de la presente invención,
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se selecciona del grupo que
consiste en
2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(benzo[1,3]dioxotilo),
3-(3,4-dihidro-benzo[1,4]dioxepinilo),
2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(6-fluoro-2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxinilo),
2-(cromanilo),
2-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo),
2-(6-cloro-benzo[1,3]dioxolilo),
2-(7-nitro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(5-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo),
2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(6,7-dicloro-2,3-dihi-
dro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(8-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(2,3-dihidro-nafto[2,3-b][1,4]dioxinilo) y 2-(4-metil-benzo[1,3]-dioxolilo).
dro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(8-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(2,3-dihidro-nafto[2,3-b][1,4]dioxinilo) y 2-(4-metil-benzo[1,3]-dioxolilo).
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En otra realización de la presente
invención,
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se selecciona del grupo que
consiste en 2-(benzo[1,3]dioxolilo),
2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo),
2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo)
y
2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo).
En otra realización de la presente
invención,
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se selecciona del grupo que
consiste en
2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo)
y
2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la presente invención
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en halógeno y alquilo
inferior. En otra realización de la presente invención R^{5} se
selecciona entre cloro, flúor, bromo y metilo.
En una realización de la presente invención, el
centro estérico del compuesto de fórmula (I) está en configuración
S. En otra realización de la presente invención, el centro estérico
del compuesto de fórmula (I) está en configuración R.
En una realización de la presente invención el
compuesto de fórmula (I) está presente en forma de una mezcla
enriquecida enantioméricamente, donde el % de enriquecimiento
enantiomérico (%ee) es mayor de aproximadamente 75%,
preferiblemente mayor de aproximadamente 90%, más preferiblemente
mayor de aproximadamente 95%, muy preferiblemente mayor de
aproximadamente 98%.
Las realizaciones adicionales de la presente
invención, incluyen aquellas en las que los sustituyentes
seleccionados para una o más de las variables definidas en la
presente memoria (es decir R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
X-Y y A) se seleccionan independientemente para que
sean cualquier sustituyente individual o cualquier subgrupo de
sustituyentes seleccionados de la lista completa como se define en
la presente memoria.
Los compuestos representativos de la presente
invención, se enumeran en la Tabla 1 siguiente. Los compuestos
adicionales de la presente invención son los enumerados en la Tabla
3. En las Tablas 1 y 2 siguientes, la columna encabezada como
"estéreo" define la configuración espacial del átomo de carbono
del heterociclo anclado al enlace marcado con un asterisco. Cuando
no se enumera ninguna denominación, el compuesto se preparó en
forma de una mezcla de configuraciones espaciales. Cuando se enumera
una configuración "R" o "S", la configuración espacial
estuvo basada en la sustancia de partida enriquecida
enantioméricamente.
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Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, "halógeno" significará
cloro, bromo, flúor y yodo.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, el término "alquilo"
utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye
cadenas lineales o ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo, pentilo y
similares. A no ser que se indique lo contrario, "inferior"
cuando se utiliza con alquilo significa una composición de cadena
carbonada de 1-4 átomos de carbono.
Según se utiliza en la presente memoria, a no
ser que se indique lo contrario, "alcoxi" indicará un radical
éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada
descritos antes. Por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, n-hexiloxi y
similares.
Según se utiliza en la presente memoria, la
notación "*" indicará la presencia de un centro
estereogénico.
Cuando un grupo concreto está
"sustituido" (p. ej., alquilo, arilo, etc.), ese grupo
puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco
sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, muy
preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados
independientemente entre la lista de sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes, el término
"independientemente" significa que cuando es posible más
de uno de tales sustituyentes, tales sustituyentes pueden ser
iguales o diferentes entre sí.
En las condiciones de nomenclatura utilizadas a
lo largo de esta descripción, se describe primero la porción
terminal de las cadenas laterales designadas, seguido de la
funcionalidad adyacente hacia el punto de anclaje. Así, por
ejemplo, un sustituyente
"fenil-alquil-amino-carbonil-alquilo"
hace referencia a un grupo de fórmula
Las abreviaturas utilizadas en la memoria,
particularmente en los Esquemas y los Ejemplos, son las
siguientes:
DCC = Diciclohexilcarbodiimida
DCE = Dicloroetano
DCM = Diclorometano
DIPEA o DIEA = Diisopropiletilamina
DMF = N,N-Dimetilformamida
DMSO = Dimetilsulfóxido
EDC = Etilcarbodiimida
Et_{3}N o TEA = Trietilamina
Et_{2}O = Éter dietílico
EA o EtOAc = Acetato de Etilo
EtOH = Etanol
IPA = 2-propanol
Hept = Heptano
HOBT = 1-Hidroxibenzotriazol
HPLC = Cromatografía Líquida de Alta Presión
LAH = Hidruro de Litio y Aluminio
M o MeOH = Metanol
RMN = Resonancia Magnética Nuclear
Pd-C = Catalizador de Paladio
sobre Carbono
RP HPLC = Cromatografía Líquida de Alta Presión
de Fase Inversa
RT o rt = Temperatura ambiente
TEA = Trietilamina
TFA = Ácido Trifluoroacético
THF = Tetrahidrofurano
TLC = Cromatografía en Capa Fina
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Cuando los compuestos de acuerdo con esta
invención tienen al menos un centro quiral, estos pueden existir
por consiguiente en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos
poseen dos o más centros quirales, estos pueden existir
adicionalmente en forma de diastereómeros. Se debe entender que
todos estos isómeros y sus mezclas están abarcados en el alcance de
la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de
los compuestos pueden existir como formas polimorfas y se pretende
que como tales estén incluidas en la presente invención. Además,
algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir,
hidratos) o disolventes orgánicos corrientes, y también se pretende
que tales solvatos estén abarcados en el alcance de esta
invención.
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Para su uso en medicina, las sales de los
compuestos de esta invención hacen referencia a "sales
farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. No obstante, otras
sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo
con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las
sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos
incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, ser
formadas mezclando una solución del compuesto con una solución de
un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico,
ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico,
ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de
la invención portan un radical ácido, sus sales farmacéuticamente
aceptables pueden incluir sales de metales alcalinos, p. ej., sales
de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, p. ej., sales
de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos
adecuados, p. ej., sales de amonio cuaternario. Así, las sales
farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las
siguientes:
- \quad
- acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
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Los ácidos y las bases representativas que se
pueden utilizar en la preparación de las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen los siguientes:
- \quad
- ácidos incluyendo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1-,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido \alpha-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (\pm)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (\pm)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánnico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico; y
- \quad
- bases incluyendo amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de cinc.
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Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Esquema 1.
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Esquema
1
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente
sustituido de fórmula (X), un compuesto conocido o un compuesto
preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con
sulfamida, un compuesto conocido, preferiblemente donde la
sulfamida está presente en una cantidad en el intervalo de
aproximadamente 2 a aproximadamente 5 equivalentes, en un
disolvente orgánico tal como THF, dioxano, y similares,
preferiblemente a una temperatura elevada en el intervalo de
aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, más preferiblemente a
aproximadamente temperatura de reflujo, para producir el
correspondiente compuesto de fórmula (Ia).
Alternativamente, un compuesto adecuadamente
sustituido de fórmula (X), un compuesto conocido o un compuesto
preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un
compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XI), un compuesto
conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en
presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares,
en un disolvente orgánico tal como DMF, DMSO, y similares, para
producir el correspondiente compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (X) donde
es
se pueden preparar de acuerdo con
el procedimiento esbozado en el Esquema
2.
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Esquema
2
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente
sustituido de fórmula (XII), un compuesto conocido o un compuesto
preparado mediante métodos conocidos (por ejemplo como se describe
en Esquema 3 anterior) se hace reaccionar con NH_{4}OH, un
compuesto conocido, opcionalmente en un disolvente orgánico tal como
acetonitrilo, y similares, para producir el correspondiente
compuesto de fórmula (XIII).
El compuesto de fórmula (XIII) se hace
reaccionar con un agente reductor seleccionado adecuadamente, tal
como LAH, y similares, y similares, en un disolvente orgánico tal
como THF, éter dietílico, y similares, para producir el
correspondiente compuesto de fórmula (Xa).
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Los compuestos de fórmula (X) donde
se selecciona
entre
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se pueden preparar de acuerdo con
el procedimiento esbozado en el Esquema
3.
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Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente
sustituido de fórmula (XIV), un compuesto conocido o un compuesto
preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con
NH_{4}OH, en presencia de un agente de acoplamiento tal como DCC,
y similares, opcionalmente en un disolvente orgánico tal como
acetonitrilo, y similares, para producir el correspondiente
compuesto de fórmula (XV).
El compuesto de fórmula (XV) se hace reaccionar
con un agente reductor seleccionado adecuadamente, tal como LAH, y
similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter dietílico, y
similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula
(Xb).
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Los compuestos de fórmula (X) donde
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se selecciona
entre
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y donde a es 2, se pueden preparar
de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Esquema
4.
Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
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Por consiguiente, un compuesto adecuadamente
sustituido de fórmula (XVI) donde J^{1} es un grupo eliminable
adecuado tal como Br, Cl, I, tosilo; mesilo, triflilo, y similares,
un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos
conocidos (por ejemplo, activando el correspondiente compuesto donde
J^{1} es OH), se hace reaccionar con a cianuro tal como cianuro
potásico, cianuro sódico, y similares, en un disolvente orgánico
tal como DMSO, DMF, THF, y similares, para producir el
correspondiente compuesto de fórmula (XVII).
El compuesto de fórmula (XVII) se reduce de
acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo mediante reacción con un
agente reductor adecuado tal como LAH, borano, y similares, para
producir el correspondiente compuesto de fórmula (Xc).
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Los compuestos de fórmula (X) donde
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se selecciona
entre
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y donde a es 1, se pueden preparar
de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Esquema
5.
\newpage
Esquema
5
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente
sustituido de fórmula (XVIII), un compuesto conocido o un compuesto
preparado mediante métodos conocidos se activa, de acuerdo con un
método conocido, para producir el correspondiente compuesto de
fórmula (XIX), donde J^{2} es un grupo eliminable adecuado, tal
como tosilato, CI, Br, I, mesilato, triflato, y similares.
El compuesto de fórmula (XIX) se hace reaccionar
con una sal ftalimiduro tal como ftalimiduro potásico, ftalimiduro
sódico, y similares, en un disolvente orgánico tal como DMF, DMSO,
acetonitrilo, y similares, preferiblemente, a una temperatura
elevada en el intervalo de 50ºC a aproximadamente 200ºC, más
preferiblemente, a aproximadamente la temperatura de reflujo, para
producir el correspondiente compuesto de fórmula (XX).
El compuesto de fórmula (XX) se hace reaccionar
con N_{2}H_{4}, un compuesto conocido, en un disolvente
orgánico tal como etanol, metanol, y similares, preferiblemente, a
una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 50ºC a
aproximadamente 100ºC, más preferiblemente, a aproximadamente la
temperatura de reflujo, y similares, para producir el
correspondiente compuesto de fórmula (Xd).
Un experto en la técnica advertirá que los
compuestos de fórmula (X) donde
se selecciona
entre
se puede preparar de un modo
similar de acuerdo con métodos conocidos o por ejemplo, de acuerdo
con los procedimientos esbozados en los Esquemas 2 a 5 anteriores,
seleccionando, y sustituyendo los compuestos fusionados con naftilo
correspondientes por las sustancias de partida fusionadas con
benzo.
Un experto en la técnica advertirá
adicionalmente que cuando se desea un enantiómero individual (o una
mezcla de enantiómeros en la que está enriquecido un enantiómero)
de un compuesto de fórmula (X), se pueden aplicar los
procedimientos anteriores como se describe en los Esquemas 1 a 5
sustituyendo el enantiómero individual correspondiente (o la mezcla
de enantiómeros donde está enriquecido un enantiómero) para la
sustancia de partida apropiada.
