ES2336358T3 - Nuevos derivados de acido 3-fenilpropionico y su uso como ligandos del receptor ppar-gamma. - Google Patents
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Abstract
Derivados de ácido 3-fenilpropiónico de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: W representa COOH o -COO-alquilo C1-C4; Y representa NH o N-alquilo C1-C10; Z representa NH, N-alquilo C1-C10, N-arilo, N-heteroarilo, S u O; X representa O; R1 a R6 representa cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en: alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, tioalcoxi C1-C4, ciclotioalcoxi C3-C7, átomo de halógeno, alquilo C1-C4 sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 sustituido con halógeno, -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-C4, -SO2-N(alquilo C1-C4)2, -O-CO-alquilo C1-C4, -CO-NH2, arilo y heteroarilo, estando el citado arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, tioalcoxi C1-C4, ciclotioalcoxi C3-C7, átomo de halógeno, alquilo C1-C4 sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 sustituido con halógeno, -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-C4, -SO2-N(alquilo C1-C4)2, -CO-alquilo C1-C4, -O-CO-alquilo C1-C4, -CO-O-alquilo C1-C4, -CO-arilo, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo C1-C4 y -CO-N(alquilo C1-C4)2; A representa alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C4 sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 sustituido con halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH-CO-alquilo C1-C4, -N(alquilo C1-C4)-CO-alquilo C1-C4, -NH-CO-arilo, -N(alquilo C1-C4)-CO-arilo, -N(alquilo C1-C4)-CO-cicloalquilo C3-C7, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-alquilo C1-C4, -NH-CS-NH-alquilo C1-C4, -NH-CO-NH-arilo, -NH-CS-NH-arilo, -SO2-alquilo C1-C4, -SO2-arilo, o -SO2-heteroarilo, en el que arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalcoxi C1-C4, CN, átomo de halógeno y fenilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y átomo de halógeno; y n representa un número entero comprendido entre 0 y 4, incluidos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Nuevos derivados de ácido
3-fenilpropiónico y su uso como ligandos del
receptor PPAR\gamma.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, que son derivados del ácido
3-fenilpropiónico, a composiciones farmacéuticas
que los comprenden y a su uso para el tratamiento y/o la prevención
de enfermedades y dolencias mediadas por el receptor gamma activado
por proliferador de peroxisomas (PPAR\gamma, por sus siglas en
inglés). Los compuestos muestran la capacidad para unirse al
receptor PPAR\gamma y modificar su actividad.
Hace más de 20 años se descubrió el grupo de
compuestos de la tiazolidinodiona, que muestra actividad en modelos
de roedores de la diabetes de tipo 2 y de la resistencia a la
insulina. Aunque no se conocía su mecanismo de acción, los
compuestos se han utilizado con éxito en la terapia de la diabetes
de tipo 2. Las publicaciones que demostraban que ejercían su efecto
a través del receptor nuclear PPAR gamma se publicaron solo a
mediados de la década de los 90. En la actualidad, es bien conocido
que las proteínas intracelulares del receptor de la familia del
PPAR controlan la expresión de los genes implicados en la regulación
del metabolismo de lípidos-carbohidratos.
Enfermedades tales como hiperlipidemia,
aterosclerosis, obesidad y diabetes de tipo 2 se han convertido en
una seria preocupación no solo para las sociedades industriales
desarrolladas. Se estima que más de 150 millones de personas en
todo el mundo padecen diabetes de tipo 2 y se espera que esta cifra
se duplique en el año 2025. En Polonia, en la actualidad
aproximadamente 2 millones de personas padecen esta enfermedad y el
mismo número se encuentra en riesgo de desarrollarla. Los costes de
la atención médica a los pacientes diabéticos alcanzan entre el 6 y
el 8 por ciento de los presupuestos totales de atención médica. En
la etapa inicial, la diabetes puede ser asintomática y puede
comenzar a cualquier edad; no obstante, en la mayoría de los casos
aparece en la edad madura y en personas de edad avanzada. El
desarrollo de diabetes de tipo 2 es el resultado del solapamiento
de trastornos fisiológicos, tales como: resistencia a la insulina de
los tejidos, producción insuficiente de insulina pancreática,
producción elevada de insulina después de gluconeogénesis
intensificada. En la mayoría de los casos las complicaciones
diabéticas son cambios microvasculares en la retina, riñones y
sistema nervioso, que conducen a un mayor riesgo de ceguera,
insuficiencia renal y neuropatía.
La diabetes también es el principal factor
causante de infarto de corazón e ictus cerebral.
Los receptores PPAR\gamma, que pertenecen a la
familia de los receptores nucleares, desempeñan su papel en la
regulación del metabolismo y del almacenamiento de los lípidos. Se
expresan en el tejido adiposo y en el intestino grueso y están
implicados en el proceso de lipogénesis. Los ligandos que activan al
receptor PPAR\gamma pueden potenciar el efecto de la insulina y
disminuir el nivel de glucosa plasmática. También pueden ser útiles
en el tratamiento y en la terapia de los trastornos del metabolismo
de los lípidos y del equilibrio energético.
Se conocen compuestos que son derivados o
análogos de la L-tirosina que ejercen su acción a
través de la modulación de la respuesta del receptor PPAR\gamma,
actuando de este modo en el metabolismo de la glucosa, en la
hemostasia de los lípidos y en el equilibrio energético.
En las solicitudes de patente internacional
números WO03/011834 y WO03/011814 se describen derivados de
N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina,
que tienen una actividad agonista parcial del PPAR\gamma y que
pueden ser útiles en el tratamiento y la profilaxis de, entre otras
cosas, tolerancia empeorada a la insulina, diabetes de tipo 1 y 2,
dislipidemia, trastornos asociados con el síndrome X, tales como
hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglucemia,
aterosclerosis, isquemia de miocardio, enfermedad coronaria,
trastornos renales, así como para la mejora de las funciones
cognitivas y para el tratamiento de complicaciones diabéticas. Los
compuestos descritos representan derivados de
L-tirosina en los que el grupo hidroxilo de la
tirosina se sustituye con un grupo vinilo y el nitrógeno del grupo
amino de la tirosina se sustituye con el grupo
2-benzoilfenilo.
En la solicitud de patente internacional número
WO01/17994 se describen compuestos de oxazol como antagonistas del
PPAR\gamma, que pueden ser útiles en el tratamiento de la
diabetes, obesidad, síndrome metabólico, tolerancia empeorada a la
insulina, síndrome X y trastornos cardiovasculares, que incluyen la
dislipidemia. Los compuestos representan a derivados de la
L-tirosina en los que el grupo carboxilo de la
tirosina se sustituye con un grupo heterocíclico de 5 miembros, el
grupo hidroxilo de la tirosina se sustituye con un grupo
(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etilo
y el nitrógeno en el grupo amino de la tirosina se sustituye con un
grupo 2-benzoilfenilo.
