RS51215B - Novi derivati 3-fenilpropionske kiseline i njihova upotreba kao ppar gama receptora liganda - Google Patents
Novi derivati 3-fenilpropionske kiseline i njihova upotreba kao ppar gama receptora ligandaInfo
- Publication number
- RS51215B RS51215B RSP-2010/0003A RSP20100003A RS51215B RS 51215 B RS51215 B RS 51215B RS P20100003 A RSP20100003 A RS P20100003A RS 51215 B RS51215 B RS 51215B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- amino
- compound according
- aryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/36—One oxygen atom
- C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast pronalaska
[0001]Sadašnji pronalazak odnosi se na nova jedinjenja, koja su izvedena iz derivata 3-fenilpropionske kiseline, farmaceutskog sastava koji uključuje isto i njihov tretman i / ili prevenciju peroksizoma proliferatora-aktiviranih gama receptorima (PPARy) i posrednih bolesti i stanja. Jedinjenja pokazuju sposobnost da se vežu za PPARv receptor i da modifikju njegovu aktivnost.
Stanje tehnike
[0002]Pre više od 20 godina otkrivena je Tiazolidinedionska grupa jedinjenja , pokazujući aktivnost dijabetesa tipa 2 i otpornost na insulin na eksperimentalnim glodaroma. lako njihov mehanizam dejstva nije bio poznat, jedinjenja su uspešno primenjivana u terapiji dijabetesa tipa 2. Publikacije u kojima je prikazano da su dejstva izvršena preko jezgra PPAR receptora objavljivani su samo sredinom 90-ih. Sada je dobro poznato da unutarćelijski receptori proteina iz familije PPAR kontrolišu izraz gena uključenih u regulaciju metabolizma masti-ugljeno-hidrata.
[0003]Bolesti poput hiperlipidemije, ateroskleroze, gojaznosti i dijabetesa tipa 2 postale su ozbiljna briga, ne samo za razvijena industrijska društva. Procenjeno je da više od 150 miliona ljudi širom sveta pati od dijabetesa tipa 2 i očekuje se da će 2025. godine ovaj broj biti udvostručen. U Poljskoj, trenutno oko 2 miliona ljudi pati od ove bolesti i postoji opasnost da se i taj broj poveća. Troškovi lečenja kod ovakvih pacijenata sa. dijabetesom dostižu 6 - 8% ukupnog budžeta zdravstvene zaštite. U početnom stanju, dijabetes može biti bez simptoma i može početi u bilo kom dobu; kako god najčešće se javlja kod osoba srednjih godina i starijih osoba. Progres dijabetesa tipa 2 je rezultat preklapanja sa. psihološkim oboljenjima, kao što su: otpornost tkiva na insulin, insuficijencija insulina u pankreasu, pojačana proizvodnja insulina koja prati pojačanu glikoneogenezu. Najčešće dijabetičke komplikacije su mikrovaskularne promene na mrežnjači oka, bubrezima i nervnom sistemu, što povećava rizik od slepila, renalne insuficijencije i neuropatije.
[0004]Dijabetes je takođe glavni uzročnik srčanog i moždanog udara.
[0005]PPARy receptori pripadaju familiji jezgra receptora, igrajući ulogu u regulaciji metabolizma masti i stvaranju zaliha. Oni su izraženi u masnom tkivu i dugim crevima i uključeni su u proces lipogeneze. Ligandno aktiviranje PPARy receptora može pojačati efekat insulina i smanjiti nivo plazme šećera-glukoze. Oni takodje mogu biti korisni u upravljanju i terapiji metabolizma masti i poremećaju energetske ravnoteže.
[0006]Poznata su jedinjenja koja su derivati L-tirozina, ili analogna, koja vrše uticaj modulacijom PPARv receptora, tako delujući na metabolizam glukoze, hemostazu masti i energetski balans.
[0007]U međunarodnim patentnim prijavama br. WO03/011834 i WO03/011814 otkriveni su derivati N(2- benzoilfenil )L-tirozina, koji ima delimičnu aktivnost PPARy agonista kod jakih bolova i može biti koristan u tretmanu i profilaksi izmedju ostalog neparne insulinske tolerancije, dijabetesa tiša 1 i 2, poremećaja praćenog sindromom X, kao što je hipertenzija, gojaznost, otpornost na insulin, hiperglikemija, arteroskleroza, ishemija miokarda. Koronarna srčana oboljenja, oboljenje bubrega, kao i dokazivanje kongenitivnih funkcija i za lečenje komplikacija dijabetesa. Otkrivena jedinjenja predstavljaju derivate L-tirozina, gde je tirozin hidroksilne grupe zamenjen vinil-grupom, a nitrogen u tirozin-amino grupi zamenjen sa 2-benzoilfenil grupom.
[0008]U međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO01/17994 otkrivena su jedinjenja oksazola kao antagonisti PPRAy, sto može biti korisno u lečenju dijabetesa, gojaznosti, metaboličkih sindroma, neparne tolerancije na insulin, sindroma X i kadriovaskularnih oboljenja, uključujući i dislipidemiju.
Jedinjenja koja predstavljaju derivate L-tirozina gde je tirozin karboksil grupa zamenjena 5-članom heterocikličkom grupom, tirozin hidroksil grupa je zamenjena sa (5-metil -2-feniloksazol-4-il)etil grupom i nitrogen u tirozin amino grupi je zamenjen sa 2-benzoilfenil grupom.
[0009]U međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO97/31907 otkriveni su derivati 4-hidroksifenilalkanoik kiseline, sa aktivnošću agonistika na PPARy. Među ostalima, ima otkrivenih derivata L-tirozina u kome je tirozin hidroksil grupa zamenjena 5-članom heterocikličnom grupom, koja sama po sebi može biti zamenjena, i nitrogen u tirozin amino grupi je zamenjen sa 2-zamenskom fenil grupom, uključujući 2-benzoilfenil grupu.
[0010]W093/2116 otkriva heterociklična jedinjenja korisna u lečenju dijabetesa, kardiovaskularnih oboljenja i pojedinih poremećaja u ishrani.
[0011]EP 1026149A otkriva derivate amidocarboksilnih kiselina koji se mogu koristiti u lečenju šećerne bolesti (diabetes mellitus), arterioskleroze i hiperlipidemije.
[0012]U razvoju tehnike još uvek postoji potreba za novim jedinjenjima - vezivanje PPARv, koji se može koristiti u tretmanu i /ili profilaksi diabetesa i komplikacija koje on izaziva ili koje su praćene diabetesom, naročito poremećaj metabolizma lipida i kardiovaskularnih oboljenja.
OdIs pronalaska
[0013]Sadašnji pronalazak se odnosi na derivate 3-fenilpropionske kiseline formule
(I):
gde:
W predstavlja COOH ili COO-C1-04-alkil
Y predstavlja NH ili N-C1-C10-alkil
Z predstavlja NH, N-C1-C10-alkil, N-aril, N-heteroaril, S ili 0
X predstavlja 0
R1 do R6 svaki nezavisno predstavlja hidrogenov atom ili substituta izabranog iz grupe koja se sastoji od: d-C-alkil, Ci-O-alkoksi, C3-C7-a'kloalkil, C3-C7-cikloalkoksi, Ci^-tioalkoksi, C3-C7-ciklotioalkoksi, atom halogena, halogen-zamenjen Ci-C<-alkil, halogen-zamenjen Cy C7-dkloalkil, -N02f-CN, S02-NH2f-SOrNH-td^-alkil, -S02-N(C,-C4-alkil)2, -0-CO-(Ci. C4)-alkil, -C0-NH2, aril i heteroaril, pomenuti aril i heteroaril u kome su aril i heteroaril po slobodnom izboru zamenjeni sa jednim ili više substituta nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji iz C1-C4-alkil, C1-C4-Alkoksi C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkoksi, Ci-d-tioalkoksi, C3-C7-ciklotioalkoksi, atom halogena; halogen-zamenjen Ci-G-alkil, halogen-zamenjen C3-C7-cikloalkil; -N02, -CN, -S02-NH2, -S02-NH-(C,-C4)-alkil, -S02-N(C,-Oalkil)2, -CCMd.CO-alkil, -0-C0-(Ci.C4)-alkil, -C0-0-(Ci.C4)-alkil, -CO-aril, -CO-NH2, -CO-NH-(d-d)-alkil, -C0-N(d-d-alkil)2;
A predstavlja Ci-d-alkil, C3-C7-cikloalkil, halogen-zamenjen dd-alkil, halogen-zamenjen CrC7-cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -NH-CO-(d d)-alkil, -N(Ci-d-alkil)-CO-(Ci-C4)-alkil, -NH-CO-aril, •N(Ci.C4.alkil)-CO-aril, -N(Ci-dalkil)-C0-C3-C7-cikloalkil, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-(dd)-alkU, -NH-CS-NH-(d.d)-alkil, -NH-CO-NH-aril, -NH-CS-NH-aril, -S02-(d-d)-alkil, -S02-aril, ili -S02-heteroaril, u kome su aril i heteroaril po slobodnom izboru zamenjeni sa jednim ili više zamenitelja nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji iz C1-G4-alkila, C1-C4-alkoksi, d-d-tioalkoksi, CN, halogen atom, i fenila, i heterociklila, po slobodnom izboru je zamenjen sa jednim ili više zamenitelja nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji iz d-d-alkila, d-d-alkoksi i atoma halogena; i
n - predstavlja celinu (integer) od broja 0 do 4, uključujući;
i farmaceutski prihvatljive soli od njih.
