JPS63280094A - ３−メチレン−４−アンドロステン−１７−オン、その製造法、および該化合物を含有する、エストロゲン生合成阻止作用および受胎能変更作用を有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、３−メチレン−牛−アンドロステン−１７−
オン、その製造法、およびこの化合物を含有する医薬に
関する。

課題を解決するための手段 本発明による化合物は、一般式： 〔式中、 Ｒａが、水素原子、または炭素原子数１〜６を有する飽
和ｔｆＦ、は不飽和、直鎖−または分枝鎖状の、場合に
より置換されたアルキル基を衆わし、その場合托１がα
−またはβ位置にあり、かつ Ｒｂが、水＊ｍ子、ヒドロヤシルーまたは−８（０）ｎ
Ｒｃ−僅を表わし、但しＲｃが、水素原子、または炭素
原子数１〜４を有するアルキル−またはアシル基、ｎ−
０、ｌまたは２であり、かつＸが、ＣＨ２、ＣＨＦ　、
　ＣＨＣｔまたはＣＨＢｒを表わし但しＸは、Ｒａが水
素原子でありかつＲｂがヒドロキシルであるかまたはＲ
ａおよびＲｂがそれぞれ水素原子である場合ＣＨ２では
ない〕により異わされる。

Ｒａに相応するアルキル基は、直鎖−または分枝鎖状、
飽和または不飽和、置換または非置換でちゃ、かつ炭素
原子数１〜６を有する。これらアルキル基は、ステロイ
ド骨格でα−またはβ位置にめればよい。有利なのが、
メチル−、エチル−、クロピル−ブチル−、ヘキシル−
１２−メチルクロピルー、３−メチルＹチル−。

エチニル−、ヒドロキシメチル−，２−クロルエチル−
１１−アセトキシエチル−および１．２−ビス（アセト
キシ）ブチル基である。

Ｒｂに相応する基は、水Ｘ原子、ヒドロキシル−または
−８（０）ｎ　Ｒｃ基であればよく、但しＲｅは、水素
原子、ま九は炭素原子数１〜４を有するアルキル−また
はアシル基を宍わし１例えば、メチルチオ−、エチルチ
オ−、プロピルスルフィニル−１！チルスルホニル−ま
タハアセチルチオ基である。１９位置にある硫黄官能基
は、チオエーテル、スルホキシド、スルホンまたはチオ
アシレートとして存在する。

一般式■： 〔式中、　Ｒａ　、　ＲｂおよびＸは前述のものを表わ
す〕の本発明による化合物は、一般式■：〔式中、Ｒａ
およびＲｂは前述のものを衣わし、かつＹがカルボニル
−またはヒドロキシメチレン基を表わす〕の化合物に、
一般式■：（Ｒｄ）３ｐ＝ｘ　　　　　　　　　　（Ｉ
ｌｌ）〔式中、Ｘは前述のものを堀わし、かつＲｄは、
炭素原子ｅｉ、１〜１０を有する飽和または不飽和もし
くは芳香族の炭化水素基を弐わす〕のホスホリリドを反
応させ、かつ場合によシ酸化することにより製造するこ
とができる。

一般式ｌの化合物の製造は、当業者に公知である反応を
使用し行なわれる〔例えば、ピュア・アブに一ケＡ　（
Ｐｕｒ＠Ａｐｐｔ、Ｃｈ＠ｍ、）　１９８２年、第５２
巻、７７１頁；トップ・ステレオケム　　−（Ｔｏｐ、
　Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍ、　）　１９７０年、第５巻、
１頁：Ａ、Ｗ、ｙｍ！ンンン（Ｊｏｈｎｍｏｎ　）ａ　
”イリド−ケミストリｉ″（ｙｔｉｄ−Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　）　＋アカデミツク・プＶＸ社（Ａｃａｄ＠ｍｉ
ｃ　Ｐｒｅｓｓ　）（１９６６年）；および欧州特許公
開明細書第０１６１４９２号Ｊｉ！［］、）ｕフェニル
ホスホニワムフルオルメチレン・ｔイチツヒ試薬が、Ｊ
、フルオライン・ケＡ　（Ｆｊｍｏｒｌｎ＠Ｃｈ＠ｍ−
）　１９８５年、消２７巻、８５頁に記載されたように
製造される。類似の塩素−および臭累鰐導体が市場で入
手可能である。