En la solicitud de patente internacional número
WO97/31907 se describen derivados del ácido
4-hidroxifenilalcanóico con actividad agonista
hacia el PPAR\gamma. Entre otros, se describen derivados de la
L-tirosina en los que el grupo hidroxilo de la
tirosina se sustituye con un grupo heterocíclico de 5 miembros, que
en sí se puede sustituir, y en los que el nitrógeno en el grupo
amino de la tirosina se sustituye con un grupo fenilo
2-sustituido, que incluye el grupo
2-benzoilfenilo.
\newpage
El documento WO93/21166 describe compuestos
heterocíclicos útiles en el tratamiento de la diabetes, enfermedades
cardiovasculares y determinados trastornos de la alimentación.
El documento EP 1026149A describe derivados de
ácidos amidocarboxílicos que se pueden utilizar en el tratamiento
de la diabetes mellitus, arteriosclerosis e hiperlipidemia.
En la técnica todavía existe la necesidad de
nuevos compuestos - ligandos del PPAR\gamma,
que puedan ser útiles en el tratamiento y/o la profilaxis de la
diabetes y de las complicaciones producidas por o asociadas a la
diabetes, especialmente los trastornos del metabolismo de los
lípidos y las enfermedades cardiovasculares.
La presente invención se refiere a derivados del
ácido 3-fenilpropiónico de fórmula (I):
en la
que:
W representa COOH o
-COO-alquilo
C_{1}-C_{4};
Y representa NH o N-alquilo
C_{1}-C_{10};
Z representa NH, N-alquilo
C_{1}-C_{10}, N-arilo,
N-heteroarilo, S u O;
X representa O;
R_{1} a R_{6} representa cada uno de forma
independiente un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado
del grupo que consiste en:
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalcoxi
C_{3}-C_{7}, tioalcoxi
C_{1}-C_{4}, ciclotioalcoxi
C_{3}-C_{7}, átomo de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno,
cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido con
halógeno, -NO_{2}, -CN, -SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH-(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2},
-O-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}),
-CO-NH_{2}, arilo y heteroarilo, estando dichos
arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que
consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalcoxi
C_{3}-C_{7}, tioalcoxi
C_{1}-C_{4}, ciclotioalcoxi
C_{3}-C_{7}, átomo de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno,
cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido con
halógeno, -NO_{2}, -CN, -SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH-(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, -CO-(alquilo
C_{1}-C_{4}), -O-CO-(alquilo
C_{1}-C_{4}), -CO-O-(alquilo
C_{1}-C_{4}), -CO-arilo,
-CO-NH_{2}, -CO-NH-(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-CO-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2};
A representa alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno,
cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido con
halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo,
-NH-CO-(alquilo C_{1}-C_{4}),
-N(alquilo
C_{1}-C_{4})-CO-(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-NH-CO-arilo, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})-CO-arilo,
-N(alquilo
C_{1}-C_{4})-CO-cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
-NH-CO-NH_{2},
-NH-CO-NH-(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-NH-CS-NH-(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-NH-CO-NH-arilo,
-NH-CS-NH-arilo,
-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-arilo, o
-SO_{2}-heteroarilo, en el que arilo y
heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que
consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, tioalcoxi
C_{1}-C_{4}, CN, átomo de halógeno y fenilo, y
heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que
consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y átomo de halógeno; y
n representa un número entero comprendido entre
0 y 4, incluidos;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo de compuestos de la invención comprende
a aquellos compuestos en los que W representa COOH.
Otro grupo de compuestos de la invención
comprende a aquellos compuestos en los que W representa
-COO-alquilo
C_{1}-C_{4}, prefiriéndose el grupo
-COO-CH_{3}.
Otro grupo de compuestos de la invención
comprende a aquellos compuestos en los que Y representa NH.
Otro grupo de compuestos de la invención
comprende a aquellos compuestos en los que Y representa
N-alquilo C_{1}-C_{4},
prefiriéndose el grupo N-CH_{3}.
Otro grupo más de compuestos de la invención
comprende a aquellos compuestos en los que Z representa O.
Otro grupo más de compuestos de la invención
comprende a aquellos compuestos en los que Z representa S.
Otro grupo más de compuestos de la invención
comprende a aquellos compuestos en los que Z representa
N-alquilo C_{1}-C_{4},
especialmente N-CH_{3}.
Otro grupo más de compuestos de la invención
comprende a aquellos compuestos en los que Z representa
N-fenilo.
Otro grupo más de compuestos de la invención
comprende a aquellos compuestos en los que W representa COOH, Y
representa NH y Z representa S.
Otro grupo más de compuestos de la invención
comprende a aquellos compuestos en los que W representa
-COO-alquilo
C_{1}-C_{4}, especialmente
-COO-CH_{3}, Y representa NH y Z
representa S.
Otro grupo más de compuestos de la invención
comprende a aquellos compuestos en los que W representa COOH, Y
representa NH y Z representa O.
Una forma de realización particular de los
compuestos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente son
aquellos compuestos en los que cada uno de entre R_{1} a R_{6}
representa un átomo de hidrógeno.
Otra forma de realización particular de los
compuestos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente son
aquellos compuestos en los que n es igual a 1 ó 2.
Otro grupo de compuestos de la invención
comprende a aquellos compuestos en los que A representa arilo o
heteroarilo, estando dichos arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de forma
independiente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, tioalcoxi
C_{1}-C_{4}, CN, átomo de halógeno y
fenilo.
Dentro del grupo anterior, A representa
preferentemente isoxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo
C_{1}-C_{4}, especialmente
-CH_{3}.
También preferentemente, A representa fenilo,
estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de forma independiente entre el grupo
compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, tioalcoxi
C_{1}-C_{4}, CN, átomo de halógeno y fenilo,
preferentemente con CN o -CH_{3}.
Un grupo adicional de compuestos de la invención
comprende a aquellos compuestos en los que A representa
-N(alquilo
C_{1}-C_{4})-CO-cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, especialmente
-N(CH_{3})-CO-ciclohexilo.
Un grupo adicional de compuestos de la invención
comprende a aquellos compuestos en los que uno de entre R_{5} y
R_{6} representa fenilo, opcionalmente sustituido con un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalcoxi
C_{3}-C_{7}, tioalcoxi
C_{1}-C_{4}, ciclotioalcoxi
C_{3}-C_{7}, átomo de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno,
cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido con
halógeno, -NO_{2}, -CN, -SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH-alquilo
C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2},
-CO-alquilo C_{1}-C_{4},
-O-CO-alquilo
C_{1}-C_{4},
-CO-O-alquilo
C_{1}-C_{4}, -CO-arilo,
-CO-NH_{2}, -CO-NH-alquilo C_{1}-C_{4} y -CO-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2} y el otro de entre R_{5} y R_{6} representa un átomo de hidrógeno.