[0014]Jedna grupa od jedinjenja pronalaska uključuje ona jedinjenja u kojima W predstavlja COOH.
[0015]Druga grupa od jedinjenja pronalaska uključuje ona jedinjenja u kojima W predstavlja -C00-C1-C4-alkil, -COO-CH3 grupu koja je preferentnta.
[0016]Druga grupa jedinjenja pronalaska uključuje ona jedinjenja u kojima Y predstavlja NH.
[0017]Druga grupa jedinjenja pronalaska uključuje ona jedinjenja gde Y predstavlja N-C1-C4 alkil, N-CH3 koji su preferentni.
[0018]Još uvek druga grupa jedinjenja pronalaska uključuje ona jedinjenja u kojima Z predstavlja 0.
[0019]Još uvek druga grupa jedinjenja pronalaska uključuje ona jedinjenja u kojima Z predstavlja S.
[0020] Jos uvek druga grupa jedinjenja pronalaska uključuje ona jedinjenja u kojima Z predstavlja N-d-d-alkil, naročito N-CH3.
[0021]Jos uvek druga grupa jedinjenja pronalaska uključuje ona jedinjenja u kojima Z predstavlja N-fenil.
[0022]Jos uvek druga grupa jedinjenja pronalaska uključuje ona jedinjenja u kojima W predstavlja COOH, Y predstavlja NH, i Z predstavlja S.
[0023]Jos uvek druga grupa jedinjenja pronalaska uključuje ona jedinjenja u kojima W predstavlja -COO-Ci-C4-alkil, naročito -COO-CH3, Y predstavlja NH, i Z predstavlja S.
[0024]Jos uvek druga grupa jedinjenja pronalaska uključuje ona jedinjenja u kojima W predstavlja COOH, Y predstavlja NH, i Z predstavlja O.
[0025]Posebna primena jedinjenja formule (I), kao što je gore navedeno su ona jedinjenja u kojima svaki od R1 do R6 predstavlja atom hidrogena.
[0026]Drugo posebno uključenje jedinjenja formule (I) kao što je gore navedeno su ona jedinjenja u kojima je n jednako 1 ili 2.
[0027]Druga grupa jedinjenja pronalaska uključuje ona jedinjenja u kojima A predstavlja aril ili heteroaril, pomenuti aril ili heteroaril koji su opcionalno zamenjeni jednim ili više zamenitelja nezavisno izvedenih iz grupe koja se sastoji iz Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksi, Ci-C4-tioalkoksi, CN, atom halogena, i fenila.
[0028]Unutar gore navedene grupe, A preferentno predstavlja izoksazolil, opcionalno zamenjen sa jednim ili više zamenitelja nezavisno izvedenih iz d-d-alkil, naročito -CH3.
[0029]Takođe, je u prednosti da prefirirajuci A bolje predstavlja fenil, navedeni fenil je opcionalno zamenjen sa 1 ili više zamenitelja nezavisno izvedenih iz grupe koja se sastoji od d-C4-alkila, Ci-C4-alkoksi, Ci-C4-tioalkoksi, CN, atom halogena, i fenila, a preferirajući sa CN ili -CH3.
[0030]Dalja grupa jedinjenja pronalaska uključuju ona jedinjenja u kojima A predstavlja -N(Ci.C4.alkyl)-CO-C3-C7-cikloalkil, naročito -N(CH3)-CO-cikloheksil.
[0031]Dalja grupa jedinjenja pronalaska uključuje ona jedinjenja u kojima jedan od R5 i R6 predstavlja fenil. opcionalno zamenjen zameniocem koji je izveden iz grupe koja se sastoji iz d-C4-alkil, d-C4-alkoksi, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkoksi, d-Crtioalkoksi, C3-C7-ciklotioalkoksi, atoma halogna, halogen-zamenjen -d-d-alkil, halogen-zamenjen -C3-C7-cikloalkil, -N02, -CN, -S02-NH2, -S02-NH-CrC4-alkil, -S02-N(C,-C4-alkil)2, -CO-d-C4-alkil, -O-CO-d-d-alkil, -C0-0-d-C4-alkil, -CO-aril, -CO-NH2, -C0-NH-Ci-C4-alkil, i -CO-N(Ci-C4-alkil)2, i ostalih od R5 i R6 koji predstavljaju atom hidrogena.
[0032]Preferirajuće je da jedan od R5 I R6 predstavlja fenil, opciono zamenjenog zameniocem izvedenog iz CN i d-C4-alkil, naročito CH3.
[0033]Kao primeri specifičnih jedinjenja pronalaska mogu biti navedeni pomenuti: metil (2S)-3-{4-[(3,5-dimetilizoksazol-4-il)metilenoksi]-fenil}-2-[(4-fenil-1,3-tia2ol-2 il)amino]propionat,
(2S)-3-{4-[(3,5-dimetilizoksazol-4-il)metilenoksi]fenil}-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionska kiselina,
metil (2S)-3-{4-{2-[(cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etoksi}-fenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionat,
(2S)-3-(4-{2-[(cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etoksi}fenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionska kiselina,
metil (2S)-3-(4-{2-[(cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etoksi}-fenil)-2-[4-(4-cianofenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionat,
(2S)-3-(4-{2-[(cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etoksi}fenil)-2-[4-(4-cianofenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionska kiselina,
metil (2S)-3-(4-{2-[(cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etoks}-fenil)-2-[4-(4-methilfenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionat, i
(2S)-3-(4-{2-[(cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etoksi}fenil)-2-[4-(4-metilfenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionska kiselina,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0034]Jedinjenja pronalaska imaju veliku sklonost ka peroksizomu proliferator-aktivacionim gama receptorima (PPAR7). Prema tome jedinjenja pokazuju sposobnost da vežu PPARv i da uskladjuju njegovu aktivnost.
[0035]Jedinjenja pronalaska u kojima W predstavlja -C00-Ci-C4-alkil, manje su aktivne supstance jedinjenja pronalaska, u kojima W predstavlja COOH grupu.
[0036]Pronalazak se takođe odnosi i na farmaceutsku mešavinu, koja uključuje najmanje jedno jedinjenje formule (I), kao što je napred navedeno ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim sastojcima, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim prenosiocima i / ili neaktivnom supstancom za prenos aktivnih sastojaka I /ili ekscipienta.
[0037]Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje formule (I) kao što je napred navedeno, za upotrebu kao leka.
[0038]Naredni pronalazak odnosi se na upotrebu jedinjenja formule (I) kao što je napred navedeno ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremu medikamenata za lečenje i/ili zaštitu od oboljenja, posredovano peroksizom proliferator- aktivacionim gama receptorima (PPARy).
[0039]Takva oboljenja i stanja posredovana PPARv-uključuju posebno neparnu toleranciju na insulin, rezistenciju na insulin, diabetes tip 1 i tip 2, komplikacije koje nastaju iz ili su praćene diabetesom, kao što je periferna neuropatija, bubrežna insuficijenđja, retinopatija, dislipidemija, sindrom X praćen oboljenjima kao što su hipertenzija, gojaznost, hiperglikemija, arteroskleroza, ishemija miokarda, koronarna oboljenje srca i druga kardiovaskularna oboljenja i oboljenja bubrega.
[0040]Jedinjenja pronalaska takođe mogu biti korisna u poboljšanju funkcija kao u slučaju demencije.
Detaljan opis pronalaska
Definicije
[0041]Izraz "halogen" odnosi se na atom izveden iz F, Cl, Br i I.
[0042]Izraz "alkil" odnosi se na zasićenu, nerazblaženu ili razgranatu hidrokarbon grupu, koja ima označen broj atoma ugljem'ka. Kao specifični zamenitelji alkila mogu biti pomenuti: metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metil-propil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metil-butil, 2-metilbutyl, 3-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetil-propil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1-metil-pentil, 2-metil-pentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 3,3-dimetilbutil, heptil, 1-etilpentil, oktil, nonil, i decil.
