ES2336190T3 - Sal cristalina estable del acido 5-metil-(6s)-tetrahidrofolico. - Google Patents

Sal cristalina estable del acido 5-metil-(6s)-tetrahidrofolico. Download PDF

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Abstract

Sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico con unos valores de 2 theta de 6,5, 13,3, 16,8 y 20,1.

Description

Sal cristalina estable del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.
El invento se refiere a la sal cristalina de calcio del ácido N-[4-[[(2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahidro-4-oxo-5-metil-(6S)-pteridinil)metil)amino]benzoíl]-L-glutámico (en lo sucesivo denominado ácido 5-metil-tetrahidrofólico) del tipo I, a su utilización, así como a un procedimiento para su preparación.
Se utilizan tetrahidrofolatos, predominantemente en forma del ácido 5-formil-tetrahidrofólico y de sus sales (leucovorina) o del ácido 5-metil-tetrahidrofólico y de sus sales, para el tratamiento de la anemia megaloblástica asociada con una deficiencia de ácido fólico, como antídoto para el reforzamiento de la compatibilidad de antagonistas del ácido fólico, en especial de aminopterina y etotrexato en la terapia del cáncer (del inglés "Antifolate rescue" = rescate antifolato), para el reforzamiento del efecto terapéutico de pirimidinas fluoradas y para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas tales como psoriasis y artritis reumatoide, para el reforzamiento de la compatibilidad de determinados agentes antiparasitarios, por ejemplo, trimetoprima-sulfametoxazol, así como para la disminución de la toxicidad de los didesaza-tetrahidrofolatos en la quimioterapia. El ácido 5-metil-tetrahidrofólico se emplea especialmente como medicamento y como sustancia de complemento alimenticio, como una formulación vitamínica, para la prevención de defectos del tubo neural, para el tratamiento de enfermedades depresivas y para el influjo sobre el nivel de homocisteína.
El ácido 5-metil-tetrahidrofólico y sus sales son extremadamente inestables, llamando la atención en particular la alta sensibilidad frente a la oxidación [véase acerca de esto también la cita de A.L. Fitzhugh, Pteridines 4(4), 187-191 (1993)] y son, por lo tanto, difíciles de preparar en una pureza aceptable para una sustancia activa farmacéutica o para una sustancia de complemento alimenticio.
Con el fin de superar la inestabilidad del ácido 5-metil-tetrahidrofólico se aplicaron diferentes métodos, tales como una exclusión del oxígeno lo más completa que sea posible o la adición de agentes protectores contra la oxidación tales como el ácido ascórbico o un L-glutatión reducido. Sin embargo, una exclusión total del oxígeno apenas se puede realizar en el caso de la utilización, y, en el caso de poderse realizar, solamente con un gran esfuerzo, y asimismo la adición de agentes protectores contra la oxidación tampoco es siempre posible. Hasta ahora no se pudo encontrar todavía ningún procedimiento viable técnicamente, que sea adecuado para la preparación de una sal de calcio, suficientemente estable, del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico con una alta pureza.
En el documento de solicitud de patente europea EP-A-0.455.013 se describe la preparación de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Un repaso de la preparación, descrita en el Ejemplo 3, de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico a partir de la sal de ciclohexil-amonio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico ha conducido a un producto amorfo.
En el documento EP-A-0.539.987 se menciona la cristalización de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico. El repaso del Ejemplo indicado para la preparación de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico a partir de la sal de sodio del ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico ha dado lugar a un producto cristalino. Por el contrario, una sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, preparada en las mismas condiciones en un Ejemplo de comparación, a partir de la sal de sodio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, ha conducido a un producto amorfo.
A partir del Ejemplo 6 del documento EP-A-0.773.221 es conocido que la sal de calcio del ácido (6S)-tetrahidrofólico se separa por cristalización a partir de una solución después de agitar durante dos horas a 85ºC.
