ES2336090T3 - Metodos y composiciones para regenerar y reparar el cartilago articular. - Google Patents

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Abstract

La utilización de al menos una proteína morfogénica ósea (BMP) purificada, para la preparación de un medicamento a ser utilizado en un método para mejorar la integración de un injerto osteocondral, comprendiendo esta utilización administrar la BMP a un área que necesite la regeneración del cartílago articular antes de la administración del injerto osteocondral al que se ha aplicado una cantidad de BMP que es condrogénica y eficaz para estimular la actividad de las células progenitoras infiltrantes.

Description

Métodos y composiciones para regenerar y reparar el cartílago articular.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la reconstrucción de tejidos, específicamente, a la regeneración y reparación estable y funcional del cartílago articular. Por tanto, la presente invención puede ser útil en la cirugía de reconstrucción o en otros procedimientos para la regeneración o reparación del cartílago articular.
Antecedentes de la invención
La reparación de las lesiones del cartílago articular continúa siendo un reto en la ortopedia de hoy. Varias de las estrategias terapéuticas actuales se basan en el injerto de tejidos condrales y osteocondrales. Los injertos osteocondrales autólogos proporcionan el material fisiológico más apropiado. Sin embargo, el tejido del donante es limitado y a menudo requiere una intervención quirúrgica en un sitio secundario con el fin de recoger tejido para el trasplante. Por consiguiente, a pesar de los considerables esfuerzos realizados en este campo, continúa siendo una necesidad disponer de un método eficaz para la reparación de los defectos y lesiones del cartílago articular que proporcione una reconstrucción fisiológica apropiada sin necesidad de recoger tejido autólogo del paciente.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona métodos y composiciones para la regeneración funcional y la reconstrucción tisular fisiológicamente apropiada, para su utilización en la reparación de lesiones y defectos del cartílago articular. En particular, la presente invención comprende métodos para tratar a pacientes con lesiones o defectos del cartílago articular. Los métodos y composiciones de la presente invención son ventajosos porque utilizan proteínas morfogénicas óseas (las BMP), que con conocidas por tener propiedades osteogénicas y/o condrogénicas, y que se pueden producir mediante la tecnología del DNA recombinante, y que son por tanto de un suministro potencialmente ilimitado. Los métodos y composiciones de la presente invención son ventajosos también porque se puede acelerar la regeneración del cartílago articular funcional o éste puede ser finalmente de mayor resistencia y estabilidad, y el tejido formado en el sitio del defecto o de la lesión es fisiológicamente apropiado.
La utilización de las BMP para estimular la reparación de los defectos y lesiones del cartílago articular puede dar lugar a mejores métodos para el tratamiento de la osteoartritis, y de este modo, eliminar, retrasar o reducir la necesidad de artroplastias de cadera artificial y otras intervenciones comunes. Las evaluaciones preclínicas indican que la rhBMP-2 mejora la curación rápida de los defectos que afectan al grosor total del cartílago articular en conejos.
Descripción detallada de la invención
Según la presente invención, se proporcionan métodos y composiciones para el tratamiento de pacientes afectados por algún tipo de lesión o defecto del cartílago articular. La lesión puede ser el resultado de una sobrecarga aguda, o puede ser una lesión, tal como la originada por participación en pruebas de atletismo, o por accidentes que desgarran, dañan o lesionan de alguna otra forma al cartílago articular.
Los métodos y composiciones son ventajosos porque reparan o mejoran los defectos del cartílago articular, particularmente los defectos del grosor total del cartílago articular. También se pueden tratar otros defectos por los métodos y composiciones de la presente invención, particularmente con un procedimiento adicional en el que se profundiza más en el sitio del defecto para alcanzar así el hueso subcondral subyacente.
En la presente invención, se añade un factor de crecimiento activo, tal como una BMP, a una fuente de tejido adecuada. La fuente de tejido puede ser un injerto osteocondral, que puede ser autólogo con respecto al paciente, o puede comprender un haloinjerto o un tejido preparado artificialmente. En una realización preferida, las fuentes de tejido pueden ser cultivos de células condrocíticas, tales como cultivos celulares de condrocitos o de células madre que han sido preparados por métodos de cultivo celular ex vivo, con o sin factores de crecimiento adicionales. Por ejemplo, véanse las descripciones de los documentos US5226914; US5811094; US5053050; US5486359; US5786217 y US5723331. Por esto, las descripciones de todas estas solicitudes se incorporan aquí como referencia.
