ES2401663T3 - Derivados éter moduladores duales de los receptores de 5-HT2a y D3 - Google Patents

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Abstract

Compuestos de la fórmula general I: NHO A O N R1 R2 (I) en la que: A es fenilo opcionalmente sustituido por uno o mas halógeno, ciano, o alquilo C1-6 sustituido por ciano o A es piridinilo; R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, alcoxi C1-6 o arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es heterocicloalquilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es heteroarilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es -NRbRc, en el que Rb es H o alquilo C1-6 y en el que Rc es H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, en el que Ra se elige entre: halógeno, -S(O)2-alquilo C1-6, ciano, 20 oxo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por arilo, que está sustituido por halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, -NH(CO)-alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones, o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo C1-6 u oxo; R2 es H u OH; 30 así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados éter como moduladores duales de los receptores de 5-HT2a y D3.
5 La presente invención se refiere en especial a compuestos de la fórmula general I:
R2
en la que: A es fenilo opcionalmente sustituido por uno o mas halógeno, ciano, o alquilo C1-6 sustituido por ciano o A es piridinilo; 10 R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, alcoxi C1-6 o arilo opcionalmente sustituido por halógeno,
o es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra,
o es heterocicloalquilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra,
o es arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, 15 o es heteroarilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra,
o es –NRbRc, en el que Rb es H o alquilo C1-6 y en el que Rc es H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, en el que Ra se elige entre: halógeno,
20 -S(O)2-alquilo C1-6, ciano, oxo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por arilo, que está sustituido por halógeno, haloalquilo C1-6,
25 haloalcoxi C1-6, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, -NH(CO)-alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones, o
30 heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo C1-6 u oxo; R2 es H u OH; así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula (I) de la invención son 35 moduladores duales de los receptores de la serotonina 5-HT2a y de la dopamina D3.
Los compuestos de la invención tienen una gran afinidad por los receptores de la dopamina D3 y de la serotonina (5hidroxitriptamina; 5-HT) 5-HT2A y se cree que son eficaces para el tratamiento de trastornos psicóticos así como de otras enfermedades, por ejemplo la depresión y la ansiedad, la dependencia de los fármacos/drogas, las demencias
40 y el desequilibrio de la memoria. Los trastornos psicóticos abarcan una gran variedad de enfermedades, que incluyen la esquizofrenia, los trastornos esquizoafectivos, la enfermedad bipolar, las manías, la depresión psicótica y otras psicosis que incluyen la paranoia y los delirios (delusiones).
En concreto, la esquizofrenia se caracteriza por una sintomatología compleja que incluye síntomas positivos (es
45 decir, delusiones y alucinaciones) y síntomas negativos (es decir, anhedonía, fluencia y productividad restringidas del pensamiento y del habla). Además, ahora se ha reconocido bien que el trastorno cognitivo es la tercera categoría más importante del diagnóstico de la esquizofrenia, caracterizada por la pérdida de la memoria de trabajo así como por otras deficiencias. Otros síntomas incluyen la agresividad, la depresión y la ansiedad (Stahl, S.M., Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, segunda
50 edición, Cambridge, GB, 2000). Las diferentes categorías y rasgos clínicos del trastorno se definen en esquemas de diagnóstico, por ejemplo en el manual llamado DSM-IV (Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4a edición) o ICD-10 (International classification of diseases, 10a edición). Actualmente, la medicación empleada para tratar la esquizofrenia, la manía bipolar y otras psicosis, incluye los fármacos antipsicóticos, tanto los típicos (preferentemente D2/D3) o como más recientemente los atípicos, que despliegan una polifarmacología que
55 interacciona con múltiples receptores (p.ej., D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, H1, M1, M2, M4, etc.; Roth, B.L. y col., Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 353-359, 2004). Estos antipsicóticos, aunque son relativamente eficaces (algunos pacientes presentan resistencia al tratamiento) para el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, son menos eficaces para tratar los síntomas negativos, las deficiencias cognitivas y la depresión y la ansiedad asociadas, todos ellos conducen a una reducción de la calidad de vida del paciente y a problemas socioeconómicos (Lieberman J.A. y col., Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizofrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223, 2005). Además, la aceptación por parte del cliente se somete a una dura prueba debido al predominio de los efectos secundarios, como son el aumento de peso, los síntomas extrapiramidales (EPS) y los efectos cardiovasculares (Lieberman J.A. y col., Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizofrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223, 2005). En la presente invención se describen y proponen compuestos de alta afinidad y mayor selectividad con los receptores de D3 y 5-HT2A para tratar psicosis y otras enfermedades, dichos compuestos llevan asociados menos efectos secundarios.
La dopamina, un importante neurotransmisor de la catecolamina, interviene en la regulación de un gran número de funciones, que incluyen la emoción, el conocimiento, las funciones motoras y el refuerzo positivo (Purves, D. y col., Neuroscience. Sinauer, tercera edición, Sunderland, Massachusetts, 2004). Las actividades biológicas de la dopamina están mediadas por receptores asociados con la proteína G (GPCR) y en el ser humano se han identificado cinco receptores distintos de la dopamina D1-D5, de los que los receptores del tipo D2 (D2, D3 y D4) se unen a la proteína G llamada G I (Missale, C. y col., Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225, 1998). El receptor de la dopamina D3 se expresa en alto grado en el núcleo acumbente (Gurevich, E.V., Joyce, J.N. Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80, 1999) y se cree que modula el mecanismo mesolímbico que consiste en las proyecciones neuronales del área tegmental ventral, del hipocampo y de la amígdala hacia el núcleo acumbente, que se proyecta hacia las cortezas prefrontal y cingulada así como hacia diversos núcleos del tálamo. Se cree que el circuito límbico es importante para el comportamiento emocional y, por ello, se han propuesto los antagonistas del receptor de D3 para modular los síntomas psicóticos, como son las alucinaciones, los delirios y los trastornos del pensamiento (Joyce, J.N. y Millan M.J., Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, {Drug-Discov-Today}, vol. 10, nº 13, pp. 917-25, ref.: 1359-6446, 1 de julio de 2005), l tiempo que estos antagonistas no afectan al sistema extrapiramidal estriado modulado por la D2 (asociado con la inducción del EPS). Se ha publicado además que los pacientes esquizofrénicos que no han tomado fármacos presentan niveles alterados de expresión del receptor de la D3 (Gurevich, E.V. y col., Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizofrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232, 1997) y liberación de dopamina (Laruelle, M., Imaging dopamine dysregulation in schizofrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago, 2000), lo cual indica que una homeostasis alterada de la dopamina desempeña un papel importante en la etiología de los síntomas esquizofrénicos.
El neurotransmisor serotonina interviene en diversos estados patológicos psiquiátricos, incluida la esquizofrenia (Kandel, E.R. y col. (coord.) Principles of Neural Science, 3a edición, Appleton & Lange, Norwalk, CT, 2000). La intervención de la serotonina en trastornos psicóticos se ha sugerido a raíz de múltiples estudios, que incluyen el tratamiento de humanos con un fármaco psicotrópico, el ácido lisérgico (LSD; un agonista de la serotonina), que puede inducir síntomas de tipo esquizofrenia, por ejemplo alucinaciones (Leikin, J.B. y col., Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-350, 1989). Además se han detectado en pacientes esquizofrénicos una distribución cerebral alterada de los receptores de la serotonina así como un tono serotonérgico alterado (Harrison, P.J., Neurochemical alterations in schizofrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry supl. 38, 12-22, 1999). En los mamíferos, la serotonina despliega su actividad biológica a través de un grupo de 14 receptores GPCR de la 5-HT (Barnes, N.M., Sharp, T., A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 38, 1083-1152, 1999). El receptor de la 5-HT2A se expresa de forma muy predominante en el la corteza prefrontal y en niveles más bajos en los ganglios basales y el hipocampo del cerebro humano en (Pompeiano, M. y col. Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res. Mol. Brain Res. 23, 163-178, 1994; Pazos, A., Probst, A., Palacios, J.M., Serotonin receptors in the human brain -IV. Autoradiographic mapping of serotonin-2 receptors. Neuroscience 21, 123-139, 1987) y está asociada de modo predominante con la proteína G llamada G q (Roth, B.L. y col., 5hydroxytryptamine2-family receptors (5-hydroxytryptamine2A, 5-hydroxytryptamine2B, 5-hydroxytryptamine2C): where structure meets function. Pharmacol. Ther. 79, 231-257, 1998). Los estudios de nexo genético de un polimorfismo de la 5-HT2A con la esquizofrenia (Spurlock, G. y col., A family based association study of T102C polimorfism in 5HT2A and schizofrenia plus identification of new polimorfisms in the promoter. Mol. Psychiatry 3, 4249, 1998), así como la capacidad de respuesta a los fármacos antipsicóticos (Arranz, M.J. y col., Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 355, 1615-1616, 2000), sugiere además un rol del receptor de la 5-HT2A tanto en el tratamiento como en la patología de la psicosis. Además, parece que la neurotransmisión dopaminérgica está regulada en modo aferente por el receptor de la 5-HT2A (Porras, G. y col. 5-HT2A y 5-HT2C/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morfine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology 26, 311-324, 2002). En su conjunto, se han propuesto los antagonistas del receptor de la 5-HT2A como agentes idóneos para el tratamiento de trastornos asociados con sistemas dopaminérgicos disfuncionales. Se ha reconocido además que el antagonismo con el receptor de la 5-HT2A es beneficioso para el tratamiento de la psicosis (ver revisión en de Angelis, L., 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112, 2002) y obviamente este es uno de los rasgos definitorios de los llamados fármacos antipsicóticos atípicos, que se caracterizan por una afinidad relativamente alta con el receptor de la 5-HT2A si se compara con el receptor de la D2 (Meltzer, H.Y. y col., Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 y serotonin2 pKi values. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 238246, 1989).
Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención tienen una afinidad elevada con los receptores de la dopamina D3 y de la serotonina 5-HT2A y se espera que sean eficaces para el tratamiento de trastornos psicóticos, que incluyen la esquizofrenia, los trastornos esquizoafectivos, la enfermedad bipolar, la manía, la depresión psicótica y otras psicosis que incluyen a la paranoia y los delirios (Reavill-C y col., Pharmacological actions of a novel, high-affinity and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294, 1154–1165, 2000; Harrison, P.J., Neurochemical alterations in schizofrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry supl. 38, 12-22, 1999; de Angelis, L., 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112, 2002; Joyce,
J.N. y Millan M.J., Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, {Drug-Discov-Today}, vol. 10, nº 13, pp. 917-25, ref.: 1359-6446, 1 julio 2005); la dependencia de las drogas y el abuso y la abstinencia (Vorel, S.R. y col. E.L., Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaineenhanced brain reward in rats. J. Neurosci. 22, 9595–9603, 2002; Campos, A.C. y col., The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr. 322.8, 2003; Ashby, C.R. y col., Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse 48, 154– 156, 2003); la ansiedad y la depresión (Reavill-C y col., Pharmacological actions of a novel, high-affinity and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294, 1154–1165, 2000; Drescher, K. y col., In vivo effects of the selective dopamine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci. 894.6, 2002).
La WO 03/029233 describe derivados de sulfonamida como antagonistas receptores de D3.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales de adición con ácidos, por ejemplo con ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, tales como el clorhidrato, el bromhidrato, el fosfato, el acetato, el fumarato, el maleato, el salicilato, el sulfato, el piruvato, el citrato, el lactato, el mandelato, el tartrato y el metanosulfonato. Son preferidas las sales clorhidrato. Forman también parte de la presente invención los solvatos y los hidratos de los compuestos de la fórmula I y de sus sales.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, por ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos de diastereoisómeros o mezclas de racematos de diastereoisómeros. Las formas ópticamente activas pueden obtener por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía a través de un adsorbente quiral o empleando un eluyente quiral). La invención abarca todas estas formas.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula general (I) de esta pueden derivatizarse en sus grupos funcionales
para proporcionar derivados, que son capaces de convertirse de nuevo “in vivo” en el compuesto original. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que son capaces de regenerar “in vivo” el compuesto original de la fórmula general I están comprendidos también dentro del alcance de esta invención, como se define en las reivindicaciones.
“Arilo” significa un resto hidrocarburo aromático cíclico monovalente, que tiene un anillo mono-, bi- o tricíclico. Los ejemplos de restos arilo incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo y difenilisopropilidenilo opcionalmente sustituidos, así como los que se ilustran específicamente en los ejemplos que siguen. Los arilos preferidos son fenilo y naftilo y más preferido todavía el fenilo.
Los restos arilo de la invención pueden estar además sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes, como son los restos sustituidos que se ilustran específicamente en los ejemplos que siguen. El anillo adicional es con preferencia un anillo de 5 ó 6 eslabones, que contiene dos átomos de oxígeno. Los ejemplos de restos arilo sustituidos incluyen, pero no se limitan a: 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzodioxolilo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperidinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, así como los que se ilustran específicamente en los ejemplos que siguen.
“Alquilo C1-6” denota un grupo alifático de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, n-hexilo así como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen.
“Haloalquilo C1-6” indica un resto alquilo C1-6 ya definido antes, que está sustituido por uno o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo C1-6 incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tertbutilo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o más átomos de Cl, F, Br o I así como los grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los haloalquilos C1-C7 preferidos son el difluor-o trifluor-metilo o -etilo.
“Alcoxi C1-6” indica a grupo, en el que el resto alquilo es tal como se ha definido antes y el resto alquilo está unido a través de un átomo de oxígeno.
“Haloalcoxi C1-6” indica un resto alcoxi C1-6 ya definidos antes, que está sustituido por uno o más halógenos. Los ejemplos de haloalcoxi C1-6 incluyen, pero no se limitan a: metoxi o etoxi, sustituidos por uno o más átomos de Cl, F, Br o I así como los grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los haloalcoxi C1-C7 preferidos son el difluor- o trifluor-metoxi o -etoxi.
“Halógeno” indica cloro, yodo, flúor o bromo.
“Cicloalquilo C3-10” indica un resto saturado monovalente, que contiene uno, dos o tres anillos carbonados que tienen de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo e incluye, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y grupos poliespiro, por ejemplo el biciclo[3.2.1]octano o adamantano así como los grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen.
“Heteroarilo de 5 a 12 eslabones” significa un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene
un anillo aromático que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C, dando por supuesto que el punto de unión está situado en el anillo aromático que contiene el o los heteroátomos. El anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido del modo indicado antes. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, furanilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilbencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo opcionalmente sustituidos y similares, así como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los heteroarilos preferidos de 5 a 12 eslabones son los heteroarilos de 5 ó 6 eslabones, por ejemplo [1,2,4]oxadiazolilo, indolilo, tiofenilo, piridinilo así como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los heteroarilos preferidos de 5 a 12 eslabones son los heteroarilos de 5 a 10 eslabones, por ejemplo el [1,2,4]oxadiazolilo, tiofenilo, piridinilo, quinolinilo así como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen.
“Heterocicloalquilo de 5 a 12 eslabones” significa un resto monovalente, saturado o parcialmente insaturado, que contiene de uno a tres anillos e incorpora uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre), dando por supuesto que el punto de unión se halla en el resto heterocíclico, saturado o parcialmente saturado. Los anillos tienen con preferencia de tres a siete eslabones. El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido del modo que se ha definido antes. Los ejemplos de restos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a: piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrisoquinolinilo opcionalmente sustituidos, así como los grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los heterocicloalquilos preferidos de 5 a 12 eslabones son los heterocicloalquilos de 5 a 10 eslabones, por ejemplo el tetrahidrofuranilo y el tetrahidropiranilo.
“Oxo” indica a grupo =O.
“Farmacéuticamente aceptable” significa que es útil para fabricar una composición farmacéutica, que es segura en
general, no tóxico ni molesto en sentido biológico ni en ningún otro sentido e incluye que es aceptable para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico humano.
“Sales farmacéuticamente aceptables” de un compuesto significan las sales que son farmacéuticamente aceptables,
tal como se define aquí y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares, o las formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, el ácido bencenosulfónico, el ácido benzoico, el ácido alcanforsulfónico, el ácido cítrico, el ácido etanosulfónico, el ácido fumárico, el ácido glucoheptónico, el ácido glucónico, el ácido glutámico, el ácido glicólico, el ácido hidroxinaftoico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido láctico, el ácido maleico, el ácido málico, el ácido malónico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido mucónico, el ácido 2-naftalenosulfónico, el ácido propiónico, el ácido salicílico, el ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido trimetilacético, así como los restos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen.
En los compuestos de la fórmula I de la invención y con independencia de R1 y R2, A es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, ciano o alquilo C1-6 sustituido por ciano o A es piridinilo.
En cierta forma de ejecución de la invención, R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o alcoxi C1-6, por ejemplo los compuestos siguientes:
N-trans(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; N-trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans(4-{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2,2,2-trifluor-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans(4-{2-[4-(2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans(4-{2-[4-(4-cloro-2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans(4-{2-[4-(3-cloro-2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans(4-{2-[4-(3-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans(4-{2-[4-(2,3,4-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; y N-(trans-4-{2-[4-(piridin-3-iloxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida.
En otra forma de ejecución de la invención, R1 es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, en el que Ra es alquilo C1-6, por ejemplo los compuestos siguientes:
trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2-metil-ciclopropanocarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,4,6-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2-metil-ciclopropanocarboxílico; y trans-(4-{2-[4-(4-cloro-2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico.
En otra forma de ejecución de la invención, R1 es heterocicloalquilo de 5 a 12 eslabones, por ejemplo los compuestos siguientes:
trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furano-2-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,4,6-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furano-2-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; y trans-(4-{2-[4-(4-cloro-2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico.
En otra forma de ejecución de la invención, R1 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, en el que Ra se elige entre halógeno, alcoxi C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6 y heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, por ejemplo los compuestos siguientes:
4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida; N-trans(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-metanosulfonil-benzamida; N-trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-metanosulfonil-benzamida; 4-cloro-N-trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; N-trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida; 4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida;
N-trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-metoxi-benzamida; 4-metoxi-N-trans(4-{2-[4-(2,4,6-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; 4-cloro-N-trans(4-{2-[4-(2,4,6-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; 4-metoxi-N-trans(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida;
5 4-cloro-N-trans(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; y N-trans(4-{2-[4-(2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-etoxi-benzamida.
En otra forma de ejecución de la invención, R1 es heteroarilo de 5 a 12 eslabones, por ejemplo los compuestos siguientes:
10 trans(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1H-indol-2-carboxílico; trans(4-{2[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico; trans(4-{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-6-carboxílico; trans(4-{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico; trans(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
15 trans(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico; trans(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-ciano-2-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico; trans(4-{2-[4-(2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico;
20 trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico; trans(4-{2-[(3R,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4carboxílico; trans(4-{2-[(3S,4S)-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4carboxílico;
25 trans(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico; trans(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico; trans(4-{2-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico; y trans(4-{2-[4-(piridin-4-iloxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico.