場合により、一般式ｎ化合物の一般式Ｉ化合物への酸化
が、オツペンアタエル（０ｐｐｓｎａｕ・ｒ）〔オルグ
ーリアクト（Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔ、　）　１９５１年
、第６巻、２０７頁〕によシ実施される。さらに可能で
あるのは、一般式■の基Ｒｂ中のスルホキシドを公知の
方法で選択的にスルホキシドおよびスルホンに、または
スルホンに酸化することである。

文献によシ公知であるこれら酸化法として、過酸化水素
、有機過酸、例えばクロルベル安息香酸、および無機過
酸化物、例えば過酸化ニッケルまたは一モリブデンとの
反応を挙げることができる〔アルキ・ファーム（Ａｒｃ
ｈ、　Ｐｈａｒｍ　）（グアインハイＡ　（ＶＩｅｉｎ
ｈ＠ｉｍ　）　）第３１６巻、９４１頁、１９８３年〕
。

一般式Ｉの化合物は、エストロゲン生合成阻止剤〔アロ
マターゼ阻止剤（Ａｒｏｍａｔａｓ＠ｈｓｍｍｓｒ　）
〕でるる。従ってこｎらは、エストロゲンに起因するか
またはエストロゲンに依存する疾患を処置するのに適当
である。従ってこれらは、例えば乳癌または前立腺増殖
のようなエストロゲン誘発−または−刺激された腫瘍を
処置するのに適当である〔ザ・ランセット（Ｔｈｅ　Ｌ
ａｎｃｅｔ＋１９８４年、１２３７〜１２３９頁〕。

また本発明による化合物は、受胎能を調節するのにも有
用である。従って、高められたエストロゲンレベルから
生じる男性不妊症が、この新たな有効物質を使用し除去
されることかできる。

さらにこれら化合物は、生殖可能年令の女性に、排卵ま
たは着床をニストロダン抑制により阻止するため、不妊
剤として使用されることができる。

また恐らくアロマターゼ阻止剤は、切迫性の心筋梗塞の
処置にも適当である、それというのも男性の場合高めら
れたエストロゲンレベルが心筋梗塞を先導することがあ
るからである（米国特許明細書第４２８９７６２号）。

例えば、アロマターゼ阻止作用を有する公知のステロイ
ド物質は、十−とドロΦシーアンドロストー牛−エンー
３．１７−ジオンおよびそのエステル（例えば米国特許
明細書第４２３５９８３号参照）、および３−メチレン
−十−アンドロステン−１７−オン（欧州特許出願明細
書第０１６１４９２号）である。

公知のアロマターゼ阻止剤と比べ、血漿中エストラジオ
ール濃度が、本発明による化合物を径口投与した場合に
著るしく低減される。以下の実験は、本発明による化合
物のラットにおける効力を示す〔Ｊ・ステロイド・バイ
オケム（Ｓｔ＠ｒｏｌｄ、　Ｂｌｏａｈ＠ｍ、）、第７
巻（１９７６年）、７８７頁〕。

幼児の雌ラットを、ＰＭＳＧ　（グレグナント・メーア
ーズ・セーラム・コ９ナトトロピア　（Ｐｒ＠ｇｎａｎ
ｔＭａｒｅ’ｓ　Ｓ＠ｒｕｍ　Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉ
ｎ）　）処置に感応させてステロイド合成を均質に増大
させる。アロマターゼ活性が、ＰＭＳＧ刺激されたニス
トロダン生成の作用によシ測定されることができる。

いわゆるＰＭＳＧ試験の場合、生後２１日の雌のラット
が、全２日間ＰＭＳＧそれぞれ１００ＩＵで合計７回皮
下注射によシ前処理される。最後のＰＭＳＧ投与（ｄ１
２）の１時間前および８時間後に、これら動物が被検物
質を径口投与により摂取する。最後のＰＭＳＧ投与後の
２４時間で、これら動物が殺纂さｎる。血漿中で、エス
トラジオールが放射線免疫学的に測定される。それぞれ
動物１０頭の群で、エストラジオールの平均値が単位ｎ
モル／ｌで標準偏差とともに計算される。

