ES2336425T3 - Derivados de tiazoles utiles como agentes antiinflamatorios. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto cíclico de 5 miembros de fórmula: **(Ver fórmula)** donde el Anillo A es un anillo de benceno o un anillo de piridina, m es 2 o 3, Y3 es un enlace directo o un carbonilo, el número de R17 es 1 o 2, y los R17 se seleccionan independientemente entre un átomo de halógeno, un alcoxi C1-C4, un trifluorometoxi, un morfolino y un metilendioxi, el número de R18 es 1 o 2, y los R18 se seleccionan independientemente entre un átomo de halógeno, un alcoxi C1-C4, un trifluorometoxi y un hidroxi, R19 es alquilo C1-C4; alquilo C1-C4 que está sustituido con un hidroxi, un alcoxi C1-C4, un mono- o di-(alquil C1-C4)amino, un morfolino o un carboxi; un alquil(C1-C4)amino; o un alquil(C1-C4)amino que está sustituido con un hidroxi, un alcoxi C1-C4, un mono- o di-(alquil C1-C4)amino, un morfolino o un carboxi, siempre que cuando Y3 sea un enlace directo, R19 no es metilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.
Description
Derivados de tiazoles útiles como agentes
antiinflamatorios.
La presente invención se refiere a un compuesto
cíclico de 5 miembros novedoso o una de sus sales, y a su uso
clínico. Más concretamente, la presente invención se refiere a un
compuesto cíclico de 5 miembros novedoso o una de sus sales, que se
une in vivo a un sitio de unión específico de
L-treo-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-[3-(4-fluorofenil)propil]serino-pirrolidinamida,
e inhibe la infiltración por leucocitos tales como eosinófilos o
linfocitos, por lo que resulta útil en el tratamiento de diferentes
inflamaciones, y a una de sus composiciones farmacéuticas.
Se ha empleado un método para inducir una
respuesta asmática inmediata (RAI) mediante inhalación de un
alergeno en un paciente con asma atópica como modelo experimental
para la fatiga respiratoria en el asma bronquial. Es decir, cuando
un paciente con asma atópica inhala un alergeno, el paciente tiene
una respuesta asmática (bronco-constricción)
después de aproximadamente 20 minutos, y 2 horas adicionales después
de eso, el síntoma vuelve al estado original. Luego, manteniendo en
observación al paciente que tenía la respuesta asmática inmediata,
se ha confirmado que aproximadamente la mitad de los pacientes que
tienen respuesta asmática inmediata mostraron de nuevo una
broncoconstricción de 6 a 10 horas después de eso, y se denominó
respuesta asmática tardía (RAT) (véase,
Booji-Noord, H, et al., J. Allergy Clin.
Immunol., 48, 344-354, 1971). En la respuesta
asmática tardía, la obstrucción bronquial se prolonga durante un
largo período, y está acompañada de sobre-expansión
pulmonar, pero esta respuesta es fuertemente suprimida por los
corticosteroides. A partir de este hecho, se ha advertido que el
asma bronquial anterior inducida por un alergeno es un modelo
clínico importante para la fatiga respiratoria dependiente de
esteroides de asma bronquial grave. La respuesta asmática inmediata
ha sido considerada como alergia de tipo I inducida como resultado
de una activación de los mastocitos por anticuerpos IgE, mientras
que la respuesta asmática tardía ha sido considerada como una
respuesta alérgica inducida por linfocitos T y eosinófilos
(inflamación eosinofílica). Se ha aclarado que estas respuestas
asmáticas inmediatas y respuestas asmáticas tardías son inducidas
también en la rinitis alérgica o las dermatitis atópicas (véase.,
OKUDAIRA Hirokazu, medicina 34, págs. 200-203
(1997)). Además, se ha informado de eosinofilia broncoalveolar
durante las reacciones asmáticas tardías inducidas por alergeno en
un paciente con asma bronquial (véase, De Monchy, J.G., et
al., Am. Rev. Respir. Dis., 131, 373-376
(1985)). Del incremento de eosinófilos en la sangre periférica y el
esputo de muchos pacientes con asma bronquial, la infiltración
masiva de eosinófilos en el tejido pulmonar de un paciente
fallecido por asma, y el depósito de proteína básica principal (PBP)
en la pared bronquial y el tapón mucoso de los pacientes, que es
una proteína tóxica para los tejidos derivada de los eosinófilos,
se ha considerado que cierto producto derivado de eosinófilos juega
un papel importante en la lesión epitelial bronquial que acompaña a
la respuesta asmática tardía (véase, Filley, W.V., et al.,
Lancet. 2 (8288), 11-6
(1982)).
(1982)).
En la actualidad, el concepto de desarrollo de
asma bronquial se ha considerado como una enfermedad inflamatoria
crónica desde un simple espasmo bronquial reversible, y de acuerdo
con este cambio de concepto, también se debería haber cambiado el
método para su tratamiento. El Instituto Nacional de la
Salud/Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y la Sangre de los
Estados Unidos (NIH/NHLBI) y la OMS anunciaron una Iniciativa Global
para el Asma (GINA) para controlar y prevenir el asma en 1995, y ha
constituido una pauta internacional para el tratamiento de un
paciente con asma bronquial. Como se ha mencionado antes, hasta hace
comparativamente poco, el asma bronquial se ha considerado una
alergia de tipo 1 en la que participan anticuerpos IgE, y se ha
desarrollado un medicamento para su tratamiento basándose en el
papel de los mastocitos en el mecanismo de su patogenia. No
obstante, en el momento actual, como se muestra en la opinión del
NIH/NHLBI, el asma bronquial se sitúa como una enfermedad
inflamatoria de las vías respiratorias, y se considera que el asma
bronquial es "una infección bronquial crónica infiltrativa
eosinofílica desescamativa del epitelio" como inflamación de las
vías respiratorias inducida por células inflamatorias que son
principalmente eosinófilos/linfocitos T (véase, Miwa MISAWA, Folia
Pharmacologica Japonica, 111, 193-194 (1998)). En la
GINA anteriormente mencionada, se han empleado principalmente
métodos convencionales en Europa y los Estados Unidos para el
tratamiento del asma, y se utilizan corticosteroides inhalados como
primera elección. De acuerdo con esta línea directriz, se establece
una línea directriz para el tratamiento del asma que tiene
corticosteroides inhalados como medicación básica en Japón (véase,
bajo la dirección de Sohei MAKINO, Japanese Society of Allergology,
Guide Line for Treatment of Allergic Diseases, págs.
3-65, Life Science Medica
(1995)).
(1995)).
Se considera que los corticosteroides son el
único remedio para el asma bronquial grave y la dermatitis atópica,
pero exhiben sus potentes efectos así como efectos secundarios tales
como hipertensión, diabetes mellitus, obesidad, supresión
inmunitaria, cataratas, trastornos mentales, atrofia cutánea, etc.
Se han desarrollado corticosteroides inhalados con el fin de
reducir tales efectos secundarios generalizados de los esteroides,
pero es difícil probar que los corticosteroides administrados
mediante inhalación no circulan por todo el organismo, y se teme
que no se puedan erradicar los efectos secundarios inherentes de los
corticosteroides. Recientemente, se ha informado de efectos
secundarios de corticosteroides inhalados en Europa y los Estados
Unidos, y la FDA de los Estados Unidos instruye para adjuntar una
advertencia sobre el riesgo de los efectos secundarios de los
corticosteroides inhalantes para el tratamiento del asma bronquial y
los corticosteroides inhalantes nasales para el tratamiento de la
rinitis alérgica (Konig, P., Allergol. Int., 49, 1-6
(2000)).
Como se ha mencionado antes, la infiltración por
eosinófilos en la lesión juega un importante papel en el comienzo y
la exacerbación de la respuesta tardía no sólo del asma bronquial
sino también de la dermatitis alérgica o la rinitis. No obstante,
suprimiendo la infiltración y la activación de los eosinófilos,
únicamente los corticosteroides son remedios específicos para el
tratamiento de las enfermedades alérgicas, por ejemplo, asma
bronquial, y en el campo clínico, se ha deseado desarrollar un
agente anti-inflamatorio, que pueda ocupar el
lugar de los corticosteroides, y tenga menos efectos secundarios y
que también se pueda administrar oralmente. Por ejemplo, como
prueba para desarrollar un agente para suprimir la inflamación
eosinofílica, se han estudiado un anticuerpo neutralizador de
interleucina 5 (anticuerpo de neutralización
anti-IL-5), que induce la
proliferación-diferenciación de las células
precursoras eosinofílicas, la prolongación de la supervivencia de
los eosinófilos maduros (véase, Garlisi, C.G., Pulm. Pharmacol.
Ther., 12, 81-85 (1999)), un inhibidor de bajo peso
molecular del Antígeno Muy Tardío de tipo 4
(VLA-4), que es un factor adherente que es
específico de eosinófilos (véase, Haworth, D., et al., Br.
J. Pharmacol., 126, 1751-1760 (1999)), un
antagonista de bajo peso molecular contra CCR3, un receptor de
eotaxina, que es una quimiocina que es específica de los eosinófilos
e induce la migración de los eosinófilos (véase, Wells, T. N. C.,
et al., Inflammation Res., 48, 353-62,
(1999)), pero no pueden ocupar todavía el lugar de los
corticosteroides.
Por otra parte, se sabe que la
L-treo-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-[3-(4-fluorofenil)propil]serino-pirrolidinamida
exhibe un efecto inhibidor de la migración de eosinófilos (véanse,
Sugasawa, T. y Morooka, S., Recent Advances in Cellular and
Molecular Biology, 3, 223-227, Peeters Press,
Leuven, Bélgica (1992), Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem.,
272, 21244-21252 (1997), documento WO 98/26065). El
sitio de unión específico in vivo de esta
L-treo-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-[3-(4-nuorofenil)propil]serinopirrolidinamida
es una proteína de membrana de tipo receptor y referida como
proteína SMBS (SMBP) (véase, Sugasawa, T. et al., J. Biol.
Chem., 267, 21244-21252 (1997), documento WO
98/26065).
Por lo tanto, si la migración de eosinófilos se
puede inhibir mediante la unión a esta proteína SMBS, puede ser
posible tratar enfermedades alérgicas tales como el asma, etc.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un compuesto que sea útil como agente para el
tratamiento de diferentes inflamaciones inhibiendo la infiltración
de leucocitos tales como eosinófilos, linfocitos, etc., y para
proporcionar una composición farmacéutica que lo contiene.
Los autores de la presente invención han
estudiado intensamente con el fin de resolver los problemas
anteriores, y han encontrado que SMBS aparece en membranas de
pulmón de rata. Combinando este hecho y el informe de que la
L-treo-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-[3-(4-fluorofenil)propil]serinopirrolidinamida
y el yodocianopindorol-[I^{125}] se pueden combinar entre sí
(véase, Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 272,
21244-21252 (1997), documento WO 98/26065), han
confeccionado un nuevo método para evaluar la inhibición del
comienzo de la respuesta tardía, y sometido a escrutinio diferentes
compuestos utilizando dicho método, y finalmente han encontrado que
ciertos compuestos cíclicos de 5 miembros se unen a SMBS y suprimen
la infiltración de leucocitos tales como eosinófilos, linfocitos,
etc., y finalmente han completado la presente invención.
La presente invención se refiere a lo
siguiente:
- [1]
- Un compuesto cíclico de 5 miembros de fórmula (2):
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\vskip1.000000\baselineskip
- donde el Anillo A es un anillo de benceno o un anillo de piridina,
- m es 2 o 3,
- Y^{3} es un enlace directo o un carbonilo,
- el número de R^{17} es 1 o 2, y los R^{17} se seleccionan independientemente entre un átomo de halógeno, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, morfolino y metilendioxi,
- el número de R^{18} es 1 o 2, y los R^{18} se seleccionan independientemente entre un átomo de halógeno, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi y hidroxi,
- R^{19} es alquilo C1-C4; alquilo C1-C4 que está sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C4, mono- o di-(alquil C1-C4)amino, morfolino o carboxi; alquilamino C_{1}-C_{4}; o alquilamino C_{1}-C_{4} que está sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C4, mono- o di-(alquil C1-C4)amino, morfolino o carboxi, siempre que cuando Y^{3} es un enlace directo, R^{19} no es metilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.
- [2]
- El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo con el apartado [1] anterior, donde el Anillo A es un anillo de benceno, (i) Y^{3} es un enlace directo y R^{19} es alquilamino C1-C4, o (ii) Y^{3} es carbonilo y R^{19} es alquilo C1-C4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.
- [3]
- El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo con el apartado [1] anterior, donde el Anillo A es un anillo de benceno, Y^{3} es un enlace directo y R^{19} es alquilamino C1-C4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.
- [4]
- El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo con el apartado [1] anterior, donde R^{17} es morfolino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.
- [5]
- El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo con el apartado [1] anterior, donde el Anillo A es un anillo de benceno, Y^{3} es un enlace directo, R^{19} es alquilamino C1-C4 y R^{17} es morfolino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.
- [6]
- El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [1] a [5] anteriores, donde R^{18} es un átomo de flúor, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.
- [7]
- Un medicamento, que comprende el compuesto cíclico de 5 miembros mostrado en uno cualquiera de los apartados [1] a [6] anteriores, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.
- [8]
- Un inhibidor de la infiltración de leucocitos, que comprende el compuesto cíclico de 5 miembros mostrado en uno cualquiera de los apartados [1] a [6] anteriores, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.
- [9]
- Un agente para el tratamiento de la inflamación, que comprende el compuesto cíclico de 5 miembros mostrado en uno cualquiera de los apartados [1] a [6] anteriores, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.
- [10]
- Un agente para el tratamiento de la inflamación autoinmunitaria o la inflamación alérgica, que comprende el compuesto cíclico de 5 miembros mostrado en uno cualquiera de los apartados [1] a [6] anteriores, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.
\vskip1.000000\baselineskip
A lo largo de la presente memoria, el término
para cada sustituyente tiene el siguiente significado.
El "alquilo" incluye, por ejemplo, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada, tal como metilo, etilo, n-propilo,
2-propilo, n-butilo,
2-butilo,
3-metil-2-propilo,
1,1-dimetiletilo, n-pentilo,
n-hexilo, etc.
El sustituyente del "alquilo sustituido"
incluye, por ejemplo, un hidroxi, un átomo de halógeno, un amino,
un mono- o di-(alquil)amino, un carboxi, un alcoxicarbonilo,
un alcoxi, un carbamoilo, un mono- o di-(alquil)carbamoilo,
un grupo imino cíclico, un alcoxialcoxi, un
hidroxi-alcoxi, un carboxialcoxi, un alcanoiloxi, un
ariloxi, un arilo, un arilcarbonilamino, un arilamino, un
arilalquilamino, un alcanoilamino, un alquiltio, un cicloalquilo,
un arilalcoxi, un arilalquil(alquil)amino, un
arilsulfonilo, un alquilsulfonilo, un carbamoilalcoxi, un mono- o
di-(alquil)-carbamoilalcoxi, un arilsulfonilamino,
un arilcarbamoilamino, etc. (el alquilo utilizado en la presente
memoria puede estar sustituido con un alcoxi, un alcoxicarbonilo, un
carboxi, un dialquilamino, un hidroxi, y el arilo utilizado en la
presente memoria puede estar sustituido con un alquilo, un alcoxi,
un átomo de halógeno, o un hidroxi). El alquilo sustituido puede
tener uno o más sustituyentes que son iguales o diferentes. Por
ejemplo, el alquilo sustituido puede ser un alquilo que está
sustituido con 1 a 3 grupos iguales o diferentes, preferiblemente
con 1 a 2 grupos de los sustituyentes anteriores. El sustituyente
especialmente preferible para el alquilo sustituido para R^{4} es
un hidroxi, un alcoxi, un mono- o di-(alquil)amino, un
morfolino, un carboxi, un alcoxialcoxi, un hidroxialcoxi, un
carboxialcoxi, etc.
El "alquilo que está sustituido con un átomo
de halógeno o hidroxi" es un alquilo C1-C6 de
cadena lineal o ramificada que está sustituido con 1 a 3 grupos
seleccionados entre un átomo de halógeno tal como flúor, cloro,
bromo, yodo, etc., y un hidroxi, por ejemplo, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, bromometilo,
fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
3-fluoro-1-propilo,
3-fluoro-2-propilo,
4-fluoro-1-butilo,
4-fluoro-2-butilo,
3-fluorometil-2-propilo,
1,1-di(fluorometil)etilo,
5-fluoro-1-pentilo,
6-fluoro-1-hexilo,
hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
1-hidroxietilo,
2-hidroxi-1-propilo,
2,3-dihidroxi-1-propilo,
4-hidroxi-1-butilo,
5-hidroxi-1-pentilo,
6-hidroxi-1-hexilo,
etc.
El "alcoxi" es alcoxi
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, por
ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi,
2-propoxi,
n-butoxi, 1,1-dimetiletoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, etc.
n-butoxi, 1,1-dimetiletoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, etc.
Los sustituyentes del "alcoxi sustituido"
son, por ejemplo, los mismos sustituyentes para el alquilo
sustituido.
El "alcoxi sustituido con halógeno" es un
alcoxi C_{1}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada, que está sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno
seleccionados entre un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo
de bromo, etc., por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi,
trifluorometoxi, clorometoxi, bromometoxi,
2-fluoroetoxi,
3-fluoropropoxi,
4-fluorobutoxi, etc.
4-fluorobutoxi, etc.
El "alquilamino" es, por ejemplo, un amino
que está sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada, tal como metilamino, etilamino,
n-propilamino, 2-propilamino,
n-butilamino, 2-butilamino,
1-metilpropilamino,
1,1-dimetiletilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, etc.
1,1-dimetiletilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, etc.
El "dialquilamino" incluye, por ejemplo, un
amino que está sustituido con 1 a 2 grupos alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, tal
como dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino,
di-n-propilamino,
di-n-butilamino, etc.
El "átomo de halógeno" es flúor, cloro,
bromo, y yodo, y el átomo de halógeno preferible es flúor, cloro, y
bromo.
El "cicloalquilo" incluye, por ejemplo, un
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, tal como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y
ciclooctilo.
El sustituyente del "cicloalquilo
sustituido" es, por ejemplo, alquilo, alcoxi, hidroxi, etc.
El "cicloalquilalquilo" incluye, por
ejemplo, un alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
lineal o ramificada que está sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, tal como ciclopropilmetilo,
ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo,
ciclohexilpropilo, etc.
El "alcoxicarbonilo" incluye, por ejemplo,
un alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo de
cadena lineal o ramificada, tal como metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo,
2-propoxicarbonilo,
n-butoxicarbonilo,
2-butoxicarbonilo,
1-metilpropoxicarbonilo,
1,1-dimetiletoxicarbonilo,
n-pentiloxicarbonilo,
n-hexiloxicarbonilo, etc.
El "alcanoilo" incluye, por ejemplo, un
alcanoilo C_{1}-C_{7} de cadena lineal o
ramificada, tal como formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo,
pentanoilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo, etc.
El sustituyente del "alcanoilo sustituido"
es, por ejemplo, el sustituyente para el alquilo sustituido, y
preferiblemente es un hidroxi, un alcoxi, un grupo imino cíclico, un
carboxi, un alcoxialcoxi, un carboxialcoxi, un alcoxicarbonilo, un
alcanoiloxi, un ariloxi, un arilo, un arilcarbonilamino, un
arilamino, un amino, un mono- o di-(alquil)amino, un
arilalquilamino, un aroilamino, un alcanoilamino, un alquiltio,
átomo de halógeno, etc. Los sustituyentes especialmente preferibles
son un hidroxi, un alcoxi, un dialquilamino, un morfolino, un
carboxi, etc. El "alcanoilo sustituido" tiene de 1 a 3
sustituyentes, preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes seleccionados
entre estos sustituyentes.