[0043]Izraz "aril" odnosi se na mono- ili bicikličnu aromatičnu grupu koja ima 6 do 14 ugljenikovih atoma. Primeri aril grupe su fenil, tolil, ksilil, naftil, kao sto su naft-1-il, naft-2-il, 1,2,3,4-tetrahidronaft-5-il, and 1,2,3,4-tetrahidronaft-6-il.
[0044]Izraz "heteroaril" odnosi se na mono- ili bicikličnu heteroaromatičnu grupu, koja ima od 5 do 13 ugljenikovih atoma i 1 do 4 heteroatoma izvedenih iz N, O i S. Primeri heteroaril grupa su: pirol-1-il, pirol-2-il, pirol-3-il, furil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, 1,2,4-triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, 1,3,5-triazinil, indolil, benzo[b]furil, benzo[b]tienil, indazolil, benzimidazolil, azaindolil, cinolil, izokuinolinil, karbazolil.
[0045] Izraz "cikloalkil" odnosi se na zasićenu ili delimično nezasićenu cikličnu
hidrokarbon grupu, koja ima od 3 do 7 ugljenikovih atoma. Primeri cikloalkil grupa
su: ciklopropil, ciklobutil, dklopentil, dklo-pentenil, dklopentadienil, dkloheksil,
dkloheksenil, i dkloheptil.
[0046] Izraz "heterodklil" odnosi se na zasićenu ili delimično nezasićenu 5-6- članu
hidrokarbon grupu, koja ima 1 do 4 heteroatoma, izvedenih iz N, 0 i S. Prfetirajud
zasićen ili delimično nezasićen ciklični hidrokarbonat je monodkličan i uključuje 4 ili 5 atomaugljenikai1 do 3 heteroatoma. Primeri heterocikličnih grupa su piperidinil,
piperazinil, morfolinil, and pirolidinil.
[0047] Jedinjenja pronalaska imaju hiralni-chiral centar u ugljenikovom atomu koji
se orijentiše na W grupi i može postojati u obliku enantiomera koji se uvažavaju-
odnose, smeši enantiomera kaoiracemične mešavine.
[0048] Dakle, R i S enantiomeri, mešavine enantiomera, isto kaoimešavine
jedinjenja koja imaju formulu (I) sačinjavaju deo pronalaska.
[0049] Prema tome, u jednom spedfičnom obliku pronalazak se odnosi na jedinjenja
sa formulom (I) koji ima stereohemijsku konfiguraciju, kao što je prikazano u formuli
(IA):
u kojoj W, X, Y, Z, A, n, i Rt do R« imaju isto značenje kao što je napred definisano
za formulu (I),
i od toga farmaceutski prihvatljive soli.
[0050] U drugom specifičnom obliku pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom
(I) koja imaju stereohemijsku konfiguradju kao što je prikazano formulom (IB):
u kojoj W, X, Y, Z, A, n, i RitoRbimaju isto značenje kao što je definisano napred formulom (I),
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0051] Jedinjenja formule (I) koja se odnose na bazičnu grupu mogu da se konvertuju u soli sa neorganskim ili organskim kiselinama na utvrdjenom i poznatom načinu tretmanom sa odgovarajućom kiselinom u organskom rastvoru, kao što je alkohol, keton, etar hlorisan rastvor, vraćanje soli u normalno stanje na uobičajen način. Primeri takvih soli su one sa farmaceutski prihvatljivim neorganskim ili organskim kiselinama. Kao primeri neorganskih sonih kiselina mogu se pomenuti: hidrohlorid, hidrobromid, nitrati, sulfati, hidrogensulfati, pirosulfati, sulfiti, pirosulfiti, fosfati, monohidrogenfosfati, dihidrogenfosphati, metafospati, i pirofosfati. Kao primeri organskih sonih kiselina acetate, propionate, akrilate, 4-hidroksibutirate, kaprilate, capronate, dekanoate, oksalate, malonate, sucinate, glutarate, adipate, pimelate, malate, fumarate, citrate, tartrate, laktate, fenilacetate, mandelate, sebacate, suberate, benzoate, ftalate, alki l- and arilsulfonates, kao i metanesulfonate, propanesulfonate, p-toluenesulfonate, ksilenesulfonate, salicilate, cinamate, glutamate, aspartate, glukuronate, i galakturonate, mogu biti spomenute.
[0052] Jedinjenja formule (I) koja se odnose na kiselinsku grupu mogu se konvertovati u soli sa neorganskom ili organskom bazom na pod razumljiv i poznat način reakcijom jedinjenja formule (I) sa odgovarajućim organskom ili neorganskom bazom. Soli sa farmaceutski prihvatljivom bazom uključuju alkaline ili alkaline zemljane metalne soli, kao što su Li, Na, K, Mg or Ca, amonijum soli i soli sa bazičnim organskim jedinjenjima, kao što su na primer: arginine, histidine, piperidine, morfoline, piperazine, etilenediamine or triethilamine, kao i kvaternerne amonijum soli.
[0053]Postojeći pronalazak se odnosi na farmaceutska jedinjenja koja uključuju jedinjenje formule (I) sa ekscipientima, zavisno od odabranog načina upotrebe (primene).
[0054]Jedno od razloga uključivanja pronalaska su farmaceutska jedinjenja podesna za oralnu upotrebu. Farmaceutska jedinjenja pogodna za oralnu upotrebu mogu biti u obliku tableta, kapsula, pilula, pastila, praha ili granula ili rastvora ili disperzija u tečnom stanju ili slično. Svaka od navedenih formi uključivaće predodređen broj jedinjenja pronalaska kao aktivnog sastojka. Sastav u oblkiku tablete može biti pripremljen primenom bilo kojeg farmaceutskog punjenja poznatog u znanju za tu svrhu i konvencionalno upotrebljen za pripremu čvrstog farmaceutskog jedinjenja. Primeri takvih inertnih punjenja su: škrob, laktoza, mikrokristalin celuloza, magnezium stearate and binders, na primer polivinilpirolidon. Osim toga, aktivno jedinjenje može biti formulisano kao preparat kontrolisanog popuštanja bolova, kao što su tablete uključujući hidrofilnu ili hidrofobnu matricu.
[0055]Farmaceutsko jedinjenje u formi kapsule može biti formulisano primenom konvencionalne procedure, npr. pretvaranjem smeše aktivnog jedinjenja i inertnih punioca u kapsule od čvrstog želatina. Alternativno, polučvrsta matrica aktivnog jedinjenja polietilen glikola visoke molekularne težine, ili kapsule od mekog želatina mogu biti punjene rastvorom aktivnog jedinjenja polietilen glikola ili disperzijom od istog u jestivom ulju. Takođe je razmatrana i forma praha za rekonstituisanje pre upotrebe (npr. liofilized-prah sušen smrzavanjem). Alternativno, formulacija uljanog rastvaraca za ubrizgavanje može se isto tako upotrebiti.
[0056]Tečne forme za parenteralni put se mogu se izraziti ubrizgavanjem ili kontinuiranom infuzijom.
[0057]Od prihvatljivih načina ubrizgavanja intravenozno, intraperitonealno (unutar trbušne maramice), intramuskularno i potkožno, intravenozno ubrizgavanje je preporučljivi je. Tipično jedinjenje za intravenozno ubrizgavanje uključuje sterilni izotonični vodeni rastvor ili disperziju, uključujući npr. aktivno jedinjenje i dekstrozu ili sodijum hlorid. Ostali primeri pogodnih inertnih punilac su mlečni Ringerov rastvor za ubrizgavanje, mlečni Ringerov rastvor sa dekstrozom za ubrizgavanje, Normosol M sa dekstrozom i kiseli Ringerov rastvor za ubrizgavanje. Formulacija ubrizgavanja opcionalno može da uključi tzv korastvor, npr. polietilen glikol, kiletin (chelatin) agent, na primer etilenediaminotetraacetilna kiselina; stabilizirajući činilac-dovodi u ravnotežu na primer ciklodekstrin; i antioksidant, na primer sodium pirosulfat.
[0058]Dozvoljeno doziranje zavisiće od stanja pacijenta i izabranog načina upotrebe i biće prilagođeno od strane doktora.
[0059]Jedinjenja pronalaska mogu se pripremiti korišćenjem napred navedenih procesa i obrazloženjem u primerima.