En el documento de publicación para información de solicitud de patente alemana DE-OS-28.07.393 se describe la preparación del ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico y de sus sales. Un repaso de la preparación, descrita en los Ejemplos 1 y 7, de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico, ha conducido a unos productos amorfos.
El documento EP-A-0.682.026 describe la cristalización fraccionada del ácido (6R,S)-tetrahidrofólico a unos valores preferidos del pH, que están comprendidos entre 3,5 y 6,5 para el aislamiento del ácido (6S)-tetrahidrofólico, o respectivamente entre 2 y 5,5 para el aislamiento del ácido (6R)-tetrahidrofólico.
En el documento EP-A-0.535.710 se divulga la preparación de la sal de calcio del ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico.
En el documento EP-A-0.348.641 se describe la preparación de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Un repaso de la preparación, descrita en el Ejemplo 2.4, de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, ha conducido a un producto amorfo.
El documento EP-A-0.495.204 reivindica un procedimiento para la preparación de sales por adición de ácidos sulfónicos y de ácido sulfúrico del ácido tetrahidrofólico.
El documento EP-A-0.537.492 se refiere un procedimiento para la preparación de sales con ácidos sulfónicos y ácido sulfúrico del ácido 5,10-metilen-tetrahidrofólico.
De manera sorprendente, se encontró por fin que la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se puede obtener con una alta pureza química y con una sobresaliente estabilidad, cristalizando la sal a partir de un medio polar después de un tratamiento térmico de la solución a una temperatura por encima de 60ºC. La sal altamente cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, que se ha obtenido de esta manera, es estable a la temperatura ambiente de una manera prácticamente ilimitada. Ella se adecua como un componente o como un material de partida para la preparación de formas medicamentosas o de sustancias de complemento alimenticio.
Por consiguiente, es objeto del invento una sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. La sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico tiene una pureza, nunca conseguida hasta ahora, de > 98%, junto con una estabilidad, nunca conseguida hasta ahora, de > 98% en relación con el valor de partida después de un almacenamiento durante 6 meses bajo aire a 25ºC y con una humedad relativa del aire de 60%. La sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se presenta en la modificación cristalina del tipo I, y en las mediciones de difracción de rayos X de polvo muestra unas bandas nítidas (véanse acerca de esto la Figura 1 y la Tabla 1. Unos valores de 2 theta seleccionados para la modificación cristalina están situados en 6,5, 13,3, 16,8 y 20,1 (para el tipo I). La sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se puede presentar todavía en otras modificaciones cristalinas (del tipo II, del tipo III y del tipo IV) (véanse acerca de esto las Figuras 2 hasta 4 y las Tablas 2 hasta 4). Unos valores de 2 theta seleccionados para estas modificaciones cristalinas están situados en 5,3, 6,9, 18,7 y 21,1 (para el tipo II); o respectivamente en 6,8, 10,2, 15,4 y 22,5 (para el tipo III), o respectivamente en 6,6, 15,9, 20,2 y 22,5 (para el tipo IV). La sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico tiene un contenido de agua de cristalización de por lo menos 1 equivalente de agua por 1 equivalente del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Así, la modificación del tipo I contiene típicamente \geq 3 equivalentes de agua, la modificación del tipo II contiene típicamente \leq 2 equivalentes de agua y las modificaciones del tipo III y del tipo IV contienen típicamente \leq 3 equivalentes de
agua.
Un objeto adicional del invento es un procedimiento para la preparación de la sal altamente cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico del tipo I, que está caracterizado porque la sal es cristalizada a partir de un medio polar después de un tratamiento térmico a una temperatura por encima de 60ºC, especialmente por encima de 85ºC.
Como medio polar se adecuan sobre todo agua o una mezcla de agua y de un disolvente orgánico miscible con agua, tal como ciertos alcoholes solubles en agua, p.ej. metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, etilenglicol, un ácido carboxílico alifático inferior, soluble en agua, p.ej. ácido fórmico, ácido acético, ácido láctico, o unas amidas solubles en agua, p.ej. formamida, dimetil-formamida, dimetil-acetamida, 1-metil-pirrolidona, 2-metil-pirrolidona y 2-piperidinona. No existen restricciones especiales de ninguna índole en lo que se refiere al tipo del disolvente empleado y a la relación de mezcladura, puesto que la sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico tiene una solubilidad más baja que la correspondiente forma amorfa.
