ES2336486T3 - Procedimiento para la preparacion de un derivado de indolona. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de 4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona con la fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. **(Ver fórmula)** que comprende (a) la reducción del ácido 2-metil-3-nitrobenzoico con la fórmula (VIII) con un borohidruro de un metal alcalino en presencia de ácido sulfónico o ácido sulfúrico, para dar el alcohol 2-metil-3-nitro-bencílico con la fórmula (IX) **(Ver fórmula)** (b) la conversión del alcohol 2-metil-3-nitro-bencílico con la fórmula (IX) al ácido 2-metil-3-nitrofenilacético con la fórmula (XII) **(Ver fórmula)** (c) la reducción del ácido 2-metil-3-nitrofenilacético con la fórmula (XII) con un borohidruro de un metal alcalino en presencia de ácido sulfónico o ácido sulfúrico, para dar el alcohol 2-metil-3-nitrofeniletílico con la fórmula (A) **(Ver fórmula)** (d) la reacción del alcohol 2-metil-3-nitrofeniletílico con la fórmula (A) con un agente halogenante o con compuestos con la fórmula R1-X, en presencia de una base orgánica para dar un nuevo compuesto con la fórmula (B) **(Ver fórmula)** en la que R representa un átomo de halógeno, un grupo alcanosulfoniloxi inferior, un grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido y arilalquilsulfoniloxi; R1 representa un alcanosulfoniloxi inferior, arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido y arilalquilsulfoniloxi y X representa un átomo de halógeno. (e) la reacción del compuesto con la fórmula (B) con di-n-propilamina o su sal, para dar 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina con la fórmula (V) **(Ver fórmula)** (f) opcionalmente el tratamiento de la 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina con la fórmula (V) con un ácido para preparar la sal de adición ácida de la 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina (g) la conversión de la 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina (V) o sus sales de adición ácida a 4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona con la fórmula (I) o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Description
Procedimiento para la preparación de un derivado
de indolona.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
con la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Además,
la presente invención se refiere a los nuevos compuestos, que se
pueden usar como intermedios en la preparación del compuesto con la
fórmula (I). El compuesto con la fórmula (I) se conoce genéricamente
como Ropinirol, que es útil en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson. Además, la presente invención pertenece a un nuevo
procedimiento para la preparación de clorhidrato de Ropinirol.
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El Ropinirol es un agonista de la dopamina y
tiene una afinidad selectiva por receptores de tipo dopamina D2 y
poca o ninguna afinidad por receptores cerebrales no dopaminérgicos.
El Ropinirol está indicado como terapia auxiliar al levodopa en
pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada. Además, ensayos
clínicos recientes se han centrado en su uso, como monoterapia en
pacientes con enfermedad de Parkinson temprana.
Se informó por primera vez del Ropinirol en la
patente de EE.UU. Nº 4.452.880. En el siguiente Esquema 1 se
describe el procedimiento para la preparación de clorhidrato de
Ropinirol.
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(Esquema pasa a página
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Esquema
1
SOCl_{2}, 75ºC, reflux 1 hrs. = SOCl_{2},
75ºC, reflujo 1 hora
DPA, toluene, 10ºC, Na_{2}CO_{3} aq. = DPA,
tolueno, 10ºC, Na_{2}CO_{3} ac.
Anhy. THF, borane, reflux 2 hrs, HCl; NaOH = THF
anhidro, borano, reflujo 2 horas, HCl; NaOH
Na metal, abs. Ethanol, RT = Na metálico, etanol
absoluto, temperatura ambiente
Diethyl oxalate; reflux, N_{2} atmosphere =
oxalato de dietilo; reflujo, atmósfera de N_{2}
10ºC, NaOH, H_{2}O_{2}; HCl = 10ºC, NaOH,
H_{2}O_{2}; HCl
5% Pd/C, ethanol, hydrogenation, 5.5 h = Pd/C al
5%, etanol, hidrogenación, 5,5 h.
El procedimiento mostrado anteriormente
comprende la conversión del ácido
2-metil-3-nitrofenilacético
(II) con cloruro de tionilo a cloruro de
2-metil-3-nitrofenilacetilo
(III), que tras la reacción con
di-n-propilamina (DPA) da
2-metil-3-nitrofenil-N,N-di-n-propilacetamida
(IV) en forma de jarabe. Este intermedio (IV) se reduce
adicionalmente con borano/THF y se trata posteriormente con HCl/NaOH
para dar
2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina
(V). Además, el compuesto (V) se trata con Na metálico, etanol y
oxalato de dietilo para obtener
6-(2-di-n-propilaminoetil)-2-nitrofenilpiruvato
de etilo (VI), que se trata posteriormente con peróxido de
hidrógeno, NaOH y HCl y se convierte en el clorhidrato del ácido
6-(2-di-n-propilaminoetil)-2-nitrofenilacético
(VII). Este compuesto intermedio se reduce con paladio/carbono para
dar clorhidrato de Ropinirol (Ia).
Un procedimiento alternativo para la preparación
de Ropinirol se describe en J. Med. Chem. 1985, 28,
1533-1536 como se muestra en el Esquema 2. El
procedimiento comprende la reducción del ácido
2-metil-3-nitrobenzoico
(VIII) con diborano al carbinol con la fórmula (IX). El compuesto
carbinol (IX) se clora con cloruro de tionilo en piridina para dar
el compuesto altamente lacrimógeno con la fórmula (X), que se
convierte posteriormente al compuesto con la fórmula (XII) por
reacción con cianuro de potasio y seguido por hidrólisis. El ácido
2-metil-3-nitrofenilacético
(XII) se convierte en su cloruro de ácido con cloruro de tionilo y
se trata con di-n-propilamina para
dar
2-metil-3-nitrofenil-N,N-di-n-propilacetamida
con la fórmula (IV). El compuesto con la fórmula (IV) se reduce
posteriormente con borano en THF a temperatura de reflujo para dar
2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina
(V). La amina con la fórmula (V) se hace reaccionar con potasio
metálico en etanol y oxalato de dietilo dando como resultado el
compuesto (VI) (en el que R = H), que se trata con peróxido de
hidrógeno, NaOH y HCl para dar el compuesto intermedio clorhidrato
del ácido
2-nitro-6-(2-di-n-propilaminoetil)-fenilacético
con la fórmula (VII). Este compuesto intermedio se hidrogena en
paladio/carbono en etanol para dar el compuesto de clorhidrato de
Ropinirol deseado con la fórmula (Ia)
Esquema
2
Pyridine = piridina
Diethyl oxalate = oxalato de dietilo
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No obstante, el procedimiento descrito
anteriormente presenta los siguientes inconvenientes:
- (i)
- El cloruro de 2-metil-3-nitrobencilo con la fórmula (X) es altamente lacrimógeno y muy difícil de manejar en producción comercial.