[0060]Jedinjenja pronalaska formule (I) u kojoj W predstavlja -COOH ili -COO-G-C»-alkil, i X, Y, Z, A, n, i R( do R6imaju značenje kao što je napred definisano za formulu (I), mogu se pripremiti kao: a) zamena za atom hidrogena u X sa A(CH2)n- grupom u jedinjenju formule
(II)
gde R predstavlja G-C4 alkil i X, Y, Z, i R1 to R« imaju značenje kao što je definisano formulom (I) da se formira jedinjenje sa formulom (II) u kojoj R predstavlja G.C4 alkil i X, Y, Z, and R1to R& imaju značenje kao što je napred definisano formulom (I) zatim b) opcionalna, bazična hidroliza ester grupe -COOR u -COOH grupu formira jedinjenje sa formulom (I) u kojoj W predstavlja -COOH.
[0061] Navedena zamena u postupku a) može biti izvedena uz Mitsunobu reakciju
jedinjenja koje ima formulu (II) u kojoj R predstavlja G-C4 alkil i X, Y, Z,iRi do R*
ima značenje kao što je napred definisano za formulu (I), sa jedinjenjem koje ima
formulu A(CH2)„-0H u kojoj A i n imaju značenje kao što je napred definisano
formulom (I) prema šemi 1.
[0062] Tzv. Mitsunobu reakcija može se izvestiubezvodnim rastvorima kao što su
eter ili halogeniranog alkana u prisustvu diazo jedinjenja kao što su DEAD, DIAD,
ADDPitrifenilfosfine, obično na -20 to 20°C.
[0063] Alternativno, navedena zamena za atom hidrogena u X može biti izvedena
alkilovanjem jedinjenja sa formulom (II) u kojoj R predstavlja C1-C4alkil,iX, Y, Z, i
R1do R« imaju značenje kao što je napred definisano formulom(I)sa jedinjenjem
čija je formula A(CH2)n-V u kojoj A(CH2)„- ima značenje kao što je napred definisano
za formulu(I)I V predstavlja ostatak grupe odabrane iz halogena i alkil-sulfonil ili
arilsulfonil grupe, u prisustvu jake baze sposobne da proizvede anijon iz jedinjenja
(II), kao što je sodijum hidrid, prema šemi 2:
Alkalna reakcija može se izvesti u inertnom organskom rastvoru kao što su bezvodni
DMF, THF, DMSO. Jaka baza sposobna da proizvede anijon može biti sodijum hidrid.
Sodijum hidrid može da se koristi suv ili kao suspenzijaumineralnom ulju.
Proizvodnja anjona izvedena je na sobnoj temperature do upotpunjenja evolucije
hidrogena. Tada je u drugom stadijumu dodato alkilno sredstvo . A(CH2)n-V, samo ili
kao rastvor u inertnom organskom rastvoru kao što su DMF, THF, DMSO. Drugi korak
može biti izveden na 0 do 100°C.
[0064] Hidroliza ester grupe u koraku b) može biti izvedena u bazičnim uslovima, na
način koji je poznat u stanju tehnike. Kao primeri baze mogu se pomenuti alkalin
metal hidroksidi, kao što su sodijum, potasijumilitijum hidroksid. Za pripremu
jednog enantiomera jedinjenja čija je formula(I),bolje je obaviti hidrolizu litijum
hidroksidom, što dozvoljava čuvanje konfiguracije.
[0065] Bazična hidroliza u koraku b) može se na primer, obaviti u tro-rastvornom
sistemu koji se sastoji od THF (tetrahidrofurana), metanolaivode, što dozvoljava da
se postigneihomogena reakcija mešavine. Na kraju hidrolize reakcijska smeša
(mešavina) može biti neutralizovana hlorovodonicnom isellnomi,po želji, slobodni
produkti kiseline se mogu izdvojiti, npr. sa etil acetatom, prema šemi 3 koja je
prikazana niže:
Jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti u obliku recemika i u obliku enantiomera,
kada počinju od opcionalno aktivnih materijala. Alternativno, recemična jedinjenja
sa formulom (I) mogu biti razložena u enantiomere, uz upotrebu uobičajene tehnike
kao što je poznato u stanju tehnike.
[0066] Početni materijali s formulom (II) u kojoj Y=NH mogu se pripremiti
korišćenjem ili adaptacijom metoda opisanim u "Olakšanompristupu N- tijazonua-Aminokisellna iz a- bromo ketona 1 a- Amlnokiselina",Joakima Rudolfa, Tetrahedron,
56 (2000) 3161-3165, prema šemi 5 koja je niže prikazana.
[0067]Početni derivati tirozina formule (II) u kojoj je X = 0, Y = NH, i Z = 0, postignuti su u skladu sa radovima objavljenim u Žurnalu farmaceutskih nauka. vol. 57, 10, Shyam B. Advanija, Josepha Sama. Na primer, premašemi 7, L-tirozin metil ester hidrohlorid dobijen je esterifikacijom L-tirozina sa metanolom u prisustvu tionil hlorida, praćeno reakcijom L-tirozin metal ester hidrohlorida sa 2-chloro-5-fenil-1,3-oksazol u benzol u prisustvu trietilamina. Slična procedura je korišćena u slučaju D-tirozina i D,L-tirozina.
[0068]Jedinjenja torozina formule (II) u kojoj X = 0, Y = NH, i Z = NH, N-alkid, N-aril, N-heteroaril ili S, može se pripremiti adaptacijom metoda Shyam B. Advani, Joseph Sam, Žurnal farmaceutskih nauka(Journal of Pharmaceutical Sciences), Vol.57, 10,1968,kako je napred opisano.
[0069]Derivati tirozina formule (II) u kojoj X - 0, Y = NH, i Z = S, mogu se pripremiti prema metodi opisanoj od strane Edward S. Lazer, Clara K. Miao, Hin-Chor Wong, Rondla Sorcek, Denlce M. Spero, Alex Galman, Kollol Pal, Mark Behnke, Anne G. Graham, Jane M. VVatrous, Carol A. Homon, Juergen Nagle, Arvind Shah, Yvan Guindon, Peter R. Farina, Julian Adams, J.Med.Chem., 1994,37,913-923, a prema šemi 8.
[0070] Početna jedinjenja formule (V) u kojoj Z - 0, tj. zamenjen 1,3-oksazol-2(3H)-thfones, može se pripremiti prema opisu od strane G. Kjellin, J. Sandstroem
Acta.Chem.Scand. 23, 2879, 1969, reakcijom jedinjenja sa formulom (VI) u kojoj R5 i
R6 imaju značenje kao u formuli (I), prema šemi 11.
[0071]Početna jedinjenja formule (VII), tj. zamenjeni sa 2-hloro-1,3-oksazolom mogu se dobiti adaptacijom procedure opisane kod Rozera Garika Harisona, FR 2313372, reakcijom jedinjenja s formulom (V) u kojoj Z=0 i R5i R«imaju značenje kao u formuli (I), sa fosfor pentoksidom prema šemi 12.
[0072] Sledeće skraćenice se koriste pri tome:
DIAD: diizopropil azodikarboksilat
DEAD: dletil azodikarboksilat
ADDP: azodikarbonildipiperidin
PRIMERI
Primer 1
(2S)-3-{4-[(3,5-Wmetilizoksazol-4-U^ amino]propionska kiselina i njen metil ester
[0073]R, do Rs= H, Ri= C6H5, W = C00H/C00CH3, X = 0, Z = S, Y = NH, n = 1, A= 3,5-dimetil-lizoksazol-4-il
Korak A: metil (2S)-3-(4-hidroksifenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionat
[0074]15.40 g (0.1 mol) fenacil hlorida i 8.66 g (0.107 mol) suvog sodijum tiocianata u etanolu (200 ml) bili su uskomešani 3 časa na 50°C. Rastvor 19.51 g (0.1 mol) od (S)-tirozin metal ester u etanolu (100 ml) je dodat u jednoj porciji i reakcija smeše bila je mešana u trajanju od 12 časova. Nakon uklanjanja etanola destilacijom, dodati su voda i etil acetat. Razvodnjena faza je dvaput izvučena sa etil acetatom, kombinovane organske faze su isušene sodijum sulfatom i rastvor je ispario. Produkt je prečišćen hromatografijom. Količina proizvedenih produkata je 20.54 g (58%). MS (ES) 354 (M<+>, 100%)
Korak B: Metil (2S)-3-{4-[(3,5-dimetilizoksazol-4-il)metoksi]-fenil}-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionat
[0075](3,5-Dimetilizoksazol-4-il)metanol (0.28 g, 1.5 mmol), metil (2S)-3-(4-hidroksifenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]-propionat iz Koraka A (0.35 g, 1 mmol) i trifenilfosfine (0.79 g, 3 mmol) rastvoreni su u tetrahidrofuranu (THF). Nakon hlađenja reakcije smeše do 5°C, dodat je DEAD (0.52 g, 3 mmol). Reakcija je bila mesana na sobnoj temperature na 18-24h. THF je ispario, kako je dobijen sirovi metil (2S)-3-{4-[(3,5-dimetil-izoksazol-4-yl)metoksi]fenil}-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]-propionat.