El "alquilcarbamoilo" incluye, por ejemplo,
un alquil(C_{1}-C_{6})carbamoilo
sustituido de cadena lineal o ramificada, tal como metilcarbamoilo,
etilcarbamoilo, n-propilcarbamoilo,
2-propilcarbamoilo,
n-butilcarbamoilo,
2-butilcarbamoilo,
3-metil-2-propilcarbamoilo,
1,1-dimetiletilcarbamoilo,
n-pentilcarbamoilo,
n-hexilcarbamoilo, etc.
El "dialquilcarbamoilo" incluye, por
ejemplo, un carbamoilo que está sustituido con 1 a 2 alquilos
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, tal
como dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo,
di-n-propilcarbamoilo,
di-n-butilcarbamoilo, etc.
El "alquiltio" incluye, por ejemplo, un
alquil(C_{1}-C_{6})tio de cadena
lineal o ramificada, tal como metiltio, etiltio,
n-propiltio, 2-propiltio, n-butiltio, 2-butiltio, 1-metilpropiltio, 1,1-dimetiletiltio, n-pentiltio, n-hexiltio, etc.
n-propiltio, 2-propiltio, n-butiltio, 2-butiltio, 1-metilpropiltio, 1,1-dimetiletiltio, n-pentiltio, n-hexiltio, etc.
El "alquilsulfinilo" incluye, por ejemplo,
un alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo de
cadena lineal o ramificada, tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo,
n-propilsulfinilo,
2-propilsulfinilo,
n-butilsulfinilo, 2-butilsulfinilo,
1-metilpropilsulfinilo,
1,1-dimetiletilsulfinilo,
n-pentilsulfinilo, n-hexilsulfinilo,
etc.
El "alquilsulfonilo" incluye, por ejemplo,
un alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo de
cadena lineal o ramificada, tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo,
n-propilsulfonilo,
2-propilsulfonilo,
n-butilsulfonilo, 2-butilsulfonilo,
1-metilpropilsulfonilo,
1,1-dimetiletilsulfonilo,
n-pentilsulfonilo, n-hexilsulfonilo,
etc.
El "alquilsulfamoilo" incluye, por ejemplo,
un alquil(C_{1}-C_{6})sulfamoilo
de cadena lineal o ramificada, tal como metilsulfamoilo,
etilsulfamoilo, n-propilsulfamoilo,
2-propilsulfamoilo,
n-butilsulfamoilo,
2-butilsulfamoilo,
1-metilpropilsulfamoilo,
1,1-dimetiletilsulfamoilo,
n-pentilsulfamoilo,
n-hexilsulfamoilo, etc.
El "dialquilsulfamoilo" incluye, por
ejemplo, un sulfamoilo que está sustituido con dos grupos alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, tal
como dimetilsulfamoilo, dietilsulfamoilo, etilmetilsulfamoilo,
di-n-propilsulfamoilo,
di-n-butilsulfamoilo, etc.
El "alquilaminotiocarbonilo" incluye, por
ejemplo, un
alquil(C_{1}-C_{6})aminotiocarbonilo
sustituido de cadena lineal o ramificada, tal como
metilaminotiocarbonilo, etilaminotiocarbonilo,
n-propilaminotiocarbonilo,
n-butilaminotiocarbonilo,
n-pentilaminotiocarbonilo,
n-hexilaminotiocarbonilo, etc.
El "alquileno" incluye, por ejemplo, un
grupo alquileno C_{1}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada, tal como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno,
pentametileno, metiletileno, 2-metiltrimetileno,
2,2-dimetiltrimetileno, hexametileno, etc. Los
ejemplos adecuados del alquileno para Y^{2} es un alquileno
C_{2}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, y
más preferiblemente, un alquileno C_{2}-C_{4} de
cadena lineal o ramificada, y preferiblemente adicionalmente
etileno o trimetileno.
El sustituyente del "alquileno sustituido"
es, por ejemplo, un hidroxi, un alcoxi, un átomo de halógeno, un
amino, un alcanoilamino, etc., y el "alquileno sustituido"
puede tener de 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente de 1 a 2
sustituyentes seleccionados entre los anteriores. Como ejemplo para
el alquileno sustituido, se pueden ilustrar
2-hidroxitrimetileno, etc.
2-hidroxitrimetileno, etc.
El "alquenileno" incluye, por ejemplo, un
alquenileno C_{3}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada, tal como propenileno, butenileno,
2-butenileno, pentenileno,
2-pentenileno, 3-pentenileno,
etc.
El "arilo" incluye, por ejemplo, un arilo
C_{6}-C_{10}, tal como fenilo, naftilo, etc., y
preferiblemente uno es fenilo.
El "arilo sustituido" incluye, por ejemplo,
un arilo sustituido con un alquilo, un alcoxi, un alcoxi sustituido
con un halógeno, un hidroxi, un grupo imino cíclico, un grupo
heterocíclico, un átomo de halógeno, un carboxi, un ciano, un
amino, un mono- o di-(alquil)amino, un nitro, un alquilo que
está sustituido con un átomo de halógeno o un hidroxi, un
cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un metilendioxi, un
etilendioxi, un alcoxicarbonilo, un carbamoilo, un mono- o
di-(alquil)carbamoilo, un alquiltio, un alquilsulfinilo, un
alquilsulfonilo, un sulfamoilo, un alquilsulfamoilo, un
dialquilsulfamoilo, un arilo, o un arilo sustituido con un alquilo,
un alcoxi, un átomo de halógeno o un hidroxi, etc. Los
sustituyentes preferibles son un alquilo, un alcoxi, un alcoxi
sustituido con halógeno, un hidroxi, un grupo imino cíclico, un
grupo heteromonocíclico, un átomo de halógeno, un alquilo que está
sustituido con un átomo de halógeno o hidroxi, metilendioxi, etc., y
los sustituyentes especialmente preferibles son un alquilo, un
alcoxi, alcoxi sustituido con halógeno, un hidroxi, un grupo imino
cíclico, un átomo de halógeno, metilendioxi, etc. Los sustituyentes
adecuados del grupo arilo sustituido para R^{1}, R^{2} y
R^{3} son un alcoxi, un di(alquil)amino, alcoxi
sustituido con halógeno, un grupo imino cíclico, un átomo de
halógeno, un alquilo sustituido con un átomo de halógeno o hidroxi,
metilendioxi, etc., y los más preferibles son un alcoxi
C1-C4, trifluorometoxi, un morfolino, un átomo de
halógeno, metilendioxi, etc. Estos grupos arilo sustituidos pueden
tener de 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente de 1 a 2
sustituyentes, que son iguales o diferentes.
El "arilo sustituido con un grupo seleccionado
entre un alquilo, un alcoxi, un átomo de halógeno y un hidroxi"
incluye un arilo C_{6}-C_{10} (p. ej., fenilo,
naftilo) sustituido con uno o más grupos, preferiblemente de 1 a 3
grupos, más preferiblemente de 1 a 2 grupos, que son iguales o
diferentes, y se seleccionan entre un alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada tal
como metilo, etilo, n-propilo,
2-propilo, n-butilo,
2-butilo, 1-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo,
n-pentilo, n-hexilo, etc., un alcoxi C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada tal como metoxi, metoxi, propoxi, 2-propoxi, n-butoxi, 1,1-dimetiletoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, etc., un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo, yodo, etc., e hidroxi. Específicamente, se pueden ilustrar 4-metilfenilo, 2-metilfenilo, 4-(n-propil)fenilo, 4-(2-propil)fenilo, 4-(n-butil)fenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-(n-propoxi)fenilo, 4-(n-butoxi)fenilo, 4-bromofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, etc.
n-pentilo, n-hexilo, etc., un alcoxi C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada tal como metoxi, metoxi, propoxi, 2-propoxi, n-butoxi, 1,1-dimetiletoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, etc., un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo, yodo, etc., e hidroxi. Específicamente, se pueden ilustrar 4-metilfenilo, 2-metilfenilo, 4-(n-propil)fenilo, 4-(2-propil)fenilo, 4-(n-butil)fenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-(n-propoxi)fenilo, 4-(n-butoxi)fenilo, 4-bromofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, etc.
El "grupo imino cíclico" incluye, por
ejemplo, un grupo imino cíclico de 5 o 6 miembros que tiene
opcionalmente otro átomo de oxígeno o átomo de nitrógeno como
heteroátomo para la formación del anillo, tal como pirrolidino,
piperidino, morfolino, etc. El grupo imino cíclico para
-N(R^{6})R^{7} puede ser un grupo imino cíclico
de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente otro átomo de oxígeno o
átomo de nitrógeno como heteroátomo para la formación del anillo
que puede estar condensado con un anillo de benceno, por ejemplo,
benzopiperidino, benzopirrolidinilo, benzomorfolino, etc.
El "grupo heteromonocíclico" incluye un
grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 3
heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de
oxígeno, y un átomo de azufre, siempre que no estén contenidos
simultáneamente un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, por
ejemplo, un grupo heterocíclico aromático tal como tienilo, furilo,
pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, etc.
y un grupo heterocíclico no aromático tal como dioxolanilo,
piranilo, dioxanilo, etc. El grupo heteromonocíclico es
preferiblemente un grupo heterocíclico aromático, especialmente
preferiblemente
piridilo.
piridilo.
El "grupo heterobicíclico" es un grupo
heterocíclico fusionado, donde un grupo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre un
átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre (donde
no deben estar contenidos simultáneamente un átomo de oxígeno y un
átomo de azufre) y un anillo de benceno están condensados, por
ejemplo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo,
indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, ftalazinilo,
quinoxalinilo, etc.
Los sustituyentes del "grupo heteromonocíclico
sustituido" y del "grupo heterobicíclico sustituido" son un
alquilo, un alcoxi, un átomo de halógeno, un hidroxi, etc. El grupo
heteromonocíclico sustituido puede tener de 1 a 3 sustituyentes,
preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes, que son iguales o
diferentes.
El "aroilo" incluye, por ejemplo, un aroilo
C_{7}-C_{11}, tal como benzoilo, naftoilo,
etc.
El "profármaco" significa un compuesto, que
se puede hidrolizar en el organismo vivo y convertir en el compuesto
cíclico de 5 miembros de la presente invención. El profármaco de la
presente invención incluye cualquier compuesto, que se puede
preparar mediante cualquier método convencional para preparar un
profármaco en este campo. Por ejemplo, cuando el compuesto cíclico
de 5 miembros de la presente invención tiene un grupo carboxilo o un
grupo amino que es fácilmente hidrolizado en el organismo vivo, un
compuesto donde estos grupos son derivados a un grupo éster o un
grupo amido es uno de sus profármacos. Cuando el compuesto cíclico
de 5 miembros tiene un grupo carboxilo, un compuesto donde dicho
grupo carboxilo es convertido en un alquilo tal como metilo, etilo,
etc., un alquiloxialquilo tal como metiloximetilo, etiloximetilo,
2-metiloxietilo,
2-metiloxietiloximetilo, etc., un aciloximetilo tal
como pivaloiloximetilo, acetiloximetilo, ciclohexilacetiloximetilo,
1-metilciclohexilcarboniloximetilo, etc., un
alcoxicarbonilalquilo tal como
etiloxicarboniloxi-1-etilo, etc., o
un cicloalquiloxicarbonilalquilo tal como
ciclohexiloxicarboniloxi-1-etilo,
etc. es uno de sus profármacos. Cuando el compuesto cíclico de 5
miembros tiene un grupo amino, un compuesto donde dicho grupo amino
es convertido en un grupo acetamida es uno de sus profármacos.
El compuesto cíclico de 5 miembros de fórmula
(2) de la presente invención se puede convertir en una de sus sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables
incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base. La
sal de adición de ácido puede ser, por ejemplo, una sal con un ácido
inorgánico tal como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, etc., una
sal con un ácido orgánico tal como citrato, oxalato, malato,
tartrato, fumarato, maleato, etc., y la sal de adición de base puede
ser, por ejemplo, una sal con una base inorgánica tal como sal de
sodio, sal de potasio, etc., y una sal con una base orgánica tal
como una sal con meglumina o trishidroximetilaminometano, etc.
Los compuestos dentro del alcance de la presente
invención pueden contener ocasionalmente asimetría molecular o un
sustituyente que tiene un carbono asimétrico, y pueden tener un
isómero óptico. En tales casos, el presente compuesto también
incluye cada isómero o una de sus mezclas. El presente compuesto y
una de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden estar en forma
de uno de sus solvatos tal como un hidrato.
El compuesto cíclico de 5 miembros de fórmula
(I) se puede preparar mediante los siguientes Procedimientos o uno
de sus métodos modificados.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (1) donde X es un átomo de azufre
se prepara mediante el siguiente procedimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- R^{1} es un átomo de hidrógeno, un alquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, o un heteromonocíclico sustituido o no sustituido o un grupo heterobicíclico,
- \quad
- R^{2} es un átomo de hidrógeno, un alquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteromonocíclico sustituido o no sustituido o un grupo heterobicíclico, o -CON(R^{6})R^{7},
- \quad
- R^{6} es un átomo de hidrógeno, o un alquilo sustituido o no sustituido, R^{7} es un arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteromonocíclico sustituido o no sustituido, o un alquilo sustituido o no sustituido, o N(R^{6})R^{7} puede ser un grupo imino cíclico,
- \quad
- Y^{1} es un enlace directo, un alquileno sustituido o no sustituido, -CO(CH_{2})_{n}-, -SO_{2}(CH_{2})_{n}-, -CONH(CH_{2})_{n}-, -CSNH(CH_{2})_{n}-, o -COO(CH_{2})_{n}-,
- \quad
- n es un número entero de 0 a 5,
- \quad
- la línea ondulada significa configuración (E) o configuración (Z),
- \quad
- R^{3} es un átomo de hidrógeno, un arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteromonocíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterobicíclico sustituido o no sustituido, o un cicloalquilo sustituido o no sustituido,
- \quad
- Y^{2} es un alquileno sustituido o no sustituido, o un alquenileno,
- \quad
- R^{4} es un átomo de hidrógeno, un alcanoilo sustituido o no sustituido, un alquilo sustituido o no sustituido, -COOR^{8}, -SO_{2}R^{9}, -COR^{10}, -CON(R^{11})R^{12},
- \quad
- -CSN(R^{13})R^{14}, un cicloalquilo, un arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteromonocíclico sustituido o no sustituido, -C(=NH)N(R^{15})R^{16},
- \quad
- R^{5} es un átomo de hidrógeno, o un alquilo sustituido o no sustituido, o -N(R^{4})R^{5} puede ser un grupo imino cíclico,
- \quad
- R^{8} es un alquilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo, un arilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteromonocíclico sustituido o no sustituido,
- \quad
- R^{9} es un alquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteromonocíclico sustituido o no sustituido,
- \quad
- R^{10} es un cicloalquilo, un arilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteromonocíclico sustituido o no sustituido,
- \quad
- R^{11} es un átomo de hidrógeno o un alquilo,
- \quad
- R^{12} es un átomo de hidrógeno, un alquilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo, un arilo sustituido o no sustituido, un arilcarbonilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteromonocíclico sustituido o no sustituido, o -N(R^{11})R^{12} puede ser un grupo imino cíclico,
- \quad
- R^{13} es un átomo de hidrógeno o un alquilo,
- \quad
- R^{14} es un átomo de hidrógeno, un alquilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo, un arilo sustituido o no sustituido, un arilcarbonilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteromonocíclico sustituido o no sustituido, o -N(R^{13})R^{14} puede ser un grupo imino cíclico,
- \quad
- R^{15} es un átomo de hidrógeno o un alquilo,
- \quad
- R^{16} es un átomo de hidrógeno o un alquilo sustituido o no sustituido, o -N(R^{15})R^{16} puede ser un grupo imino cíclico,
- \quad
- y X^{1} es un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de tiourea (3) y el compuesto de
\alpha-halocetona (4) se hacen reaccionar en un
disolvente en presencia o ausencia de una base para producir el
compuesto (1) donde X es un átomo de azufre. Los disolventes pueden
ser alcoholes (p. ej., metanol, etanol, 2-propanol,
etc.), éteres (p. ej., éter dietílico, tetrahidrofurano (THF),
etc.), hidrocarburos halogenados (p. ej., diclorometano,
dicloroetano, cloroformo, etc.), disolventes apróticos (p. ej.,
dimetilformamida, etc.), disolventes aromáticos (p. ej., tolueno,
etc.), etc. La base puede ser una amina orgánica tal como
trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina,
etc., o una base inorgánica tal como carbonato potásico, carbonato
sódico, etc. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de la
temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (I) donde X es un átomo de azufre
se puede preparar también mediante el siguiente Procedimiento. Este
procedimiento es eficaz para los casos en los que es necesario un
grupo protector en una etapa de introducción de R^{4} y R^{5}.
El grupo protector puede ser cualquier grupo protector convencional
para el grupo amino, y más abajo se explica el caso en el que se
utiliza
2-metil-2-propiloxicarbonilo
como grupo protector.
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
Y^{1}, Y^{2} y X^{1} se definen como antes; R^{20} es un
alcanoilo sustituido o no sustituido, un alquilo sustituido o no
sustituido, -COOR^{8}, -SO_{2}R^{9},
-COR^{10},
-CON(R^{11})R^{12},
-CSN(R^{13})R^{14}, un cicloalquilo, un arilo
sustituido o no sustituido, un grupo heteromonocíclico sustituido o
no sustituido, -C(=NH)N(R^{15})R^{16},
etc.; R^{21} es un alquilo sustituido o no sustituido, etc.; Boc
es
2-metil-2-propiloxicarbonilo;
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14},
R^{15} y R^{16} se definen como antes.
El compuesto de tiourea (5) y el compuesto de
\alpha-halocetona (4) se hacen reaccionar en un
disolvente en presencia o ausencia de una base para producir el
compuesto (6). Los disolventes pueden ser alcoholes (p. ej.,
metanol, etanol, 2-propanol, etc.), éteres (p. ej.,
éter dietílico, THF, etc.), hidrocarburos halogenados (p. ej.,
diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etc.), disolventes
apróticos (p. ej., dimetilformamida, etc.), disolventes aromáticos
(p. ej., tolueno, etc.), etc. Las bases pueden ser aminas orgánicas
(p. ej., trietilamina, piridina,
4-dimetilaminopiridina, etc.), o bases orgánicas (p.
ej., carbonato potásico, carbonato sódico, etc.). La reacción se
lleva a cabo a una temperatura de la temperatura ambiente al punto
de ebullición del disolvente.
Después, el compuesto (6) se desprotege en
presencia de un ácido en un disolvente para producir el compuesto
(7). Los ácidos pueden ser ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, etc., o ácidos orgánicos tales como ácido
trifluoroacético, etc. Los disolventes pueden ser éteres p. ej.,
éter dietílico, THF, dioxano, etc.), hidrocarburos halogenados (p.
ej., diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etc.), etc. La
reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC al punto de
ebullición del disolvente.