- (ii)
- La reducción del ácido 2-metil-3-nitrobenzoico (VIII) se lleva a cabo con borano/THF, que es altamente inflamable y peligroso para la manipulación a escala industrial.
- (iii)
- Supone el uso de cianuro de potasio en la reacción de cianuración para la preparación de cianuro de 2-metil-3-nitrobencilo. El cianuro de potasio es una sustancia altamente tóxica y requiere especial precaución para su uso en producción. Es muy deseable evitar ese material tóxico.
- (iv)
- Además, este procedimiento produce un menor rendimiento.
- (v)
- Adicionalmente, el aislamiento del compuesto intermedio con la fórmula (V) como se describe en el Esquema 1 requiere el uso de un aparato de Kugelrohr. El uso de ese aparato para producción comercial no es factible.
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Globalmente, el procedimiento para la
preparación de clorhidrato de Ropinirol descrito en la técnica
anterior presenta desventajas con respecto al uso de material tóxico
lacrimógeno y de un aparato especial en el procedimiento. Además,
produce un menor rendimiento. Por tanto, el procedimiento no es
factible para la producción comercial. Así, existe la necesidad de
un procedimiento para la preparación de clorhidrato de Ropinirol,
que sea fácil de manejar, adecuado para la producción comercial y
elimine las limitaciones de los procedimientos conocidos.
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El objeto principal de la invención es
proporcionar un nuevo procedimiento para la preparación de Ropinirol
con la fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
Además, el objeto de la presente invención es
proporcionar un nuevo procedimiento para la preparación de
Ropinirol con la fórmula (I) y sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables, que sea simple, fácil de manejar,
adecuado para la producción comercial y que elimine las limitaciones
de los procedimientos conocidos.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos con la fórmula B, que sean útiles
como intermedios para la preparación de Ropinirol con la fórmula (I)
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Otro objeto más de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la preparación de nuevos
compuestos con la fórmula (B).
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Según una forma de realización de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de
4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
con la fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
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\newpage
que
comprende
- (a)
- la reducción del ácido 2-metil-3-nitrobenzoico con la fórmula (VIII) con un borohidruro de un metal alcalino en presencia de ácido sulfónico o ácido sulfúrico, para dar el alcohol 2-metil-3-nitro-bencílico con la fórmula (IX)
- (b)
- la conversión del alcohol 2-metil-3-nitro-bencílico con la fórmula (IX) al ácido 2-metil-3-nitrofenilacético con la fórmula (XII)
- (c)
- la reducción del ácido 2-metil-3-nitrofenilacético con la fórmula (XII) con un borohidruro de un metal alcalino en presencia de ácido sulfónico o ácido sulfúrico, para dar el alcohol 2-metil-3-nitrofeniletílico con la fórmula (A)
- (d)
- la reacción del alcohol 2-metil-3-nitrofeniletílico con la fórmula (A) con un agente halogenante o con compuestos con la fórmula R_{1}-X, en presencia de una base orgánica para dar un nuevo compuesto con la fórmula (B)
- en la que R representa un átomo de halógeno, un grupo alcanosulfoniloxi inferior, un grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido y arilalquilsulfoniloxi; R_{1} representa un alcanosulfoniloxi inferior, arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido y arilalquilsulfoniloxi y X representa un átomo de halógeno.
- (e)
- la reacción del compuesto con la fórmula (B) con di-n-propilamina o su sal, para dar 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina con la fórmula (V)
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- (f)
- opcionalmente el tratamiento de la 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina con la fórmula (V) con un ácido para preparar la sal de adición ácida de la 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina
- (g)
- la conversión de la 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina con la fórmula (V) o sus sales de adición ácida a 4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona con la fórmula (I) o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
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Según una forma de realización adicional de la
presente invención, se proporciona un compuesto con la fórmula
(B)
en la que R representa un átomo de
halógeno, o un grupo que provoca la misma reacción de sustitución
que la causada por un átomo de halógeno seleccionado entre un grupo
alcanosulfoniloxi inferior, un grupo arilsulfoniloxi sustituido o
no sustituido y
arilalquilsulfoniloxi.
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Según otra forma de realización, se proporciona
un procedimiento para la preparación de compuestos con la fórmula
(A) y si se desea, los compuestos con la fórmula (B), el
procedimiento que comprende
- (a)
- la reducción del ácido 2-metil-3-nitrobenzoico con la fórmula (VIII) con un borohidruro de un metal alcalino en presencia de ácido sulfónico o ácido sulfúrico, para dar el alcohol 2-metil-3-nitro-bencílico con la fórmula (IX)
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\newpage
- (b)
- la conversión del alcohol 2-metil-3-nitro-bencílico con la fórmula (IX) al ácido 2-metil-3-nitrofenilacético con la fórmula (XII)
- (c)
- la reducción del ácido 2-metil-3-nitrofenilacético con la fórmula (XII) con un borohidruro de un metal alcalino en presencia de ácido sulfónico o ácido sulfúrico, para dar el alcohol 2-metil-3-nitrofeniletílico con la fórmula (A)
- si se desea, la reacción del alcohol 2-metil-3-nitrofeniletílico con la fórmula (A) con un agente halogenante o con compuestos con la fórmula R_{1}-X, en presencia de una base orgánica para dar un nuevo compuesto con la fórmula (B)
- en la que R representa un átomo de halógeno, un grupo alcanosulfoniloxi inferior, un grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido y arilalquilsulfoniloxi; R_{1} representa un alcanosulfoniloxi inferior, arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido y arilalquilsulfoniloxi y X representa un átomo de halógeno.
