ES2337167T3 - Derivados de sulfonamida aminoarilos como ligandos funcionales 5ht6. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la Fórmula (I), **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que: - Ar representa un grupo cualquiera seleccionado entre fenilo, naftilo, un heteroarilo monocíclico o biciclio, cada uno de los cuales puede además estar sustituido por uno o más sustituyentes independientes y esos sustituyentes se definen como R1; **(Ver fórmula)** R representa o bien un átomo de hidrógeno, grupo alquilo (C1-C3) o halo alquilo (C1-C3); R1 y R4 de manera independiente representan uno o múltiples sustituciones sobre el anillo benceno, e incluye un hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C3), halo alquilo (C1-C3), alcoxi (C1 C3), halo alcoxi (C1-C3), ciclo(alquilo (C3-C6) o ciclo alcoxi (C3-C6); R2 cuando está presente, representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C3), halo alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3) o halo alcoxi (C1-C3); R3 cuando está presente, representa hidrógeno, alquilo (C1-C3) o halo alquilo (C1-C3); R5 y R6 representan o bien hidrógeno o metilo.
Description
Derivados de sulfonamida aminoarilos como
ligandos funcionales 5HT_{6}.
La presente invención se refiere a ciertos
derivados de sulfonamida aminoarilos, sus estereoisómeros, sus
sales, su preparación y medicina que los contienen.
Se cree que diversos trastornos del sistema
nervioso central tales como ansiedad, depresión, trastornos motores
etc., implican una alteración del neurotransmisor 5
hidroxitriptamina (5-HT o serotonina. La serotonina
se localiza en los sistemas nervioso central y periférico y se sabe
que afecta a muchos tipos de afecciones que incluyen trastornos
psiquiátricos, actividad motora, comportamiento de alimentación,
actividad sexual, y regulación neuroendocrina entre otros. Los
subtipos del receptor 5-HT regulan los diversos
efectos de la serotonina. La familia del receptor
5-HT incluye la familia de
5-HT_{1} (por ejemplo,
5-HT_{1A}), la familia de
5-HT_{2} (por ejemplo,
5-HT_{2A}), subtipos 5-HT_{3},
5-HT 5-HT_{5},
5-HT_{6} y 5-HT_{7}.
El subtipo del receptor
5-HT_{6} se clonó primero a partir de tejido de
rata en 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R P.; Hamblin, M. W.,
Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327) y
posteriormente a partir de tejido humano (Kohen, R.; Metcalf, M.
A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R, Journal of
Neurochemistry, 1996, 66, 47-56). El receptor es un
receptor acoplado a la proteína G (GPCR) acoplado de manera positiva
a la adenilato ciclasa (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang,
J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz,
L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C., Biochemical
Biophysical Research Communications, 1993, 193,
268-276). El receptor se encuentra casi
exclusivamente en las áreas del sistema nervioso central (SNC) tanto
en rata como en seres humanos.
Estudios de hibridación in situ del
receptor 5 hot_{6} en cerebro de rata usando ARNm indican una
localización principal en las áreas de proyección de
5-HT incluyendo estriado, núcleo accumbens,
tubérculo olfativo y formación de hipocampo (Ward, R. P.; Hamblin,
M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R; Dorsa, D. M.,
Neuroscience, 1995, 64, 1105-1111). Los niveles más
altos del ARNm del receptor 5-HT6 se ha observado en
el tubérculo olfativo, el estriado, núcleo accumbens,
circunvolución dentada así como las regiones CA_{1}, CA_{2}
CA_{3} del hipocampo. Niveles inferiores del ARNm del receptor
5-HT6 se observaron en la capa granular del
cerebelo, varios núcleos diencefálicos, amígdala y en la corteza. La
transferencia de Northern ha revelado que el ARNm del receptor
5-HT6 parece estar exclusivamente presente en el
cerebro, con poca evidencia de su presencia en el tejido
periférico.
La alta afinidad de un número de agentes
antipsicóticos para el receptor 5-HT6, además de su
localización de ARNm en el estriado, tubérculo olfativo y núcleo
accumbens sugiere que alguna de las acciones clínicas de estos
compuestos puede estar mediada a través de este receptor. Su
capacidad de unirse a un amplio intervalo de compuestos
terapéuticos usados en psiquiatría, acoplada a su distribución
intrigante en el cerebro ha estimulado un interés significativo en
nuevos compuestos que son capaces de interactuar con o afectar a
dicho receptor. Actualmente, no existen agonistas conocidos
totalmente selectivos. Se han hecho esfuerzos significativos para
entender el posible papel del receptor 5 HT_{6} en psiquiatría,
disfunción cognitiva, función y control motor, memoria, humor y
similares. Con este fin, los compuestos que demuestran una afinidad
de unión para el receptor 5-HT_{6} están
intensamente buscados tanto como una ayuda en el estudio del
receptor 5-HT_{6} y como agentes potencialmente
terapéuticos en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central, por ejemplo véase C. Reavill y D. C. Rogers, Current
Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2 (I):
104-109, Pharma Press Ltd.
Existen muchos usos terapéuticamente eficaces
para los ligandos de 5-HT_{6} en seres humanos
basándose en los efectos directos y en las indicaciones de estudios
científicos disponibles. Estos estudios incluyen la localización
del receptor, la afinidad de ligandos con actividad in vivo
conocida, y diversos estudios en animales llevados a cabo hasta
ahora. Preferiblemente, los compuestos antagonistas de los
receptores 5-h_{6} se buscan después como
agentes terapéuticos. Un uso potencial terapéutico de los
moduladores de la función del receptor 5-HT_{6}
es la potenciación de cognición y memoria en enfermedades humanas
tales como la de Alzheimer. Los altos niveles del receptor
encontrados en estructuras importantes en la parte delantera del
cerebro, incluyendo el caudado/putamen, hipocampo, núcleo accumbens,
y corteza sugiere un papel para el receptor en la memoria y
cognición ya que estas áreas se sabe que juegan un papel vital en la
memoria (Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.;
Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S.,
Brain Research, 1997,746,207-219). La capacidad los
ligandos del receptor 5-HT_{6} conocida para
potenciarla transmisión colinérgica también soportó el uso de
cognición potencial (Bentey, J. C.; Boursson, A.; Boess, F.
G.;
Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542).
Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542).
Estudios han encontrado que un antagonista
selectivo de 5-HT_{6} incrementó de manera
significativa los niveles de glutamato y aspartato en la corteza
frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, dopamina, o
5-HT. Esta elevación selectiva de compuestos
neuroquímicos se sabe que están implicados en la memoria y
cognición sugiere fuertemente un papel de los ligandos de
5-HT_{6} en la cognición (Dawson, L. A.; Nguyen,
H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (I),
23-26). Estudios en animales de memoria y
aprendizaje con un antagonista de 5-HT_{6}
selectivo conocido encontró algunos efectos positivos (Rogers, D.
C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience; Abstracts,
2000, 26, 680).
Un uso terapéutico potencial para los ligandos
de 5-HT_{6} es el tratamiento de trastornos de
déficit de atención (ADD, también conocido como trastorno de
hiperactividad con déficit de atención (ADHD), tanto en niños como
en adultos. Debido a que los antagonistas de 5HT_{6} parecen
potenciar la actividad de la ruta de dopamina del estriado negro y
debido a que ADHD ha estado unido a anormalidades en el caudado
(Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R.
M., Journal of Neuroscience, 1998, 18 (15),
5901-5907), los antagonistas de
5-HT_{6} pueden atenuar los trastornos de déficit
de atención.
La Publicación de Patente Internacional WO
03/066056 Al reseña que el antagonismo del receptor
5-HT_{6} puede promover el desarrollo neuronal
dentro del sistema nervioso central de un mamífero. Otra Publicación
de Patente Internacional WO 03/065046 A2 describe un Nuevo
variante de receptor 5-HT_{6} humano, y propone
que el de receptor 5-HT_{6} humano se asocia con
numerosos otros trastornos.
Los estudios anteriores que examinan la afinidad
de diversos ligandos del SNC con utilidad terapéutica o un fuerte
parecido estructural a fármacos conocidos sugiere un papel para los
ligandos de 5-HT_{6} en el tratamiento de
esquizofrenia y depresión. Por ejemplo, clozapina (un antipsicótico
clínico eficaz) tiene alta afinidad por el subtipo del receptor
5-HT_{6}. También, varios antidepresivos clínicos
tienen alta afinidad por el receptor también y actúan como
antagonistas en este sitio (Branchek, T A.; Blackburn, T P., Annual
Reviews in Pharmacology and Toxicology, 2000, 40,
319-334).
Además, recientes estudios in vivo en
ratas indican que los moduladores de 5-HT_{6}
pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos de movimiento
incluyendo epilepsia (Stean, T; Routledge, C.; Upton, N., British
Journal of Pharmacology, 1999, 127 Proc. 15
Supplement-131 P; y Routledge, C.; Bromidge, S. M.;
Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager,
T; Stean, T; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M., British
Journal of Pharmacology, 2000, 30
(7),1606-1612).
Tomados conjuntamente, los estudios anteriores
sugieren de manera fuerte que los compuestos que son moduladores
del receptor 5-HT_{6}, es decir, ligandos, pueden
ser útiles para indicaciones terapéuticas que incluyen: el
tratamiento de enfermedades asociadas a un déficit en memoria,
cognición, y aprendizaje tal como Alzheimer y trastorno de déficit
de atención; el tratamiento de trastornos de personalidad como
esquizofrenia; el tratamiento de trastornos de comportamiento,
por ejemplo, ansiedad, depresión y trastornos obsesivos compulsivos;
el tratamiento de trastornos de movimiento o motores tales como
enfermedad de Parkinson y epilepsia; el tratamiento de enfermedades
asociadas a neurodegeneración tales como apoplejía o trauma
cefálico; o abstinencia de la adicción a drogas que incluye la
adicción a nicotina, alcohol, y otras sustancias de abuso.
Tales compuestos también se espera que sean de
uso en el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales
(GI) tal como trastorno de intestino funcional . Véase por ejemplo,
B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268,
páginas 1403-14120, O. R. Sibley et al.,
Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-527, A. J.
Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11,
1-5, y A. J. Sleight et al., Serotonin ID
Research Alert, 1997, 2(3), 115-118.
Además, el efecto del antagonista de
5-HT_{6} y oligonucleótidos de polaridad negativa
de 5-HT_{6} para reducir la ingesta de alimentos
en ratas se ha reseñado de manera potencial en el tratamiento de
obesidad. Véase por ejemplo, Bentley et al., British Journal
of Pharmacology, 1999, Suppl., 126, A64: 255; Wooley et
al., Neuropharmacology, 2001, 41: 210-129; y
documento WO 021098878.
Las Publicaciones de Patente Internacional WO
2004/055026 A1, WO 2004/048331 A1, WO 2004/048330 A1 y WO
2004/048328 A2 (todas transferidas a Suven Life Sciences Limited)
describe la técnica anterior relacionada. Además los documentos WO
98/27081, WO 99/02502, WO 99/37623, WO 99/42465 y WO 01/32646 (todas
transferidas a Glaxo SmithKline Beecham PLC) describen una serie de
compuestos de aril sulfonamida y sulfóxido como antagonistas del
receptor 5-HT_{6} y que se reivindica que son
útiles en el tratamiento de diversos trastornos del SNC. Aunque
se
han descrito algunos moduladores de 5-HT_{6}, se continúan necesitando compuestos que son útiles para modular 5-HT_{6}.
han descrito algunos moduladores de 5-HT_{6}, se continúan necesitando compuestos que son útiles para modular 5-HT_{6}.
Por lo tanto, es un objeto de esta invención
proporcionar compuestos, que son útiles como agentes terapéuticos
en el tratamiento de de una diversidad de trastornos del sistema
nervioso central relacionados o afectados por el receptor
5-HT_{6}.
Es otro objeto de esta invención proporcionar
composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central relacionados o afectados por
el receptor 5-HT_{6}.
Es una característica de esta invención que los
compuestos proporcionados también se pueden usar para un estudio
posterior y elucidar el receptor de
5-HT_{6}.
El objetivo preferido de la invención para
sintetizar un antagonista del receptor 5-HT_{6}
potente selectivo.
La clase de sulfonamida aminoarilos de
compuestos ahora se ha encontrado que demuestran la afinidad del
receptor 5-HT_{6}, que se pueden usar como
agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central (SNC) .