-CO-NH_{2}, -CO-NH-alquilo C_{1}-C_{4} y -CO-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2} y el otro de entre R_{5} y R_{6} representa un átomo de hidrógeno.
Preferentemente, uno de entre R_{5} y R_{6}
representa fenilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente
seleccionado entre CN y alquilo C_{1}-C_{4},
especialmente CH_{3}.
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Como ejemplos de compuestos específicos de la
invención, se pueden mencionar los siguientes:
(2S)-3-{4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metilenoxi]fenil}-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionato
de metilo,
ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metilenoxi]fenil}-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propiónico,
\newpage
(2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionato
de metilo,
ácido
(2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propiónico,
(2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-cianofenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionato
de metilo,
ácido
(2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-cianofenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propiónico,
(2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-metilfenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionato
de metilo y
ácido
(2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-metilfenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propiónico
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención tienen alta
afinidad hacia los receptores gamma activados por proliferador de
peroxisomas (PPAR\gamma). Así, los compuestos muestran capacidad
para unirse al PPAR\gamma y modular su actividad.
Los compuestos de la invención, en los que W
representa -COO-alquilo
C_{1}-C_{4}, son los profármacos de los
compuestos de la invención, en los que W representa un grupo
COOH.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica, que comprende, como mínimo, un compuesto
de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o su sal
farmacéuticamente aceptable, en combinación con otros ingredientes
opcionales farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más
vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención también se refiere a un compuesto
de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, para su uso como
medicamento.
La invención se refiere además al uso de un
compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente o de su
sal farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de las
enfermedades y dolencias mediadas por los receptores gamma activados
por proliferador de peroxisomas (PPAR\gamma).
Dichas enfermedades y dolencias mediadas por el
PPAR\gamma incluyen, en particular, a la tolerancia empeorada a
la insulina, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 1 y de tipo
2, complicaciones procedentes de o asociadas con la diabetes, tales
como neuropatía periférica, insuficiencia renal, retinopatía,
dislipidemia, trastornos asociados con el síndrome X, tales como
hipertensión, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis, isquemia de
miocardio, enfermedad coronaria y otras enfermedades
cardiovasculares y enfermedades renales.
Los compuestos de la invención también pueden
ser útiles para la mejora de las funciones cognitivas, tal como en
la demencia.
El término "halógeno" se refiere a un átomo
seleccionado entre F, Cl, Br y I.
El término "alquilo" se refiere a un grupo
hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene indicado el
número de átomos de carbono. Como sustituyentes alquilo específicos,
se pueden mencionar los siguientes: metilo, etilo, propilo,
1-metiletilo, butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo,
hexilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo,
heptilo, 1-etilpentilo, octilo, nonilo y
decilo.
El término "arilo" se refiere a un grupo
aromático mono- o bicíclico, que tiene entre 6 y 14
átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo son fenilo, tolilo,
xililo, naftilo, tales como 1-naftilo,
2-naftilo,
1,2,3,4-tetrahidro-5-naftilo
y
1,2,3,4-tetrahidro-6-naftilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo heteroaromático mono- o bicíclico, que tiene entre
5 y 13 átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados
entre N, O y S. Los ejemplos de grupos heteroarilo son
1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-triazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
1,3,5-triazinilo, indolilo,
benzo[b]furilo, benzo[b]tienilo,
indazolilo, bencimidazolilo, azaindolilo, cinnolilo, isoquinolinilo
y carbazolilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
grupo hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado, que
tiene entre 3 y 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos
cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y
cicloheptilo.
El término "heterociclilo" se refiere a un
grupo hidrocarburo cíclico, de entre 5 y 6 miembros, saturado o
parcialmente insaturado, que tiene entre 1 y 4 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S. Un hidrocarburo cíclico saturado o
parcialmente insaturado preferente es monocíclico e incluye 4 ó 5
átomos de carbono y entre 1 y 3 heteroátomos. Los ejemplos de
grupos heterociclilo son piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y
pirrolidinilo.
Los compuestos de la invención poseen un centro
quiral en el átomo de carbono que lleva el grupo W y pueden existir
en la forma de los enantiómeros respectivos, mezclas de
enantiómeros, así como en forma de mezclas racémicas.
Por consiguiente, los enantiómeros R y S, las
mezclas de enantiómeros, así como las mezclas racémicas de los
compuestos de fórmula (I) forman parte de la invención.
Así, en una forma de realización específica, la
invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que tienen la
configuración estereoquímica tal como la mostrada en la fórmula
(IA):
en la que W, X, Y, Z, A, n y
R_{1} a R_{6} tienen los mismos significados que los que se
definieron anteriormente para la fórmula
(I)
y a sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
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En la segunda forma de realización específica,
la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que tienen la
configuración estereoquímica tal como la mostrada en la fórmula
(IB):
en la que W, X, Y, Z, A, n y
R_{1} a R_{6} tienen los mismos significados que los que se
definieron anteriormente para la fórmula
(I)
y a sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos de formula (I), que llevan un
grupo básico, se pueden convertir en sales con ácidos inorgánicos u
orgánicos de una forma convencional y conocida, mediante el
tratamiento con un ácido adecuado en un disolvente orgánico, tal
como alcohol, acetona, éter o un disolvente clorado y la
recuperación de una sal de una forma convencional. Ejemplos de
dichas sales son aquellas con ácidos inorgánicos u orgánicos
farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de sales de ácidos
inorgánicos se pueden mencionar, clorhidrato, bromhidrato, nitrato,
sulfato, hidrogenosulfato, pirosulfato, sulfito, pirosulfito,
fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato y
pirofosfato. Como ejemplos de sales de ácidos orgánicos se pueden
mencionar acetato, propionato, acrilato,
4-hidroxibutirato, caprilato, capronato, decanoato,
oxalato, malonato, succinato, glutarato, adipato, pimelato,
maleato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, fenilacetato,
mandelato, sebacato, suberato, benzoato, ftalato,
alquil- y arilsulfonatos, tales como metanosulfonato,
propanosulfonato, p-toluenosulfonato,
xilenosulfonato, salicilato, cinnamato, glutamato, aspartato,
glucuronato y galacturonato.
Los compuestos de formula (I) que llevan un
grupo ácido se pueden convertir en sales con una base inorgánica u
orgánica de una forma convencional y conocida mediante la reacción
de un compuesto de fórmula (I) con una base orgánica o inorgánica
adecuada. Las sales con bases farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como Li, Na, K,
Mg o Ca, sales de amonio y sales con compuestos orgánicos básicos,
tales como, por ejemplo, arginina, histidina, piperidina, morfolina,
piperazina, etilenodiamina o trietilamina, así como sales de amonio
cuaternario.