El tejido se puede recoger también por medios tradicionales que no se basan en cultivos celulares, utilizando técnicas tales como la mosaicoplastia, en la que se recoge el cartílago utilizando instrumentos disponibles comercialmente tales como Acufex 7 (Smith and Nephew, Inc., Andover MA); COR System (Innovasive Technologies, Marborough MA); o Arthrex 7 Osteochondral Autograft Transfer System (Arthrex, Munich, Germany). El tejido recogido se puede aplicar directamente en los métodos de la presente invención, o se puede combinar con el tejido basado en los sistemas de cultivo celular descritos anteriormente.
Factor de crecimiento
El factor de crecimiento activo utilizado en la presente invención procede preferiblemente de la subclase de proteínas conocidas generalmente como proteínas morfogénicas óseas (las BMP), de las que se ha descrito que tienen actividades osteogénicas, condrogénicas y otras actividades del tipo de crecimiento y diferenciación. Estas BMP incluyen rhBMP-2, rhBMP-3, rhBMP-4 (denominada también rhBMP-2B), rhBMP-5, rhBMP-6, rhBMP-7 (rhOP-1), rhBMP-8, rhBMP-9, rhBMP-12, rhBMP-13, rhBMP-15, rhBMP-16, rhBMP-17, rhBMP-18, rhGDF-1, rhGDF-3, rhGDF-5, rhGDF-6, rhGDF-7, rhGDF-8, rhGDF-9, rhGDF-10, rhGDF-11, rhGDF-12, rhGDF-14. Por ejemplo, las BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 y BMP-7, descritas en las patentes de Estados Unidos 5.108.922; 5.013.649; 5.116.738; 5.106.748; 5.187.076; y 5.141.905; la BMP-8 descrita en la publicación PCT WO91/18098; y la BMP-9 descrita en la publicación PCT WO93/00432; la BMP-10 descrita en la patente de Estados Unidos 5.637.480; la BMP-11 descrita en la patente de Estados Unidos 5.639.638 o la BMP-12 o la BMP-13 descritas en la patente de Estados Unidos 5.658.882, la BMP-15 descrita en la patente de Estados Unidos 5.635.372 y la BMP-16 descrita en la solicitud de patente, también en tramitación, con el número de serie 08/715.202. Otras composiciones que pueden ser útiles también incluyen Vgr-2 y cualquiera de los factores de crecimiento y diferenciación (los GDF), incluyendo los descritos en las solicitudes de PCT WO94/15965; WO94/15949; WO95/01801; WO95/01802; WO94/21681; WO95/15966; WO95/10539; WO96/01845; WO96/02559 y otros. También pueden ser útiles en la presente invención, la BIP descrita en W094/01557; la HP00269, descrita en la publicación JP número: 7-250688; y la MP52, descrita en la solicitud de PCT W093/16099. Por esto, las descripciones de todas estas solicitudes se incorporan aquí como referencia. También son útiles en la presente invención, los heterodímeros de las proteínas mencionadas anteriormente y las proteínas modificadas o los productos de deleción parcial de las mismas. Estas proteínas se pueden utilizar individualmente o en mezcla de dos o más, y la rhBMP-2 es la preferida.
La BMP se puede producir por técnicas recombinantes, o se puede purificar a partir de una composición proteica. La BMP puede ser homodimérica, o puede ser heterodimérica con otras BMPs (por ejemplo, un heterodímero compuesto de un monómero de cada una de BMP-2 y BMP-6) o con otros miembros de la superfamilia TGF-\beta, tales como activinas, inhibinas y TGF-\beta1 (por ejemplo, un heterodímero compuesto de un monómero de una BMP y un monómero de un miembro relacionado de la superfamilia TGF-\beta). Ejemplos de tales proteínas heterodiméricas están descritos por ejemplo en la publicación de la solicitud de patente PCT WO 93/09229, cuya memoria descriptiva se incorpora aquí como referencia. La cantidad de proteína osteogénica útil aquí es aquella cantidad eficaz para estimular el aumento de la actividad osteogénica de las células progenitoras infiltrantes, y dependerá del tamaño y de la naturaleza del defecto a ser tratado, así como del vehículo a emplear. Generalmente, la cantidad de proteína a ser administrada está en un intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,5 mg.