El compuesto (7) se hace reaccionar con un
compuesto correspondiente tal como un haluro de alquilo, un éster,
un cloruro de ácido, un anhidruro de ácido, un éster de ácido
clorofórmico, cloruro de sulfonilo, un éster de ácido sulfónico,
isocianato, o isotiocianato, etc. en presencia o ausencia de una
base en un disolvente para producir el compuesto (8). Los ejemplos
de dicho compuesto son un haluro de alcanoilo sustituido o no
sustituido, un haluro de aroilo sustituido o no sustituido, un
haluro de alquilo sustituido o no sustituido, un haluro de
alquilcarbamoilo, un éster alquílico de ácido halogenofórmico, un
haluro de alquilsulfonilo, un haluro de arilsulfonilo sustituido o
no sustituido, un anhidruro alquilcarboxílico, un anhidruro
arilcarboxílico, un éster alquílico de ácido alquilcarboxílico, un
éster alquílico de ácido arilcarboxílico, un isocianato de alquilo,
un tioisocianato de alquilo, etc. Los disolventes pueden ser éteres
(p. ej., éter dietílico, THF, etc.), hidrocarburos halogenados (p.
ej., diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etc.), disolventes
apróticos (p. ej., dimetilformamida, etc.), o disolventes
aromáticos (p. ej., tolueno, etc.). La base incluye aminas
orgánicas (p. ej., trietilamina, piridina,
4-dimetilaminopiridina, etc.), bases inorgánicas (p.
ej., carbonato potásico, carbonato sódico, etc.). La reacción se
lleva a cabo a una temperatura de la temperatura ambiente al punto
de ebullición del disolvente.
El compuesto (8) se hace reaccionar
adicionalmente con un compuesto de fórmula:
R^{21}-X^{2} (R^{21} se define como antes, y
X^{2} es un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, un átomo
de bromo, etc.) en un disolvente en presencia de una base para
producir el compuesto (9). Los disolventes pueden ser éteres (p.
ej., éter dietílico, THF, etc.), hidrocarburos halogenados (p. ej.,
diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etc.), disolventes
apróticos (p. ej., dimetilformamida, etc.), disolventes aromáticos
(p. ej., tolueno, etc.), etc. La base puede ser una amina orgánica
(p. ej., trietilamina, piridina,
4-dimetilaminopiridina, etc.), un carbonato de
metal alcalino (p. ej., carbonato potásico, carbonato sódico, etc.),
un hidruro de metal alcalino (p. ej., hidruro sódico, hidruro
potásico, etc.), isopropilamiduro de litio, etc. La reacción se
lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC al punto de
ebullición del disolvente.
En la reacción del compuesto (7) y el compuesto
(8), se puede utilizar un ácido carboxílico como reactivo
reaccionante. En este caso, se puede utilizar también un agente
condensante tal como
N,N'-diciclohexil-carbodiimida,
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida,
etc.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (1) donde X es un átomo de azufre
se puede preparar también mediante el siguiente Procedimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{21}, Y^{1}, Y^{2} y Boc se definen como
antes.
El compuesto (6) se hace reaccionar con un
compuesto de fórmula: R^{21}-X^{2} (R^{21} se
define como antes, X^{2} es un átomo de halógeno tal como un
átomo de cloro, un átomo de bromo, etc.) en un disolvente en
presencia de una base para producir el compuesto (10). Los
disolventes pueden ser éteres (p. ej., éter dietílico, THF, etc.),
hidrocarburos halogenados (p. ej., diclorometano, dicloroetano,
cloroformo, etc.), disolventes apróticos (p. ej., dimetilformamida,
etc.), disolventes aromáticos (p. ej., tolueno, etc.), etc. La base
incluye un hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico,
hidruro potásico, etc., diisopropilamiduro de litio, etc. La
reacción se lleva a cabo a una temperatura de la temperatura
ambiente al punto de ebullición del disolvente.
El compuesto (10) se somete a desprotección en
un disolvente en presencia de un ácido para producir el compuesto
(11). El ácido puede ser un ácido inorgánico tal como ácido
clorhídrico, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético,
etc. Los disolventes son, por ejemplo, éteres (p. ej., éter
dietílico, THF, dioxano, etc.), hidrocarburos halogenados (p. ej.,
diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etc.). La reacción se lleva
a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC al punto de
ebullición del disolvente.
Los compuestos de partida utilizados en los
Procedimientos 1 a 3 se preparan mediante los siguientes
procedimientos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3}, R^{4}, R^{5},
Y^{1} y Y^{2} se definen como antes, y R^{22} es un
alquilo.
El compuesto amínico (12) y el compuesto
isocianato (13) o el éster ácido de ditiocarbamida (14) se hacen
reaccionar en un disolvente para producir el compuesto de tiourea
(3). Los disolventes pueden ser alcoholes (p. ej., metanol, etanol,
2-propanol, etc.), éteres (p. ej., éter dietílico,
THF, etc.), hidrocarburos halogenados (p. ej., diclorometano,
dicloroetano, cloroformo, etc.), disolventes apróticos (p. ej.,
dimetilformamida, etc.), disolventes aromáticos (p. ej., tolueno,
etc.). La reacción se lleva a cabo a una temperatura de la
temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{22}, Y^{1} y Y^{2} se definen como
antes.
El compuesto amínico (15) y el compuesto
isocianato (16) o el éster ácido de ditiocarbamida (17) se hacen
reaccionar en un disolvente para producir el compuesto de tiourea
(3). Los disolventes pueden ser alcoholes (p. ej., metanol, etanol,
2-propanol, etc.), éteres (p. ej., éter dietílico,
THF, etc.), hidrocarburos halogenados (p. ej., diclorometano,
dicloroetano, cloroformo, etc.), disolventes apróticos (p. ej.,
dimetilformamida, etc.), disolventes aromáticos (p. ej., tolueno,
etc.), etc. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de la
temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente.
El compuesto de tiourea (5) que está protegido
con
2-metil-2-propiloxicarbonilo,
etc. se puede preparar mediante el siguiente procedimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3}, R^{22}, Y^{1},
Y^{2} y Boc se definen como
antes.
El compuesto amínico (18) y el compuesto
isocianato (13) o el éster ácido de ditiocarbamida (14) se hacen
reaccionar en un disolvente para producir el compuesto de tiourea
(5). Los disolventes pueden ser alcoholes (p. ej., metanol, etanol,
2-propanol, etc.), éteres (p. ej., éter dietílico,
THF, etc.), hidrocarburos halogenados (p. ej., diclorometano,
dicloroetano, cloroformo, etc.), disolventes apróticos (p. ej.,
dimetilformamida, etc.), disolventes aromáticos (p. ej., tolueno,
etc.), etc. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de la
temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3}, R^{22}, Y^{1},
Y^{2} y Boc se definen como
antes.
El compuesto amínico (15) y e compuesto
isocianato (19) o the ditiocarbamida ácido éster (20) se hacen
reaccionar en un disolvente para producir el compuesto de tiourea
(5). Los disolventes pueden ser alcoholes (p. ej., metanol, etanol,
2-propanol, etc.), éteres (p. ej., éter dietílico;
THF, etc.), hidrocarburos halogenados (p. ej., diclorometano,
dicloroetano, cloroformo, etc.), disolventes apróticos (p. ej.,
dimetilformamida, etc.), disolventes aromáticos (p. ej., tolueno,
etc.), etc. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de la
temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente.
Los compuestos isotiocianato (13), (16) y (19)
son asequibles comercialmente, o se pueden preparar a partir del
compuesto amínico correspondiente, por ejemplo, mediante el método
descrito en publicaciones tales como Synlett. 1997,
773-774, J. Org. Chem., 1997, 62,
4539-4540, o J. Med. Chem., 1984, 27,
1570-1574. Además, estos compuestos se preparan
también a partir del ácido carboxílico correspondiente, por ejemplo,
mediante el método descrito en publicaciones tales como Synth.
Commun. 1997, 27, 751-756, o Indian, J. Chem., 1998,
1153-1156.
Los compuestos éster ácido de ditiocarbamida
(14), (17), y (20) son asequibles comercialmente, o se pueden
preparar a partir del compuesto amínico correspondiente, por
ejemplo, mediante el método descrito en publicaciones tales como J.
Chem. Soc., 1956, 1644-1649 o Syn. Commun., 1984,
537-546.
El compuesto de
\alpha-halocetona (4) es asequible comercialmente
o se puede preparar a partir del compuesto cetónico
correspondiente, por ejemplo, mediante el método descrito en
publicaciones tales como J. Med. Chem., 1987,
1497-1502, Tetrahedron Lett., 1998,
4987-4990, o Acta Chim. Scand., 1986, B40,
700-702.
El compuesto (1) donde X es un átomo de oxígeno
se prepara mediante el siguiente Procedimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, Y^{1} y Y^{2} se definen como
antes.
El compuesto de fórmula (21) se hace reaccionar
con un compuesto de fórmula:
R^{4}(R^{5})N-Y^{2}-X^{3}
(donde R^{4}, R^{5}, Y^{2} se definen como antes, X^{3} es
un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo,
etc.) en un disolvente en presencia de una base para producir el
compuesto (22). Los disolventes pueden ser éteres (p. ej., éter
dietílico, THF, etc.), hidrocarburos halogenados (p. ej.,
diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etc.), disolventes
apróticos (p. ej., dimetilformamida, etc.), disolventes aromáticos
(p. ej., tolueno, etc.). La base puede ser un hidruro de metal
alcalino (p. ej., hidruro sódico, hidruro potásico, etc.), etc. La
reacción se lleva a cabo a una temperatura de la temperatura
ambiente al punto de ebullición del disolvente.
El compuesto (22) se hace reaccionar con un
reactivo sulfurante tal como pentafosfato de fósforo, etc. para
producir el compuesto (23). Los disolventes pueden ser éteres (p.
ej., éter dietílico, THF, etc.), hidrocarburos halogenados (p. ej.,
diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etc.), disolventes
apróticos (p. ej., dimetilformamida, etc.), disolventes aromáticos
(p. ej., tolueno, etc.). La reacción se lleva a cabo a una
temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del
disolvente.
Después, el compuesto (23) se hace reaccionar
con un compuesto de fórmula:
R^{3}-Y^{1}-NH_{2} (R^{3} y
Y^{1} se definen como antes) en un disolvente para producir el
compuesto (24). Los disolventes pueden ser alcoholes (p. ej.,
metanol, etanol, 2-propanol, etc.), éteres (p. ej.,
éter dietílico, THF, etc.), hidrocarburos halogenados (p. ej.,
diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etc.), disolventes
apróticos (p. ej., dimetilformamida, etc.), disolventes aromáticos
(p. ej., tolueno, etc.), etc. La reacción se lleva a cabo a una
temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del
disolvente.
El compuesto (1) donde X es un átomo de azufre
se prepara mediante el siguiente Procedimiento.
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y Y^{2} se definen como antes; Y^{4} es un
alquileno sustituido o no sustituido,
-CO(CH_{2})_{n}-,
-SO_{2}(CH_{2})_{n}-,
-CONH(CH_{2})_{n}-,
-CSNH(CH_{2})_{n}-, o
-COO(CH_{2})_{n}-.
El compuesto imina (25) se hace reaccionar con
un haluro de alquilo, éster, cloruro de ácido, anhidruro de ácido,
éster de ácido clorofórmico, cloruro de sulfonilo, éster de ácido
sulfónico, isocianato, o isotiocianato correspondiente, etc. en
presencia o ausencia de una base en un disolvente, o con un ácido
carboxílico para producir el compuesto (26). La reacción se lleva a
cabo de una manera similar a la de la síntesis del compuesto
(8).
donde R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, Y^{2} y X^{1} se definen como
antes.
En el Procedimiento anterior, se ilustra el
procedimiento para preparar el compuesto (25), utilizando el
compuesto de tiourea (27) que está protegido con un grupo
difenilmetilo como un grupo protector. De una manera similar a la
del Procedimiento I, el compuesto de tiourea protegido (27) y el
compuesto de \alpha-halocetona (4) se hacen
reaccionar para producir el compuesto (28). El grupo protector del
compuesto (28) se elimina mediante tratamiento con un catalizador
ácido en un disolvente para producir el compuesto (25). Los ácidos
pueden ser ácidos inorgánicos (p. ej., ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, etc.), ácidos sulfónicos tales como
ácido metanosulfónico, etc. Los disolventes pueden ser éteres (p.
ej., éter, THF, etc.), alcoholes (p. ej., metanol, etanol,
2-propanol, etc.), ácido acético, y agua. La
reacción se lleva a cabo a una temperatura de la temperatura
ambiente al punto de ebullición del disolvente.
Cuando se lleva a cabo el Procedimiento
anterior, si fuera necesario, se pueden utilizar técnicas de
protección o desprotección. Las técnicas de protección o
desprotección se describen en detalle en la publicación de Greene,
et al., (T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protecting Groups
in Organic Synthesis", 1991, JOHN WILEY & SONS, INC.).
Además, después de formar un compuesto cíclico
de 5 miembros, sus grupos funcionales se pueden convertir en otros
grupos funcionales. Las reacciones de conversión se pueden llevar a
cabo mediante un método convencional utilizado en química orgánica,
y estos métodos se describen en los siguientes textos.
Jikken Kagaku Koza (en Japonés, es decir,
Experimental Chemical Lecture), vol. 19-26 (1992,
MARUZEN CO., LTD.)
Seimitsu-Yuki-Gosei
(en Japonés, es decir, Fine Organic Synthesis) (1993, Nankodo, Co.,
Ltd.).
Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol.
1-9 (John Wiley & Sons)
Comprehensive Organic Synthesis, Vol.
1-9 (1991, Pergamon Press)
Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH
Publishers)
Survey of Organic Syntheses, Vol.
1-2 (1970, 1977, John Wiley & Sons)
\vskip1.000000\baselineskip
Específicamente, los grupos éster, los grupos
carboxilo, los grupos amido, el grupo hidroxi, los grupos éter,
etc. se pueden transformar entre sí, y los átomos de halógeno se
pueden convertir en un grupo amino, y el grupo amino se puede
convertir en un grupo urea.
El compuesto cíclico de 5 miembros (1) o un
intermedio para prepararlo se pueden purificar mediante un método
convencional. Cuando el compuesto cíclico de 5 miembros (1) o un
intermedio para prepararlo tienen un isómero, tal isómero se puede
purificar igualmente, por ejemplo, mediante cromatografía en
columna, recristalización, etc. Los disolventes para la
recristalización pueden ser alcoholes (p. ej., metanol, etanol,
2-propanol, etc.), éteres (p. ej., éter dietílico,
etc.), ésteres (p. ej., acetato de etilo, etc.), hidrocarburos
aromáticos (p. ej., tolueno, etc.), cetonas (p. ej., acetona,
etc.), hidrocarburos (p. ej., hexano, etc.) o una mezcla de estos
disolventes.
Un isómero óptico se puede aislar puro, por
ejemplo, mediante resolución óptica. La resolución óptica se lleva
a cabo, cuando el presente compuesto o uno de sus intermedios tienen
un sustituyente alcalino tal como un grupo amino, etc. tratando el
presente compuesto o uno de sus intermedios con un ácido ópticamente
activo (p. ej., ácido monocarboxílico tal como ácido mandélico,
N-benciloxialanina, ácido láctico, ácido
dicarboxílico tal como ácido tartárico, ácido
o-diisopropilidentartárico, ácido málico, etc.), un
ácido sulfónico tal como ácido canforsulfónico, ácido
bromocanforsulfónico) en un disolvente inerte (p. ej., alcoholes
tales como metanol, etanol, 2-propanol, etc.,
éteres tales como éter dietílico, etc., ésteres tales como acetato
de etilo, etc., hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, etc.,
acetonitrilo, o una de sus mezclas) para producir una de sus sales.
Cuando el presente compuesto o uno de sus intermedios tiene un
sustituyente ácido tal como un grupo carboxilo, etc., el presente
compuesto o uno de sus intermedios forma una sal con una amina
ópticamente activa (p. ej., aminas orgánicas tales como
\alpha-fenetilamina, quinina, quinidina,
cinconidina, cinconina, estricnina, etc. La temperatura para formar
una sal en el método de resolución opcional anterior puede estar en
el intervalo de la temperatura ambiente al punto de ebullición del
disolvente que se vaya a utilizar. Con el fin de mejorar la pureza
óptica del producto, es deseable subir la temperatura de reacción
alrededor del punto de ebullición del disolvente, y antes de
recoger las sales precipitadas mediante filtración, enfriar la
mezcla de reacción, si fuera necesario, para mejorar el
rendimiento. El ácido o la amina ópticamente activos se utilizan en
una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0
equivalentes, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente un
equivalente, para 1 equivalente de sustrato. Si fuera necesario, los
cristales resultantes se recristalizan en disolventes inertes tales
como alcoholes (p. ej., metanol, etanol, 2-propanol,
etc.), éteres (p. ej., éter dietílico, etc.), ésteres (p. ej.,
acetato de etilo, etc.), hidrocarburos aromáticos (p. ej., tolueno,
etc.), acetonitrilo, o una mezcla de estos disolventes para
producir una de sus sales ópticas de una mayor pureza.
Adicionalmente, si fuera necesario, la sal resultante se trata con
un ácido o una base de una manera convencional para producir una
base
libre.
libre.
El compuesto cíclico de 5 miembros (2) de la
presente invención o una de sus sales, o uno de sus profármacos
éster o amida es útil como medicamento, y especialmente exhibe una
actividad inhibidora de la infiltración de leucocitos tales como
eosinófilos, linfocitos, etc., y basándose en su actividad
farmacológica, es útil como remedio para la inflamación
autoinmunitaria, la inflamación alérgica, la inflamación aguda, u
otras enfermedades inflamatorias con infiltración celular. La
inflamación autoinmunitaria incluye, por ejemplo, reumatismo,
esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino,
diabetes mellitus de tipo 1, etc. La inflamación alérgica incluye,
por ejemplo, asma bronquial, enfermedades inflamatorias del
intestino, rinitis alérgica, dermatitis atópica, urticaria,
conjuntivitis alérgica, etc. En el asma bronquial, el presente
compuesto cíclico de 5 miembros, etc. es útil especialmente para la
respuesta asmática tardía. La inflamación aguda incluye, por
ejemplo, las enfermedades pulmonares inflamatorias, etc. Las otras
enfermedades inflamatorias incluyen, por ejemplo, síndrome
hipereosinofílico, vasculitis eosinofílica, granuloma eosinofílico,
rechazo posterior a trasplante, metástasis de tumores, etc. Cuando
el presente compuesto se utiliza como agente antiinflamatorio, se
puede utilizar combinado con un esteroide, que se utiliza como
remedio para las enfermedades inflamatorias, por medio del cual se
puede potenciar su efecto terapéutico, y adicionalmente, puede ser
posible que se pueda reducir la dosificación de un esteroide que
tiene potentes efectos secundarios o no utilizar en absoluto.
Cuando el presente compuesto se utiliza como remedio para
enfermedades alérgicas, se puede utilizar combinado con un agente
antialérgico (p. ej., un agente inhibidor de la liberación de
mediadores químicos, un antagonista de histamina, un antagonista de
leucotrienos, un antagonista de tromboxano, etc.), y cuando se
utiliza como remedio para el asma bronquial, se puede utilizar
combinado con un broncodilatador (p. ej., xantinas tales como
teofilina, \beta-estimuladores, etc.), o un agente
anticolinérgico. Cuando se utiliza como remedio para enfermedades
autoinmunitarias tales como las reumatoides, se puede utilizar
combinado con un agente antiinflamatorio no esteroideo tal como un
inhibidor de la ciclooxigenasa (COX), etc.