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I) con excipientes farmacéuticos, que dependen de la vía de
administración seleccionada.
Una de las formas de realización de la invención
son composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración
por vía oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su
administración por vía oral pueden estar en forma de comprimidos,
cápsulas, píldoras, grageas, polvos o gránulos, o disoluciones o
dispersiones en un líquido, o similar. Cada una de dichas formas
comprenderá una cantidad predeterminada de un compuesto de la
invención como ingrediente activo. La composición en forma de
comprimido se puede preparar mediante la utilización de cualquiera
de los excipientes farmacéuticos conocidos en la técnica para ese
propósito y usados convencionalmente para la preparación de
composiciones farmacéuticas sólidas. Los ejemplos de dichos
excipientes son almidón, lactosa, celulosa microcristalina,
estearato de magnesio y aglutinantes, por ejemplo
polivinilpirrolidona. Además, se puede formular un compuesto activo
como un preparado de liberación controlada, tal como comprimidos
que comprendan una matriz hidrófila o hidrófoba.
Se puede preparar una composición farmacéutica
en forma de cápsula usando procedimientos convencionales, por
ejemplo mediante la incorporación de una mezcla de un compuesto
activo y excipientes dentro de una cápsula de gelatina dura. De
forma alternativa, se puede formar una matriz semisólida de un
compuesto activo y polietilenglicol de alto peso molecular y
rellenarse dentro de cápsulas de gelatina dura, o se pueden rellenar
cápsulas de gelatina blanda con una disolución de un compuesto
activo en polietilenglicol o con una dispersión del mismo en un
aceite comestible. También se contemplan formas de polvos para
reconstitución antes de su uso (por ejemplo, polvos liofilizados).
De forma alternativa, también se pueden usar vehículos aceitosos
para una formulación mediante inyección.
Las formas líquidas para administración por vía
parenteral se pueden formular para su administración mediante
inyección o mediante infusión continua.
Las vías de administración aceptables mediante
inyección son por vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular y
subcutánea, prefiriéndose normalmente las inyecciones por vía
intravenosa. Una composición típica para inyección por vía
intravenosa comprende una solución o una dispersión acuosa isotónica
esterilizada, que incluye, por ejemplo, un compuesto activo y
dextrosa o cloruro de sodio. Otros ejemplos de excipientes adecuados
son solución de Ringer lactato para inyecciones, solución de Ringer
lactato para inyecciones con dextrosa, Normosol-M
con dextrosa, solución de Ringer acilada para inyecciones. La
formulación para inyección puede incluir de forma opcional un
co-disolvente, por ejemplo, polietilenglicol,
quelante, por ejemplo ácido etilenodiaminotetraacético; agente
estabilizante, por ejemplo ciclodextrina y antioxidante, por ejemplo
pirosulfato de sodio.
La dosis administrada dependerá del estado del
paciente y de la vía de administración seleccionada y será ajustada
por un médico.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar mediante la utilización de los procedimientos descritos a
continuación y ejemplificados en los ejemplos.
Los compuestos de la invención de fórmula (I) en
la que W representa -COOH o
-COO-alquilo
C_{1}-C_{4} y X, Y, Z, A, n y R_{1} a R_{6}
tienen los significados tal como se definieron anteriormente para la
fórmula (I), se pueden preparar mediante:
\newpage
a) una sustitución de un átomo de hidrógeno en X
con un grupo A(CH_{2})_{n}- en un
compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa alquilo
C_{1}-C_{4} y X, Y, Z y R_{1} a R_{6} tienen
los significados tal como se definieron para la fórmula (I)
anterior, para formar un compuesto de fórmula (II) en la que R
representa alquilo C_{1}-C_{4} y X, Y, Z y
R_{1} a R_{6} tienen los significados tal como se definieron
para la fórmula (I) anterior y a
continuación
b) de forma opcional, una hidrólisis básica del
grupo éster -COOR a grupo -COOH para formar un
compuesto de fórmula (I) en la que W representa
-COOH.
Dicha sustitución en la etapa a) se puede llevar
a cabo mediante la reacción de Mitsunobu de un compuesto de fórmula
(II) en la que R representa alquilo C_{1}-C_{4}
y X, Y, Z y R_{1} a R_{6} tienen los significados tal como se
definieron para la fórmula (I) anteriormente, con un compuesto de
fórmula A(CH_{2})_{n}-OH en la
que A y n tienen los significados definidos anteriormente para la
fórmula (I), de acuerdo con el esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de Mitsunobu se puede llevar a cabo
en disolventes anhidro tales como éter o alcano halogenado, en
presencia de compuestos diazo tales como DEAD, DIAD, ADDP y
trifenilfosfina, normalmente a entre -20 y 20ºC.
De forma alternativa, la citada sustitución de
un átomo de hidrógeno en X se puede llevar a cabo mediante la
alquilación de un compuesto de fórmula (II) en la que R representa
alquilo C_{1}-C_{4} y X, Y, Z y R_{1} a
R_{6} tienen los significados tal como se definieron para la
fórmula (I) anteriormente, con un compuesto de fórmula
A(CH_{2})_{n}-V en la que
A(CH_{2})_{n}- tiene el significado tal
como se definió anteriormente para la fórmula (I) y V representa un
grupo saliente seleccionado entre halógenos y grupos alquilsulfonilo
o arilsulfonilo, en presencia de una base fuerte capaz de generar
un anión a partir del compuesto (II), tal como hidruro de sodio, de
acuerdo con el esquema 2:
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de alquilación se puede llevar a
cabo en un disolvente orgánico inerte, tal como DMF, THF, DMSO
anhidro. La base fuerte capaz de generar el anión puede ser hidruro
de sodio. Se puede usar hidruro de sodio seco o en forma de una
suspensión en aceite mineral. La generación del anión se lleva a
cabo a temperatura ambiente hasta la compleción de la evolución de
hidrógeno. A continuación en la segunda etapa se añade el agente de
alquilación A(CH_{2})_{n}-V, puro
o en forma de una disolución en un disolvente orgánico inerte, tal
como DMF, THF, DMSO. La segunda etapa de alquilación se puede llevar
a cabo a entre 0 y 100ºC.
La hidrólisis del grupo éster en la etapa b) se
puede llevar a cabo en condiciones básicas, de la manera conocida
en la técnica. Como ejemplos de la base se pueden mencionar
hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxidos de sodio,
potasio y litio. Para la preparación de enantiómeros individuales de
un compuesto de fórmula (I), es preferible llevar a cabo la
hidrólisis con hidróxido de litio, que permite la retención de la
configuración.