(i) la presente invención se refiere a un
compuesto de la Fórmula (I), junto con su estereoisómero o su sal
con un ácido inorgánico u orgánico,
en la
que:
Ar representa un grupo cualquiera seleccionado
entre fenilo, naftilo, un heteroarilo monocíclico o biciclio, cada
uno de los cuales puede además estar sustituido por uno o más
sustituyentes independientes y esos sustituyentes se definen como
R_{1};
R representa o bien un átomo de hidrógeno, grupo
alquilo (C_{1}-C_{3}) o halo alquilo
(C_{1}-C_{3});
R_{1} y R_{4} de manera independiente
representan uno o múltiples sustituciones sobre el anillo benceno,
e incluye un hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{3}), halo alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1} C_{3}), halo
alcoxi (C_{1}-C_{3}), ciclo(alquilo
(C_{3}-C_{6}) o ciclo alcoxi
(C_{3}-C_{6});
R_{2} cuando está presente, representa
hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), halo
alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{3}) o halo alcoxi
(C_{1}-C_{3});
R_{3} cuando está presente, representa
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) o halo alquilo
(C_{1}-C_{3});
R_{5} y R_{6} representan o bien hidrógeno o
metilo. La presente invención también proporciona procedimientos
para la preparación y composiciones que comprenden, los Compuestos
de Fórmula (I).
(ii) En otro aspecto, la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I), o
estereoisómeros individuales, mezcla racémica o no racémica de
estereoisómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de
los mismos, en mezcla con al menos un vehículo adecuado,
(iii) En otro aspecto, la invención se refiere
al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de
fórmula (I), en la fabricación de un medicamento, para el
tratamiento o prevención de trastornos que implican la afinidad
selectiva del receptor 5-HT_{6}.
(iv) En otro aspecto, la invención además se
refiere al procedimiento para preparar los compuestos de fórmula
(I).
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-1
H-indol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-metoxiindol;
1-(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-isopropoxiindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-Bromoindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-cloroindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-fluoroindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-4-cloroindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-6-cloroindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonilindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-5
metoxiindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-5-isopropoxiindol;
1-[3
-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulonil-5-bromoindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-5-cloroindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-5-fluoroindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-4-cloroindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-6-cloroindol;
1-[3-(Metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]bencenosulfonil-1
H-indol;
1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxi]bencenosulfonil-5-metoxiindol;
1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxi]bencenosulfonil-5-isopropoxiindol;
1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)4-metoxi]bencenosulfonil-5-bromoindol;
1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxil]bencenosulfonil-5-cloroindol;
1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxi]bencenosulfonil-5-fluoroindol;
1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxi]bencenosulfonil-4-cloroindol;
1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxi]bencenosulfonil-6-cloroindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4il)amino-4-Fluoro]
bencenosulfonilindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-3-bromoindol.
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]bencenosulfonil-3-bromoindol.
1-[3-(1-Metilpiperidin4-il)amino]bencenosulfonil-3-bromo-5-fluoroindol.
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-3-bromo-4-cloroindol.
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)metilamino]bencenosulfonilindol.
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)metilamino]bencenosulfoni-5
metoxi-indol.
1-[3-(1
-Metilpiperidin-4-il)metilamino]bencenosulfoni-5-fluoroindol.
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)acetamido]bencenosulfoni-5-fluoroindol.
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)acetamino]bencenosulfoniindol.
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)etilamiiio]bencenosulfoni-5-fluoroindol.
Sal clorhidrato de
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-fluoroindol;
Sal clorhidrato de
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]bencenosulfonil-1H-indol;
un estereoisómeros de los mismos y una sal de los mismos.
La figura 1 muestra un gráfico de barras que
muestra el efecto del tratamiento del ejemplo 6 a 10 mg/Kg por vía
oral en el tiempo de exploración de animales con objetivo
novedosos, en comparación con el grupo tratado con vehículo.
La figura 2 muestra un gráfico que demuestra un
incremento significativo en estado latente para alcanzar la zona
oscura a 10 mg/Kg de dosis oral.
El receptor de
5-hidroxitriptamina-6
(5-HT_{6}) es uno de los receptores más recientes
para que se identifiquen mediante clonación molecular. Su capacidad
para unir un amplio intervalo de compuestos terapéuticos usados
en psiquiatría, acoplados con su distribución intrigante en el
cerebro ha estimulado un interés significativo en nuevos compuestos
que son capaces de interactuar con o afectar dicho receptor.
De manera sorprendente, se ha encontrado ahora
que los derivados de sulfonamida aminoarilos de fórmula (I)
demuestran la afinidad del receptor 5-HT_{6},
en la
que:
Ar representa un grupo cualquiera seleccionado
entre fenilo, naftilo, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada
uno de los cuales puede además estar sustituido por uno o más
sustituyentes independientes y los sustituyentes se definen como
R_{1};
R representa o bien un átomo de hidrógeno, grupo
alquilo (C_{1}-C_{3}) o halo alquilo
(C_{1}-C_{3});
R_{1} y R_{4} de manera independiente
representan una o múltiples sustituciones en el anillo benceno, e
incluye un hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{3}), halo alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{3}), halo alcoxi
(C_{1}-C_{3}), ciclo alquilo
(C_{3}-C_{6}) o ciclo alcoxi
(C3-C6);
R_{2} cuando está presente, representa
hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), halo
alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{3}) o halo alcoxi
(C_{1}-C_{3});
R_{3} cuando está presente, representa
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) o halo alquilo
(C_{1}-C_{3});
R_{5} y R_{6} representa o bien hidrógeno o
metilo.
Cada grupo del compuesto (I) se explica más
adelante. Cada término usado en el presente documento se define
para tener los significados descritos más adelante en cualquier caso
de un uso único o común con otros términos, salvo que se indique de
otra manera.
El término "halógeno" como se usa en el
presente documento y en las reivindicaciones (salvo que el contexto
indique otra cosa) significa átomo tal como flúor, cloro, bromo o
yodo;
El término "alquilo
(C_{1}-C_{3})" como se usa en el presente
documento y en las reivindicaciones (salvo que el contexto indique
otra cosa) significa radicales alquilo de cadena lineal y
ramificada que contiene entre tres y un átomo de carbono e incluye
metilo, etilo, n-propilo e
iso-propilo.
El término "alcoxi
(C_{1}-C_{3})" como se usa en el presente
documento y en las reivindicaciones (salvo que el contexto indique
otra cosa) significa radicales alquilo de cadena lineal y
ramificada que contiene entre uno y tres átomos de carbono e
incluye metoxi, etoxi, propiloxi e iso-propiloxi,
que puede además estar sustituido.
El término "halo alquilo
(C_{1}-C_{3})" como se usa en el presente
documento y en las reivindicaciones (salvo que el contexto indique
otra cosa) significa radicales alquilo de cadena lineal y ramificada
que contiene entre uno y tres átomos de carbono e incluye
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo,
fluoroetilo, difluoroetilo y similares.
El término "halo alcoxi
(C_{1}-C_{3})" como se usa en el presente
documento y en las reivindicaciones (salvo que el contexto indique
otra cosa) significa radicales alquilo de cadena lineal y
ramificada que contiene entre uno y tres átomos de carbono e
incluye fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi,
trifluoroetoxi, fluoroetoxi, difluoroetoxi y similares.
El término "ciclo alquilo
(C_{3}-C_{6})" como se usa en el presente
documento y en las reivindicaciones (salvo que el contexto indique
otra cosa) significa radicales alquilo de cadena lineal y ramificada
que tienen entre tres y seis átomos de carbono e incluye
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, el grupo
cicloalquilo puede estar sustituido.
El término "ciclo alcoxi
(C_{3}-C_{6})" como se usa en el presente
documento y en las reivindicaciones (salvo que el contexto indique
otra cosa) significa radicales alquilo de cadena lineal y
ramificada que contienen entre tres y seis átomos de carbono e
incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi,
ciclohexiloxi, el grupo cicloalcoxi puede estar sustituido y
similares.
El término "heteroarilo" pretende
significar un un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros o
uno bicíclico de 8-10 miembros que contiene 1 a 3
heteroátomos seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los
ejemplos adecuados de tales anillos monocíclicos aromáticos
incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo,
tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y
piridilo. Los ejemplos adecuados de tales anillos aromáticos
condensados incluyen anillos aromáticos benzo condensados tales
como quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
cinnolinilo, naftiridinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo,
pirrolopiridinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzothienilo,
benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo,
benzisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo,
benzotriazolilo y similares. Los grupos heteroarilo, como se
describen anteriormente, pueden estar unidos al resto de la molécula
mediante un átomo de carbono o, cuando está presente, un átomo de
nitrógeno adecuado excepto cuando se indica de otra manera
anteriormente. Se apreciará que cuando los grupos arilo o
heteroalilo mencionados anteriormente tengan más de un
sustituyente, dichos sustituyentes pueden estar unidos para formar
un anillo, por ejemplo un grupo carboxilo y amina puede estar unido
para formar un grupo amida.
El término anillo heterocíclico de 5 a 7
miembros pretende significar un anillo no aromático que contiene
1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
Tales anillos pueden ser parcialmente no saturados. Los ejemplos
adecuados de anillos heterocíclicos de 5 a 7 miembros incluyen
piperidinilo, tetrahidropiridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
azepanilo, diazepanilo y piperazinilo. Un anillo heterocíclico de 5
a 7 miembros, como se describe anteriormente, puede estar unido al
resto de la molécula mediante un átomo de carbono o un átomo de
nitrógeno adecuado.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de
existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, diastereómeros y
enantiómeros) y la invención se extiende a cada una de estas formas
estereoisoméricas y a sus mezclas incluyendo racematos. Las
diferentes formas estereoisoméricas se separan entre sí por los
procedimientos usuales, o cualquier isómero dado se puede obtener
mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención
también se extiende a cualesquiera formas tautómeras y sus
mezclas.
El término "estereoisómeros" es un término
general para todos los isómeros de las moléculas individuales que
difieren solamente en la orientación de sus átomos en espacio.
Incluye isómeros de imagen especular (enentiómeros), isómeros
geométricos (cis-trans) e isómeros de compuestos con
más de un centro quiral que no son imágenes especulares de otras
(diastereómeros).
Los estereoisómeros como regla general se
obtienen como racematos que se pueden separar en isómeros
ópticamente activos de una manera conocida per se. En el
caso de los compuestos de fórmula general (I) que tienen un átomo
de carbono asimétrico la presente invención se refiere a la forma D,
la forma L y las mezclas D, L y en el caso de un número de átomos
de carbono asimétricos, las formas diastereoisoméricas y la
invención se extiende a cada una de estar formas estereoisómericas
y a sus mezclas que incluyen racematos. Los compuestos de fórmula
general (I) que tienen un carbono asimétrico y como regla se
obtienen en forma de racematos se pueden separar entre sí mediante
los procedimientos usuales, o cualquier isómero dado se puede
obtener mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica. Sin
embargo, también es posible emplear un compuesto ópticamente activo
desde el comienzo, un compuesto de manera correspondiente
ópticamente activo o diastereoisomérico obteniéndose después como
el compuesto final.
Los estereoisómeros de los compuestos de fórmula
general (I) mediante una o más formas presentadas más adelante:
i) Uno o más de los reactivos se pueden usar en
sus formas ópticamente activas
ii) Se puede emplear catalizador ópticamente
puro o ligandos quirales junto con catalizador metálico en el
procedimiento de reducción. Los catalizadores metálicos se pueden
emplear en el procedimiento de reducción. El catalizador metálico
puede ser Rodio, Rutenio, Indio y similares. Los ligandos quirales
pueden ser preferiblemente fosfinas quirales (Principies of
Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series,
14,311-316).
iii) La mezcla de estereoisómeros se pueden
resolver mediante procedimientos convencionales tales como formación
de sales diastereoméricas con ácidos quirales o aminas quirales, o
amino alcoholes quirales, aminoácidos quirales. La mezcla
resultante de distereómeros se puede después separar mediante
procedimientos tales como cristalización fraccionada, cromatografía
y similares, seguido después de una etapa adicional de aislamiento
de producto ópticamente activo mediante la hidrólisis del derivado
(Jacques et. al., "Enantiomers, Racemates and
Resolution", Wiley Interscience, 1981).
iv) La mezcla de estereoisómeros se puede
resolver mediante procedimientos convencionales tales como
resolución microbiana, resolviendo las sales diastereoméricas
formadas con ácidos quirales o bases quirales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ácidos quirales que se pueden emplear pueden
ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido
canforsulfónico, aminoácidos y similares. Las bases quirales que se
pueden emplear pueden ser alcaloides de cinchona, brucina o un
grupo amino básico tal como lisina, arginina y similares. En el caso
de los compuestos de fórmula general (I) que contienen isomerismo
geométrico la presente invención se refiere a todos estos isómeros
geométricos.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen las
descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales
como las sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos
por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o
fosfórico; y ácidos orgánicos por ejemplo, ácido succínico,
maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico,
p-toluenosulfónico, metanosulfónico o
naftalenosulfónico. La presente invención incluye dentro de su
ámbito las formas estequiométricas y no estequiométricas
posibles.
