ES2337780T3

ES2337780T3 - Uso de piridil amidas como inhibidores de la angiogenesis.

Info

Publication number: ES2337780T3
Application number: ES03744849T
Authority: ES
Inventors: Elfi Biedermann; Roland Loser; Benno Rattel
Original assignee: Astellas Deutschland GmbH
Current assignee: Astellas Deutschland GmbH
Priority date: 2002-03-27
Filing date: 2003-03-24
Publication date: 2010-04-29
Anticipated expiration: 2023-03-24
Also published as: JP2005528361A; PT1487444E; WO2003080054A1; EP1487444B9; AU2003215672A1; EP1487444B1; EP1487444A1; CY1109925T1; ATE453393T1; US20060052419A1; EP1348434A1; SI1487444T1; JP4599062B2; DE60330757D1; DK1487444T3

Abstract

Uso de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección médica en un mamífero, enfermedad o afección médica que responde a la inhibición o reducción de la angiogénesis y se selecciona de artritis reumatoidea; trastorno inflamatorio; degeneración macular, especialmente degeneración macular relacionada con la edad; retinopatía, especialmente retinopatía proliferativa y retinopatía diabética; e hiperplasia, especialmente hiperplasia prostática benigna e hiperplasia de la neoíntima venosa: **(Ver fórmula)** en el que: A se selecciona del grupo que consiste en los miembros del grupo alquileno C1-10, alquenileno C2-10, y alquinileno C2-10, miembros del grupo que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-3, fluoro, cloro y bromo; R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, fluoro, cloro, bromo y perfluoroalquilo C1-3; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y alquenilo C2-6; R3 se selecciona del grupo que consiste en los miembros del grupo alquilo C1-6, (cicloalquil C5-8)-alquilo C1-6, (heterociclil C5-8)-alquilo C1-6, alquil C1-6-(heterociclil C5-8)-alquilo C1-6 y alquil C1-5carbonil-(heterociclil C5-8)-alquilo C1-6, miembros del grupo que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-6, fluoro, cloro, bromo, oxo, perfluoro-alquilo C1-3, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, cicloalquilo C5-8 y heterociclilo C5-8.

Description

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Uso de piridil amidas como inhibidores de la angiogénesis.

Campo de la invención

La invención se refiere al uso de derivados de piridil amida de acuerdo con las reivindicaciones -solos o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes -en el tratamiento de una enfermedad de acuerdo con las reivindicaciones en mamíferos, especialmente en seres humanos y al uso de dicho compuesto - solo o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes -en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de acuerdo con las reivindicaciones de mamíferos, especialmente de seres humanos, en los que se ha producido angiogénesis inapropiada, excesiva o no deseable, y a su prevención.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades crónicas a menudo van acompañadas de angiogénesis profunda, que puede contribuir a, o mantener un estado inflamatorio y/o proliferativo o que conduce a la destrucción de los tejidos a través de la proliferación invasiva de los vasos sanguíneos.

El término angiogénesis se usa generalmente para describir el desarrollo de nuevos o el reemplazo de vasos sanguíneos, o neovascularización. Es un proceso necesario y fisiológicamente normal por el cual se establece la vasculatura en el embrión. La angiogénesis no se produce, en general, en el adulto normal. Muchas enfermedades, sin embargo, se caracterizan por la angiogénesis persistente y no regulada. Ejemplos de las mismas son retinopatías proliferativas, artritis reumatoide y psoriasis (N. Ferrara, J. Mol. Med. (1999) 77: pp. 527-543).

Además, se ha demostrado que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un regulador fundamental de la angiogénesis normal y anormal. El VEGF parece ser esencial para la vasculogénesis y angiogénesis embrionaria. Se estableció que, por ejemplo las concentraciones de VEGF, están elevadas en los humores acuoso y vítreo de los pacientes con retinopatías proliferativas tales como la retinopatía diabética (véase: N. Ferrara, J. Mol. Med. (1999) 77: pp. 527-543; y referencias mencionadas en la misma).

El reconocimiento o la participación de VEGF y/o la angiogénesis (o, en otras palabras, el crecimiento de los vasos) ha sido acompañado por la investigación para identificar y desarrollar inhibidores de VEGF (producción) y/o de la angiogénesis.

En los documentos WO 97/48695, WO 97/48696, WO 97/48397, WO 99/31063, WO 99/31060, WO 99/31087 y WO 99/31064 se describen amidas de piridil alcano-, piridil alqueno- y piridil alquino-ácidos, que se mencionan como agentes útiles como citostáticos e inmunosupresores, especialmente para la inhibición del crecimiento de células tumorales, preferiblemente para el tratamiento curativo de los tumores sólidos. Sin embargo, no se da indicación sobre la posibilidad de usar estos compuestos para la inhibición o la reducción del VEGF (producción) y/o de la angiogénesis y/o para el tratamiento de las enfermedades asociadas con la angiogénesis desregulada.

Sumario de la invención

Sorpresivamente se ha hallado que las piridil amidas de Fórmula I siguientes tienen propiedades farmacológicas ventajosas e inhiben la producción de VEGF y/o reducen significativamente la densidad de los vasos.

Los compuestos de Fórmula I permiten un inesperado nuevo abordaje terapéutico, especialmente para las enfermedades en cuyo tratamiento, y también para cuya prevención, la inhibición o la reducción de la angiogénesis y/o la inhibición o reducción de VEGF (producción) muestra efectos beneficiosos.

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección médica en un mamífero, enfermedad o afección médica que responde a la inhibición o la reducción de la angiogénesis y se selecciona de: artritis reumatoide; trastorno inflamatorio; degeneración macular, especialmente degeneración macular relacionada con la edad; retinopatía, especialmente retinopatía proliferativa y retinopatía diabética; e hiperplasia, especialmente hiperplasia prostática benigna e hiperplasia de la neoíntima venosa, por inhibición o reducción de la angiogénesis en un mamífero:

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en el que:

A se selecciona del grupo que consiste en los miembros del grupo alquileno C_{1-10}, alquenileno C_{2-10} y alquinileno C_{2-10}, miembros del grupo que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-3}, fluoro, cloro y bromo;

R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fluoro, cloro, bromo y perfluoroalquilo C_{1-3};

R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y alquenilo C_{2-6};

R^{3} se selecciona del grupo que consiste en los miembros del grupo alquilo C_{1-6}, (cicloalquil C_{5-8})-alquilo C_{1-6}, (heterociclil C_{5-8})-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-(heterociclil C_{5-8})-alquilo C_{1-6}, y alquil C_{1-5}carbonil-(heterociclil C_{5-8})-alquilo C_{1-6}, miembros del grupo que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, fluoro, cloro, bromo, oxo, perfuoro-alquilo C_{1-3}, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, cicloalquilo C_{5-8} y heterociclilo C_{5-8}.

La presente invención además se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se definieron anteriormente, para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección médica en un mamífero, enfermedad o afección médica que responde a la producción de VEGF y se selecciona de artritis reumatoide; trastorno inflamatorio; degeneración macular, especialmente degeneración macular relacionada con la edad; retinopatía, especialmente retinopatía proliferativa y retinopatía diabética; e hiperplasia, especialmente hiperplasia prostática benigna e hiperplasia de la neoíntima venosa.

Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticas, como se definieron anteriormente, para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de las enfermedades o condiciones médicas en un mamífero definidas anteriormente.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra la influencia de un compuesto de acuerdo con la invención sobre la inhibición del VEGF (producción) en células HepG2.

La Figura 2 muestra el efecto de un compuesto de acuerdo con la invención administrada a menores concentraciones sobre la angiogénesis en un modelo de RENCA murino en comparación con un control y un compuesto anti-angiogénico conocido.

La Figura 3 muestra el efecto de un compuesto de acuerdo con la invención administrada a concentraciones aumentadas sobre la angiogénesis en un modelo de RENCA murino en comparación con un control y un compuesto anti-angiogénico conocido.

Descripción detallada de la invención

Los términos generales usados en la presente memoria, dentro del contexto de la descripción, preferiblemente tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario:

Cuando se mencionan los compuestos de Fórmula I también significan los tautómeros de los compuestos de Fórmula I.

Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales, también significa un compuesto o sal único.