La hidrólisis básica en la etapa b) se puede
llevar a cabo, por ejemplo, en un sistema de tres disolventes
constituido por THF (tetrahidrofurano), metanol y agua, que permita
obtener una mezcla de reacción homogénea. Al final de la
hidrólisis, la mezcla de reacción se puede neutralizar con ácido
clorhídrico y, si se desea, el producto del ácido libre se puede
extraer, por ejemplo, con acetato de etilo, de acuerdo con el
esquema 3 mostrado a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se parte de materiales ópticamente
activos, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar tanto en
forma racémica, como en forma de un enantiómero individual. De forma
alternativa, los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden
resolver en enantiómeros mediante la utilización de técnicas
convencionales conocidas en la técnica.
Los materiales de partida de fórmula (II) en la
que Y = NH se pueden preparar mediante la utilización o la
adaptación de un procedimiento descrito en Joachim Rudolph,
Facile Acces to N-Thiazolyl
\alpha-Amino Acids from
\alpha-bromo ketones and
\alpha-Amino Acids, Tetrahedron, 56 (2000)
3161-3165, de acuerdo con el esquema 5 mostrado a
continuación.
\newpage
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de partida de tirosina de formula
(II) en la que X = O, Y = NH y Z = O, se obtuvieron de acuerdo con
Shyam B. Advani, Joseph Sam, Journal of Pharmaceutical Sciences,
Vol. 57, 10, 1968. Por ejemplo, de acuerdo con el esquema 7, se
obtuvo clorhidrato de éster metílico de L-tirosina
mediante la esterificación de L-tirosina con
metanol en presencia de cloruro de tionilo, seguido de la reacción
del clorhidrato de éster metílico de L-tirosina con
2-cloro-5-fenil-1,3-oxazol
en benceno en presencia de trietilamina. En el caso de la
D-tirosina y la D,L-tirosina se
usaron procedimientos similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de tirosina de fórmula (II) en la
que X = O, Y = NH y Z = NH, N-alquilo,
N-arilo, N-heteroarilo o S, se
pueden preparar mediante la adaptación del procedimiento de Shyam B.
Advani, Joseph Sam, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 57,
10, 1968, descrito anteriormente.
Los derivados de tirosina de fórmula (II) en la
que X = O, Y = NH y Z = S, se pueden preparar de acuerdo con el
procedimiento descrito en Edward S. Lazer, Clara K. Miao,
Hin-Chor Wong, Rondla Sorcek, Denice M. Spero, Alex
Galman, Kollol Pal, Mark Behnke, Anne G. Graham, Jane M. Watrous,
Carol A. Homon, Juergen Nagle, Arvind Shah, Yvan Guindon, Peter R.
Farina, Julian Adams, J.Med.Chem., 1994, 37,
913-923, de acuerdo con el esquema 8.
\newpage
Esquema
8
Los compuestos de partida de fórmula (V) en la
que Z = O, es decir,
1,3-oxazolo-2(3H)-tionas
sustituidas, se pueden preparar de acuerdo con la descripción
mostrada en G. Kjellin, J. Sandstroem Acta.Chem.Scand. 23, 2879,
1969, mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VI) en la que
R_{5} y R_{6} tienen los mismos significados que en la fórmula
(I), de acuerdo con el esquema 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
11
Los compuestos de partida de fórmula (VII), es
decir
2-cloro-1,3-oxazoles
sustituidos, se pueden obtener mediante la utilización o la
adaptación de los procedimientos descritos en Roger Garick Harrison,
FR 2313372, mediante la reacción de un compuesto de fórmula (V) en
la que Z = O y R_{5} y R_{6} tienen los mismos significados que
en la fórmula (I), con pentóxido de fósforo de acuerdo con el
esquema 12.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
12
En esta invención se usan las siguientes
abreviaturas:
- DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo
- DEAD: azodicarboxilato de dietilo
- ADDP: azodicarbonildipiperidina
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Ejemplo
1
R_{1} a R_{5} = H, R_{6} = C_{6}H_{5},
W = COOH/COOCH_{3}, X = O, Z = S, Y = NH, n = 1, A =
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo
Etapa
A
Se agitaron 15,40 g (0,1 mol) de cloruro de
fenacilo y 8,66 g (0,107 mol) de tiocianato de sodio seco en etanol
(200 ml) durante 3 h a 50ºC. La disolución de 19,51 g (0,1 mol) de
éster metílico de (S)-tirosina en etanol (100 ml)
se añadió en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante 12
h. Después de eliminar el etanol mediante destilación, se añadieron
agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces con
acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato de sodio y el disolvente se evaporó. El producto se
purificó por cromatografía. El rendimiento fueron 20,54 g (58%). EM
(ES) 354 (M^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disolvieron en tetrahidrofurano (THF)
(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metanol
(0,28 g, 1,5 mmol),
(2S)-3-(4-hidroxifenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionato
de metilo de la etapa A (0,35 g, 1 mmol) y trifenilfosfina (0,79 g,
3 mmol). Después de enfriar la mezcla de reacción hasta 5ºC, se
añadió DEAD (0,52 g, 3 mmol). A continuación la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 18-24 h. El
THF se evaporó para obtener
(2S)-3-{4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi]fenil}-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionato
de metilo bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto bruto de la etapa B se disolvió en
una mezcla THF/MeOH/H_{2}O (6:0,1:1; 2 ml). Se añadió disolución
acuosa de LiOH 1 M (1,6 ml) y la mezcla se agitó durante 3 días a
temperatura ambiente. A continuación la mezcla de reacción se
neutralizó con HCl 1 M, se añadió una pequeña cantidad de agua y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó.
El producto se purificó por cromatografía (SiO_{2}, acetato de
etilo/hexano). El rendimiento fue del 35%. EM (ES) 463 (M^{+},
100%).