Un experto en la técnica advertirá que cuando se
puede llevar a cabo una etapa de reacción de la presente invención
en una variedad de disolventes o sistemas disolventes, dicha etapa
de reacción también se puede llevar a cabo en una mezcla de
disolventes o sistemas disolventes adecuados.
Cuando los procedimientos para la preparación de
los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla
de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante
técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los
compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros
individuales se pueden preparar mediante síntesis enantioespecífica
o mediante resolución. Los compuestos se pueden resolver, por
ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas
convencionales, tales como la formación de pare diastereoméricos
mediante formación de la sal con un ácido ópticamente activo, tal
como ácido
(-)-di-p-toluoil-D-tartárico
y/o ácido
(+)-di-p-toluoil-L-tartárico
seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base
libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la
formación ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación
cromatográfica y eliminación del agente auxiliar quiral.
Alternativamente, los compuestos se pueden resolver utilizando una
columna de HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procedimientos para la
preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser
necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos con
cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por
medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos
en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie,
Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Syntesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos
protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente
utilizando métodos conocidos en la técnica.
En la presente memoria se describen
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de
fórmula (I) con un portador farmacéuticamente aceptable. Las
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los
compuestos de la invención descritos en la presente memoria como
ingrediente activo se pueden preparar mezclando íntimamente el
compuesto o los compuestos con un portador farmacéutico de acuerdo
con técnicas de composición farmacéuticas convencionales. El
portador puede adoptar una gran variedad de formas dependiendo de
la ruta de administración deseada (p. ej., oral, parenteral). Así
para las preparaciones orales líquidas tales como las suspensiones,
los elixires y las soluciones, los portadores y aditivos adecuados
incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes,
conservantes, estabilizadores, agentes colorantes; para dichas
preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y
comprimidos, los portadores y aditivos adecuados incluyen
almidones, azúcares, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes,
aglutinantes, agentes disgregantes. Las preparaciones orales
sólidas también pueden revestirse con sustancias tales como azúcares
o revestirse entéricamente para modular el sitio de absorción
principal. Para su administración parenteral, el portador
consistirá usualmente de agua estéril y se pueden añadir otros
ingredientes para aumentar la solubilidad o la conservación. Las
suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar
utilizando portadores acuosos junto con aditivos apropiados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta descripción, se mezclan íntimamente uno o más compuestos de la
presente invención como ingrediente activo con un portador
farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica
convencionales, cuyo portador puede adoptar una gran variedad de
formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su
administración, p. ej., oral o parenteral tal como intramuscular. Al
preparar las composiciones en una forma de dosificación oral, se
puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Así,
para las preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, las
suspensiones, los elixires y las soluciones, los portadores y
aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes,
agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes; para las
preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos,
cápsulas, cápsulas oblongas, cápsulas de gel y comprimidos, los
portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares,
diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, agentes
disgregantes. Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de
dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente
portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos
pueden se dotados de un revestimiento de azúcar o entérico mediante
técnicas convencionales. Para las parenterales, el portador
comprenderá usualmente agua estéril, aunque se pueden incluir otros
ingredientes, por ejemplo, con fines tales como coadyuvar a la
solubilidad o a la conservación. También se pueden preparar
suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores
líquidos, agentes suspensores. Las composiciones farmacéuticas de
la presente memoria contendrán, por unidad de dosificación, p. ej.,
comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita, una cantidad de
ingrediente activo necesaria para liberar una dosis eficaz como se
ha descrito antes. Las composiciones farmacéuticas de la presente
memoria contendrán, por unidad de dosificación unitaria, p. ej.,
comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita,
aproximadamente 0,1-1000 mg y se puede administrar
a una dosificación de aproximadamente 0,01-200,0
mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg/día,
más preferiblemente de aproximadamente 0,5-50
mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente
1,0-25,0 mg/kg/día o cualquiera de sus intervalos.
Las dosificaciones, no obstante, se pueden variar dependiendo de
los requerimientos de los pacientes, la gravedad de la afección que
esté siendo tratada y el compuesto que esté siendo empleado. Se
puede emplear el uso de administración diaria o dosificación
post-periódica.
Preferiblemente estas composiciones están en
formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras,
cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales
estériles, aerosoles o pulverizaciones líquidas medidas, gotas,
ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios; para su
administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o
para su administración mediante inhalación o insuflación.
Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma
adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al
mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto
activo, tal como la sal decanoato, para proporcionar una
preparación de depósito para su inyección intramuscular. Para
preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el
ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico,
p. ej. ingredientes convencionales para la formación de comprimidos
tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco,
ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y
otros diluyentes farmacéuticos, p. ej. agua, para formar una
composición de preformulación sólida que contiene una mezcla
homogénea de un compuesto de la presente invención, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables. Cuando se hace referencia a
estas composiciones preformulación como homogéneas, que quiere
significar que el ingrediente activo está disperso uniformemente a
lo largo de la composición de manera que la composición se puede
subdividir fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces
tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de
preformulación se subdivide después en formas de dosificación del
tipo descrito antes que contienen de 0,1 a aproximadamente 1000 mg
del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o
píldoras de la composición novedosa se pueden revestir o componer
de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que
procura la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el
comprimido o píldora pueden comprender un componente de
dosificación interno y uno externo, estando el último en forma de
una envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden
separar mediante una capa entérica que sirve para resistir la
disgregación en el estómago y permite al componente interno pasar
intacto al duodeno o retrasar su liberación. Se pueden utilizar una
variedad de sustancias para tales capas o revestimientos entéricos,
incluyendo tales sustancias varios ácidos poliméricos con
sustancias tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de
celulosa.
Las formas líquidas a las que se pueden
incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para
su administración oralmente o mediante inyectable incluyen,
soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados,
suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con
aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite
de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y
vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o
suspensores adecuados para las suspensiones acuosas, incluyen gomas
sintéticas o naturales tales como tragacanto, acacia, alginato,
dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
polivinil-pirrolidona o gelatina.
Una composición farmacéutica que comprende
cualquiera de los compuestos definidos en la presente memoria y un
portador farmacéuticamente aceptable se puede utilizar para tratar
la depresión. La composición farmacéutica puede contener entre
aproximadamente 0,1 mg y 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente
50 a 500 mg, del compuesto, y puede constituirse en cualquier forma
adecuada para el modo de administración seleccionado. Los
portadores incluyen excipientes farmacéuticos inertes y necesarios,
incluyendo, pero no limitados a, aglutinantes, agentes suspensores,
lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes,
y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para la
administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras,
comprimidos, cápsulas oblongas, cápsulas (incluyendo cada una
formulaciones de liberación inmediata, de liberación controlada y
de liberación sostenida), gránulos, y polvos, y formas líquidas,
tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones, y
suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral
incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
Ventajosamente, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar en una única dosis diaria, o la
dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de
dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la
presente invención se pueden administrar en forma intranasal vía uso
tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía parches cutáneos
transdérmicos bien conocidos por los expertos normales en esta
técnica. Para administrarla en forma de un sistema de liberación
transdérmico, la administración de la dosificación será, por
supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen
de dosificación.
Por ejemplo, para su administración oral en
forma de comprimido o cápsula, el componente fármaco activo se
puede combinar con un portador inerte farmacéuticamente aceptable
oral, no tóxico tal como etanol, glicerol, agua. Por otra parte,
cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la
mezcla aglutinantes; lubricantes, agentes disgregantes y agentes
colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, almidón,
gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o
beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales
y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato sódico,
estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato
sódico, cloruro sódico. Los disgregantes incluyen, almidón,
metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana.
Las formas líquidas en agentes suspensores o
dispersantes adecuadamente aromatizados tales como las gomas
sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia,
metilcelulosa. Para la administración parenteral, se desean
suspensión y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que
contienen generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se
desea la administración intravenosa.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y de
acuerdo con regímenes de dosificación establecidos en la técnica
siempre que se requiera el tratamiento de la depresión.
La dosificación diaria los productos puede
variarse a lo largo de un amplio intervalo de 0,01 a 200 mg/kg por
ser humano adulto por día. Para la administración oral, las
composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de
comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0,
10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 y 1000 miligramos
del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación
al paciente que se vaya a tratar. Una cantidad eficaz del fármaco
se suministra normalmente a un nivel de dosificación de
aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso
corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100,0 mg/kg de peso corporal
por día, más preferiblemente, de aproximadamente 0,5 mg/kg a
aproximadamente 50 mg/kg, más preferiblemente, de aproximadamente
1,0 a aproximadamente 25,0 mg/kg de peso corporal por día. Los
compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al
día.
Las dosificaciones óptimas que se van a
administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en
la técnica, y variarán con el compuesto concreto utilizado, el modo
de administración, la fuerza de la preparación, el modo de
administración, y el avance de la afección. Además, factores
asociados con el paciente concreto que esté siendo tratado,
incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de
administración, dará como resultado la necesidad de ajustar las
dosificaciones.
Un experto en la técnica advertirá que, las
pruebas tanto in vivo e in vitro en las
que se utilizan modelos celulares y/o animales conocidos y
generalmente aceptados, adecuados son predictivos de la capacidad
de un compuesto de ensayo para tratar o prevenir un trastorno
dado.
Un experto en la técnica advertirá
adicionalmente que las pruebas clínicas en seres humanos incluyendo
las pruebas de primera administración en seres humanos, de
intervalo de dosificación y de eficacia, en pacientes sanos y/o los
que padecen de un trastorno dado, se pueden completar de acuerdo con
métodos bien conocidos en las técnicas clínicas y médicas.
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Los siguientes Ejemplos se exponen para ayudar a
la compresión de la invención.
Se combinaron catecol (5,09 g, 46,2 mmoles) y
carbonato de potasio en acetonitrilo y se calentaron a reflujo
durante una hora. Se añadió
2-clorometil-3-cloro-1-propeno
(5,78 g, 46,2 mmoles) y la reacción continuó a reflujo durante 24
horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El
producto filtrado se evaporó y el residuo se diluyó con agua y se
extrajo con éter dietílico (3 x). La solución orgánica combinada se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La cromatografía (éter etílico
al 2% en hexano) produjo
3-metilen-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina
en forma de un aceite incoloro.
MS (ESI): 163,2 (M+H^{+})
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta:
6,94 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 4,76 (s, 4H).
La
3-Metilen-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina
(5,00 g, 30,8 mmoles) se disolvió en THF seco (100 mL). Se añadió
borano-THF (1,0 M en THF, 10,3 mL) a 0ºC. La
reacción se agitó a RT durante 5 horas. Se añadió ácido
aminosulfónico (6,97 g, 61,6 mmoles). La reacción se calentó a
reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se añadió hidróxido de sodio acuoso (3,0 M, 100 mL). La
solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La solución
orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}. La solución se
concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía (metanol de
2% a 8% en diclorometano) para producir
((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3-il)metil)amina
en forma de un aceite incoloro.
MS (ESI): 180,1 (M+H^{+})
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta: 6,92 (m,
4H), 4,21 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,33 (ancho, 2H), 3,16 (d,
J = 4 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 4 Hz, 1 H), 2,30 (m, 1
H).
Se combinaron
((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]-dioxepin-3-il)metil)amina
(2,90 g, 16,2 mmoles) y sulfamida (3,11 g, 32,4 mmoles) en dioxano
seco (60 ml) y se calentaron a reflujo durante la noche. Se añadió
cloroformo y el precipitado se eliminó mediante filtración. El
producto filtrado se concentró a vacío y se purificó mediante
cromatografía (acetona de 2% a 8% en diclorometano) para producir el
compuesto del título en forma de un sólido de color
blanquecino.