30 En otra forma de ejecución de la invención, R1 es –NRbRc en el que Rb es H y Rc es H, arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, en el que Ra es halógeno o alquilo C1-6, por ejemplo los compuestos siguientes:
1-(4-cloro-fenil)-3-trans(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-urea; 1-trans(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-p-tolil-urea; 35 1-trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-p-tolil-urea; y 1-trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(4-cloro-fenil)-urea.
Otro aspecto de la presente invención es un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula I ya definidos antes, dicho proceso consiste en: 40 a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II:
R2
O N A
NH2
(II)
en la que A , R1 y R2 tienen los significados definidos antes, con un ácido de la fórmula III: 45 HOOCR1 (III)
en presencia de un reactivo de adición del tipo tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU) en un disolvente idóneo, p.ej. dimetilformamida (DMF) o dioxano en presencia de una base (p.ej. trietilamina 50 o diisopropiletilamina), para obtener un compuesto de la fórmula (I):
R2
en la que R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, alcoxi C1-6, arilo opcionalmente sustituido por halógeno,
o es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra,
o es heterocicloalquilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra, 5 o es arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra,
o es heteroarilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra;
o con un isocianato o un compuesto intermedio reactivo, por ejemplo el para-nitro-carbamato, en un disolvente idóneo, p. ej. dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo, en presencia de una base (p.ej. trietilamina o diisopropiletilamina), para obtener un compuesto de la fórmula (I):
R2
10 en la que R1 es –NRbRc, en el que Rb es H o alquilo C1-6 y en el que Rc es arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra; y, si de desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. 15 La obtención de los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención puede efectuarse por vías de síntesis sucesivas o convergentes. Las síntesis de la invención se representan en los esquemas siguientes. Los métodos requeridos para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes ya son conocidos de los expertos en química orgánica. Los sustituyentes e índices que se emplean en la descripción que sigue a los 20 procesos tienen los significados definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse por los métodos que se describen a continuación, por los métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones apropiadas de reacción para los pasos individuales ya son conocidos de los expertos en química orgánica. Los materiales de
25 partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares o por los métodos que se describen a continuación, por métodos descritos en las referencias que se citan en la descripción o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de química orgánica.
En los esquemas siguientes y a menos que se indique otra cosa, A, R1 y R2 tienen los significados definidos ante30 riormente.
Esquema 1
H
TFA, CH2Cl2
O
O
O
A-OH (B) , DEAD
A
A
N
O
NH
N O
90%
PPh3, THF
O
O
D
C
35 El compuesto piperidin-4-iloxi-arilo o heteroarilo puede obtenerse con arreglo al esquema 1. La síntesis de los éteres se ha descrito en múltiples artículos de la bibliografía técnica y los expertos en química orgánica ya conocen estos procedimientos (con respecto a las condiciones de reacción descritas en la bibliografía técnica, relativas a las reacciones véase por ejemplo: Comprehensive Organic transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Nueva York, 1999). La transformación puede realizarse aplicando
40 condiciones de reacción conocidas habitualmente como reacción de Mitsunobu, que los expertos en química orgánica conocen perfectamente y se han descrito en numerosos artículos (Hughes, David L., The Mitsunobu reaction. Organic Reactions, John Wiley & Sons, Nueva York, 42, 335-656, 1992). Se ha considerado conveniente hacer reaccionar el 4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo, que es un producto comercial, con aril- o heteroaril-alcoholes de la fórmula B (que son productos comerciales o compuestos obtenibles por los métodos
45 descritos en las referencias o por métodos ya conocidos de química orgánica; si procede) empleando una fosfina, por ejemplo una trialquilfosfina, por ejemplo la tributilfosfina ((n-Bu)3,P) o una triarilfosfina, por ejemplo la trifenilfosfina (Ph3P) y similares y un compuesto diazo por ejemplo el azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (fijado opcionalmente sobre un polímero), la tetrametil-azodicarboxamida y similares, en un disolvente empleado habitualmente en transformaciones de este tipo, por ejemplo el tetrahidrofurano (THF), tolueno,
50 diclorometano y similares. No existen restricciones especiales para la naturaleza del disolvente empleado, con la condición de que no afecte negativamente a la reacción ni a los reactivos que intervienen en ella y de que disuelva a los reactivos, por lo menos en cierta medida. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura exacta de la reacción no es crítica para esta invención. Se ha considerado conveniente efectuar la reacción a temperatura ambiente. El tiempo requerido para la reacción puede variar también dentro de amplios márgenes en función de muchos factores, por ejemplo de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los
5 reactivos. Sin embargo, un período que va de unas pocas horas a un día es normalmente suficiente para obtener los compuestos de la fórmula C. El grupo protector puede eliminarse en condiciones que los expertos ya conocen (p.ej. tratamiento con un ácido, por ejemplo el ácido trifluoracético, en un disolvente idóneo, por ejemplo el diclorometano) del modo que se describe en el esquema 1.
10 Esquema 2
A OH O
OH
HO
A
HO O
A
+
H
N O
N ON O NaOH, dioxano F OC OE O
TFA
OH
D Los compuestos aril- o heteroaril-piperidin-4-iloxi, en los que R2 = OH, pueden obtenerse con arreglo al esquema 2 por abertura del anillo de rac-cis-7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de tert-butilo con el derivado aril- o heteroaril-hidroxi B en presencia de hidróxido sódico y calentando en un disolvente del tipo dioxano. La eliminación
15 del grupo protector en condiciones como las descritas en el esquema 1 permite obtener los compuestos de la fórmula D en la que R2 = OH.
Esquema 3
H TFA o HCl, CH2Cl2
O
O
OA-F, NaH A
A
N
O
NHN O
90%DMF, 50°C OO D
C
20 También los compuestos aril- o heteroaril-piperidin-4-iloxi de la estructura D que contienen un grupo cedente de electrones, por ejemplo el nitrilo en posición orto o para, pueden obtenerse con arreglo al esquema 3 por una sustitución nucleófila aromática del correspondiente compuesto fluorarilo con 4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo después de la desprotonación con una base del tipo NaH en un disolvente polar, por ejemplo la DMF. La
25 eliminación del grupo protector en condiciones como las descritas en el esquema 1 permite obtener los compuestos de la fórmula D.
30 Esquema 4
O O
níquel Raney
O 1. y-N+
NH2 HCl 3. (BOc)2O,
O
DMAP, CH2Cl2 HN
130°, 140 bar
4. DIBAL-H,
R2 OHO H
5.
-
78°C,
O AOO O
NHGH
~75% R2
Na(OAc)3BH, D CH2Cl2
O
~90%A
6. TFA,CH2Cl2 R2N O
A F NH2
99%
N ~60%
d, DMF,NH
7. TBTU, DIPEA, J
7.RCOCl, Et3N, CH2Cl2 O
O
R2
O
A N
NH
(I) O R1
Las (heteroaril- o fenoxi-piperidin-1-il)-trans-etil-ciclohexil-amidas o los derivados trans-1,4-ciclohexil-etilo de la fórmula (I) pueden obtenerse del modo representado en el esquema 4 partiendo del ácido 4-nitro-fenilacético por hidrogenación empleando un catalizador de níquel Raney. La hidrogenación con níquel conduce preferentemente al isómero trans deseado (según Wustrow y col., J. of Med. Chem. 41, 760-771, 1998). El éster etílico puede obtenerse con arreglo a métodos que los expertos en química orgánica ya conocen y se describen en la bibliografía técnica reseñada (p.ej. por tratamiento con etanol en presencia de un ácido, p.ej. el HCl) y el diastereoisómero puro deseado puede resolverse a partir de la mezcla cis/trans por cristalización en forma de sal HCl. Se obtiene el cloruro del trans-amino-éster G. Por reacción con dicarbonato de tert-butilo en presencia de una base del tipo trietilamina y un catalizador del tipo dimetilaminopiridina y reducción con hidruro de diisobutil-aluminio (DIBAL-H) en un disolvente apropiado, p.ej. tolueno, a -78 °C se obtiene el aldehído H, que se emplea sin purificación para el paso siguiente. Por aminación reductora del aldehído H con compuestos aril-o heteroaril-piperidin-4-iloxi de la fórmula D, que son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por los métodos descritos en las referencias, por métodos descritos en esta patente o por métodos ya conocidos de química orgánica, en presencia de un disolvente del tipo 1,2-dicloroetano y un agente reductor, por ejemplo el triacetoxi-borhidruro sódico, se obtiene el compuesto intermedio J. Por eliminación del grupo protector Boc en condiciones ácidas, por ejemplo con ácido trifluoracético en un disolvente apropiado, p.ej. THF, se obtiene el compuesto intermedio trans-amino-ciclohexil-etilo K (normalmente en forma de sal TFA). La reacción del compuesto intermedio amina K con ácidos carboxílicos (que son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por los métodos descritos en las referencias o por métodos ya conocidos de química orgánica) se ha descrito en numerosos artículos de la bibliografía técnica (p.ej. Comprehensive Organic transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999) y puede llevarse a cabo empleando agentes de adición, tales como el N,N-carbonildiimidazol (CDI) o el tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), en un disolvente apropiado, p.ej. dimetilformamida (DMF) o dioxano en presencia de una base (p.ej. trietilamina o diisopropiletilamina), obteniéndose los compuestos de la fórmula (I). En otros casos puede utilizarse el cloruro de ácido en presencia de una base (p.ej. trietilamina o diisopropiletilamina), en un disolvente del tipo diclorometano.