コントロール群に対する差の有効数字が分散分析により
検査される。

ＰＭＳＧ　：ＩントロールＶＣ対ｆるパーセンテージニ
よる阻止率が計算される。

文献により公知のアロマターゼ阻止剤である蛋−ヒドロ
キシ−蛋−アンドロステン−３、１７−ジオン（４）お
よび５−メチレン−牛−アンドロステン−１７−オン（
６）は、試験用量範囲（２Ｘ１０＝マ）で径口投与で効
力を示さない。これに対し、本発明による化合物である
３−フルオルメチレン−１９−メチルチオ−牛−アンド
、ロステ／−１７−オンは、４５％を使用する試験で明
白な阻止効果を示す。

第１懺 幼ラットにおけるＰＭＳＧ試験（経口）投与すべき化合
物量を広い範囲内で変動させ、かつそれぞれの有効量を
カバーすることができる。処置すべき状態および投与法
の関連において、投与化合物量は１日当！１７０．００
１〜ｌｏｏ勢旬（体重）、有利にｏ、０１〜２０ｗ′ｋ
ｇ（体重）であればよい。

経口投与のために挙げられるのが、カプセル、ピル、錠
剤、糖衣錠等である。これら投与単位は、有効成分とと
もに、薬学的に適合性のキャリヤ、例えば殿粉、蔗糖、
ンルビット、ゼラチン、滑剤、珪酸、メルク等を含有し
てもよい。

例えば、経口投与用のそれぞれの投与単位が有効成分（
アロマターゼ阻止剤）１０〜１００ｍ９を含有すること
ができる。

腸管外投与のため、有効成分が生理学的に適合性の希釈
剤中に溶解または懸濁されてもよい。

希釈剤として、極めてしばしばオイルが、溶解助剤、六
回活性剤、懸濁−ま九は乳化剤を添加するかまたは添加
せずに使用される０例えば、使用されるオイルは、オリ
ーブ油、落花生油。

綿実油、大豆油、ひまし油および胡麻油である。

またこれら化合物は、遅延有効成分放出が可能とされる
ように配合さｎていてもよいデポ−注射液または植設調
剤の形で使用さｎることかできる・　　　　　　質 植設調剤は、不活性物として例えば生理学的に分解可能
なポリマーまたは合成シリコーン、例えばシリコーンゴ
ムを含有することができる。

さらにこの有効成分は、韮皮投与するため例えば膏薬中
へ捏和混入されることができる。

従ってまた本発明は、医薬調剤に関し、かつこの新たな
一般式Ｉの化合物を、エストロゲンに起因する疾患を処
置するためのこれらｖ４剤の製造に使用することに関す
る。

実施例 以下に、本発明を実施例につき詳述する。

゛１−−−−−Ｊ 出発化合物の製造 ＆）３β−ヒドロキシ−５，１５−アンドロスタジエン
−１７−オン［：　Ｒ，Ｗ、クリ−（Ｋ・１ｌｙ）およ
びＰ、Ｊ、サイケス（５ｙｋ＊ａ）、ジエイ・ケム・タ
ック（Ｊ。

Ｃｈ＠ｍ、Ｓｏｃ、）（Ｃ）、４１６ｋ（１９６８年）
）５０．３）ｋ、テトラヒドロ７ラン１．０６を中で水
３５０ゴ中のシアン化カリウム６０．８？と混合し、か
つ１５分還流煮詐する。その後に、水で希釈しかつ酢酸
エステルで２回抽出する。１５β−シアノ−３β−ヒド
ロキシ−５−アンドロステン−１７−オン５３）が粗生
成物として得られる。

ｂ）１５β−シアノ−３β−ヒドロキシ−５−アンドロ
ステン−１７−オン２２．８Ｆを、メタノール６００ｗ
ｔおよびテトラヒドロフラン３０〇−中で硼水素化ナト
リウム１１．、！Ｍおよび水４６ｗｔと少しつつ混合し
、かつ１６分２０℃で攪拌する。その後に、氷水１０を
中に注ぎ、沈殿物を吸引濾別し、水で中性になるまで洗
浄しかつ乾燥箱中で７０℃で１夜中乾燥する。粗生成物
全アセトン／トルエン（１：ｌ）から晶出させる。１５
β−シアノ−６−アンドロステン−３β、１７β−ジオ
ール（融点２５１〜２５５１：）２０．６Ｆが得られる
。

