ES2335860T3 - Procedimiento para la preparacion de 6beta,7beta;15beta,16beta-dimetilen-5beta-hidroxi-3-oxo-17alfa-androstano-21,17-carbolactona. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 6beta,7beta;15beta,16beta-dimetilen-5beta-hidroxi-3-oxo-17alfa-androstano-21,17-carbolactona. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 6β,7β;15β,16β-dimetilen-5β-hidroxi-3-oxo-17α-androstano-21,17-carbolactona (5β-OH-DRSP) por oxidación del 17α-(3-hidroxi-1-propil)-6β,7β;15β,16β-dimetilen-5β-androstano-3β,5,17β-triol en presencia de cantidades catalíticas de una sal de rutenio.
Description
Procedimiento para la preparación de
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-androstano-21,17-carbolactona.
El invento se refiere a un procedimiento para la
preparación de
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-androstano-21,17-carbolactona
(5\beta-OH-DRSP), que es un
producto precursor de la drospirenona.
La drospirenona
(6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,17-carbolactona,
DRSP, INN = nombre internacional sin propietario) es
conocida desde hace mucho tiempo como sustancia activa esteroidea
(documentos de patente alemana DE 26 52 761 C2 y de solicitud de
patente alemana DE 30 22 337 A1), y la preparación de las últimas 4
etapas se efectúa en un procedimiento conocido como "de un solo
recipiente", en el que después de la hidrogenación de
dimetilen-propinol no se aísla ninguno de los
compuestos intermedios dimetilen-propanol y
5\beta-OH-DRSP por los que se pasa
(véase el esquema siguiente).
Una síntesis análoga, pero mediando utilización
de una oxidación con dicromato de piridinio, es conocida por el
estado de la técnica [Angew. Chemie, 21, 9, (1982), páginas
696-697]. Síntesis similares para la preparación de
17,21-carbolactonas esteroideas se describen también
en el contexto de los documentos de solicitudes de patentes
europeas EP-A-0 075 189 y
EP-A-0 051 143, pero con
participación de reacciones microbiológicas. Sin embargo, no se
divulgan en ellos unas oxidaciones con participación de compuestos
de rutenio.
El dimetilen-propinol se
hidrogena en el seno de THF con hidrógeno en presencia de paladio
sobre carbón, para formar el dimetilen-propanol. La
solución de hidrogenación así obtenida, que contiene el propanol
como producto principal y proporciones variables de un lactol, se
hace reaccionar sin aislamiento ni tratamiento intermedio para
formar la drospirenona (DRSP).
Para ello, en primer lugar se efectúa un cambio
de disolventes, de THF por DMF, y a continuación el propanol se
oxida a 40ºC con un exceso de 3,7 equivalentes de dicromato de
piridinio (PDC) para formar una mezcla de DRSP y
5-\beta-OH-DRSP.
La función 5-\beta-OH en el
producto de oxidación es inestable frente a ácidos, a ácidos de
Lewis y a condiciones básicas a unas temperaturas elevadas, puesto
que en todos los casos con la formación de la cetona insaturada en
\Delta-4,5 en la drospirenona se obtiene un
producto termodinámicamente más estable. La eliminación de la
función \beta-OH en la
5-\beta-OH-DRSP
transcurre hasta formar la drospirenona, que es más estable
termodinámicamente, y no se podía reprimir.
\newpage
La mezcla contiene por regla general unas
proporciones variables de ambos componentes, presentándose la
5\beta-OH-DRSP por lo general
como componente principal en la relación de 2-3:1.
En la última etapa de la secuencia en un solo recipiente, la mezcla
de dos componentes se transforma en la DRSP, bruta, mediante una
adición de ácido clorhídrico semiconcentrado.
En la siguiente tabla se recopilan las últimas
cuatro tandas de funcionamiento
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la media de todas las tandas de
funcionamiento, partiendo del dimetilen-propinol, se
consigue un rendimiento teórico de 56% de la DRSP, en bruto, con
una pureza según la HPLC (cromatografía de líquido de alto
rendimiento) de 98,9%.
Es misión del invento poner a disposición un
nuevo procedimiento de preparación de la drospirenona, que sea más
selectivo y sencillo en su realización que el del estado de la
técnica y además de ello sea más ecológico; (con ahorro de una
oxidación con trióxido de cromo).
El problema planteado por esta misión se
resuelve de acuerdo con la enseñanza de la reivindicación.