Esquema 5
R2 R2 O
O1. RbCON, Et3N, CH3CN
A N
A
N Rc=H
F
(Ia)
NH2 NH
Rb
2. O N OO
Rc
O Rb Rb
ONo , DMF
+ O
N Cl ,CH2Cl2Rc
N
Rc O
R2
O A
N
(Ia) NH
Rb O N
Rc
En otras formas de ejecución se puede hacer reaccionar también el compuesto intermedio K con un isocianato
5 (cuando Rc = H) o un compuesto intermedio reactivo (Rc ≠ H), por ejemplo un cloruro de ácido adecuado o un paranitro-carbamato obtenido por métodos ya conocidos de química orgánica en presencia de un disolvente apropiado, p.ej. acetonitrilo o diclorometano, en presencia de una base (p.ej. trietilamina o diisopropiletilamina), obteniéndose un compuesto de la fórmula (Ia) del modo descrito en el anterior esquema 5.
Esquema 6
niquel Raney O + O1. - NH2 HCl N3.Cloruo de quinolina-4
130°, 140 bar
4. LiOH, THF/ r (2/1)
Et3N, CH2Cl2,42% O O HN
NOHO ~89%%
G LO
OO
1.
2. (obetnido en el antieror p1)
CH2Cl2
R2 78% O
A NH
H Pd/C (10%) SD O
O
HN
HNN Na(OAc)3BH, Et3SiH
NCH2Cl2
O O
N M
~90% R2
O A N
(Ib) NH
O
N
En algunas formas de ejecución pueden hacerse reaccionar los compuestos de aril- o heteroaril-piperidin-4-iloxi de
5 la fórmula D mediante un paso de aminación reductora con un aldehído más transformado N según el esquema 6. En algunos casos se emplea la [4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-amida del ácido quinolina-4-carboxílico. La obtención de la [4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-amida del ácido quinolina-4-carboxílico N se describe en el esquema 6 partiendo del ácido 4-nitro-fenilacético F que se hidrogena del modo que ya se ha descrito en el esquema 3 empleando níquel Raney y obteniendo el cloruro del éster trans-amino-etilo G del modo ya descrito en el esquema 3. En este caso, en lugar de
10 hacer reaccionar el compuesto G con dicarbonato de tert-butilo, se puede hacer reaccionar el clorhidrato de la amina con el cloruro de quinolina-4-carbonilo en presencia de una base, por ejemplo la trietilamina, en un disolvente, por ejemplo el diclorometano, para obtener el trans-{4-[(quinolina-4-carbonil)-amino]-ciclohexil}-acetato de etilo. Por hidrólisis del grupo funcional éster en condiciones ácidas o básicas, por ejemplo en hidróxido de litio, en una mezcla de disolventes del tipo THF:agua se obtiene el correspondiente ácido carboxílico L. La obtención de los derivados
15 ácidos con el fin de realizar reducción ya sea conocida en la bibliografía técnica (p.ej. T. Fukuyama y col., Synthesis 8, 1121-1123, 2000). En este caso, la reacción del ácido carboxílico con etiltiolato sódico obtenido previamente a partir de etanotiol y una base por ejemplo el butil-litio, en un disolvente del tipo dimetoxietano, permite obtener el trans-{4-[(quinolina-4-carbonil)-amino]-ciclohexil}-tioacetato de S-etilo M, que puede reducirse con paladio sobre carbón y trietilsilano en una mezcla de disolventes, por ejemplo acetona/cloruro de metileno (1:1), para obtener la [4
20 (2-oxo-etil)-ciclohexil]-amida del ácido trans-quinolina-4-carboxílico deseada N, que puede utilizarse en una aminación reductora empleando un agente reductor del tipo triacetoxi-borhidruro sódico, en un disolvente del tipo diclorometano, para obtener directamente la (4-{2-[(heteroaril- o fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido trans-quinolina-4-carboxílico (Ib).
45 Esquema 7
AcCl, Et3N
LiAlH4, THF
O
CH2Cl2
0°C
O
HO
O
NH2HCl O
NHAc NHAc
G
OP
Q (Ic)
Los derivados amida de ácido acético de la estructura (Ic) pueden obtenerse de modo conveniente con arreglo al esquema 7 partiendo del compuesto G. El orden de la reacción implica en un primer paso el tratamiento del compuesto G con AcCl en presencia de una base, por ejemplo la Et3N, en un disolvente del tipo CH2Cl2, para obtener un compuesto de la fórmula O. Por reducción con un agente del tipo LiAlH4 en un disolvente, por ejemplo el CH2Cl2, a 0 °C se obtiene un compuesto de la fórmula P. Entre las diversas condiciones de oxidación ya conocidas de la bibliografía técnica, la oxidación de Swern (A. Mancuso, D. Swern, Synthesis 165-185, 1981) del alcohol P proporciona el compuesto intermedio Q. Por reacción del aldehído Q con una piperidina adecuadamente apropiada en presencia de un agente reductor, por ejemplo el Na(AcO)3BH, en un disolvente, por ejemplo el 1,2-dicloroetano, se obtienen compuestos de la fórmula (Ic).
La capacidad de los compuestos de fijarse sobre los receptores de la 5-HT2A, D3 y D2 se determina empleando la fijación de radioligandos sobre receptores clonados expresados selectivamente en células HEK-293 EBNA.
Preparación de membrana para los receptores de las D2 humana, D3 humana y 5-HT2A humana
Se transfectan de modo transitorio las células HEK-293 EBNA con plásmidos de expresión que codifican a los receptores de la dopamina D2 o D3 dopamina humana o de la serotonina 5-HT2A humana, respectivamente. Se recolectan las células al cabo de 48 h de la transfección, se lavan tres veces con PBS frío y se almacena a -80 °C antes del uso. Se suspende el culote en tampón Tris-HCl 50 mM frío que contiene EDTA 10 mM (pH 7,4) y se homogeneíza en un Polytron (Kinematica AG, Basilea, Suiza) a 12.000 rpm durante 20-30 s. Después de la centrifugación a
48.000 X g a 4ºC durante 30 min se suspende de nuevo el culote en tampón Tris-HCl 10 mM enfriado que contiene EDTA 0,1 mM (pH 7,4), se homogeneíza y se centrifuga del modo indicado antes. Se suspende de nuevo este culote en un volumen menor de tampón Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo que contiene EDTA 0,1 mM (pH 7,4) y se homogeneíza en un Polytron a 12.000 rpm durante 20-30 s. Se determina el contenido de proteína de este material homogeneizado con el ensayo de proteínas Bio-Rad (Bradford) (Biorad Laboratories GmbH, Munich, Alemania) siguiendo las instrucciones del fabricante, empleando como patrón la gamma-globulina. Se almacena este material homogeneizado a -80 °C en partes alícuotas y se descongela inmediatamente antes del uso.
Condiciones de ensayo de fijación de radioligando
Se descongelan a t.amb. partes alícuotas de las preparaciones de membrana, se suspenden de nuevo en el tampón de ensayo (D2, D3: 50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 5 mM KCl, 1,5 mM CaCl2, pH = 7,4; 5-HT2A: 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, pH = 7,4), se homogeneízan en un Polytron a 12.000 rpm durante 20-30 s y se ajustan a una concentración final de aproximadamente 7,5 µg de proteína/hoyo (D2, D3) y 15 µg de proteína/hoyo (5-HT2A), respectivamente.
Se determina la afinidad de fijación (Ki) de los compuestos empleando la fijación de radioligandos. Se incuban las membranas en un volumen total de 200 µl con una concentración fija de radioligando (concentración final aproximadamente = 0,7 nM de espiperona-[H3] para la D2, 0,5 nM espiperona-[H3] para la D3 y 1,1 nM de quetanserina-[H3] para la 5-HT2A) y diez concentraciones del compuesto a ensayar que se sitúan entre 10 µM y 0,1 nM a t.amb. durante 1 h. A final de la incubación, se filtran las mezclas reaccionantes a través de microplacas blancas Unifilter de 96 hoyos con filtros GF/C fijados (Packard BioScience, Zürich, Suiza; preincubadas durante 1 h en 0,1% polietilenimina (PEI) en tampón de ensayo) con un recolector Filtermate 196 (Packard BioScience) y se lava 3 veces con tampón de ensayo frío. Se determina la fijación no específica con mezclas de reacción de composición igual en presencia de 10 µM de espiperona sin marcar. Se añaden 45 µl de Microscint 40 (Perkin Elmer, Schwerzenbach, Suiza) por hoyo, se sellan las placas, se agitan durante 20 min y se realiza un recuento durante 3
5 min en un contador de centelleo del tipo Topcount Microplate Scintillation Counter (Canberra Packard SA, Zürich, Suiza) con corrección de atenuación.
Cálculo de los datos
10 Se calcula el valor promedio del CPM de cada duplicado de una concentración de compuesto competidor (y1), después se calcula el % de fijación específica con arreglo a la ecuación (((y1 - no específica)/(fijación total - no específica)) x100). Se registran las gráficas del % de fijación específica empleando el programa XLfit, un programa de ajuste de curvas que traza iterativamente los datos empleando el algoritmo de Levenburg Marquardt. La ecuación de análisis de competición de sitios individuales que se emplea es y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), en la que y es el % de
15 fijación específica, A es el y mínimo, B es el y máximo, C es la IC50, x es el log10 de la concentración del compuesto competidor y D es la pendiente de la curva (coeficiente de Hill). A partir de estas curvas se determinan la IC50 (concentración en la que se registra una inhibición del 50% de la fijación específica del radioligando) y el coeficiente de Hill. Se calcula la constante de afinidad (Ki) empleando la ecuación de Cheng-Prusoff Ki = (IC50/1+([L]/Kd), en la que [L] es la concentración de radioligando y Kd es la constante de disociación del radioligando en el receptor,
20 determinada por la isoterma de saturación.