En una realización preferida, se administra la proteína osteogénica junto con una cantidad eficaz de una proteína que es capaz de inducir la formación de un tejido de tipo tendón o ligamento. Dichas proteínas, incluyen las BMP-12, BMP-13, y otros miembros de la subfamilia BMP-12, así como la MP52. Estas proteínas y su utilización para la regeneración de tejido de tipo tendón o ligamento, están descritas en la solicitud de Estados Unidos, número de serie 08/362.670, presentada el 22 de diciembre de 1994, cuya descripción se incorpora aquí como referencia. En otra realización preferida, un heterodímero en el que una unidad monomérica es una proteína osteogénica tal como la BMP-2, y la otra subunidad monomérica es una proteína que induce la formación de tendón, tal como la BMP-12, se administra según los métodos descritos más adelante, con el fin de inducir la formación de una unión funcional entre el tejido conjuntivo y el hueso.
Aplicación del factor de crecimiento
El factor de crecimiento se puede aplicar a la fuente de tejido en la forma de una solución tampón. Una solución tampón preferida es una composición que comprende, en adición al factor de crecimiento activo, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10,0% (p/v) de glicina, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5,0% (p/v) de un azúcar, preferiblemente sacarosa, una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mM de hidrocloruro de ácido glutámico, y opcionalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1% de un tensioactivo no iónico, tal como polisorbato 80. Las soluciones preferidas contienen de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% p/v de vehículo celulósico/tampón. Si se desea, se puede añadir una sal.
Otros materiales que pueden ser adecuados para su utilización en la aplicación de los factores de crecimiento en los métodos y composiciones de la presente invención, incluyen ácido hialurónico, gasa o hilo de sutura, poligluconato, polímeros sensibles a la temperatura, hueso desmineralizado, minerales y materiales cerámicos, tales como fosfatos de calcio, hidroxiapatito, etc., así como combinaciones de los materiales descritos anteriormente. Sin embargo, en la realización preferida de la presente invención, no se emplea ningún vehículo.
El factor de crecimiento de la presente invención, en un tampón adecuado tal como el descrito anteriormente, o combinado con un vehículo adecuado, puede ser aplicado directamente al tejido y/o al sitio que necesite la reparación del tejido. Por ejemplo, el factor de crecimiento puede ser aplicado físicamente al tejido mediante pulverización o inmersión, o utilizando un cepillo u otro aplicador adecuado, tal como una jeringa para inyección. Alternativamente, o conjuntamente, la proteína se puede aplicar directamente al sitio que necesite la reparación del tejido.
Los siguientes ejemplos describen además la práctica de las realizaciones de la invención con BMP-2. Los ejemplos no son limitantes, y como podrán apreciar los expertos en la técnica, pueden ser variados de acuerdo con la memoria descriptiva anterior.
Ejemplos I. Aloinjerto en conejo
Todos los procedimientos se llevaron a cabo con la aprobación del IACUC (Institutional Animal Care and Use Committee). Se utilizaron doce conejos blancos machos de Nueva Zelanda (de 6 meses de edad). Dos conejos sirvieron como donantes y 10 como receptores. Los injertos osteocondrales (3,5 mm de diámetro) se recogieron de la cavidad sigmoidea mayor o del cóndilo femoral medial de los donantes, y se trasplantaron a una zona con defecto de 3,5 mm de profundidad en la cavidad sigmoidea mayor del receptor. El injerto se bañó o en rhBMP-2 (0,5 mg/ml) o en un tampón testigo, antes de la implantación. Se sacrificaron los conejos 4 semanas después de la intervención quirúrgica y se evaluaron los trasplantes y el tejido circundante mediante una escala de puntuación histológica-histoquímica, como se describe en Sellers et al., J. Bone Joint Surg., 79-A: 1452-1463 (1997). Se realizó también un análisis de imagen asistida por ordenador de las secciones histológicas. Se evaluaron los resultados utilizando la prueba t de Student para muestras independientes.