ｃ）１５β−シアノ−５−アンドロステン−３β、１７
β−ジオール１８．ｅｌを、テトラヒドロフラン７００
−中でアルゴン下にテトラヒドロフラン３００１１ｄ中
のカリウム第３ブチＶ　−ト３６？と１５分還流煮沸す
る。冷却した際に、反応生成物が晶出する。結、晶を吸
引濾別するこトニよ、？、１５α−シアノー５−アンド
ロステン−３β、１７β−ジオール１６．４ＳＬが得ら
れる。

ｄ）１５α−シアノ−６−アンドロステン−〇β、１７
β−ジオール５ｆに、テトラヒドロフラン２０〇−中で
一１５℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（テ
トラヒドロフラン中１．０Ｍ）ｌδＯｇｔを滴加混合し
かつ２時間０℃で後攪拌する。その後に、１０％酒石酸
水３００−を少しづつ添加し、水４００−および氷２０
０−中に注ぎ、水で洗浄しかつ乾燥する。

アセトンから晶出させることによシ、３β、１７β−ジ
ヒドロキシ−５−アンドロステン−１５α−カルバルデ
ヒド〔融点１７１〜１７３℃（分解））が得られる。

ｅ）　　３β、１７β−ジヒドロキシ−５−アンドロス
テン−１５α−カルバルデヒド１９．７５’を、２０℃
で、ジメチルスルホキシド４９０ｄ中のトリフェニルメ
チルホスホニウムプロミド５６？、およびカリウム第３
プチレー）１７．６？よシ成る混合物に添加し、かつ２
時間２０℃で攪拌する。その後に、希硫酸で沈殿させか
つ酢酸エステルで２回抽出する０合した有機相を、水お
よび塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥しかつ真空中で蒸発濃縮する。

得られた生成物を、０．２ｎメタノール性水酸化カリウ
ム溶液５００−中で３．５時間２０℃で攪拌する。その
後Ｋ、酢酸で中和し、氷水で沈殿はせ、水で洗浄しかつ
真空中で７０’Ｃで蒸発濃縮する。トリフエニλホスフ
ィンで汚染されたｆｆ１１Ｍ０１５α−ビニル−５−ア
ンドロステン−３β、１７β−ジオール３２？が得られ
る。

ｆ）ｍ製の１５α−ビニル−５−アンドロステン−３β
、１７β−ジオール３２？を、メタノール４５〇−中で
活性炭上の／４ラジウム（１０ｑｋ）３．２Ｐとともに
１．５時間水素下に振とりする。この触媒を珪藻上上で
戸別し、ジクロルメタンで後洗浄し、かつ有機相を真空
中で蒸発濃縮する。粗製の１５α−エチル−δ−アンド
ロステン−３β、１７β−ジオール３２？が得られる。

ｇ）ピリジン５〇−中の１５α−エチル−５−アンドロ
ステン−３β、１７β−ジオール３．９？を、無水酢酸
２５１Ｍｔとともに１７時間２０℃で攪拌する。その後
に、塩酸性塩水／氷水で沈殿させ、戸別し、水で洗浄し
、ジクロルメタン中に採シ、中性になるまで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥しかつ蒸発濃縮する。珪藻土でヘ
キサン／酢酸エステルを使用しクロマトグラフ精製する
ことによシ、３，１７−ジアセドキシー１５α−エチル
−５−アンドロステン４．ＩＰが得られる。

ｈ）ジエチルモーチル（ｊ２−中の３β、１７β−ジア
セトキシ−１５α−エチル−δ−アンドロステン養、１
？を、０℃で、Ｎ−！ロムスクシンイミド３．１？、お
よび７０％過塩素酸１８−および水４４ｔｊよシ成る混
合物と混合し、がり０．５時間攪拌する。七のｉＫ、硫
酸ナトリウム溶液を混合し、酢酸エステルで抽出し、中
性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ
真空中で蒸発濃縮する。粗製の３β、１７β−ジアセト
キシ−５α−ブロム−１５α−エチル−６β−アンドロ
スタノールδ、０？が得られる。