Los átomos de carbono asimétricos de la Fórmula I que están presentes opcionalmente pueden existir en la configuración (R), (S) o (R,S), preferiblemente en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en un doble enlace o un anillo pueden estar presentes en forma cis (es decir Z) o trans (es decir E), aunque -en general- se prefiere la forma trans. Los compuestos, en consecuencia, pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferiblemente como diastereómeros de enantiómeros puros.

Las actividades descritas para los compuestos de acuerdo con la invención se pueden observar siempre que en la Fórmula I se cumplan los siguientes requisitos: (i) el anillo de piridina está sustituido en su posición 3 (pero no es su posición 2 ni en su posición 4), (ii) A no representa un enlace sino que funciona como un espaciador entre el anillo piridínico y la amida, y (iii) al espaciador A está unido un grupo amida (pero no un grupo éster, un grupo tioéster, etc.).

Los grupos alquileno C_{1-10}, alquenileno C_{2-10} y alquinileno C_{2-10} en lugar de A pueden ser ramificados o no ramificados, y preferiblemente son alquileno C_{2-6}, alquenileno C_{2-6} y alquinileno C_{2-4}. Ejemplos de estos son etileno (-CH_{2}CH_{2}-), n-propileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), i-propileno (-CH(CH_{3})CH_{2}-), n-butileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), i-butileno (-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-), n-pentileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), n-hexileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), etenileno (-CH=CH-), 1-propenileno (-CH=CHCH_{2}-), 1-butenileno (-CH=CHCH_{2}-), 2-butenileno (-CH_{2}CH=CHCH_{2}-), 1-pentenileno (-CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-), 2-pentenileno (-CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}-), 1-hexenileno (-CH=CHCH_{2}-CH_{2}CH_{2}
CH_{2}-), 2-hexenileno (-CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}-CH_{2}-), 3-hexenileno (-CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}-) y etinileno (-C\equivC-), siendo los preferidos etileno, n-propileno, n-butileno, etenileno y etinileno; los más preferidos son etileno y etenileno.

Cuando A representa un alquenileno o alquinileno, puede estar presente más de un enlace insaturado. En caso de que esté presente más de un enlace insaturado en el alquenileno se prefiere que estos enlaces insaturados sean conjugados. Ejemplos de estos son 1,3-butadienileno (-CH=CHCH=CH-), 1,3-pentadienileno (-CH=CHCH=CHCH_{2}-),
1,3-hexadienileno (-CH=CHCH=CHCH_{2}-CH_{2}-) y 2,4-hexadienileno (-CH_{2}CH=CHCH=CHCH_{2}-). Cuando están presentes uno o más dobles enlaces en A como en alquenileno, por ejemplo en el alquenileno C_{2-6}, la configuración de este a lo largo de la cadena que conecta el piridilo y la amida es preferiblemente la forma E (= trans). O sea que

2

se prefiere sobre

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Alquilo C_{1-6} para R^{1} y R^{2} es preferiblemente alquilo C_{1-4}; los ejemplos son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo, de los cuales se prefiere metilo, etilo y n-propilo.

Alquenilo C_{2-6} es preferiblemente alquenilo C_{1-4}, por ejemplo etenilo (que también se llama vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo, i-propenilo, 1-buten-1-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, 1-buten-2-ilo y 2-buten-2-ilo, de los cuales se prefiere etenilo, 2-propenilo, y 3-buten-1-ilo, y etenilo es especialmente preferido.

La expresión perfluoroalquilo C_{1-3} se refiere a alquilo C_{1-3} en el que todos los hidrógenos están reemplazados por átomos de flúor, por ejemplo trifluorometilo, pentafluoroetilo y heptafluoropropilo, de los cuales se prefiere trifluorometilo.

Alquilo C_{1-6} en la definición de R^{3} se puede ejemplificar por metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo, de los cuales se prefieren etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo, entre los que n-butilo es especialmente preferido.

Cicloalquilo C_{5-8} representa un radical cicloalquilo C_{5-8} saturado o parcialmente saturado. El cicloalquilo C_{5-8} tiene 5 a 8, preferiblemente 5 a 7, átomos en el anillo, con máxima preferencia 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de los correspondientes anillos cicloalquilo C_{5-8} son ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexano, ciclohexeno, ciclohexadieno, cicloheptano y ciclooctano, de los cuales se prefieren ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, y ciclooctano, y ciclohexano es el más preferido.

Heterociclilo C_{5-8} representa un radical heterocíclico C_{5-8} saturado o parcialmente saturado, en el que uno o más, preferiblemente uno a cuatro, especialmente uno o dos átomos de carbono, con máxima preferencia un átomo de carbono, de un correspondiente radical cicloalquilo C_{5-8} está/están reemplazado(s) por el número de heteroátomos respectivos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclilo C_{5-8} tiene 5 a 8, preferiblemente 5 a 7, átomos en el anillo, con máxima preferencia 6 átomos en el anillo. Ejemplos de los correspondientes anillos heterocíclicos C_{5-8} son pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazolidina, 2-imidazolina, 4-imidazolina, pirazolidina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidrofurano, dihidrotiofeno, oxazolidina, tiazolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropirano, tiano, morfolina, tiazinano, oxazinano, oxadiazinano, dihidropiridina, oxepano, tiepano, azepano, oxazepano, tiazepano, azocano y oxazocano, de los cuales se prefieren pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina; mientras que piperidina y piperazina son especialmente preferidos.

Alquil C_{1-5}carbonilo se refiere a un alquilo C_{1-5} unido a un grupo carbonilo (-(C=O)-). Por consiguiente, se puede ejemplificar con acetilo, propionilo, butanoílo (= butirilo), i-butanoílo (= 2-metilpropionilo), pentanoílo y hexanoílo, de los cuales se prefieren acetilo, propionilo y butanoílo.

Las expresiones (cicloalquil C_{5-8})-alquilo C_{1-6}, (heterociclil C_{5-8})-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-(heterociclil C_{5-8})-alquilo C_{1-6} y alquil C_{1-5}carbonil-(heterociclil C_{5-8})-alquilo C_{1-6} usadas en la presente, por consiguiente se refieren a las combinaciones de los grupos respectivos como: (i) (cicloalquil C_{5-8})-alquilo C_{1-6} significa una sustitución de un hidrógeno en el alquilo C_{1-6} por un cicloalquilo C_{5-8}, y (ii) alquil C_{1-6}-(heterociclil C_{5-8})-alquilo C_{1-6} significa una sustitución de un hidrógeno en el heterociclilo C_{5-8}, que está unido al alquilo C_{1-6}, por un alquilo C_{1-6}, etc. En consecuencia, los ejemplos de (i) son 2-ciclohexil-butilo, 4-ciclopentil-hexilo, ciclooctilmetilo y similares, y de (ii) son 4-(3-metil-piperidin-4-il)-butilo, 2-(4-propil-piperazin-1-il)-pentilo, 3-(4-butilpiperazin-1-il)-hexilo y similares.

Arilo es preferiblemente un radical aromático con 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenilo, naftilo, fluorenilo o fenantrilo, donde dichos radicales no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes independientes entre sí, preferiblemente hasta tres, principalmente uno o dos sustituyentes, especialmente los seleccionados de amino no sustituido, mono- o di-sustituido, halógeno, alquilo no sustituido o sustituido, hidroxi libre, eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi libre o esterificado, alcanoílo, carbamoílo no sustituido, N-mono- o N,N-di-sustituido, amidino, guanidino, mercapto, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, etenilo, fenilo, metiltio, acetilo, metilmercapto (CH_{3}S-), trifluorometilmercapto (CF_{3}S-), trifluorometilsulfonilo y metilendioxi unido a átomos adyacentes de carbono del anillo; arilo es, por ejemplo, fenilo que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes, independientes entre sí, seleccionados del grupo que consiste en amino, acetilamino, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, o t-butilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi y ciano, o (como alternativa o sumado al grupo anterior de sustituyentes) n-deciloxi, carbamoílo, N-metilo o N-terc-butilcarbamoílo, acetilo, feniloxi, trifluorometoxi o 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, etoxicarbonilo, metilmercapto, trifluorometilmercapto, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, fenilsulfonilo, 2-metil-pirimidin-4-ilo, oxazol-5-ilo, 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo, pirazol-3-ilo, metil-pirazol-3-il y metilenodioxi unido a dos átomos de carbono adyacentes; se prefiere especialmente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de metilo, cloro o bromo, y trifluorometilo. Arilo en la forma de fenilo que está sustituido con metilendioxi es preferiblemente 3,4-metilendioxifenilo. Arilo es con máxima preferencia fenilo que preferiblemente está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, t-butilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, trifluorometilo; fenilo está con máxima preferencia no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo o t-butilo, bromo, cloro, flúor y trifluorometilo.