Las sales farmacéuticamente aceptables que
forman parte de esta invención se pueden preparar mediante
tratamiento del compuesto de fórmula (I) con 1-6
equivalentes de una base tales como hidruro de sodio, metóxido de
sodio, etóxido de sodio, hidróxido de sodio,
t-butóxido de potasio, hidróxido de calcio, acetato
de calcio, cloruro de calcio, hidróxido de magnesio, cloruro de
magnesio y similares. Se pueden usar disolventes tales como agua,
acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol,
dioxano, isopropanol, isopropil éter o sus mezclas.
Además de las sales farmacéuticamente
aceptables, se incluyen otras sales en la invención. Pueden servir
como intermedios en la purificación de los compuestos, en la
preparación de otras sales, o en la identificación y
caracterización de los compuestos o intermedios.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
en forma cristalina o no cristalina, y, si es cristalina, se puede
opcionalmente solvatar, por ejemplo en la forma de hidrato. Esta
invención incluye dentro de su ámbito solvatos estequiométricos
(por ejemplo, hidratos) así como compuestos que contienen cantidades
variables de disolvente (por ejemplo, agua).
La presente invención también proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende poner
en contacto un compuesto de fórmula (a) en la que R_{1}, R_{4}
y Ar son como se han definido para el compuesto de fórmula (I)
anteriormente, con un derivado de piperidona de fórmula (b):
en la que, R_{5}, R_{6} y R son
como se han definido para el compuesto de fórmula (I)
anteriormente; mediante aminación reductora usando un
agente/catalizador reductor adecuado en la presencia de un
disolvente inerte a temperatura ambiente Para obtener un compuesto
de fórmula
(I).
La reacción anterior se lleva a cabo
preferiblemente en un disolvente tal como THF, tolueno, acetona,
acetato de etilo, DMF, DMSO, DME,
N-metilpirrolidona, metanol, etanol propanol y
similares y usando preferiblemente o bien acetona o DMF. La
atmósfera inerte se puede mantener mediante el uso de gases inertes
tales como N_{2}, Ar o He. La reacción puede estar afectada por
la presencia de una base such as NaBH_{4}, NaBCNH_{3},
Na(triacetoxi)BH y similares a temperatura ambiente,
hasta que la reacción ha terminado. Se pueden usar una amplia
diversidad de agentes básicos en esta condensación. De manera
opcional, pueden estar presentes otros reactivos tal como
isopropóxido de titanio (IV). Son comunes los tiempos de reacción de
30 minutos a 72 horas. Al final de la reacción, se retiran los
componentes volátiles a presión reducida. La mezcla de reacción se
puede adicionar de manera opcional antes del procesamiento. El
producto se puede aislar mediante precipitación, lavarse, secarse y
además purificarse mediante procedimientos convencionales tales
como recristalización, cromatografía en columna etc.
De manera opcional los compuestos de fórmula (I)
se pueden llevar a cabo la sustitución nucleófila en un compuesto
de fórmula (a) en la que R_{1}, R_{4} y Ar son como se han
definido anteriormente, con un haluro de piperidinilo de fórmula
(c): en la que R_{5}, R_{6} y R son como se han definido
anteriormente; X se representa como
átomo de halógeno (por ejemplo,
fluoro, cloro o iodo); en la presencia de una base adecuada y
disolvente inerte a una temperatura adecuada para obtener un
compuesto de fórmula
(I).
La reacción anterior se lleva a cabo en un
disolvente tal como THF, tolueno, acetato de etilo, acetona, agua,
DMF, DMSO, DME, y similares o una mezcla de los mismos, y
preferiblemente usando o bien acetona o DMF. La atmósfera inerte se
puede mantener mediante el uso de gases inertes tales como N_{2},
Ar o He. La reacción puede estar afectada en la presencia de una
base tal como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NaH o sus mezclas.
La temperatura de reacción puede variar entre 20ºC y 150ºC basándose
en la elección del disolvente y preferiblemente a una temperatura
en el intervalo entre 30ºC y 100ºC. La temperatura de reacción puede
durar entre 1 y 24 horas, preferiblemente entre 2 y 6 horas.
El compuesto intermedio (a) se puede obtener
haciendo reaccionar el derivado del compuesto indol con cloruros
de sulfonilo, RSO_{2}Cl, en la presencia de un disolvente
orgánico inerte que incluye, hidrocarburos aromáticos tales como
tolueno, o-, m-, p-xileno; hidrocarburos halogenados
tales como cloruro de metileno, cloroformo, y clorobenceno; éteres
tales como dietiléter, diisopropil éter, tert-butil
metil éter, dioxano, anisol, y tetrahidrofurano; nitrilos tales
como acetonitrilo y propionitrilo; cetonas tales como acetona, metil
etil cetona, dietil cetona y terc-butil metil
cetona; alcoholes tales como metanol, etanol,
n-propranol, n-butanol,
tert-butanol y también DMF
(N.N-dimetilformamida), DMSO
(N.N-dimetil sulfóxido) y agua. La lista preferida
de disolvente incluye DMSO, DMF, acetonitrilo y THF. También se
pueden usar mezclas de éstos en relaciones variables. Las bases
adecuadas son, en general, compuestos inorgánicos tales como
hidróxidos de metal alcalino e hidróxidos de metal alcalinotérreo,
tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio e hidróxido de calcio; óxidos de metal alcalino y óxidos de
metal alcalinotérreo, óxido de litio, óxido de sodio, óxido de
magnesio y óxido de calcio; hidruros de metal alcalino e hidruros de
metal alcalinotérreo tales como hidruro de litio, hidruro de sodio,
hidruro de potasio e hidruro de calcio; amidas de metal alcalino y
amidas de metal alcalinotérreo tales como amida de litio, amida de
sodio, amida de potasio y amida de calcio; carbonatos de metal
alcalino y carbonatos de metal alcalinotérreo tales como carbonato
de litio y carbonato de calcio; y también carbonatos ácidos de
metal alcalino hidrógeno y carbonatos ácidos de metal alcalinotérreo
hidrógeno tales como carbonato ácido de sodio; compuestos
organometálicos, particularmente alquilos de metal alcalino tales
como metil litio, butil litio, fenil litio; haluros de alquil
magnesio tales como cloruro de metil magnesio, y alcóxidos de metal
alcalino y alcóxidos de metal alcalinotérreo tales como metóxido de
sodio, etóxido de sodio, etóxido de potasio,
terc-butóxido de potasio y dimetoxi magnesio, además
más bases orgánicas por ejemplo, trietilamina, triisopropilamina, y
N-metilpiperidina, piridina, hidróxido de sodio,
metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de potasio,
carbonato de potasio y trietilamina se prefieren de manera
especial. De manera adecuada la reacción se puede efectuar en la
presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como
sulfato ácido de tetra-n-butilamonio
y similares. La atmósfera inerte se puede mantener mediante el uso
de gases inertes tales como N_{2}, Ar o He. Los tiempos de
reacción pueden variar entre 1 y 24 horas, preferiblemente entre 2
y 6 horas, después de esto, si se desea, el compuesto resultante se
continúa en una sal del mismo. Cloruros de sulfonilo,
R_{10}SO_{2}Cl, se pueden preparar comercialmente o prepararse
mediante medios convencionales.
Los compuestos obtenidos mediante el
procedimiento anterior de preparación de la presente invención se
pueden transferir a otro compuesto de esta invención mediante
modificaciones químicas adicionales de reacción bien conocidos
tales como reacción de oxidación, reducción, protección,
desprotección, transposición, halogenación, hidroxilación,
alquilación, alquiltiolación, desmetilación,
O-acilación, O-acilación,
N-alquilación, N-alquenilación,
N-acilación, N-cianación,
N-sulfonilación, reacción de acoplamiento usando
metales de transición y similares.
Si es necesario, se puede llevar a cabo uno o
más cualquiera de las siguientes etapas,
- i)
- convertir un compuesto de la Fórmula (I) en otro compuesto de la Fórmula (I)
- ii)
- eliminar cualesquiera grupos protectores; o
- iii)
- formar una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el procedimiento (i), las sales
farmacéuticamente aceptables se pueden preparar de manera
convencional mediante reacción con el ácido o derivado de ácido
apropiado como se ha descrito en detalle anteriormente.
En el procedimiento (ii), los ejemplos de grupos
de protección y los medios para su eliminación se pueden encontrar
en T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (J.
Wiley y Sons, 1991). Los grupos protectores de amina adecuados
incluyen sulfonilo (por ejemplo, tosilo), acilo (por ejemplo,
acetilo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo,
benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonil)o y
arilalquilo (por ejemplo, bencilo), que se pueden eliminar mediante
hidrólisis (por ejemplo, usando un ácido tal como ácido clorhídrico
o trifluoroacético) o de manera deductora (por ejemplo,
hidrógenolisis de un grupo bencilo o la eliminación reductora de un
grupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo usando zinc
en ácido acético) según sea apropiado. Otros grupos protectores de
amina incluyen trifluoroacetilo (-COCF3) que se pueden eliminar
mediante hidrólisis catalizada por base o un grupo bencilo unido a
una resina en fase sólida, tal como un grupo
2,6-dimetoxibencilo unido a una resina de
Merrifield (engarce Ellman), que se puede eliminar mediante
hidrólisis catalizada por ácido, por ejemplo con ácido
trifluoroacético.
El procedimiento (iii) se puede realizar usando
procedimientos de interconversión convencionales tales como
epimerización, oxidación, reducción, alquilación, sustitución
aromática nucleófila o electrófila, hidrólisis éster o formación de
enlace amida.
Con el fin de usar los compuestos de fórmula (I)
en terapia, se formularán de manera normal en una composición
farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica
convencional.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden formular de manera convencional usando uno o
más vehículos farmacéuticamente aceptables. De este modo, los
compuestos activos de la invención se pueden formular para
administración oral, bucal, intranasal, parental (por ejemplo,
intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o una forma
adecuada para la administración mediante inhalación o
insuflación.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tener la forma de, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas preparadas mediante medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes de unión (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa,
celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por
ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por
ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato de sodio); o agentes
humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Los comprimidos
se pueden recubrir por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar
la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se
pueden presentar como un producto seco para constituirse con agua u
otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas
se pueden preparar por medios convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por
ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles
hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma
arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras,
ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo,
p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido
sórbico).
Para la administración bucal, la composición
puede tomar la forma de comprimidos o grageas formuladas de una
forma convencional.
Los compuestos activos de la invención se pueden
formular para la administración parenteral por inyección,
incluyendo el uso de técnicas de cateterización o de infusión
convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse
en formas de dosificación unitarias, por ejemplo, en ampollas o en
recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un
vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes
del uso.
Los compuestos activos de la invención también
se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios
o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de
supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Para la administración intranasal o la
administración por inhalación, los compuestos activos de la
invención convenientemente se suministran en forma de una
pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado o un
nebulizador, o a partir de una cápsula que usa un inhalador o
insuflador. En el caso del aerosol presurizado, un propulsor
adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado y
la unidad de dosificación se puede determinar disponiendo de una
válvula para suministrar una cantidad medida. El medicamento para el
recipiente presurizado o el nebulizador puede contener una solución
o suspensión del compuesto activo mientras que para la cápsula debe
estar en la forma de polvo. Se pueden formular cápsulas y cartuchos
(fabricados, por ejemplo, con gelatina) para uso en un inhalador o
insuflador que contienen una mezcla de polvo de un compuesto de la
invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o
almidón.
Las formulaciones de aerosol para el tratamiento
de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, migraña)
en el ser humano adulto medio preferiblemente se disponen de forma
que cada dosis medida o "pulsación" de aerosol contenga de 20
\mug a 1.000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria
global con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 \mug a
10 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por
ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo, 1, 2 ó 3
dosis cada vez.
Una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
general (I), o sus derivados como se define anteriormente se puede
usar para producir un medicamento, junto con los auxiliares,
vehículos y aditivos convencionales.
Tal terapia incluye múltiples elecciones: por
ejemplo, administrar dos compuestos compatibles de manera simultánea
en una forma de dosis única o administrar cada compuesto
individualmente o en una dosificación separada; o si se requiere al
mismo intervalo de tiempo con el fin de maximizar el efecto
beneficioso o minimizar los efectos secundarios potenciales de los
fármacos de acuerdo con los principios conocidos de
farmacología.