ｉ）シクロヘキサン１７５ｗｔ中の３β、１７β−ゾア
セトキシーδα−ブロム−１５α−エチル−６β−アン
ドロスタノール５゜０？を、四酢＆細２５）および天変
１．６？とともに２．６時間還流沸騰させる。その後に
、固体を濾別し、酢酸エステルで洗浄し、濾液をチオ硫
酸ナトリウム、水および塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮
する。粗製の３β、１７β−ジアセトキシ−δα−ブロ
ムー１５α−エチルー０β、１９−オキシド−アントロ
スタン４．８？が得うれる。

ｊ）　　粗製の３β、１７β−ジアセトキシ−５α−プ
ロムー１５α−エチル−６β、１９−オキシド−アント
ロスタン４．８？を、亜鉛９．６？とともに３時間２０
℃で攪拌する。その後に、亜鉛を吸引濾別し、酢酸エス
テルで洗浄し、炭酸水素ナトリウム−および塩化ナトリ
ウム溶液で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥しかつ蒸発濃縮する。シリカダルでヘキサン／酢酸
エステルでクロマトグラフ精製することによシ、純粋な
３β、１７β−ジアセトキシ−１δα−エチル−１９−
ヒドロキシ−５−アンドロステン９５０■がフオームと
して得られる。

ｋ）テトラヒドロフラン６２ｗｔ中の３β、１７β−ジ
アセトキシ−１５α−エチル−１９−ヒドロキシ−δ−
アンドロステン６．２４？を、ジヒドロビラン６．２４
：およびｐ−トルエンスルホン６Ｘ！１３１．２■とと
もに１．５時間２０℃で攪拌する。その後に、ピリジン
１−を添加し、酢酸エステルで希釈し、炭酸水素ナトリ
ウム−および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥しかつ真空中で蒸発！Ｉ緬する。シリカグ
ルでヘキサン／酢酸エステルでクロマトグラフ処理する
ことに↓シ、純粋な３β、１７β−ジアセトキシ−１５
α−エチル−１９−（テトラにドロピラン−２−イルオ
キシ）−５−アンドロステン５．１？がフオームとして
得らレル。

１）　　３β＃１７β−ジアセトキシ−１５α−エチル
−１９−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−５
−アンドロステン５Ｐｋ、０．２ｎメタノール性水酸化
カリウム溶＊２００−とともに３時間２０℃で攪拌する
。その後に、１０嘩酢酸溶液で中和し、この溶液を３分
の１に蒸発濃縮し、氷水／食塩中で沈殿させ、濾別し、
洗浄し、ジクロルエタン中に採ｐ１中性になるまで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ蒸発濃縮する。１
５α−エチル−１９−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−５−アンドロステン−３β、１７β−ジオー
ル（融点１６３〜１６４℃）３．９４）が得られる。

ｍ）１５α−エチル−１９−（テトラヒドロビラン−２
−イルオキシ）−５−アンドロステン−３β、１７β−
ジオール３．５４５４を、トルエン２８５ｄ中ＫＭｆＲ
Ｊｔ、、かつシクロヘキサン１０６−およびアルミニウ
ムトリイソグロピレ−）３．５４Ｆとともに５時間水分
離装置で沸騰させる。その後に、真空中で蒸発濃縮し、
酒石酸カリウムナトリウム溶液を添加し、１時間水蒸気
で蒸溜し、ジクロルメタンで３回抽出し、中性になるま
で洗浄し、（ｉｉｌｔ酸ナトリウム上で乾トラヒドロビ
ランー２−イルオキシ）−冬−アンドロステン−３，１
７−ゾオｙ２．６９　Ｆがフオームとして得られる。

ｎ）１５α−エチル−１９−（テトラヒドロビラン−２
−イルオキシ）−４−アンドロステン−３，１７−ジオ
ン２６４ｙ−を、半濃縮の塩化水素酸３．３−とともに
６．５時間２０℃で攪拌する。その後に、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で中和し、水で希釈し、ジクロルメタン
で３回抽出し、中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮する。粗生成物２．
６５２Ｆを得、かつこれをシリカグルでジクロルメタン
／アセトンでクロマトグラフ精製することによシ、純粋
な１５α−エチル−１９−ヒドロキシ−冬−アンドロス
テン″−３、１７−ジオン（融点１２３〜１２５℃）１
？が得られる。