Arilcarbonilo es preferiblemente arilo como se definió anteriormente en la presente memoria y a continuación, que está unido a carbonilo. Ejemplos de arilcarbonilo son benzoílo, naftoílo, fluorenoílo o fenantroílo, que están no sustituidos o sustituidos como se explicó antes para arilo. Por consiguiente, arilcarbonilo es con máxima preferencia benzoílo, preferiblemente no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, t-butilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, trifluorometilo; benzoílo con máxima preferencia está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo o t-butilo, bromo, cloro, flúor y trifluorometilo. El ejemplo más importante de arilcarbonilo es benzoílo.

Heteroarilo significa un radical heterocíclico insaturado y es mono-, bi- o tricíclico, preferiblemente monocíclico, en el que uno o más, preferiblemente uno a cuatro, especialmente uno o dos, con máxima preferencia un átomo de carbono, de un correspondiente radical arilo se reemplaza con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el anillo de unión tiene preferiblemente 4 a 12, especialmente 5 a 7, átomos en el anillo; en el que heteroarilo está no sustituido o está sustituido con uno o más, especialmente 1 a 3, sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los sustituyentes de arilo anteriormente mencionados; y en particular es un radical heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, tienilo, furilo, piranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo y furazanilo.

Heteroarilcarbonilo es preferiblemente heteroarilo como se definió anteriormente en la presente memoria y a continuación que está unido a carbonilo. Ejemplos de heteroarilcarbonilo son imidazoloílo, tienoílo, furoílo, piranoílo, tiantrenoílo, isobenzofuranoílo, benzofuranoílo, cromenoílo, 2H-pirroloílo, pirroloílo, imidazoloílo, bencimidazoloílo, pirazoloílo, tiazoloílo, isotiazoloílo, oxazoloílo, isoxazoloílo, piridoílo, pirazinoílo, pirimidinoílo, piridazinoílo, indolizinoílo, isoindoloílo, 3H-indoloílo, indazoloílo, triazoloílo, tetrazoloílo, purinoílo, quinolizinoílo, isoquinoloílo, quinoloílo, ftalazinoílo, naftiridinoílo, quinoxaloílo, quinazolinoílo, cinolinoílo, pteridinoílo, carbazoloílo, fenantridinoílo, acridinoílo, perimidinoílo, fenantrolinilo y furazanilo.

Cuando se hace referencia a la sustitución independiente con uno, dos o tres grupos, como por ejemplo los mencionados A y R^{3}, esto significa que en el miembro del grupo que se sustituye uno, dos o tres átomos de hidrógeno están reemplazados con uno, dos o tres de los sustitutos. Por consiguiente, un grupo alquilo C_{1-6} que está independientemente sustituido con fluoro y/o bromo puede ser, por ejemplo, difluorometilo, bromo-fluorometilo, 5-fluoro-3-bromo-1-hexilo. Otras combinaciones de las respectivas definiciones serán evidentes para los expertos y sólo se enumerarán unos pocos compuestos a modo de ejemplo, que sin embargo no significan una limitación del alcance de la invención.

Por consiguiente, los compuestos que se ejemplifican para A en los que los miembros del grupo están sustituidos, son, por ejemplo, 1,1-difluoroetileno, 1,2,3-trifluoropropileno, 1,1-difluorobutileno, 2,3-dibromopentileno, (E)-1,2-difluoroetenileno, (E)-1,2-difluoro-1-butenileno y 2-fluoro-1-propinileno.

Además, los compuestos que se ejemplifican para R^{3} en los que los miembros del grupo están sustituidos, son, por ejemplo, difluoroalquilo C_{1-6}, di(perfluoroalquil C_{1-3})-alquilo C_{1-6}, (dioxo-cicloalquil C_{5-8})-alquilo C_{1-6}, [aril-(dioxo-cicloalquil C_{5-8})]-alquilo C_{1-6}, (arilcarbonil- cicloalquil C_{5-8})-alquilo C_{1-6}, (arilcarbonilheterociclil C_{5-8})-alquilo C_{1-6}, [arilcarbonil-(dioxo- heterociclil C_{5-8})]-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-(dioxo-heterociclil C_{5-8})-alquilo C_{1-6}, (trifluoroalquil C_{1-6})-(heterociclil C_{5-8})-alquilo C_{1-6}, [(diaril)-alquil C_{1-5})carbonil]-(heterociclil C_{5-8})-alquilo C_{1-6} y similares.

Debido a su eficacia como inhibidores de la producción de VEGF, los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben y/o reducen en particular el crecimiento de los vasos y en consecuencia son efectivos contra numerosas enfermedades asociadas con la angiogénesis desregulada, tales como artritis reumatoide; trastorno inflamatorio; degeneración macular; retinopatía, especialmente retinopatía proliferativa y retinopatía diabética; e hiperplasia, especialmente hiperplasia prostática benigna e hiperplasia de la neoíntima venosa. La relación de la angiogénesis con las enfermedades mencionadas anteriormente es conocida por los expertos ya que se describe, por ejemplo, en los siguientes documentos: WO 01/58899; N. Ferrara, J. Mol. Med. (1999) 77: 527-543; D. Walsh et al., Artritis Res. 2001, 3: 147-153; M. Nagashima, et al., The Journal of Rheumatology 2000, 27: 10, pp. 2339-2342; M. Bhushan, et al., British Journal of Dermatology 1999,141: pp. 1054-1060; K. Kuroda, et al., The Journal of Investigation Dermatology; Vol. 116, No. 5, pp,713-720; L. Aiello, Current Opinion en Ophthalmology 1997, 8, III: pp. 19-31; G. Chodak, et al., Ann. Surg. 1980, Vol. 192, No. 6, pp. 762-771; K. Weingartner, The Journal of Urology; Vol. 159, 465-470, 1998; K. Walsh, et al., BJU International (1999), 84, pp. 1081-1083; P. Roy-Chaudhury, et al., Kidney International; Vol. 59 (2001), pp. 2325-2334.

La inhibición y/o reducción del VEGF (producción) usada en el presente contexto se entiende como que la concentración de VEGF en un mamífero o sus células está reducida de acuerdo con la medición por procedimientos establecidos (estándares) que se ejemplifican, por ejemplo, en la Sección Experimental. Otros procedimientos de determinación bien establecidos se pueden usar de acuerdo con el conocimiento de los expertos en la técnica.

Un compuesto de Fórmula I se puede administrar solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes, adoptando la terapia combinada posible la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos diferentes que se administran en forma escalonada o independiente entre sí o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más agentes terapéuticos diferentes.

La cantidad de los compuestos de Fórmula I administrados será determinada por los expertos en la técnica de acuerdo con la técnica. Estos se pueden administrar como tales o en la forma de composiciones farmacéuticas, en forma profiláctica o terapéutica, preferiblemente en una cantidad efectiva contra las enfermedades y/o afecciones mencionadas, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano, que requiere tal tratamiento, utilizándose los compuestos especialmente en forma de composiciones farmacéuticas. En el caso de un individuo que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, la dosis diaria administrada es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 g, preferiblemente aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1 g de un compuesto de Fórmula I. También podría ser ventajoso si los compuestos de Fórmula I se administran varias veces por día, por ejemplo dos o tres veces por día. Más aún, las dosis administradas inferiores a la dosis tolerada máxima (MTD) podrían ser ventajosas, por ejemplo dosis administradas entre 25% y 75%, especialmente entre 40 y 60% de la MTD, podrían ser beneficiosas.

Los compuestos de acuerdo con la invención no sólo son para el tratamiento (profiláctico y preferiblemente terapéutico) de los seres humanos, pero también para el tratamiento de otros animales de sangre caliente, por ejemplo de animales comercialmente útiles, por ejemplo roedores, tales como ratones, conejos o ratas, o cobayos. También se pueden usar como estándar de referencia en los sistemas de ensayo que se describen a continuación en la Sección Experimental para permitir una comparación con otros compuestos.