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Como se ha indicado anteriormente, el
procedimiento para la preparación de
4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
con la fórmula (I), a saber Ropinirol, y sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables
que
comprende
- (a)
- la reducción del ácido 2-metil-3-nitrobenzoico con la fórmula (VIII) con un borohidruro de un metal alcalino en presencia de ácido sulfónico o ácido sulfúrico, para dar el alcohol 2-metil-3-nitro-bencílico con la fórmula (IX)
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- (b)
- la conversión del alcohol 2-metil-3-nitro-bencílico con la fórmula (IX) al ácido 2-metil-3-nitrofenilacético con la fórmula (XII)
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- (c)
- la reducción del ácido 2-metil-3-nitrofenilacético con la fórmula (XII) con un borohidruro de un metal alcalino en presencia de ácido sulfónico o ácido sulfúrico, para dar el alcohol 2-metil-3-nitrofeniletílico con la fórmula (A)
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- (d)
- la reacción del alcohol 2-metil-3-nitrofeniletílico con la fórmula (A) con un agente halogenante o con compuestos con la fórmula R_{1}-X, en presencia de una base orgánica para dar un nuevo compuesto con la fórmula (B)
- en la que R representa un átomo de halógeno, un grupo alcanosulfoniloxi inferior, un grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido y arilalquilsulfoniloxi; R_{1} representa un alcanosulfoniloxi inferior, arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido y arilalquilsulfoniloxi y X representa un átomo de halógeno.
- (e)
- la reacción del compuesto con la fórmula (B) con di-n-propilamina o su sal, para dar 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina con la fórmula (V)
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- (f)
- opcionalmente el tratamiento de la 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina con la fórmula (V) con un ácido para preparar la sal de adición ácida de la 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina
- (g)
- la conversión de la 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina con la fórmula (V) o sus sales de adición ácida a 4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona con la fórmula (I) o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
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El borohidruro de metal alcalino usado en la
etapa (a) se selecciona entre borohidruro sódico, borohidruro de
potasio, borohidruro de litio. El borohidruro de metal alcalino
preferido es borohidruro sódico.
La etapa de reacción (a) se lleva a cabo en un
disolvente etéreo. El disolvente etéreo se selecciona entre
tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter, diisopropiléter,
dimetoxietano. El disolvente etéreo preferido es
tetrahidrofurano.
La etapa de reacción (a) se lleva a cabo en
presencia de ácido sulfónico o ácido sulfúrico. El ácido sulfónico
se puede seleccionar entre ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico. El ácido sulfónico preferido es ácido
metanosulfónico.
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La conversión del alcohol
2-metil-3-nitro
bencílico con la fórmula (IX) en el ácido
2-metil-3-nitrofenilacético
(XII) como se explica en la etapa (b) comprende
- (i)
- la reacción del alcohol 2-metil-3-nitro bencílico con la fórmula (IX) con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base en un disolvente halogenado para preparar metanosulfonato de 2-metil-3-nitrobencilo (XIII).
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- La base usada en la etapa (i) se puede seleccionar entre bases orgánicas, preferentemente, trietilamina y el disolvente halogenado se puede seleccionar entre dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, tetracloruro de carbono. El disolvente halogenado preferido es dicloruro de metileno.
\newpage
- (ii)
- la reacción del metanosulfonato de 2-metil-3-nitrobencilo con la fórmula (XIII) con cianuro sódico en un acetonitrilo acuoso para dar 2-metil-3-nitrofenilacetonitrilo (XI).
- La etapa de reacción (ii) se lleva a cabo a una temperatura de 60 a 90ºC.
- (iii)
- la reacción de 2-metil-3-nitrofenilacetonitrilo (XI) con H_{2}SO_{4} en presencia de ácido acético para dar ácido 2-metil-3-nitrofenilacético (XII).
La conversión del alcohol
2-metil-3-nitro-bencílico
con la fórmula (IX) a ácido
2-metil-3-nitrofenilacético
(XII) se puede llevar a cabo sin el aislamiento de compuestos
intermedios, que es muy deseable para minimizar el trabajo, el
tiempo y los costes de producción. Además, las etapas de reacción
(i), (ii) y (iii) anteriores se pueden llevar a cabo por separado y
se pueden aislar los compuestos intermedios (XIII) y (XI).
El ácido
2-metil-3-nitrofenilacético
con la fórmula (XII) se reduce con un borohidruro de un metal
alcalino en presencia de ácido sulfónico o ácido sulfúrico para dar
2-(2-metil-3-nitrofenil)etanol
con la fórmula (A) como se ha explicado en la etapa (c).
El borohidruro de metal alcalino usado en la
etapa (c) se puede seleccionar entre borohidruro sódico,
borohidruro de potasio y borohidruro de litio. El borohidruro de
metal alcalino preferido es borohidruro sódico.
La etapa de reacción (c) se lleva a cabo en
presencia de ácido sulfónico o ácido sulfúrico. Preferentemente se
lleva a cabo en presencia de ácido sulfónico.
El ácido sulfónico usado en la etapa (c) se
puede seleccionar entre ácido metanosulfónico o ácido
etanosulfónico. El ácido sulfónico preferido es ácido
metanosulfónico.
La etapa de reacción (c) se lleva a cabo en un
disolvente etéreo. El disolvente etéreo se selecciona entre
tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter, diisopropiléter y
1,2-dimetoxietano. El disolvente etéreo preferido
es tetrahidrofurano.