Korak C: (2S)-3-{4-[(3,5-Dimetilizoksazol-4-il)metoksi]-fenil}-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionska kiselina
[0076]Sirov produkt iz Koraka B rastvoren je u THF/MeOH/H20 smešu (6:0.1:1; 2 ml). Dodat je razvodnjeni rastvor 1M LiOH (1.6 ml) i smeša je mešana na 3 dana na sobnoj temperature. Tada je reakcija mešavine neutralizovana sa 1M HCl, mala količina vode je dodata i onda je mešavina izvučena etil acetatom. Rastvor je ispario. Produkt je prečišćen hromatografijom (Si02, etil acetat/heksan). Količina proizvedenih produkata je bila 35%. MS (ES) 463 (M% 100%)
Primer 2
(2S)-3-(4-{2-[(Cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etoksi}fenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionska kiselina i njen metil estar
[0077]R, to R5 = H, R&= C6H5, W = COOH/COOCH3, Y = NH, X = O, Z = S, n =1, A=
(cikloheksilkarbonil)-(metil)amin formule:
Korak A: Metil (2S)-3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionat
[0078]29.1 g (0.1 mol) of A/-[4-(2-bromoacetil)fenil]metansulfonamid and 8.66 g (0.107 mol) of suvog sodijum tiocijanata u etanolu (200 ml) uskkomešani su na 3h na 50°C. Dodat je rastvor od 19.51 g (0.1 mol) (S)-tirozin metil ester u etanolu (100 ml) u jednoj porciji i reakcija je mešana je na 12h. Nakon uklanjanja etanola destilacijom dodati su voda i etil acetat. Potom je izvršena ekstrakcija vodene faze dva puta etil acetatom, kombinovane organske faze su isušene sodijum sulfatom i rastvor je ispario. Produkt je prečišćen hromatografijom (Si02, etil acetat/heksan). Količina proizvedenih produkata je bio 20.12 g (45%). MS (ES) 447 (M% 100%)
KoraK B Metil (2S)-3-(4-{2-[(cikloheksilkarbonil)-(metil)amino]etoksi}fenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionat
[0079]N-(2-Hidroksietil)-N-metilcikloheksancarboksiamid (0.19 g, 1.5 mmol), metil (2S)-3-(4-hidroksifenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionat iz Koraka A (0.35 g, 1 mmol) i trifenilfosfin (0.79 g, 3 mmol) rastvoreni su u tetrahidrofuranu (THF). Nakon hlađenja reakcije mešavine do 5°C, dodat je ADDP (0.76 g, 3 mmol). Reakcija je zatim uzkomešana na sobnoj temperaturi na 18-24h. THF je ispario i dobio se sirovi metil (2S)-3-(4-{2-[(cikloheksilcarbonil)(metil)amino]etoksi}fenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionat.
Korak C:(2S)-3-(4-{2-[(Cikloheksilkarbonil)-(metil)amino]etoksi}fenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-yl)amino]propionska kiselina
[0080]Nedovršen produkt iz Koraka B rastvoren je u THF/MeOH/H20 mešavini (6:0.1:1; 2 ml). Razvodnjen 1M LiOH rastvor (1.6 ml) dodat je mešavini i uskomešan na 3 dana na sobnoj temperaturi. Zatim je reakcija mešavine neutralizovana sa 1M HCl, dodata je mala količina vode i mešavina ekstrahovana etil acetatom. Rastvor je ispario. Produkt je prečišćen hromatografijom (Si02, etil acetat/heksan). Količina proizvedenog produkta je 42%.
[0081]MS (ES) 507 (M<+>, 100%)
Primer 3
(2S)-3-(4-{2-[(CikloheksUkarbonil)(metil)amino]etoksi}fenil)-2-[4-(4-cianofenH-1,3-tiazol-2-il)amino]propionska kiselina i njen metil estar
[0082]Rito R5=H, R-, = 4-CN-C6H5, W = C00H/C00CH3, X = 0, Z = S, Y = NH, n = 2, A = (cikloheksilkarbonil)(metil)amino formule: Korak A: Metil (2S)-2-{[4-(4-cijanofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}-3-(4-hidroksifenil) propionat
[0083] 22.3 g (0.1 mol) od 4-(bromoacetil)benzonitrila i 8.66 g (0.107 mol) suvog sodijum tiocijanida u etanolu (200 ml) uskomešano je na 3 h na 50°C. Zatim je dodato 19.51 g (0.1 mol) (S)-tirozin metil estra u etanolu (100 ml) u jednoj porciji i reakcija mešavine je uskomešana na 12 sati. Posle uklanjanja etanola destilacijom, dodati su voda i etil acetat. Razvodnjena faza dvaput je ekstrahovana etil acetatom , kombinovane organske faze su isušene preko sodijum sulfata i rastvor je ispario. Produkt je prečišćen hromatografijom (5i02, etil acetat/heksan). Količina proizvedenih produkta je 53%. MS (ES) 379 (M% 100%)
Korak B: Metil (2S)-3-(4-{2-[(cikloheksilkarbonil)(metil)amino]-etoksi}fenil)-2-[4-(4-cianofenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionata
[0084]N-(2-Hidroksietil)-N-metilcikloheksankarboksiamid (0.19 g, 1.5 mmol), metil (2S)-2-{[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}-3-(4-hidroksfenil)propionat iz Koraka A (0.35 g, 1 mmol) i trifenilfosfin (0.79 g, 3 mmol) su rastvoreni u tetrahidrofuranu (THF). Nakon hlađenja reakcije mešavine do 5°C, dodat je ADDP (0.76 g, 3 mmol). Reakcija je zatim uskomešana na sobnoj temperaturi na 18-24h. THF je ispario i dobijen je sirovi metil (2S)-3-(4-{2-[(cikloheksilkarbonil)(metil)amino]-etoks}fenil)-2-{[4-(4-cianofenil-1,3-tiazol-2-il)amino]}propionat.
Korak C: (2S)-3-(4-{2-[(Cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etoksi}fenil)-2-{[4-(4-cianofenil-1,3-tiazol-2-il)amino]}propionska kiselina
[0085]Nedovršeni/sirovi produkt iz Koraka B rastvoren je u THF/MeOH/H20 mešavini (6:0.1:1; 2 ml). Dodat je razvodnjeni 1M LiOH rastvor (1.6 ml) I mešavina je uskomešana na 3 dana na sobnoj temperaturi. Tako je mešavina neutralizovana sa 1M HCl, dodata je mala količina vode i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Rastvor je ispario. Produkt je prečišćen hromatografijom (Si02, etil acetat/heksan). Količina proizvedenog produkta je 38%.
[0086]MS (ES) 532 (M% 100%)
Primer 4
(2S)-3-(4-{2-[(Cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etoksi}fenil)-2-[4-(4-metilfenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionska kiselina i njen metil estar
[0087]Rito R5= H, R5= 4-CHrC6H5, W = COOH/C0OCH3, X = O, Z = S, Y = NH, n = 2, A = (cikloheksilkarbonil))-(metil) amino formule:
!
Korak A: Metil (2S)-2-{[4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}-3-(4hidroksifenil)propion
[0088]21.2 g (0,1 mol) of 2-bromo-1-(4-metilfenil)etanol and 8.66 g (0.107 mol) suvOG sodijum tiocijanida u etanolu (200 ml) uskomešani su na 3h na 50°C. Dodat je rastvor 19,51 g (0,1 mol) (S)-tirozin metil estera u etanolu (100 ml) u jednoj porciji i reakcija mešavine je uskomešana na 12 časova. Nakon uklanjanja etanola destilacijom, dodati su voda etil acetat. Akva faza dvaput je izvučena etil acetatom, kombinovane organske faze su isušene preko sodijum sulfata i rastvor je ispario. Produkt je prečišćen hromatografijom (Si02, etil acetat/heksan). Količina dobijenog proizvoda je 17.67 g (48%). MS (ES) 368 (M<+>, 100%)
Korak B: 2-[(CikloheksilkarboniI)(metil)amino]etil 4-toluensulfonat
[0089]4-Toluensulfonil hlorid (1.9 g, 10 mmol) dodat je u porcijama rastvoru N-(2-hidroksietil)-N-metilcikloheksankarboksiamida (1.85 g, 10 mmol) u piridinu (30 ml) na sobnoj temperature na 5 sati. Posle komešanja na sobnoj temperaturi reakcija mešavine je sipana u 200 ml vode i ekstrahovana 3 puta sa 50 ml dihlorometana. Kombinovani ekstrakti su isprani sa 1M HCl, razvodnjenim sodijum bikarbonatom i rastvorom soli. Razvodnjena faza je isušena preko bezvodnog magnezijum sulfata i rastvor je ispario, čime se dobio produkt 2-[(cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etit 4-toluenesulfonat sa sa količinom dobijenog proizvoda od oko 87%.