La cristalización se lleva a cabo de manera preferida a partir de soluciones. La cristalización a partir de una suspensión es asimismo posible.
Mediante unos tratamientos térmicos adicionales a una temperatura por encima de 60ºC, bajo una humedad controlada del aire, las diferentes modificaciones cristalinas se pueden transformar unas en otras. Así, el tipo I, preparado mediante una cristalización a partir de un medio polar después de un tratamiento térmico a una temperatura por encima de 60ºC, se puede transformar en el tipo II mediante una desecación en vacío a 70ºC, en el tipo III mediante un tratamiento térmico a una temperatura por encima de 90ºC y en el tipo IV mediante un tratamiento térmico a una temperatura por encima de 95ºC. El tipo II se puede transformar de nuevo en el tipo I mediante un tratamiento con agua en una cámara húmeda a 90ºC.
La cristalización de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se efectúa espontáneamente o mediante una inoculación con la sal cristalina.
Como material de partida de la cristalización se adecua de manera preferida un ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico amorfo o cristalino.
Mediante el empleo de un ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico ópticamente puro, amorfo o parcialmente cristalino, o de su sal de calcio, como material de partida para la cristalización, mediante el procedimiento descrito se obtiene en lo esencial la sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico en una pureza nunca conseguida hasta ahora junto con una estabilidad nunca conseguida hasta ahora.
El invento se refiere también a la utilización de la sal altamente cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico del tipo I como un componente para la preparación de medicamentos o de sustancias de complemento alimenticio, o para la preparación de otros derivados del ácido tetrahidrofólico, puesto que la sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, debido a su excelente estabilidad en una forma sólida, conserva una calidad muy buena que permanece inalterada de una manera prácticamente ilimitada en el curso del tiempo. Asimismo, el invento se refiere también a unas formulaciones que contienen la sal altamente cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. La preparación de las formulaciones se efectúa según procedimientos conocidos. La utilización se efectúa análogamente a la utilización de unas sustancias conocidas a partir del sector de los tetrahidrofolatos, tales como p.ej. el ácido 5-formil-tetrahidrofólico (leucovorina):
La presente descripción hace posible a un experto en la especialidad aplicar el invento de un modo completo. Los siguientes Ejemplos se han de entender. por lo tanto, solamente para la ilustración de unas posibles variantes y, por lo tanto, no se han de entender como restrictivos de ningún modo.
Todas las temperaturas mencionadas en los siguientes Ejemplos se indican en grados Celsius. En donde no se señale lo contrario, los datos acerca del contenido se indican como valores de % en peso.
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Ejemplos para la ilustración del invento
El contenido de la sal del ácido 5-metil-tetrahidrofólico, que se indica en los Ejemplos, se determinó en cada caso con una HPLC (cromatografía en fase líquida a alta presión) y se indica en % del área de superficie, mientras que el contenido de agua se determinó por medio de un método de Karl Fischer.
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Ejemplo 1
Estabilidades
Para la determinación de las estabilidades de las sales cristalinas del ácido 5-metil-tetrahidrofólico, las sustancias, en común con unos patrones de comparación, se almacenaron bajo aire a 25ºC y con una humedad relativa de 60%. En intervalos periódicos se midió el contenido remanente de la sal del ácido 5-metil-tetrahidrofólico y se indicó en comparación con el valor de partida.
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1 
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Las sales cristalinas del ácido 5-metil-tetrahidrofólico son todavía de color muy claro incluso después de un prolongado período de tiempo de carga. Al contrario que esto, las muestras amorfas se descoloran rápidamente de una manera muy intensa.