Los compuestos de la presente invención son moduladores duales selectivos de los receptores de la serotonina 5-HT2a y de la dopamina D3 como se pone de manifiesto por la siguiente tabla de actividades, en la que se recogen los valores Ki en nM de los receptores de la serotonina 5-HT2a, dopamina D3 y dopamina D2 para algunos compuestos
25 de la presente invención. Tabla de actividad
Ejemplo
3 11 18 51
Ki(nM) D3/5HT2A/D2
48/22/1474 17/2/321 5/2/604 29/36/638
Ejemplo
8 13 19 62
Ki(nM) D3/5HT2A/D2
50/31/843 14/3/790 12/3/683 100/43/3323
Ejemplo
9 15 21 72
Ki(nM) D3/5HT2A/D2
14/13/574 17/2/556 3/2/697 5/9/319
Ejemplo
10 16 24 74
Ki(nM) D3/5HT2A/D2
16/22/592 11/5/553 8/3/453 208/60/3004
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones emulsiones
30 o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse junto con vehículos farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos, para la fabricación de preparaciones farmacéuticas. Como
35 vehículos de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales y similares. Los vehículos idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares; sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo, es posible prescindir del vehículo en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos idóneos para la producción de soluciones y jarabes
40 son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, la glucosa y similares. Para soluciones inyectables acuosas de sales solubles en agua de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse adyuvantes, por ejemplo alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares, aunque por lo general no son necesarios. Los vehículos idóneos para supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos y similares.
45 Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
50 Tal como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención así como un proceso para la producción de tales medicamentos, que consiste en incorporar uno o más compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales a una forma de dosificación galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, tendrá que ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, la dosificación efectiva para la administración oral o parenteral se sitúa entre 0,01 y 20 mg/kg/día, siendo preferida la dosis de 0,1 a 10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un humano adulto que pese 70 kg se situará por tanto entre 0,7 y 1400 kg por día, con preferencia entre 7 y 700 mg al día.
Los siguientes ejemplos se presentan para mejor esclarecimiento de la invención.
Ejemplo 1
trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1H-indol-2-carboxílico
Compuesto intermedio C
1.1 4-(4-fluor-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de trifenil-fosfina (7,7 g, 29 mmoles), en tetrahidrofurano (40 ml) se le añade el azodicarboxilato de dietilo (5,12 g, 29 mmoles) y se agita la solución durante 20 minutos. Se añade el 4-fluorfenol (3 g, 27 mmoles) y se agita la mezcla a 0ºC durante 20 minutos más. Se añade la N-Boc-4-hidroxipiperidina (5,9 g, 29 mmoles) disuelta en tetrahidrofurano (20 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua y se extrae la solución tres veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice con hexano:acetato de etilo (de 1:0 a 1:1), obteniéndose 4,8 g (60%) del producto en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 296,3 (M-H+).
Compuesto intermedio D
1.2 4-(4-fluor-fenoxi)-piperidina
Se disuelven 2 g (7 mmoles) del 4-(4-fluor-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en diclorometano (12 ml) y se añade ácido trifluoracético a 0 °C (6,17 ml, 54 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade lentamente el NaHCO3 hasta pH 9 y se extrae la mezcla 3 veces con diclorometano y acetato de etilo. Se evapora el disolvente, obteniéndose 1,81 g (58,5 mmoles, 85%) de un sólido blanco, que se emplea sin purificación en los pasos siguientes. EM (m/e) = 196,3 (M+H+).
1.3 trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo
Compuesto intermedio G
trans-(4-amino-ciclohexil)-acetato de etilo
Paso 1
Se añade el ácido (4-nitro-fenil)-acético (50 g, 276 mmoles) a una solución agitada de 22,08 g de una solución de hidróxido sódico al 50 % en 450 ml de agua desionizada. Se trasvasa la solución amarilla transparente a un autoclave de alta presión, en el que se introducen 30 g (511 mmoles) de catalizador de níquel sobre esponja humectada con agua. Se sella el autoclave, se lava con nitrógeno y se somete a una presión de hidrógeno de 115 bar. Se agita la mezcla reaccionante y se calienta a 125 °C durante 48 h. A continuación se enfría el autoclave, se ventila y en atmósfera de nitrógeno se introducen otros 30 g (511 mmoles) del catalizador de níquel sobre esponja. Se hace un nuevo lavado del autoclave con nitrógeno, se somete a una presión de hidrógeno de 115 bar y se calienta el autoclave a 130 °C con agitación (se observa una presión máxima de 130 bar). Se continúa la hidrogenación a 130ºC durante 5 días. Se enfría el autoclave, se ventila, se lava con nitrógeno, se saca su contenido y se filtra para separar el catalizador. Después de eliminar el disolvente se obtienen 74 g de material en bruto. Se utiliza el compuesto intermedio directamente en el paso siguiente sin purificación. EM (m/e) = 158,3 (M+H+).
Paso 2
Se ajusta una solución del ácido trans-(4-amino-ciclohexil)-acético (74 g, 476 mmoles) a pH 5 con HCl del 25 %. Se concentra la mezcla a sequedad y se seca con vacío durante una noche. Se suspende el residuo en 146 ml de una solución etanólica 6,5 N de HCl y se añaden a la mezcla 0,6 l de etanol. Después de 4 h de reflujo se enfría la mezcla, se filtra y se seca el líquido filtrado a sequedad con vacío. Se disuelve el residuo en etanol, se trata con éter y se enfría en el frigorífico durante una noche, obteniéndose el clorhidrato del trans-(4-amino-ciclohexil)-acetato de etilo (19,7 g, 32% de los dos pasos) en forma de sólido blanco, que se filtra y se seca con vacío. EM (m/e) = 186,1 (M+H+).
Compuesto intermedio H
Paso 1
trans-(4-tert-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-acetato de etilo A una solución de trans-(4-amino-ciclohexil)-acetato de etilo (1,28 g, 7 mmoles) en diclorometano (15 ml) se le añaden el dicarbonato de di-tert-butilo (2,26 g, 10 mmoles), trietilamina (0,699 ml, 7 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0,042 ml, 0,35 mmoles). Se agita la mezcla durante 8 h hasta que la cromatografía de capa fina (CCF) indica que la reacción ha finalizado. Se añade agua y se extrae la solución tres veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice con hexano: acetato de etilo (de 4:2 a 3:2), obteniéndose 1,2 g (60%) del producto en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 284,4 (M-H+).
Paso 2
trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de tert-butilo
A una solución de trans-(4-tert-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-acetato de etilo (1,04 g, 4 mmoles) en tolueno (10 ml) se le añade a -78 °C una solución 1,2 M de DIBAL-H (5,1 ml, 6 mmoles) en tolueno. Se agita la mezcla a -78 °C hasta que después de 0,5 h la CCF indica que la reacción ha finalizado. Se añade agua y se extrae la solución tres veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se utiliza el producto en bruto sin purificación en el paso siguiente. EM (m/e) = 242,3 (M+H+).
Compuesto intermedio J
trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo
Se agita a temperatura ambiente durante 4 h una mezcla de 4-(4-fluorfenoxi)-piperidina (0,150 g, 0,485 mmoles), trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de tert-butilo (0,117 g, 0,48 mmoles) en 1, 2 dicloroetano (3 ml) y metanol (0,500 ml), se le añade el triacetoxiborhidruro sódico (0,175 g, 0,829 mmoles) y se agita la solución resultante durante 12 horas hasta que la CCF indica que la reacción ha finalizado. Se filtra la mezcla, se concentra a sequedad y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando CH2Cl2 y después CH2Cl2/MeOH (1 y después 9:1). Se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose 0,176 g (0,45 mmoles, rendimiento = 92,5 %) de un sólido ligeramente amarillo. EM (m/e) = 393,4 (M+H+).
Compuesto intermedio K
1.4 trifluoracetato de la trans-4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina
Se disuelven 0,155 g (0,368 mmoles) de trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo en diclorometano (2 ml), se les añade a 0ºC el ácido trifluoracético (0,230 ml, 3 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade lentamente el NaHCO3 hasta pH 9 y se extrae la mezcla 3 veces con diclorometano y acetato de etilo. Se evapora el disolvente, obteniéndose 0,160 g (0,368 mmoles, 100%) de un sólido blanco que se emplea sin purificación en los pasos siguientes. EM (m/e) = 321,4 (M+H+).
1.5 trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1H-indol-2-carboxílico
Se agitan el ácido 1H-indol-2-carboxílico (0,006 g, 0,037 mmoles), tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio (0,011 g, 0,034 mmoles) y 0,02 ml (0,102 mmoles) de N-etildiisopropilamina en 0,5 ml de DMF a temperatura ambiente durante 0,5 h y se les añade la sal del ácido trifluoracético de la trans-4-{2-[4-(4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (0,015 g, 0,034 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se concentra la mezcla a sequedad y se recoge el residuo en metanol y se purifica por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua. Se reúnen las fracciones que contienen producto, se concentran a presión reducida, obteniéndose 0,009 g de un sólido blanco mate (0,019 mmoles, 52,4%). EM (m/e) = 464,2 (M+H+). Según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 se obtienen otros derivados de la correspondiente trans-4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina y del ácido correspondiente. Abarcan a los compuestos de los ejemplos de 1 a 7.