En un examen macroscópico, las articulaciones no presentaron signos de inflamación. Todos los defectos fueron rellenos con tejido reparador. El aspecto de la superficie de los defectos fue variable pero aceptable y no estuvo correlacionado con la forma de tratamiento. Se encontraron osteofitos en 3 articulaciones (2 en el grupo experimental; 1 en el grupo testigo con tampón).
No hubo correlación entre el aspecto macroscópico y el histológico en ninguno de los defectos. La presencia de condrocitos en los islotes óseos y la clonación esporádica de las células en el cartílago del donante, fueron indicativas de la supervivencia del tejido. La degeneración focal del cartílago del donante estuvo presente en todos los grupos testigo, pero solamente en uno de los grupos tratados con rhBMP-2. La curación del defecto en el grupo tratado con rhBMP-2 fue significativamente mejor en comparación con el grupo testigo. El grupo tratado con rhBMP-2 presentó una mejor integración ósea, indicada por una menor presencia de tejido reparador fibroso en el compartimiento óseo subcondral. El tratamiento con rhBMP-2 también dio como resultado más cartílago por encima de la zona de transición original, que constaba aparentemente tanto de tejido del donante como de cartílago del receptor recién regenerado. No hubo diferencia significativa en la cantidad total de hueso observada entre los dos grupos.
TABLA I Puntuación histológica y medida histomorfométrica de la reparación del cartílago, valor medio (SD)
1
Otros datos de análisis histomorfométrico apoyan también los efectos beneficiosos de la rhBMP-2 sobre la consolidación del injerto. Por ejemplo, se ha demostrado que el porcentaje de rellenado de tejido nuevo por encima de la zona de transición es 81,52% en un grupo tratado con rhBMP-2 frente a 57,63% en el grupo testigo. Hubo menos degeneración del cartílago injertado en el grupo tratado con rhBMP-2 (23,83%) que en el grupo testigo (44,52%). La integración del injerto o del cartílago recién formado con el cartílago del hospedante mejoró con el tratamiento con rhBMP-2 (56,48%) en comparación con el grupo testigo (21,89%). Se formó más cartílago nuevo por influencia de la rhBMP-2 bien en el borde del injerto, lo que eliminó el hueco entre el injerto y el hospedante, o bien en la parte superior del injerto, lo que hizo al injerto más congruente con la superficie de la articulación.
Los resultados anteriores demuestran que la consolidación de los injertos osteocondrales alogénicos en los defectos de cartílago articular mejoró por la adición de rhBMP-2. El factor de crecimiento activo puede haber acelerado la unión del hueso subcondral, proporcionando soporte y nutrición al tejido del cartílago articular. La adición del factor de crecimiento puede haber estimulado también la formación de cartílago nuevo a partir de las células madre mesenquimales del receptor en la médula ósea y/o en el tejido sinovial. Estos resultados sugieren que la combinación del factor de crecimiento activo, particularmente las proteínas morfogénicas óseas, y los aloinjertos osteocondrales puede suponer una potente estrategia para el tratamiento de los defectos del cartílago articular, particularmente los defectos del grosor total del cartílago articular.
II. Autoinjerto en conejo
Los injertos osteocondrales (2,7 mm de diámetro y 3,0 mm de largo) se recogieron de la cavidad sigmoidea mayor o del cóndilo femoral y se trasplantaron a un sitio del donante de 2,7 mm de ancho y 3,5 mm de largo en la cavidad sigmoidea mayor o en el cóndilo femoral de la articulación de la rodilla de los conejos. La mitad de los animales habían recibido, con cuentagotas, tampón en el sitio de recepción antes del trasplante, y después se sumergieron los injertos en tampón durante 2 minutos y se pusieron en el sitio de recepción. La otra mitad recibió, con cuentagotas, 5 \mug de rhBMP-2 en el sitio de recepción antes del trasplante, y después se sumergió el injerto en tampón que contenía 500 \mug/ml de rhBMP-2 durante 2 minutos y después se trasplantó al sitio de recepción. Se sacrificaron los animales 4 semanas después de la intervención quirúrgica, y se evaluaron histológicamente los sitios de recepción, utilizando tanto una escala de puntuación histológica-histoquímica [Sellers, et al., J. Bone Joint Surg., 79-A: 1452-63 (1997)] como un análisis cuantitativo de la imagen asistida por ordenador del tejido. Los datos indicaron que el tratamiento con rhBMP-2 mejoró la consolidación del autoinjerto. Los efectos más espectaculares fueron la reducción de la degeneración del cartílago del injerto (rhBMP-2: 8,18%, frente a testigo: 36,25%), y la formación de más cartílago en el borde del injerto (rhBMP-2: 88,23%, frente a testigo: 50%).