El compuesto con la fórmula (A) posteriormente
se hace reaccionar con un agente halogenante o con compuestos con
la fórmula R_{1}-X, en presencia de una base
orgánica para dar nuevos compuestos con la fórmula (B)
en la que R
representa
- (i')
- un átomo de halógeno seleccionado entre un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo;
- (ii')
- un grupo alcanosulfoniloxi inferior seleccionado entre metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, isopropanosulfoniloxi, propanosulfoniloxi, butanosulfoniloxi, terc-butanosulfoniloxi, pentanosulfoniloxi, hexanosulfoniloxi;
- (iii')
- un grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido seleccionado entre bencenosulfoniloxi, 4-metilfenilsulfoniloxi, 2-metilfenilsulfoniloxi, 4-nitrofenilsulfoniloxi, 4-metoxifenilsulfoniloxi, 3-clorofenilsulfoniloxi;
- (iv')
- un grupo arilalquilsulfoniloxi seleccionado entre bencilsulfoniloxi, 2-feniletilsulfoniloxi, 4-fenilbutilsulfoniloxi, 4-metilbencilsulfoniloxi, 2-metilbencilsulfoniloxi, 4-nitrobencilsulfoniloxi, 4-metoxibencilsulfoniloxi, 3-clorobencilsulfoniloxi.
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Entre los grupos anteriores representados por R,
el grupo particularmente preferido es cloruro, bromuro,
4-metilfenilsulfoniloxi, metanosulfoniloxi.
X representa Cl, Br, I y R_{1} representa un
grupo alcanosulfoniloxi inferior, un grupo arilsulfoniloxi
sustituido o no sustituido y un grupo arilalquilsulfoniloxi, como se
ha descrito anteriormente.
La base orgánica usada en la etapa (d) se
selecciona entre trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina, diisopropilamina,
piridina, piperidina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
[DBU]. La base orgánica preferida es trietilamina.
La etapa de reacción (d) se lleva a cabo en un
disolvente halogenado seleccionado entre dicloruro de metileno,
dicloruro de etileno, cloroformo, tetracloruro de carbono. El
disolvente halogenado preferido es dicloruro de metileno.
El agente halogenante que se puede usar en la
etapa (d) se selecciona entre cloruro de tionilo, pentacloruro de
fósforo y otros agentes halogenantes conocidos. Preferentemente, el
agente halogenante puede ser cloruro de tionilo.
En una forma preferida, el
2-(2-metil-3-nitrofenil)etanol
con la fórmula (A) se hace reaccionar con cloruro de
p-toluensulfonilo en presencia de trietilamina en un
disolvente halogenado como dicloruro de metileno para dar
2-(2-metil-3-nitrofenil)etil-4'-metilbencenosulfonato,
que posteriormente se convierte en clorhidrato de Ropinirol
(Ia).
El nuevo compuesto con la fórmula (B)
posteriormente se hace reaccionar con
di-n-propilamina o una de sus sales
para dar
2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina
con la fórmula (V) como se ha explicado en la etapa (e). La etapa
de reacción (e) se lleva a cabo en agua a una temperatura entre 30 y
90ºC y más preferentemente entre 70 y 85ºC.
Opcionalmente, la
2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina
con la fórmula (V) se convierte en sus sales de adición ácida por
tratamiento con un ácido como se ha explicado en la etapa (f). El
ácido se puede seleccionar entre un ácido orgánico o un ácido
inorgánico. El ácido preferido se puede seleccionar entre ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido
cítrico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido málico y ácido tartárico. El ácido más preferido es
ácido oxálico.
El compuesto con la fórmula (V) o sus sales de
adición ácida se convierten en
4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
con la fórmula (I) o sus sales de adición ácida y sus solvatos
farmacéuticamente aceptables según la etapa (g), que comprende
- (ia)
- la reacción de la 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina (V) o su sal de adición ácida con oxalato de dietilo en presencia de un alcóxido de un metal alcalino o un hidruro de un metal alcalino en un disolvente aprótico seleccionado entre dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, para dar 6-(2-di-n-propilaminoetil)-2-nitrofenilpiruvato de etilo con la fórmula (VI). El alcóxido de un metal alcalino se puede seleccionar entre metóxido sódico, etóxido sódico, propóxido sódico, metóxido de potasio, etóxido de potasio, propóxido de potasio o terc-butóxido de potasio. El hidruro de un metal alcalino se puede seleccionar entre hidruro sódico, hidruro de potasio. El hidruro de un metal alcalino preferido es hidruro sódico.
- Preferentemente en la reacción se usa un alcóxido de un metal alcalino fresco. El alcóxido de un metal alcalino fresco se prepara con la adición de un metal alcalino en alcoholes. El alcóxido de un metal alcalino preferido es etóxido sódico, que se prepara con la adición de sodio metálico en etanol justo antes de la reacción. Es más ventajoso preparar etóxido sódico en el mismo reactor del procedimiento anterior. La reacción preferentemente se lleva a cabo en tetrahidrofurano. El 6-(2-di-n-propilaminoetil)-2-nitrofenilpiruvato de etilo con la fórmula (VI) también se puede preparar haciendo reaccionar 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina (V) o su sal de adición ácida con (iia) la conversión del 6-(2-di-n-propilaminoetil)-2-nitrofenilpiruvato de etilo con la fórmula (VI) al clorhidrato del ácido 2-nitro-6-(2-di-n-propilaminoetil)-fenilacético con la fórmula (VII)
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\vskip1.000000\baselineskip
- (iiia)
- la reducción de dicho compuesto con la fórmula (VII) con un agente reductor para preparar la 4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona con la fórmula (I) o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa de reacción anterior (ia) a (iiia)
también se puede llevar a cabo in situ sin aislar el
intermedio.
El clorhidrato del ácido
2-nitro-6-(2-di-n-propilaminoetil)-fenilacético
con la fórmula (VII) se reduce con un agente reductor tal como
paladio/carbono para dar la
4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
con la fórmula (I) o sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables según el procedimiento conocido per se.
El clorhidrato del ácido
2-nitro-6-(2-di-n-propilaminoetil)-fenilacético
con la fórmula (VII) se reduce con paladio/carbono al 5% en etanol
para dar la
4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
con la fórmula (I).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
El procedimiento para la preparación del
compuesto con la fórmula (A), la fórmula (B) y la conversión al
clorhidrato de Ropinirol se muestra en el siguiente Esquema de
reacción 3:
Esquema
3
Triethyl amine = trietilamina
Aq. NaCN Acetonitrile = NaCN ac.
acetonitrilo
Acetic acid = ácido acético
p-Tosyl chloride = cloruro de
p-tosilo
Di-n-Propylamine
= di-n-propilamina
Water = agua
Ethanol = etanol
2% NaOH solution = disolución de NaOH al 2%
Ethanol = etanol
Purification = purificación
Así, la presente invención proporciona un
procedimiento eficiente para la preparación de Ropinirol con la
fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, que
ofrece ventajas comerciales significativas cuando se prepara a
escala industrial. La presente invención tiene varias ventajas sobre
procedimientos conocidos.