El compuesto cíclico de 5 miembros de la
presente invención, o una de sus sales, o uno de sus profármacos
éster o amida, se pueden administrar oralmente o parenteralmente.
Cuando se administran oralmente, se administran en una preparación
farmacéutica convencional. Cuando se administran parenteralmente, se
pueden administrar en forma de una preparación farmacéutica para la
administración local, un inyectable, un agente endérmico, etc. La
composición farmacéutica para la administración oral o la
administración rectal incluye, por ejemplo, cápsulas, comprimidos,
píldoras, polvos, sellos, supositorios, líquidos, etc. La
preparación inyectable incluye, por ejemplo, soluciones o
suspensiones asépticas, etc. La preparación farmacéutica para la
administración local incluye, por ejemplo, cremas, pomadas,
lociones, preparaciones percutáneas (p. ej., parches convencionales,
matrices, etc.).
El presente compuesto se puede formular en una
composición farmacéutica utilizando un excipiente o aditivo
farmacéutico aceptable mediante un método convencional. El
excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable incluye, por
ejemplo, portadores, aglutinantes, aromas, tampones, agentes
espesantes, agentes colorantes, estabilizadores, emulsionantes,
agentes dispersantes, agentes suspensores, conservantes, etc.
El portador o diluyente farmacéuticamente
aceptable incluye, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de
magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón,
gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, etc.
Las cápsulas se formulan englobando el presente
compuesto junto con un portador o diluyente farmacéuticamente
aceptable en cápsulas. El presente compuesto se engloba en cápsulas
después de mezclar con un portador o diluyente farmacéuticamente
aceptable, o sin un portador o diluyente farmacéuticamente
aceptable. Los sellos se formulan igualmente.
Los polvos se formulan con una base para polvos
farmacéuticamente aceptable. La base incluye, por ejemplo, talco,
lactosa, almidón, etc. Las gotas se formulan con una base acuosa o
no acuosa y uno o más agentes difusores, agentes suspensores,
solubilizantes farmacéuticamente aceptables, etc.
Las preparaciones líquidas para inyectables
incluyen, por ejemplo, soluciones, suspensiones, emulsiones, etc.
tales como soluciones acuosas, soluciones de
agua-propilenglicol, etc. Las preparaciones líquidas
se pueden formular también en una solución de polietilenglicol o/y
propilenglicol que puede contener agua. Las preparaciones líquidas
para la administración oral se pueden preparar añadiendo el presente
compuesto a agua, y añadiendo a esto adicionalmente agentes
colorantes, aromas, estabilizadores, agentes edulcorantes,
solubilizantes, agentes espesantes, si fuera necesario. Además, las
preparaciones líquidas para la administración oral se pueden
preparar también añadiendo el presente compuesto a agua junto con un
agente dispersante y añadiendo a esto adicionalmente un agente
espesante. El agente espesante incluye, por ejemplo, un goma natural
o sintética, resina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, o
un agente suspensor convencional farmacéuticamente aceptables,
etc.
La preparación para la administración local
incluye, por ejemplo, las preparaciones líquidas anteriormente
mencionadas, y cremas, aerosoles, pulverizaciones, polvos, lociones,
pomadas, etc. La preparación para la administración oral se prepara
mezclando el presente compuesto con un diluyente o portador
farmacéuticamente aceptable convencional. Las pomadas y las cremas
se preparan, por ejemplo, añadiendo un agente espesante y/o un
agente gelatinizante a una base acuosa u oleosa, y formulándolos.
Dicha base incluye, por ejemplo, agua, parafina líquida, aceite
vegetal (p. ej., aceite de cacahuete, aceite de ricino, etc.), etc.
El agente espesante incluye, por ejemplo, parafina blanda, estearato
de aluminio, alcohol cetoestearílico, propilenglicol,
polietilenglicol, lanolina, lanolina hidrogenada, cera de abejas,
etc.
La loción se pueden preparar añadiendo uno o más
estabilizadores farmacéuticamente aceptables, agentes suspensores,
emulsionantes, agentes dispersantes, agentes espesantes, agentes
colorantes, aromas, etc. a una base acuosa u oleosa.
La preparación para la administración local
contiene adicionalmente, si fuera necesario, agentes antisépticos o
inhibidores del crecimiento bacteriano tales como hidroxibenzoato de
metilo, hidroxibenzoato de propilo, clorocresol, cloruro de
benzalconio, etc.
El presente compuesto se puede administrar
también nasalmente en forma de una pulverización líquida, polvo o
gotas.
La dosificación y la frecuencia de
administración de los presentes compuestos puede variar de acuerdo
con las condiciones, las edades, los pesos de los pacientes y la
forma de administración, etc., pero los presentes compuestos se
pueden administrar usualmente oralmente a una dosis de
aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg por día en adultos,
preferiblemente a una dosis de aproximadamente 2 a aproximadamente
500 mg, especialmente preferiblemente a una dosis de aproximadamente
5 a aproximadamente 100 mg por día en adultos, una vez al día, o
dividida en varias unidades de dosificación. Cuando presente
compuesto se administra en una preparación inyectable, su
dosificación está en el intervalo de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 300 mg, preferiblemente en el intervalo de
aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg, una vez al día, o
dividida en varias unidades de dosificación.
La presente invención se ilustra mediante los
siguientes Ejemplos, pero no se debe considerar que la limitan.
Ejemplo de Ref.
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-feniltiourea
(800 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 3a como se describe
más abajo y
2-bromo-4'-bromoacetofenona
(1,09 g) en etanol (30 ml) se calentó con reflujo en atmósfera de
nitrógeno. Nueve horas después de eso, la mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, y al residuo se le añadió una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la mezcla se extrajo
con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se
secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (cloroformo : metanol (50:1)), se cristalizó en
alcohol isopropílico para producir el compuesto del título (830
mg)
p.f.: 110-111ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,79 (2H, m),
2,11 (6H, s), 2,52 (2H, t, J=7,0), 3,92 (2H, t, J=7,0), 5,74 (1H,
s), 7,02-7,09 (3H, m), 7,26-7,37
(4H, m), 7,58 (2H, d, J=8,4)
Ejemplo de Ref.
2
Utilizando la
N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-feniltiourea
(650 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 3a como se describe
más abajo,
2-promo-2-fenilacetoaldehído
(600 mg) y N,N-dimetilformamida (11 ml), se obtuvo
el compuesto del título (497 mg) de una manera similar al Ejemplo de
Ref. 1.
p.f.: 84-86ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 2,01 (2H, m),
2,26 (6H, s), 2,37 (2H, t, J=6,8), 3,98 (2H, t, J=6,8), 6,97 (1s,
s), 7,03-7,38 (10H, m)
Ejemplos de Ref. 3 a
7
De una manera similar al Ejemplo de Ref. 1, se
hicieron reaccionar diferentes \alpha-bromocetonas
y tiourea para producir los compuestos enumerados en la Tabla 1.
Ejemplo de Ref.
8
Una mezcla de
2-[(anilinocarbotioil)amino]-etilcarbamato de
t-butilo (1,5 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 1a,
2-bromo-4'-bromoacetofenona
(1,55 g), carbonato potásico (772 mg) y
N,N-dimetilformamida (38 ml) se calentó a 80ºC
agitando en atmósfera de nitrógeno. Dos horas después de eso, la
mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y al residuo se
le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico,
y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con
salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice [n-hexano
: acetato de etilo (9:1)], se cristalizó en alcohol isopropílico
para producir el compuesto del título (2,41 g). RMN H^{1}
(CDCl_{3}): \delta 1,43 (9H, s), 3,38 (2H, m), 3,94 (2H, t,
J=5,5), 5,77 (1H, s), 5,91 (1H, m), 7,05-7,12 (3H;
m), 7,28-7,38 (4H, m), 7,59 (2H, d, J=8,4)
Una mezcla de
2-[4-(4-bromofenil)-2-(fenilimino)-tiazol-3(2H)-il]etilcarbamato
de t-butilo (1,5 g), ácido trifluoroacético (10 ml)
y agua (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y al residuo se
le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se
lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, y el
disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en
n-hexano para producir el compuesto del título (937
mg).
p.f.: 58-61ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 2,93 (2H, t,
J=6,6), 3,87 (2H, t, J=6,6), 5,76 (1H, s),
7,04-7,08 (3H, m), 7,26-7,37 (4H,
m), 7,59 (2H, d, J=8,4)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
9
El
3-[(anilinocarbotioil)amino]propilcarbamato de
t-butilo (309 mg) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 4a,
2-bromo-4'-metoxiacetofenona
(252 mg), carbonato potásico (339 mg) y etanol (8 ml) se trataron
de una manera similar a la del Ejemplo de Ref. 8 (1) para producir
el compuesto del título (429 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,41 (9H, s),
1,64 (2H, m), 3,07 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,95 (2H, t, J=6,6), 5,74
(1H, s), 5,87 (1H, m), 6,97-7,37 (9H, m)
Una mezcla de
3-[4-(4-metoxifenil)-2-(fenilimino)tiazol-3(2H)-il]propilcarbamato
de t-butilo (400 mg) y una solución 4N de cloruro
de hidrógeno en dioxano (8 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y al
residuo se le añadió éter dietílico. La sal insoluble se recogió
mediante filtración para producir el compuesto del título (379 mg)
en forma de hidrocloruro.
p.f.: 215-218ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}, compuesto amínico
libre): 6 1,70 (2H, m), 2,64 (2H, t, J=6,6), 3,85 (3H, s),
3,94(2H, t, J=6,6), 5,70 (1H, s),6,94-7,10
(5H, m), 7,26-7,36 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-[(anilinocarbotioil)amino]-propilcarbamato
de t-butilo (300 mg) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 4a, 2-bromopropiofenona (227 mg) y etanol
(8 ml) se calentó con reflujo en atmósfera de nitrógeno. Dos horas
después de eso, la mezcla de reacción se concentró a presión
reducida, y al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, y el residuo se extrajo con cloroformo.
La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre
sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice [n-hexano:acetato de etilo (8:2)] para
producir el compuesto del título
(389 mg).
(389 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,40 (9H, s),
1,54 (2H, m), 1,91 (3H, s), 3,06 (2H, m), 3,84 (2H, t, J=6,4), 6,04
(1H, m), 7,02-7,49 (10H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
3-[5-metil-4-fenil-2-(fenilimino)tiazol-3(2H)-il]propilcarbamato
de t-butilo (370 mg) y una solución 4 N de cloruro
de hidrógeno en dioxano (4 ml) se trataron de una manera similar a
la del Ejemplo de Ref. 9 (2) para producir el compuesto del título
(327 mg) en forma de hidrocloruro.
p.f.: 240-243ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
11
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El
3-(anilinocarbotioilamino)propilcarbamato de
t-butilo (200 mg) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 4a,
2-bromo-4'-fenilacetofenona
(197 mg) y etanol (4 ml) se trataron de una manera similar al
Ejemplo de Ref. 10 (1) para producir el compuesto del título (275
mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,39 (9H, s),
1,69 (2H, m), 3,11 (2H, m), 4,02 (2H, t, J=6,4), 5,84 (1s, s), 5,87
(1H, m), 7,04-7,18 (3H, m),
7,33-7,48 (7H, m),
7,50-7,70(4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-[4-(1,1'-bifenil-4-il)-2-(fenilimino)-tiazol-3(2H)-il]propilcarbamato
de t-butilo (233 mg) y una solución 4 N de cloruro
de hidrógeno en dioxano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante una hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la
mezcla se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se alcalinizó con
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la
mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con
salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente
se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título
(185 mg).
p.f.: 50-54ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,74 (2H, m),
2,69 (2H, t, J=6,6), 4,02 (2H, t, J=6,6), 5,81 (1H, s),
7,04-7,11 (3H, m), 7,33-7,47 (7H,
m), 7,48-7,69 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Ref. 12 a
149
Diferentes \alpha-bromocetonas
y tiourea se hicieron reaccionar de una manera similar a los
Ejemplos de Ref. 8 a 10 u 11 para producir los compuestos enumerados
en las Tablas 2 a 12.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
150
El
3-(anilinocarbotioilamino)propilcarbamato de
t-butilo (3 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia
4a,
2-bromo-4'-bromoacetofenona
(2,97 g), carbonato potásico (2,01 g), y
N,N-dimetilformamida (75 ml) se trataron de una
manera similar a la del Ejemplo de Ref. 8 (1) para producir el
compuesto del título (2,90 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,41 (9H, s),
1,65 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,93 (2H, t, J=6,6), 5,73 (1H, m), 5,79
(1H, s), 7,14 (3H, m), 7,24-7,37 (4H, m), 7,60 (2H,
d, J=8,4)
El
3-[4-(4-bromofenil)-2-(fenilimino)tiazol-3(2H)-il]-propilcarbamato
de t-butilo (250 mg) se disolvió en
N,N-dimetilformamida (2 ml), y a esto se le añadió
hidruro sódico (26 mg, dispersión en aceite al 60%) en atmósfera de
nitrógeno en un baño de hielo, y la mezcla se agitó durante 15
minutos. A la mezcla de reacción se le añadió yoduro de metilo (41
\mul), y la mezcla se templó a temperatura ambiente, y se agitó
durante 6 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la
mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con
salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice [n-hexano
: acetato de etilo (10:1)] para producir el compuesto del título
(249 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,40 (9H, s),
1,86 (2H, m), 2,72 (3H, s), 3,16 (2H, m), 3,81 (2H, t, J=7,5), 5,76
(1H, s), 7,03-7,08 (3H; m), 7,25 (2H, d, J=8,4),
7,34 (2H, m), 7,59 (2H, d, J=8,4)
El
3-[4-(4-bromofenil)-2-(fenilimino)tiazol-3(2H)-il]-propil(metil)carbamato
t-butilo (200 mg) se trató de una manera similar al
Ejemplo de Ref. 8 (2) para producir el compuesto del título (149
mg).
p.f.: 143-148ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,84 (2H, m),
2,38 (3H, s), 2,61 (2H, t, J=6,8), 3,92 (2H, t, J=6,8), 5,80 (1H,
s), 7,05-7,10 (3H, m), 7,26 (2H, d, J=8,4), 7,36
(2H, m), 7,60 (2H, d, J=8,4)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
151
El
4-(anilinocarbotioilamino)butilcarbamato de
t-butilo (1,5 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 21a,
2-bromo-4'-bromoacetofeno
(1,42 g), carbonato potásico (962 mg) y
N,N-dimetilformamida (35 ml) se trataron de una
manera similar al Ejemplo de Ref. 8 (1) para producir el compuesto
del título (2,1 g) en forma amorfa.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta
1,36-1,40 (11H, m), 1,67 (2H, m), 3,09 (2H, m), 3,80
(2H, t, J=7,5), 4,90 (1H, m), 5,75 (1H, s),
7,03-7,09 (3H, m), 7,25 (2H, d, J=8,4), 7,34 (2H,
m), 7,59 (2H, d, J=8,4)
El
4-[4-(4-bromofenil)-2-(fenilimino)tiazol-3(2H)-il]-butilcarbamato
de t-butilo (250 mg) se trató de una manera similar
al Ejemplo de Ref. 150 (2) para producir el compuesto del título
(205 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta
1,29-1,50 (11H, m), 1,59 (2H, m), 2,77 (3H, s), 3,11
(2H, m), 3,84 (2H, t, J=6,8), 5,75 (1H, s),
7,03-7,07 (3H, m), 7,25 (2H, d, J=8,4), 7,35 (2H,
m), 7,59 (2H, d, J=8,4)
El compuesto (205 mg) obtenido en el apartado
(2) anterior se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 8 (2)
para producir el compuesto del título (158 mg).
p.f.: 56-57ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,46 (2H, m),
1,70 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,56 (2H, t, J=7,0), 3,82 (2H, t,
J=7,5), 5,76 (1H, s), 7,05-7,09 (3H, m), 7,26 (2H,
d, J=8,4), 7,35 (2H, m), 7,59 (2H, d, J=8,4)
Ejemplo de Ref.
152
El
3-[4-(4-metoxifenil)-2-(fenilimino)tiazol-3(2H)-il]propilcarbamato
de t-butilo (1,4 g) obtenido en el Ejemplo de Ref. 9
(1) se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 150 (2) para
producir el compuesto del título (740 mg) en forma de un aceite
incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,39 (9H, s),
1,86 (2H, m), 2,71 (3H, s), 3,14 (2H, m), 3,82 (2H, t, J=7,5), 3,86
(3H, s), 5,69 (1H, s), 6,96 (2H, d, J=8,8),
7,04-7,09 (3H, m), 7,26-7,37 (4H,
m)
El compuesto (74 mg) obtenido en el apartado (1)
anterior se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 9 (2)
para producir el compuesto del título (750 mg) en forma de
hidrocloruro.
p.f.: 143-146ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}, compuesto libre):
\delta 1,77 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,48 (2H, t, J=6,8), 3,86 (3H,
s), 3,92 (2H, t, J=7,0), 5,69 (1H, s), 6,96 (2H, d, J=8,8),
7,02-7,09 (3H, m), 7,26-7,37 (4H,
m)
Ejemplo de Ref.
153
El hidrocloruro de
N-[3-(3-aminopropil)-4-(4-bromofenil)-tiazol-2(3H)-ilideno]-anilina
(730 mg) obtenido en el Ejemplo de Ref. 132 y trietilamina (0,77 ml)
se disolvieron en N,N-dimetilformamida (5 ml), y a
esto se le añadió gota a gota anhidruro acético en un baño de hielo
en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 2 horas, y a esto se le añadió una solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato sódico, y después la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se
secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se cristalizó en alcohol isopropílico para
producir el compuesto del título (580 mg).
p.f.: 155-157ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,66 (2H, m),
1,86 (3H, s), 3,24 (2H, m), 3,90 (2H, t, J=6,4), 5,81 (1H, s),
7,05-7,12 (3H, m), 7,12-7,40 (5H,
m), 7,61 (2H, d, J=8,4)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Ref. 154 a
167
Diferentes compuestos amínicos y anhidruro
acético se hicieron reaccionar de una manera similar al Ejemplo de
Ref. 153 para producir los compuestos amídicos enumerados en la
Tabla 13.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
168
El compuesto amínico (1,21 g) obtenido en el
Ejemplo de Ref. 132 y trietilamina (800 mg) se suspendieron en
tetrahidrofurano (15 ml), y a esto se le añadió gota a gota cloruro
de acetoxiacetilo (466 mg) a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30
minutos, y a esto se le añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre
sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice [cloroformo : metanol (97:3)] para producir el compuesto del
título (1,1 g).
p.f.: 156-159ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,56 (2H, m),
1,64 (3H, s), 3,35 (2H, m), 3,90 (2H, t, J=6,1), 4,46 (2H, s), 5,79
(1H, s), 7,00-7,10 (3H, m), 7,24 (2H, d, J=8,4),
7,34 (2H, m), 7,58 (2H, d, J=8,4), 8,01 (1H, t, J=5,9)
Una mezcla del compuesto (1,1 g) obtenido en el
Ejemplo de Ref. 168 anterior, una solución acuosa de hidróxido de
sodio al 5% (2 ml) y metanol (15 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida, y al residuo se le añadió agua, y la mezcla se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice [cloroformo : metanol (99:1)] para producir el compuesto del
título (923 mg).
p.f.: 185-186ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,70 (2H, m),
2,52 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,88-3,95 (4H, m), 5,81
(1H, s), 7,04-7,12 (3H, m), 7,26 (2H, d, J=8,4),
7,34 (2H, m), 7,61 (2H, d, J=8,4), 7,68 (1H, m)
El hidrocloruro de
N-[3-(3-aminopropil)-4-(4-metoxifenil)-tiazol-2(3H)-ilideno]anilina
(1,2 g) obtenido en el
Ejemplo de Ref. 9 se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 168 y al Ejemplo 169 para producir el compuesto del título (1,1 g) en forma de aceite.