Korak C: Metil (2S)-3-(4-{2-[(cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etoksi}fenil)-2-[4-(4-metilfenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionat
[0090]Rastvoru od 3.68 g metil (2S)-2-{[4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]amino}-3-(4-hidroksifenil))propionata iz Koraka A u dimetilformamidu (50 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona NaH (0.4 g, 60% disperzije u mineralnim uljima) dodat je u porcijama, sa komešanjem. Kada je evolucija gasa prekinuta, rastvor 2-[(cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etil 4-toluenesulfonate iz Koraka B (3.39 g, 10 mmol) w dimetilformamid (10 ml) dodat je u kapima. Mešavina je zagrejana komešanjem na 80°C. Nakon hlađenja mešavina je sipana u 1 l vode i ekstrahovana nekoliko puta etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani rastvorom soli, osušeni preko magnezijum sulfata i rastvor je ispario, čime se dobio nepreradjeni metil (2S)-3-(4-{2-[(cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etoksi}fenil)-2-[4-(4-metilfenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionat.
Korak D: (2S)-3-(4-{2-[(cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etoksi}fenil)-2-[4-(4-metilfenil -1,3-tiazol-2-il)amino]propionat.
[0091]1 g nepreradjenog proproizvoda iz Koraka C rastvoreno je u THF/MeOH/H20 mesavinii (6:0.1:1; 2 ml). Razvodnjeni 1M LiOH rastvor (8 ml) dodat je mešavini uskomešanoj 3 dana na sobnoj temperaturi. Zatim je reakcija mešavine neutralizovana sa 1M HCl, dodata je mala količina vode i mešavina je ekstrahovana etil acetatom. Rastvor je ispario. Proizvod je prečišćen hromatografijom (Si02, etil acetat/heksan). Kolišina dobijenog proizvoda je 35%.
[0092]MS (ES) 521 (M<+>, 100%)
Biološka testiranja
[0093]Sposobnost pronađenih jedinjenja da se vežu za PPAR gama receptor i da modifikuju-izmene njegovu aktivnost, utvrđena je primenom metoda koji slede.
Vezivanje u epruveti
[0094]Sposobnost jedinjenja da se vežu za PPAR gama receptor (u laboratoriji) utvrđena je u niže opisanoj proceduri, uz korišćenje metoda premeštanja konkurentskog radioliganda iz kompleksa ligand-receptora. PPAR agonist<3>H-rosiglitazon u finalnoj koncentraciji 10nM upotrebljen je kao radioligand. Višak neoznačenog test jedinjenja konačne koncentracije 20uM takođe je dodat reakciji. Izvor receptora u analizi bio je ljudski rekombinantni protein koji sadrži LBD (ligand binding domain) PPAR gama. Odvojenost radioliganda nezadržanog receptorom prikazana je tehnikom oblaganja drvenim ugljem dekstrana. Radioaktivnost je merena korišćenjem LS 6500-Beckman Coulter meračem svetlucanja. Vrednost dobijenog svetlucanja poređena je sa vrednošću dobijenom za uzorke izvedene veštačkom toplotom sa radioligandom (pretpostavka 0% premeštanja) i vrednošću dobijenom za uzorak koji sadrži i radioligand i višak ne-radiooznačenog rosiglitazona (pretpostavka 100% premeštanja). Dobijene vrednosti uključene su u lanac od 0 do 130%.
Reference:
[0095]1. ADD1/SREBP1 aktivira PPAR gamma kroz produkciju endogenog liganda. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998 Apr 14;95(8):4333-7. 2. Anti-dijabetik tiazolidinedion je ligand visokog afiniteta za peroksizom proliferator-aktivacioni receptor gama (PPAR gamma). J. Biol. Chem. 1995 Jun 2;270(22):12953-6. 3. Masne kiseline i signalni molekuli regulišu ekspresiju gena kroz direktnu interakciju sa peroksizom proliferator-aktivacionim receptorima alfa i gama. Proc. Natl. Acad. Sci. U.SA. 1997 Apr. 29; 94(9):4318-23.
Vezivanje u masnim ćelijama
[0096]Da bi se potvrdila sposobnost da se testirani molekuli in vivo vežu, izveden je analogni eksperiment uz pomoć murine prikazana je diferencijacija fibroplasta 3T3-L1 unutar masnih ćelija. Diferencijacija ćelija fibroplasta izvedena je na ploči od 12 udubljenja tokom perioda od 10 dana. Na dan eksperimenta ćelije su dvaput isprane sa PBS rastvorom pre jednočasovne inkubacije u DMEM srednje sadržine tritium-labelled karakterističnog jedinjenja (rosiglitazona) koncentracije na 30pM I drugačijih koncentracija testiranih jedinjenja (u lancu koncentracije 100pM - 20 uM) na 37°C. Zatim su ćelije isprane 3 puta sa PBS rastvorom I rastvorene u 1M NaOH rastvoru. U pripremi napred pomenutog rastvora, mereni su I radioaktivnost (korišćenjem LS 6500 Bekman Coulter brojača svetlucanja) I koncentracija proteina
(korišćenjem Bradfordovog metoda). Nespecifična vezivanja su procenjena u prisustvu ne-označenog karakterističnog jedinjenja (sa koncentracijom od 20uM).
Vrednost nastalog svetlucanja poređena je sa vrednostima uzoraka izvedenih veštačkom toplotom sa radioligandom (pretpostavka 0% pomeranja) i vrednosti dobijene za uzorke koji sadrži radioligand i višak ne-radiolabeled roziglitazona leka protiv dijabetesa (pretpostavka 100% pomeranja). Dobijene vrednosti uključene su u lanac od 0-130%.
Reference:
[0097]1. Identifikacija položaja visokog afiniteta prema vezivanju za insulinski senzor rosiglitazon (BRL-49653) u masnim ćelijama kod glodara i čoveka koristeći radiodinated ligand za peroksizom proliferator-aktivacionog receptora gamma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998 Feb;284(2):751-9. 2. Diferencijalna regulacija stearoil-CoA dezaturase enzima u metabolizmu masnih kiselina gena sa tiazolidinedionezom u 3T3-L1 u masnim ćelijama. J. Lipid Res. 2000 Aug;.41 (8):1310-6. 3. Posebni nivoi u adipogenezi su otkriveni sprečavanjem retinoida diferencijacije nakon indukcije PPARgamma. Mol Cell Biol. 1996 Apr; 16(4): 1567-75. 4. Differentiation Kinetics ofin vitro3T3-L1 Preadipocvte Cultures. Tissue Eng. 2002 Dec;8(6): 1071-1081. 5. Uloga PPARgamma u regulaciji stepenastog izražavanja ciklin-zavisnih kinaze
(protein) inhibitora p18(INK4c) and p21(Wafl/Cip1), during adipogenesis. J. Biol. Chem. 1999 Jun 11;274(24): 17088-97.
Adipogeneza
[0098]3T3-L1 ćelijska linija (from ATCC) nastavljena je u tzv "Dulbecco's Modified
Eagle's Medium" dopunjena sa 10% serumom fetusa goveda i antibioticima. Dva dana pre eksperimenta, ćelije su prosleđene u mikroploče sa 12 udubljenja (30 x 10<4>ćelija/udubljenje) i ostavljene na 2 dana da se sjedinjuju. Nakon tog vremena, medium je zamenjen sa DMEM + FBS +antibiotici i testorana jedinjenja u konačnoj koncentraciji od 50 uM su dodata ćelijama. Pod takvim uslovima, ćelije su ostavljene na 14 dana menjajući sredinu sa sa ispitivanim jedinjenjima svaka 2 dana. Nakon 10-14 dana diferencirane ćelije su dobile uljanu crvenu boju, do fotografinga.
Reference:
[0099]1. Diferencijalna regulacija stearoyl-CoA dezaturaze enzima gena tiazolidinediona u 3T3-L1 adipocitima. J. Lipid Res. 2000 Aug;41 (8):1310-6.