258,8 (M+H^{+})
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta: 6,92 (m,
4H), 6,71 (ancho, 1 H), 6,59 (ancho, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,04 (m,
2H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1 H).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamina
(4,4 g, 26 mmoles) y sulfamida (5,1 g, 53 mmoles) en
1,4-dioxano (100 mL) y se sometió a reflujo durante
2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y una pequeña
cantidad de sólido se filtró y se descartó. El producto filtrado se
evaporó a vacío y el residuo se purificó utilizando cromatografía
en columna instantánea (DCM:Metanol-10:1) para
producir un sólido de color blanco. El sólido se recristalizó en
DCM para producir el compuesto del título en forma de un sólido de
color blanco.
pf: 97,5 - 98,5ºC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (DMSO d6) \delta 6,85 (m, 4H),
6,68 (s ancho, 3H, NH), 4,28 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1
H), 3,20 (m, 1 H), 3,10 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron catecol (10,26 g, 93,2 mmoles),
metóxido de sodio (25% en peso en metanol, 40,3 g, 186 mmoles), y
dicloroacetato de metilo (13,3 g, 93,2 mmoles) se combinaron en
metanol seco (100 mL). La solución se calentó a reflujo durante la
noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se aciduló
mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado y después se
redujo su volumen a vacío a aproximadamente 50 mL. Se añadió agua y
la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 100 mL). La solución
orgánica combinada se secó con MgSO_{4}, se concentró hasta un
sólido de color pardo, y se cromatografió (acetato de etilo al 2% en
hexano) para producir éster metílico de ácido
benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico
en forma de un aceite incoloro.
MS (ESI): 195,10 (M+H^{+}).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta:
6,89 (ancho, 4H), 6,29 (s, 1H), 4,34 (c, J =7 Hz, 2H), 1,33
(t, J =7 Hz, 3H).
Al éster metílico de ácido
benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico
(7,21 g, 40,0 mmoles) se le añadió hidróxido de amonio (29% en
agua, 10 mL) y suficiente acetonitrilo para hacer la mezcla
homogénea (-5 mL). La solución se agitó durante dos horas a
temperatura ambiente y después se añadió agua destilada. El amiduro
de ácido
benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico
precipitó en forma de un sólido de color blanco y se recogió
mediante filtración y se utilizó sin purificación adicional.
MS (ESI): 160,00 (M+H^{+})
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta: 7,99 (s,
ancho, 1H), 7,72 (s, ancho, 1 H), 6,94 (m, 2H) 6,86 (m, 2H), 6,30
(s,1 H).
El amiduro de ácido
benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico
(5,44 g, 32,9 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (THF, 100
mL). Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (LAH, 1 M en
THF, 39,5 mL, 39,5 mmoles) a la solución a temperatura ambiente. La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió
agua destilada para destruir el LAH en exceso. Se añadió hidróxido
de sodio acuoso (3,0 M, 100 mL) y la solución se extrajo con
acetato de etilo (3 x 100 mL). La solución orgánica combinada se
lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se evaporó
para producir
C-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilamina
en forma de un aceite incoloro.
MS (ESI): 152,1 (M+H^{+})
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta 6,87
(m, 4H), 6,09 (t, J= 4 Hz, 1 H), 3,13 (d, J = 4 Hz,
2H)
Se combinaron
C-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilamina
(2,94 g, 19,4 mmoles) y sulfamida. (3,74 g, 38,9 mmoles) se
combinaron en dioxano seco (50 mL) y la solución se calentó a
reflujo durante la noche. La reacción se concentró y el residuo se
cromatografió (acetona de 2% a 10% en diclorometano) para producir
el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
MS (ESI): 230,0 (M+H^{+})
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta:
6,87 (m, 4H), 6,25 (t, J= 4 Hz, 1 H), 4,79 (ancho, 1 H),
4,62 (ancho, 1 H), 3,64 (d, J = 4 Hz, 2H).
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El catecol (13,2 g, 0,12 moles) y carbonato de
potasio (16,6 g, 0,12 moles) se agitaron en DMF (250 mL) y se
añadió tosilato de (2R)-glicidilo (22,8 g, 0,10
moles) y la reacción se agitó a 60ºC durante 24 h. La reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua helada agua (1 L)
y se extrajo con éter dietílico (4 veces). La solución orgánica
combinada se lavó 3 veces con carbonato de potasio al 10%, una vez
con agua, una vez con salmuera y se evaporó a vacío para producir
un sólido de color blanco que se purificó mediante cromatografía en
columna instantánea (DCM:Metanol-50:1) para producir
((2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metanol
en forma de un sólido.
El sólido (13,3 g, 68 mmoles) se disolvió en
piridina (85 mL) se enfrió a 0ºC, se añadió cloruro de
p-toluenosulfonilo (13,0 g, 68 mmoles) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La
reacción se diluyó con éter dietílico (1 L) y HCl 1N (1,2 L). La
capa orgánica se separó y se lavó 2 veces con HCl 1 N (500 mL), 4
veces con agua (150 mL), una vez con salmuera, se secó (MgSO_{4})
y se evaporó a vacío para producir un sólido de color blanco que se
purificó mediante cromatografía en columna instantánea
(Hept:EA-2:1) para producir éster
(2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetílico
de ácido tolueno-4-sulfónico en
forma de un sólido de color blanco.
El sólido de color blanco se combinó con
ftalimiduro de potasio (14,4 g, 78 mmoles) en DMF (250 mL) y se
calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y
se vertió en agua (1,5 L) agitada vigorosamente y se agitó durante
30 min. El sólido de color blanco se filtró y el sólido se lavó
varias veces con agua, NaOH al 2%, y agua de nuevo y se dejó secar
al aire para producir una
(2S)-2-(2;3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-isoindolo-1,3-diona
en forma de un sólido polvoroso de color blanco.
El sólido polvoroso de color blanco se combinó
con hidrazina (2,75 g, 86 mmoles) en EtOH (225 mL) y se calentó a
reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió
HCl 1N a pH 1,0 y se agitó durante 15 min. El sólido de color
blanco se filtró y se lavó con EtOH de nueva aportación (el sólido
se descartó) y el producto filtrado se evaporó a vacío hasta un
sólido, que se repartió entre éter dietílico y NaOH acuoso diluido.
La solución en éter dietílico se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó a vacío para producir un aceite de color amarillo claro. El
aceite se purificó mediante cromatografía en columna instantánea
(DCM:MeOH-10:1) para producir un aceite. Una
porción del aceite (4,82 g, 29 mmoles) en 2-propanol
(250 mL) se trató con HCl 1 N (30 mL) y se calentó en un baño de
vapor hasta la homogeneidad y después se dejó enfriar a temperatura
ambiente. Al cabo de 3 h, la mezcla se enfrió con hielo durante 2 h.
Un sólido escuamoso de color blanco (la sal de HCl correspondiente
de
(2S)-C-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina)
se separó mediante filtración y después se recristalizó de nuevo en
2-propanol para producir un sólido de color
blanco.
[\alpha]_{D} = -69,6 (c =1,06,
EtOH)
El sólido de color blanco se repartió entre DCM
y NaOH diluido, y el DCM se secó (NaSO_{4}) y se evaporó a vacío
para producir
(2S)-C-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina
en forma de un aceite.
[\alpha]_{D} = -57,8 (c = 1,40,
CHCl_{3})
El aceite (2,1 g, 12,7 mmoles) y sulfamida (2,44
g, 25,4 mmoles) se sometieron a reflujo en dioxano (75 mL) durante
2 h y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en
columna instantánea (DCM:MeOH 10:1) para producir un sólido de
color blanco, que se recristalizó en DCM para producir el compuesto
del título en forma de un sólido cristalino de color blanco.
pf 102-103ºC
[\alpha]_{D} = -45,1º (c = 1,05,
M);
RMN H^{1} (DMSOd6) \delta 6,86 (m, 4H), 6,81
(s ancho, 3H, NH), 4,3 (m, 2H); 3,97 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1 H),
3,20 (dd, J = 5,5, 13,7 Hz, 1 H), 3,10 (dd, J = 6,9, 13,7 Hz,
1H)
\vskip1.000000\baselineskip
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Se combinaron
2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamina
racémica (8,25 g, 5,0 mmoles) y trietilamina (1,52 g, 15 mmoles) en
DMF (10 mL) y se enfriaron en un baño de hielo a medida que se
añadía cloruro dimetilsulfamoilo (1,44 g, 10 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó después durante 3 horas con refrigeración
continua. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo
y agua, y la solución en acetato de etilo se lavó con salmuera, se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para producir un aceite. El
aceite se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea
(acetato de etilo:Heptano 1:1) para producir un sólido de color
blanco, que se recristalizó (acetato de etilo/Hexano) para producir
el compuesto del título en forma de un sólido flocular de color
blanco.
pf 76-78ºC
MS 273 (MH^{+})
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RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 6,87 (m, 4H),
4,59 (d ancho m, 1H, NH), 4,35 (m, 1 H), 4,27 (dd, J = 2,3, 11,4
Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,4, 1 H), 3,36 (m, 2H), 2,82 (s,
6H).
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La
2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamina
racémica (825 mg, 5 mmoles) se disolvió en formiato de etilo (15
mL), se sometió a reflujo durante 30 min y se evaporó a vacío para
producir
N-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-formamida
en forma de un aceite.
El aceite en éter dietílico (25 mL) se trató con
LAH 1 M en THF (9,0 mL, 9,0 mmoles) a 0ºC y se agitó durante 5 h a
temperatura ambiente. La reacción se enfrió en un baño de aceite y
se sofocó con agua (0,50 mL), seguido de NaOH 3 N (0,50 mL) y agua
(0,50 mL). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante
1 h. Sólido se filtró y el producto filtrado se evaporó a vacío
para producir un residuo que se repartió entre HCl 1 N y éter
dietílico. La fase acuosa se alcalinizó con NaOH 1 N y se extrajo
con éter dietílico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó a vacío para producir
(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-metil-amina
en forma de un aceite.
MS 180 (MH^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 6,85 (m, 4H),
4,30 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 7,9, 11,6 Hz, 1 H), 2,85 (m, 2H), 2,50
(s, 3H)
El aceite (380 mg, 2,1 mmoles) y la sulfamida
(820 mg, 8,5 mmoles) se combinaron en dioxano (15 mL), se sometieron
a reflujo durante 1,5 h y se evaporaron a vacío para producir un
residuo bruto. El residuo se purificó vía cromatografía en columna
(acetato de etilo/Heptano 1:1) y el sólido resultante se
recristalizó en acetato de etilo/Hexano para producir el compuesto
del título en forma de un sólido de color blanco.
pf 97-98ºC
MS 257 (M^{-1})
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 6,86 (m, 4H),
4,52 (s ancho, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1 H),
4,05 (dd, J = 6,5, 11,5 Hz, 1 H), 3,51 (dd, J6,7, 14,9 Hz, 1 H),
3,40 (dd, J = 5,9, 14,9 Hz, 1 H), 2,99 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
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Siguiendo el procedimiento esbozado en el
Ejemplo 4 anterior, el 4-clorocatecol se hizo
reaccionar para producir una mezcla de
(2S)-C-(7-Cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina
y
(2S)-C-(6-Cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina
(razón aprox. 3:1 de isómeros
6-cloro:7-cloro mediante RP
HPLC).
La mezcla se disolvió en
2-propanol (100 mL) y se añadió HCl 1N en éter
dietílico hasta que se alcanzó pH = 1,0. La sal Hidrocloruro
precipitada se filtró (2,65 g) y se recristalizó en metanol/IPA para
producir cristales de color blanco. Los cristales de color blanco
se repartieron entre DCM y NaOH diluido. El DCM se secó y se
evaporó a vacío para producir
(2S)-C-(6-Cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina
purificada en forma de un aceite.