Ej. nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM hallado (M+H)+
1
trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1H-indol-2-carboxílico 463,5 trans-4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina y ácido 1H-indol-2carboxílico 464,2
2
(trans-4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico 432,6 trans-4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina y ácido tetrahidropirano-4-carboxílico 433,4
3
N-(trans-4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3metoxi-propionamida 406,53 trans-4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina y ácido 3-metoxipropiónico 407,4
4
4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-benzamida 459,0 trans-4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina y ácido 4-clorobenzoico 459,4
5
N-trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(5metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)benzamida 506, 6 trans-4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina y ácido 3-(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)- benzoico 507,2
6
(trans-4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico 388,5 trans-4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina y ácido ciclopropanocarboxílico 389,3
7
N-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin1-il]-etil}-ciclohexil)-4-metanosulfonil-benzamida 502,6 trans-4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina y ácido 4metanosulfonil-benzoico 503,1
Ejemplo 8
trans-N-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
5 Se suspende la trans-4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio K, ejemplo 1.4) (0,120 g, 0,276 mmoles) en diclorometano (2,4 ml), se añade la trietilamina (0,964 ml, 0,690 mmoles) y después el cloruro de acetilo (0,021 ml, 0,303 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas hasta que la CCF indica que la reacción ha finalizado. Se elimina el disolvente, se añade la DMF (0,8 ml) y se purifica la solución por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (0,05% de Et3N). Se reúnen las
10 fracciones que contienen producto y se concentran a presión reducida, obteniéndose 0,016 g de un sólido blanco mate (0,045 mmoles, 16,3%). EM (m/e) = 363,3 (M+H+).
Ejemplo 9
15 trans-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-urea
Se suspende la sal del ácido trifluoracético de la trans-4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (compuesto intermedio K, ejemplo 1.4 ) (0,030 g, 0,07 mmoles) en acetonitrilo (0,600 ml), se le añade el isocianato de 4-clorofenilo (0,012 g, 0077 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas hasta que la
20 CCF indica que la reacción ha finalizado. Se elimina el disolvente y se purifica el producto en bruto por cromatografía eluyendo con diclorometano/metanol (de 1/0 a 9/1). Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran a presión reducida, obteniéndose 0,020 g de un sólido blanco (0,042 mmoles, 60 %). EM (m/e) = 474,1 (M+H+).
25 Según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 9 se obtienen otros derivados de la correspondiente trans-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-fluor-fenil)-metanona y del correspondiente isocianato. Abarcan los ejemplos 9 y 10.
Ej . nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM hallado (M+H)+
9
1-(4-cloro-fenil)-3-trans-(4{2-[4-(4-fluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)urea 474,02 trans-4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexilamina e isocianato de 4clorofenilo 474,1
10
1-trans-(4-{2-[4-(4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-3-p-tolil-urea 453,6 trans-4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexilamina e isocianato de ptolilo 454,5
Ejemplo 11
trans-(4-{2[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico
Compuesto intermedio J
11.3 trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo Con arreglo al procedimiento de síntesis del compuesto intermedio J, ejemplo 1, se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 4-(2,3-dicloro-fenoxi)-piperidina (compuesto intermedio D, ejemplo 1.2) (0,600 g, 1,7 mmoles), trans-[4(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de tert-butilo (0,506 g, 2 mmoles) (compuesto intermedio H, ejemplo 1) y triacetoxiborhidruro sódico (0,666 g, 3 mmoles) en 1,2-dicloroetano (8 ml). Se filtra la mezcla, se concentra a sequedad y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando CH2Cl2 y después CH2Cl2/MeOH (1 y 9:1). Se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose 0,696 g (1,53 mmoles, rendimiento = 87,5 %) de un sólido ligeramente amarillo. EM (m/e) = 467,3 (M+H+).
Compuesto intermedio K
11.4 sal del ácido trifluoracético de la trans-4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina
Con arreglo al procedimiento de síntesis del compuesto intermedio K, ejemplo 1.4, se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de 0,695 g (1,48 mmoles) del trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo en diclorometano (8 ml) y ácido trifluoracético (1,05 ml, 14 mmoles), obteniéndose 0,603 g (1,3 mmoles, 84,1%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco que se emplea sin purificación en los pasos siguientes. EM (m/e) = 355,3 (M+H+).
11.5 trans(4-{2[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico
Se agitan el ácido quinolina-4-carboxílico (0,020 g, 0,115 mmoles), tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio (0,035 g, 0,106 mmoles) y 0,05 ml (0,318 mmoles) de N-etildiisopropilamina en 0,5 ml de DMF a temperatura ambiente durante 0,5 h y se les añade la sal del ácido trifluoracético de la trans-4-{2-[4-(4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (0,050 g, 0,106 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se concentra la mezcla a sequedad, se recoge el residuo en metanol y se purifica por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran a presión reducida, obteniéndose 0,054 g de un sólido blanco mate (0,101 mmoles, 54,9%). EM (m/e) = 510,2 (M+H+).
Según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 11.5 se obtienen otros derivados de la correspondiente sal del ácido trifluoracético de la trans-4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina y el correspondiente. Abarcan los ejemplos de 11 a 18.
Ej . nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM hallado (M+H)+
11
trans(4-{2[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico 510,2 trans-4-{2-[4-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina y ácido quinolina-4carboxílico 510,4
12
N-trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-4-metanosulfonilbenzamida 537,09 trans-4-{2-[4-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexilamina y ácido 4metanosulfonil-benzoico 538,2
13
N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-3-metoxi-propionamida 440,9 trans-4-{2-[4-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexilamina y ácido 3-metoxipropiónico 441,0
14
4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-benzamida 493,45 trans-4-{2-[4-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina y ácido 4-clorobenzoico 493,1
15
trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico 467,02 trans-4-{2-[4-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexilamina y ácido tetrahidropirano-4-carboxílico 467,0
16
N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-3-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida 541,06 trans-4-{2-[4-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexilamina y ácido 3-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoico 541,1
17
trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico 422,9 trans-4-{2-[4-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexilamina y ácido ciclopropanocarboxílico 423,3
18
N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-propionamida 410,9 trans-4-{2-[4-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexilamina y ácido propiónico 411,0
Ejemplo 19
N-trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
Con arreglo a la síntesis de la N-trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida (ejemplo 8) se 5 obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la trans-4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina y cloruro de acetilo EM (m/e) = 397,0 (M+H+).
Ejemplo 20
10 trans-1-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(4-cloro-fenil)-urea Con arreglo a la síntesis de la trans-1-(4-cloro-fenil)-3-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-urea (ejemplo 9) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la trans-1-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina e isocianato de 4-clorofenilo. EM (m/e) = 508,3 (M+H+).
15 Según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 20 se obtienen otros derivados de la correspondiente trans-1-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina y del correspondiente isocianato. Abarcan a los ejemplos 20 y 21.
Ej. nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM hallado (M+H)+
20
1- trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexil)-3-(4-clorofenil)-urea 508,4 trans-4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina e isocianato de 4-clorofenilo 508,3
21
1- trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexil)-3-p-tolil-urea 488,05 trans-4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexilamina e isocianato de ptolilo 488,2
Ejemplo 22
trans-(4-{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico
5 Compuesto intermedio J
22.3 trans-(4-{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo Con arreglo a la síntesis del trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo (compuesto intermedio J, ejemplo 1.3) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2,4-difluor-fenoxi)
10 piperidina y del trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de tert-butilo con triacetoxiborhidruro sódico en 1,2dicloroetano. EM (m/e) = 439,4 (M+H+).
Compuesto intermedio K
15 22.4 trans-4-{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina; compuesto con ácido trifluor-acético Con arreglo a la síntesis de la trans-4-{2-[4-(4-difluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (ejemplo 1.4) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del trans-(4-{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)carbamato de tert-butilo y ácido trifluoracético. EM (m/e) = 339,3 (M+H+).
20 22.5 trans-(4-{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico Con arreglo a la síntesis de la trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1H-indol-2carboxílico (ejemplo 1) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la sal del ácido trifluoracético de la trans-(4{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina y ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico empleando el tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y N-etildiisopropilamina en DMF. Se recoge el
25 residuo en metanol y se purifica por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua. EM (m/e) = 451,3 (M+H+).
Según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 39 se obtienen otros derivados de la correspondiente trans-(4-{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina y el ácido correspondiente. Abarcan los ejemplos 30 de 22 a 24.
Ej . nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM hallado (M+H)+
22
trans-(4-{2-[4-(2,4-difluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico 450,5 sal del ácido trifluoracético de la trans-(4-{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina y ácido tetrahidro-pirano-4carboxílico 451,3
23
trans-(4-{2-[4-(2,4-difluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido quinolina-6-carboxílico 493,6 sal del ácido trifluoracético de la trans-(4-{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina y ácido quinolina-6-carboxílico 494,5
24
trans-(4-{2-[4-(2,4-difluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico 493,5 sal del ácido trifluoracético de la trans-(4-{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina y ácido quinolina-4-carboxílico 494,4
Ejemplo 25
N-trans-(4-{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida Con arreglo a la síntesis de la N-trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida (ejemplo 8) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la sal del ácido trifluoracético de la trans-(4-{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina y cloruro de acetilo. EM (m/e) = 381,3 (M+H+).
Ejemplo 26
trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico
Compuesto intermedio C
26.1 4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo Se añade a temperatura ambiente y en atmósfera de argón el 2-5-difluorbenzonitrilo (1,00 g, 7,2 mmoles) a una mezcla agitada de hidruro sódico (del 55%, 207 mg, 9 mmoles) en DMF (10 ml). Se añade en porciones el 4hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (3,32 g, 17 mmoles). Se agita la mezcla resultante a 50 °C durante varias horas y después se reparte entre H2O y EtOAc. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa sat. de NH4Cl y salmuera y se seca con MgSO4. Por evaporación del disolvente se obtienen 2,24 g (97,2%, 7 mmoles) de un sólido ligeramente marrón. EM (m/z) = 321,1 (M+H+).