Pobijanje glukoze
[0100]Diferencirani 3T3-L1 fibroblasti izvedeni su veštačkom toplotom u DMEM dopunjenim sa 10% FBS i antibioticima sa testiranim jedinjenima (u koncentraciji 20uM) na 48h. Nakon tog vremena, ćelije su isprane sa PBS i onda je DMEM oslobođen seruma, dodat ćelijama. Ćelije su zadržane u inkubatoru 3 sata (37°C / 5% C02) I zatim je sredina zamenjena sa KHR baferom (25 mM HEPES-NaOH; pH 7.4; 125 mM NaCl; 5 mM KCl; 1.2 mM MgS04; 1.3 mM CaCl2;1.3 mM KH2P04) i ćelije su grejane u inkubatoru 320 min. na 37°C. Materija glukoze inicirana je dodavanjem svakom test-polju od 50ul KRH bafera koji se sastoji iz 0,5mM 2 deoxy-D-[1,2-<3>H]glucose (0,5pCi) i 100nM insulina. Nakon 10 min. inkubacije na 37°C, sredina je usisana i ćelije su isprane tri puta sa ledeno hladnim KRH baferom. Tada su ćelije rastvorene u 1M NaOH. U rastvor, pripremljeno kako je gore opisano, izmereni su radioaktivnost (korišćenjem LS 6500 Beckman Coulter meračem svetlucanja) i koncentracija proteina (korišćenjem Bradfordove metode). Nespecifično vezivanje je procenjeno u prisustvu neoznačenog referentnog- jedinjenja (na 20uM koncentracije).
Reference:
[0101]1. Uloga peroksizom proliferator-aktivacionog gama receptora u održavanju karakteristika sazrevanja 3T3-L1 adipocita. Diabetes. 2002 Jul; 51 (7):2045-55. 2. Identifikacija visokog afiniteta ka vezivanju za insulinski sensor rosiglatizon (BRL-49653) u adipocitima glodara i čoveka koristeći radiojodi nišani ligand za preksozim proliferator-aktivacioni gama receptor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998 Feb; 284(2):751-9. 3. Identifikacija bioaktivnog molekula adipogenezom profilisanog od organskog jedinjenja. J. Biol. Chem. 2003 Feb 28;278(9):7320-4. Epub 2002 Dec 19. 4. Evidentnost uključenosti vicinal sulfhidril grupa u insulin-aktivacionom
prenosu heksoze putem 3T3-L1 masnih ćelija. J. Biol. Chem. 1985 Mar 10;260(5):2646-52.
Claims (1)
- Zahtev 1Derivati 3-Fenilpropionske kiseline formule (I):i gde:W predstavlja COOH ili -COO-G-C4-alkil; Y predstavlja NH ili N-G-Go-alkil; Z predstavlja NH, N-G-Go-alkil, N-aril, N-heteroaril, S, ili 0; X predstavlja 0; Rido R«svaki nezavisno predstavlja atom hidrogena ili zamenitelja izdvojenog iz grupe koja se sastoji od: G-G-alkU, Ci-C4-alkoksi, C3-C7-dkloalkil, C3-C7-dkloalkoksi, G-C4-tioalkoksi, C3-C7-ciklotioalkoksi, atom halogena, halogen-zamenjen G-G-alkU, halogen-zamenjen C3-C7-cikloalkil, -N02, -CN, -S02-NH2, -S02-NH-G-C4-alkil, -S02-N(C,-C4-alkil)2, -0-CO-G-C«-alkil, -CO-NH2, aril, i heteroaril, pomenuti aril i heteroaril opdonalno su zamenjeni s jednim ili više zamenitelja nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji iz: Ci-C4-alkil, G-G-alkoksi, C3-C7-dkloalkil, C3-C7-dkloalkoksi, G-C4-tioalkoksi, C3-C7-dklotioalkoksi, atom halogena ; halogen-zamenjen G-C4-alkil, halogen-zamenjen C3-C7-dkloalkil; -N02, -CN, -S02-NH2, -SOz-NH-G-Cralkil, -S02-N(C,-C4-alkil)2, -C0-C,-C4-alkil, -0-CO-C,-C4-alkil, -CO-0-d-O-alkil, -CO-aril, -CO-NH2, -CO-NH-d-d-alkil, i -CO-N(Ci-d-alkil)2; A predstavlja d-d-alkil, d-d-cikloalkil, halogen-zamenjen d-d-alkil, halogen-zamenjen G-G-cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -NH-CO-d-d-alkil, -N(d-C4-alkyil)-CO-Ci-d-alkil, -NH-CO-aril, -N(d-d-alkil)-CO-aril, -N(Ci-C4-alkil)-CO-C3-G-cikloalkil, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-d-d-alkil, -NH-CS-NH-d-d-alkil, -NH-CO-NH-aril, -NH-CS-NH-aril, -S02-Ci-d-alkil, -S02-aril, ili -S02-heteroaril, gde su aril i heteroaril opcionalno zamenjeni jednim ili više zamenitelja nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od d-d-alkil, d-d-alkoksi, d-d-tioalkoksi, CN, halogen atom i fenil, i heterociklil je opcionalno zamenjen jednim ili više zamenitelja nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od d-C4-alkil, Ci-C4-alkoksi, i atoma halogena ; i n predstavlja ceo broj od 0 do 4, uključujući; i njihove farmaceutski prihvatljive soli Zahtev 2 Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu W predstavlja COOH. Zahtev 3 Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu W predstavlja -COO-d-d-alkil. Zahtev 4 Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu Y predstavlja NH. Zahtev 5 Jedinjenje prema zahteva 5 pri čemu Y predstavlja N-d-d-alkil, naročito N-CH3. Zahtev 6 Jedinjenje prema zahteva 1 pri čemu Z predstavlja 0. Zahtev 7 Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu Z predstavlja S. Zahtev 8 Jedinjenje prema zahteva 1 pri čemu Z predstavlja N-Ci-C4-alkil, naročito N-CH3. Zahtev 9. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu Z predstavlja N-fenil. Zahtev 10. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu W predstavlja COOH, Z predstavlja NH i Z predstavlja S. Zahtev 11. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu W predstavlja -C00-d-C4-alkil, naročito -COO-CH3, Y predstavlja NH, i Z predstavlja S.Zahtev 12.Jedinjenje iprema bilo kojem od zahteva od 1 do 11 u kojem svaki od R1 do R6 predstavlja atom hidrogena.Zahtev 13.Jedinjenje iz bilo kojih zahteva od 1 do 12 u kojem je n jednako 1 ili 2.Zahtev 14.Jedinjenje iz bilo kojih zahteva od 1 do 13 u kojem A predstavlja aril i heteroalil, pomenuti aril ili heteroaril su opcionalno zamenjeni s jednim ili više zamenioca nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od G-C4-alkil, G-C4-alkoksi, G.C4-tioalkoksi, CN, halogena, i fenila.Zahtev15. Jedinjenje prema zahtevu 14 pri čemu A predstavlja izoksazolil opciono zamenjenim s jednim ili više substituta nezavisno odabranih iz G-C4-alkil, naročito - CH3.Zahtev 16.Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 13 u kojem A predstavlja fenil.Zahtev 17.Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 1 do 13 pri čemu A predstavlja -NlG-G-alkilJ-CO-CrCrcikloalkil.Zahtev 18.Jedinjenje prema zahtevu 17 pri čemu A predstavlja -N(CH3)-CO-cikloheksil.Zahtev19. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 18 pri čemu jedan od R5 do R6 predstavljaju fenil, opciono zamenjenog substitutima odabranim iz grupe koja se sastoji od G-C4-alkil, G-C4-alkoksi, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkoksi, G-C4-tioalkoksi, C3-C7-ciklotioalkoksi, atom halogena, halogen-zamenjen -G-C4-alkil, halogen-substituisan -C3-C7-cikloalkil, -N02, -CN, -S02-NH2, -S02-NH-d-C4-alkil, -S02-N(Ci-C4-alkil)2, -0-CO-G-C4-alkil, -CO-NH2, i ostali od R5 do R6 predstavljaju atom hidrogena.Zahtev 20.Jedinjenje prema zahtevu 19 u kojem jedan od R5 i Rapredstavlja fenil, opciono zamenjenog substitutom odabranim iz CN i G-C4-alkil, naročito CH3.Zahtev21. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 1 do 20 koje ima stereohemijsku konfiguraciju kao što je prikazano u formuli (IA): i njegove farmaceutski prihvatljive soli.Zahtev 22.Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 20 koje ima stereohemijsku konfiguraciju kao što je prikazano u formuli (IB):i njegove farmaceutski prihvatljive soli.Zahtev 23.Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je spomenuto jedinjenje odabrano iz sledećeg: metil(2S)-3-{4-[(3,5-dimetlizoksazol-4-il)metilenoksi]fenil}-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionat; (2S)-3-{4-[(3,5-dimetilizoksazol-4-il)metilenoksi]fenil}-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-aminojpropionska kiselina; metil (2S)-3-(4-{2-[(cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etoksi}fenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-yl)amino]propionat; (2S)-3-(4-{2-[(cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etoksi}fenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionska kiselina; metil (2S)-3-(4-{2-[(cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etoksi}fenil)-2-[4-(4-cianofenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionat; (2S)-3-(4-{2-[(cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etoksi}fenil)-2-[4-(4-cianofenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionska kiselina metil (2S)-3-(4-{2-[(cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etoksi}fenil)-2-[4-(4-metilfenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionat; (2S)-3-(4-{2-[(cikloheksilkarbonil)(metil)amino]etoksi}fenil)-2-[4-(4-metilfenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionska kiselina i njegove farmaceutski prihvatljive soli.Zahtev 24.Farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje kao što je definisano prema bilo kojem od zahteva 1 do 23 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i/ili ekscipientom.Zahtev 25.Jedinjenje prema bilo kojem od zahtevima 1 do 23 za upotrebu kao leka. Zahtev 26. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1 do 23 za pripremu medikamenata za lečenje i/ili prevenciju od oboljenja i stanja određenih peroksizom proliferator-aktivacionim gama receptorom (PPARv). Zahtev 27. Upotreba prema zahtevu 26 u kojoj je pomenuto oboljenje ili stanje izdvojeno iz grupe koja se sastoji iz diabetesa tipa 1, diabetesa tipa 2, otpornost na insulin, metabolički sindrom, komplikacije nastale od ili udružene sa diabetesom, kardiovaskularni poremećaji, arteroskleroza, gojaznost, mentalni poremećaji i poremećaji u metabolizmu masti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL372332A PL372332A1 (pl) | 2005-01-19 | 2005-01-19 | Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego |
| PCT/EP2006/050234 WO2006077206A1 (en) | 2005-01-19 | 2006-01-17 | New 3-phenylpropionic acid derivatives and their use as ppar- gamma rezeptor liganden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS51215B true RS51215B (sr) | 2010-12-31 |
Family
ID=36046977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2010/0003A RS51215B (sr) | 2005-01-19 | 2006-01-17 | Novi derivati 3-fenilpropionske kiseline i njihova upotreba kao ppar gama receptora liganda |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7309791B2 (sr) |
| EP (1) | EP1874745B1 (sr) |
| JP (1) | JP2008527021A (sr) |
| KR (1) | KR100889447B1 (sr) |
| CN (1) | CN101098862A (sr) |
| AT (1) | ATE448214T1 (sr) |
| AU (1) | AU2006207492B8 (sr) |
| BR (1) | BRPI0606501A2 (sr) |
| CA (1) | CA2590575C (sr) |
| CY (1) | CY1109678T1 (sr) |
| DE (1) | DE602006010353D1 (sr) |
| DK (1) | DK1874745T3 (sr) |
| ES (1) | ES2336358T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20090647T1 (sr) |
| IL (1) | IL183564A0 (sr) |
| MX (1) | MX2007008114A (sr) |
| NO (1) | NO20074173L (sr) |
| PL (2) | PL372332A1 (sr) |
| PT (1) | PT1874745E (sr) |
| RS (1) | RS51215B (sr) |
| RU (1) | RU2369602C2 (sr) |
| SI (1) | SI1874745T1 (sr) |
| UA (1) | UA89940C2 (sr) |
| WO (1) | WO2006077206A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200705889B (sr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL371841A1 (pl) * | 2004-12-20 | 2006-06-26 | ADAMED Sp.z o.o. | Nowe związki pochodne kwasu 3-fenylopropionowego |
| AU2006311523A1 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Irm Llc | Oxazole and thiazole PPAR modulator |
| WO2009132310A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Inhibitors of udp-galactopyranose mutase thwart mycobacterial growth |
| TW201022221A (en) * | 2008-12-01 | 2010-06-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Carboxylic acid derivatives containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof |
| SMT202300205T1 (it) * | 2014-07-03 | 2023-09-06 | Celgene Quanticel Research Inc | Inibitori della demetilasi lisina-specifica-1 |
| US10080757B2 (en) | 2016-03-11 | 2018-09-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Inhibitors of UDP-galactopyranose mutase |
| US12440477B2 (en) | 2017-12-14 | 2025-10-14 | Nmd Pharma A/S | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1552125A (en) | 1975-06-07 | 1979-09-05 | Lilly Industries Ltd | 2-acylamino oxazoles |
| JPS58125039A (ja) | 1982-01-21 | 1983-07-25 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | 写真用２当量イエロ−カプラ− |
| US5296486A (en) | 1991-09-24 | 1994-03-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Leukotriene biosynthesis inhibitors |
| EP0635007A1 (en) | 1992-04-10 | 1995-01-25 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic compounds and their use in the treatment of type ii-diabetes |
| JPH09505083A (ja) | 1994-03-12 | 1997-05-20 | ユーハン・コーポレーション | トリアゾール化合物およびその製造方法 |
| GB9604242D0 (en) * | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
| WO1999018066A1 (en) | 1997-10-02 | 1999-04-15 | Sankyo Company, Limited | Amidocarboxylic acid derivatives |
| JP4618845B2 (ja) | 1999-06-09 | 2011-01-26 | 杏林製薬株式会社 | ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体 |
| ATE260912T1 (de) | 1999-09-08 | 2004-03-15 | Glaxo Group Ltd | Oxazol ppar antagonisten |
| FR2808798A1 (fr) | 2000-05-09 | 2001-11-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine |
| WO2003011814A1 (en) | 2001-07-30 | 2003-02-13 | Novo Nordisk A/S | Novel vinyl n-(2-benzoylphenyl)-l-tyrosine derivatives and their use as antidiabetics etc |
| EP1414806A1 (en) | 2001-07-30 | 2004-05-06 | Novo Nordisk A/S | Novel vinyl n-(2-benzoylphenyl)-l-tyrosine derivatives and their use as antidiabetics etc |
| PL371841A1 (pl) | 2004-12-20 | 2006-06-26 | ADAMED Sp.z o.o. | Nowe związki pochodne kwasu 3-fenylopropionowego |
| PL372356A1 (pl) * | 2005-01-20 | 2006-07-24 | ADAMED Sp.z o.o. | Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego |
-
2005
- 2005-01-19 PL PL372332A patent/PL372332A1/pl unknown
-
2006
- 2006-01-12 US US11/332,709 patent/US7309791B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-17 RS RSP-2010/0003A patent/RS51215B/sr unknown
- 2006-01-17 DK DK06703590T patent/DK1874745T3/da active
- 2006-01-17 PL PL06703590T patent/PL1874745T3/pl unknown
- 2006-01-17 MX MX2007008114A patent/MX2007008114A/es active IP Right Grant
- 2006-01-17 SI SI200630532T patent/SI1874745T1/sl unknown
- 2006-01-17 AU AU2006207492A patent/AU2006207492B8/en not_active Ceased
- 2006-01-17 UA UAA200709387A patent/UA89940C2/ru unknown
- 2006-01-17 BR BRPI0606501-5A patent/BRPI0606501A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-01-17 WO PCT/EP2006/050234 patent/WO2006077206A1/en not_active Ceased
- 2006-01-17 CN CNA2006800017398A patent/CN101098862A/zh active Pending
- 2006-01-17 JP JP2007551662A patent/JP2008527021A/ja active Pending
- 2006-01-17 PT PT06703590T patent/PT1874745E/pt unknown
- 2006-01-17 KR KR1020077018743A patent/KR100889447B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-17 HR HR20090647T patent/HRP20090647T1/hr unknown
- 2006-01-17 CA CA2590575A patent/CA2590575C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-17 EP EP06703590A patent/EP1874745B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-01-17 RU RU2007131423/04A patent/RU2369602C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-01-17 DE DE602006010353T patent/DE602006010353D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2006-01-17 ES ES06703590T patent/ES2336358T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2006-01-17 AT AT06703590T patent/ATE448214T1/de active
-
2007
- 2007-03-06 US US11/714,984 patent/US7629370B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-30 IL IL183564A patent/IL183564A0/en unknown
- 2007-07-18 ZA ZA200705889A patent/ZA200705889B/xx unknown
- 2007-08-14 NO NO20074173A patent/NO20074173L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-12-30 CY CY20091101346T patent/CY1109678T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6049791B2 (ja) | ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤 | |
| US20040063775A1 (en) | Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative | |
| US7629370B2 (en) | 3-phenylpropionic acid derivatives | |
| TW200932742A (en) | Activator for peroxisome proliferator activated receptor | |
| US7919515B2 (en) | 3-phenylpropionic acid derivatives | |
| US7220766B2 (en) | 3-phenylpropionic acid derivatives | |
| HK1110582A (en) | New 3-phenylpropionic acid derivatives and their use as ppar- gamma rezeptor liganden | |
| JP2006527175A (ja) | アニリン誘導体 | |
| HK1110583A (en) | New 3-phenylpropionic acid derivatives for the treatment of diabetes |