Ejemplo de Ref. 9 se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 168 y al Ejemplo 169 para producir el compuesto del título (1,1 g) en forma de aceite.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,69 (2H, m),
2,74 (1H, t, J=5,5), 3,31 (2H, m), 3,87 (3H, s),
3,89-3,94 (4H, m), 5,75 (1H, s), 6,98 (2H, d,
J=8,8), 7,05-7,11 (3H, m), 7,26-7,38
(4H, m), 7,74 (1H, m)
Ejemplo de Ref.
171
El compuesto amínico (1,21 g) obtenido en el
Ejemplo de Ref. 132 y trietilamina (800 mg) se suspendieron en
tetrahidrofurano (15 ml), y a esto se le añadió gota a gota cloruro
de metanosulfonilo (391 mg) a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30
minutos, y a esto se le añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, y después la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se
secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice [cloroformo : metanol (97:3)] para producir el
compuesto del título (1,04 g).
p.f.: 128-134ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,69 (2H, m),
2,77 (3H, s), 3,13 (2H, m), 3,96 (2H, t, J=6,0), 5,84 (1H, s), 6,66
(1H, m), 7,06-7,13 (3H, m), 7,24 (2H, d, J=8,2),
7,36 (2H, m), 7,61 (2H, d, J=8,2)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Ref. 172 a
174
El compuesto amínico obtenido en el Ejemplo de
Ref. 132 o el Ejemplo de Ref. 9 y cloruro de metanosulfonilo o
cloruro de p-toluenosulfonilo se hicieron reaccionar
de una manera similar al Ejemplo de Ref. 171 para producir los
compuestos de sulfonamida enumerados en la Tabla 14.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
175
El compuesto amínico (1,21 g) obtenido en el
Ejemplo de Ref. 132 y trietilamina (800 mg) se suspendieron en
tetrahidrofurano (15 ml), y a esto se le añadió gota a gota
cloroformiato de metilo (322 mg) a temperatura ambiente en atmósfera
de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30
minutos, y a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se
secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice [cloroformo : metanol (95:5)] para producir el
compuesto del título (1,05 g).
p.f.: 132-134ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,62 (2H, m),
3,13 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,90 (2H, t, J=6,4), 5,77 (1H, s), 6,02
(1H, m), 7,03-7,10 (3H, m),
7,21-7,37 (4H, m), 7,56 (2H, d, J=8,4)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
176
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto amínico (1,2 g) obtenido mediante
el método del Ejemplo de Ref. 9 se trató de una manera similar al
Ejemplo de Ref. 175 para producir el compuesto del título (698
mg).
p.f.: 106-108ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,61 (2H, m),
3,16 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,93 (2H, t, J=6,3),
5,73 (1H, s), 6,11 (1H, m), 6,97 (2H, d, J=8,6),
7,04-7,12 (3H, m), 7,26-7,38 (4H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto amínico (200 mg) obtenido en el
Ejemplo de Ref. 67 y trietilamina (0,13 ml) se disolvieron en
N,N-dimetilformamida (4 ml), y a esto se le añadió
gota a gota isocianato de etilo (38 \mul) en un baño de hielo en
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 1,5 horas, y a esto se le añadió una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada,
se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se cristalizó en éter dietílico para producir
el compuesto del título (147 mg).
p.f.: 134-136ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,02 (3H, t,
J=7,2), 1,54 (2H, m), 3,09-3,16 (4H, m), 3,84 (3H,
s), 4,04 (2H, t, J=6,1), 4,29 (1H, m), 5,75 (1H, s), 6,05 (2H, s),
6,44 (1H, m), 6,83-6,86 (3H, m),
6,99-7,26 (4H, m)
\newpage
Ejemplos 178 a
183
Los compuestos amínicos obtenidos mediante el
método del Ejemplo de Ref. 9, Ejemplo de Ref. 79 o Ejemplo de Ref.
108 e isocianato de etilo o isotiocianato de etilo se hicieron
reaccionar de una manera similar a la del Ejemplo 177 para producir
los compuestos de urea y los compuestos de tiourea enumerados en la
Tabla 15.
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Ejemplo de Ref.
184
Una mezcla de
3-(anilinocarbotioilamino)propil-carbamato de
t-butilo (6,2 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 4a,
2-bromo-4'-nitroacetofenona
(4,9 g) y etanol (50 ml) se calentó con reflujo en atmósfera de
nitrógeno. Una hora después de eso, se dejó enfriar la mezcla de
reacción, y los cristales precipitados se recogieron mediante
filtración para producir el compuesto del título (8,84 g) en forma
de hidrobromuro.
Una mezcla del compuesto (1 g) obtenido en el
apartado (1) anterior, paladio sobre carbón activo al 10% (200 mg) y
metanol (50 ml) se sometió a hidrogenación a temperatura ambiente a
presión atmosférica. Tres horas después de eso, la mezcla de
reacción se filtró a través de celite, y el producto filtrado se
evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada, se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice [cloroformo : metanol (98:2)] para producir
el compuesto del título (640 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,40 (9H, s),
1,63 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,86 (2H, s ancho), 3,94 (2H, t,
J=6,6), 5,70 (1H, s), 5,96 (1H, m), 6,71 (2H, d, J=8,6),
7,02-7,36 (7H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (640 mg) obtenido en el apartado
(2) anterior se hizo reaccionar de una manera similar a la del
Ejemplo de Ref. 9 (2) para producir el compuesto del título (550
mg) en forma de hidrocloruro.
p.f.: 254-257ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
185
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
3-(anilinocarbotioilamino)propilcarbamato de
t-butilo (6,19 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 4a,
2-bromo-4'-(metoxicarbonil)acetofenona
(5,14 g) y metanol (51 ml) se trataron de una manera similar al
Ejemplo de Ref. 10 (1) para producir el compuesto del título (8,84
g) . RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,40 (9H, s),
1,62-1,66 (2H, m), 3,08 (2H, m),
3,96-4,00 (5H, m), 5,71 (1H, m), 5,87 (1H, s),
7,05-7,38 (5H, m),7,47 (2H, d, J=8,3), 8,13 (2H, d,
J=8,3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto (4,68 g) obtenido en el
apartado (1) anterior, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N
(15 ml) y metanol (30 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y al residuo se
le añadió una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y el sólido
precipitado se recogió mediante filtración para producir el
compuesto del título (3,85 g).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (300 mg) obtenido en el apartado
(2) anterior se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 9 (2)
para producir, el compuesto del título (250 mg) en forma de
hidrocloruro.
p.f.: 248-252ºC
En los siguientes ejemplos, la identificación de
la estructura se llevó a cabo mediante RMN y CL/EM.
El aparato para CL/EM y sus condiciones son los
siguientes.
API 150EX (fabricado por PE SCIEX),
Ionización: ESI,
Voltaje: 40eV
Columna: Mightysil RP-18 GP
(fabricada por KANTO KAGAKU), Velocidad de flujo: 3,5 ml/min,
Longitud de onda para la detección: 220 nm
Condiciones del análisis: (Solución A: solución
acuosa de ácido trifluoroacético al 0,05%; Solución B: solución de
ácido trifluoroacético al 0,035% en acetonitrilo),
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A:
0,0 min (concentración de la Solución B: 10%)
\rightarrow 0,5 min (concentración de la Solución B: 10%)
\rightarrow 4,2 min (concentración de la Solución B: 99%)
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B:
0,0 min (concentración de la Solución B: 40%)
\rightarrow 0,5 min (concentración de la Solución B: 40%)
\rightarrow 4,2 min (concentración de la Solución B: 99%)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos de Ref. 186 a
207
Diferentes \alpha-bromocetonas
y tiourea se trataron de una manera similar a la del Ejemplo de Ref.
10 o 11 para producir los compuestos enumerados en la Tabla 16.
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Ejemplo de Ref.
208
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\vskip1.000000\baselineskip
El
3-{[4-(trifluorometoxi)anilinocarbotioil]amino}-propilcarbamato
de t-Butilo (10,0 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 40a, 2-bromopiruvato de etilo (3,29 ml) y
etanol (50 ml) se trataron de una manera similar al Ejemplo de Ref.
10 (1), y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de
sílice [n-hexano : acetato de etilo (5: 1)] para
producir el compuesto del título (7,71 g) en forma de un sólido de
color blanco.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió hidruro de litio y aluminio (1,0 g)
en tetrahidrofurano (200 ml), y a esto se le añadió gota a gota una
solución del compuesto (3,0 g) obtenido en el apartado (2) anterior
en tetrahidrofurano (100 ml) en un baño de hielo en atmósfera de
nitrógeno. Una hora después de eso, se añadió agua a la mezcla de
reacción, y el exceso de hidruro de litio y aluminio se descompuso,
y a esto se le añadió una solución acuosa 10 N de hidróxido de
sodio. La suspensión resultante se secó sobre sulfato sódico, y el
producto filtrado se evaporó a presión reducida para producir el
compuesto del título (2,61 g).
El compuesto (313 mg) obtenido en el apartado
(2) anterior se disolvió en N,N-dimetilformamida (3
ml), y a esto se le añadió hidruro sódico (56 mg, dispersión en
aceite al 60%) en un baño de hielo en atmósfera de nitrógeno, y la
mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le
añadió bromuro de bencilo (179 mg), y la mezcla se templó a
temperatura ambiente, y después se agitó durante una hora. La mezcla
de reacción se vertió en una solución acuosa de ácido cítrico al 10%
enfriando con hielo, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa
orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
[n-hexano : acetato de etilo (5:1)] para producir el
compuesto del título (137 mg) en forma de aceite.
El compuesto (137 mg) obtenido en el apartado
(3) anterior se trató de una manera similar a la del Ejemplo de Ref.
9 (2) para producir el compuesto del título (133 mg) en forma de
hidrocloruro.
CL/EM: 438 (MH^{+}), Tiempo de Retención; 3,52
min (Condición A)
Ejemplo de Ref.
209
El compuesto (313 mg) obtenido en el Ejemplo de
Ref. 208 (2) y bromuro de 4-clorobencilo (216 mg) se
trataron de una manera similar al Ejemplo de Ref. 208 (3), (4) para
producir el compuesto del título (152 mg) en forma de
hidrocloruro.
CL/EM: m/z= 472 (MH^{+}), Tiempo de Retención:
3,72 min (Condición A)
Ejemplo de Ref.
210
El
3-[(5-Metoxi-2-piridilaminocarbotioil)amino]-propil-carbamato
t-butilo (10,0 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 62a se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref.
208 (1), (2) para producir el compuesto del título (4 g) en forma de
un sólido de color amarillo pálido.
El compuesto (283 mg) obtenido en el apartado
(1) anterior se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 208
(3), (4) para producir el compuesto del título (128 mg) en forma de
hidrocloruro.
CL/EM: m/z = 385 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 2,99 min (Condición A)
Ejemplo de Ref.
211
El compuesto (276 mg) obtenido en el Ejemplo de
Ref. 210 (1) se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 208
(3), (4) para producir el compuesto del título (92 mg) en forma de
hidrocloruro.
CL/EM: m/z = 419 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,21 min (Condición A)
Ejemplo de Ref.
212
El compuesto (300 mg) obtenido en el Ejemplo de
Ref. 208 (2) y trietilamina (10 mg) se disolvieron en
tetrahidrofurano (30 ml), y a esto se le añadió gota a gota cloruro
de metanosulfonilo (115 mg) enfriando con hielo. La mezcla se agitó
a la misma temperatura durante 1,5 hora, y se añadió adicionalmente
N-metil-4-clorobencilamina
(1,04 g), y la mezcla se agitó adicionalmente durante una hora. Se
añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se
secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice [n-hexano : acetato de etilo (2:1)]
para producir el compuesto del título (83 mg) en forma de
aceite.
El compuesto (80 mg) obtenido en el apartado (1)
anterior se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 9 (2)
para producir el compuesto del título (83 mg) en forma de
hidrocloruro.
CL/EM: m/z = 485 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,43 min (Condición A)
Ejemplo de Ref.
213
El compuesto (200 mg) obtenido en el Ejemplo de
Ref. 210 (1) se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 212
para producir el compuesto del título (145 mg) en forma de
hidrocloruro.
CL/EM: m/z = 432 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 2,83 min (Condición A)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto amínico (25 g, hidrocloruro)
obtenido en el Ejemplo de Ref. 194, isocianato de metilo (3,1 g) y
trietilamina (50 ml) se hicieron reaccionar de una manera similar a
la del Ejemplo 177, se cristalizaron en metanol para producir el
compuesto del título (12,93 g).
p.f.: 191-194ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 2,66 (3H, d,
J=4,7), 3,24 (4H, t, J=4,8), 3,43 (2H, m),
3,86-3,89 (6H, m), 5,10-5,60 (2H,
m), 5,73 (1H, s), 6,95 (2H, d, J=8,8), 7,03-7,05
(4H, m), 7,27 (2H, dd, J=1,9, J=8,2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
215
El compuesto (25 g, compuesto amínico libre)
obtenido en el Ejemplo de Ref. 106, y trietilamina (9,78 ml) se
disolvieron en tetrahidrofurano (250 ml), y a esto se le añadió gota
a gota una solución de bromoacetato de etilo (7,21 ml) en
tetrahidrofurano (60 ml) enfriando con hielo a lo largo de un
período de 40 minutos. Después, la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante la noche, y a esto se le añadió agua, y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo : metanol
(30:1)] para producir el compuesto del título (24,7 g) en forma de
aceite.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,23 (3H, t,
J=7,2), 1,77 (2H, m), 2,54 (2H, t, J=6,8), 3,26 (2H, s), 3,83 (3H,
s), 3,94 (2H, t, J=7,2), 4,13 (2H, q, J=7,2), 5,75 (1H, s),
6,90-6,98 (3H, m), 7,14 (2H, dd, J=8,4, J=8,6), 7,37
(2H, dd, J=5,3, J=8,6)
CL/EM: m/z = 478 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,61 min (Condición A)
Ejemplo de Ref.
216
El compuesto (1,74 g, compuesto amínico libre)
obtenido en el Ejemplo de Ref. 106 se disolvió en etanol (10 ml), y
a esto se le añadió una solución de acrilato de etilo (0,48 ml) en
etanol (30 ml) enfriando con hielo a lo largo de un período de 15
minutos. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
la noche, y se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada, se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice [cloroformo : metanol (30:1)] para producir
el compuesto del título (1,87 g) en forma de aceite.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,23 (3H, t,
J=7,2), 1,77 (2H, m), 2,40 (2H, t, J=6,8), 2,57 (2H, t, J=6,8),
2,77 (2H, t, J=6,8), 3,83 (3H, s), 3,93 (2H, t, J=7,2), 4,09 (2H,
q, J=7,2), 5,76 (1H, s), 6,90-6,97 (3H, m), 7,14
(2H, dd, J=8,6, J=8,6), 7,36 (2H, dd, J=5,3, J=8,6).
CL/EM: m/z = 492 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,60 min (Condición A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
217
El compuesto (837 mg, compuesto amínico libre)
obtenido en el Ejemplo de Ref. 116 se disolvió en etanol (10 ml), y
a esto se le añadió
1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metilisotiourea
(639 mg) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, y la
mezcla se agitó durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró
a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice [n-hexano : acetato de
etilo (5:1)] para producir el compuesto del título (1,12 g).
El compuesto (1,12 g) obtenido en el apartado
(1) anterior se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 9 (2)
para producir el compuesto del título (905 mg) en forma de
hidrocloruro.
CL/EM: m/z = 388 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 2,81 min (Condición A)
\newpage
Ejemplo de Ref.
218
El compuesto (522 mg, hidrocloruro) obtenido en
el Ejemplo de Ref. 195 se suspendió en tetrahidrofurano (30 ml), y a
esto se le añadió
1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-1-morfolinometanoimina
(1,16 g), que se sintetizó mediante el método de Katritzky, A.R.
(véase, J. Org. Chem., 2000, 65, 8080-8082) a
temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó
durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución
acuosa al 10% de carbonato sódico, y la mezcla se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml), y a esto se le
añadió dicarbonato de di-t-butilo
(240 mg) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo :
metanol (95:5)] para producir el compuesto del título (540 mg) en
forma amorfa.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (535 mg) obtenido en el apartado
(1) anterior se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 9 (2)
para producir el compuesto del título (467 mg) en forma de
hidrocloruro.
CL/EM: m/z = 525 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 2,98 min (Condición A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del compuesto (600 mg, compuesto
amínico libre) obtenido en el Ejemplo de Ref. 77, ácido
2-hidroxiacético (156 mg), monohidrato de
1-hidroxibenzotriazol (315 mg) y
N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió
hidrocloruro
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(394 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada, se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se cristalizó en alcohol isopropílico
para producir el compuesto del título (458 mg).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}):
\delta 1,67 (2H, m), 3,00 (2H, m), 3,71 (2H, d, J=5,7), 3,81 (2H,
t, J=7,9), 5,41 (1H, t, J=5,7), 6,11 (2H, s), 6,18 (1H, s), 6,93
(1H, d, J=8,1), 7,01-7,11 (4H, m), 7,30 (2H, d,
J=8,4), 7,71 (1H, m)
CL/EM: m/z = 496 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,49 min (Condición A)
N'-{3-[2-[(4-Fluorofenil)imino]-4-[4-(morfolino)fenil]tiazol-3(2H)-il]propil}-N,N-dimetilurea
El compuesto del título se sintetizó mediante
una técnica de química combinatoria. Esto es, a una solución del
compuesto obtenido en el Ejemplo de Ref. 195 (compuesto amínico
libre) en tetrahidrofurano (45,3 \mumoles/ml) (1 ml) se le
añadieron una solución de trietilamina en tetrahidrofurano (118
\mumoles/ml) (500 \mul) y una solución de cloruro de
N,N-dimetilcarbamoilo en tetrahidrofurano (58,9
\mumoles/ml) (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadió resina
Tris-Amine (fabricada por Argonaut) (aproximadamente
10 mg) y resina de isocianato (fabricada por Argonaut)
(aproximadamente 20 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y la torta del
filtro se lavó dos veces con cloroformo (1 ml), y el producto
filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico (2 ml), y después se lavó adicionalmente
dos veces con agua (2 ml). La capa orgánica se hizo pasar a través
de un filtro que contenía sulfato de magnesio, y el filtro se lavó
dos veces con cloroformo (1 ml), y el producto filtrado se
concentró para producir el compuesto del título (18 mg).
CL/EM: m/z = 484 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,29 min (Condición A)
N-butil-N'-{3-[2-[(4-fluorofenil)imino]-4-[4-(morfolino)fenil]-tiazol-3(2H)-il]propil}urea
El compuesto del título se sintetizó mediante
una técnica de química combinatoria. Esto es, a una solución del
compuesto (compuesto amínico libre) obtenido en el Ejemplo de Ref.