La frase "farmacéuticamente aceptable"
indica que la sustancia o composición debe ser químicamente y/o
toxicológicamente compatible, con los otros ingredientes que
comprende una formulación, y/o el mamífero que se está siendo
tratado luego.
Los presentes compuestos son útiles como
compuestos farmacéuticos para el tratamiento de diversas afecciones
en las que está indicado el uso del antagonista del receptor
5-HT_{6}, tal como en el tratamiento de
alteraciones del sistema nervioso central tales como psicosis,
esquizofrenia, depresión maníaca, depresión, alteraciones
neurológicas, alteraciones de memoria. Parkinsonismo, esclerosis
lateral amilotrófica, enfermedad de Alzheimer, trastorno de
hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y enfermedad de
Huntington.
El término "esquizofrenia" significa
esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno
esquizoafectivo y trastorno psicótico en el que el término
"psicótico" se refiere a alucinaciones, alucinaciones
prominentes, habla desorganizada o comportamiento desorganizado o
catatónico. Véase Diagnostic y Statistical Manual of Mental
Disorder, cuarta edición, American Psychiatric Associación,
Washington, D.C.
Los términos "tratando", "tratar",
"tratamiento" abarca todos los significados tales como
preventivo, profiláctico y paliativo.
"Cantidad terapéuticamente eficaz"
se define como "una cantidad de un compuesto de la presente
invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección, o
trastorno particular, (ii) atenúa, mejora, o elimina uno o más
síntomas de la particular enfermedad, afección, o trastorno
particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más de
los síntomas de la enfermedad, afección, o trastorno particular
descrito en el presente documento".
La dosis de los compuestos activos puede variar
dependiendo de factores tales como la vía de administración, edad y
peso del paciente, naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar y
factores similares. Por lo tanto, cualquier referencia en el
presente documento a una cantidad terapéuticamente eficaz de los
compuestos de fórmula general (I) se refiere a los factores
mencionados anteriormente. Una dosis propuesta de los compuestos
activos de esta invención, para o bien la administración oral,
parenteral, nasal o bucal, a un ser adulto humano medio, para el
tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, es 0,1 a
200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria se puede
administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día.
Para propósitos de ilustración, el esquema de
reacción mostrado en el presente documento proporciona vías
potenciales para la síntesis de los compuestos de la presente
invención así como intermedios clave. Para una descripción más
detallada de las etapas de reacción individuales, véanse la sección
de Ejemplos. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden
usar otras vías de síntesis para sintetizar los compuestos de la
invención aunque se muestran materiales de partida y reactivos
específicos en los esquemas y se describen más adelante, se pueden
fácilmente sustituir otros materiales de partida y reactivos para
proporcionar una diversidad de derivados y/o condiciones de
reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los
procedimientos descritos más adelante se pueden modificar
adicionalmente a la luz de esta descripción usando la química
convencional bien conocida por los expertos en la técnica.
Se utilizaron reactivos comerciales sin
purificación adicional. Temperatura ambiente se refiere a
25-30ºC. Los puntos de fusión están sin corregir.
Los espectros de IR se tomaron usando KBr y en estado sólido.
Salvo que se establezca de otra manera, todos los espectros de masa
se llevaron a cabo usando condiciones de ESI. Los espectros de
^{1}H RMN se registraron a 300 MHz sobre un instrumento
Broker.
Se usó cloroformo deuterado (99,8% D) como
disolvente. TMS se usó como patrón de referencia interno. Los
valores de desplazamiento químico se expresan y se reseñan en partes
por millón de valores (\delta). Las siguientes abreviaturas se
usan para la multiplicidad par alas señales de RMN: s = singlete, sa
= singlete amplio, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, qui =
quintete, h = heptete, dd = doblete doble, dt = triplete doble, tt
= triplete de tripletes, m = multiplete. RMN, masa se corrigieron
para los máximos de fondo. Las rotaciones se midieron a
temperatura ambiente usando del D de sodio (589 nm). Cromatografía
se refiere a cromatografía en columna realizando usando gel de
sílice de malla 60-120 y se ejecutó bajo
condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía
ultrarrápida).
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Las siguientes Descripciones y Ejemplos
ilustran la preparación de los compuestos de la invención.
Descripción
1
Se recogió ácido clorosulfónico (475 g) en un
matraz de fondo redondo de 1 l de tres bocas equipado con un tubo
protector y embudo de adición de líquidos. Ácido clorosulfónico se
enfrió en un baño de hielo hasta 5-10ºC y se añadió
nitrobenceno al ácido lentamente, a tal velocidad que la que la
temperatura se mantuvo por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se
llevó después hasta 25ºC y después se calentó lentamente en un
baño de aceite hasta 80-85ºC. Mezcla de reacción se
agitó además a 80-85ºC durante 3 horas. Después de
la finalización de la reacción (TLC), la mezcla de reacción se
enfrió hasta -10ºC y se vertió en la mezcla de
agua-hielo junto con agitación y manteniendo la
temperatura por debajo de 10ºC; la suspensión resultante se filtra
después sobre un embudo buchner. La torta sólida sobre embudo se
lava con 500 ml de agua. La torta sólida resultante se seca sobre
pentóxido de fósforo en un desecador obteniéndole D 1 en forma de un
sólido de color blanquecino.
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Descripción
2
A una solución de indol (17,09 mmoles, 2,0 g) en
20 ml de 1,2-dicloroetano en un matraz de 100 ml de
fondo redondo de tres bocas, se añadió (34,19 mmoles, 3,45 g) de
trietilamina a 25ºC. A la mezcla anterior se añadió una solución de
cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (25,64 mmoles,
5,68 g) en 25 ml de diclorometano manteniendo la temperatura por
debajo de 10ºC. La mezcla de reacción sed agitó después durante 24
horas a 25ºC. Después de la finalización de la reacción (TLC), la
mezcla de reacción se vertió en una mezcla de
hielo-agua junto con agitación y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los
extractos de acetato de etilo combinados se lavaron después con
agua, salmuera y y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro.
Se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida obteniendo
5,4 de aceite espeso bruto. Este compuesto se purificó sobre
columna sílice ácido y n-hexano a 5% de acetato de
etilo:n-hexano como eluyente.
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Descripción
3
A una solución de
1-(3-Nitrobencenosulfonil)indol (6,62 mmoles,
2,0 g) en 10 ml de etanol en matraz de fondo redondo de 50 ml de
tres bocas, se añadió (33,11 mmoles, 1,85 g) de polvo de hierro a
25ºC. A la mezcla anterior se añadieron 2 ml de agua y
1-2 gotas de ácido clorhídrico. La mezcla de
reacción se agitó después durante 4 horas a
75-80ºC. Después de la finalización de la reacción
(TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de un embudo
buchner y se lavó el residuo con partes de 20 ml X 2 de etanol
caliente. La fase de etanol combinada se destiló a vacío, se
inactivó el residuo en 30 ml de agua enfriada con hielo y se
basificó con solución al 40% de hidróxido de sodio. La fase acuosa
se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Los extractos de
diclorometano combinados se lavaron después con agua, salmuera y se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Los compuestos volátiles
se retiraron a presión reducida obteniendo 2,4 g de aceite espeso
bruto. Este compuesto se purificó sobre columna usando sílice
neutra y n-hexano al 40% de acetato de
etilo:n-hexano como eluyente.
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Descripción
4
Orto anisidina (0,67 moles, 82 g.) se recogió en
un matraz de fondo redondo de 1 l equipado con a embudo de adición
de líquido y un tubo de protección; trietilamina (1,0 mol, 100 g) se
añadió en un lote. La mezcla anterior se enfrió hasta
0-5ºC y se añadió cloruro de acetilo gota a gota
manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Después de la
adición de cloruro de acetilo se retiró el enfriamiento y la mezcla
de reacción se agitó a 25-28ºC durante 0,3 horas.
Después de la finalización de la reacción (TLC), la mezcla de
reacción se vertió sobre agua de hielo, y se extrajo la fase acuosa
con diclorometano (2 X 300 ml). Los extractos de diclorometano
combinados se lavaron después con agua, salmuera y se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro. Se retiraron los compuestos volátiles
a presión reducida obteniendo 96,5 g. de sólido.
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Descripción
5
Ácido clorosulfónico (475 g.) se recogió después
en un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con un tubo de
protección y se enfrió hasta 10ºC. Se añadió
2-Metoxi acetanilida (95 g.) en partes pequeñas
manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Después de finalizar
la adición de 2-metoxi acetanilida, se retiró el
enfriamiento y la reacción se llevó hasta 25ºC. La mezcla de
reacción se agitó a 25ºC durante 24 horas adicionales. Después de
la finalización de la reacción (TLC), la mezcla de reacción se
vertió sobre mezclas de hielo agua y la suspensión resultante se
filtró sobre un embudo buchner. La torta sólida sobre el embudo se
lavó con 500 ml de agua y el sólido resultante se seca sobre
pentóxido de fósforo en un desecador proporcionando 114,5 gramos de
sólido de color blanco.
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Descripción
6
Se recogió indol (17,09 mmoles, 2,0 g.) en un
matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, junto con
N,N-dimetil formamida (20 mL). La solución anterior
se añadió después lentamente a una suspensión de hidruro de sodio
(25,64 mmoles, 1,02 g.) en DMF, manteniendo la temperatura por
debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se agitó después durante 1
hora a 25ºC. A esta solución bien agitada se añadió después cloruro
de
3-(N-acetil)-4-metoxibencenosulfonilo
(22,22 mmoles, 5,86 g), lentamente,a una velocidad tal, que la
temperatura se mantenga por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción
se agitó después durante 2 horas. Después de la finalización de la
reacción (TLC), la mezcla de reacción se vertió sobre 100 g de
mezcla de hielo-agua junto con agitación y la
mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 X 30 ml). Los
extractos de acetato de etilo combinados se lavaron después con
agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Los
compuestos volátiles se retiraron después a presión reducida
obteniendo 6,52 g de aceite espeso bruto.
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Descripción
7
1-(3-acetilamino)bencenosulfonil-1H-indol
(18,95 mmoles, 6,52 g.) se recogió en un matraz de fondo redondo
de tres cuellos de 50 ml con 15 ml de etanol. La solución anterior
se calentó en un baño de aceite hasta 50-55ºC y se
añadió gota a gota ácido clorhídrico (47,38 mmoles, 5,76 g, 30% de
pureza). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a
80-85ºC durante 3 horas. Después de la finalización
de la reacción (TLC), la mezcla de reacción se vertió sobre 60 g de
hielo-agua, se basificó con solución al 20% de NaOH
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 60 ml). Los
extractos de acetato de etilo combinados se lavaron después con
agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Los
compuestos volátiles se retiraron después a presión reducida
obteniendo aceite espeso bruto. El compuesto se purificó sobre
Columna de gel de sílice con acetato de etilo y
n-hexano (5 a 30%) como eluyentes obteniendo 3,2
gramos de sólido de color blanco.
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Descripción
8
Se recogió orto toluidina (0,75 moles, 80 g.) en
un matraz de fondo redondo de un litro equipado con un embudo de
adición de líquido y un tubo de protección. Se añadió trietilamina
(1,13 moles, 113,77 g.) a él en un lote. La mezcla anterior se
enfrió hasta 0-5ºC y se añadió gota a gota cloruro
de acetilo manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Después
de la adición de cloruro de acetilo se retiró el enfriamiento y la
reacción se agitó a 25-28ºC durante 3 horas.
Después de la finalización de la reacción (TLC), la mezcla de
reacción se vertió sobre 500 g de hielo-agua, y la
fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 X 300 ml). Los extractos
de diclorometano combinados se lavaron después con agua, salmuera y
se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Los compuestos
volátiles se retiraron después a presión reducida obteniendo 113,6
gramos de sólido.
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Descripción
9
Se recogió ácido clorosulfónico (500 g.) en un
matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con un tubo de
protección y enfriado hasta 10ºC. Se añadió
N-acetil-2-toluidina
(100 g.) en partes pequeñas manteniendo la temperatura por debajo
de 10ºC. Después de completar la adición de 2-metoxi
acetanilida se elimina el enfriamiento y la reacción se lleva hasta
25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 24 horas
adicionales. Después de la finalización de la reacción (TLC), la
mezcla de reacción se vertió sobre agua de hielo, y la suspensión
resultante se filtró en un embudo buchner. La torta sólida sobre el
embudo se lavó con 500 ml de agua y el sólido resultante se secó
sobre pentóxido de fósforo en un desecador obteniendo 113,5 gramos
de sólido de color blanco. Se encontró que contenía una mezcla de
dos isómeros como se confirma a partir de RMN y HPLC; sin embargo
se obtuvo el isómero deseado mediante cristalización parcial usando
benceno y se usó para la experimentación posterior, después de la
caracterización cuidadosa.