III. Autoinjerto en primates no humanos
Los primates no humanos utilizados para los experimentos de autoinjertos fueron macacos cynomolgus. Los injertos osteocondrales (3,5 mm de diámetro x 6 mm de largo) se recogieron de la cavidad sigmoidea mayor de 6 macacos cynomolgus y se trasplantaron a sitios de recepción perforados tanto en el cóndilo femoral medial como en el cóndilo femoral lateral del mismo animal (n=12 trasplantes, en total). Antes del trasplante se administraron, con cuentagotas, 25 \mug de rhBMP-2 en 6 sitios de recepción, y los injertos de estos 6 trasplantes se sumergieron en una solución de 1,25 mg/ml de rhBMP-2 durante 2 minutos. En los otros 6 trasplantes, se administró, con cuentagotas, tampón solo en los sitios de recepción y los injertos se sumergieron en el tampón solo durante 2 minutos antes del trasplante. Se inmovilizaron las extremidades con una escayola durante 2 semanas después de la operación, y se sacrificaron los animales 9 semanas después de la operación.
Todos los animales presentaron una función normal de las articulaciones de la rodilla. En un examen macroscópico, las articulaciones no presentaron ningún signo de inflamación. No se encontraron osteofitos en ninguna articulación. Aunque, en el examen macroscópico, la superficie de los defectos apareció al mismo nivel que el cartílago circundante, la observación microscópica reveló el hundimiento de los injertos en la mayor parte de los casos. El tejido observado que cubría claramente la superficie era en realidad tejido recién formado sobre la parte superior del injerto. El análisis de imagen asistida por ordenador fue realizado por un evaluador a ciegas, para cuantificar el porcentaje de rellenado del defecto, los nuevos tipos de tejido formados por encima de la zona de transición original, y la integración de los injertos y del cartílago circundante. Se observaron resultados favorables en el grupo tratado con rhBMP-2 en todos estos parámetros. Se formó más cartílago nuevo entre el injerto y el cartílago del hospedante para eliminar el hueco, dando lugar a una mejor integración del injerto en el cartílago circundante (rhBMP-2: 88,59%, frente al testigo: 64,82%). El rellenado del defecto del cartílago fue mejor en el grupo tratado con rhBMP-2 (95,02%) que en el grupo testigo (86,68%). Hubo más tejido fibroso en el grupo testigo (11,90%, frente a rhBMP-2: 5,65%), mientras que se encontró más tejido de transición en el grupo tratado con rhBMP-2 (36,38%, frente al testigo: 20,53%). No hubo diferencias significativas globales en la puntuación histológica-histoquímica entre los dos grupos. La tomografía computarizada cuantitativa periférica (pQCT) demostró que la densidad ósea aumentó en los sitios del donante, con el tiempo. A las 6 semanas y a las 9 semanas después de la operación, el tejido de los sitios del donante tratados con rhBMP-2 fue significativamente más denso y el proceso de consolidación fue más avanzado, en comparación con los sitios testigo. Histológicamente, los sitios del donante contenían, en todos los casos, hueso trabecular regenerado con tejido fibroso en la superficie.
IV. Retención de rhBMP-2 ex vivo
Se evaluó con esta técnica, la retención de rhBMP-2 en el injerto osteocondral utilizando los injertos de primates no humanos. El injerto se sumergió en una solución de mezcla de rhBMP-2 marcada con ^{125}I y rhBMP-2 no marcada. Los resultados demostraron que la cantidad de rhBMP-2 absorbida por el injerto era proporcional a la concentración de la proteína y al tiempo de inmersión. Otros factores, que afectan a la retención de rhBMP-2, incluyen el tamaño del injerto, y la presencia de elementos medulares entre las trabéculas óseas.