Con los grupos de compuestos preferidos de la Fórmula I que se dan más adelante, las definiciones de los sustituyentes de las definiciones generales anteriores se pueden usar en forma razonable, por ejemplo, para reemplazar definiciones más generales con definiciones más específicas o especialmente con definiciones caracterizadas como preferidas.

Además de las anteriores, se da preferencia al uso de un compuesto de Fórmula I, en el que A se selecciona de etileno, n-propileno, i-propileno, n-butileno, etenileno, 1-propenileno, 1-butenileno, 2-butenileno y etinileno.

Igualmente preferidos a lo anterior es el uso de un compuesto de Fórmula I, en el que R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, fluoro y trifluorometilo.

Además, se prefiere el uso de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con alguna de las definiciones o combinaciones anteriores de definiciones, en el que R^{2} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo y etenilo.

Igualmente preferido es el uso de un compuesto de Fórmula I, en el que R^{3} se selecciona del grupo que consiste en los miembros del grupo ciclopentil-alquilo C_{1-6}, ciclohexil-alquilo C_{1-6}, pirrolidinil-alquilo C_{1-6}, piperidinil-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-piperidinil-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-5}-carbonil-piperidinil-alquilo C_{1-6}, piperazinil-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-5}carbonil-piperazinil-alquilo C_{1-6} y morfolinil-alquilo C_{1-6}, miembros que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, fluoro, cloro, bromo, oxo, perfluoroalquilo C_{1-3}, arilo, aril-carbonilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{5-8} y heterociclilo C_{5-8}, y los otros residuos A, R^{1}, R^{2} son como se definieron en cualquiera de las definiciones anteriores.

Se prefiere además el uso de acuerdo con los anteriores, en los que R^{3} se selecciona del grupo que consiste en los miembros del grupo: ciclohexil-alquilo C_{1-6}, piperidinil-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-piperidinil-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-5}carbonil-piperidinil-alquilo C_{1-6}, piperazinil-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-5}carbonil-piperazinil-alquilo C_{1-6}, miembros que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de butilo, pentilo, hexilo, fluoro, oxo, fenilo, bifenilo, bencilo, piridilo, pirrolilo, benzoílo, tiofenilo, furilo, ciclopentilo, ciclohexilo y piperidinilo.

De acuerdo con el uso definido anteriormente en la presente se prefiere aún más cuando R^{3} se selecciona del grupo que consiste en (1-acetil-piperidin-4-il)-butilo, (1-difenilacetil-piperidin-4-il)-butilo, [1-(3,3-difenilpropionil)-piperidin-4-il]-butilo, (1-benzoil-piperidin-4-il)-etilo, (1-benzoilpiperidin-4-il)-propilo, (1-benzoil-piperidin-4-il)-butilo, (1-benzoil-piperidin-4-il)-pentilo, (1-benzoil-piperidin-4-il)-hexilo, (1-bencilpiperidin-4-il)-butilo, (1-difenilmetil-piperidin-4-il)-metilo, (1-difenilmetil-piperidin-4-il)-etilo, (1-difenilmetil-piperidin-4-il)-propilo,(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-butilo, (1-difenilmetil-piperidin-4-il)-pentilo, (1-difenilmetil-piperidin-4-il)-hexilo, (4-fenil-piperidin-1-il)-butilo, (4,4-difenil-piperidin-1-il)-butilo, (1-benzoil-2,6-dioxo-piperidin-4-il)-butilo, (2,6-dioxo-3-fenil-piperidin-1-il)-butilo, (2,6-dioxo-4-fenil-piperidin-1-il)-butilo, (4-fenil-piperazin-1-il)-butilo, (4-fenil-piperazin-1-il)-pentilo, (4-fenil-piperazin-1-il)-hexilo, (4-difenilacetil-piperazin-1-il)-butilo, (4-benzoilpiperazin-1-il)-butilo y (4-bencil-2,6-dioxo-piperazin-1-il)-butilo.

Aun más preferido es el uso anterior en el que el compuesto de Fórmula I se selecciona del grupo que consiste en:

N-[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[4-(1-difenilacetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[4-(1-difenilacetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-{4-[1-(3,3-difenilpropionil)-piperidin-4-il]-butil}-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[3-(1-benzoil-piperidin-4-il)-propil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[6-(1-benzoil-piperidin-4-il)-hexil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[2-(1-benzoil-piperidin-4-il)-etil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[6-(1-benzoil-piperidin-4-il)-hexil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

amida del ácido N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadienoico,

N-[4-(4-benzoil-piperidin-1-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[4-(4-benzoil-piperidin-1-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(1-bencilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(2-fluoropiridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(5-fluoropiridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-butil]-2-fluoro-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-butil]-2,2-difluoro-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[5-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-pentil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[6-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-hexil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

amida del ácido N-[2-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-etil]-5-(piridin-3-il)-pentanoico,

N-[4-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

amida del ácido N-[4-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-pentanoico,

amida del ácido N-[2-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-etil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadienoico,

amida del ácido N-[4-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadienoico,

amida del ácido N-[5-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-pentil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadienoico,

amida del ácido N-[6-(1-difenilmetilpiperidin-4-il)-hexil]-5-(piridin-3-il)-2,4-pentadienoico,

N-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-ilacrilamida,

N-[4-(4,4-difenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,

N-[4-(1-benzoil-2,6-dioxo-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[4-(2,6-dioxo-3-fenil-piperidi n-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,

N-[4-(2,6-dioxo-4-fenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,

N-[4-(4-benzoil-piperazin-1-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[4-(4-benzoil-piperazin-1-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(4-difenilacetil-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,

N-[4-(4-difenilmetil-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-propionamida,

N-[5-(4-difenilmetil-piperazin-1-il)-pentil]-3-piridin-3-il-acrilamida,

N-[6-(4-difenilmetil-piperazin-1-il)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida,

N-[4-(4-difenilmetil-piperazin-1-il)-butil]-2-(piridin-3-il)-propionamida,

amida del ácido N-[4-(4-difenilmetil-piperazin-1-il)-butil]-5-(piridin-3-il)-penta-2,4-dienoico, y

N-[4-(4-bencil-2,6-dioxo-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida.

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Se prefiere por sobre todo el uso anterior de N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida.

Todos estos compuestos se pueden preparar de acuerdo con las vías de síntesis estándares como se describen, por ejemplo, en los documentos de patente: WO 97/48695, WO 97/48696, WO 97/48397, WO 99/31063, WO 99/31060, WO 99/31087 y WO 99/31064, así como en las referencias citadas en estas publicaciones. Otra vez se enfatiza que el uso de acuerdo con la presente invención es diferente del uso descrito en estas publicaciones.

En lo que sigue, se presentan ejemplos para mostrar la alta eficacia de los compuestos de la invención en la reducción y/o inhibición de VEGF (producción) así como en la reducción y/o inhibición de la angiogénesis. Estos ejemplos están destinados a ilustrar adicionalmente la invención.

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Formas de Administración Terapéuticas

La producción de las composiciones farmacéuticas con una cantidad de uno o más compuestos de acuerdo con la invención se produce de modo habitual por medio de procedimientos comunes de tecnología farmacéutica. Para esto, los ingredientes activos como tales o en forma de sus sales se procesan junto con adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para las formas medicinales adecuadas para las diversas indicaciones y tipos de aplicación. De este modo, las composiciones farmacéuticas se pueden producir de manera tal que se obtenga la respectiva tasa de liberación deseada, por ejemplo un efecto de flujo rápido y/o sostenido o en depósito.

Las preparaciones para uso parenteral, a las que pertenecen las inyecciones e infusiones, están entre las composiciones farmacéuticas empleadas en forma sistémica más importantes.

Las inyecciones se preparan en forma de viales o también como las llamadas preparaciones inyectables listas para usar, por ejemplo jeringas listas para usar o jeringas de uso único, además de los frascos de perforación para extracciones múltiples. La administración de las preparaciones inyectables se puede producir en la forma de aplicación subcutánea (s.c.), intramuscular (i.m.), intravenosa (i.v.) o intracutánea (i.c.). Las formas de inyección adecuada respectivas se pueden producir especialmente como soluciones, suspensiones cristalinas, sistemas de nanopartículas o dispersos coloidales, tales como, por ejemplo, hidrosoles.