[\alpha]_{D} = -67,8 (c = 1,51,
CHCl_{3})
El aceite (7,75 mmoles) y la sulfamida (1,50 g,
15,5 mmoles) se combinaron en dioxano (50 mL) y se sometieron a
reflujo durante 2,0 h, se enfriaron a temperatura ambiente y se
evaporaron a vacío para producir a sólido. El producto se purificó
vía columna instantánea utilizando DCM/metanol 20:1 para producir el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
MS 277 (M^{-1})
[\alpha]_{D} = -59,9º (c = 1,11,
M)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 6,90 (d, J =
2,2 Hz, 1 H), 6,81 (m, 2H), 4,76 (m, 1 H), 4,55 (s, 2H), 4,40 (m, 1
H), 4,29 (dd,
J = 2,4, 11,5 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J = 7,1, 11,5 Hz, 1 H), 3,45 (m, 2H)
J = 2,4, 11,5 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J = 7,1, 11,5 Hz, 1 H), 3,45 (m, 2H)
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Los productos filtrados de la sal hidrocloruro
de
(2S)-C-(6-Cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina
cristalizada preparados antes se recuperaron (aprox. 1:1 de
isómeros 6-cloro:7-cloro) y se
evaporaron a vacío para producir un sólido, que se repartió entre
DCM (200 mL) y NaOH diluido (0,5 M, 50 mL). La solución en DCM se
lavó una vez con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a
vacío para producir un aceite, que se purificó vía HPLC de fase
inversa (ACN al 10-50% con TFA al 0,16% en agua con
TFA al 0,20%) para producir
(2S)-C-(7-Cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina
en forma de un residuo.
El residuo se combinó con sulfamida (0,90 g, 9,4
mmoles) en dioxano (25 mL) y se sometió a reflujo durante 2,5 h, se
enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a vacío para producir un
aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna
instantánea utilizando DCM/metanol-10:1 para
producir
(2S)-(-)-N-(7-Cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida
en forma de un sólido de color blanco.
MS 277 (M^{-1})
RMN H^{1} (CDCl_{3}/CD_{3}OD) \delta
6,88 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 6,81 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,30 (dd, J
= 2,3, 11,6 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,6 Hz, 1 H), 3,38 (m,
2H).
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El ácido
croman-2-carboxílico (4,5 g, 25
mmoles) y HOBT (3,86 g, 25 mmoles) se combinaron en DCM (40 mL) y
DMF (10 mL). Se añadió
dimetilaminopropil-etilcarbodiimida (EDC, 4,84 g, 25
mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó
durante 30 min. Se añadió hidróxido de amonio (2,26 mL, 33,4 mmoles)
y la mezcla de reacción se agitó durante 16h. La mezcla de reacción
se diluyó con DCM (50 mL) y agua (50 mL) y el pH de la mezcla se
ajustó a aproximadamente pH = 3,0 con HCl 1N. El DCM se separó y la
fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. La fase de DCM combinada
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para producir un
aceite, que se purificó con cromatografía en columna instantánea
(acetato de etilo) para producir un aceite.
El aceite (5,35 g, 30 mmoles) en THF (90 mL) se
agitó y se añadió LAH 1 M en THF (36 mL, 36 mmoles) y la mezcla de
reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 20 h. La
reacción se sofocó con agua, se agitó durante 2 horas, la solución
se decantó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para
producir
C-croman-2-il-metilamina
en forma de una amina oleosa.
La amina oleosa (1,63 g, 10 mmoles) y la
sulfamida (1,92 g, 20 mmoles) se combinaron en dioxano (50 mL) y se
llevaron a reflujo durante 2 h. La solución se enfrió y se evaporó a
vacío para producir un aceite, que se purificó vía cromatografía en
columna (DCM:Metanol 10:1) para producir un sólido de color blanco.
El sólido se recristalizó en acetato de etilo/hexano para producir
croman-2-ilmetilsulfamida en forma
de un sólido de color blanco.
pf 100-101ºC
MS 241 (M^{-1})
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Se añadió cianuro potásico (2,05 g, 31,5 mmoles)
a
2-bromometil-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina)
(6,87 g, 30 mmoles) en DMSO (90 mL) y se agitó a temperatura
ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó después con
agua (250 mL) y se extrajo dos veces con éter dietílico. El éter
dietílico se lavó con agua, después se lavó dos veces con salmuera,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para producir
2-cianometil-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina)
en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 6,89 (m, 4H),
4,50 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 6,2,
11,6 Hz, 1 H), 2,78 (d, J = 6,1, Hz, 2H)
La
2-cianometil-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina)
se disolvió en THF (50 mL) y se añadió BH_{3} 1 M en THF (80 mL,
80 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 h,
después se agitó a temperatura ambiente durante 16h. Enfriando con
un baño de hielo, se añadió HCl 2N hasta que se alcanzó un pH = 1,0.
La mezcla de reacción se agitó después durante 1 h a temperatura
ambiente y se evaporó a vacío para producir un aceite. El aceite se
repartió entre NaOH 3N y éter dietílico, y la solución en éter
dietílico se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó a vacío para producir 2-(2,3
dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)etilamina
bruta.
MS (M+H)^{+} 180.
La 2-(2,3
dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)etilamina
bruta en dioxano (100 mL) se combinó con sulfamida (3,0 g, 31
mmoles) y se calentó a reflujo durante 2 h. La solución se enfrió y
se evaporó a vacío para producir un sólido de color naranja, que se
purificó mediante cromatografía en columna
(DCM:MeOH-10:1) para producir un sólido de color
blanco. El sólido se recristalizó en DCM para producir el compuesto
del título en forma de un sólido.
MS (M-1) 257
PF 101-103ºC (corr)
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 6,86 (m, 4H),
4,70 (m, 1 H), 4,52 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 7,4, 11,3
Hz, 1 H), 3,43 (dd, J = 6,4, 12,9 Hz, 2H), 1,94 (dd, J = 6,5, 12,9,
2H).
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El 4,5-diclorocatecol (8,6 g, 48
mmoles) y el carbonato de potasio (6,64 g, 48 mmoles) se agitaron en
DMF (200 mL). Se añadió tosilato de (2R)-glicidilo
(9,12 g, 40 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante
24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y
después se diluyó con agua helada (600 mL) y se extrajo con éter
dietílico (4 times). La solución orgánica combinada se lavó 3 veces
con carbonato de potasio al 10%, dos veces con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para producir un aceite viscoso
de
(2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxino)metanol.
El aceite de
(2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxino)metanol
(6,4 g, 27 mmoles) se disolvió en piridina (50 mL) se enfrió a 0ºC.
Después, se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo
(5,2 g, 27 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter
dietílico y HCl 1 N (750 mL) y la capa orgánica se separó y se lavó
2 veces con HCl 1 N (250 mL), una vez con agua (150 mL), dos veces
con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para
producir un sólido de color amarillo claro de éster
(2S)-6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetílico
de ácido tolueno-4-sulfónico.
RMN H^{1} (CDCl3): \delta 7,79 (d, J = 8,3
Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz; 2H), 6,94 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H),
4,37 (m, 1 H), 4,2 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 6,3, 11,7 Hz, 1 H), 2,47
(s, 3H).
El éster
(2S)-6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetílico
de ácido tolueno-4-sulfónico (8,0 g,
20,5 mmoles) se combinó con ftalimiduro potásico (6,1 g, 33 mmoles)
en DMF (75 mL) y se calentó a reflujo durante 1h, se enfrió a
temperatura ambiente y se vertió en agua agitada vigorosamente (0,5
L) y después se agitó durante 30 min. El sólido de color blanco se
filtró y el sólido se lavó varias veces con agua, NaOH al 2%, y
agua de nuevo y después se dejó secando al aire para producir
(2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-2-ilmetil)-isoindol-1,3-diona
(6,0 g, 80%) en forma de un sólido polvoroso de color blanco.
El sólido polvoroso de color blanco se combinó
con hidrazina (1,06 g, 33 mmoles) en EtOH (80 mL) y se calentó a
reflujo durante 2 h, después se enfrió a temperatura ambiente. Se
añadió HCl 1 N para ajustar el pH de la mezcla de reacción a pH 1,0
y la mezcla de reacción se agitó después durante 15 min. El sólido
de color blanco se filtró y se lavó con EtOH de nueva aportación
(el sólido se descartó) y el producto filtrado se evaporó a vacío
hasta un sólido, que se repartió entre éter dietílico y NaOH acuoso
diluido. La solución en éter dietílico se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporó a vacío para producir un aceite viscoso de
(2S)-2-aminometil-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina).
RMN H^{1} (CDCl3): \delta 6,98 (s, 1 H),
6,96 (s, 1 H), 4,25 (dd, J = 2,0, 11,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1 H), 4,0
(m, 1 H), 2,97 (d, J = 5,5 Hz, 2H)
Una porción del aceite (3,8 g, 16 mmoles) y la
sulfamida (3,1 g, 32,4 mmoles) se sometieron a reflujo en dioxano
(100 mL) durante 2 h y el producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH 20:1) para producir
el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, que
se recristalizó en acetato de etilo/hexano para producir el
compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color
blanco.
MS [M-H]^{-} 311,0
pf 119-121ºC
[\alpha]_{D} = -53,4º (c = 1,17,
M)
RMN H^{1} (DMSOd6): \delta 7,22 (s, 1 H),
7,20 (s, 1 H), 6,91 (s ancho, 1H), 6,68 (s ancho, 2H), 4,35 (m,
2H), 4,05 (dd, J = 6,5, 11,5 Hz, 1 H), 3,15 (m, 2H)
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La
(2S)-(-)-N-(2,3-Dihidro-7-nitro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida
(1,2 g, 4,15 mmoles), se preparó a partir de
4-nitrocatecol de acuerdo con el procedimiento
esbozado en el Ejemplo 4. La
(2S)-(-)-N-(2,3-Dihidro-7-nitro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida,
se combinó después con Pd/C al 10% en metanol (120 mL) y se sacudió
en atmósfera de hidrógeno (2,74 Kg/cm^{2}) a temperatura ambiente
durante 3 h. Los sólidos se filtraron y se lavaron con 10% M en DCM
y el producto filtrado se evaporó a vacío para proporcionar
producto bruto. El producto bruto se disolvió en HCl 0,2 N (25 mL),
se congeló y se liofilizó para producir el compuesto del título en
forma de un sólido escuamoso de color blanco, como la sal
Hidrocloruro correspondiente.
MS (M+H)^{+} 260
RMN H^{1} (DMSO d6): \delta 10,2 (s ancho,
3H), 6,86 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,74 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 1 H),
4,22 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 6,7, 11,4 Hz, 1 H), 3,04 (m, 2H)
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El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 anterior, partiendo
de 4-metilcatecol, para producir un sólido de color
blanco, que se recristalizó en acetato de etilo/hexano para
producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco.
MS [M-H]^{-} 257
RMN H^{1} (CDCl3): \delta 6,76 (m, 1H), 6,66
(m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,57 (s ancho, 1H), 4,40 (m; 1H), 4,28 (m,
1H), 4,03 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,25 (s,
3H).
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El ensayo de la formalina en ratón es un modelo
agudo y crónico para someter a ensayo la capacidad de un compuesto
de ensayo para el tratamiento del dolor.
En el ensayo de la Formalina en Ratón, se
inyectó formalina al 0,5% s.c. en la región plantar de la pata
trasera de ratones macho adultos para inducir una respuesta
dolorosa mediada por inflamación. El dolor se expresó en forma de
lameduras del área inyectada de una manera bimodal- fase aguda y
crónica. La fase aguda se produjo inmediatamente y duró
aproximadamente 20 min después de la inyección, representando la
estimulación directa de las fibras del dolor. El comportamiento de
lamedura comienza de nuevo aproximadamente 10 mins después (-20 min
post-inyección) y duró 10-15 min,
representando la fase crónica suponiendo que estaba causada por la
liberación de mediadores inflamatorios tales como las
citocinas.
La actividad en la fase aguda del ensayo con
formalina es un indicador de dolor agudo que se cree que está
relacionado con las rutas de dolor periféricas. La actividad de la
fase crónica del ensayo de la formalina es indicativa de una
centralización y sensibilización del dolor en las rutas de
mantenimiento del dolor más altas y se ha demostrado que se
correlacionan bien con la eficacia en el modelo de constricción
crónica de Bennett de dolor neuropático y la eficacia clínica para
el dolor neuropático crónico (Vissers et al., 2003).