El presente invento comprende un procedimiento
para la preparación del producto precursor de la drospirenona
(6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-androstan-21,17-carbolactona).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El producto de partida del procedimiento
reivindicado se prepara por hidrogenación catalítica del
17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-androstano-3\beta,5,17\beta-triol:
El producto de partida
7\alpha-(3-hidroxi-1-propil)-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-androstano-3\beta,5,17\beta-triol,
se hace reaccionar conforme al
invento por oxidación en presencia de cantidades catalíticas de una
sal de rutenio para formar la
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-androstano-21,17-carbolactona
\newpage
El presente invento se compone de la reacción
clave de la oxidación catalizada por rutenio del
dimetilen-propanol para formar la
5\beta-OH-DRSP.
De manera análoga al procedimiento conocido a
partir del estado de la técnica, el
dimetilen-propinol se hidrogena en el seno de THF
con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón. La solución de
hidrogenación se somete a continuación a un cambio de disolventes,
de THF por acetonitrilo. La solución en acetonitrilo se oxida con
una cantidad catalítica de tricloruro de rutenio (1% en moles) y 3
equivalentes de bromato de sodio a 40-60ºC
deliberadamente para formar la
5\beta-OH-DRSP.
A pesar de la gran inestabilidad de la
5\beta-OH-DRSP frente a ácidos, a
ácidos de Lewis tales como por ejemplo los compuestos de cromo en
el antiguo procedimiento de realización, a bases fuertes o a altas
temperaturas, que en todos los casos se ha atribuir al elevado
poder impulsor para la formación de la cetona insaturada en
\Delta-4,5, que es más estable termodinámicamente,
en las condiciones seleccionadas de reacción se consigue la
síntesis selectiva de la
5\beta-OH-DRSP, sin que se pueda
observar ninguna formación de drospirenona. La
5\beta-OH-DRSP se puede aislar a
partir de la solución de reacción mediante una precipitación con
agua, que se ha de llevar a cabo de una manera sencilla (desde el
aspecto técnico).
Los rendimientos se sitúan en el intervalo de
68% a 75% a lo largo de las dos etapas, de hidrogenación y
subsiguiente oxidación.
Una ventaja adicional, muy esencial, del
procedimiento conforme al invento con respecto al estado de la
técnica, se encuentra en el sector de la ecología. Se ha conseguido
reemplazar los tóxicos compuestos de cromo hasta ahora utilizados,
que se utilizaban hasta ahora en forma de las sales de PDC para la
oxidación y que posteriormente se tienen que evacuar en forma de
sus soluciones, por cantidades catalíticas de un metal. Además de
ello es posible reciclar la mezcla empleada de acetonitrilo y agua
por una destilación azeótropa, por lo que tampoco es de esperar
ningún peligro para el medio ambiente.
Ejemplo
50 g del
17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-androstano-3\beta,5,17\beta-triol
se hidrogenan en el seno de 1.000 ml de THF en presencia de 10 g de
paladio (al 10%) sobre carbón y de 3 ml de piridina, hasta que se
recojan 2 equivalentes de hidrógeno. A continuación el catalizador
se separa por filtración y la solución se concentra hasta sequedad,
obteniéndose 52,7 g del
7\alpha-(3-hidroxi-1-propil)-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-androstano-3\beta,5,17\beta-triol,
que se hacen reaccionar ulteriormente sin ninguna purificación.
50,2 g del
7\alpha-(3-hidroxi-1-propil)-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-androstano-3\beta,5,17\beta-triol
se suspenden en 250 ml de acetonitrilo y se calientan a 45ºC. A
esto, se añaden gota a gota 0,52 g de tricloruro de rutenio
disueltos en 10 ml de agua y 62,46 g de bromato de sodio disueltos
en 250 ml de agua. Se sigue agitando durante 2 horas a 50ºC y a
continuación la solución se sofoca por adición de 1.000 ml de agua.
Se añaden 200 ml de acetato de etilo, las fases se separan y a
continuación la fase acuosa se extrae con 600 ml de acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio
y a continuación se concentran hasta sequedad. En este caso se
obtienen 43,44 g de la
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-androstano-21,17-carbolactona
como un producto bruto. Por recristalización en una mezcla de
acetona e isoéter se obtienen 35,7 g de
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-androstano-21,17-carbolactona
con un punto de fusión de 216-218ºC. El poder
rotatorio se sitúa en -65,6º (línea de sodio, c = 1,02 en
CHCl_{3}).
Claims (1)
1. Procedimiento para la preparación de
6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-androstano-21,17-carbolactona
(5\beta-OH-DRSP) por oxidación
del
17\alpha-(3-hidroxi-1-propil)-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilen-5\beta-androstano-3\beta,5,17\beta-triol
en presencia de cantidades catalíticas de una sal de rutenio.
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