Las formulaciones inyectables también se pueden producir como concentrados que se pueden ajustar con agentes de dilución isotónicos acuosos a la dosis de ingrediente activo deseada. Además, también se pueden producir como polvos, tales como, por ejemplo, liofilizados, que preferiblemente a continuación se disuelven o dispersan inmediatamente antes de la aplicación con diluyentes adecuados. Las infusiones también se pueden formular en forma de soluciones isotónicas, emulsiones grasas, formulaciones de liposomas, microemulsiones y líquidos basados en micelas mixtas, por ejemplo basadas en fosfolípidos. Como en las preparaciones inyectables, las formulaciones por infusión también se pueden preparar en forma de concentrados para diluir. Las formulaciones inyectables también se pueden aplicar en forma de infusiones continuas como en terapia estacionaria así como en tratamiento de pacientes externos, por ejemplo en forma de minibombas.

Se pueden añadir a las formas medicinales parenterales albúmina, expansores de plasma, compuestos tensioactivos, disolventes orgánicos, compuestos que modifican el pH, compuestos formadores de complejos o compuestos poliméricos, especialmente como sustancias para influir sobre la adsorción de los ingredientes activos a proteínas o polímeros o también con el propósito de reducir la adsorción del ingrediente activo a materiales tales como instrumentos de inyección o materiales de empaque, por ejemplo plástico o vidrio.

Los ingredientes activos pueden estar unidos a nanopartículas en las preparaciones para uso parenteral, por ejemplo en las partículas finamente dispersas basadas en poli(met)acrilatos, poliacetatos, poliglicolatos, poliaminoácidos o poliéter-uretanos. Las formulaciones parenterales también se pueden modificar en forma constructiva como preparaciones de depósito, por ejemplo sobre el principio de unidades múltiples, donde los ingredientes activos se incorporan en una forma distribuida de manera muy fina y/o dispersa, suspendida o en forma de suspensiones cristalinas, o sobre el principio de unidad única, donde el ingrediente activo se encierra en una forma medicinal, por ejemplo un comprimido o una semilla que se implanta posteriormente. A menudo, estos implantes o composiciones farmacéuticas de depósito en formas de medicinales unidad única o unidades múltiples consisten en los llamados polímeros biodegradables, tales como, por ejemplo, polieter-uretanos de ácido láctico y ácido glicólico, poliéter-uretanos, poliaminoácidos, poli(met)acrilatos o polisacáridos.

Son adecuados como adyuvantes y vehículos en la producción de las preparaciones para uso parenteral: agua esterilizada, sustancias que influyen sobre el valor del pH, tales como, por ejemplo, ácidos o bases orgánicos e inorgánicos así como sus sales, sustancias tampón para ajustar el valor del pH, agentes para la isotonicidad, tales como, por ejemplo, cloruro de sodio, carbonato monosódico, glucosa y fructosa, tensioactivos y/o sustancias con actividad superficial y emulsionantes, tales como, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos parciales de polioxietilensorbitano (Tween®) o, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos de polioxetileno (Cremophor®), aceites grasos tales como, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soja y aceite de ricino, ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como por ejemplo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y aceite neutro (Migliol®) así como adyuvantes poliméricos tales como, por ejemplo, gelatina, dextrano, polivinilpirrolidona, aditivos basados en disolventes orgánicos que incrementan la solubilidad, tales como, por ejemplo, propilenglicol, etanol, N,N-dimetilacetamida, propilenglicol o compuestos formadores de complejos tales como, por ejemplo, citratos y urea, conservantes, tales como, por ejemplo, benzoato de hidroxipropilo y benzoato de hidroximetilo, alcohol bencílico, antioxidantes, tales como, por ejemplo, sulfito de sodio y estabilizantes, tales como, por ejemplo, EDTA.

En las suspensiones, sigue la adición de agentes espesantes para prevenir la decantación de los ingredientes activos de tensioactivos y peptizantes, para asegurar la capacidad del sedimento para ser agitado; o formadores de complejos, tales como EDTA. Esto se puede obtener con diversos complejos de agentes poliméricos, por ejemplo con polietilenglicoles, poliestirol, carboximetilcelulosa, Pluronics® o ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol-sorbitano. Los ingredientes activos también se pueden incorporar en formulaciones líquidas en la forma de compuestos de inclusión, por ejemplo con ciclodextrinas. Como adyuvantes adicionales, también son adecuados los agentes dispersantes. Para la producción de liofilizados, también se usan expansores de volumen, tales como, por ejemplo, manitol, dextrano, sacarosa, albúmina humana, lactosa, PVP o variedades de gelatina.

Siempre que los ingredientes activos no se incorporen en las formulaciones medicinales líquidas en forma de base, estos se usan en forma de sus sales de adición de ácidos, hidratos o solvatos en las preparaciones para uso parenteral.

Otra forma de aplicación sistémica de importancia es la administración peroral en forma de comprimidos, cápsulas de gelatina dura o blanda, comprimidos recubiertos, polvos, pellets, microcápsulas, comprimidos oblongos, gránulos, comprimidos masticables, pastillas, gomas o sachés. Estas formas de administración peroral sólidas también se pueden preparar como sistemas de acción sostenida y/o depósito. Entre ellas se encuentran composiciones farmacéuticas con una cantidad de uno o más ingredientes activos micronizados, difusiones y formas de erosión basadas en matrices, por ejemplo, utilizando grasas, compuestos tipo cera y/o poliméricos, o los llamados sistemas de reservorio. Como agente retardante y/o agente para liberación controlada, son adecuadas las sustancias formadoras de película o matriz, tales como, por ejemplo etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de poli(met)acrilato (por ejemplo Eudragit®), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa en soluciones orgánicas así como en forma de dispersiones acuosas. En este aspecto, también se mencionarán las llamadas preparaciones bioadhesivas en las que se logra un aumento del tiempo de retención en el cuerpo por contacto intensivo con las membranas mucosas del cuerpo. Un ejemplo de un polímero bioadhesivo es el grupo de Carbomers®.

Para la aplicación sublingual, son especialmente adecuados los comprimidos, tales como, por ejemplo, comprimidos no desintegrables en forma oblonga de un tamaño adecuado con liberación lenta del ingrediente activo. A los fines de una liberación dirigida de los ingredientes activos en las diversas secciones del tracto gastrointestinal, se pueden emplear mezclas de pellets que se liberan en los diversos lugares, por ejemplo mezclas solubles en fluido gástrico y solubles en intestino delgado y/o resistentes al fluido gástrico y pellets solubles en intestino grueso. El mismo objetivo de liberación en diversas secciones del tracto gastrointestinal también se puede obtener mediante comprimidos laminados producidos adecuadamente con un núcleo, en los que el recubrimiento del agente se libera rápidamente en el fluido gástrico y el núcleo del agente se libera lentamente en el medio del intestino delgado. El objetivo de liberación controlada en diversas secciones del tracto gastrointestinal también se puede obtener mediante comprimidos con múltiples capas. Las mezclas de

\hbox{pellets con agentes de liberación  diferencial se pueden
cargar en las cápsulas de gelatina dura.}

Se usan agentes antiadhesivos y lubricantes y de separación, agentes de dispersión tales como dióxido de silicio disperso en llama, desintegrantes, tales como varios tipos de almidón, PVC, ésteres de celulosa como agentes de granulación o retardantes tales como, por ejemplo, compuestos tipo cera y/o poliméricos basados en Eudragit®, celulosa o Cremophor®, como adyuvantes adicionales para la producción de comprimidos, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas de gelatina dura y blanda así como comprimidos recubiertos y granulados.

Se usan antioxidantes, agentes edulcorantes, tales como, por ejemplo, sacarosa, xilita o manita, sabores para enmascaramiento, aromatizantes, conservantes, colorantes, sustancias tampón, agentes para compresión directa, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, almidón e hidrolizados de almidón (por ejemplo, Celutab®), lactosa, polietilenglicoles, polivinilpirrolidona y fosfato dicálcico, lubricantes, rellenos, tales como lactosa o almidón, agentes aglutinantes en la forma de lactosa, variedades de almidón, tales como, por ejemplo, almidón de trigo o maíz y/o arroz, derivados de celulosa, por ejemplo metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o sílice, talco en polvo, estearatos, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, talco, talco siliconado, ácido esteárico, alcohol cetílico y grasas hidratadas.