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Ejemplo 2 Diagramas de difracción de rayos X de polvo
Para la caracterización de las propiedades estructurales (modificaciones cristalinas) de las sales cristalinas del ácido 5-metil-tetrahidrofólico se registraron unos diagramas de difracción de rayos X de polvo (espectros de difracción) de estas sustancias.
Las sales cristalinas del ácido 5-metil-tetrahidrofólico proporcionan unos espectros bien resueltos, con unas bandas nítidas y con un bajo ruido de fondo. Los espectros apuntan a unas altas proporciones cristalinas.
Unos Ejemplos de espectros se pueden ver en la Figura 1 (para el tipo I), en la Figura 2 (para el tipo II), en la Figura 3 (para el tipo III) y en la Figura 4 (para el tipo IV), o respectivamente en la Tabla 1 (para el tipo I), en la Tabla 2 (para el tipo II), en la Tabla 3 (para el tipo III) y en la Tabla 4 (para el tipo IV). Como comparación, a partir de una muestra amorfa se registró asimismo un espectro en condiciones análogas y éste se muestra como Figura 5 (en estado amorfo).
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En lo sucesivo, se enumeran en lista unos valores seleccionados de 2 theta para las diferentes modificaciones cristalinas de la sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico:
2 
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Ejemplo 3 Solubilidades
La solubilidad de una sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se señala en la siguiente Tabla:
3 
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Ejemplo 4 Sal amorfa de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
Se introducen 7,5 g del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, mediando introducción de N_{2} a la temperatura ambiente, en 75 ml de agua y con una solución al 30% de hidróxido de sodio se ajusta a un pH de 12. La solución transparente así obtenida se ajusta con ácido clorhídrico al 37% a un pH de 7,5, y se mezcla con una solución de 7,15 g de cloruro de calcio 6 H_{2}O en 11,7 ml de agua. La resultante suspensión de color blanco, después de haber extraído por agitación durante 5 horas a la temperatura ambiente, se filtra con succión, se lava abundantemente (sobrelava) con agua y se seca a 45ºC en vacío.
Se obtienen 5,8 g de una sal amorfa de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico de color blanco, con un contenido de 98,0% y con una proporción del isómero 6 S de 99,6%.
También después del tratamiento de esta sustancia a 60ºC en la cámara húmeda, no se puede determinar ninguna porción cristalina ni en el microscopio de polarización ni al realizar una medición por difracción de rayos X.
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Ejemplo 5
Tipo I
Se disponen previamente 130 kg de agua y se introducen 12,8 kg del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Con aproximadamente 9,1 kg de NaOH al 30% se ajusta el valor del pH a 11,6 y, luego, con aproximadamente 1,9 kg de ácido clorhídrico al 37%, se ajusta a un pH de 7,6. A la solución transparente se le añade una suspensión, que contiene 0,3 kg de carbón y 0,3 kg de Cellflock, se filtra y se lava abundantemente con 13 l de agua. El material filtrado se mezcla con una solución, que contiene 8,3 kg de cloruro de calcio 2 H_{2}O, se calienta a 90ºC y se agita durante 30 minutos. El producto se separa por filtración en caliente y se lava abundantemente con 2 x 20 kg de agua. El producto bruto húmedo, que se ha obtenido de esta manera, se suspende en 115 l de agua, se calienta a 90ºC, inmediatamente se separa por filtración en caliente, se lava abundantemente con 2 x 20 kg de agua y se seca a 40ºC en vacío.
Se obtienen 11,6 kg de una sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del tipo I) de color blanco, con una pureza de 99,0% y con un contenido de agua de 14,5%.
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Ejemplo 6
Tipo I
Se disponen previamente 1.600 ml de agua y se introducen 194 g del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Con aproximadamente 80 ml de NaOH al 30% se ajusta el valor del pH a 7,0. A la solución transparente se le añade una suspensión, que contiene 20 g de carbón y 20 g de Cellflock en 190 ml de agua, se filtra y se lava abundantemente con agua. El material filtrado se mezcla con 950 ml de una solución de cloruro de calcio 5,5 M, se calienta a 90ºC y se agita durante 60 minutos. El producto se separa por filtración en caliente, se lava abundantemente con agua y se seca a 45ºC en vacío.