195 en tetrahidrofurano (45,3 \mumoles/ml) (1 ml) se le añadió una
solución de isocianato de n-butilo en
tetrahidrofurano (58,9 \mumoles/ml) (1 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le
añadieron resina Tris-Amine (fabricada por Argonaut)
(aproximadamente 10 mg) y resina de isocianato (fabricada por
Argonaut) (aproximadamente 20 mg), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
filtró, y la torta del filtro se lavó dos veces con cloroformo (1
ml), y el producto filtrado se lavó con una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico (2 ml), después se lavó dos
veces con agua (2 ml). La capa orgánica se hizo pasar a través del
filtro que contenía sulfato de magnesio, y el filtro se lavó dos
veces con cloroformo (1 ml), y el producto filtrado se concentró
para producir el compuesto del título (22 mg).
CL/EM: m/z = 512 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,649 min (Condición A)
Ejemplo de Ref.
222
El compuesto del título se sintetizó mediante
una técnica de química combinatoria. Esto es, a una solución del
compuesto (compuesto amínico libre) obtenido en el Ejemplo de Ref.
195 en tetrahidrofurano (45,3 \mumoles/ml) (1 ml) se le añadieron
una solución de ácido benzoico en tetrahidrofurano (58,9
\mumoles/ml) (1 ml), una solución de monohidrato de
1-hidroxibenzotriazol en tetrahidrofurano (118
\mumoles/ml) (500 \mul), y una suspensión de hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
en tetrahidrofurano (118 \mumoles/ml) (500 \mul), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de
reacción se le añadió cloroformo (2,5 ml), y la mezcla se lavó con
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (2 ml),
después se lavó dos veces con agua (2 ml). La capa orgánica se hizo
pasar a través del filtro que contenía sulfato de magnesio, y el
filtro se lavó dos veces con cloroformo (1 ml), y el producto
filtrado se concentró para producir el compuesto del título (23
mg).
CL/EM: m/z = 517 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,55 min (Condición A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 223 a
312
Los compuestos amínicos correspondientes se
trataron para producir los siguientes compuestos enumerados en la
Tabla 17.
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplos de Ref. 313 a
319
Los compuestos amínicos correspondientes
protegidos con Boc se trataron de una manera similar a la del
Ejemplo de Ref. 150 para producir los compuestos enumerados en la
Tabla 18.
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Ejemplo de Ref.
320
A una mezcla del compuesto (1,0 g, compuesto
amínico libre) obtenido en el Ejemplo de Ref. 106, trietilamina
(0,72 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió
trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo
(592 mg), y la mezcla se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno
durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice [n-hexano
: acetato de etilo (85:15)] para producir el compuesto del título
(800 mg) en forma de aceite.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 6 1,72 (2H, m), 2,64
(2H, t, J=6,6), 3,04 (2H, q, J=9,5), 3,82 (3H, s), 3,95 (2H, t,
J=6,8), 5,77 (1H, s), 6,90-6,98 (3H, m), 7,15 (2H,
dd, J=8,8, J=8,6), 7,36 (2H, dd, J=5,3, J=8,8).
CL/EM: m/z = 474 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,68 min (Condición A)
Ejemplos de Ref.
321
A una solución del compuesto (24,6 g) obtenido
en el Ejemplo de Ref. 215 en tetrahidrofurano (150 ml) se le añadió
dicarbonato de di-t-butilo (11,26
g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida para producir el
compuesto del título (27,7 g) en forma de aceite.
A una solución del compuesto (3 g) obtenido en
el apartado (1) anterior en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió
borohidruro de litio (170 mg), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió
agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
[n-hexano : acetato de etilo (1:1)] para producir el
compuesto del título (2,14 g) en forma amorfa.
El compuesto (850 mg) obtenido en el apartado
(2) anterior se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 9 (2)
para producir el compuesto del título (758 mg) en forma de
hidrocloruro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}):
\delta 2,02 (2H, m), 2,89 (4H, m), 3,63 (2H, t, J=5,3), 3,89 (3H,
s), 4,20 (2H, m), 6,93 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=2,2, J=8,4),
7,35-7,44 (4H, m), 7,67 (2H, dd, J=8,6, J=5,3), 9,10
(2H, s ancho).
CL/EM: m/z = 436 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,18 min (Condición A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
322
El compuesto amínico (1,87 g) obtenido en el
Ejemplo de Ref. 216 se trató de una manera similar al Ejemplo de
Ref. 321 (1) para producir el compuesto del título (2,16 g) en forma
de aceite.
El compuesto (1,3 g) obtenido en el apartado (1)
anterior se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 321 (2),
(3) para producir el compuesto del título (889 mg) en forma de
hidrocloruro.
CL/EM: m/z = 450 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,21 min (Condición A)
Ejemplos 323 a
326
Los compuestos éster correspondientes se
trataron de una manera similar al Ejemplo de Ref. 321 (2) para
producir los compuestos enumerados en la Tabla 19.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
327
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto (3 g) obtenido en
el Ejemplo de Ref. 321 (1) en etanol (5 ml) se le añadió gota a
gota una solución acuosa 4N de hidróxido de sodio (5 ml), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla
de reacción se le añadió agua, y la mezcla se aciduló con una
solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y se extrajo con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión reducida
para producir el compuesto del título (2,92 g) en forma de
espuma.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (665 mg) obtenido en el apartado
(1) anterior se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 9 (2)
para producir el compuesto del título (577 mg) en forma de
hidrocloruro.
CL/EM: m/z = 450 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,20 min (Condición A).
\newpage
Ejemplo de Ref.
328
El compuesto éster (850 mg) obtenido en el
Ejemplo de Ref. 322 (1) se trató de una manera similar al Ejemplo de
Ref. 327 (1) para producir el compuesto del título (715 mg) en forma
de espuma.
El compuesto (700 mg) obtenido en el apartado
(1) anterior se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 9 (2)
para producir el compuesto del título (588 mg) en forma de
hidrocloruro.
CL/EM: m/z = 464 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,26 min (Condición A).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
329
El compuesto amínico (3,3 g) obtenido en el
Ejemplo de Ref. 252 se trató de una manera similar al Ejemplo de
Ref. 321 (1) para producir el compuesto del título (4,1 g) en forma
de aceite.
El compuesto (4,1 g) obtenido en el apartado (1)
anterior se trataron de una manera similar al Ejemplo de Ref. 327
(1) para producir el compuesto del título (3,0 g) en forma de
espuma.
El compuesto (30 mg) obtenido en el apartado (2)
anterior se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 9 (2)
para producir el compuesto del título (31 mg) en forma de
hidrocloruro.
CL/EM: m/z = 471 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 2,92 min (Condición A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
330
El compuesto amínico (900 mg) obtenido en el
Ejemplo de Ref. 253 se trató de una manera similar al Ejemplo de
Ref. 321 (1) para producir el compuesto del título (1,08 g) en forma
de aceite.
El compuesto (1,08 g) obtenido en el apartado
(1) anterior se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 327
(1) para producir el compuesto del título (800 mg) en forma de
espuma.
El compuesto (300 mg) obtenido en el apartado
(2) anterior se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 9 (2)
para producir el compuesto del título (310 mg) en forma de
hidrocloruro.
CL/EM: m/z = 485 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,13 min (Condición A)
El compuesto (800 mg) obtenido en el Ejemplo 277
se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 327 (1), se
cristalizó en acetato de etilo para producir el compuesto del título
(726 mg).
CL/EM: m/z = 539 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,50 min (Condición A)
El compuesto (800 mg) obtenido en el Ejemplo 234
se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 327 (1), se
cristalizó en acetato de etilo para producir el compuesto del título
(726 mg).
CL/EM: m/z = 524 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,55 min (Condición A)
Ejemplo de Ref.
333
El compuesto (1,1 g) obtenido en el Ejemplo de
Ref. 321 (2) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), y a esto se le
añadió en porciones hidruro sódico (410 mg, dispersión en aceite al
60%) en varias porciones en atmósfera de nitrógeno en un baño de
hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de
reacción se le añadió bromoacetato de etilo (0,45 ml), y la mezcla
se templó a temperatura ambiente, y después se agitó durante 6
horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de
ácido cítrico al 5% enfriando con hielo, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se
secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice [n-hexano : acetato de etilo (8:2)]
para producir el compuesto del título (980 mg) en forma de un aceite
incoloro.
El compuesto (950 mg) obtenido en el apartado
(1) anterior se trató de una manera similar a la del Ejemplo de Ref.
327 (1) para producir el compuesto del título (762 mg) en forma de
espuma.
El compuesto (750 mg) obtenido en el apartado
(2) anterior se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 9 (2)
para producir el compuesto del título (579 mg) en forma de
hidrocloruro.
CL/EM: m/z = 494 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,27 min (Condición A)
Ejemplo de Ref.
334
A una mezcla del compuesto ácido carboxílico
(1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Ref. 327 (1), hidrocloruro de
etilamina (297 mg), monohidrato de
1-hidroxibenzotriazol (418 mg), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(394 mg) y N,N-dimetilformamida (7 ml) se le añadió
gota a gota N,N-diisopropiletilamina (1,27 ml), y la
mezcla se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le
añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
[n-hexano : acetato de etilo (1:1)] para producir el
compuesto del título (929 mg) en forma de espuma.
El compuesto (900 mg) obtenido en el apartado
(1) anterior se trató de una manera similar al Ejemplo de Ref. 9 (2)
para producir el compuesto del título (850 mg) en forma de
hidrocloruro.
CL/EM: m/z = 477 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,36 min (Condición A)
Ejemplo de Ref.
335
El compuesto del título se sintetizó mediante
una técnica de química combinatoria. Esto es, a una solución del
compuesto obtenido en el Ejemplo Ref. 329 (2) en diclorometano (43,8
\mumoles/ml) (1 ml) se le añadieron una solución de hidrocloruro
de etilamina en N,N-dimetilformamida (35,0
\mumoles/ml) (1 ml), una solución de diisopropiletilamina (35,0
\mumoles/ml) (1 ml) y una suspensión de resina de carbodiimida en
diclorometano (79,2 mg/ml, fabricada por Argonaut) (1 ml), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla
de reacción se filtró, y la torta del filtro se lavó dos veces con
diclorometano (1 ml), y el producto filtrado se lavó con una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (2 ml), y
después se lavó dos veces con agua (2 ml). La capa orgánica se hizo
pasar a través de un filtro que contenía sulfato de magnesio, y el
filtro se lavó dos veces con diclorometano (1 ml), y el producto
filtrado se concentró. Al residuo se le añadió ácido
trifluoroacético al 90% (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en
diclorometano (2 ml), y a esto se le añadió una cantidad en exceso
de resina de intercambio iónico (Dowex 1-X8, tipo
OH), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla de reacción se filtró, y la torta del filtro se lavó dos
veces con diclorometano (1 ml), y el producto filtrado se concentró
para producir el compuesto del título (6 mg).
CL/EM: m/z = 498 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,01 min (Condición A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Ref. 336 a
347
Los compuestos ácido carboxílico
correspondientes y diferentes aminas se hicieron reaccionar de una
manera similar a la del Ejemplo de Ref. 334 o Ejemplo de Ref. 335
para producir los compuestos enumerados en la Tabla 20.
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Ejemplo de Ref.
348
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (3,0 g, hidrocloruro) obtenido en
el Ejemplo de Ref. 195 se suspendió en tetrahidrofurano (36 ml), y a
esto se le añadió gota a gota diisopropiletilamina (5 ml) en un baño
de hielo en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 30
minutos. A la mezcla de reacción se le añadió cloroformiato de
4-nitrofenoilo (1,19 g), y la mezcla se agitó
durante 3,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada, se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se cristalizó en una mezcla de
n-hexano y acetato de etilo para producir el
compuesto del título (2,57 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,72 (2H, m),
3,23-3,30 (6H, m), 3,88 (4H, t, J=4,9), 3,99 (2H, t,
J=6,2), 5,78 (1H, s), 6,96 (2H, d, J=8,8), 7,02-7,10
(4H, m), 7,22-7,29 (5H, m), 8,21 (2H, dd, J=7,1,
J=2,0).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (108 mg) obtenido en el Ejemplo de
Ref. 348 se disolvió en diclorometano (3 ml), y a esto se le añadió
N,N-dimetiletilendiamina (33 mg) a temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante una
hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de
hidróxido de sodio al 1%, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La
capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico, y el disolvente se evaporó a presión reducida para producir
el compuesto del título (84 mg) en forma de un sólido de color
amarillo pálido.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,66 (2H, m),
2,13 (6H, s), 2,22 (2H, t, J=7,2), 3,09-3,19 (4H,
m), 3,24 (4H, t, J=4,8), 3,87-3,94 (6H, m), 4,68
(1H, t, J=4,9), 5,71 (1H, s), 5,94 (1H, m), 6,94 (2H, d, J=8,8),
6,98-7,06 (4H, m), 7,26 (2H, dd, J=7,0, J=1,9).
CL/EM: m/z = 527 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 2,94 min (Condición A)
\newpage
Ejemplos 350 a
355
Los compuestos enumerados en la Tabla 21 se
obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo de Ref. 348, y el
Ejemplo 349.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
356
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (2,0 g, hidrocloruro) obtenido en
el Ejemplo de Ref. 195 y cloruro de bromoacetilo (663 mg) se
trataron de una manera similar a la del Ejemplo 168 para producir el
compuesto del título (1,2 g) en forma amorfa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
357
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto (200 mg) obtenido en el
Ejemplo de Ref. 356, pirrolidina (0,32 ml) y
N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 8 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo : metanol
(97:3)] para producir el compuesto del título (123 mg) en forma de
aceite. RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,56-1,60
(4H, m), 1,70 (2H, m), 2,48 (4H, t, J=5,3), 3,07 (2H, s),
3,15-3,30 (6H, m), 3,86-3,92 (6H,
m), 5,69 (1H, s), 6,92-7,06 (6H, m), 7,25 (2H, d,
J=7,7), 7,85 (1H, t, J=6,1). CL/EM: m/z = 524 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 2,95 min (Condición A)
\newpage
Ejemplos 358 a
361
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Ref. 356
y diferentes aminas se hicieron reaccionar de una manera similar a
la del Ejemplo de Ref. 357 para producir los compuestos enumerados
en la Tabla 22.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo de Ref.
362
Una solución de tiourea (3,40 g) obtenida en el
Ejemplo de Referencia 90a y bromuro de
4-(trifluorometoxi)fenacilo (2,76 g) en etanol (90 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 22 horas, y el disolvente se
evaporó a presión reducida, y a esto se le añadió una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada, se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice [n-hexano : acetato de
etilo (4:1)] para producir un compuesto ciclado (1,32 g). Al
compuesto ciclado resultante (1,20 g) se le añadió una solución 4 N
de cloruro de hidrógeno en dioxano (12 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió éter a la mezcla,
y los precipitados se recogieron mediante filtración para producir
el compuesto del título (0,87 g) en forma de hidrocloruro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}):
\delta 1,86 (2H, m), 2,74 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,87 (3H, s),
4,15 (2H, t, J=7,2), 4,52 (2H, d, J=5,0), 6,57 (1H, dd, J=2,4,
J=8,4), 6,64 (1H, d, J=2,4), 7,09 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=8,4),
7,55 (2H, d, J=8,6), 7,71 (2H, d, J=8,6), 8,96 (3H, s ancho), 11,13
(1H, m).
CL/EM: m/z = 468 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,18 min (Condición A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos de Ref. 363 a
372
Los compuestos enumerados en la Tabla 23 se
obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo de Ref. 362 o
373.
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Ejemplo de Ref.
373
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del compuesto (250 mg,
hidrocloruro) obtenido en el Ejemplo 362, trietilamina (0,22 ml) y
tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió anhidruro acético (48 \mul)
enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 2 horas. A la
mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada,
se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice [metanol 2%-cloroformo] para producir el compuesto
del título (230 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,48 (2H, m),
1,53 (3H, s), 3,12 (2H, m), 3,78-3,83 (8H, m), 4,21
(2H, s), 5,84 (1H, s), 6,46-6,48 (2H, m),
7,27-7,40 (6H, m).
CL/EM: m/z = 510 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,59 min (Condición A)
Ejemplos de Ref. 374 a
381
Los compuestos enumerados en la Tabla 24 se
obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo de Ref. 373 o
382.
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Ejemplo de Ref.
382
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó mediante
una técnica de química combinatoria. Esto es, a una solución del
compuesto obtenido en el Ejemplo de Ref. 364 (compuesto amínico
libre) en tetrahidrofurano (45,3 \mumoles/ml) (1 ml) se le añadió
una solución de metoxi acetato en tetrahidrofurano (58,9
\mumoles/ml) (1 ml), una solución de monohidrato de
1-hidroxibenzotriazol en tetrahidrofurano (118
\mumoles/ml) (500 \mul) y una suspensión de hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
en tetrahidrofurano (118 \mumoles/ml) (500 \mul), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de
reacción se le añadió cloroformo (2,5 ml), y la mezcla se lavó con
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (2 ml), y
después se lavó adicionalmente dos veces con agua (2 ml). La capa
orgánica se hizo pasar a través de un filtro que contenía sulfato de
magnesio, y el filtro se lavó dos veces con cloroformo (1 ml), y el
producto filtrado se concentró para producir el compuesto del
título.
CL/EM: m/z = 514 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,76 min (Condición A)
\newpage
Ejemplo de Ref.
383
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (960 mg, hidrocloruro) obtenido en
el Ejemplo de Ref. 362 y cloruro de 2-metoxiacetilo
(0,2 ml) se trataron de una manera similar al Ejemplo de Ref. 373
para producir el compuesto del título (260 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,64 (2H, m),
3,16-3,26 (5H, m), 3,70 (2H, s),
3,76-3,89 (8H, m), 4,29 (2H, s), 5,79 (1H, s),
6,46-6,50 (2H, m), 7,26-7,33 (4H,
m), 7,39 (1H, d, J=8,8), 7,48 (1H, m).
CL/EM: m/z = 540 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,69 min (Condición A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
384
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del compuesto (100 mg,
hidrocloruro) obtenido en el Ejemplo de Ref. 364, trietilamina (108
\mul) y tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió cloruro de
2-bromoacetilo (30 mg) enfriando con hielo, y la
mezcla se agitó durante una hora. A la mezcla de reacción se le
añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
[n-hexano : acetato de etilo (1:1)] para producir un
intermedio de reacción (82 mg). A una mezcla del intermedio de
reacción obtenido (80 mg), trietilamina (20 \mul) y
tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió pirrolidina (0,119 ml), y la
mezcla se agitó durante una hora. Se añadió agua a la mezcla de
reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
[metanol al 3% en cloroformo], y el producto se sometió a cloruro de
hidrógeno para producir el compuesto del título (56 mg) en forma de
hidrocloruro.
CL/EM: m/z = 553 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,33 min (Condición A)
\newpage
Ejemplos de Ref. 385 a
401
Los compuestos enumerados en la Tabla 25 se
obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo de Ref. 384 o
402.
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Ejemplo de Ref.