El Compuesto Núm. 8 se evaluó en el ensayo de la
Formalina en Ratón descrito antes. El Compuesto Núm. 8 se
administró a 110 mg/kg, i.p. 15 min antes de la inyección de
formalina y se observó que atenuaba significativamente las
respuestas de las fases aguda y crónica. Para la fase aguda el
descenso fue de 52% con respecto al control (p<0,01), mientras
que para la fase crónica el descenso fue de 43% con respecto al
control (p<0,01). El Compuesto Núm. 8 administrado a 60 mg/kg
i.p. exhibió una actividad analgésica similar, con un descenso de
30% con respecto al control (p<0,05) para la fase aguda y un
descenso de 40% con respecto al control (p<0,01) para la fase
crónica.
De este modo, en esta prueba, el Compuesto Núm.
8 mostró una actividad analgésica, particularmente relacionada con
el dolor inflamatorio agudo y crónico.
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El modelo de Chung en rata es un ensayo
utilizado para determinar si un compuesto es útil para el
tratamiento del dolor neuropático (Kim y Chung, 1994; Chaplan et
al., 1994).
En este estudio, se anestesiaron ratas Sprague
Dawley macho (145-165 g; Harlan) y el nervio L5 se
aisló y se ligó con material de sutura de seda dando como resultado
alodinia mecánica. Seis semanas después de la ligadura, las ratas
fueron medicadas agudamente con vehículo (una solución acuosa de
metilcelulosa al 0,5%) o Compuesto Núm. 8 a 120 y 240 mg/kg, p.o.
La alodinia mecánica (táctil) se cuantificó registrando la presión
a la cual la pata afectada se retiraba de un estímulo graduado
(filamentos de von Frey) a 30 min, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 h
post-medicación. Los resultados se normalizaron y
los resultados se presentan como % de EPM (efecto protector máximo)
del fármaco.
El tratamiento con el Compuesto Núm. 8 a 120
mg/kg p.o. dio como resultado un aumento de 42%, del % de EPM con
respecto a los animales de control: La eficacia se observó a los 30
min, tuvo un máximo a 1 h y se mantuvo a las 4 h
post-medicación. El tratamiento con el Compuesto
Núm. 8 a 240 mg/kg, po dio como resultado un aumento de 66% del %
de EPM con respecto a los animales de control. La eficacia se
observó a los 30 min, tuvo un máximo a las 2-4 h y
se mantuvo a las 24 h post-medicación. (Las ratas
tratadas con vehículo no tuvieron efecto.)
Obsérvese que en este ensayo, se administró
gabapentina a 480 mg/kg p.o. como control positivo. El efecto de la
gabapentina fue equivalente a la actividad Medida para el Compuesto
Núm. 8 a una dosificación de 240 mg/kg.
De este modo, en esta prueba, el Compuesto Núm.
8 exhibió actividad analgésica, particularmente relacionada con el
dolor inflamatorio crónico y/o neuropático.
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Ejemplos
15-18
El modelo de Chung en rata es un ensayo
utilizado para determinar si un compuesto es útil para el
tratamiento de dolor neuropático (Kim y Chung, 1994; Chaplan et
al., 1994). En este ensayo, la lesión del nervio ciático por
ligadura floja con sutura intestinal crómica, ligadura apretada del
nervio espinal L5 con sutura de seda o ligadura apretada parcial
con sutura de seda produce cada una hipersensibilidad a muchas
modalidades de estímulos (p. ej., tacto, presión, temperatura) que
dura semanas o meses. La hipersensibilidad producida por tales
lesiones guarda semejanza con la alodinia y la hiperalgesia
observadas en afecciones clínicas de dolor neuropático ocasionado
por lesión mecánica del nervio, diabetes y quimioterapia. Este
ensayo es predictivo de efecto analgésico, antialodínico y/o
antihiperalgésico de los compuestos de ensayo.
El compuesto de ensayo y los controles se
disolvieron en el volumen apropiado de HPMC al 0,5% o solutol al
10% en hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% (HPMC). La HPMC sirvió
como vehículo para la preparación de las soluciones de gabapentina
utilizadas como control positivo. Las soluciones se prepararon para
proporcionar la dosis final en un volumen de 2,5 mL/kg o 5 mL/kg
p.o. para las ratas. Se utilizaron ratas
Sprague-Dawley macho de Harlan Industries
(Indianapolis, IN), con un peso de 150 a 250 gramos en el momento de
la cirugía, para los estudios de LNE L_{5}.
Todos los animales tuvieron un período de
cuarentena/aclimatación de una semana antes de ser transferidos a
un depósito general. Las ratas en los estudios de LNE se albergaron
y se sometieron a ensayo en el mismo espacio. Los animales se
albergaron en jaulas de microaislamiento en grupos de cuatro ratas
por jaula o 5 ratones por jaula con lechos de mazorca de maíz y
libre acceso al alimento y al agua. El ambiente se mantuvo a una
temperatura constante de 21ºC, con un ciclo de luz/oscuridad de 12
horas. Las ratas que habían experimentado cirugía de LNE L_{5} se
colocaron en jaulas de alojamiento individuales con lechos alfa
secos y tuvieron acceso a alimento enriquecido, bolitas de alimento
y agua ad libitum. Se dejó que los animales se recuperaran
de la cirugía durante cuatro a seis semanas antes de la evaluación y
no se examinaron pasadas ocho semanas de la cirugía. Para la
evaluación LNE L_{5}, sólo se incluyeron aquellos animales que
respondieron a menos de 4 g de fuerza en evaluaciones y pruebas
adicionales, distribuyéndose al azar en grupos de tratamiento el
día del estudio. En todos los ensayos, el investigador que realizó
el análisis del comportamiento ignoró el tratamiento administrado a
todos los animales por separado.
Para la cirugía LNE L_{5}, a las ratas se les
indujo y mantuvo una anestesia por inhalación de isoflurano. Se
realizó una incisión en la piel de 2 cm inmediatamente a la
izquierda de la línea media sobre la orientación dorsal de los
segmentos espinales L_{4}-S_{2}, seguido de la
separación de los músculos paraespinales desde los procesos
espinosos. Después se separó cuidadosamente el proceso transversal
de L_{6} y se identificó el nervio espinal L_{5}. El nervio
espinal L_{5} izquierdo se ligó después apretadamente con hilo de
seda 6-0, el músculo se suturó con Vicril
4-0, y la herida se cerró con clips quirúrgicos.
La evaluación del comportamiento se realizó en
ratas LNEL_{5} en un momento entre 3-6 semanas
post-ligadura. El día del estudio, después de las
determinaciones de von Frey de la línea base para verificar la
presencia de alodinia mecánica, a las ratas LNEL_{5} se les
administró oralmente vehículo, Compuesto Núm. 8 o gabapentina (como
control positivo). La alodinia táctil se cuantificó a los 30 min, 1
horas, 2 hrs, 4 hrs, 6 hrs, 8 hrs y/o 24 horas
post-administración registrando la fuerza a la cual
se retiraba la pata ipsilateral a la ligadura del nervio desde la
aplicación de una serie de filamentos de von Frey calibrados (0,4,
0,7, 1,2, 2,0, 3,6, 5,5, 8,5 y 15,1 g; Stoelting; Wood Dale, IL).
Comenzando con una rigidez intermedia (2,0 g), se aplicaron
filamentos a la zona plantar media de la pata trasera durante
aproximadamente 5 segundos. Una retirada enérgica de la pata
condujo a la presentación del siguiente estímulo más leve y la falta
de respuesta de retirada condujo a la presentación del siguiente
estímulo más fuerte para determinar el umbral de respuesta. Se
recogieron un total de cuatro respuestas después de la detección
del primer umbral. Los umbrales de retirada del 50% se interpolaron
mediante el método de Dixon (como describen Meert TF y Vermeirsch,
HA, Pharmacol. Biochem. Behav.; 2005, 80(2), págs.
309-326) y cuando los umbrales de respuesta cayeron
por debajo o por encima del intervalo de detección, se asignaron
los valores respectivos de 75,0 o 0,25 g.
Los datos del umbral de la evaluación con los
filamentos de von Frey fueron referidos como umbral de retirada en
gramos o convertidos en porcentaje del efecto máximo posible (%EMP),
de acuerdo con la fórmula: %EMP = [(umbral
post-fármaco) - (umbral línea base)]/[(valor de
corte a 15-gr) - (umbrales de la línea base)] X 100.
La dosis eficaz que produce un efecto del 50% (DE_{50}) y las
estadísticas asociadas se calcularon utilizando soporte lógico
PharmTools Plus (The McCary Group). Las estadísticas (ANOVA de dos
vías) para el ensayo con ácido acético se calcularon utilizando
Graph Pad Prism v4.0. Los datos del transcurso del tiempo en el
modelo LNE de dolor neuropático se analizaron mediante un ANOVA de
una vía, de mediciones repetidas, intrasujeto. Los efectos
principales significativos (p < 0,05) se analizaron
adicionalmente utilizando una prueba de comparación múltiple de
Dunnett. Los datos se presentan más abajo como la media +/- E.T.M.
Se completaron numerosos estudios, con los resultados detallados
más abajo.
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Ejemplo 15/Estudio
A
En un primer estudio, el Compuesto Núm. 8 se
evaluó a 120 mg/kg y 240 mg/kg y se comparó con la gabapentina a
480 mg/kg y vehículo.
En ratas que no habían experimentado cirugía,
los umbrales de retirada medios fueron mayores de 13 g. Seis
semanas después de la cirugía, los umbrales de retirada estuvieron
entre 1,0 y 1,6 g. El vehículo no modificó los umbrales de retirada
a lo largo de un período de estudio de 4 horas.
Una dosis de 480 mg/kg de gabapentina aumenta
significativamente los umbrales a los tiempos de 1 horas, 2 hrs, y
4 hrs post-medicación (inversión a 73,2 \pm 14,7 y
73,7 \pm 16,6% a las 2 hrs y 4 hrs, respectivamente). El efecto
de la medicación con el Compuesto Núm. 8 a 120 mg/kg de Compuesto
Núm. 8 fue significativamente inferior a la observada con la
gabapentina, pero fue significativamente diferente a la de la línea
base (tiempo "0") a 1 horas (inversión a 42,2 \pm 13,8%) y 4
hrs (inversión a 45,4 \pm 12,2%) después de la administración
oral. La medicación a 240 mg/kg de Compuesto Núm. 8 produjo efectos
similares (cambio 65,6 \pm 21,1% a las 4 horas) similares a los
observados con la gabapentina (73,4 \pm 15,2 a las 4 horas). De
este modo, tanto la gabapentina como el Compuesto Núm. 8 aumentaron
significativamente los umbrales de retirada a las 2 hrs, 4 hrs y 6
hrs de la administración oral. Los efectos menguaron a las 8 hrs y
fueron similares a los valores tratados con vehículo 24 horas
después de la administración.
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Ejemplo 16/Estudio
B
En un segundo estudio, se evaluó la
administración diaria del Compuesto Núm. 8 durante 7 días para
determinar si la medicación sub-crónica alteraría
los umbrales de retirada. Tres semanas después de la cirugía, se
evaluó la hipersensibilidad táctil de la línea base. Las ratas se
dividieron al azar en 5 grupos y recibieron vehículo (HPMC), 60
mg/kg, 120 mg/kg, 240 mg/kg o 480 mg/kg de Compuesto Núm. 8. Los
umbrales de retirada se evaluaron a 1 horas, 2 hrs, 4 hrs, 8 hrs y
24 hrs después de la medicación el Día 1 (dosis inicial), el Día 3
(tercera dosis) y el Día 7 (séptima dosis).