Compuesto intermedio D
26.2 clorhidrato del 5-fluor-2-(piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo Se trata una solución de 4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (2,2 g, 0,7 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml) con una solución sat. de HCl en Et2O (10 ml). Después de 3 h se recoge el sólido formado por filtración y se lava con Et2O, obteniéndose 1,7 g (95%, 0,68 mmoles) de un sólido ligeramente marrón. EM (m/z) = 221,3 (M+H+).
26.3 trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 (1.3) partiendo del clorhidrato del 5-fluor-2-(piperidin-4-iloxi)benzonitrilo y trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de tert-butilo con triacetoxiborhidruro sódico en 1,2dicloroetano. EM (m/e) = 446,3 (M+H+).
26.4 compuesto del ácido trifluoracético con trans-2-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-iloxi}-5-fluorbenzonitrilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 (1.4) partiendo del trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo y ácido trifluoracético. EM (m/e) = 346,2 (M+H+).
26.5 (4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 (1.5) a partir de la sal del ácido trifluoracético del trans-2-{1[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-iloxi}-5-fluor-benzonitrilo y ácido ciclobutanocarboxílico empleando el tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y N-etildiisopropilamina en DMF. Se recoge el residuo en metanol y se purifica por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua. EM (m/e) = 428,0 (M+H+).
Aplicando el mismo procedimiento se obtienen otros derivados del correspondiente trans-2-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-iloxi}-5-fluor-benzonitrilo y el ácido correspondiente. Abarcan los ejemplos de 26 a 33.
Ej. nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM hallado (M+H)+
26
trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico 427,5 trans-2-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-iloxi}-5-fluorbenzonitrilo y ácido ciclobutanocarboxílico 428,0
27
trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico 457,5 trans-2-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-iloxi}-5-fluorbenzonitrilo y ácido tetrahidropirano-4-carboxílico 458,3
28
4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(2-ciano4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-benzamida 484,0 trans-2-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-iloxi}-5-fluorbenzonitrilo y ácido 4-cloro-benzoico 484,3
29
N-trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-4-metoxi-benzamida 479,6 trans-2-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-iloxi}-5-fluorbenzonitrilo y ácido 4-metoxibenzoico 480,3
30
N-trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-3-metoxi-propionamida 413,5 trans-2-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-iloxi}-5-fluorbenzonitrilo y ácido 3-metoxipropiónico 414,3
31
trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico 431,5 trans-2-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-iloxi}-5-fluorbenzonitrilo y ácido ciclopropanocarboxílico 432,2
32
trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido 2metil-ciclopropanocarboxílico 427,5 trans-2-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-iloxi}-5-fluorbenzonitrilo y ácido 2-metil-ciclopropanocarboxílico 428,4
33
trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico 455,6 trans-2-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)etil]-piperidin-4-iloxi}-5-fluorbenzonitrilo y ácido tiofeno-2-carboxílico 456,3
10 Ejemplo 34
Trans-N-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida Con arreglo a la síntesis de la N-trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida (ejemplo 8) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir la sal del ácido trifluoracético del trans-2-{1-[2-(4-amino-ciclohexil)-etil]piperidin-4-iloxi}-5-fluor-benzonitrilo y cloruro de acetilo EM (m/e) = 381,3 (M+H+).
15 Ejemplo 35
trans-N-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2,2,2-trifluor-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado como producto secundario de la reacción de la sal del ácido trifluoracético de la 20 trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amina y cloruro de acetilo (ejemplo 34) EM (m/e) = 442,3 (M+H+).
Ejemplo 36
trans-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico
5 Con arreglo a la síntesis de la trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1H-indol-2carboxílico (ejemplo 1) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la trans-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)-piperidin1-il]-etil}-ciclohexil)-amina y ácido ciclobutanocarboxílico empleando el tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio y la N-etildiisopropilamina en DMF. Se recoge el residuo en metanol y se purifica por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua. EM (m/e) = 453,0. (M+H+).
Aplicando el mismo procedimiento se obtienen otros derivados de la correspondiente trans-(4-{2-[4-(2,3-diclorofenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amina y del correspondiente ácido. Abarcan los ejemplos de 36 a 39.
Ej. nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM hallado (M+H)+
36
trans-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico 453,4 trans-(4-{2-[4-(2,3-diclorofenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amina y ácido ciclobutanocarboxílico 453,0
37
trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3metoxi-propionamida 457,4 trans-(4-{2-[4-(2,3-diclorofenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amina y ácido 3metoxi-propiónico 457,2
38
trans-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico 481,4 trans-(4-{2-[4-(2,3-diclorofenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amina y ácido tiofeno-2-carboxílico 481,1
39
trans-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4carboxílico 483,4 trans-(4-{2-[4-(2,3-diclorofenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amina y ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico 483,3
Ejemplo 40
N-trans-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
15 Con arreglo a la síntesis de la N-trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida (ejemplo 8) se obtiene el compuesto epigrafiado por reacción de trans-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)amina y cloruro de acetilo. EM (m/e) = 415,3 (M+H+).
Ejemplo 41
20 trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico Con arreglo a la síntesis del ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amina y el ácido ciclobutanocarboxílico. Por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (m/e) = 471,0 (M+H+).
25 Aplicando el mismo procedimiento se han sintetizado otros derivados. Abarcan los ejemplos de 41 a 45.
Ej. nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM hallado (M+H)+
41
trans-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)amida del ácido ciclobutanocarboxílico 471,4 trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amina y ácido ciclobutanocarboxílico 471,0
Ej. nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM hallado (M+H)+
42
trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furano-2-carboxílico 487,4 trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amina y ácido tetrahidro-furano-2-carboxílico 487,2
43
trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico 501,4 trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amina y ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico 501,4
44
N-trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-3-metoxi-propionamida 475,4 trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amina y ácido 3metoxi-propiónico 475,1
45
trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico 499,4 trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amina y ácido tiofeno2-carboxílico 499,4
Ejemplo 46
N-trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida Con arreglo a la síntesis de la N-trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida (ejemplo 8) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)
5 amina y cloruro de acetilo. EM (m/e) = 432,3 (M+H+).
Ejemplo 47
trans-(4-{2-[4-(2,4,6-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico
10 Con arreglo a la síntesis del ejemplo 19 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la trans-(4-{2-[4-(2,4,6trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amina y ácido ciclobutanocarboxílico. Por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (m/e) = 439,0 (M+H+). Aplicando el mismo procedimiento se han sintetizado otros derivados. Abarcan los ejemplos de 47 a 50.
Ej . nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM hallado (M+H)+
47
trans-(4-{2-[4-(2,3-diclorofenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico 438,5 trans-(4-{2-[4-(2,4,6-trifluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amina y ácido ciclobutanocarboxílico 439,0
48
trans-(4-{2-[4-(2,4,6-trifluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furano-2-carboxílico 454,5 trans-(4-{2-[4-(2,4,6-trifluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amina y ácido tetrahidro-furano-2-carboxílico 455,4
49
4-metoxi-N-trans-(4-{2-[4-(2,4,6trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-benzamida 490,5 trans-(4-{2-[4-(2,4,6-trifluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amina y ácido 4-metoxi-benzoico 491,2
Ej . nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM hallado (M+H)+
50
4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(2,4,6trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-benzamida 494,9 trans-(4-{2-[4-(2,4,6-trifluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amina y ácido 4-cloro-benzoico 495,2
Ejemplo 51
trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico
Con arreglo a la síntesis del ejemplo 19 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la trans-(4-{2-[4-(2,4,5trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amina y ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico. Por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (m/e) = 469,5 (M+H+).
Aplicando el mismo procedimiento se sintetizan otros derivados. Abarcan los ejemplos de 51 a 56.
Ej. nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM hallado (M+H)+
51
trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4carboxílico 468,5 trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amina y ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico 469,5
52
trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico 438,5 trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amina y ácido ciclobutanocarboxílico 439,0
53
trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2-metil-ciclopropanocarboxílico 438,5 trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amina y ácido 2metil-ciclopropanocarboxílico 439,5
Ej. nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM hallado (M+H)+
54
4-metoxi-N-trans-(4-{2-[4-(2,4,5trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-benzamida 490,5 trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amina y ácido 4metoxi-benzoico 491,2
55
4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(2,4,5trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-benzamida 494,9 trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amina y ácido 4cloro-benzoico 495,2
56
trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico 466,5 trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluorfenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amina y ácido tiofeno-2-carboxílico 467,2
Ejemplo 57
N-trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida Con arreglo a la síntesis de la N-trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida (ejemplo 8) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amina
5 y cloruro de acetilo. EM (m/e) = 399,3 (M+H+).
Ejemplo 58
trans-(4-{2-[4-(4-ciano-2-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico
10 Con arreglo a la síntesis del ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del trans-4-{1-[2-(4-aminociclohexil)-etil]-piperidin-4-iloxi}-3-fluor-benzonitrilo y ácido tiofeno-2-carboxílico. Por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (m/e) = 456,3 (M+H+).