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Descripción
10
Se recogió indol (17.09 mmoles, 2.0 g) en un
matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, junto con
N,N-dimetil formamida (20 ml). La solución anterior
se añadió después lentamente a una suspensión de hidruro de sodio
(25,64 mmoles, 1,02 g) en DMF manteniendo la temperatura por debajo
de 10ºC. La mezcla de reacción se agitó después durante 1 hora a
25ºC. A esta solución bien agitada se añadió después el cloruro de
cloruro de
3-(N-acetil)=4-metilbencenosulfonil
(22,22 mmoles, 5,86 g), lentamente, manteniendo la temperatura por
debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se agitó además durante 2
horas. Después de la finalización de la reacción (TLC), la mezcla
de reacción se vertió sobre mezcla de hielo-agua
junto con agitación y la mezcla resultante se extrajo con acetato
de etilo (2 X 30 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados
se lavaron después con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro. Los compuestos volátiles se retiraron después a
presión reducida obteniendo 5,8 g de aceite espeso bruto. El
compuesto se purificó sobre columna de gel de sílice con acetato de
etilo y n-hexano (5 a 50%) como eluyentes
proporcionando 1,3 g de sólido viscoso.
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Descripción
11
Se recogió
1-(3-(N-acetamido)-4-metil)bencenosulfonil-1H-indol
(3,96 mmoles, 1,3 g) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos
de 50 ml con 3 ml de etanol. La solución anterior se calentó en un
baño de aceite baño de aceite hasta 50-55ºC y se
añade gota a gota ácido clorhídrico (9,9 mmoles, 1,21 g, 30% de
pureza). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a
80-85ºC durante 3 horas. Después de la finalización
de la reacción (TLC), la mezcla de reacción se vertió sobre agua de
hielo, se basificó con solución de NaOH al 40% y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo (2 X 60 ml). Los extractos de acetato
de etilo combinados se lavaron después con agua, salmuera y se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Los compuestos volátiles
se retiraron después a presión reducida obteniendo 1,5 g de aceite
espeso bruto.
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Ejemplo
1
A la solución de
1-(3-aminobencenosulfonil)indol (4,49 mmoles,
1,0 g.) en 20 ml de ácido acético se añadió N-metil
4-piperidona (8,99 mmoles, 1,01 g.) y sulfato de
sodio (44,98 mmoles, 6,388 g) a 10ºC. La mezcla de reacción se
agitó a 25ºC durante 1 hora. Después de 1 hora,
triacetoxiborohidruro de sodio (13,47 mmoles, 3,3 g.) en partes
pequeñas dentro de un período de 30 minutos, después de completar la
adición de triacetoxiborohidruro de sodio la reacción se agita a
250ºC durante 24 horas. Después de la finalización de la reacción
(TLC), la mezcla de reacción se vertió sobre mezcla de agua de
hielo, se basificó con solución de NaOH al 20% y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml). Los extractos de acetato
de etilo combinados se lavaron después con agua, salmuera y se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Los compuestos volátiles
se retiraron después a presión reducida obteniendo aceite espeso
bruto. El compuesto se purificó sobre Columna de gel de sílice con
acetato de etilo y trietilamina (0,2 a 1,0%) como eluyentes
proporcionando 494 mg. De sólido cristalino. Espectros de IR
(cm^{-1}): 1129, 1172, 1600, 2940, 3406; Masa (m/z): 370,3
(M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (\delta, ppm):
1,40-1,46 (2H, m), 1,89-1,93 (2H,
m), 2,07-2,12 (2H, m), 2,30 (3H, s),
2,76-2,79 (2H, 25 d, J = 11,48 Hz),
3,17-3,19 (1 H, m), 3,77-3,79 (1 H,
d, J =7,76 Hz), 6,64-6,65 (2H, m),
6,95-6,96 (1 H, t, J =1,96 y 1,84 Hz),
7,12-7,13 (2H, m), 7,22-7,32 (2H,
m), 7,52-7,54 (2H, m), 7,99-8,01
(1H, d, J = 8,28 Hz).
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Ejemplo
2
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Espectros de IR (cm ^{- 1}):
1145, 1225, 1336, 3374; Masa (m/z): 400.4 (M+H)^{+};
^{1}H-RMN (\delta, ppm):
1.39-1.48 (2H, m), 1.90-1.97 (2H,
m), 2.09-2.17 (2H, m), 2.32 (3H, s),
2.79-2.82. (2H, m), 3.18-3.2 (1H,
m), 3.75-3.77 (1 H, d, J = 7.74 Hz), 3.81 (3H, s),
6.57-6.58 (1 H, d, J = 3.66 Hz),
6.61-6.66 (1 H, m), 6.90-6.93 (2H,
m), 6.97-6.979 (1 H, d, J =2.416 Hz),
7.098-7.18 (2H, m), 7.482-7.491 (1
H, d, J =3.65 Hz), 7.881-7.9 (1 H, d, J =9.1
Hz).
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Ejemplo
3
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Espectros de IR (cm ^{- 1}):
1147, 1455, 1601, 2936, 3403; Masa (m/z): 428,4 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (\delta, ppm):
1,31-1,33 (d, 6H, J = 6,07 Hz),
1,41-1,47 (2H, m), 1,9-1,93 (2H, d,
J = 12,06 Hz), 2,08-2,14 (2H, m), 2,31 (3H, s),
2,79-2,81 (2H, d, J = 111,32 Hz),
3,18-3,2 (1 H, m), 3,76-3,78 (1 H,
d, J = 7,71 Hz), 4,48-4,52 (q, 1H),
6,55-6,55 (1 H, d, J =3,58 Hz),
6,63-6,66 (1 H, dd), 6,88-6,91 (1 H,
d, J =2,43,2,4 y 9,0 Hz), 6,92-6,92 (1 H, t, J =1,82
y 1,62 Hz), 6,97-6,98 (1 H, d, J =2,34 Hz),
7,07-7,18 (2H, m), 7,46-7,47 (1 H,
d, J =3,6 Hz), 7,86-7,88 (1 H, d, J =9,03 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Espectros de IR (cm ^{- 1}):
1129, 1600, 2936, 3254; Masa (m/z): 448, 450
(M+H)^{+};
^{1}H-RMN (\delta, ppm): 1,42-1,47 (2H, m), 1,89-1,93 (2H, m), 2,08-2,14 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,79-2,82 (2H, d, J = 11,52 Hz), 3,17-3,19 (1 H, 50 m), 3,79-3,81 (1 H, d, J = 7,84 Hz), 6,58-6,59 (1 H, d, J = 3,64 Hz), 6,65-6,69 (1 H, dd), 6,89-6,9 (1 H, t, J = 2,08 y 2,0 Hz), 7,65-7,11 (1 H, m), 7,15-7,18 (1 H, t, J = 8,0 y 7,92 Hz), 7,38-7,41 (1 H, dd, J = 1,92 y 8,8 Hz), 7,52-7,53 (1 H, d, J = 3,68 Hz), 7,66-7,67 (1 H, d, J = 1,88 Hz), 7,87-7,89 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
^{1}H-RMN (\delta, ppm): 1,42-1,47 (2H, m), 1,89-1,93 (2H, m), 2,08-2,14 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,79-2,82 (2H, d, J = 11,52 Hz), 3,17-3,19 (1 H, 50 m), 3,79-3,81 (1 H, d, J = 7,84 Hz), 6,58-6,59 (1 H, d, J = 3,64 Hz), 6,65-6,69 (1 H, dd), 6,89-6,9 (1 H, t, J = 2,08 y 2,0 Hz), 7,65-7,11 (1 H, m), 7,15-7,18 (1 H, t, J = 8,0 y 7,92 Hz), 7,38-7,41 (1 H, dd, J = 1,92 y 8,8 Hz), 7,52-7,53 (1 H, d, J = 3,68 Hz), 7,66-7,67 (1 H, d, J = 1,88 Hz), 7,87-7,89 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Espectros de IR (cm ^{- 1}):
1130, 1367, 1600, 2939, 3255; Masa (m/z): 404,3, 406,3
(M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (\delta, ppm):
1,39-1,48 (2H, m), 1,89-1,92 (2H, d,
J = 12,2 Hz), 2,08-2,14 (2H, m), 2,31 (3H, s),
2,79-2,82 (2H, d, J = 11,6 Hz),
3,17-3,18 (1 H, m), 3,79-3,81 (1 H,
d, J = 6,88 Hz), 6,58-6,59 (1 H, d, J = 3,72 Hz),
6,67-6,68 (1 H, d, J = 2,2 Hz),
6,9-6,91 (1 H, t, J = 2,0 y 1,76 Hz),
7,07-7,19 (2H, m), 7,24-7,27 (1 H,
dd, J = 2,0 y 8,8 Hz), 7,5-7,5 (1 H, d, J = 1,96
Hz), 7,54-7,55 (1 H, d, J = 3,64 Hz),
7,91-7,94 (1 H, d, J = 8,84 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Espectros de IR (cm ^{- 1}):
1139, 1363, 1693, 2933, 3265; Masa (m/z): 388.3 (M+H)^{+};
^{1}H-RMN (\delta, ppm):
1,38-1,47 (2H, m), 1,89-1,93 (2H,
m), 2,07-2,12 (2H, m), 2,3 (3H, s),
2,77-2,8 (2H, d, J = 11,52 Hz),
3,17-3,22 (1 H, m), 10 3,8-3,82 (1
H, d, J = 7,82 Hz), 6,6-6,61 (1 H, d, J = 3,97 Hz),
6,65-6,69 (1 H, d), 6,91-6,92 (1 H,
t, J = 2 Hz), 7,09-7, 19 (4H, m),
7,56-7,57 (1 H, d, J = 3,65 Hz),
7,92-7,96 (1 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Espectros de IR (cm ^{- 1}):
1135, 1475, 1600, 2935, 3252; Masa (m/z): 404,3, 406,3
(M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (\delta, ppm):
1,38-1,47 (2H, m), 1,9-1,93 (2H, m),
2,09-2,17 (2H, m), 2,32 (3H, s),
2,77-2,8 (1 H, d, J = 11,6 Hz),
3,15-3,22 (1H, m), 3,79-3,81 (1H, d,
J = 7,76 Hz), 6,66-6,68 (1H, dd, J = 1,64,1,56 y
8,0 Hz), 6,77-6,77 (1H, d, J = 3,64 Hz),
6,92-6,93 (1 H, t, J = 1,96 y 1,88 Hz),
7,09-7,23 (4H, m), 7,58-7,59 (1 H,
d, J = 3,72 Hz), 7,88-7,93 (1 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Espectros de IR (cm ^{- 1}):
1128, 1176, 1510, 1601,3415; Masa (m/z): 404,3, 406,3
(M+H)^{+}; ^{1}H-RMN 25 (\delta, ppm):
1,41-1,49 (2H, m), 1,92-1,96 (2H,
m), 2,11-2,16 (2H, m), 2,31 (3H, s),
2,79-2,82 (2H, d, J = 11,48 Hz),
3,21-3,23 (1 H, m), 3,83-3,85 (1 H,
d, J = 7,68 Hz), 6,6-6,61 (1 H, d, J = 3,6 Hz),
6,65-6,69 (1 H, dd), 6,97-6,98 (1 H,
t, J = 2,04 y 1,92 Hz), 7,08-7,22 (3H, m),
7,42-7,44 (1 H, d, J = 8,36 Hz),
7,51-7,52 (1 H, d, J = 3,68 Hz),
8,03-8,03 (1 H, d, J = 1,24 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Espectros de IR (cm ^{- 1}):