Después de la primera administración del
Compuesto Núm. 8, 480 mg/kg produjeron una inversión significativa
de la hipersensibilidad táctil, apareciendo el efecto máximo 4 horas
después de la medicación (inversión a 64,3 \pm 9,9%). No se
observaron diferencias significativas en los otros grupos de
tratamiento en este momento, aunque no hubo tendencias
estadísticamente significativas para las dosis inferiores del
Compuesto Núm. 8 para invertir la hipersensibilidad táctil. El
tercer y el séptimo días de la medicación, ninguno de los grupos de
tratamiento exhibió una inversión significativa de la
hipersensibilidad táctil.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17/Estudio
C
En un tercer estudio, el Compuesto Núm. 8 se
administró a 100 mg/kg, 300 mg/kg y 560 mg/kg, p.o., se administró
gabapentina como control positivo a 560 mg/kg y se midió la alodinia
mecánica a las 2 hrs, 4 hrs y 6 hrs post-medicación,
a las 4 semanas de la cirugía.
En este estudio, el tratamiento con el Compuesto
Núm. 8 a 100 mg/kg, 300 mg/kg o 560 mg/kg, p.o. no mostró un efecto
estadísticamente significativo hasta las 6 hrs. La medicación con
gabapentina a 560 mg/kg (control positivo) dio como resultado un
descenso observado de la alodinia mecánica a las 2 hrs y 4 hrs
post-medicación (inversión 58,7 y 86,4%,
respectivamente) con respecto a la línea base, pero no a las 6 hrs
post-medicación. (Obsérvese que este comportamiento
con gabapentina no parece ser coincidente con el comportamiento
esperado de la gabapentina en el modelo de Chung).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18/Estudio
D
En un cuarto estudio, se evaluó el efecto del
Compuesto Núm. 8 a una dosis de 560 mg/kg utilizando una solución
de solutol al 10% en HPMC. La gabapentina se administró como control
positivo a 560 mg/kg y se midió la alodinia mecánica en momentos
seleccionados hasta 6h post-medicación.
Cuatro semanas después de la cirugía, se les
administraron a las ratas oralmente vehículo (solutol al 10% en
HPMC), Compuesto Núm. 8 a 560 mg/kg o gabapentina a 560 mg/kg. En
este estudio, el vehículo produjo un incremento estadísticamente
significativo de la hipersensibilidad táctil en comparación con la
línea base a lo largo de la duración del estudio, mientras que la
gabapentina produjo un descenso estadísticamente significativo
(inversión de 55 a 77%) de la hipersensibilidad táctil entre 2 hrs y
6 hrs después de la administración. No hubo una tendencia
estadísticamente significativa para las ratas medicadas con el
Compuesto Núm. 8 con un descenso de la hipersensibilidad entre 4
hrs y 6 hrs después de la administración. Más específicamente, el
tratamiento con el Compuesto Núm. 8 a 560 mg/kg p.o. mostró un
descenso de la alodinia mecánica a las 4 hrs y 6 hrs
post-medicación, pero con p=0,054.
Obsérvese que el efecto del control positivo fue
variable en cada uno de los estudios descritos antes en el modelo
de Chung. Por lo tanto el efecto del Compuesto Núm. 8 debe ser
interpretado en el contexto de la respuesta del control positivo
para cualquier estudio dado.
\vskip1.000000\baselineskip
Las neuropatías periféricas son afecciones
crónicas que aparecen cuando los nervios se dañan por trauma,
enfermedad, insuficiencia metabólica o por ciertos fármacos y
toxinas. Las perturbaciones sensoriales asociadas con agentes
quimioterapéuticos, tales como el paclitaxel (Taxol®), oscilan de un
leve hormigueo a picor espontáneo, típicamente en las manos y los
pies. Los síntomas se vuelven más intensos con la terapia continuada
y pueden conducir a debilidad, ataxia, entumecimiento y dolor que
puede llevar de semanas a meses en resolverse.
En un estudio piloto, el Compuesto Núm. 8 se
evaluó en busca de su capacidad para reducir la alodinia mecánica y
la neurodegeneración del nervio ciático inducidas por Taxol®
(Polomano, RC, Mannes, AJ, Clark, US, Bennett, GJ. A painful
peripheral neurophaty in the rat produced by the chemotherapeutic
drug, paclitaxel. Pain, 94:293-304, 2001; Flatters,
SJL, Xiao, W-H, Bennett, GJ.
Acetyl-L-carnitine prevents and
reduces paclitaxel-induced painful peripheral
neurophaty. Neurosci Lett 397:219-223, 2006).
Además, se midieron los efectos de los compuestos sobre la
actividad locomotora espontánea.
Ratas Sprague-Dawley macho
(recibidas de Harlan Sprague Dawley, Inc. a las 7 semanas de edad)
se dividieron en dos grupos de tratamiento (n=10/grupo): el primer
grupo se trató con 2 mg/kg de Taxol®, i.p. + vehículo HPMC al 0,5%
(hidroxipropilmetilcelulosa), po; el segundo grupo se trató con 2
mg/kg de Taxol®, i.p. + 100 mg/kg de Compuesto Núm. 8 (en vehículo
HPMC), po. Los animales se albergaron en jaulas de plástico de
policarbonato, 2 animales por jaula, a una temperatura de
18-26ºC, humedad de 30-70%, ciclo de
12 horas de luz/oscuridad, con alimento y agua disponible ad
libitum.
Los días 1, 3, 5, y 7, las ratas recibieron una
inyección ip (intraperitoneal) de Taxol® (2 mg/kg). Además, los
animales recibieron dosis diarias po (oral) del Compuesto Núm. 8 o
vehículo durante 12 días, comenzando el primer día de las
inyecciones de Taxol®.
Se realizaron dos pruebas de comportamiento:
medición de la sensibilidad táctil y actividad locomotora
espontánea. En la línea base y los Días 5 y 12 post- inyección de
Taxol®, los animales experimentaron evaluación de Von Frey para la
alodinia mecánica (de acuerdo con el procedimiento descrito por
Chaplan, SR, Bach, FW, Pogrel, JW, Chung, JM, Yaksh, TL.
Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J
Neurosci Met, 53:55-63, 1994). La sensibilidad
táctil (es decir la alodinia mecánica) se midió utilizando
filamentos calibrados que tocaban la superficie plantar del miembro
afectado para determinar el umbral de retirada de la pata.
Brevemente, las ratas se colocaron en una jaula de Plexiglás con
una parte inferior de malla de alambre y se dejó que se aclimataran
durante 10 minutos. Una vez que se adaptaron los animales, se tocó
la superficie plantar de la pata trasera derecha con un filamento
de von Frey de 2,0 g. En ausencia de respuesta de retirada de la
pata al filamento seleccionado inicialmente, se presentó un estímulo
más fuerte; en el evento de retirada de la pata, se eligió el
siguiente estímulo más débil. De esta manera, el patrón resultante
de respuestas positivas y negativas se utilizó para determinar el
umbral de retirada de la pata. Los datos se analizaron utilizando
un ANOVA de dos vías, un ANOVA de una vía y una prueba de Dunnett,
con significación estadística a p<0,05.
El día 11 después del comienzo de la inyección
de Taxol®, los animales experimentaron evaluación en Campo Abierto
para medir los niveles de actividad motora. Estudios previos han
mostrado que el tratamiento con Taxol® puede conducir a la
disminución de la actividad locomotora espontánea (p. ej., número de
cruces del haz de luz) (Pascual, D, Goicoechea, C, Suardiaz, M,
Martin, MI. Un agonista cannabinoide, WIN 55.212-2,
reduce la nocicepción neuropática inducida por paclitaxel en ratas.
Pain 118: 23-34, 2005). La prueba en Campo Abierto
se realizó colocando el animal en una cámara abierta de 43,18 cm x
43,18 cm (17'' x 17'') que contenía bandas de luz infrarroja que
estaban situadas alrededor de las paredes de la cámara. Las bandas
de luz transmiten haces de luz infrarroja de manera que los
movimientos horizontal (locomotor) y vertical (elevación) del animal
se registran automáticamente cada 100 mseg por interrupciones de
los haces de luz. Para este estudio, los niveles de actividad
locomotora del animal se registraron a lo largo de un período de
tiempo de 20 min para evaluar la actividad espontánea en un entorno
novedoso. Los datos se analizaron utilizando un ANOVA de una vía y
una prueba de Dunnett, con significación estadística a
p<0,05.
El día 13, a los animales se les aplicó
eutanasia mediante asfixia con dióxido de carbono. Se extirparon el
nervio ciático y la pata trasera derecha y se colocaron en formalina
tamponada neutra al 10%. Lo tejidos recogidos se bloquearon, se
embebieron en parafina, se seccionaron y se tiñeron con hematoxilina
y eosina. El tejido fue examinado utilizando microscopia óptica y
puntuado por un evaluador que desconocía el régimen de tratamiento.
El tejido se puntuó en una escala de 0 a 3 basándose en el grado y
la cantidad de interrupción axónica observada en la sección, siendo
0 una apariencia normal del axón, siendo 1 a 2 una interrupción de
los axones de leve a moderada y siendo 3 una interrupción completa
y degeneración Walleriana de los axones (Cavaletti, G, Tredici, G,
Braga, M, Tazzari, S. Experimental peripheral neurophaty induced in
adult rats by repeated intraperitoneal administration of Taxol®.
Exper Neurol 133:64-72, 1995). Los datos se
analizaron utilizando un ANOVA de una vía y una prueba de Dunnett,
con significación estadística a p<0,05.
La alodinia mecánica se midió en la línea base,
el Día 5 y el Día 12 post-administración de Taxol®.
No hubo diferencia significativa entre grupos en la línea base o el
Día 5; no obstante, el Día 12 los grupos tratados tanto con Taxol®
solo (p<0,05) como con Taxol® + 100 mg/kg de Compuesto Núm. 8
(p<0,001) fueron más sensibles al dolor en comparación con sus
respuestas en la línea base. El Compuesto Núm. 8 parecía potenciar
la respuesta al dolor en comparación con el Taxol® solo; no
obstante, esta diferencia no fue estadísticamente
significativa.
La actividad locomotora espontánea se sometió a
ensayo el Día 11 después del comienzo de la medicación con Taxol®.
No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento para el
movimiento horizontal; no obstante, los animales tratados cono
Taxol® + Compuesto Núm. 8 (p<0,05) exhibieron un descenso de la
elevación vertical en comparación con el Taxol® solo.
Se realizó la evaluación histopatológica de las
secciones de la pata trasera derecha y del nervio ciático. El
Compuesto Núm. 8 no tuvo efecto sobre la gravedad de la degeneración
inducida por Taxol® en la pata trasera derecha; no obstante, hubo
una tendencia positiva a la disminución de la degeneración del
nervio ciático, aunque las diferencias no fueron estadísticamente
significativas.
\vskip1.000000\baselineskip
El estudio piloto se realizó para evaluar la
eficacia del Compuesto Núm. 8 sobre el dolor, los cambios de
movimiento y el daño al nervio que se pueden producir como resultado
de la neuropatía periférica inducida por Taxol®. Típicamente, las
ratas tratadas con Taxol® se evalúan varias semanas
post-inyección puesto que la alodinia mecánica
resultante se desarrolla en cualquier momento entre los días 12 y 21
post-Taxol®. En el presente estudio, la eficacia
del compuesto se evaluó los Días 5 y 12 post-Taxol®,
una duración del estudio más corta que los estudios publicados
previamente; no obstante, se observa que podría ocurrir alodinia
significativa en este marco temporal.
Los resultados sugieren que el Día 12 se
desarrolló alodinia mecánica mediante tratamiento con Taxol®, aunque
la magnitud del efecto no fue robusta (línea base: 16,42 \pm 2,14
g, día 12: 12,11 \pm 4,92 g). No obstante, el Compuesto Núm. 8
fue ineficaz en la prevención de la alodinia en este mismo momento.
Este resultado se considera no concluyente. El aumento del tiempo
del estudio puede revelar un efecto más pronunciado del Taxol® y un
efecto protector del Compuesto Núm. 8. Adicionalmente, se observa
que no se incluyó un control positivo en el estudio.