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Ejemplo
2
R_{1} a R_{5} = H, R_{6} = C_{6}H_{5},
W = COOH/COOCH_{3}, Y = NH, X = O, Z = S, n = 1, A =
(ciclohexilcarbonil)(metil)amino con la fórmula:
Etapa
A
Se agitaron durante 3 h a 50ºC 29,1 g (0,1 mol)
de
N-[4-(2-bromoacetil)fenil]metanosulfonamida
y 8,66 g (0,107 mol) de tiocianato de sodio seco en etanol (200
ml). La disolución de 19,51 g (0,1 mol) de éster metílico de
(S)-tirosina en etanol (100 ml) se añadió en una
porción y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h. Después de
la eliminación del etanol mediante destilación, se añadieron agua y
acetato de etilo. A continuación la fase acuosa se extrajo dos
veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó. El
producto se purificó por cromatografía (SiO_{2}, acetato de
etilo/hexano). El rendimiento fue de 20,12 g (45%). EM (ES) 447
(M^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disolvieron en tetrahidrofurano (THF)
N-(2-hidroxietil)-N-metilciclohexanocarboxiamida
(0,19 g, 1,5 mmol),
(2S)-3-(4-hidroxifenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-amino]propionato
de metilo de la etapa A (0,35 g, 1 mmol) y trifenilfosfina (0,79 g,
3 mmol). Después de enfriar la mezcla de reacción hasta 5ºC, se
añadió ADDP (0,76 g, 3 mmol). A continuación la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 18-24 h. El
THF se evaporó para obtener
(2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)-(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]-propionato
de metilo bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto bruto de la etapa B se disolvió en
una mezcla THF/MeOH/H_{2}O (6:0,1:1; 2 ml). Se añadió disolución
acuosa de LiOH 1 M (1,6 ml) y la mezcla se agitó durante 3 días a
temperatura ambiente. A continuación la mezcla de reacción se
neutralizó con HCl 1 M, se añadió una pequeña cantidad de agua y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó.
El producto se purificó por cromatografía (SiO_{2}, acetato de
etilo/hexano). El rendimiento fue del 42%.
EM (ES) 507 (M^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
R_{1} a R_{5} = H, R_{6} =
4-CN-C_{6}H_{5}, W =
COOH/COOCH_{3}, X = O, Z = S, Y = NH, n = 2, A =
(ciclohexilcarbonil)(metil)amino con la fórmula:
Etapa
A
Se agitaron durante 3 h a 50ºC 22,3 g (0,1 mol)
de 4-(bromoacetil)benzonitrilo y 8,66 g (0,107 mol) de
tiocianato de sodio seco en etanol (200 ml). A continuación se
añadieron en una porción 19,51 g (0,1 mol) de éster metílico de
(S)-tirosina en etanol (100 ml) y la mezcla de
reacción se agitó durante 12 h. Después de eliminar el etanol
mediante destilación, se añadieron agua y acetato de etilo. La fase
acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el
disolvente se evaporó. El producto se purificó por cromatografía
(SiO_{2}, acetato de etilo/hexano). El rendimiento fue del 53%. EM
(ES) 379 (M^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disolvieron en tetrahidrofurano (THF)
N-(2-hidroxietil)-N-metilciclohexanocarboxiamida
(0,19 g, 1,5 mmol),
(2S)-2-{[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}-3-(4-hidroxifenil)propionato
de metilo de la etapa A (0,35 g, 1 mmol) y trifenilfosfina (0,79 g,
3 mmol). Después de enfriar la mezcla de reacción hasta 5ºC, se
añadió ADDP (0,76 g, 3 mmol). A continuación la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 18-24 h. El
THF se evaporó para obtener
(2S)-3-(4-[2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-{[4-(4-cianofenil-1,3-tiazol-2-il)amino]}propionato
de metilo bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El producto bruto de la etapa B se disolvió en
una mezcla THF/MeOH/H_{2}O (6:0,1:1; 2 ml). Se añadió disolución
acuosa de LiOH 1 M (1,6 ml) y la mezcla se agitó durante 3 días a
temperatura ambiente. A continuación la mezcla de reacción se
neutralizó con HCl 1 M, se añadió una pequeña cantidad de agua y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó.
El producto se purificó por cromatografía (SiO_{2}, acetato de
etilo/hexano). El rendimiento fue del 38%.
EM (ES) 532 (M^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
R_{1} a R_{5} = H, R_{6} =
4-CH_{3}-C_{6}H_{5}, W =
COOH/COOCH_{3}, X = O, Z = S, Y = NH, n = 2, A =
(ciclohexilcarbonil)(metil)amino con la fórmula:
Etapa
A
Se agitaron durante 3 h a 50ºC 21,2 g (0,1 mol)
de
2-bromo-1-(4-metilfenil)etanol
y 8,66 g (0,107 mol) de tiocianato de sodio seco en etanol (200
ml). A continuación se añadió en una porción la disolución de 19,51
g (0,1 mol) de éster metílico de (S)-tirosina en
etanol (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h.
Después de eliminar el etanol mediante destilación, se añadieron
agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces con
acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato de sodio y el disolvente se evaporó. El producto se
purificó por cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo/hexano). El
rendimiento fue de 17,67 g (48%). EM (ES) 368 (M^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se añadió por partes cloruro de
4-toluenosulfonilo (1,9 g, 10 mmol) a una disolución
de
N-(2-hidroxietil)-N-metilciclohexanocarboxiamida
(1,85 g, 10 mmol) en piridina (30 ml) a temperatura ambiente.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 h, la mezcla de
reacción se vertió dentro de 200 ml de agua y se extrajo tres veces
con 50 ml de diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con
HCl 1 M, bicarbonato de sodio acuoso y salmuera. La fase acuosa se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó
para obtener el producto 4-toluenosulfonato de
2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etilo con un
rendimiento de aproximadamente el 87%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A la disolución de 3,68 g
(2S)-2-{[4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}-3-(4-hidroxifenil)propionato
de metilo de la etapa A en dimetilformamida (50 ml) a temperatura
ambiente bajo atmósfera de argon se añadió por partes NaH (0,4 g,
dispersión al 60% en aceite mineral) con agitación. Cuando cesó el
desprendimiento de gas, se añadió gota a gota la disolución de
4-toluenosulfonato de
2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etilo de la etapa
B (3,39 g, 10 mmol) en dimetilformamida (10 ml). La mezcla se
calentó a 80ºC con agitación. Después de enfriar, la mezcla se
vertió en 1 L de agua y se extrajo varias veces con acetato de
etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó para
proporcionar
(2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}-fenil)-2-[4-(4-metilfenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionato
de metilo bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Se disolvió 1 g del producto bruto de la etapa C
en una mezcla de THF/MeOH/H_{2}O (6:0,1:1; 2 ml). Se añadió
disolución acuosa de LiOH 1 M (8 ml) y la mezcla se agitó durante 3
días a temperatura ambiente. A continuación la mezcla de reacción
se neutralizó con HCl 1 M, se añadió una pequeña cantidad de agua y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se
evaporó. El producto se purificó por cromatografía (SiO_{2},
acetato de etilo/hexano). El rendimiento fue del 35%.
EM (ES) 521 (M^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de los compuestos de la invención
para unirse al receptor PPAR gamma y para modificar su actividad se
determinó mediante la utilización de los siguientes
procedimientos.