En este aspecto, también se mencionan sistemas terapéuticos orales construidos especialmente sobre principios osmóticos, tales como, por ejemplo, GIT (sistema terapéutico gastrointestinal) u OROS (sistema osmótico oral).

Los comprimidos o tabletas efervescentes, que representan, ambos, formas medicinales instantáneas inmediatamente bebibles que se disuelven rápidamente o se suspenden en agua, están entre los comprimidos administrables por vía peroral. Entre las formas administrables por vía peroral también están las soluciones, por ejemplo gotas, jugos y suspensiones, que se pueden producir de acuerdo con el procedimiento dado anteriormente, y también pueden contener conservantes para incrementar la estabilidad y opcionalmente aromatizantes por razones de ingesta más sencilla, y colorantes para una mejor diferenciación así como antioxidantes y/o vitaminas y edulcorantes tales como azúcar o agentes edulcorantes artificiales. Esto también es cierto para jugos espesados que se formulan con agua antes de la ingestión. Las resinas de intercambio iónico en combinación con uno o más ingredientes activos también se mencionan para la producción de formas ingeribles líquidas.

Una forma de liberación especial consiste en la preparación de formas medicinales llamadas flotantes, por ejemplo basadas en comprimidos o pellets que desarrollan gas después del contacto con los fluidos corporales y en consecuencia flotan en la superficie del fluido gástrico. Además, también se pueden formular los llamados sistemas de liberación controlados electrónicamente, en los que la liberación del ingrediente activo se puede ajustar selectivamente a las necesidades individuales.

Otro grupo de formas efectivas de administración sistémica y también opcionalmente tópica está representado por composiciones farmacéuticas aplicables por vía rectal. Entre estas están los supositorios y formulaciones de enema. Las formulaciones de enema se pueden preparar sobre la base de comprimidos con disolventes acuosos para producir esta forma de administración. Las cápsulas rectales también se pueden obtener sobre la base de gelatina u otros vehículos.

Las grasas endurecidas, tales como, por ejemplo, Witepsol®, Massa Estarinum®, Novata®, grasa de coco, masas de glicerol-gelatina, geles de glicerol-jabón y polietilenglicoles, son adecuadas como bases de supositorio.

Para la aplicación a largo plazo con una liberación sistémica del ingrediente activo hasta varias semanas, son adecuados los implantes prensados, los que se formulan preferiblemente sobre la base de los llamados polímeros biodegradables.

Como grupo adicional importante de composiciones farmacéuticas sistémicamente activas, también se destacan los sistemas transdérmicos que se distinguen de por sí, como las formas rectales mencionadas anteriormente, por eludir el sistema de circulación hepática y/o metabolismo hepático. Estos emplastos se pueden preparar especialmente como sistemas transdérmicos que son capaces de liberar el ingrediente activo en forma controlada durante períodos más largos o más cortos sobre la base de diferentes capas y/o mezclas de adyuvantes y vehículos adecuados. Además de los adyuvantes y vehículos adecuados tales como disolventes y componentes poliméricos, por ejemplo, sobre la base de Eudragit®, sustancias que aumentan la infiltración de membrana y/o promotores de permeación, tales como, por ejemplo ácido oleico Azone®, derivados de ácido adipínico, etanol, urea, propilenglicol son adecuados en la producción de sistemas transdérmicos de este tipo para lograr una penetración mejorada y/o acelerada.

Como composiciones farmacéuticas de administración tópica, local o regional, las siguientes son adecuadas como formulaciones especiales: emulsiones de aplicación vaginal o genital, cremas, comprimidos de espuma, implantes de depósito, soluciones de instalación por administración ovular o transuretral. Para aplicación oftalmológica, son adecuados los ungüentos oculares, soluciones y/o gotas o cremas y emulsiones.

De la misma manera, se pueden diseñar gotas, ungüentos o cremas otológicas correspondientes para la aplicación en el oído. En ambas aplicaciones mencionadas anteriormente, también es posible la administración de formulaciones semisólidas, tales como, por ejemplo, geles basados en Carbopol® u otros compuestos poliméricos tales como, por ejemplo, polivinilpirrolidona y derivados de celulosa.

Para la aplicación habitual en la piel o también en la membrana mucosa, se pueden mencionar emulsiones, geles, ungüentos, cremas normales o sistemas de emulsión de fase mixta y/o anfifílicos (fase mixta aceite/agua-agua/aceite) así como liposomas y transfersomas. El alginato de sodio como formador de geles para la producción de una base o derivados de celulosa, tales como, por ejemplo, goma guar o xántica, formadores de geles inorgánico, tales como, por ejemplo, hidróxidos de aluminio o bentonitas (llamada formadora de gel tixotrópico), derivados de ácido poliacrílico, tales como, por ejemplo, Carbopol®, polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina o carboximetilcelulosa, son adecuados como adyuvantes y/o vehículos. Además, son adecuados los compuestos anfifílicos de peso molecular bajo y alto así como los fosfolípidos. Los geles pueden estar presentes como hidrogeles basados en agua o como organogeles hidrófobos, por ejemplo basados en mezclas de hidrocarburos parafínicos y vaselina de bajo y alto peso molecular.

Los tensioactivos aniónicos, catiónicos o neutros se pueden emplear como emulsionantes, por ejemplo jabones alcalinizados, jabones de metilo, jabones de amina, compuestos sulfonados, jabones catiónicos, alcoholes grasos altos, ésteres de ácidos grasos parciales de sorbitano y polioxietilen-sorbitano, por ejemplo tipo Janette, cera de lana, lanolina, u otros productos sintéticos para la producción de emulsiones aceite/agua y/o agua/aceite.

Los organogeles hidrofílicos se pueden formular, por ejemplo, sobre la base de polietilenglicoles de alto peso molecular. Estas formas de tipo gel son lavables. Se emplean vaselina, ceras naturales o sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, como por ejemplo mono-, di-, o triglicéridos, aceite de parafina o aceites vegetales, aceite de ricino endurecido o aceite de coco, grasa de cerdo, grasas sintéticas, por ejemplo, basadas en ácido acrílico, caprílico, láurico y esteárico tales como, por ejemplo, Softisan® o mezclas de triglicéridos tales como Migliol® como lípidos en la forma de grasa y/o aceite y/o componentes de tipo cera para la producción de ungüentos, cremas o emulsiones.

Se utilizan para ajustar el valor de pH ácidos y bases osmóticamente efectivos, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido cítrico, solución de hidróxido de sodio, solución de hidróxido de potasio, carbonato monosódico, otros sistemas tampón, tales como, por ejemplo, citrato, fosfato, tampón de Tris o trietanolamina.

Se pueden añadir conservantes, tales como, por ejemplo, benzoato de metilo o propilo (parabenos) o ácido sórbico para aumentar la estabilidad.

Se deben mencionar pastas, polvos o soluciones como otras formas aplicables en forma tópica. Las pastas a menudo contienen agentes auxiliares lipofílicos e hidrofílicos con muy altas cantidades de materia grasa como base para brindar consistencia.

Los polvos o polvos aplicables en forma tópica pueden contener, por ejemplo, variedades de almidón tales como almidón de trigo o arroz, dióxido de silicio disperso o sílice, que también sirven como diluyentes, para aumentar la capacidad de fluencia así como la lubricidad, así como para evitar los aglomerados.

Las formas medicinales adecuadas respectivas se pueden producir de acuerdo con la prescripción y los procedimientos basados en los fundamentos farmacéuticos y físicos, como se describen, por ejemplo, en los siguientes manuales.

Physical Pharmacy (A. N. Martin, J. Swarbrick, A. Cammarata), 2nd Ed., Philadelphia Pennsilvania, (1970), German version: Physikalische Pharmazie, (1987), 3ra edición, Stuttgart;

R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984), 5ta edición;

P. H. List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 4ta. edición;

H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart -New York, (1991), 2da. edición;

A. T. Florence, D. Attwood, Physicochemical Principles of Pharmacy, The Maximilian Press Ltd., Hong Kong, (1981);

L. A. Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American' Society of Hospital Pharmacists, (1994), 8va. edición;

Y. W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York -Basel, (1987);

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Sección experimental Efecto de un compuesto de acuerdo con la invención sobre la producción de VEGF en las células HepG2 Materiales y métodos 1. Cultivo celular 1.1 Reactivos

Tripsina/EDTA: 0,05% (p/v) de tripsina (Difco, Detroit, USA) + 0,016% (p/v) de EDTA (Sigma, Deisenhofen, Alemania). La N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida (de aquí en adelante también denominada BPPA) fue sintetizada como se describe en la bibliografía por el departamento de química en Klinge Pharma GmbH, Munich, Alemania.