V. Evolución temporal de la retención de rhBMP-2 in vivo
Se evaluó la evolución temporal de la retención de rhBMP-2 en el injerto osteocondral en conejos. Se aplicó sobre el injerto antes de la implantación, una solución de mezcla de rhBMP-2 marcada con ^{125}I y rhBMP-2 no marcada, que contenía 5 \mug de rhBMP-2 y 20 \muCi^{125}I. Se sometieron los animales a gammagrafía durante un periodo de seguimiento de 22 días después de la operación. En comparación con la evolución temporal de la esponja de colágeno como vehículo, el periodo de semipermanencia de la rhBMP-2 en el injerto osteocondral aumentó de 1 día a 3 días. La radiactividad del 10% del punto de partida se mantuvo desde 11 días en el caso de la esponja de colágeno hasta 22 días en el caso del injerto.
VI. Aloinjertos en primates no humanos
Se separaron los sitios del donante (3,5 mm de ancho x 6 mm de largo) de las cavidades sigmoideas mayores de 12 macacos cinomolgus adultos y se trasplantaron a sitios de recepción de 3,5 x 6 mm en los cóndilos femorales medial y lateral de individuos no emparentados. La mitad de los trasplantes se sumergieron en 1,25 mg/ml de rhBMP-2 durante 2 minutos antes del trasplante, y la otra mitad se sumergieron en tampón. Se siguió un procedimiento idéntico en la otra extremidad 7 semanas después de la primera intervención quirúrgica. Se inmovilizó la extremidad con una escayola durante 2 semanas después de cada intervención quirúrgica, y se sacrificaron los animales 9 semanas después de la segunda intervención quirúrgica para análisis histológico.
Estos resultados indican que la combinación de factor de crecimiento activo, particularmente las proteínas morfogénicas óseas, y los autoinjertos osteocondrales puede suponer una potente estrategia para el tratamiento de los defectos del cartílago articular, particularmente los defectos del grosor total del cartílago articular. En otras realizaciones se puede aplicar también la BMP-2 a un aloinjerto osteocondral congelado para el tratamiento del defecto focal del cartílago articular.
Las descripciones anteriores detallan las realizaciones actualmente preferidas de la presente invención. En la práctica, es de esperar que numerosas modificaciones y variaciones de las mismas serán ideadas por los expertos en la técnica teniendo en consideración estas descripciones. Dichas modificaciones y variaciones se considera que están englobadas en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (10)

1. La utilización de al menos una proteína morfogénica ósea (BMP) purificada, para la preparación de un medicamento a ser utilizado en un método para mejorar la integración de un injerto osteocondral, comprendiendo esta utilización administrar la BMP a un área que necesite la regeneración del cartílago articular antes de la administración del injerto osteocondral al que se ha aplicado una cantidad de BMP que es condrogénica y eficaz para estimular la actividad de las células progenitoras infiltrantes.
2. La utilización de la reivindicación 1, en la que la BMP es BMP-2.
3. La utilización de la reivindicación 1 o 2, que comprende además administrar una proteína seleccionada del grupo que consiste en BMP-12, BMP-13, y MP52.
4. La utilización de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el medicamento se destina a mejorar la retención de la BMP en el sitio de administración.
5. La utilización de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el injerto osteocondral es un autoinjerto osteocondral obtenible mediante mosaicoplastia.
6. Una composición que comprende al menos una proteína morfogénica ósea (BMP) purificada, para utilizar en un método para mejorar la integración de un injerto osteocondral, comprendiendo esta utilización administrar la BMP a un área que necesite la regeneración del cartílago articular antes de la administración del injerto osteocondral al que se ha aplicado una cantidad de BMP que es condrogénica y eficaz para estimular la actividad de las células progenitoras infiltrantes.
7. La composición de la reivindicación 6, en la que la BMP es BMP-2.
8. La composición de la reivindicación 6 o 7, que comprende además administrar una proteína seleccionada del grupo que consiste en BMP-12, BMP-13, y MP52.
9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, donde la composición se destina a mejorar la retención de la BMP en el sitio de administración.
10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, donde el injerto osteocondral es un autoinjerto osteocondral obtenible mediante mosaicoplastia.
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