La evaluación del comportamiento en campo
abierto indicó que las ratas tratadas con el Compuesto Núm. 8
exhibieron una disminución del comportamiento de elevación, en
comparación con el Taxol® solo, indicando un nivel de exploración
vertical espontáneo más bajo. No obstante, puesto que los niveles de
actividad horizontal en el tratamiento con el Compuesto Núm. 8 no
diferían de los del grupo con Taxol® solo, el dolor o la sedación no
son razones probables para la reducción de la elevación. El
análisis histopatológico reveló una tendencia a la reducción del
daño al nervio ciático con el tratamiento con el Compuesto Núm. 8;
no obstante, no fue estadísticamente significativa.
Tomado en conjunto, este estudio preliminar
sugiere que el Compuesto Núm. 8 puede tener efectos beneficiosos
contra la neuropatía periférica inducida por Taxol® en ratas. Los
siguientes estudios propuestos incluirían un período de evaluación
post-Taxol® más largo (p. ej., un tiempo de \sim6
semanas) y niveles de dosificación múltiple (p. ej. una curva
dosis-respuesta) para el Compuesto Núm. 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Las neuropatías periféricas son afecciones
crónicas que aparecen cuando los nervios son dañados por trauma,
enfermedades, insuficiencia metabólica o por ciertos fármacos y
toxinas. Las perturbaciones sensoriales asociadas con agentes
quimioterapéuticos, tales como paclitaxel (Taxol®), oscilan de leve
hormigueo a picor espontáneo, típicamente en las manos y los pies.
Los síntomas se vuelven más intensos con la terapia continuada y
pueden conducir a debilidad, ataxia, entumecimiento y dolor que
puede llevar de semanas a meses en resolverse.
Se completó un segundo estudio a largo plazo
utilizando el modelo de neuropatía inducida por Taxol® siguiendo el
estudio preliminar descrito en el Ejemplo 19 anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluyó Paclitaxel (Taxol®,
Bristol-Myers-Squibb; 6 mg/ml en una
mezcla 50:50 de Cremofor y etanol) justo antes de su uso con
solución salina a una concentración de 2 mg/ml y se inyectó IP en un
volumen de 1 ml/kg) durante cuatro días alternos (D0, D2, D4, y
D6). El Compuesto Núm. 8 se suspendió en HCl 0,1 N:metilcelulosa al
0,5% (1:9) inmediatamente antes de cada inyección a concentraciones
de 60 mg/ml y 120 mg/ml:
Se enjaularon ratas
Sprague-Dawley macho adultas (Harlan, Indianapolis,
IN; Frederick, colonias de cría MD) sobre lechos de serrín en
grupos de 3-4 con alimento y agua disponible ad
libitum y un ciclo de luz-oscuridad de 12:12
horas.
Se formaron tres grupos de animales tratados con
paclitaxel, cada n = 12: el Grupo 1 se trató con el Compuesto
Núm. 8 a 60 mg/kg, PO (gavage oral), diariamente durante 20 días,
comenzando en D0 (el mismo día del comienzo de la medicación con
paclitaxel). Los días en los que se iban a administrar el Compuesto
Núm. 8 y el paclitaxel, el Compuesto Núm. 8 se administró a las
0900 h y el paclitaxel a las 1300 h. El Grupo 2 se trató con
el Compuesto Núm. 8 a 120 mg/kg, PO (gavage oral), diariamente,
comenzando en D0 (el mismo día del comienzo de la medicación con
paclitaxel). Los días en los que se iban a administrar el Compuesto
Núm. 8 y el paclitaxel, el Compuesto Núm. 8 se administró a las
0900 h y el paclitaxel a las 1300 h. El Grupo 3 se trató con un
volumen igual de vehículo, diariamente, comenzando en D0 (el mismo
día del comienzo de la medicación con paclitaxel).
Los animales se habituaron al entorno de ensayo
en tres días separados y después se ofrecieron tres sesiones de la
línea base diarias para medir la tasa de respuesta normal a la
estimulación con filamentos de von Frey ejerciendo 4 g o 15 g de
presión (4gVFH y 15gVFH). Las ratas normales raramente, si lo hacen,
se retiran del estímulo con 4gVFH; así, un incremento
post-paclitaxel de la respuesta a este estímulo es
indicativo de mecano-alodinia. Las ratas normales
se retiran del estímulo con 15gVFH 10-20% del
tiempo; de este modo un aumento de la frecuencia de respuesta a
este estímulo es indicativo de
mecano-hiperalgesia.
Los animales se situaron bajo de jaulas de
plástico para ratones boca abajo en lo alto de plataformas elevadas
con suelo de malla de alambre. Cada VFH se aplicó a la piel glabrosa
del talón medio y se observó la presencia o ausencia de una
respuesta de retirada. Esto se repitió 5 veces sobre cada pata
trasera y las respuestas de los animales se resumieron como un
porcentaje de la puntuación de respuesta (p. ej., 5 respuestas de
retirada a la estimulación con 15gVFH producirían una puntuación de
50%). El comportamiento fue evaluado por un observador que
desconocía la asignación del grupo.
Las pruebas de comportamiento para los efectos
del paclitaxel comenzaron el día 13 (D13) y se repitieron los días
D15, D17, D21, D24, D28, D31, D35 y D38. Las pruebas de los días
13-17 fueron durante el período de medicación de 20
días para el Compuesto Núm. 8. Para estos días el fármaco se
administró a las 0900 h y las pruebas de comportamiento comenzaron
a las 1300 h. Se esperaba que se desarrollaran
mecano-alodinia evocada por paclitaxel y
mecano-hiperalgesia significativas
10-14 días después de la última inyección de
paclitaxel.
Según se esperaba, las ratas tratadas con
paclitaxel que recibieron inyecciones de vehículo desarrollaron
mecano-alodinia (prueba 4gVFH) y
mecano-hiperalgesia (prueba 15gVFH).
Las dosis de 60 mg/kg y 120 mg/kg de Compuesto
Núm. 8 suprimieron el desarrollo de mecano-alodinia
y mecano-hiperalgesia. El efecto supresor fue
evidente al comienzo del síndrome doloroso y prosiguió durante
aproximadamente 11 días después de la última inyección del
Compuesto Núm. 8; la alodinia y hiperalgesia resurgieron después de
eso. No existieron diferencias significativas entre los dos grupos
de dosificación. El tratamiento con el Compuesto Núm. 8 no produjo
efectos secundarios evidentes. El bloqueo de la
mecano-alodinia pareció ser superior al bloqueo de
la mecano-hiperalgesia.
\vskip1.000000\baselineskip
El propósito de este ensayo fue determinar si el
Compuesto Núm. 8 invierte la hipersensibilidad en modelos del dolor
visceral, inflamatorio y neuropático.
El compuesto de ensayo y los controles se
disolvieron en el volumen apropiado de HPMC al 0,5% o solutol al
10% en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al 0,5%. La HPMC sirvió
como vehículo para la preparación de las soluciones de gabapentina
utilizadas como control positivo. Las soluciones se prepararon para
proporcionar la dosis final en un volumen de 10 mL/kg oralmente
(p.o.) para los ratones. Se utilizaron ratones CD-1
macho de Charles Rivers Laboratories (Portage, ME), con un peso
entre 25 y 30 gramos en el momento del estudio, para los estudios
de extensión abdominal inducida por ácido acético.
Todos los animales tuvieron un período de
cuarentena/aclimatación antes de ser transferidos a un depósito
general. Se dejó que los ratones del estudio de extensión abdominal
inducida por ácido acético se aclimataran durante 1 hora a la sala
de ensayo antes del comienzo del estudio. Los animales se albergaron
en jaulas de microaislamiento en grupos de cuatro ratas por jaula o
5 ratones por jaula con lechos de mazorca de maíz y libre acceso al
alimento y al agua. El entorno se mantuvo a una temperatura
constante de 21ºC, con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas.
Los animales utilizados en la prueba de
extensión abdominal inducida por ácido acético se mantuvieron con
sus compañeros de jaula originales a lo largo del período de estudio
(cuatro ratas por jaula, 5 ratones por jaula; las jaulas fueron
Nalgene® con lechos de mazorca de maíz). Los animales de varias
jaulas se asignaron al azar en todos los grupos de tratamiento;
esto es, los ratones de una jaula dada se asignaron
pseudo-aleatoriamente a diferentes grupos de
tratamiento. En todas las pruebas, el investigador que realizó el
análisis del comportamiento desconocía el tratamiento administrado
a todos los animales por separado.
El día del estudio, los ratones se medicaron
oralmente con vehículo (Metocel o Solutol:Metocel al 10%), 560
mg/kg de Compuesto Núm. 8 o 560 mg/kg de gabapentina como control
positivo. A los ratones se les administró después una inyección
i.p. de 0,5 mL (2 x 0,25 mL/cuadrante abdominal) de ácido acético al
0,6% después de tratamiento de 1 horas, 2 hrs, 3 hrs o 4 horas con
vehículo, compuesto o control positivo. Cinco minutos después de la
inyección de ácido acético i.p, 5 animales se colocaron en campanas
de cristal separadas que contenían una pequeña cantidad de virutas
para lecho, y se registró el número de extensiones abdominales por
animal durante 5 minutos. Esto se repitió para cada grupo (N = 10
ratones/grupo).
La dosis eficaz que producía un efecto de 50%
(DE_{50}) y sus estadísticas asociadas se calcularon utilizando
el soporte lógico PharmTools Plus (The McCary Group). Las
estadísticas (ANOVA de dos vías) para el ensayo del ácido acético
se calcularon utilizando Graph Pad Prism v4.0. Los datos del modelo
de dolor visceral inducido por ácido acético se analizaron mediante
un análisis de la varianza (ANOVA) de dos vías. Los efectos
principales significativos (p < 0,05) se analizaron
adicionalmente utilizando la prueba de comparación múltiple de
Dunnett. Los datos se presentan más abajo como la media \pm error
típico de la media (E.T.M.).
El Compuesto Núm. 8 se evaluó en el modelo de
dolor viscero-químico inducido por ácido acético. En
los ratones tratados con vehículo, el número medio de extensiones
abdominales estuvo entre 13 y 16,2 entre los 4 grupos. Si bien la
gabapentina tendía a disminuir el número de extensiones a las 2
horas (11,00 \pm 1,5 extensiones) y 3 horas (10,0 \pm 1,6
extensiones) tras la administración oral, estos efectos no fueron
estadísticamente significativos. En comparación con los ratones
tratados con vehículo o gabapentina, el tratamiento con 560 mg/kg
de Compuesto Núm. 8 no modificó significativamente las extensiones
inducidas por ácido acético.
El Compuesto Núm. 8 no modificó las
constricciones abdominales producidas por una inyección i.p. de
ácido acético. De un modo similar, la gabapentina no disminuyó
significativamente las constricciones inducidas por ácido acético.
Estos resultados sugieren que este ensayo puede no ser sensible a
los efectos analgésicos de estos compuestos
anti-convulsivos.
\vskip1.000000\baselineskip
La inyección intraplantar de CFA en ratas da
como resultado una reacción inflamatoria de larga duración,
caracterizada por edema y una pronunciada hipersensibilidad a los
estímulos térmicos y mecánicos. Esta hipersensibilidad tiene su
máximo entre 24-72 horas después de la inyección y
puede permanecer durante varias semanas. Este análisis pronostica
el efecto analgésico, antialodínico y/o antihiperalgésico de los
compuestos de ensayo.
El compuesto de ensayo y los controles se
disolvieron en el volumen apropiado de HPMC al 0,5% o solutol al
10% en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al 0,5%. Las soluciones se
prepararon para proporcionar la dosis final en un volumen de 2,5
mL/kg o 5 mL/kg p.o. para las ratas. Se utilizaron, ratas
Sprague-Dawley de Charles Rivers Laboratories
(Portage, ME), con un peso entre 250 y 350 gramos en el momento del
estudio, para los estudios con calor radiante en la pata con
CFA.