Soluciones patrón del compuesto de ensayo: se preparó una solución 10 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se conservó a -18ºC; posteriormente se realizaron las etapas de dilución en etanol.

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1.2 Líneas celulares

Se obtuvieron líneas celulares tumorales derivadas de seres humanos HepG2 (carcinoma de hígado) del American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, Maryland, USA.

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1.2.1 Medio de crecimiento

El Medio Mínimo Esencial Mejorado de Richter, Opción Zinc (IMEM-ZO), se adquirió en Gibco BRL, Life Technologies (Eggenstein, Alemania). El medio estándar MEM y la albúmina sérica bovina se adquirieron en Sigma (Deisenhofen, Alemania). El polvo del medio se disolvió en agua desionizada, el pH se tituló a 7,2 con HCl/NaOH y se esterilizó por filtración. El medio se suplementó con 10% de suero de carnero fetal (FCS), PAN Systems GmbH, Aidenbach, Alemania.

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1.2.2 Procedimientos Línea celular adherente: Hep G2

Las células de la monocapa se desprendieron de matraces de 75 cm^{2} por extracción del medio de crecimiento y añadiendo 3 ml de solución de tripsina/EDTA a cada matraz. Después de aproximadamente 5-10 minutos de incubación a 37ºC, cuando las células se desprendieron de la superficie de las placas, se detuvo la tripsinización por adición de 3 ml de medio IMEM-ZO de Richter que contenía 10% de FCS. Las células se suspendieron por pipeteo repetido. Para la predilución, se añadió una alícuota de 20 \mul a 10 ml de solución isotónica de Casyton (No. 043-90037P, Schärfe System, Reutlingen, Alemania) usando un Autodilutor Sysmex Tipo AD-260 (Toa, Medical Electronics Co. Ltd., Kobe, Japón). Se determinó la cantidad de células por mediciones de volumen celular electrónico por recuento con un contador de células & sistema analizador CASY 1, Modelo TTC (Schärfe System, Reutlingen, Alemania) equipado con un capilar de 60 \mum. Después de la dilución en medio de crecimiento (IMEM-ZO), las células se sembraron finalmente a una densidad de 25.000 células por 1000 \mul en placas de cultivo de 24 pocillos (Greiner, Frickenhausen, Alemania) para el ensayo de VEGF y se incubaron a 37ºC en una atmósfera humidificada con 5% de CO_{2} en aire.

Después de seis días de incubación, cuando las células eran casi confluentes, se extrajo el medio y los cultivos se recargaron con 1 ml de medio MEM libre de suero fresco que contenía 0,1% de albúmina sérica humana más la sustancia de ensayo o el disolvente etanol como control. a continuación, las células se incubaron a 37ºC en una atmósfera humidificada con 5% de CO_{2} en aire. Al día siguiente el medio se extrajo nuevamente y los cultivos se incubaron con 0,5 ml adicionales de MEM libre de suero que contenía 0,1% de albúmina sérica humana más la sustancia de ensayo o el disolvente etanol como control. Después de 48 y 72 horas se recolectó el medio, se centrifugó a 1000 rpm durante 5 minutos para eliminar desechos celulares. Los sobrenadantes se conservaron a -20ºC hasta la cuantificación de la concentración del VEGF. Por otra parte, se determinó el contenido de proteína de la capa celular remanente en cada pocillo como parámetro de referencia.

La determinación de VEGF se midió en los sobrenadantes de los cultivos celulares usando un kit de ELISA disponible en el comercio (R&D, Systems, Wiesbaden/Alemania). El procedimiento para la determinación se realizó como se describe en el folleto del kit de ensayo.

Los resultados se resumen en la siguiente Tabla 1, donde se determinó la concentración de VEGF en el sobrenadante después de 48 h y 72 h de incubación. Los valores de controles no tratados se comparan con las células tratadas con el compuesto donde la N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida estaba presente en el medio en concentraciones de 2 nanomoles/l y 20 nanomoles/l.

TABLA 1 Concentración de VEGF en pg/200 \mul después de 48 h y 72 h de incubación de controles no tratados comparados con las células tratadas, donde la N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida estaba presente en el medio en concentraciones de 2 nanomoles/l y 20 nanomoles/l

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Estos resultados se ilustran adicionalmente en la Figura 1. que muestra que la N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida (BPPA) inhibió la producción de VEGF en las células HepG2 muy eficazmente ya después de 48 horas de incubación.

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Efecto de un compuesto de acuerdo con la invención sobre la angiogénesis en un modelo de carcinoma de células renales murino (RENCA) Materiales y procedimientos 1. Línea celular y cultivo celular

Las células murinas de RENCA se obtuvieron originalmente de un tumor que surgió espontáneamente en el riñón de ratones BALB/c. Desde el punto de vista histológico, RENCA consiste en un adenocarcinoma de tipo celular granular, que es pleomórfico con núcleos grandes. Se cultivaron monocapas de células de RENCA murinas en RPMI 1640 con suplemento de rojo fenol con 10% de FCS, L-glutamina 2 mM, 100 unidades de penicilina/ml, y 100 \mug de estreoptomicina/ml. Las células RENCA se cultivaron en atmósfera humidificada de 95% de aire y 5% de dióxido de carbono a 37ºC. Los medios se cambiaron por rutina cada 3 días.

Morfología: células epiteliales, que crecen en forma adherente como monocapa.

Subcultivo: cultivos confluentes divididos 1:5 a 1:10 cada 3-4 días usando tripsina/EDTA, las células crecen fácilmente, se siembran a aprox. 1-2 x 10^{6} células/80 cm^{2} + 10 ml de medio de incubación: a 37ºC con 5% de CO_{2}.

Tiempo de Duplicación: tiempo de duplicación de aproximadamente 48 horas.

Conservación: congelado con 70% de medio, 20% de FCS, 10% de DMSO.

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2. Sustancias de ensayo

La N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida fue sintetizada como se describe en la bibliografía por el departamento de química en Klinge Pharma GmbH, Munich, Alemania.

El compuesto antioangiogénico TNP-470 se obtuvo de Takeda Chemical Industries, Ltd. (Osaka,Japón).

Para la administración in vivo se solubilizó N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida en una solución salina al 0,9% y TNP-470 en una solución salina que contenía 3% de etanol absoluto.

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3. Animales

Todos los experimentos se llevaron a cabo usando ratones Balb/c machos de 6-8 semanas (peso aproximado, 20 g). Los ratones se mantienen en alojamientos convencionales separados a temperatura y humedad constante.

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4. Implantación del tumor

En cada grupo control o tratado con el fármaco se implantaron células tumorales RENCA en el riñón de los ratones. La inyección de 10^{6} células en alícuotas de 0,2 ml se realizó en el espacio subcapsular del riñón izquierdo a través de una incisión en el flanco después que los animales se anestesiaron con 1,0-1,5 por ciento en volumen de isoflurano, que se usa en combinación con una corriente de oxígeno de 2 l/min. La inyección renal subcapsular de 10^{6} células de RENCA en un ratón Balb/c singeneico es seguida por el desarrollo progresivo de una masa tumoral primaria en el riñón izquierdo. Una semana después de la aplicación, el tumor primario es macroscópicamente visible.

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5. Tratamiento con fármaco

Se administró N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida a los animales p.o. dos veces por día los días 10, 11, 12, 13, 14 y 15 después de la implantación del tumor. Las dosis fueron 3, 5, 6 o 10 mg/kg por cada administración. Se inyectó TNP-470 en los animales s.c. los días 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 y 20 después de la implantación del tumor a la dosis máxima tolerada: 30 mg/kg. Los animales control recibieron el vehículo (solución salina al 0,9%) p.o. dos veces por día los días 10, 11, 12, 13, 14 y 15 después de la implantación del tumor. Se usaron al menos siete animales por grupo de ensayo.