La capacidad de los compuestos para unirse al
receptor PPAR gamma (in vitro) se determinó de acuerdo con
el procedimiento descrito a continuación, utilizando el
procedimiento de desplazamiento de radioligando competitivo del
complejo ligando-receptor. Como radioligando se usó
el agonista del PPAR ^{3}H-rosiglitazona en una
concentración final de 10 nM. También se añadieron a la mezcla de
reacción un exceso de compuestos de ensayo sin marcar en una
concentración final de 20 \muM. La fuente del receptor en los
ensayos fue la proteína recombinante humana que contenía el LBD
("ligand binding domain" por sus siglas en inglés, o dominio de
unión del ligando) del receptor PPAR gamma. La separación del
radioligando no unido con el receptor se llevó a cabo mediante la
técnica del carbón vegetal recubierto de dextrano. La radioactividad
se midió usando un contador de centelleo LS
6500-Beckman Coulter. Los valores obtenidos del
contador de centelleo se compararon con los valores obtenidos para
muestras incubadas con el radioligando (asumiendo 0% de
desplazamiento) y con los valores obtenidos para muestras que
contenían tanto el radioligando, como un exceso de rosiglitazona no
radiomarcada (asumiendo 100% de desplazamiento). Los valores
obtenidos se hallaban comprendidos en el intervalo de entre
0-130%.
1. ADD1/SREBP1 activates PPAR gamma through the
production of endogenous ligand. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
14 de Abril de 1998; 95(8):4333-7.
2. An antidiabetic thiazolidinedione is a high
affinity ligand for peroxisome
proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma).
J. Biol. Chem. 2 de Junio de 1995;
270(22):12953-6.
3. Fatty acids and eicosanoids regulate gene
expression through direct interactions with peroxisome
proliferator-activated receptors alpha and gamma.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 29 de Abril de 1997;
94(9):4318-23.
Para confirmar la capacidad de las moléculas
ensayadas de unirse in vivo, se llevaron a cabo experimentos
análogos con el uso de la línea celular de fibroblastos
3T3-L1 de roedor diferenciados en adipocitos. La
diferenciación de las células de fibroblastos se llevó a cabo en
placas de 12 pocillos durante un periodo de 10 días. En el día del
experimento, las células se lavaron dos veces con disolución de PBS
antes de 1 h de incubación en medio DMEM que contenía al compuesto
de referencia (rosiglitazona) marcado con tritio en una
concentración de 30 pM y con distintas concentraciones de los
compuestos ensayados (en el intervalo de concentración de 100 pM
- 20 \muM) a 37ºC. A continuación las
células se lavaron tres veces con disolución de PBS y se disolvieron
en una disolución de NaOH 1 M. En el lisato preparado tal como se
describió anteriormente se midieron tanto la radioactividad (usando
un contador de centelleo LS 6500 Beckman Coulter), como la
concentración de proteína (usando el procedimiento de Bradford). La
unión no específica se estimó en presencia de compuesto de
referencia sin marcar (en una concentración de 20 \muM). Los
valores obtenidos del contador de centelleo se compararon con los
valores obtenidos para muestras incubadas con el radioligando
(asumiendo 0% de desplazamiento) y con los valores obtenidos para
muestras que contenían tanto el radioligando, como un exceso de
rosiglitazona no radiomarcada (asumiendo 100% de desplazamiento).
Los valores obtenidos se hallaban comprendidos en el intervalo de
entre 0-130%.
1. Identification of
high-affinity binding sites for the insulin
sensitizer rosiglitazone (BRL-49653) in rodent and
human adipocytes using a radioiodinated ligand for peroxisomal
proliferator-activated receptor gamma. J.
Pharmacol. Exp. Ther. 1998 Feb;
284(2):751-9.
2. Differential regulation of the
stearoyl-CoA desaturase genes by thiazolidinediones
in 3T3-L1 adipocytes. J. Lipid Res. 2000 Ag;
41 (8):1310-6.
3. Distinct stages in adipogenesis revealed by
retinoid inhibition of differentiation after induction of PPARgamma.
Mol Cell Biol. 1996 Abr;
16(4):1567-75.
4. Differentiation Kinetics of in vitro
3T3-L1 Preadipocyte Cultures. Tissue Eng.
2002 Dic; 8(6):1071-1081.
5. Role of PPARgamma in regulating a cascade
expression of cyclin-dependent kinase inhibitors,
p18(INK4c) and p21(Waf1/Cip1), during adipogenesis.
J. Biol. Chem. 11 de Junio de 1999;
274(24):17088-97.
Se mantuvieron células de la línea celular
3T3-L1 (procedentes de la ATCC) en medio de Eagle
modificado por Dulbecco suplementado con suero bovino fetal al 10%
y con antibióticos. Dos días antes del experimento, las células se
sometieron a pases en microplacas de 12 pocillos (30 x 10^{4}
células/pocillo) y se mantuvieron durante los 2 días posteriores
hasta alcanzar la confluencia. Después de este tiempo, se sustituyó
el medio con DMEM + SBF + antibióticos y se añadieron a las células
los compuestos ensayados a una concentración final de 50 \muM.
Las células se mantuvieron bajo estas condiciones durante 14 días,
cambiando el medio con los compuestos de ensayo cada 2 días.
Después de 10-14 días, se tiñeron las células
diferenciadas con Oil Red 0 antes de fotografiarlas.
1. Differential regulation of the
stearoyl-CoA desaturase genes by thiazolidinediones
in 3T3-L1 adipocytes. J. Lipid Res. 2000 Ag;
41 (8):1310-6.
Se incubaron fibroblastos 3T3-L1
diferenciados en DMEM suplementado con SBF al 10% y antibióticos con
los compuestos de ensayo (a una concentración de 20 \muM) durante
48 h. Después de este tiempo, las células se lavaron con PBS y a
continuación se añadió a las células DMEM libre de suero. Las
células se mantuvieron en una incubadora durante 3 h (37ºC/5%
CO_{2}) y a continuación se sustituyó el medio con tampón KRH
(HEPES-NaOH 25 mM; pH 7,4; NaCl 125 mM; KCl 5 mM;
MgSO_{4} 1,2 mM; CaCl_{2} 1,3 mM; KH_{2}PO_{4} 1,3 mM) y las
células se incubaron durante 30 minutos a 37ºC. La captación de
glucosa se inició mediante la adición a cada pocillo de ensayo de
50 \muL de tampón KRH que contenía
2-deoxi-D-[1,2-3H]glucosa
0,5 mM (0,5 \muCi) e insulina 100 nM. Después de 10 min de
incubación a 37ºC se aspiró el medio y las células se lavaron tres
veces con tampón KRH enfriado con hielo. A continuación las células
se disolvieron en NaOH 1 M. En el lisato preparado tal como se
describió anteriormente se midieron tanto la radioactividad (usando
un contador de centelleo LS 6500 Beckman Coulter), como la
concentración de proteína (usando el procedimiento de Bradford). La
unión no específica se estimó en presencia de compuesto de
referencia sin marcar (en una concentración de 20 \muM).