El procedimiento de la presente invención
produce Ropinirol con la fórmula (I), y más particularmente,
clorhidrato de Ropinirol en una forma simple, ecológica y económica
y da lugar a un rendimiento mejorado.
El presente procedimiento además proporciona
unas eficacias significativas en la fabricación comercial. El coste
global y el trabajo del procedimiento de fabricación se reducen,
puesto que se puede usar una maquinaria más sencilla y supone un
procedimiento más simple, todo ello que proporciona unas ventajas
comerciales inequívocas para la preparación de clorhidrato de
Ropinirol a escala comercial.
El procedimiento de la presente invención se
describe mediante los siguientes ejemplos, que sólo son
ilustrativos y no se deben interpretar como una limitación del
alcance de la invención de ningún modo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
500 ml de THF y 76,5 g de NaBH se agitaron
durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una disolución
de ácido
2-metil-3-nitrobenzoico
en THF (250 g en 750 ml) y se agitó durante 0,5 horas a temperatura
ambiente. Posteriormente, se añadió ácido metanosulfónico (90 ml) a
la mezcla de reacción y se agitó hasta que la reacción se hubo
completado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo
con la adición de ácido clorhídrico y la fase orgánica con el
producto se separó. El acetato de etilo se evaporó para dar alcohol
2-metil-3-nitro
bencílico como un aceite amarillo, que se trató posteriormente con
ciclohexano y se cristalizó para dar alcohol
2-metil-3-nitro
bencílico (rendimiento: \sim210 g, 84%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El alcohol
2-metil-3-nitro
bencílico (250 g) se disolvió en diclorometano (2500 ml). Se añadió
trietilamina (356 ml). Posteriormente, se añadió cloruro de
metanosulfonilo (354 ml) a la mezcla de reacción y se agitó hasta
que la reacción se hubo completado. El diclorometano se destiló y se
añadió acetonitrilo (1000 ml) a la masa de reacción.
Posteriormente, se añadió una disolución de cianuro sódico (79 g) a
la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se calentó a
temperatura de reflujo hasta que la reacción se hubo completado. Se
añadió agua (250 ml) y diclorometano (1500 ml) al residuo después
de la destilación del acetonitrilo. La fase orgánica se separó y se
concentró. Se añadió agua (920 ml) y ácido acético (735 ml) al
residuo a temperatura ambiente. Posteriormente, se le añadió ácido
sulfúrico (790 ml) y se calentó a temperatura de reflujo durante 7 a
12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua para
cristalizarla, se aisló y se secó para dar ácido
2-metil-3-nitrofenilacético
(rendimiento: \sim150 g,
\sim51%).
\sim51%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se añadieron 200 g de alcohol
2-metil-3-nitro
bencílico a diclorometano (2000 ml) y trietilamina (250 ml). Se
añadió cloruro de mesilo gota a gota mientras la temperatura se
mantenía entre 0-10ºC y se agitó hasta que la
reacción se hubo completado. Se agitó 2 horas más a temperatura
ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se agitó durante
10 minutos. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera. El
diclorometano se evaporó para dar el metanosulfonato de
2-metil-3-nitrobencilo
oleoso pardo (207-210 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se disolvió metanosulfonato de
2-metil-3-nitrobencilo
(207 g) en acetonitrilo (625 ml). Se añadió una disolución de
cianuro sódico (41,5 g) en 200 ml de agua pura a la disolución
anterior y se calentó a temperatura de reflujo a
80-95ºC hasta que la reacción se hubo completado.
El acetonitrilo se destiló y se añadieron 1000 ml de agua al
residuo, seguido de la adición de 1000 ml de diclorometano. La
mezcla se agitó durante 15 minutos y a continuación se extrajo. El
diclorometano se destiló de la fase orgánica y se añadió ciclohexano
al residuo y se agitó durante 30 minutos para obtener
2-metil-3-nitro-fenilacetonitrilo.
Se filtró y se secó para dar
2-metil-3-nitro-fenilacetonitrilo
(150-160 g) en forma de sólido pardo.
\newpage
Ejemplo
5
Se añadieron 150 g de
2-metil-3-nitro-fenilacetonitrilo
a 750 ml de agua pura y 600 ml de ácido acético. Se añadió gota a
gota 675 ml de ácido sulfúrico a la mezcla de reacción y se calentó
a temperatura de reflujo durante 6-7 horas. Después
de que la reacción se hubo completado, se le añadió 2000 ml de agua
y se agitó durante 30-45 minutos, se filtró y se
secó para dar ácido
2-metil-3-nitrofenilacético
(130-135 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Una disolución de ácido
2-metil-3-nitrofenilacético
(160 g) en tetrahidrofurano (480 ml) se añadió a borohidruro sódico
(75 g) y tetrahidrofurano (160 ml). Posteriormente, se añadió ácido
metanosulfónico (53 ml) a la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se agitó a 60-75ºC hasta que la reacción
se hubo completado. Se añadió ácido clorhídrico 3 N (384 ml) a la
mezcla de reacción seguido de la adición de agua (1420 ml). La
mezcla de reacción se extrajo dos veces con diclorometano (1 x 800
ml y 1 x 400 ml) y la fase orgánica se separó. La fase orgánica
combinada se lavó con una disolución de NaHCO_{3} y una disolución
de salmuera. El diclorometano se destiló sobre vacío a
40-50ºC para obtener alcohol
2-metil-3-nitrofeniletílico
en forma de aceite pardo oscuro
(\sim145 g).