1133, 1170, 1365, 1516, 2933, 3428; Masa (m/z): 384.3
(M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (\delta, ppm):
1,36-1,45 (2H, m), 1,88-1,92 (2H,
m), 2,04 (3H, s), 2,11-2,11 (2H, t, J = 11,0 y
10,32),2,32 (3H, s), 2,76-2,79 (2H, d, J = 11,28
Hz), 3,19-3,28 (1 H, m), 3,48-3,5
(1 H, d, J = 7,36 Hz), 6,62-6,63 (1 H, d, J = 3,76
Hz), 6,90-6,91 (1 H, 35 d, J = 1,72 Hz),
7,03-7,05 (1 H, d, J = 7,84 Hz),
7,08-7,12 (1 H, dd), 7,18-7,31 (2H,
m), 7,5-7,55 (2H, m), 8,01-8,03 (1
H, d, J = 8,32 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Espectros de IR (cm ^{- 1}):
1147, 1364, 1467, 1928, 3412; Masa (m/z): 414,4 (M+H)^{+};
H-RMN (ppm): 1,42-1,48 (2H, m),
1,88-1,92 (2H, m), 2,04 (3H, s),
2,1-2,17 (2H, m), 2,35 (3H, s),
2,81-2,84 (2H, t, J = 10Hz),
3,19-3,28 (2H, m), 3,47-3,52 (1 H,
m), 3,81 (3H, s), 6,55-6,5,6 (1 H, d, J = 3,56 Hz),
6,86-6,86 (1 H, d, J = 1,52 Hz),
6,88-6,91 (1 H, dd, J = 2,52, 2,48 y 9,02 Hz),
6,96-6,96 (1 H, d, J = 2,48 Hz),
7,02-7,04 (1 H, d, J = 7,88 Hz),
7,066-7,09 (1 H, dd, J 45 = 1,68, 1,72 y 7,82 Hz),
7,477 -7,486 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,9-7,92 (1 H, d,
J = 8,96 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Masa (m/z): 443
(M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Espectros de IR (cm ^{- 1}):
1129, 1368, 1439, 1680, 2936, 3419; Masa (m/z): 462,2, 464,2
(M+H)^{+}; 1HRMN (\delta, ppm): 1,38-1,49
(2H, m), 1,84-1,92 (2H, m), 2,05 (3H, s),
2,14-2,17 (2H, m), 2,34 (3H, s),
2,8-2,84 (2H, m), 3,16-3,22 (1 H,
m), 3,49-3,55 (1 H, m), 6,57-6,57
(1 H, d, J = 3,53 Hz), 6,83-6,84 (1 H, d, J = 1,26
Hz), 7,04-7,07 (2H, m), 7,37-7,4 (1
H, dd, J = 1,92 y 8,8 Hz), 7,52-7,53 (1 H, d, J =
3,64 Hz), 7,65-7,66 (1 H, d, J =1,87 Hz),
7,89-7,92 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Masa (m/z): 419 (M+H)^{+},
421 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Espectros de IR (cm ^{- 1}):
1138, 1170, 1367, 1459, 2940, 3422; Masa (m/z): 402,3
(M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (\delta, ppm):
1,39-1,46 (2H, m), 1,88-1,91 (2H,
m), 2,05 (3H, s), 2,11-2,16 (2H, m), 2,33 (3H, s),
2,78-2,8 (2H, d, J = 11,1 Hz),
3,17-3,28 (1 H, m), 3,51-3,52 (1 H,
d, J = 7,1 Hz), 6,58-6,59 (1 H, d, J = 3,68 Hz),
6,83-6,87 (1 H, m), 6,98-7,1 (3H,
m), 7,15-7,18 (1 H, dd, J = 2,5 y 8,77 Hz),
7,56-7,56 (1 H, d, J = 3,61 Hz),
7,94-7,98 (1 H, dd, J = 4,65,4,39 y 9,06 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Masa (m/z): 419 (M+H)^{+},
421 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Masa (m/z): 419 (M+H)^{+},
421 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior Espectros de IR (cm ^{- 1}): 1130,
1165, 1525, 2937, 3412; Masa (m/z): 398.4 (M-H)+;
^{1}H-RMN (\delta, ppm):
1,35-1,45 (2H, m), 1,86-1,89 (2H,
m), 2,08-2,14 (2H, m), 2,31 (3H,s),
2,75-2,78 (2H, d, J = 11,36 Hz),
3,15-3,2 (1 H, m), 3,8 (3H, s),
4,2-4,22 (1 H, d, J = 7,92 Hz),
6,61-6,62 (1 H, d, J = 3,6 Hz),
6,65-6,68 (1 H, d, J = 8,48 Hz),
6,86-6,87 (1 H, d, J = 2,24 Hz),
7,18-7,22 (2H, m), 7,26-7,28 (1 H,
m), 7,5-7,53 (2H, m), 8,01-8,03 (1
H, d, J = 8,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Espectros de IR (cm ^{- 1}):
1148, 116,9, 1521, 2941, 3400; Masa (m/z): 430,3
(M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (\delta, ppm):
1,37-1,46 (2H, m), 1,86-1,9 (2H, m),
2,1-2,16 (2H, m), 2,33 (3H, s),
2,782-2,811 (2H, m), 3,152-3,171 (1
H, m), 3,808-3,815 (6H, d), 4,2-4,22
(1 H, d, J = 7,91 Hz), 6,54-6,55 (1 H, d, J = 3,62
Hz), 6,65-6,67 (1 H, d, J = 8,47 Hz), 40
6,82-6,83 (1 H, d, J = 2,22 Hz),
6,88-6,91 (1 H, dd, J = 2,48 y 9,02 Hz),
6,95-6,96 (1 H, d, J = 2,25 Hz),
7,15-7,18 (1 H, dd, J = 2,25 y 8,42 Hz),
7,47-7,48 (1 H, d, J = 3,59 Hz),
7,9-7,92 (1 H, d, J = 8,96 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Espectros de IR (cm ^{- 1}):
1147, 1454, 1519, 2937, 3403; Masa (m/z): 457,8 (M+H)^{+};
^{1}H-RMN (\delta, ppm):
1,31-1,32 (d, 6H, J = 6,08 Hz),
1,39-1,44 (2H, m), 1,86-1,89 (2H,
m), 2,08-2,14 (2H, m), 2,31 (3H, s),
2,76-2,79 (2H, m), 3,15-3,17 (1 H,
m), 3,81 (3H, s), 4,2-4,22 (1 H, d J = 7,84 Hz),
4,47-4,53 (q, 1H), 6,52-6,53 (1 H,
d, J = 3,6 Hz), 6,65-6,67 (1 H, d, J = 8,52 Hz),
6,83-6,84 (1 H, d, J = 2,2 Hz),
6,86-6,89 (1 H, dd, J = 2,44 y 8,98 Hz),
6,95-6,96 (1 H, d, J = 2,4 50 Hz),
7,16-7,18 (1 H, dd, J = 2,24 y 8,4 Hz),
7,46-7,47 (1 H, d, J = 3,6 Hz),
7,88-7,9 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. ^{1}H-RMN
(\delta, ppm): 1,39-1,45 (2H, m),
1,84-1,88 (2H, m), 2,07-2,13 (2H,
m), 2,32 (3H, s), 2,77-2,83 (2H, m),
3,13-3,15 (1 H, m), 3,81 (3H, s),
4,24-4,26 (1 H, d, J = 7,88 Hz),
6,55-6,55 (1 H, d, J = 3,76 Hz),
6,66-6,68 (1 H, d, J = 8,44 Hz),
6,79-6,8 (1 H, d, J = 2,24 Hz),
7,16-7,19 (1 H, dd, J = 2,28 y 8,4 Hz),
7,36-7,39 (1 H, dd, J = 1,92 y 8,8 Hz),
7,52-7,53 (1 H, d, J = 3,68 Hz),
7,64-7,64 (1 H, d, J = 1,88 Hz),
7,89-7,92 (1 H, d, J = 8,84 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones críticas se
preparó el derivado anterior. Espectros de IR (cm ^{- 1}): 1129,
1166, 1519, 2940, 3418; Masa (m/z): 434,4 (M+H)^{+}, 436,4
(M+2)+; 1H-5 RMN (\delta, ppm):
1,38-1,44 (2H, m), 1,85-1,89 (2H,
d), 2,09-2,15 (2H, m), 2,33 (3H, s),
2,79-2,81 (2H, m), 3,09-3,20 (1H,
m), 3,82 (3H, s), 4,23-4,25 (1 H, d, J = 7,84 Hz),
6,55-6,56 (1 H, m), 6,67-6,69 (1 H,
d, J = 8,48 Hz), 6,8-6,81 (1 H, d, J = 2,28 Hz),
7,16-7,19 (1 H, dd, J = 2,4,2,32 y 8,48 Hz),
7,23-7,26 (1 H, m), 7,48-7,49 (1 H,
d, J = 2,04 Hz), 7,5-7,54 (1 H, d, J = 3,6 Hz),
7,94-7,96 (1 H, d, J = 8,92 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Espectros de IR (cm ^{- 1}):
1147, 1167, 1518, 2942, 3395; Masa (m/z): 418,5 (M+H)^{+},
^{1}H-RMN (\delta, ppm):
1,37-1,47 (2H, m), 1,86-1,9 (2H, m),
2,09-2,14 (2H, m), 2,32 (3H, s),
2,77-2,8 (2H, d, J = 11,4 Hz),
3,15-3,17 (1 H, m), 15 3,82 (3H, s),
4,23-4,25 (1 H, d, J = 7,84 Hz),
6,57-6,58 (1 H, d, J = 3,56 Hz),
6,67-6,69 (1 H, d, J = 8,48 Hz),
6,82-6,82 (1 H, d, J = 2,28 Hz),
6,99-7,05 (1 H, m), 7,15-7,19 (2H,
m), 7,56-7,56 (1 H, d, J = 3,6 Hz),
7,94-7,96 (1 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Espectros de IR (cm ^{- 1}):
1132, 1162, 1519, 2936, 3421; Masa (m/z): 434,3 (M+H)^{+},
436,3 (M+2)+; 1HRMN (\delta, ppm): 1,37-1,47 (2H,
m), 1,87-1,91 (2H, m), 2,09-2,17
(2H, m), 2,32 (3H, s), 2,77-2,8 (2H, d,),
3,13-3,2 (1 H, m), 3,82 (3H, s),
4,24-4,26 (1 H, d, J = 7,84 Hz),
6,67-6,69 (1 H, d, J = 8,44 Hz),
6,74-6,75 (1 H, d, J = 3,92 Hz),
6,83-6,84 (1 H, d, J = 2,28 Hz),
7,18-7,22 (3H, m), 7,58-7,59 (1 H,
d, J = 3,76 Hz), 7,9-7,94 (1 H, m).
\newpage
Ejemplo
24
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Espectros de IR (cm ^{- 1}):
1135, 1268, 1520; 2937, 3423; Masa (m/z): 434,5, 436,5
(M+H)^{+}; ^{1}H-RMN 30 (\delta, ppm):
1,4-1,49 (2H, m), 1,91-1,95 (2H, m),
2,14-2,19 (2H, m), 2,32 (3H, s),
2,78-2,81 (2H, d, J = 11,2Hz),
3,17-3,21 (1 H, m), 3,83 (3H, s),
4,25-4,27 (1 H, d, J = 7,72 Hz),
6,58-6,59 (1 H, d, J = 3,56 Hz),
6,66-6,71 (1 H, d, J = 8,52 Hz),
6,9-6,9 (1 H, d, J = 2,28 Hz),
7,17-7,2 (2H, m), 7,41-7,43 (1 H, d,
J = 8,36 Hz), 7,51-7,52 (1 H, d, J = 3,64 Hz),
8,05-8,06 (1 H, d, J = 1,56 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Espectros de IR (cm ^{- 1}):
1130, 1375, 1522,2939,3404; Masa (m/z): 388.3 (M+H)^{+};
^{1}H-RMN (\delta, ppm):
1,4-1,47 (2H, m), 1,85-1,9 (2H, m),
2,1-2,15 (2H, m), 2,32 (3H, s),
2,77-2,79 (2H, m), 3,13-3,22 (1 H,
m), 3,92-3,95 (1 H, 40 m), 6,65-6,66
(1 H, m), 6,92-6,94 (1 H, d, J =
8,4),6,95-6,97 (1 H, d, 8,44),
7,0-7,3 (1 H, dd, J = 2,28 y 7,74 Hz),
7,09-7,13 (1 H, m), 7,21-7,5 (1 H,
td), 7,27-7,33 (1 H, td, J = 0,64 y 7,36),
7,5-7,51 (1 H, d, J = 3,68),
7,52-7,55 (1 H, d, 9,6), 7,99-8,22
(1 H, dd, J = 0,6 y 7,36).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonilindol
se sometió a bromación usando los procedimientos de la bibliografía
obteniendo este derivado. Masa (m/z): 449 (M+H)^{+}, 451
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]bencenosulfonilindol
se sometió a bromación usando los procedimientos de la bibliografía
obteniendo este derivado. Masa (m/z): 479 (M+H)^{+}, 481
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-fluoroindol
se sometió a bromación usando los procedimientos de la bibliografía
obteniendo este derivado. Masa (m/z): 467 (M+H)^{+}, 469
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-4-cloroindol
se sometió a bromación usando los procedimientos de la bibliografía
obteniendo este derivado. Masa (m/z): 484 (M+H)^{+}, 486
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y usando el material de partida
modificado,
1-[3-metilamino]bencenosulfonilindol, y
algunas variaciones no críticas se preparó el derivado anterior.