Todos los animales tuvieron un período de
cuarentena/aclimatación de una semana antes de ser transferidos a
un depósito general. Las ratas en el estudio con CFA se movieron a
una sala de evaluación el día de la inyección de CFA, donde
permanecieron mientras duró el estudio. Los animales se alojaron en
jaulas de microaislamiento en grupos de cuatro ratas por jaula o 5
ratones por jaula con lechos de mazorca de maíz y libre acceso al
alimento y al agua. El entorno se mantuvo a una temperatura
constante de 21ºC, con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas.
Los animales utilizados en las pruebas con
CFA-RH se mantuvieron con sus compañeros de jaula
originales a lo largo del período de estudio (cuatro ratas por
jaula, 5 ratones por jaula; las jaulas fueron Nalgene® con lechos
de mazorca de maíz). Los animales de varias jaulas se asignaron al
azar en todos los grupos de tratamiento; esto es, los roedores de
una jaula dada se asignaron pseudo-aleatoriamente a
diferentes grupos de tratamiento. Para la evaluación con CFA, sólo
las ratas que mostraron al menos una reducción de 25% de la
latencia de respuesta desde la línea base (es decir, hiperalgesia)
se incluyeron en evaluaciones y análisis adicionales. En todas las
pruebas, el investigador que realizó el análisis de comportamiento
desconocía el tratamiento administrado a todos los animales por
separado.
El día del estudio, a las ratas se les
administró una inyección intraplantar de 100 \muL (1
\mug/\muL) de CFA (CFA:
solución salina 1:1) en su pata trasera izquierda. Después de un período de incubación de 24 horas, se obtuvieron las latencias de respuesta en un estimulador de pata de calor radiante (RH) y se compararon con las latencias de la línea base (pre-CFA). La respuesta se registró automáticamente mediante el dispositivo de RH cuando la rata elevaba su pata desde la superficie del vidrio. Después de la evaluación de la latencia post-CFA, a las ratas se les administró oralmente (2,5 mL/kg) del Compuesto Núm. 8 o vehículo (HPMC). El porcentaje de inversión de la hiperalgesia se calculó para cada animal como [(respuesta tratamiento) - (respuesta post-CFA)]/[(respuesta pre-CFA) - (respuesta post-CFA)] x 100. Después se calculó el porcentaje de inversión media de la hiperalgesia para cada grupo de tratamiento (n= 5-6 ratas/grupo).
solución salina 1:1) en su pata trasera izquierda. Después de un período de incubación de 24 horas, se obtuvieron las latencias de respuesta en un estimulador de pata de calor radiante (RH) y se compararon con las latencias de la línea base (pre-CFA). La respuesta se registró automáticamente mediante el dispositivo de RH cuando la rata elevaba su pata desde la superficie del vidrio. Después de la evaluación de la latencia post-CFA, a las ratas se les administró oralmente (2,5 mL/kg) del Compuesto Núm. 8 o vehículo (HPMC). El porcentaje de inversión de la hiperalgesia se calculó para cada animal como [(respuesta tratamiento) - (respuesta post-CFA)]/[(respuesta pre-CFA) - (respuesta post-CFA)] x 100. Después se calculó el porcentaje de inversión media de la hiperalgesia para cada grupo de tratamiento (n= 5-6 ratas/grupo).
La dosis eficaz que produce un efecto de 50%
(DE_{50}) y sus estadísticas asociadas se calcularon utilizando
soporte lógico PharmTools Plus (The McCary Group). Las estadísticas
(ANOVA de dos vías) para el análisis del ácido acético calcularon
utilizando Graph Pad Prism v4.0. Los datos de los estudios de
transcurso del tiempo en el modelo de dolor inflamatorio inducido
por CFA se analizaron mediante ANOVA de una vía, con mediciones
repetidas, intrasujeto. Los efectos principales significativos (p
< 0,05) se analizaron adicionalmente utilizando la prueba de
comparación múltiple de Dunnett. Los datos se presentan como la
media +/- E.T.M.
El Compuesto Núm. 8 se evaluó en el modelo de
CFA de dolor inflamatorio. En ratas normales, las latencias medias
de retirada de la pata estuvieron entre 14,6 y 15,6 seg.
Veinticuatro horas después del CFA, las latencias medias de
retirada de la pata habían aumentado entre 6,0 y 6,8 sec, indicando
que se había desarrollado hipersensibilidad térmica. La
administración oral de vehículo no modificó significativamente las
latencias de retirada de la pata. Como comparación, una dosis
administrada oralmente de 560 mg/kg de gabapentina invirtió
dependientemente del tiempo la hipersensibilidad, observándose una
inversión máxima de 68,6% (en comparación con la línea base
post-CFA a las 24-horas) 4 horas
después de la administración oral. Una dosis oral de 560 mg/kg de
Compuesto Núm. 8 también invirtió dependientemente del tiempo la
hipersensibilidad térmica, observándose una inversión máxima de
86,0% (en comparación con la línea base post-CFA a
las 24-horas) 4 horas después de la administración
oral.
El Compuesto Núm. 8 atenuó dependientemente del
tiempo la hipersensibilidad térmica inducida por CFA indicando que
se podría esperar que el compuesto Núm. 8 fuera útil para tratar el
dolor inflamatorio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron ratones CF-1 macho
adultos que pesaban 2-0 g de Charles River
(Wilmington, MA). Todos los animales se albergaron con un ciclo de
luz:oscuridad 12:12 y se les permitió libre acceso al agua y al
alimento, excepto cuando se les retiró de la jaula de alojamiento
para los procedimientos experimentales.
El Compuesto Núm. 8 se trituró en un pequeño
volumen de metilcelulosa al 0,5%, se sometió a sonicación durante
10 min y se llevó a un volumen final con metilcelulosa al 0,5%. El
Compuesto Núm. 8 se administró i.p. en un volumen de 0,01 mL/10 g
peso corporal a los ratones de ensayo. Dos horas después de la
administración i.p. del Compuesto Núm. 8 o vehículo, - se realizó
una inyección de formalina al 0,5% en la región plantar de la pata
trasera derecha.
En este modelo, la inyección de formalina
provoca un claro perfil conductual bifásico caracterizado por la
lamedura por el ratón de la pata afectada. Inmediatamente después de
la inyección, el ratón lame la pata durante aproximadamente 10
minutos. Esto corresponde a la fase 1 (respuesta aguda) y está
seguido de un breve período de latencia en el que hay una poca
actividad conductual. Sigue un período más prolongado de
aproximadamente 20-30 minutos de lamedura de la
pata que constituye la fase 2 (inflamatorio).
Antes de la administración del Compuesto Núm. 8
a 15 mg/kg (n=8), 30 mg/kg (n=8), 200 mg/kg (n=8), 300 mg/kg (n=4)
o vehículo (n=8), cada ratón experimentó un período de
acondicionamiento de 15 minutos en uno de varios tubos de Plexiglás
de 15,24 cm de largo (10,16 cm de diámetro) que se colocaron
enfrente de un espejo. Después del período de acondicionamiento, se
administraron i.p. el Compuesto Núm. 8 o vehículo y el ratón se
devolvió a su tubo de alojamiento. Dos horas después de la
administración, se inyectó formalina
sub-dérmicamente (20 \muL, aguja del calibre 27)
en la superficie plantar de la pata trasera derecha. El bisel de la
aguja se colocó de frente a la superficie de la piel. Después de la
inyección de la formalina se observó cada animal durante los
primeros 2 minutos de cada período de 5 minutos durante un total de
45 minutos. Se registró la duración cumulativa de la lamedura para
cada período de 2 minutos. Se alternó un animal que recibía el
volumen requisito de vehículo con cada ratón medicado con el
Compuesto Núm. 8. A los animales se les aplicó eutanasia después de
la conclusión del experimento.
Las determinaciones del área bajo la curva (ABC)
se realizaron utilizando la Versión 3.03 de GraphPad Prism. El ABC
se calculó para los grupos tanto medicados como de control para las
fases aguda e inflamatoria. También se calculó el ABC de los
animales individuales para cada fase y se convirtió en un porcentaje
del ABC total de control. Los porcentajes medios y los ETM para el
Compuesto Núm. 8 dosificado y el vehículo dosificado se calcularon
y sometieron a ensayo para su significación estadística.
El Compuesto Núm. 8 fue eficaz contra el dolor
en fase 1, agudo asociado con la inyección de formalina. Para estos
componentes, la dosis eficaz media (DE_{50}) y el intervalo de
confianza de 95% (IC) para producir una reducción de 50% o mayor
del ABC se calculó para que fuera 111 mg/kg (con un intervalo de
62,0-245 mg/kg) después de la administración
i.p.
El Compuesto Núm. 8 disminuyó la fase secundaria
de hiperalgesia inducida por formalina de una manera dependiente de
la dosis. La dosis eficaz media (DE_{50}) y el intervalo de
confianza de 95% (IC) para producir una reducción de 50% o mayor
del ABC se calculó para que fuera 101 mg/kg (con un intervalo de
53,6-225 mg/kg) después de la administración
i.p.
Los resultados de este estudio indican que el
Compuesto Núm. 8 posee la capacidad de reducir la hiperalgesia
inducida por formalina, e indica que se podría esperar que el
Compuesto Núm. 8 fuera útil para el tratamiento del dolor
inflamatorio agudo y crónico.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto Núm. 8 preparado como en el Ejemplo
7 se formula con suficiente lactosa finamente dividida para
proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para rellenar una
cápsula de gelatina dura del número 0.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del
dolor,
donde:
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
- \quad
- R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
- \quad
- a es un número entero de 1 a 2;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- se selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde b es un número entero de 0 a 4; y donde c es un número entero de 0 a 2;
- \quad
- cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro;
- \quad
- siempre que cuando
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- a es 1,
- \quad
- donde el término alquilo inferior hace referencia a una composición de cadena carbonada de 1-4 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor
de acuerdo con la Reivindicación 1, donde:
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
- \quad
- R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
- \quad
- a es un número entero de 1 a 2;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- se selecciona del grupo que consiste en
- \quad
- donde b es un número entero de 0 a 2; y donde c es un número entero de 0 a 1;
- \quad
- cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro;
- \quad
- siempre que cuando
- \quad
- es
- \quad
- o
- \quad
- a es 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor
de acuerdo con la Reivindicación 2, donde:
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
- \quad
- R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
- \quad
- a es un número entero de 1 a 2;
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- se selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde b es un número entero de 0 a 2; y donde c es 0;
- \quad
- cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro;
- \quad
- siempre que cuando
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- es
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- a es 1.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor
de acuerdo con la Reivindicación 3, donde:
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
- \quad
- R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
- \quad
- a es un número entero de 1 a 2;
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- se selecciona del grupo que consiste en 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(benzo[1,3]-dioxolilo), 2-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-dioxepinilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo), 2-(6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(cromanilo), 2-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo), 2-(6-cloro-benzo[1,3]dioxolilo), 2-(7-nitro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo), 2-(5-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(8-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(2,3-dihidro-nafto[2,3-b][1,4]dioxinilo) y 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolil);
- \quad
- siempre que cuando
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- es 2-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]dioxepinilo), a es 1.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor
de acuerdo con la Reivindicación 4, donde:
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
- \quad
- R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
- \quad
- a es un número entero de 1 a 2;
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- se selecciona del grupo que consiste en 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo) y 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo).
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto para su uso en el tratamiento
del dolor de acuerdo con la Reivindicación 1, donde el compuesto de
fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
(2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en
(2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida;
y sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el
tratamiento del dolor.
8. El compuesto para su uso en el tratamiento
del dolor de acuerdo con la Reivindicación 1 o 7, donde el dolor se
selecciona entre cualquiera de dolor agudo, dolor crónico, dolor
inflamatorio y dolor neuropático.
9. El compuesto para su uso en el tratamiento
del dolor de acuerdo con la Reivindicación 8, donde el dolor
neuropático es la neuropatía diabética.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de fórmula (II)
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del
dolor.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto para su uso en el tratamiento
del dolor de acuerdo con la Reivindicación 10, donde el dolor se
selecciona entre cualquiera de dolor agudo, dolor crónico, dolor
inflamatorio y dolor neuropático.
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