(\sim145 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se disolvió alcohol
2-metil-3-nitrofeniletílico
(145 g) en diclorometano (1080 ml). Se le añadió trietilamina (1125
ml) y cloruro de p-toluensulfonilo (216 g) a
25-30ºC. La mezcla de reacción se agitó durante
9-15 horas. Se enfrió adicionalmente y se le añadió
ácido clorhídrico 5 N (730 ml) y diclorometano (730 ml). La fase
orgánica se separó por extracción y se lavó con agua y una
disolución de salmuera. El diclorometano se destiló de la fase
orgánica sobre vacío a 40-45ºC y se añadió metanol
(140 ml) a la masa residual y se destiló sobre vacío. Se añadió
ciclohexano (730 ml) a la masa residual y se agitó durante
15-30 minutos a temperatura ambiente, se filtró y
se secó para dar tosilato de
2-metil-3-nitrofeniletilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se disolvió alcohol
2-metil-3-nitrofeniletílico
(100 g) en diclorometano (1000 ml). Se le añadió trietilamina (1000
ml) y cloruro de metanosulfonilo de 0 a 10ºC. La mezcla de reacción
se agitó durante 9-15 horas. Se enfrió
adicionalmente y se le añadió ácido clorhídrico 5 N y agua. La fase
orgánica se separó por extracción y se lavó con agua y una
disolución de salmuera. El diclorometano se destiló de la fase
orgánica sobre vacío a 40-45ºC para dar
metanosulfonato de
2-metil-3-nitrofeniletilo
en forma de aceite pardo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se añadió alcohol
2-metil-3-nitrofeniletílico
(100 g) a tolueno (500 ml). Se añadió POCl_{3} (62 ml) a la
mezcla de reacción y se calentó a temperatura de reflujo de 2 a 3
horas. El tolueno se destiló completamente para dar cloruro de
2-metil-3-nitrofeniletilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se añadió alcohol
2-metil-3-nitrofeniletílico
(100 g) a tolueno (500 ml). Se añadió POBr_{3} (190 g) a la
mezcla de reacción y se calentó a temperatura de reflujo de 2 a 3
horas. El tolueno se destiló completamente para dar bromuro de
2-metil-3-nitrofeniletilo.
\newpage
Ejemplo
11
Se añadió tosilato de
2-metil-3-nitrofeniletilo
a una disolución de di-n-propilamina
(310 ml) y agua (5000 ml) a 25-30ºC. La mezcla de
reacción se agitó a 60-90ºC durante
8-12 horas. Después de que la reacción se hubo
completado, la fase orgánica se separó y se añadió tolueno (250 ml)
y se destiló. Se añadió metanol al residuo y posteriormente se le
añadió una disolución de ácido oxálico (80 g) en metanol (250 ml) y
se agitó a 0-10ºC para obtener un sólido.
Posteriormente se filtró y se secó para dar oxalato de
2-metil-3-nitro-N,N-di-n-propilfeniletilamonio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se añadió oxalato de
2-metil-3-nitro-N,N-di-n-propilfeniletilamonio
(100 g) a una disolución de hidróxido sódico (2000 ml, 1,4%) y se
agitó hasta que se obtuvo una disolución clara. Posteriormente, se
añadió acetato de etilo (500 ml) y la fase orgánica se separó, se
lavó con una disolución de salmuera y se secó sobre sulfato sódico
(20 g). El acetato de etilo se destiló sobre vacío a
50-60ºC para obtener el residuo de
2-metil-3-nitro-N,N-di-n-propilfeniletilamina
en forma de base libre (70-72 g).
Se añadió sodio metálico (recién cortado) (9,14
g) en tetrahidrofurano (280 ml) a temperatura ambiente en atmósfera
de N2 y se le añadió etanol (70 ml) gota a gota y se agitó para
obtener una disolución de etóxido sódico fresca. Se le añadió
lentamente oxalato de dietilo (43 ml) y se agitó durante 15 minutos.
Se añadió la base libre de
2-metil-3-nitro-N,N-di-n-propilfeniletilamina
(70-72 g) a la mezcla de reacción a
25-30ºC y se agitó durante 20-24
horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de
que la reacción se hubo completado, el THF se destiló y se añadió
acetato de etilo (500 ml) a la masa de reacción. Posteriormente, se
añadió HCl 3 N (40 ml aproximadamente) para ajustar el pH de la masa
de reacción a 7,5-8,0. La fase orgánica se separó y
se secó sobre sulfato sódico (25 g). El acetato de etilo se destiló
para obtener
6-(2-di-n-propilaminoetil)-2-nitrofenilpiruvato
de etilo.
Posteriormente, se añadió una disolución de
hidróxido sódico al 2% (1200 ml) al
6-(2-di-n-propilaminoetil)-2-nitrofenilpiruvato
de etilo y se agitó durante 10-15 minutos. Se le
añadió lentamente peróxido de hidrógeno al 30% (40 ml) a
5-10ºC y se agitó durante 45-60
minutos. Se añadió acetato de etilo (210 ml) a la mezcla de reacción
y la fase acuosa se separó por extracción. Se añadió ácido
clorhídrico concentrado (80-90 ml) a la fase acuosa
anterior para ajustar el pH a 2,5-3,0 para obtener
el clorhidrato del ácido
2-nitro-6-[2-(N,N-di-n-propilamino)etil]fenilacético.
Posteriormente se filtró y se secó para dar el clorhidrato del
ácido
2-nitro-6-[2-(N,N-di-n-propilamino)etil]fenilacético
(rendimiento: \sim35-40 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se añadió oxalato de
2-metil-3-nitro-N,N-di-n-propilfeniletilamonio
(34 g) a una disolución de hidróxido sódico (680 ml, 1,4%) y se
agitó hasta que se obtuvo una disolución clara. Posteriormente, se
añadió acetato de etilo (170 ml) y la fase orgánica se separó, se
lavó con una disolución de salmuera y se secó sobre sulfato sódico
(20 g). El acetato de etilo se destiló sobre vacío a
50-60ºC para obtener el residuo de
2-metil-3-nitro-N,N-di-n-propilfeniletilamina
en forma de base libre.
Se añadió hidruro sódico (7,5 g) a
tetrahidrofurano (125 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno y se agitó durante 10-30 minutos. Se
añadió oxalato de dietilo (20 ml) a la mezcla de reacción a
25-45ºC y la disolución se agitó durante 15 minutos.
Se añadió
2-metil-3-nitro-N,N-di-n-propilfeniletilamina
en forma de base libre, como se ha generado anteriormente, a la
mezcla de reacción y se agitó lentamente en atmósfera de nitrógeno
a 25-30ºC durante 36-72 horas.