Masa (m/z): 10 384 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
31
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y usando el material de partida
modificado,
1-[3-metilamino]bencenosulfonil-5-metoxiindol,
y algunas variaciones no críticas se preparó el derivado anterior.
Masa (m/z): 414 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 1 y usando el material de partida
modificado,
1-[3-metilamino]bencenosulfonil-5-fluoroindol,
y algunas variaciones no críticas se preparó el derivado anterior.
Masa (m/z): 402 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfoni-5-fluoroindol
se acetiló usando el cloruro de acetilo y diclorometano usando los
procedimientos existentes en la bibliografía. Masa (m/z): 430
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfoniindol
se sometió a una acilación reductora con cloruro de acetilo usando
el procedimiento del ejemplo 33 y el mismo se sometió in situ
a reducción usando borohidruro de sodio en ácido acético. Masa
(m/z): 412 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 34 y algunas variaciones no críticas
se preparó el derivado anterior. Masa (m/z): 416
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-fluoroindol
(Ejemplo 6, 100 mg) se disolvió en una cantidad mínima de IPA y se
enfrió la solución. La solución saturada de ácido clorhídrico
(13,5%) en IPA se añadió lentamente a esta solución enfriada y se
dejó en agitación. La sal cristalina de color blanco separada, que
se filtró y se lavó con IPA frío.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
Usando un procedimiento similar al proporcionado
en la preparación del Ejemplo 36, se preparó esta sal del ejemplo
17.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
Se usaron ratas macho Wistar
(120-140 g) obtenidas de N.I.N. (Instituto Nacional
de Nutrición, Hyderabad, India). El efecto crónico de los
compuestos de fórmula general (I) sobre la ingesta de alimentos en
ratones bien alimentados se determinó después como sigue.
Las ratas se alojaron en sus jaulas de una
única habitación durante 28 días. Durante este período, las ratas
se dosificaron o bien por vía oral o por vía ip, con una composición
que comprende un compuesto de fórmula (I) o una composición
correspondiente (vehículo) sin dicho compuesto (grupo de control),
una vez al día. A la rata se le proporciona alimento y agua a
voluntad.
El día 0, 1º, 7º, 14º, 21º y 28º la rata se dejó
con cantidades pesadas previamente de alimento. Se mide la ganancia
de ingesta de alimento y peso en base rutinaria. También un
procedimiento de ingesta de alimento se describe en la bibliografía
(Kask et al., European Journal of Pharmacology, 414,
2001,215-224, y Turnball et. al., Diabetes,
vol 51, agosto, 2002, y algunas modificaciones en casa.). Las partes
respectivas de las descripciones se incorporan en el presente
documento como referencia, y forman parte de esta descripción.
Algunos compuestos representativos han mostrado
la disminución estadísticamente significativa en la ingesta de
alimento, cuando se llevan a cabo de la manera anterior a las dosis
de o bien 10 mg/kg, o 30 mg/kg o ambas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se combinan y se granulan
usando un disolvente tal como metanol. Después la formulación se
seca y se forma en comprimidos (que contienen aproximadamente 20
mg de compuesto activo) con una máquina de comprimidos
adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se mezclan y se dispensan en
cápsulas que contienen 100 mg cada uno; una cápsula se aproximaría
a una dosis diaria total.
\newpage
Ejemplo
41
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se mezclan para formar una
suspensión para la administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se disuelve en una parte
del agua para inyección. Después se añade una cantidad suficiente
de cloruro de sodio con agitación para hacer una solución isotónica.
La solución se completa hasta peso con el resto del agua para
inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2
micrones y se envasa en condiciones estériles.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Los ingredientes se funden conjuntamente y se
mezclan en un baño de vapor, y se vierten entoldes que contienen
2.5 g de peso total.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los ingredientes, excepto agua, se
combinan y se calientan hasta 60ºC. con agitación. Después se añade
una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60ºC con agitación
vigorosa para emulsionar los ingredientes, y después se añadió agua
c. s. hasta aproximadamente 100 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
Las propiedades de potenciación de la cognición
de los compuestos de esta invención se estimaron usando un modelo
de cognición animal: el modelo de tarea de reconocimiento de
objeto.
Ratas macho Wistar (230-280 g)
obtenidas de N I.N. (Instituto Nacional de Nutrición, Hyderabad,
India) se usaron como un animal de experimento. Se alojaron cuatro
animales en cada jaula. Los animales se mantuvieron en una
privación del 20% de alimento un día antes y se les proporcionó agua
a voluntad a lo largo de todo el experimento, y se mantuvieron en
un ciclo de luz oscuridad de 12 h. También las ratas se habituaron a
las arenas habituales durante 1 hora en ausencia de objetos.
Un grupo de 12 ratas recibieron vehículo (1
ml/kg) por vía oral y otro conjunto de animales recibió el
compuesto de la Fórmula (I) o bien por vía oral o por vía i. p,
antes de una hora del ensayo familiar (T1) y de elección (T2). El
experimento se llevó a cabo en campo abierto de 50 x 50 x 50 cm
hecho de acrílico. En la fase de familiarización, (T1), las ratas
se colocaron individualmente en campo abierto 3 min., en el que dos
objetos idénticos (botellas de plástico, 12,5 cm altura x 5,5 cm
diámetro) cubiertos con una tapa de enmascaramiento de color
amarillo sola (a1 y a2) se colocaron en dos esquinas diferentes, 10
cm. desde las paredes. Después de 24 horas del ensayo (T1) para el
ensayo de memoria de largo plazo, las mismas ratas se colocaron en
la misma arena que se habían colocado en el ensayo T1. Las ratas de
la fase de elección (T2) se dejó que exploraran el campo abierto
durante 3 min en la presencia de un objeto familiar (a3) y un objeto
novedoso (b) (Botella de vidrio de color ámbar, 12 cm de altura y 5
cm de diámetro. Los objetos familiares presentaban texturas,
colores y tamaños similares. Durante el ensayo T1 y T2, la
exploración de cada objeto (definido como venteo, lamedura,
mascadura o que tienen cerdas mientas que dirigen la nariz a
hacia el objeto a una distancia de menos de 1 cm) se registraron
de manera separada por cronómetro. Sentado sobre un objeto no se
registró como actividad exploratoria, sin embargo, se observó de
manera rara. T1 es el tiempo total invertido en la exploración de
los objetos familiares (a1 + a2). T2 es el tiempo total invertido
en la exploración del objeto familiar y objeto novedoso (a3
+b).
El ensayo de reconocimiento de objetos se
realizó como se describe por Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new
one-trial test for neurobiological studies of
memory in rats-Behavioral data, Behav. Brain Res.,
31, 47-59.
Algunos compuestos representativos han mostrado
efectos positivos que indican el reconocimiento de objetos
novedosos aumentado a saber; tiempo de exploración aumentado con
objeto novedoso e índice de discriminación mayor Los datos para uno
del compuesto, Ejemplo 6 se representan en la Fig. 1.
\newpage
Ejemplo
34
\global\parskip0.920000\baselineskip
Se usaron ratas macho Wistar que pesan
200-250 g. A las ratas se les proporcionó
inyecciones de vehículo y se colocaron en aposentos individuales,
transparentes durante 1 h cada día durante 2 días antes del día de
ensayo, para habituarlas a los aposentos de observación y
procedimiento de ensayo. El día del ensayo, las ratas se colocaron
en los aposentos de observación inmediatamente después de la
administración de fármaco y se observaron de manera continua para
evaluar los comportamiento de bostezo, estiramiento, y masticación
de 60 a 90 min después de las inyecciones de fármaco ó vehículo. 60
minutos antes de la administración de fármaco se administró
Fisostigmina, 0,1 mg/kg i. p. a todos los animales. Se registró el
número medio de bostezos, estiramientos y movimientos de
masticación distraídos durante el período de 30 minutos de
observación.
Los ejemplos representativos como el ejemplo 1,
ejemplo 6 y ejemplo 17 demostraron un incremento de
40-60% en los comportamientos de estiramiento,
bostezo y masticación en comparación con los grupos tratados con
vehículo, a 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg.
1. KingM. V., Sleight A., J.,
Woolley M. L., y et. al. Neuropharmacology,
2004, 47, 195-204.
2. Bentey J. C., Bourson A.,
Boess F. G., Fone K. C. F., Marsden C. A.,
Petit N., Sleight A. J., British Journal of
Pharmacology, 1999, 126
(7),1537-1542).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
El aparato de laberinto de agua consta de una
estanque circular (1,8 m de diámetro, 0,6 m de altura) construido en
Perspex de color negro (TSE systems, Alemania) lleno con agua (24
\pm 2ºC) y se colocó debajo una cámara de vídeo de ángulo
amplio para rastrear al animal. La plataforma Perspex de 10
cm^{2}, tendida 1 cm por debajo de la superficie del agua, se
colocó en el centro de uno de los cuadrantes imaginarios del giro,
que permanecía constante para todas las ratas. El Perspex de color
negro usado en la construcción del laberinto y la plataforma no
ofrecía señales dentro del laberinto para guiar el comportamiento de
escape. Por el contrario, la habitación de entrenamiento ofrecía
varias señales visuales fuertes dentro del laberinto para ayudar a
la formación del mapa espacial necesario para el aprendizaje de
escape. Se empleó un sistema de rastreo automático, [Videomot 2
(5.51), TSE systems, Alemania]. Este programa analiza las imágenes
de vídeo adquiridas mediante una cámara digital y un panel de
adquisición de imágenes para determinar la longitud de la
trayectoria, velocidad de natación y el número de entradas y
duración del tiempo de natación gastado en cada cuadrante del
laberinto de agua.
1. Yamada N., Hattoria A.,
Hayashi T., Nishikawa T., Fukuda H. et.
al., Pharmacology, Biochem. y Behaviour,
2004, 78, 787-791.
2. Linder M. D., Hodges D. B.,
Hogan J. B., Corsa J. A., et al The Journal
of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 307
(2), 682-691.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
Los animales se entrenaron en una etapa de un
único ensayo a través de, paradigma de evasión pasiva con
luz-oscuridad. El aparato de entrenamiento constaba
de un aposento de 300 mm de longitud, 260 mm de anchura, y 270 mm
de altura, construido para establecer diseños.
La parte frontal y superior eran transparentes,
permitiendo que el experimentador observe el comportamiento del
animal dentro del aparato. El aposento se dividió en dos
compartimientos, separados por un obturador central que contenía
una pequeña abertura 50 mm de anchura y 75 mm de altura fijado cerca
de la parte frontal del aposento. El más pequeño de los
compartimientos medía 9 mm de anchura y contenía una fuente de
iluminación de baja potencia (6V). El compartimiento mayor medía
210 mm de anchura y no estaba iluminado. El suelo de este
compartimiento oscuro constaba de una rejilla de 16 barras de acero
inoxidable horizontales que eran de 5 mm de diámetro y con espacio
de 12,5 mm de separación. Un generador de corriente suministraba
0,75 mA al suelo de la rejilla, que se revolvía una vez cada 0,5 s
a través de las 16 barras. Un intervalo de resistencia de
40-60 microohms se calculo para un grupo de control
de ratas y el aparato se calibró de acuerdo a lo anterior. Un
circuito electrónico que detecta la resistencia del animal aseguraba
una administración de corriente exacta mediante variación
automática de la tensión con cambio en resistencia.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Éste se llevó a cabo como se ha descrito
anteriormente (Fox et al., 1995). Se usaron ratas macho
adultas Wistar que pesaban 200-230 g. Los animales
se llevaron al laboratorio 1 h antes del experimento. El día de
entrenamiento, los animales se colocaron en frente de la parte
trasera del compartimiento del aparato con luz. El cronómetro se
puso en marcha una vez que el animal ha girado completamente para
encarar la parte frontal del aposento. Se registró la latencia para
entrar en el aposento oscuro (usualmente < 20 s), y que habían
entrado completamente en el compartimiento oscuro se administró un
choque a las patas ineludible de 0,75 mA durante 3 s al animal. Los
animales se devolvieron después a las jaulas de alojamiento. Entre
cada sesión de entrenamiento, ambos compartimientos del aposento se
limpiaron para retirar cualesquiera señalizaciones olfativas que
pudieran confundir. El recuerdo de este estímulo inhibidor se
evaluó 24 h, 72 h y el día 7 después del entrenamiento mediante el
retorno del animal al aposento de luz y registrando su latencia
para entrar en el aposento oscuro, se empleó un tiempo de criterio
de 300 s.
Alguno de los compuestos no mostraron un
incremento significativo en la latencia para alcanzar la zona
oscura, a 10 mg/kg de dosis oral. Los datos representativos para el
ejemplo 6 se muestran en la Fig 2 en forma gráfica.