粗製の１５β−シアノ−３β−ヒドロキシ−５−アンド
ロステン−１７−オン５（１−を、テトラヒドロ７ラン
９５０−中で一２０℃でジイソブチルアルミニウムヒド
リド溶液（トルエン中１．２Ｍ）９５０ｗｔと２．５時
間攪拌する。その後に、希硫酸を混合し、珪藻土を経て
吸引濾別し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で中性に
なるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空
中で蒸発濃縮する。粗製の３β、１７β−ジヒドロキシ
−５−アンドロステン−１５β−カルバルデヒド５０．
１９−が得られる。

１５β−エチル−１９−ヒドロキシ−杢−アンドロステ
ン−３，１７−ジオンまでの引ｒｃ　＜　Ｈａが、出発
化合物の製造１＠）〜ｎ）に類似に行なわれる。

例　　１ １９−メチルチオ−壬−アンドロステン−３゜１７−ジ
オン（欧州特許明細書第０１００５６６号）５００３９
を、０℃で、クロルメチルトリ７エ二ルホスホニウムク
ロリド５．２１Ｐをテトラヒドロフラン５〇−中で（エ
ーテル中のブチルリチウム１ｍ）９．５１Ｒｔとともに
２０℃で攪拌し７た懸濁液に添加し、かつ３０分０℃で
攪拌する。

その後に、水を混合し、酢酸エステルで３回抽出し、中
性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ
蒸発乾個する。粗生成物９９５■を得、これをクロマト
グラフ精製することによシ、純粋な３−クロルメチレン
−１９−メチルチオ−壬−アンドロステン−１７−オン
〔融点１１４〜１１５℃、　ｃａ〕、＋２４１．５＠（
ＣＨＣｔ、）〕２７３■が純粋なＥ型として得られる。

例　　２ ジメトキシエタン１〇−中の１９−メチルチオ−壬−ア
ンドロステン−３，１７−ジオン（欧州特許明細香第０
１００５６６号）５００■を、０℃で、ジメトキシエタ
ン４０ｔＲｔ中のフルオルメチルトリフェニルホスホニ
ウムテトラフルオルデレート５．７３Ｆをプチルリウム
溶液（エーテル中１．６ｍ）９．５−とともに０．５時
間攪拌し良悪濁液に滴加し、かつ１５分後攪拌する。そ
の後に、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、水で希釈
し、酢酸エステルで３回抽出し、中性になるまで洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ことによシ、純粋な３−
フルオルメチレン−１９−メチルチオ−４−アンドロス
テン−１７−オン〔融点１４６〜１４７℃、〔α］、＋
２８８．４’（ＣＨＣｔ、）３３３１〜がＥ：ｚ混合物
と［、て得られろ。

例　　３ テトラヒドロフラン２５−中の１５α−エチル−１９−
ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンｚ
７？を、テトラヒドロフラン２００ｄ中のメチルトリフ
ェニルホスホニクムプロミ）”２８．６１ｉ’をブチル
リチウム溶液（エーテル中１．６ｍ）２００−とともに
１．５時間２０℃で攪拌した悪濁液に滴加し、かつ１時
間２０℃で攪拌する。その後に、水で希釈し、酢酸エス
テルで３回抽出し、中性になるまで洗浄し、硫酸す）　
ＩＪウム上で乾燥し、かつ真空中で溶剤と分離する。シ
リカゲルでヘキサン／酢酸エステルでクロマトグラフ処
理することＫよシ、純粋な１５α−エチル−３−メチレ
ン−１９−ヒドロキシ−養−アンドロステン−１７−オ
ン１．９５？がフオームとして得られる。Ｕ４：ε２５
９　＝１３６７０゜ 例　　養 製造を、１５β−エチル−１９−ヒドロキシ−舎−アン
ドロステン−３．１７−ジオンとメチルトリフェニルホ
スホニウムプロミドとを例３と類似に反応させることＫ
よシ行なう、１５β−エチル−３−メチレン−１９−ヒ
ドロキシ−養−アンドロステン−１７−オンがフォーム
トシて得られる。