Después de que la reacción se hubo completado, el THF se destiló de
la mezcla de reacción sobre vacío a 35-70ºC y se
añadió acetato de etilo (250 ml) a la masa de reacción.
Posteriormente, se añadió HCl 3 N (30 ml aproximadamente) para
ajustar el pH de la masa de reacción a 7,5-8,0. La
fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico. El acetato
de etilo se destiló para obtener
6-(2-di-n-propilaminoetil)-2-nitrofenilpiruvato
de
etilo.
etilo.
Posteriormente, se añadió una disolución de
hidróxido sódico al 2% (500 ml) a
6-(2-di-n-propilaminoetil)-2-nitrofenilpiruvato
de etilo y se agitó durante 10-15 minutos. Se le
añadió lentamente peróxido de hidrógeno al 30% (12 ml) a
5-10ºC y se agitó durante 45-60
minutos. Se añadió acetato de etilo (125 ml) a la mezcla de reacción
y la fase acuosa se separó por extracción. Se añadió ácido
clorhídrico concentrado a la fase acuosa anterior para ajustar el
pH a 2,5-3,0 para obtener el clorhidrato del ácido
2-nitro-6-[2-(N,N-di-n-propilamino)etil]fenilacético.
Posteriormente se filtró y se secó y se recristalizó en
acetonitrilo para dar el clorhidrato del ácido
2-nitro-6-[2-(N,N-di-n-propilamino)etil]fenilacético
(rendimiento: \sim10-13 g).
\newpage
Ejemplo
14
Se disolvió clorhidrato del ácido
2-nitro-6-[2-(N,N-di-n-propilamino)etil]fenilacético
(100 g) en metanol (2000 ml), y a continuación se hidrogenó en
presencia de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla de reacción se
filtró para obtener una disolución clara. El metanol se destiló
sobre vacío a 50ºC. Se añadió isopropanol (100 ml) al residuo y se
enfrió, se filtró y se lavó con isopropanol para obtener clorhidrato
de Ropinirol cristalino de color amarillo claro. El producto se
secó a 60-70ºC sobre vacío. Rendimiento:
65-75 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para la comodidad del lector. No forma parte
del documento de patente europea. Aunque se ha tomado especial
cuidado en la compilación de las referencias, no se pueden excluir
errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este
respecto.
\bullet US 4452880 A [0003]
\bulletJ. Med. Chem., 1985,
vol. 28, 1533-1536 [0005]
Claims (39)
1. Un procedimiento para la preparación de
4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
con la fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende
- (a)
- la reducción del ácido 2-metil-3-nitrobenzoico con la fórmula (VIII) con un borohidruro de un metal alcalino en presencia de ácido sulfónico o ácido sulfúrico, para dar el alcohol 2-metil-3-nitro-bencílico con la fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (b)
- la conversión del alcohol 2-metil-3-nitro-bencílico con la fórmula (IX) al ácido 2-metil-3-nitrofenilacético con la fórmula (XII)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- (c)
- la reducción del ácido 2-metil-3-nitrofenilacético con la fórmula (XII) con un borohidruro de un metal alcalino en presencia de ácido sulfónico o ácido sulfúrico, para dar el alcohol 2-metil-3-nitrofeniletílico con la fórmula (A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (d)
- la reacción del alcohol 2-metil-3-nitrofeniletílico con la fórmula (A) con un agente halogenante o con compuestos con la fórmula R_{1}-X, en presencia de una base orgánica para dar un nuevo compuesto con la fórmula (B)
- en la que R representa un átomo de halógeno, un grupo alcanosulfoniloxi inferior, un grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido y arilalquilsulfoniloxi; R_{1} representa un alcanosulfoniloxi inferior, arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido y arilalquilsulfoniloxi y X representa un átomo de halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
- (e)
- la reacción del compuesto con la fórmula (B) con di-n-propilamina o su sal, para dar 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina con la fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (f)
- opcionalmente el tratamiento de la 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina con la fórmula (V) con un ácido para preparar la sal de adición ácida de la 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina
- (g)
- la conversión de la 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina (V) o sus sales de adición ácida a 4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona con la fórmula (I) o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el grupo alcanosulfoniloxi inferior se selecciona entre
metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, isopropanosulfoniloxi,
propanosulfoniloxi, butanosulfoniloxi,
terc-butanosulfoniloxi, pentanosulfoniloxi,
hexanosulfoniloxi.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido se
selecciona entre fenilsulfoniloxi,
4-metilfenilsulfoniloxi,
2-metilfenilsulfoniloxi,
4-nitrofenilsulfoniloxi,
4-metoxifenilsulfoniloxi,
3-clorofenilsulfoniloxi.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3,
en el que R es 4-metilfenilsulfoniloxi y
R_{1}-X es cloruro de
4-metilfenilsulfoniloxi.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el grupo arilalquilsulfoniloxi se selecciona entre
bencilsulfoniloxi, 2-feniletilsulfoniloxi,
4-fenilbutilsulfoniloxi,
4-metilbencilsulfoniloxi,
2-metilbencilsulfoniloxi,
4-nitrobencilsulfoniloxi,
4-metoxibencilsulfoniloxi,
3-clorobencilsulfoniloxi.
6. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que X representa Cl, Br, I y
R_{1} representa un grupo alcanosulfoniloxi inferior,
arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido y arilalquilsulfoniloxi
como se ha descrito anteriormente.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el borohidruro de un metal alcalino usado en la etapa (a)
se selecciona entre borohidruro sódico, borohidruro de potasio,
borohidruro de litio.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7,
en el que el borohidruro de un metal alcalino es borohidruro
sódico.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el ácido sulfónico usado en la etapa (a) se selecciona
entre ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9,
en el que el ácido sulfónico es ácido metanosulfónico.
11. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la etapa (a) se lleva a cabo en un disolvente etéreo
seleccionado entre tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter,
diisopropiléter, dimetoxiéter.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que el disolvente etéreo es tetrahidrofurano.
13. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el borohidruro de un metal alcalino usado en la etapa (a)
está de 1,5 a 3 equivalentes aproximadamente, en relación a la
cantidad del ácido de
2-metil-3-nitrobenzoico.
14. Un procedimiento según la reivindicación 8,
en el que dicho borohidruro sódico está de 1,3 a 1,7 equivalentes
aproximadamente, en relación a la cantidad del ácido
2-metil-3-nitrobenzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la conversión del alcohol
2-metil-3-nitro
bencílico con la fórmula (IX) al ácido
2-metil-3-nitrofenilacético
(XII) en la etapa (b) comprende
- (i)
- la reacción del alcohol 2-metil-3-nitro bencílico con la fórmula (IX) con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base, preferentemente trietilamina, en un disolvente halogenado seleccionado entre dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, tetracloruro de carbono para preparar metanosulfonato de 2-metil-3-nitrobencilo (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
- (ii)
- la reacción del metanosulfonato de 2-metil-3-nitrobencilo con la fórmula (XIII) con cianuro sódico en un acetonitrilo acuoso de 60 a 90ºC para dar 2-(2-metil-3-nitrofenil)acetonitrilo (XI).
- (iii)
- la reacción de 2-(2-metil-3-nitrofenil)acetonitrilo (XI) con H_{2}SO_{4} en presencia de ácido acético para dar ácido 2-(2-metil-3-nitrofenil)acético (XII).
16. Un procedimiento según la reivindicación 15,
en el que las etapas (i), (ii) y (iii) se llevan a cabo sin el
aislamiento de intermedios de reacción.
17. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el borohidruro de un metal alcalino usado en la etapa (c)
se selecciona entre borohidruro sódico, borohidruro de potasio,
borohidruro de litio.
18. Un procedimiento según la reivindicación 14,
en el que dicho borohidruro de un metal alcalino es borohidruro
sódico.
19. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el ácido sulfónico usado en la etapa (c) se selecciona
entre ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico.
20. Un procedimiento según la reivindicación 19,
en el que dicho ácido sulfónico es ácido metanosulfónico.
21. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la etapa (c) se lleva a cabo en un disolvente etéreo
seleccionado entre tetrahidrofurano, dioxano, dietiléter,
diisopropiléter, dimetoxiéter.
22. Un procedimiento según la reivindicación 21,
en el que el disolvente etéreo es tetrahidrofurano.
23. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la base orgánica usada en la etapa (d) se selecciona
entre trietilamina, diisopropil(etil)amina,
diisopropilamina, piridina, piperidina, DBU.
24. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la base orgánica usada en la etapa (d) tiene una relación
molar de 1 a 10:1 de compuesto con la fórmula (B).
25. Un procedimiento según la reivindicación 23,
en el que la base orgánica es trietilamina.
26. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que dicha etapa (d) se lleva a cabo en un disolvente
halogenado seleccionado entre dicloruro de metileno, dicloruro de
etileno, cloroformo, tetracloruro de carbono.
27. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el agente halogenante en dicha etapa (d) se selecciona
entre cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo.
28. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el agente halogenante puede ser cloruro de tionilo.
29. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que dicha etapa (e) se lleva a cabo a una temperatura entre
30 y 90ºC.
30. Un procedimiento según la reivindicación 29,
en el que la temperatura es de 70 a 85ºC.
31. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que dicho ácido en la etapa (f) es un ácido orgánico o un
ácido inorgánico.
32. Un procedimiento según la reivindicación 31,
en el que dicho ácido se selecciona entre ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido
málico, ácido tartárico.
33. Un procedimiento según la reivindicación 32,
en el que dicho ácido es ácido oxálico.
34. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que dicha etapa (g) comprende
- (ia)
- la reacción de la 2-metil-3-nitrofeniletil-N,N-di-n-propilamina (IX) o su sal de adición ácida con oxalato de dietilo en presencia de un alcóxido de un metal alcalino o un hidruro de un metal alcalino como se ha descrito en el presente documento; en un disolvente aprótico seleccionado entre dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, para dar 6-(2-di-n-propilaminoetil)-2-nitrofenilpiruvato de etilo (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (iia)
- la conversión del 6-(2-di-n-propilaminoetil)-2-nitrofenilpiruvato de etilo con la fórmula (VI) al clorhidrato del ácido 2-nitro-6-(2-di-n-propilaminoetil)-fenilacético con la fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (iiia)
- la reducción del clorhidrato del ácido 2-nitro-6-(2-di-n-propilaminoetil)-fenilacético con la fórmula (VII) con un agente reductor para preparar la 4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona con la fórmula (I) o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
35. Uso del compuesto con la fórmula (A) en la
preparación de
4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
con la fórmula (I) o sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
36. Un compuesto con la fórmula (B)
en la que R
representa
- (i)
- un átomo de halógeno seleccionado entre un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo;
- (ii)
- un grupo alcanosulfoniloxi inferior seleccionado entre metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, isopropanosulfoniloxi, propanosulfoniloxi, butanosulfoniloxi, terc-butanosulfoniloxi, pentanosulfoniloxi, hexanosulfoniloxi;
- (iii)
- un grupo arilsulfoniloxi sustituido o no sustituido seleccionado entre fenilsulfoniloxi, 4-metilfenilsulfoniloxi, 2-metilfenilsulfoniloxi, 4-nitrofenilsulfoniloxi, 4-metoxifenilsulfoniloxi, 3-clorofenilsulfoniloxi;
- (iv)
- un grupo arilalquilsulfoniloxi seleccionado entre bencilsulfoniloxi, 2-feniletilsulfoniloxi, 4-fenilbutilsulfoniloxi, 4-metilbencilsulfoniloxi, 2-metilbencilsulfoniloxi, 4-nitrobencilsulfoniloxi, 4-metoxibencilsulfoniloxi, 3-clorobencilsulfoniloxi.
37. Un compuesto con la fórmula (B) según la
reivindicación 36 que es tosilato de
2-metil-3-nitrofeniletilo.
38. Uso de un compuesto con la fórmula (B) en la
preparación de
4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
con la fórmula (I) o sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
39. Uso de tosilato de
2-metil-3-nitrofeniletilo
en la preparación de
4-[2-(di-n-propilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
con la fórmula (I) o sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
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