Los datos mostrados en la Fig. 2 demuestran que
los compuestos de la presente invención mejoran la cognición y más
específicamente, la consolidación de memoria, en el modelo de
ruptura inducida por el tiempo.
1. Callahan P. M., Ilch C. P.,
Rowe N. B., Tehim A., Abst. 776.19.2004, Society
for neuroscience, 2004.
2. Fox G. B., Connell A. W. U.,
Murphy K. J., Regan C. M., Journal of
Neurochemistry, 1995, 65, 6,
2796-2799.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
Los Compuestos de datos farmacológicos se pueden
ensayar de acuerdo con los siguientes procedimientos.
\vskip1.000000\baselineskip
Fuente de Receptor: Recombinante humano
expresado en células HEK293
Radioligando: [^{3}H]LSD
(60-80 Ci/mmol)
Concentración de ligandos final-[1,5 nM]
Determinante no específico: Metiotepin
mesilato-[0,1 \muM]
Compuesto de referencia: Metiotepin mesilato
Control positivo: Metiotepin mesilato
Condiciones de incubación: Las reacciones se
llevaron a cabo en 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4) que
contiene 10 mM MgCl_{2}, 0,5 mM EDTA durante 60 minutos a 37ºC.
La reacción se terminó mediante filtración a vacío rápida sobre
filtros de fibra de vidrio. Se determinó la radiactividad atrapada
sobre los filtros y se comparó con los valores de control con el
fin de determinar cualesquiera interacciones del (de los)
compuesto(s) de ensayo con el sitio de unión de
serotonina-5HT_{6} clonado.
Referencia de Bibliografía: Monsma F. J.
Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel
Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic
Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327
(1993).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
La propiedad antagonista de los compuestos en
los receptores 5-HT_{6} humanos se determinó
mediante el ensayo de acumulación de AMPc en células HEK293
transfectadas de manera estable. La unión de un agonista al receptor
5-HT_{6} humano conducirá a un incremento en la
actividad de de la adenil ciclasa. Un compuesto que es un agonista
mostrará un incremento en la producción de AMPc y un compuesto que
es un antagonista bloqueará el efecto agonista.
Los receptores 5-HT_{6}
humanos se clonaron u se expresaron de manera estable en células
HEK293. Estas células se sembraron en placas de 6 pocillos en medio
DMEM/F12 con 10% de suero de ternera fetal (FCS) y 500 ug/ml de
G418 y se incubaron a 37ºC. en un incubador de CO_{2}. Las células
se dejó que se se desarrollaran hasta aproximadamente 70% de
confluencia antes del inicio del experimento. El día del
experimento, el medio de cultivo se retiró, y las células se
lavaron con medio sin suero (SFM).
Dos ml de medio SFM+IBMX se añadió y se incubó a
37ºC durante 10 min. Se retiraron los medios y se añadió medio
SFM+IBMX que contenía diversos compuestos, y 1 uM de serotonina
(como antagonista) a los pocillos apropiados y se incubaron durante
30 min. Después de la incubación, se retiró el medio y se lavaron
las células una vez con 1 ml de PBS (solución salina tamponada con
fosfato). Cada pocillo se trató con1 ml de etanol al 95% frío y 5
mM de EDTA (2: 1) a 4ºC. durante 1 hora. Las células se rasparon
después y se transfirieron en tubos Eppendorf. Los tubos se
centrifugaron durante 5 min a 4ºC, y los sobrenadantes se
almacenaron a 4ºC. hasta que se ensayaron.
El contenido de AMPc se determine mediante EIA
(inmunoensayo de enzimas) usando el kit de AIA de AMPc de Amersham
Biotrak (Amersham RPN 225). El procedimiento usado es como se
describe para el kit. En resumen, AMPc se determina mediante la
competición entre AMPc no marcado y una cantidad fija de cAMP
marcado con peroxidasa para los sitios de unión sobre anticuerpo
anti-AMPc. El anticuerpo se inmoviliza sobre
pocillos de microvaloración de poliestireno recubiertos previamente
con un segundo anticuerpo. La reacción se inició mediante la adición
de 50 ul de AMPc marcado con peroxidasa a la muestra (100 ul)
incubado previamente con el antisuero (100 ul) durante 2 horas a
4ºC. Después de 1 hora de incubación a 4ºC., el ligando no unido se
separa mediante un procedimiento de lavado simple. Después un
sustrato de enzima, trimetilbenzidina (I), se añade y se incuba a
temperatura ambiente durante 60 min. La reacción se detiene mediante
la adición de 100 ul de 1,0 M de ácido sulfúrico y el color
resultante se lee mediante un espectrofotómetro de placa de
microvaloración a 450 nM dentro de 30 minutos.
En el ensayo de la adenil ciclasa funcional,
alguno de los compuestos de esta invención se encontró que era un
antagonista competitivo con buena selectividad sobre un número de
otros receptores que incluyen otros receptores de serotonina tales
como 5-HT_{1A} y 5-HT_{7}.
Claims (19)
1. Un compuesto que tiene la Fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la
que:
- Ar representa un grupo cualquiera seleccionado
entre fenilo, naftilo, un heteroarilo monocíclico o biciclio, cada
uno de los cuales puede además estar sustituido por uno o más
sustituyentes independientes y esos sustituyentes se definen como
R_{1};
R representa o bien un átomo de hidrógeno, grupo
alquilo (C_{1}-C_{3}) o halo alquilo
(C_{1}-C_{3});
R_{1} y R_{4} de manera independiente
representan uno o múltiples sustituciones sobre el anillo benceno,
e incluye un hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{3}), halo alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1} C_{3}), halo
alcoxi (C_{1}-C_{3}), ciclo(alquilo
(C_{3}-C_{6}) o ciclo alcoxi
(C_{3}-C_{6});
R_{2} cuando está presente, representa
hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), halo
alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{3}) o halo alcoxi
(C_{1}-C_{3});
R_{3} cuando está presente, representa
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) o halo alquilo
(C_{1}-C_{3});
R_{5} y R_{6} representan o bien hidrógeno o
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que Ar es fenilo, naftilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo,
benzofuranilo, benzotienilo o benzimidazolilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R_{1} y R_{4} es un hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo,
perhaloalcoxi, ciano, alquilo (C_{1}-C_{3}),
halo alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{3}), haloalcoxi
(C_{1}-C_{3}), alcoxi alcoxi
(C_{1}-C_{3}), hidroxi alcoxi
(C_{1}-C_{3}), ciclo alquilo
(C_{3}-C_{6}) o ciclo alcoxi
(C_{3}-C_{6}).
5. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R_{2}, representa hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}), halo alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{3}) o halo alcoxi
(C_{1}-C_{3}).
6. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R_{3} representa hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}) o halo alquilo
(C_{1}-C_{3}).
7. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R_{5} y R_{6} representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto según la reivindicación 1
seleccionado entre el siguiente grupo:
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-1
H-indol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-metoxiindol;
1-[1-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-isopropoxiindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-bromoindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-cloroindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-fluoroindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-4-cloroindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-6-cloroindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonilindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-5-metoxiindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-5-isopropoxiindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-5-bromoindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-5-cloroindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-5-fluoroindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-4-cloroindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metil]bencenosulfonil-6-cloroindol;
1-[3-(-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]bencenosulfonil-1
H-indol;
1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxi]bencenosulfonil-5-metoxiindol;
1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxi]bencenosulfonil-5-isopropoxiindol;
1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxi]bencenosulfonil-5-bromoindol;
1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxi]bencenosulfonil-5-cloroindol;
1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxi]bencenosulfonil-5-fluoroindol;
1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxi]bencenosulfonil-4-cloroindol;
1-[(3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino)-4-metoxi]bencenosulfonil-6-cloroindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-Fluoro]bencenosulfonilindol;
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-3-bromoindol.
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]bencenosulfonil-3-bromoindol.
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-3-bromo-5-fluoroindol.
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-3-bromo-4-cloroindol.
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)metilamino]bencenosulfonilindol.
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)metilamino]bencenosulfonil-5-metoxi-indol.
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)metilamino]bencenosulfonil-5-fluoroindol.
1-[3-(-Metilpiperidin-4-il)acetamido]bencenosulfoni-5-fluoroindol.
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)acetamido]bencenosulfonindol.
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)etilamino]bencenosulfoni-5-fluoroindol.
Sal clorhidrato de
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino]bencenosulfonil-5-fluoroindol;
Sal clorhidrato de
1-[3-(1-Metilpiperidin-4-il)amino-4-metoxi]bencenosulfonil-1H-indol;
y un estereoisómero del mismo; y una sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la
que:
- Ar representa un grupo cualquiera seleccionado
entre fenilo, naftilo, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada
uno de los cuales puede además estar sustituidos por uno o más
sustituyentes independientes y esos sustituyentes se definen como
R_{1};
R representa o bien un átomo de hidrógeno, grupo
alquilo (C_{1}-C_{3}) o halo alquilo
(C_{1}-C_{3});
R_{1} y R_{4} de manera independiente
representan uno o múltiples sustituciones sobre el anillo benceno,
e incluye un hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{3}), halo alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1} C_{3}), halo
alcoxi (C_{1}-C_{3}), ciclo(alquilo
(C_{3}-C_{6}) o ciclo alcoxi
(C_{3}-C_{6});
R_{2} cuando está presente, representa
hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), halo
alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{3}) o halo alcoxi
(C_{1}-C_{3});
R_{3} cuando está presente, representa
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) o halo alquilo
(C_{1}-C_{3});
R_{5} y R_{6} representa o bien hidrógeno o
metilo,
que comprende poner en contacto un compuesto de
Fórmula (a) en la que R_{1}, R_{4}, y Ar son como se definen en
la reivindicación 1 anterior con un derivado de piperidona de
fórmula (b):
en la que, R_{5}, R_{6} y R son
como se han definido anteriormente mediante aminación reductora
usando un agente reductor/catalizador adecuado en la presencia de
un disolvente inerte a temperatura ambiente obteniendo un compuesto
de fórmula
(I).
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la
que:
- Ar representa un grupo cualquiera seleccionado
entre fenilo, naftilo, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada
uno de los cuales puede además estar sustituido por uno o más
sustituyentes independientes y los sustituyentes se definen como
R_{1};
R representa o bien un átomo de hidrógeno, grupo
alquilo (C_{1}-C_{3}) o halo alquilo
(C_{1}-C_{3});
R_{1} y R_{4} de manera independiente
representan uno o múltiples sustituciones sobre el anillo benceno,
e incluye un hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{3}), halo alquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1} C_{3}), halo
alcoxi (C_{1}-C_{3}), ciclo (alquilo
(C_{3}-C_{6}) o ciclo alcoxi
(C_{3}-C_{6});
R_{2} cuando está presente, representa
hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), halo
alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{3}) o halo alcoxi
(C_{1}-C_{3});
R_{3} cuando está presente, representa
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) o halo alquilo
(C_{1}-C_{3});
R_{5} y R_{6} representa o bien hidrógeno o
metilo,
que comprende llevar a cabo la sustitución
nucleófila en un compuesto de Fórmula (a) en la que R_{1},
R_{4}, y Ar son como se definen en la reivindicación 1 anterior,
con un haluro de piperinilo de fórmula (c):
en la que R_{s}, R_{6} y R son
como se han definido anteriormente; X representa un átomo de
halógeno tal como fluoro, cloro o yodo, usando una base y
disolvente inerte adecuados a una temperatura
adecuada.
11. Un procedimiento según la reivindicación 9 ó
10, de manera opcional que incluye
a. convertir un compuesto de la Fórmula (I) en
otro compuesto de la Fórmula (I)
b. eliminar cualesquiera grupos protectores;
o
c. formar una sal, solvato o un profármaco
farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de un trastorno
del sistema nervioso central relacionado con o afectado con el
receptor 5-HT_{6} en un paciente en necesidad
del mismo.
13. Un compuesto según la reivindicación 12 en
el que dicho trastorno es un trastorno de ansiedad, un trastorno
cognitivo, o un trastorno neurodegenerativo.
14. Un compuesto según la reivindicación 12 en
el que dicho trastorno es enfermedad de Alzheimer o enfermedad de
Parkinson.
15. Un compuesto según la reivindicación 12 en
el que dicho trastorno es trastorno de déficit de atención o
trastorno obsesivo compulsivo.
16. Un compuesto según la reivindicación 12 en
el que dicho trastorno es apoplejía o traumatismo craneal.
17. Un compuesto según la reivindicación 12 en
el que dicho trastorno es trastorno de alimentación u obesidad.
18. Una composición farmacéutica, que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable y, una cantidad eficaz de
un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a la reivindicación 8.
19. Un compuesto de fórmula (I) como se define
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a la reivindicación 8
para uso como un medicamento.
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