ｕｖ：ｇ□、、　＝ｌ　３７００ｓ 例　　５ 一１７β−オール フルオルメチルトリフェニルホスホニウムテトラフルオ
ルデレー）１７．２？をジオキサン１δＯ−中に懸濁し
、かつ２５℃で少しづつカリウム１ｇ３ブチレート６．
７＋ｆ／−に混合する。半時間２５℃で後攪拌し、テス
トステロン３？を添加し、かつ引航′＃３０分２５℃で
攪拌する。

その後に１反応混合物を水ｌｋト注ぎ、ジクロルメタン
で３回抽出し、有機相を中性になるまで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、かっＸ２２！中で溶剤と分離する
。シリカゲルでヘキサン／酢酸エステルでクロマトグラ
フ処理することにより、＠−３−フルオルメチレンー冬
−アンドロステン−１７β−オール〔融点１３８〜１４
０℃、Ｘ、）６２３ｒ、ｐととも、（６）−３−フルオ
ルメチレン−壬−アンドロステン−１７β−オール〔融
点１２５〜１２６℃−Ｘ２　）　１．２キンが得られる
。

Ｘ、工〔α〕。＋１４８．４’　（ｃａｃｚ５）　。

Ｘ２＝〔α）、　＋　１７７．４’　（ｃａｃｚ、）。

（ト））−３−フルオルメチレン−Φ〜アンドロス（ト
）−３−フルオルメチレン−蚤−アンドロステン−１７
β−オール６２３Ｔｎ９’？　）　ルｘン２５−に溶解
し、シクロヘキサノン７ｒＩＬｔおよび３回アルミニウ
ムトリイングロビレート３００１１１＋＆に浴温１６０
℃で水分離装置中で混合する。冷却した後、酒石酸カリ
ウムナトリウムとともに３０分６０℃で攪拌し、ジクロ
ルエタンで希釈し、中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、かつ蒸発濃縮する。シリカゲルでヘキ
サン／酢酸エステルでクロマトグラフ処理することによ
り、（ト）−３−フルオルメチレン−養−アンドロステ
ン−１７−オン〔融点１４２〜１４３℃、〔α）、＋２
３５．８°（ＣＨＣｔ、））４１２１Ｗが得られる。

例　　６ ｇｌ）−３−フルオルメチレン−養−アンドロステン−
１７β−オール１２００ｆ１９をアセトン３〇−中に溶
解し、かつ０℃でノヨーンズ試薬１．５−を混合する。

その後に、水に注ぎ、ジクロルメタンで３回抽出し、中
性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ
蒸発濃縮する。シリカゲルでヘキサン／酢酸エステルで
クロマトグラフ処理することにょシ、■）−３−フルオ
ルメチレン−冬−アンドロステン−１７−オン〔融点１
０１〜１０２℃、〔α）＋２４６．５゜（ＣＨＣｔ、）
）　８４２■が得られる。

例　　７ フルオルメチルトリフェニルホスホニウムテトラフルオ
ルはレート１７．２）をテトラヒドロ７ラン１２０ｗｔ
中に懸濁し、かつ２５℃で少しづつカリウム第３プチレ
ー）７．８Ｐを混合する。

１時間２５℃で後攪拌し、０℃に冷却し、がクチトラヒ
ドロフラン１〇−中の１９−メルカプト−÷−アンドロ
ステン−３．１７−ノオン（欧州特許明細曹第０１００
５６６号）１．５１滴加し、かつ引続き３０分０℃で攪
拌する。その後に、１ｎ−塩酸で中和し、反応混合物を
水に注ぎ、酢酸エステルで４回抽出し、有機相を中性に
なるまで洗浄し、＠酸ナトリウム上で乾燥し。

かつ真空中で溶剤と分離する。シリカゲルでヘキサン／
酢酸エステルでクロマトグラフ処理することに！ｆｉ、
３−フルオルメチレン−１９−メルカプト−蛋−アンド
ロステン−１７−オン（融点１１８〜１２０℃）７５２
Ｗが得られる。