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6. Determinación de la densidad de los vasos sanguíneos

Todos los animales se sacrificaron el día 21 después de la implantación del tumor y se extirpó quirúrgicamente el tejido tumoral de todos los animales y se congeló rápidamente en nitrógeno líquido. Para el examen histológico de la vasculatura tumoral, se tomaron criosecciones de los tejidos con un espesor de 5-10 \mum de todos los grupos de tratamiento y control. Para la visualización de los vasos sanguíneos, se realizó la tinción inmunohistoquímica para CD 31 (PECAM-1 y MEC 13,3; PharMingen, San Diego, CA) y los vasos se contaron microscópicamente usando un aumento definido.

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7. Resultados

Las Figuras 2 y 3 ilustran el efecto sobre la densidad vascular en tumores primarios del carcinoma de células renales (RENCA) murino de la N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida (BPPA) administrada por vía oral como se describió anteriormente en comparación con TNP-470 y un control. Los tejidos tumorales primarios se procesaron como se explicó anteriormente en el apartado 6.

TNP-470 se administró a la MTD (dosis máxima tolerada), 30 mg/kg, y durante un lapso de tiempo más largo que BPPA, que se administró por debajo de la MTD (aproximadamente 12 mg/kg). TNP-470, sin embargo, no fue tan efectivo como BPPA, que a las dosis de 3, 5, 6 y 10 mg/kg redujo significativamente la densidad vascular en el tumor de RENCA.

Claims

1. Uso de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección médica en un mamífero, enfermedad o afección médica que responde a la inhibición o reducción de la angiogénesis y se selecciona de artritis reumatoidea; trastorno inflamatorio; degeneración macular, especialmente degeneración macular relacionada con la edad; retinopatía, especialmente retinopatía proliferativa y retinopatía diabética; e hiperplasia, especialmente hiperplasia prostática benigna e hiperplasia de la neoíntima venosa:

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en el que:

A se selecciona del grupo que consiste en los miembros del grupo alquileno C_{1-10}, alquenileno C_{2-10}, y alquinileno C_{2-10}, miembros del grupo que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-3}, fluoro, cloro y bromo;

R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y alquenilo C_{2-6}; R^{3} se selecciona del grupo que consiste en los miembros del grupo alquilo C_{1-6}, (cicloalquil C_{5-8})-alquilo C_{1-6}, (heterociclil C_{5-8})-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-(heterociclil C_{5-8})-alquilo C_{1-6} y alquil C_{1-5}carbonil-(heterociclil C_{5-8})-alquilo C_{1-6}, miembros del grupo que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, fluoro, cloro, bromo, oxo, perfluoro-alquilo C_{1-3}, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, cicloalquilo C_{5-8} y heterociclilo C_{5-8}.

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2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A se selecciona de etileno, n-propileno, i-propileno, n-butileno, etenileno, 1-propenileno, 1-butenileno, 2-butenileno y etinileno.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, fluoro y trifluorometilo.

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo y etenilo.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} se selecciona del grupo que consiste en los miembros del grupo ciclopentil-alquilo C_{1-6}, ciclohexil-alquilo C_{1-6}, pirrolidinil-alquilo C_{1-6}, piperidinil-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-piperidinil-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-5}carbonilpiperidinil-alquilo C_{1-6}, piperazinil-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-5}carbonil-piperazinil-alquilo C_{1-6} y morfolinil-alquilo C_{1-6}, miembros que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, fluoro, cloro, bromo, oxo, perfluoroalquilo C_{1-3}, arilo, arilcarbonilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{5-8} y heterociclilo C_{5-8}.

6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3} se selecciona del grupo que consiste en los miembros del grupo: ciclohexil-alquilo C_{1-6}, piperidinil-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-piperidinil-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-5}-carbonil-piperidinil-alquilo C_{1-6}, piperazinil-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-piperazinil-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-5}-carbonil-piperazinil-alquilo C_{1-6}, miembros que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de butilo, pentilo, hexilo, fluoro, oxo, fenilo, bifenilo, bencilo, piridilo, pirrolilo, benzoílo, tiofenilo, furilo, ciclopentilo, ciclohexilo y piperidinilo.

7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{3} se selecciona del grupo que consiste en (1-acetil-piperidin-4-il)-butilo, (1-difenilacetilpiperidin-4-il)-butilo, [1-(3,3-difenilpropionil)-piperidin-4-il]-butilo, (1-benzoil-piperidin-4-il)-etilo, (1-benzoil-piperidin-4-il)-propilo, (1-benzoil-piperidin-4-il)-butilo, (1-benzoil-piperidin-4-il)-pentilo, (1-benzoil-piperidin-4-il)-hexilo, (1-bencilpiperidin-4-il)-butilo, (1-difenilmetil-piperidin-4-il)-metilo, (1-difenilmetil-piperidin-4-il)-etilo, (1-difenilmetil-piperidin-4-il)-propilo, (1-difenilmetilpiperidin-4-il)-butilo, (1-difenilmetil-piperidin-4-il)-pentilo, (1-difenilmetil-piperidin-4-il)-hexilo, (4-fenilo-piperidin-1-il)-butilo, (4,4-difenil-piperidin-1-il)-butilo, (1-benzoil-2,6-dioxo-piperidin-4-il)-butilo, (2,6-dioxo-3-fenil-piperidin-1-il)-butilo, (2,6-dioxo-4-fenil-piperidin-1-il)-butilo, (4-fenil-piperazin-1-il)-butilo, (4-fenil-piperazin-1-il)-pentilo, (4-fenil-piperazin-1-il)-hexilo, (4-difenilacetil-piperazin-1-il)-butilo, (4-benzoilpiperazin-1-il)-butilo y (4-bencil-2,6-dioxo-piperazin-1-il)-butilo.

8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de Fórmula I se selecciona del grupo que consiste en

N-[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[4-(1-difenilacetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[4-(1-difenilacetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[3-(1-benzoil-piperidin-4-il)-propil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[6-(1-benzoil-piperidin-4-il)-hexil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[2-(1-benzoil-piperidin-4-il)-etil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[6-(1-benzoil-piperidin-4-il)-hexil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[4-(4-benzoil-piperidin-1-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[4-(4-benzoil-piperidin-1-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(1-bencilpiperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[5-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-pentil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[6-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-hexil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(1-difenilmetil-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-ilacrilamida,

N-[4-(4,4-difenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,

N-[4-(1-benzoil-2,6-dioxo-piperidin-4-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[4-(2,6-dioxo-3-fenilo-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,

N-[4-(2,6-dioxo-4-fenilo-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,

N-[4-(4-benzoil-piperazin-1-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-acrilamida,

N-[4-(4-benzoil-piperazin-1-il)-butil]-3-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(4-difenilacetil-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida,

N-[4-(4-difenilmetil-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-propionamida,

N-[5-(4-difenilmetil-piperazin-1-il)-pentil]-3-piridin-3-il-acrilamida,

N-[6-(4-difenilmetil-piperazin-1-il)-hexil]-3-piridin-3-il-acrilamida,

N-[4-(4-difenilmetil-piperazin-1-il)-butil]-2-(piridin-3-il)-propionamida,

N-[4-(4-bencil-2,6-dioxo-piperazin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida.

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9. Uso de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección médica en un mamífero, enfermedad o afección médica que responde a la inhibición o la reducción de la producción de VEGF y se selecciona de artritis reumatoidea; trastorno inflamatorio; degeneración macular, especialmente degeneración macular relacionada con la edad; retinopatía, especialmente retinopatía proliferativa y retinopatía diabética; e hiperplasia, especialmente hiperplasia prostática benigna e hiperplasia de la neoíntima venosa.

10. Un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para usar en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección médica en un mamífero, enfermedad o afección médica que responde a la inhibición o la reducción de la angiogénesis y se selecciona de: artritis reumatoidea; trastorno inflamatorio; degeneración macular, especialmente degeneración macular relacionada con la edad; retinopatía, especialmente retinopatía proliferativa y retinopatía diabética; e hiperplasia, especialmente hiperplasia prostática benigna e hiperplasia de la neoíntima venosa, por inhibición o reducción de la angiogénesis en un mamífero.

11. Un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para usar en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección médica en un mamífero, enfermedad o afección médica que responde a la producción de VEGF y se selecciona de artritis reumatoidea; trastorno inflamatorio; degeneración macular, especialmente degeneración macular relacionada con la edad; retinopatía, especialmente retinopatía proliferativa y retinopatía diabética; e hiperplasia, especialmente hiperplasia prostática benigna e hiperplasia de la neoíntima venosa.