1. Role of peroxisome
proliferator-activated
receptor-gamma in maintenance of the characteristics
of mature 3T3-L1 adipocytes. Diabetes. 2002
Jul; 51(7):2045-55.
2. Identification of
high-affinity binding sites for the insulin
sensitizer rosiglitazone (BRL-49653) in rodent and
human adipocytes using a radioiodinated ligand for peroxisomal
proliferator-activated receptor gamma. J.
Pharmacol. Exp. Ther. 1998 Feb;
284(2):751-9.
3. Identification of bioactive molecules by
adipogenesis profiling of organic compounds. J. Biol. Chem.
28 de Febrero de 2003; 278(9):7320-4. Epub
19 de Diciembre de 2002.
4. Evidence for the involvement of vicinal
sulfhydryl groups in insulin-activated hexose
transport by 3T3-L1 adipocytes. J. Biol.
Chem. 10 de Marzo de 1985;
260(5):2646-52.
Claims (27)
1. Derivados de ácido
3-fenilpropiónico de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
W representa COOH o
-COO-alquilo
C_{1}-C_{4};
Y representa NH o N-alquilo
C_{1}-C_{10};
Z representa NH, N-alquilo
C_{1}-C_{10}, N-arilo,
N-heteroarilo, S u O;
X representa O;
R_{1} a R_{6} representa cada uno de forma
independiente un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado
entre el grupo que consiste en:
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalcoxi
C_{3}-C_{7}, tioalcoxi
C_{1}-C_{4}, ciclotioalcoxi
C_{3}-C_{7}, átomo de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno,
cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido con
halógeno, -NO_{2}, -CN, -SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH-alquilo
C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2},
-O-CO-alquilo
C_{1}-C_{4}, -CO-NH_{2},
arilo y heteroarilo, estando el citado arilo y heteroarilo
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
de forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalcoxi
C_{3}-C_{7}, tioalcoxi
C_{1}-C_{4}, ciclotioalcoxi
C_{3}-C_{7}, átomo de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno,
cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido con
halógeno, -NO_{2}, -CN, -SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH-alquilo
C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2},
-CO-alquilo C_{1}-C_{4},
-O-CO-alquilo
C_{1}-C_{4},
-CO-O-alquilo
C_{1}-C_{4}, -CO-arilo,
-CO-NH_{2},
-CO-NH-alquilo
C_{1}-C_{4} y
-CO-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2};
A representa alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno,
cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido con
halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo,
-NH-CO-alquilo
C_{1}-C_{4}, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})-CO-alquilo
C_{1}-C_{4},
-NH-CO-arilo, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})-CO-arilo,
-N(alquilo
C_{1}-C_{4})-CO-cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
-NH-CO-NH_{2},
-NH-CO-NH-alquilo
C_{1}-C_{4},
-NH-CS-NH-alquilo
C_{1}-C_{4},
-NH-CO-NH-arilo,
-NH-CS-NH-arilo,
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-arilo, o
-SO_{2}-heteroarilo, en el que arilo y
heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados de forma independiente entre el grupo
que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, tioalcoxi
C_{1}-C_{4}, CN, átomo de halógeno y fenilo, y
heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de forma independiente entre el grupo
que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y átomo de halógeno; y
n representa un número entero comprendido entre
0 y 4, incluidos;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que W representa COOH.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que W representa -COO-alquilo
C_{1}-C_{4}.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y representa NH.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y representa N-alquilo
C_{1}-C_{4}, especialmente
N-CH_{3}.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que Z representa O.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que Z representa S.
8. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que Z representa N-alquilo
C_{1}-C_{4}, especialmente
N-CH_{3}.
9. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que Z representa N-fenilo.
10. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que W representa COOH, Y representa NH y Z representa S.
11. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que W representa -COO-alquilo
C_{1}-C_{4},
especialmente-COO-CH_{3}, Y
representa NH y Z representa S.
12. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que cada uno de entre R_{1} a
R_{6} representa un átomo de hidrógeno.
13. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que n es igual a 1 ó 2.
14. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que A representa arilo o heteroarilo,
estando dichos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con
uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre
el grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, tioalcoxi
C_{1}-C_{4}, CN, halógeno y fenilo.
15. El compuesto según la reivindicación 14, en
el que A representa isoxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo
C_{1}-C_{4},
especialmente-CH_{3}.
16. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que A representa fenilo.
17. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que A representa
-N(alquilo
C_{1}-C_{4})-CO-cicloalquilo
C_{3}-C_{7}.
18. El compuesto según la reivindicación 17, en
el que A representa
-N(CH_{3})-CO-ciclohexilo.
19. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, en el que uno de entre R_{5} y R_{6}
representa fenilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente
seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalcoxi
C_{3}-C_{7}, tioalcoxi
C_{1}-C_{4}, ciclotioalcoxi
C_{3}-C_{7}, átomo de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno,
cicloalquilo C_{3}-C_{7} sustituido con
halógeno, -NO_{2}, -CN, -SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH-alquilo
C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2},
-O-CO-alquilo
C_{1}-C_{4}, -CO-NH_{2} y el
otro de entre R_{5} y R_{6} representa un átomo de
hidrógeno.
20. El compuesto según la reivindicación 19, en
el que uno de entre R_{5} y R_{6} representa fenilo,
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre CN
y alquilo C_{1}-C_{4}, especialmente
CH_{3}.
21. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20 que tiene una configuración estereoquímica
como la mostrada en la fórmula (IA):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\newpage
22. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20 que tiene una configuración estereoquímica
como la mostrada en la fórmula (IB):
y las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
23. El compuesto según la reivindicación 1,
seleccionándose dicho compuesto entre los siguientes:
(2S)-3-{4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metilenoxi]fenil}-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionato
de metilo;
ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metilenoxi]fenil}-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propiónico;
(2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionato
de metilo;
ácido
(2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propiónico;
(2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-cianofenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionato
de metilo;
ácido
(2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-cianofenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propiónico;
(2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-metilfenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionato
de metilo;
ácido
(2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-metilfenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propiónico
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
24. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo y/o
excipientes farmacéuticamente aceptables.
25. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23 para su uso como medicamento.
26. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 23 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades y dolencias
mediadas por el receptor gamma activado por proliferador de
peroxisomas (PPAR\gamma).
27. Uso según la reivindicación 26, en el que
dicha enfermedad o dolencia se selecciona entre el grupo que
consiste en diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, resistencia a la
insulina, síndrome metabólico, complicaciones procedentes de o
asociadas con la diabetes, trastornos cardiovasculares,
aterosclerosis, obesidad, trastornos cognitivos y trastornos del
metabolismo de los lípidos.
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