しな

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 Ｒａが、水素原子、または炭素原子数１〜６を有する飽
   和または不飽和、直鎖−または分枝鎖状の、場合により
   置換されたアルキル基を表わし、その場合Ｒａがα−ま
   たはβ位置にあり、かつ Ｒｂが、水素原子、ヒドロキシル−または −Ｓ（Ｏ）＿ｎＲｃ−基を表わし、但しＲｃが、水素原
   子、または炭素原子数１〜４を有するアルキル−または
   アシル基、ｎ＝０、１または２であり、かつ Ｘが、ＣＨ＿２、ＣＨＦ、ＣＨＣｌまたはＣＨＢｒを表
   わし、但しＸは、Ｒａが水素原子でありかつＲｂがヒド
   ロキシルであるかまたはＲａおよびＲｂがそれぞれ水素
   原子である場合ＣＨ＿２ではない〕の３−メチレン−４
   −アンドロステン−１７−オン。 ２、３−クロルメチレン−１９−メチルチオ−４−アン
   ドロステン−１７−オン。 ３、３−フルオルメチレン−１９−メチルチオ−４−ア
   ンドロステン−１７−オン。 ４、１５α−エチル−３−メチレン−１９−ヒドロキシ
   −４−アンドロステン−１７−オン。 ５、１５β−エチル−３−メチレン−１９−ヒドロキシ
   −４−アンドロステン−１７−オン。 ６、（Ｅ）−３−フルオルメチレン−４−アンドロステ
   ン−１７−オン、（Ｚ）−３−フルオルメチレン−４−
   アンドロステン−１７−オン。 ７、３−フルオルメチレン−１９−メルカプト−４−ア
   ンドロステン−１７−オン。 ８、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒａが、水素原子、または炭素原子数１〜６を有する飽
   和または不飽和、直鎖−または分枝鎖状の、場合により
   置換されたアルキル基を表わし、その場合Ｒａがα−ま
   たはβ位置にあり、かつ Ｒｂが、水素原子、ヒドロキシル−または −Ｓ（Ｏ）＿ｎＲ＿ｃ−基を表わし、但しＲｃが、水素
   原子、または炭素原子数１〜４を有するアルキル−また
   はアシル基、ｎ＝０、１または２であり、かつ Ｘが、ＣＨ＿２、ＣＨＦ、ＣＨＣｌまたはＣＨＢｒを表
   わし、但しＸは、Ｒａが水素原子でありかつＲｂがヒド
   ロキシルであるかまたはＲａおよびＲｂがそれぞれ水素
   原子である場合ＣＨ＿２ではない〕の化合物を製造する
   に当り、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、ＲａおよびＲｂは前述のものを表わし、かつＹ
   がカルボニル−またはヒドロキシメチレン基を表わす〕
   の化合物に、一般式III： （Ｒｄ）＿３Ｐ＝Ｘ（III） 〔式中、Ｘは前述のものを表わし、かつ Ｒｄは、炭素原子数１〜１０を有する飽和または不飽和
   もしくは芳香族の炭化水素基を表わす〕のホスホリリド
   を反応させ、かつ場合により酸化することを特徴とする
   ３−（ハロゲン）メチレン−４−アンドロステン−１７
   −オンの製造法。 ９、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒａが、水素原子、または炭素原子数１〜６を有する飽
   和または不飽和、直鎖−または分枝鎖状の、場合により
   置換されたアルキル基を表わし、その場合Ｒａがα−ま
   たはβ位置にあり、かつ Ｒｂが、水素原子、ヒドロキシル−または −Ｓ（Ｏ）＿ｎＲｃ−基を表わし、但しＲｃが、水素原
   子、または炭素原子数１〜４を有するアルキル−または
   アシル基、ｎ＝０、１または２であり、かつＸが、ＣＨ
   ＿２、ＣＨＦ、ＣＨＣｌまたはＣＨＢｒを表わし、但し
   Ｘは、Ｒａが水素原子でありかつＲｂがヒドロキシルで
   あるかまたはＲａおよびＲｂがそれぞれ水素原子である
   場合ＣＨ＿２ではない〕の化合物を含有することを特徴
   とする、３メチレン−４−アンドロステン−１７−オン
   を含有する、エストロゲン生合成阻止作用および受胎能
   変更作用を有する医薬。