Se obtienen 156,2 g de una sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del tipo I) de color blanco, con una pureza de 99,7% y con una proporción del isómero 6S de 99,9%.
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Ejemplo 7
Tipo I y transformación en el tipo II
Se disponen previamente 554 g de agua y se introducen 53,1 g de ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Con NaOH al 30% se ajusta el valor del pH a 7,5. A la solución transparente se le añaden 1,3 g de carbón, 1,3 g de Cellflock y 19,5 g de agua. La suspensión se filtra y se lava abundantemente con 55 ml de agua. El material filtrado se mezcla con una solución de 52,0 g de cloruro de calcio 6 H_{2}O en 84,6 g de agua, se calienta a 90ºC y se inocula con 100 mg de la sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-tetrahidrofólico. Después de haberse efectuado la cristalización, el producto se separa por filtración en caliente a 90ºC y se lava abundantemente con 2 x 103 g de agua. El producto bruto húmedo, que se ha obtenido de esta manera, se suspende en 480 ml de agua, se calienta a 90ºC, inmediatamente se separa por filtración en caliente, se lava abundantemente de una manera análoga a como se ha descrito más arriba y se seca a 45ºC en vacío.
Se obtienen 47,5 g de una sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del tipo I) de color blanco, con una pureza de 98,8% y con un contenido de agua de 12,2%.
Mediante una desecación a 70ºC en vacío durante 30 minutos, esta modificación del tipo I puede ser transformada en la modificación del tipo II, que tiene un contenido de agua de 5,0%.
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Ejemplo de referencia 8
Tipo III
15,8 g de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se calientan a 95ºC en 140 ml de agua mediando introducción de N_{2}, después de 30 minutos a 95ºC, la suspensión de color blanco se filtra con succión en caliente, se lava abundantemente con agua y se seca a 35ºC en vacío.
Se obtienen 14,0 g de una sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del tipo III) de color blanco, con un contenido de 98,9% y una proporción del isómero 6S de 99,9%.
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Ejemplo de referencia 9
Tipo IV
20,0 g de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se calientan a 100ºC en 180 ml de agua, mediando introducción de N_{2}, después de 30 minutos a 100ºC, la suspensión de color blanco se filtra con succión en caliente, se lava abundantemente con agua y se seca a 25ºC en vacío.
Se obtienen 16,9 g de una sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del tipo IV) de color blanco, con un contenido de 98,3% y con un contenido de agua de 9,9%.
Mediante una desecación a 65ºC en vacío, se puede reducir a 5,5% el contenido de agua de este producto, sin que se obtenga en tal caso otra modificación cristalina distinta.

Claims (8)

1. Sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico con unos valores de 2 theta de 6,5, 13,3, 16,8 y 20,1.
2. Procedimiento para la preparación de la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque una sal cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se cristaliza a partir de un medio polar, después de un tratamiento térmico a una temperatura por encima de 60ºC y, mediante unos tratamientos térmicos adicionales a una temperatura por encima de 60ºC, se transforma bajo una humedad controlada del aire en la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1.
3. Procedimiento para la preparación de la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque una sal cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se cristaliza a partir de un medio polar, después de un tratamiento térmico a una temperatura por encima de 85ºC y, mediante unos tratamientos térmicos adicionales a una temperatura por encima de 60ºC, se transforma bajo una humedad controlada del aire en la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1.
4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo a partir de una solución.
5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo a partir de una suspensión.
6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo a partir de agua o de una mezcla de agua y de un disolvente orgánico miscible con agua.
7. Utilización de las sales cristalinas de acuerdo con la reivindicación 1 como componentes para la preparación de medicamentos o como una sustancia de complemento alimenticio.
8. Formulaciones que contienen las sales cristalinas de acuerdo con la reivindicación 1.
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