402
\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución del compuesto (800 mg, amina
libre) obtenido en el Ejemplo de Ref. 363 en tetrahidrofurano (5 ml)
se le añadió isocianato de etilo (0,16 ml), y la mezcla se agitó
durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y al
residuo se le añadió alcohol isopropílico, y los precipitados se
recogieron mediante filtración para producir el compuesto del título
(453 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 0,94 (3H, t,
J=7,2), 1,43 (2H, m), 2,93-3,06 (4H, m),
3,33(1H, m), 3,81 (2H, t, J=6,2), 3,85 (3H, s), 4,18 (2H, s),
5,82 (1H, s), 6,06 (1H, m), 6,91 (1H, s), 6,97 (1H, d, J=8,1), 7,13
(2H, dd, J=8,6, J=8,4), 7,33 (2H, dd, J=8,6, J=5,3), 7,44 (1H, d,
J=8,1).
CL/EM: m/z = 477 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,60 min (Condición A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos de Ref. 403 a
408
Los compuestos enumerados en la Tabla 26 se
obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo de Ref. 373, 402 o
409.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
409
A una mezcla del compuesto (1,54 g,
hidrocloruro) obtenido en el Ejemplo de Ref. 364,
diisopropiletilamina (1,94 g) y tetrahidrofurano (30 ml) se le
añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (1,21 g)
enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 2 horas. A la
mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre
sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión reducida para
producir un intermedio de reacción (1,73 g). A una solución del
intermedio de reacción resultante (100 mg) en diclorometano (5 ml)
se le añadió 2-metoxietilamina (25 mg), y la mezcla
se agitó durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió a una
solución acuosa de hidróxido de sodio al 5%, y la mezcla se extrajo
con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada,
se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Al residuo se le añadió una mezcla de
n-hexano y acetato de etilo (1:1), y los
precipitados se recogieron mediante filtración para producir el
compuesto del título (60 mg).
CL/EM: m/z = 543 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,73 min (Condición A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
410
El compuesto del título se obtuvo de una manera
similar a la del Ejemplo de Ref. 409.
CL/EM: m/z = 529 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,56 min (Condición A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
411
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Ref. 363
se protegió con Boc mediante un método convencional, y una mezcla
del producto resultante (1,00 g), hidruro sódico (0,24 g) y
dimetilformamida (5 ml) se agitó durante 0,5 horas, y a esto se le
añadió bromuro de 2-metoxietilo, y la mezcla se
agitó durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una
solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se
secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice [cloroformo : acetato de etilo (4:1)], y a esto se
le añadió una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (2
ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El
disolvente se evaporó a presión reducida, y al residuo se le añadió
amoníaco acuoso, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa
orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico, y el disolvente se evaporó a presión reducida para producir
el compuesto del título (185 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,73 (2H, m),
2,49 (2H, t, J=6,8), 2,61 (2H, t, J=5,1), 3,28 (3H, s), 3,35 (2H, t,
J=5,1), 3,82-3,86 (5H, m), 4,26 (2H, s), 5,75 (1H,
s), 6,85 (1H, d, J=1,8), 6,93 (1H, dd, J=1,8, J=8,1), 7,12 (2H, dd,
J=8,6, J=8,4), 7,35 (2H, dd, J=8,6, J=5,3), 7,46 (1H, d,
J=8,1).
CL/EM: m/z = 465 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,13 min (Condición A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos de Ref. 412 a
416
Los compuestos enumerados en la Tabla 27 se
obtuvieron de una manera similar al Ejemplo de Ref. 411.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo de Ref.
417
El compuesto del título se sintetizó mediante
una técnica de química combinatoria. Esto es, el compuesto obtenido
en el Ejemplo de Ref. 427 se protegió con Boc mediante un método
convencional, y a una solución del producto resultante en
diclorometano (43,8 \mumoles/ml) se le añadieron una solución de
hidrocloruro de etilamina en N,N-dimetilformamida
(35,0 \mumoles/ml) (1 ml), una solución de diisopropiletilamina en
diclorometano (35,0 \mumoles/ml) (1 ml) y una suspensión de resina
de carbodiimida en diclorometano (79,2 mg/ml, fabricada por
Argonaut) (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y la torta del
filtro se lavó dos veces con diclorometano (1 ml), y el producto
filtrado se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico (2 ml), después se lavó dos veces con
agua (2 ml). La capa orgánica se hizo pasar a través de un filtro
que contenía sulfato de magnesio, y el filtro se lavó dos veces con
diclorometano (1 ml), y el producto filtrado se concentró. Al
residuo se le añadió ácido trifluoroacético al 90% (2 ml), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y la mezcla
se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (2 ml), y a
esto se le añadió una cantidad en exceso de resina de intercambio
iónico (Dowex 1-X8, tipo OH), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se
filtró, y la torta del filtro se lavó dos veces con diclorometano
(1 ml), y el producto filtrado se concentró para producir el
compuesto del título.
CL/EM: m/z = 527 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,34 min (Condición A)
Ejemplos de Ref. 418 a
426
Los compuestos enumerados en la Tabla 28 se
obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo de Ref. 417 o
427.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo de Ref.
427
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Ref. 415
se protegió con Boc mediante un método convencional, y una mezcla
del compuesto resultante (1,23 g), una solución acuosa 2N de
hidróxido de sodio (6 ml), y etanol (6 ml) se agitó durante 2 horas,
y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se le
añadió una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada, se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se le añadió una solución 4 N de
cloruro de hidrógeno en dioxano (2 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla se le añadió
éter, y los precipitados se recogieron mediante filtración para
producir el compuesto del título (148 mg) en forma de
hidrocloruro.
CL/EM: m/z = 500 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,31 min (Condición A)
Ejemplo de Ref.
428
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera
similar a la del Ejemplo de Ref. 427.
CL/EM: m/z = 514 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,30 min (Condición A)
Ejemplo de Ref.
429
Una mezcla del compuesto (800 mg, amina libre)
obtenido en el Ejemplo de Ref. 363,
1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metilisotiourea
(576 mg) y tetrahidrofurano (5 ml) se sometió a reflujo durante 3
horas, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
[n-hexano : acetato de etilo (4:1)) para producir un
intermedio de reacción (529 mg). Al intermedio de reacción
resultante (1000 mg) se le añadió una solución 4 N de ácido
clorhídrico en dioxano (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. Al residuo se le añadió amoníaco acuoso, y la mezcla se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada, se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice [10% metanol en cloroformo] para producir
el compuesto del título (278 mg).
CL/EM: m/z = 448 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,08 min (Condición A)
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo de Ref.
430
El compuesto del título se sintetizó mediante
una técnica de química combinatoria. Esto es, a una solución del
compuesto (compuesto amínico libre) obtenido en el Ejemplo de Ref.
364 en tetrahidrofurano (45,3 \mumoles/ml) (1 ml) se le añadieron
una solución de trietilamina en tetrahidrofurano (118 \mumoles/ml)
(500 \mul) y una solución de cloruro de etanosulfonilo en
tetrahidrofurano (58,9 \mumoles/ml) (1 ml), y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla de reacción se
le añadió resina Tris-Amine (fabricada por Argonaut)
(aproximadamente 10 mg) y resina de isocianato (fabricada por
Argonaut) (aproximadamente 20 mg), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
filtró, y la torta del filtro se lavó dos veces con cloroformo (1
ml), y el producto filtrado se lavó con una solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato sódico (2 ml), y después se lavó
adicionalmente dos veces con agua (2 ml). La capa orgánica se hizo
pasar a través de un filtro que contenía sulfato de magnesio, y el
filtro se lavó dos veces con cloroformo (1 ml), y el producto
filtrado se concentró para producir el compuesto del título.
CL/EM: m/z = 534 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,88 min (Condición A)
Ejemplo de Ref.
431
Una mezcla de la tiourea (5,00 g) obtenida en el
Ejemplo de Referencia 71a, 2-bromopiruvato de etilo
(1,74 ml) y etanol (130 ml) se calentó agitando a 60ºC, y se sometió
adicionalmente a protección con Boc mediante un método convencional.
El compuesto éter resultante (2,46 g) se sometió a hidrólisis
mediante un método convencional para producir el compuesto del
título.
El compuesto del título se sintetizó mediante
una técnica de química combinatoria. Esto es, a una solución del
compuesto obtenido en el apartado (1) anterior en diclorometano
(45,8 \mumoles/ml) se le añadieron una solución de
4-clorofenilamina en diclorometano (35,0
\mumoles/ml) (1 ml), una solución de diisopropiletilamina en
diclorometano (35,0 \mumoles/ml) (1 ml), y una suspensión de
resina de carbodiimida en diclorometano (79,2 mg/ml, fabricada por
Argonaut) (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y la torta del
filtro se lavó dos veces con diclorometano (1 ml), y el producto
filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico (2 ml), y después se lavó adicionalmente
dos veces con agua (2 ml). La capa orgánica se hizo pasar a través
de un filtro que contenía sulfato de magnesio, y el filtro se lavó
dos veces con cloroformo (1 ml), y el producto filtrado se
concentró. Al residuo se le añadió ácido trifluoroacético al 90% (2
ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y
después la mezcla se concentró para producir el compuesto del título
en forma de fluoroacetato.
\global\parskip1.000000\baselineskip
CL/EM: m/z = 475 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,40 min (Condición A)
Ejemplos 432 a
445
Los compuestos enumerados en la Tabla 29 se
obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo de Ref. 431, 362 o
373.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de tiourea (1,00 g) obtenida en el
Ejemplo de Referencia 80a,
2-bromo-4'-(trifluorometoxi)acetofenona
(0,87 g) e isopropanol (10 ml) se agitó a 70ºC durante una hora, y
la mezcla se dejó enfriar, y el sólido resultante (1,32 g) se
recogió mediante filtración. Al sólido resultante (3,00 g) se le
añadió una solución al 25% de ácido bromhídrico en ácido acético (9
ml), y la mezcla se agitó durante 4 horas. El disolvente se evaporó
a presión reducida, y el residuo se diluyó con acetona, y el sólido
resultante (1,88 g) se recogió mediante filtración. Una mezcla del
sólido obtenido de este modo (1,00 g), trietilamina (0,70 ml),
cloruro de 2,4-dimetoxibenzoilo (0,50 g) y
tetrahidrofurano (7 ml) se agitó enfriando con hielo durante 0,5
horas. A la mezcla se le añadió agua, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se
secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión
reducida, y después el residuo se cristalizó en tolueno para
producir el compuesto del título (0,93 g).
p.f.: 131-132ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta
1,61-1,65 (5H, m), 3,07 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,93
(3H, s), 4,33 (2H, t, J=6,2), 6,54-6,57 (3H, m),
6,79 (1H, m), 7,35 (2H, d, J=8,1), 7,43-7,46 (2H,
m), 8,11 (1H, dd, J=7,0, J=2,0).
CL/EM: m/z = 524 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,72 min (Condición A)
\newpage
Ejemplos 447 a
472
Los compuestos enumerados en la Tabla 30 se
obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo de Ref. 373, o 431
y Ejemplo 446.
\newpage
Ejemplo de Ref.
473
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la tiourea (24,64 g) obtenida en
el Ejemplo de Referencia 93a, bromopiruvato de etilo (10 ml) y
etanol (700 ml) se calentó agitando a 70ºC en atmósfera de
nitrógeno. Cinco horas después de eso, la mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, y el residuo se cristalizó en acetato
de etilo para producir el compuesto del título (29,36 g) en forma
de hidrobromuro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto éster (10 g) que se
preparó convirtiendo el hidrobromuro obtenido en el apartado (1)
anterior en un compuesto libre en tetrahidrofurano (300 ml) se le
añadió borohidruro de litio (2,0 g), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche en atmósfera de nitrógeno. A
la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de ácido
cítrico al 10% enfriando con hielo, y el borohidruro de litio en
exceso se descompuso, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa
orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico, y el disolvente se evaporó a presión reducida para producir
el compuesto del título (8,3 g).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (3,45 g) obtenido en el apartado
(2) anterior y trietilamina (976 mg) se disolvieron en DMF (35 ml),
y a esto se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,75
ml) enfriando con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 2 horas, y a esto se le añadió azida sódica (627 mg), y la
mezcla se agitó adicionalmente durante 2 horas. Se añadió agua a la
mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
[cloroformo : metanol (98:2)] para producir el compuesto del título
(3,48 g) en forma de aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto (2,3 g) obtenido en
el apartado (3) anterior en etanol (46 ml) se le añadió un
catalizador de paladio sobre carbono al 10% (230 mg), y la mezcla se
sometió a hidrogenación a presión atmosférica. Cuatro horas después
de eso, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, y el
producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y la mezcla
se lavó con cloroformo. La capa acuosa se alcalinizó con amoníaco
acuoso, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se
lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, y el
disolvente se evaporó a presión reducida para producir el compuesto
del título (3,48 g) en forma de aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (200 mg) obtenido en el apartado
(4) anterior y trietilamina (100 mg) se disolvieron en
tetrahidrofurano (5 ml), y a esto se le añadió cloruro de
p-toluenosulfonilo (117 mg) a temperatura ambiente
en atmósfera de nitrógeno. Dos horas después de eso, a la mezcla de
reacción se le añadió una solución acuosa de ácido cítrico al 10%,
y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con
salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo: metanol
(97:32)] para producir el compuesto del título (240 mg) en forma
amorfa.
CL/EM: m/z = 547 (MH^{+}), Tiempo de
Retención: 3,43 min (Condición A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos 474 a
542
Los compuestos enumerados en la Tabla 31 se
obtuvieron de una manera similar al Ejemplo de Ref. 321, 373, 382,
402, 409, 411, 427, 417, 429, 430 o el Ejemplo 446.
\vskip1.000000\baselineskip
Se confirmó que los compuestos obtenidos en el
Ejemplo de Ref. 157 y 480 fueron compuestos (Z) mediante análisis
estructural de rayos X.
\newpage
Los Ejemplos de referencia del compuesto (1)
donde X es un átomo de oxígeno se indican más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1a
A una solución de
2-aminoetilcarbamato de 5-butilo
(1,76 ml) en etanol (22 ml) se le añadió gota a gota isotiocianato
de fenilo (1,5 g), y la mezcla se calentó a 75ºC durante una hora.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida se cristalizó
en n-hexano para producir el compuesto del título
(3,25 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,35 (9H, s),
3,33 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,89 (1H, m), 6,86 (1H, m),
7,21-7,46 (5H, m), 7,72 (1H, s ancho)
Ejemplos de Referencia 2a a
24a
Los compuestos de tiourea enumerados en la Tabla
32 se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo de
Referencia 1a haciendo reaccionar diferentes isotiocianatos y
compuestos amínicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
25a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(Trifluorometil)anilina (1,34 g),
tiofosgeno (0,73 ml), hidrogenocarbonato de sodio (5,1 g),
cloroformo (70 ml) y agua (140 ml) se trataron mediante el método
descrito en las publicaciones (Burke, T. R., Jr.; Bajwa, B. S.;
Jacobson, A. E.; Rice, K. C.; Streaty, R. A.; Klee, W. A. J. Med.
Chem., 1984, 27, 1570-1574) para producir el
compuesto del título (1,62 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,33 (2H, d,
J=8,4), 7,62 (2H, d, J=8,4)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El isotiocianato de
4-(trifluorometil)fenilo (1,62 g) y
3-(aminopropil)carbamato de t-butilo (1,39
g) se hicieron reaccionar de una manera similar a la del Ejemplo de
Referencia 1 para dar el compuesto del título (2,33 g) en forma de
un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,35 (9H, s),
1,74 (2H, m), 3,11 (2H, m), 3,70 (2H, m), 4,69 (1H, m), 7,38 (2H,
d, J=8,4), 7,56-7,68 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de Referencia 26 a
32
De una manera similar a la del Ejemplo de
Referencia 25a, se hicieron reaccionar diferentes anilinas y
tiofosgeno para producir isotiocianatos, que se hicieron reaccionar
con 3-(aminopropil)carbamato de t-butilo para
producir los compuestos de tiourea enumerados en la Tabla 33.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
33a
A una solución de
2-(trifluorometoxi)anilina (1,8 g) y trietilamina (2,9 ml) en
tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió gota a gota tiofosgeno (0,8
ml) en atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo. Después, la
mezcla se templó a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas.
A la mezcla de reacción se le añadió 3-(aminopropil)carbamato
de t-butilo (1,39 g), y la mezcla se agitó
adicionalmente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió
agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo)
para producir el compuesto del título (2,9 g) en forma de un aceite
de color pardo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,36 (9H, s),
1,72 (2H, m), 3,11 (2H, m), 3,70 (2H, m), 4,78 (1H, t, J=6,4),
7,27-7,54 (6H, m)
Ejemplo de Referencia
34a
La 2,4,6-Trifluoroanilina (1,5
g) se trató de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 33a
para producir el compuesto del título (1,1 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,36 (9H, s),
1,59 (2H, m), 2,91 (2H, m), 3,40 (2H, m), 6,83 (1H, m), 7,24 (2H,
t, J=9,0), 7,90 (1H, s ancho), 8,90 (1H, s ancho)
Ejemplo de Referencia
35a
La
2,4-dicloro-6-metoxianilina
(1,0 g) se trató de una manera similar a la del Ejemplo de
Referencia 33a para producir el compuesto del título (997 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,33 (9H, s),
1,67 (2H, m), 3,10 (2H, m), 3,65 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,71 (1H,
m), 6,88 (1H, d, J=2,2), 6,97 (1H, s ancho), 7,06 (1H, m), 7,11 (1H,
d, J=2,2)
Ejemplo de Referencia
36a
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\vskip1.000000\baselineskip
El 3-aminopropilcarbamato de
t-butilo (17,4 g), trietilamina (1,4 ml), disulfuro
de carbono (30,2 ml) y tetrahidrofurano (100 ml) se trataron
mediante el método descrito en la literatura (Li, G. Tajima; H.,
Ohtani, T. J. Org. Chem., 1997, 62, 4539-4540) para
producir el compuesto del título (15,2 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,45 (9H, s),
1,89 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,60 (2H, t, J=6,6), 4,64 (1H, s
ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2,3-metilendioxifenilamina (698 mg) obtenida
mediante el método descrito por Neville, et al., (Neville, C.
F. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991,
259-262),
3-isotiocianatopropil-carbamato de
t-butilo (1,1 g) y dioxano (10 ml) se calentó con
reflujo en atmósfera de nitrógeno. Cuatro horas después de eso, la
mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se
cristalizó en éter
dietílico-n-hexano para producir el
compuesto del título (803 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,37 (9H, s),
1,73 (2H, m), 3,14 (2H, m), 3,71 (2H, m), 4,79 (1H, m), 6,03 (2H,
s), 6,71-6,88 (3H, m), 7,12 (1H, m), 7,35 (1H, s
ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos de Referencia 37a a
57a
De una manera similar a la del Ejemplo de
Referencia 36(2)a, se hicieron reaccionar diferentes
anilinas y 3-isotiocianatopropilcarbamato de
t-butilo para producir los compuestos de tiourea
enumerados en la Tabla 34.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo de Referencia
58a
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-piridilditiocarbamato de etilo (600 mg),
3-(dimetilamino)propilamina (0,38 ml) y etanol (6 ml) se
calentó con reflujo en atmósfera de nitrógeno. Una hora y media
después de eso, la mezcla de reacción se concentró a presión
reducida para producir el compuesto del título (786 mg) en forma de
un aceite bruto.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,89 (2H, m),
2,23 (6H, s), 2,40 (2H, t, J=7,0), 3,76 (2H, m), 6,73 (2H, d,
J=8,3), 6,96 (1H, m), 7,64 (1H, m), 8,18 (1H, m), 8,44 (1H, s
ancho), 11,72 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
59a
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la del Ejemplo de
Referencia 58a, 2-piridilditiocarbamato de etilo
(1,98 g) y 3-aminopropilcarbamato de
t-butilo (1,74 g) se hicieron reaccionar se
cristalizó en n-hexano-éter dietílico para producir
el compuesto del título (2,78 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,45 (9H, s),
1,89 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,84 (2H, m), 5,04 (1H, s ancho), 6,75
(1H, d, J=8,2), 6,97 (1H, m), 7,65 (1H, m), 8,21 (1H, m), 8,54 (1H,
s ancho), 11,81 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
60a
\vskip1.000000\baselineskip
El 2-Piridilditiocarbamato de
etilo (500 mg) y 4-aminobutilcarbamato de
t-butilo (474 mg) se hicieron reaccionar de una
manera similar a la del Ejemplo de Referencia 58a, se cristalizó en
n-hexano-éter dietílico para producir el compuesto
del título (2,78 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,44 (9H, s),
1,59-1,80 (4H, m), 3,20 (2H, m), 3,76 (2H, m), 4,63
(1H, s ancho), 6,73 (1H, d, J=8,4), 6,96 (1H, m), 7,65 (1H, m), 8,19
(1H, m), 8,43 (1H, s ancho), 11,72 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
61a
El 4-piridilditiocarbamato de
metilo (350 mg) obtenido mediante el método descrito en la
publicación de Hansen, et al. (Hansen, E. T.; Peterson, H. J.
Synthetic Commun., 1984, 14, 537-546) y
3-aminopropilcarbamato de t-butilo
(364 mg) se hicieron reaccionar de una manera similar a la del
Ejemplo de Referencia 58a para producir el compuesto del título
(2,78 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,42 (9H, s),
1,78 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,83 (1H, s ancho), 7,30
(2H, d, J=4,8), 7,97 (1H, s ancho), 8,52 (2H, d, J=4,8)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
62a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-amino-5-metoxipiridina
(1,26 g) obtenida mediante el método descrito en la publicación de
Lombardino (Lombardino, J. G. J. Med. Chem., 1981, 24,
39-42) y trietilamina (1,48 ml) en tetrahidrofurano
(5 ml) se le añadió gota a gota disulfuro de carbono (0,61 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y a esto se
le añadió éter dietílico, y el sólido de color amarillo resultante
se recogió mediante filtración. A una suspensión del sólido
resultante (1,7 g) en metanol (6 ml) se le añadió gota a gota yoduro
de metilo (0,35 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente.
Los cristales resultantes se recogieron mediante filtración para
producir el compuesto del título (993 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 2,68 (3H, s),
3,87 (3H, s), 7,28 (1H, dd, J=8,2, J=3,1), 8,08 (1H, d, J=3,1), 8,44
(1H, m), 9,69 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
5-metoxi-2-piridilditiocarbamato
de metilo (950 mg) y 3-aminopropilcarbamato de
t-butilo (772 mg) se trataron de una manera similar
a la del Ejemplo de Referencia 58a, se cristalizaron en
n-hexano-etanol para producir el
compuesto del título (1,51 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,45 (9H, s),
1,88 (2H, m), 3,24 (2H, m), 3,79-3,85 (5H, m), 5,05
(1H, s ancho), 6,68 (1H, d, J=8,8), 7,26 (1H, dd, J=8,8, J=2,8),
7,88 (1H, d, J=2,8), 8,27 (1H, s ancho), 11,53 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
63a
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La
5-metil-2-aminopiridina
(4 g) se trató de una manera similar a la del Ejemplo de Referencia
62a para producir el compuesto del título (1,47 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,45 (9H, s),
1,88 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,24 (2H, m), 3,82 (2H, m), 5,05 (1H, s
ancho), 6,64 (1H, s ancho), 7,48 (1H, d, J=7,3), 8,01 (1H, s), 8,27
(1H, m), 11,70 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
64a
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-aminopropilcarbamato de t-butilo
(6 g) y trietilamina (5,03 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) se le
añadió gota a gota disulfuro de carbono (2,07 ml), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la mezcla de
reacción se le añadió gota a gota yoduro de metilo (2,14 ml), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A la
mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre
sulfato sódico, y el disolvente se evaporó a presión reducida para
producir el compuesto del título (1,1 g) en forma de un aceite
bruto.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,45 (9H, s),
1,78 (2H, m), 2,63 (3H, s), 3,21 (2H, m), 3,83 (2H, m), 4,80 (1H, s
ancho), 8,30 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-{[(metilsulfamoil)carbotionil]-amino}propilcarbamato
de t-butilo (3 g),
3,4,5-trimetoxianilina (2,07 g) y xileno (20 ml) se
calentó con reflujo en atmósfera de nitrógeno. Nueve horas después
de eso, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice
[cloroformo : acetato de etilo (19:1)] para producir el compuesto
del título (1,46 g) en forma amorfa.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,37 (9H, s),
1,73 (2H, m), 3,12 (2H, m), 3,69 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,85 (6H,
s), 4,79 (1H, s ancho), 6,48 (2H,s), 7,09 (1H, s ancho), 7,62 (1H, s
ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
65a
\vskip1.000000\baselineskip
El
3-{[(metilsulfamoil)carbotionil]amino}-propilcarbamato
de t-butilo (1 g),
4-(2-aminoetil)piridina (462 mg) y etanol (10
ml) se hicieron reaccionar de una manera similar a la del Ejemplo
de Referencia 64a para producir el compuesto del título (977
mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 1,42 (9H, s),
1,70 (2H, m), 3,92 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,61-3,76
(4H, m), 5,03 (1H, m), 6,61 (1H, m), 7,18 (2H, d, J=5,6), 7,19 (1H,
m), 8,43 (2H, d, J=5,6)
Ejemplos de Referencia 66a a 80a, y
93a
Se hicieron reaccionar diferentes isotiocianatos
y compuestos amínicos de una manera similar a la del Ejemplo de
Referencia 1a para producir los compuestos de tiourea enumerados en
la Tabla 35.
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\newpage
Ejemplos de Referencia
81a-92a
Diferentes compuestos amínicos y
3-isotiocianatopropilcarbamato de
t-butilo se hicieron reaccionar de una manera
similar a la del Ejemplo de Referencia 36a (2) para producir los
compuestos de tiourea enumerados en la Tabla 36.
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Experimento
1
Prueba de evaluación sobre la unión al receptor
del compuesto en membranas pulmonares de rata:
Este experimento se llevó a cabo de acuerdo con
el métodos descrito por Sugasawa et al., (Sugasawa, T. et
al., J. Biol. Chem., 272,
21244-21252(1997)).
El conducto de aire y los vasos sanguíneos se
retiraron del pulmón extirpado de ratas macho SD (7 semanas de edad
cuando se utilizaron, adquiridas de Charles River Japan, Inc.), y el
pulmón se desmenuzó, y se lavó con tampón
tris-salino (Tris-HCl 10 mM, cloruro
sódico 154 mM, pH 7,4) enfriado con hielo. El pulmón se homogeneizó
mediante PHYSCOTRON (velocidad máxima: 1 minuto) en un tampón para
homogenización (tampón tris-salino que contenía
etilendiaminotetraacetato (EDTA) 1 mM, fluoruro de
4-(2-aminoetil)-bencenosulfonilo
(AEBSF) 1 mM, 5 \mug/ml de aprotinina, 5 \mug/ml de leupeptina)
enfriando con hielo. La mezcla se centrifugó a baja velocidad (1500
x g, 20 minutos, 4ºC), y el sobrenadante se supercentrifugó (100000
x g, 20 minutos, 4ºC). Los sedimentos obtenidos de este modo se
suspendieron en tampón tris-salino, y se mantuvieron
a -80ºC. La concentración de proteína se midió mediante Protein
Assay Kit fabricado por Bio-Rad utilizando
seralbúmina bovina (BSA) como patrón.
A cada pocillo de una placa (adquirida de IWAKI
GLASS CO., LTD.) de análisis de 96 pocillos de fondo redondo no
adsorbente de proteína se le añadió tampón
tris-salino (200 \mul) que contenía
yodocianopindolol-[I^{125}] 1 nM (adquirido de Amersham),
serotonina 10 \muM, dl-propranol 20 \muM,
fentoramina 10 \muM, ácido ascórbico 1,1 mM y 100 \mug de
membranas pulmonares, y la mezcla se mezcló bien pipeteando, y la
placa se incubó a 37ºC durante 30 minutos. Los compuestos de ensayo
se disolvieron en dimetilsulfóxido al 100%, y se añadieron a la
placa en una cantidad de 2 \mul (concentración final de DMSO: 1%).
Con el fin de obtener la unión no específica, se añadió
L-treo-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-[3-(4-fluorofenil)propil]-serinopirrolidinamida
a una concentración final 100 \muM en lugar del compuesto de
ensayo. Durante este período, se añadió polietilenimina al 0,3%
(PEI)/tampón tris-salino (100 \mul) a una placa de
cribado múltiple (B-glassfiber de 96 pocillos,
Millipore Núm. Cat. MAFB NOB 10) y la placa se incubó durante más de
30 minutos. La placa se lavó mediante filtración a vacío (añadiendo
tampón tris-salino enfriado con hielo (200 \mul) y
después filtración a vacío), y la solución de reacción de la placa
de análisis de 96 pocillos se lavó mediante filtración a vacío sobre
la placa de cribado múltiple cuatro veces. El papel de filtro
B-glassfiber del fondo de la placa de cribado
múltiple se troqueló, y se midió la cantidad de rayos \gamma del
yodocianopindolol-[I^{125}] atrapada en el papel de filtro como
cantidad de unión. La cantidad de unión en presencia de DMSO
(concentración final: 1%) se consideró la unión total, y la unión
en presencia de
L-treo-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-propil]serinopirrolidinamida
se consideró la unión no específica. El valor que se calcula
restando la unión no específica de la unión total es la unión
específica. La actividad de unión del compuesto se puede calcular
mediante la siguiente ecuación, y expresar como una razón de
inhibición de la unión específica del yodocianopindolol-[I^{125}]
a SMBS en membranas pulmonares de rata.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los resultados se mostraron de la Tabla 37 a la
Tabla 39.
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Experimento
2
En ensayo de evaluación se llevó a cabo
utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Ref. 1.
Se alimentaron previamente cobayas macho Hartley
(adquiridas de Japan SLC) durante aproximadamente 1 semana después
de adquirirlas, y se expusieron a una solución de ovalbúmina (OA) al
2% (p/v) en solución salina en una caja de plástico (4
animales/caja) durante 5 minutos y se les hizo inhalarla utilizando
un nebulizador ultrasónico (OMRON NE-U12,
condiciones: cantidad de atomización máxima y flujo de aire máximo)
para la sensibilización (Día 0). Los animales se sometieron a los
mismos procedimientos el 7º día. El 14º y el 15º días, se hizo que
cada animal inhalara OA al 2% durante 5 minutos para la exposición
al antígeno. Una hora antes de la exposición al antígeno, se
administró intraperitonealmente maleato de pirilamina (agente
antihistamínico; disuelto en solución salina, 10 mg/2 ml/kg) a cada
animal. Un compuesto de ensayo se suspendió en metilcelulosa al 0,5%
(MC), y se administró intraperitonealmente dos veces a cada animal 2
horas antes, y 6 horas después de la exposición al antígeno a una
dosis de 100 mg/5 ml/kg. Al grupo de control, se le administró MC al
0,5% de la misma manera en lugar de un compuesto de ensayo.
La medición y el análisis de la función
respiratoria se llevaron a cabo mediante un método modificado del
método de Hutson et al., (véase, Penny A. Hutson et
al., Am Rev Respir Dis 1988 137, 548-557). Antes
de la exposición al antígeno (antes de la administración del
fármaco) y 5 minutos, y 3, 17 y 20 horas después de la exposición
al antígeno, se midió la función respiratoria de cada animal, y se
registró el patrón de onda utilizando Maclab Chart v 3.4 (AD
instruments), y el análisis de la función respiratoria se llevó a
cabo más adelante utilizando el mismo. Se calculó la conductancia
específica de las vías respiratorias (sGaw), y se evaluó el grado de
mejora de la función respiratoria utilizándola como índice. Los
resultados se muestran en la Tabla 40.
Como se muestra en la Tabla 40, en el grupo de
control, se observó un descenso significativo de sGaw 5 minutos
después de la exposición al antígeno (respuesta asmática inmediata:
RAI), y a las 17 y 20 horas de la exposición al antígeno, se observó
el descenso significativo de sGaw (respuesta asmática tardía:
RAT).
El compuesto de ensayo mostró una tendencia a la
inhibición de la RAI que fue inducida inmediatamente después de la
exposición al antígeno. En el valor a las 20 hr en las que se indujo
la RAT, el compuesto de ensayo también mostró la tendencia a la
inhibición de la RAT (la velocidad de cambio de sGaw fue -36,7 \pm
4,6% en el grupo de Control, y -4,2 \pm 15,0% en el grupo tratado
con compuesto de ensayo, y por tanto, la velocidad de inhibición
fue de aproximadamente 60%).
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Experimento
3
Evaluación del compuesto en la infiltración de
leucocitos en las vías respiratorias en modelos de cobaya:
De la misma manera que en el Experimento 2, se
llevaron a cabo la sensibilización, la exposición al antígeno, y la
administración de maleato de pirilamina y un medicamento.
La recuperación del fluido de lavado
broncoalveolar (BALF) se llevó a cabo 24 horas después de la
exposición al antígeno. Es decir, los animales se anestesiaron
mediante la administración intraperitoneal de pentobarbital (50
mg/ml) a una dosis de 0,5 ml por animal, y los animales se
sometieron a una operación abdominal después de ser suficientemente
anestesiados. Se cortó la aorta abdominal perineal y los animales se
sacrificaron mediante venisección. Se realizó una incisión en el
diafragma y también se realizó una incisión en el cuello para
exponer la tráquea. Después de cortar la tráquea, se insertó allí
una cánula, y se inyectó solución salina (5 ml) enfriada con hielo
utilizando una jeringa de 5 ml. Después, se repitieron la inyección
y la succión tres veces utilizando la misma solución para la
recuperación. El líquido se recogió y se filtró a través de una
malla de acero inoxidable, y se recogió en un tubo sobre el hielo.
Estos procedimientos se repitieron dos veces, y el líquido
recuperado se recogió en el mismo tubo (los casos en los que el
volumen de líquido no fue mayor de 7 ml no se emplearon como
datos).
Después de la recuperación, se midió a ojo el
volumen de líquido que se iba a recuperar, y el líquido se
centrifugó a 1500 rpm a 4ºC durante 3 minutos, y se descartó el
sobrenadante. El residuo se sometió a hemolisis en condiciones
hipooncóticas. La mezcla se centrifugó a 1500 rpm a 4ºC durante 3
minutos, y se descartó el sobrenadante. Las células recogidas de
este modo se suspendieron en una solución salina tamponada con
fosfórico (PBS (-)) (1 ml) que contenía BSA al 0,5%. El número total
de células se contó en esta suspensión mediante un contador de
leucocitos automático. Después de la medición, se realizó una
preparación en un portaobjetos utilizando Cytospin, que se tiñó
adicionalmente con un Diff Quick Stainning Kit. El portaobjetos del
frotis se observó con un microscopio óptico, y se contó el número de
eosinófilos, neutrófilos, macrófagos y linfocitos en 300 células.
Los resultados se muestran en la Tabla 41.
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Como se muestra en la Tabla 41, en cuanto al
número total de células, hubo un incremento significativo en el
grupo de control en comparación con el grupo tratado con solución
salina. Para este grupo de control, el número total de células en el
grupo tratado con el compuesto de ensayo se redujo en 82%.
En cuanto al número de eosinófilos, hubo un
incremento significativo en el grupo de control en comparación con
el grupo tratado con solución salina. Para este grupo de control, el
número de eosinófilos en el grupo tratado con el compuesto de ensayo
se redujo en 79%.
En cuanto al número de linfocitos, hubo un
incremento significativo en el grupo de control en comparación el
grupo tratado con solución salina. Para este grupo de control, el
número de linfocitos en el grupo tratado con el compuesto de ensayo
se redujo en 70%.
Experimento
4
De la misma manera que en el Experimento 1, el
análisis de unión al receptor se llevó a cabo sobre los presentes
compuestos utilizando las membranas pulmonares de rata. Los
resultados se muestran en las Tablas 42-45.
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El compuesto cíclico de 5 miembros de la
presente invención, o una de sus sales, o uno de sus profármacos
inhiben la infiltración de leucocitos tales como eosinófilos,
linfocitos, etc., por lo cual es útil en el tratamiento de
diferentes inflamaciones.
Claims (10)
1. Un compuesto cíclico de 5 miembros de
fórmula:
- \quad
- donde el Anillo A es un anillo de benceno o un anillo de piridina,
- \quad
- m es 2 o 3,
- \quad
- Y^{3} es un enlace directo o un carbonilo,
- \quad
- el número de R^{17} es 1 o 2, y los R^{17} se seleccionan independientemente entre un átomo de halógeno, un alcoxi C1-C4, un trifluorometoxi, un morfolino y un metilendioxi,
- \quad
- el número de R^{18} es 1 o 2, y los R^{18} se seleccionan independientemente entre un átomo de halógeno, un alcoxi C1-C4, un trifluorometoxi y un hidroxi,
- \quad
- R^{19} es alquilo C1-C4; alquilo C1-C4 que está sustituido con un hidroxi, un alcoxi C1-C4, un mono- o di-(alquil C1-C4)amino, un morfolino o un carboxi; un alquil(C_{1}-C_{4})amino; o un alquil(C_{1}-C_{4})amino que está sustituido con un hidroxi, un alcoxi C1-C4, un mono- o di-(alquil C1-C4)amino, un morfolino o un carboxi,
siempre que cuando Y^{3} sea un enlace
directo, R^{19} no es metilo,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
o uno de sus profármacos éster o amida.
2. El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo
con la reivindicación 1, donde el Anillo A es un anillo de benceno,
(i) Y^{3} es un enlace directo y R^{19} es alquilamino
C1-C4, o (ii) Y^{3} es carbonilo y R^{19} es
alquilo C1-C4, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.
3. El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo
con la reivindicación 1, donde el Anillo A es un anillo de benceno,
Y^{3} es un enlace directo y R^{19} es alquilamino
C1-C4, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.
4. El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo
con la reivindicación 1, donde R^{17} es morfolino, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o
amida.
5. El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo
con la reivindicación 1, donde el Anillo A es un anillo de benceno,
Y^{3} es un enlace directo, R^{19} es alquilamino
C1-C4 y R^{17} es morfolino, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o
amida.
6. El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R^{18} es
un átomo de flúor, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
o uno de sus profármacos éster o amida.
7. Un medicamento, que comprende el compuesto
cíclico de 5 miembros mostrado en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.
8. Un inhibidor de la infiltración de
leucocitos, que comprende el compuesto cíclico de 5 miembros
mostrado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos
éster o amida.
9. Un agente para el tratamiento de la
inflamación, que comprende el compuesto cíclico de 5 miembros
mostrado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos
éster o amida.
10. Un agente para el tratamiento de la
inflamación autoinmunitaria o la inflamación alérgica, que comprende
el compuesto cíclico de 5 miembros mostrado en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.
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