Ejemplo 59 15 N-trans-(4-{2-[4-(2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
59.1 4-(2-ciano-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo Se añade a temperatura ambiente el 2-fluorbenzonitrilo (2,00 g, 17 mmoles) a una mezcla agitada en atmósfera de Ar de NaH (del 60%, 793 mg, 20 mmoles) en DMF (20 ml). Se añade en porciones el 4-hidroxipiperidina-1
20 carboxilato de tert-butilo (3,32 g, 17 mmoles). Se agita la mezcla resultante a 50ºC durante varias horas y después se reparte entre H2O y EtOAc. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa sat. de NH4Cl y salmuera y se seca con MgSO4. Por evaporación del disolvente se obtienen 5,65 g (rendimiento cuantitativo, 0,17 mmoles) de un aceite amarillo. EM (m/z) = 303,1 (M+H+).
25 59.2 clorhidrato del 2-(piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo Se trata una solución de 4-(2-ciano-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (5,14 g, 17 mmoles) en CH2Cl2 (40 ml) con una solución sat. de HCl en Et2O (20 ml). Después de 2 h se recoge el sólido formado por filtración y se lava con E2O, obteniéndose 3,38 g (83%, 14 mmoles) de un polvo blanco. EM (m/z) = 202,2 (M++).
5 59.3 trans-4-{2-[4-(2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo Se agita a temperatura ambiente durante una noche una solución del clorhidrato del 2-(piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo (255 mg, 1,07 mmoles) y [trans-4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de tert-butilo (284 mg, 1,18 mmoles) en 1,2dicloroetano (5 ml). Se añade el Na(AcO)3BH (340 mg, 1,60 mmoles) y se continúa la agitación durante 24 h. Se reparte la mezcla entre H2O y EtOAc. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y salmuera.
10 Después de secar (MgSO4) se evapora el disolvente y se purifica el producto por cromatografía (de CH2Cl2 a CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose 315 mg (69%, 0,74 mmoles) de un sólido blanco mate. EM (m/z) = 428,4 (M+H+).
59.4 clorhidrato del 2-{1-[2-(trans-4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-iloxi}-benzonitrilo Se trata una solución del trans-4-{2-[4-(2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo (305 mg,
15 0,71 mmoles) en CH2Cl2 (3 ml) con una solución sat. de HCl en Et2O (2 ml). Después de 2 h se recoge el sólido formado por filtración y se lava con Et2O, obteniéndose 249 mg (96%, 0,68 mmoles) de un polvo blanco. EM (m/z) = 328,2 (M+H+)
59.5 N-(trans-4-{2-[4-(2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
20 A una solución de AcOH (21 mg, 0,34 mmoles) en DMF (3 ml) se le añaden sucesivamente TBTU (111 mg, 0,34 mmoles) y Et3N (100 mg, 0,98 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 90 min se añade el clorhidrato del 2-{1-[2-(trans-4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-iloxi}-benzonitrilo (120 mg, 0,33 mmoles). Se continúa la agitación durante una noche, después se evapora el disolvente y se reparte el residuo entre H2O y EtOAc. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y salmuera y se seca con MgSO4. Por
25 evaporación del disolvente se obtienen 102 mg (84%, 0,28 mmoles) de un sólido blanco mate. EM (m/z) = 370,2 (M+H+). Aplicando el mismo procedimiento se sintetizan otros derivados. Abarcan los ejemplos de 59 a 60.
Ej. nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM hallado (M+H)+
59
N-(trans-4-{2-[4-(2-cianofenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-acetamida 369,5 clorhidrato de 2-{1-[2-(trans-4amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4iloxi}-benzonitrilo y ácido acético 370,2
60
(trans-4-{2-[4-(2-ciano-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)amida del ácido quinolina-4carboxílico 482,6 clorhidrato de 2-{1-[2-(trans-4amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4iloxi}-benzonitrilo y ácido quinolina4-carboxílico 483,3
61
N-(trans-4-{2-[4-(2-cianofenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-4-etoxi-benzamida 475,63 clorhidrato de 2-{1-[2-(trans-4amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4iloxi}-benzonitrilo y ácido 4-etoxibenzoico 476,1
Ejemplo 62 N-trans-(4-{2-[4-(4-cloro-2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
62.1 clorhidrato del 2-{1-[2-(trans-4-amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4-iloxi}-5-cloro-benzonitrilo
5 Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 59.4 partiendo del 5-cloro-2-fluorbenzonitrilo. EM (m/z) = 362,3 (M+H+).
62.2 N-(trans-4-{2-[4-(4-cloro-2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 59.5 a partir del clorhidrato del 2-{1-[2-(trans-4-amino-ci10 clohexil)-etil]-piperidin-4-iloxi}-5-cloro-benzonitrilo y de ácido acético. EM (m/z) = 404,5 (M+H+).
Aplicando el mismo procedimiento se sintetizan otros derivados. Abarcan los ejemplos de 62 a 64.
Ej. nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM hallado (M+H)+
62
N-(trans-4-{2-[4-(4-cloro-2-cianofenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-acetamida clorhidrato del 2-{1-[2-(trans-4amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4iloxi}-5-cloro-benzonitrilo y ácido acético 404,5
63
trans-(4-{2-[4-(4-cloro-2-cianofenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico clorhidrato del 2-{1-[2-(trans-4amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4iloxi}-5-cloro-benzonitrilo y ácido ciclopropanocarboxílico 430,5
64
trans-(4-{2-[4-(4-cloro-2-cianofenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico clorhidrato del 2-{1-[2-(trans-4amino-ciclohexil)-etil]-piperidin-4iloxi}-5-cloro-benzonitrilo y ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico 474,3
Ejemplo 65 15 N-trans-4-{2-[4-(3-cloro-2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
Compuesto intermedio O
20 (trans-4-acetilamino-ciclohexil)-acetato de etilo Se disuelve el (trans-4-amino-ciclohexil)-acetato de etilo (10,0 g, 45 mmoles) en CH2Cl2 (150 ml) y se le añaden Et3N y AcCl (3,89 g, 50 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h y después se lava con H2O y salmuera. Después de secar (Na2SO4) se evapora el disolvente, obteniéndose 8,42 g (82 %, 37 mmoles) de un sólido blanco. EM (m/z) = 228,3 ([M+H]+).
25 Compuesto intermedio P N-[trans-4-(2-Hidroxi-etil)-ciclohexil]-acetamida En un matraz seco se introducen el LiAlH4 (2,10 g, 55 mmoles) y THF (150 ml). Se enfría esta mezcla a 0 °C y se le añade por goteo una solución de (trans-4-acetilamino-ciclohexil)-acetato de etilo (8,42 g, 37 mmoles) en un poco de THF. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h, después se neutraliza cuidadosamente con H2O (5,6 ml), NaOH 1 N (3 x 5,6 ml) y más H2O (5,6 ml). Se agita la mezcla resultante durante una noche, después se separan los sólidos por filtración. Por evaporación del disolvente y secado con alto vacío se obtienen 5,25 g (76%, 28 mmoles) de un sólido ligeramente marrón. EM (m/z) = 186,4 ([M+H+]).
Compuesto intermedio Q
N-[trans-4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-acetamida Se añade DMSO (3,68 g, 47 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml) a -78°C a una solución agitada de cloruro de oxalilo (2,9 g, 23 mmoles) en CH2Cl2 (100 ml). Se agita a -78ºC durante 1 h, se añade una solución de N-[trans-4-(2-hidroxi-etil)ciclohexil]-acetamida (2,18 g, 12 mmoles) en CH2Cl2 (80 ml) y después de 2 h se añade la Et3N (7,14 g, 71 mmoles). Se deja que la mezcla se caliente a temperatura ambiente, se diluye con H2O y se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na2SO4) y se evapora el disolvente, obteniéndose el producto en bruto. Por cromatografía (CH2Cl2/MeOH 95:5) se obtienen 1,75 g (81 %, 9,5 mmoles) de un sólido ligeramente marrón. EM (m/z) = 184,3 ([M+H]+).
65.1 clorhidrato del 2-cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo Se obtiene el clorhidrato del 2-cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo de modo similar al descrito en el ejemplo 59.2 a partir del 2-cloro-6-fluor-benzonitrilo y 4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (m/z) = 237,0 ([M+H]+).
65.2 N-trans-(4-{2-[4-(3-cloro-2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida Se añade la N-[trans-4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-acetamida (compuesto intermedio Q, 111 mg, 0,60 mmoles) a una mezcla del clorhidrato del 2-cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo (131 mg, 0,48 mmoles) en 1,2-dicloroetano (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 h se añade el Na(AcO)3BH (152 mg, 0,72 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 7 h más y después se trata con una solución acuosa sat. de NaHCO3. Por extracción con CH2Cl2, secado con Na2SO4, evaporación del disolvente y cromatografía (gel de sílice modificado con amino, de heptano a EtOAc) se obtienen 114 mg (59%, 0,28 mmoles) del producto en forma de sólido blanco. EM (m/z) = 404,5 ([M+H]+).
Ejemplo 66
N-trans-(4-{2-[4-(3-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida
66.1 4-(3-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo Se añade por goteo el DEAD (214 mg, 1,2 mmoles) a una mezcla enfriada (0 °C) de 4-hidroxi-piperidina-1carboxilato de tert-butilo (206 mg, 1,0 mmol), 3-cloro-4-fluorfenol (150 mg, 1,0 mmol) y PPh3 (332 mg, 1,3 mmoles) en THF (5 ml). Se agita la mezcla amarilla a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía (de heptano a heptano:EtOAc 4:1), obteniéndose 205 mg (61%, 0,62 mmoles) del producto. Aceite viscoso amarillento. EM (m/z) = 330,3 ([M+H]+).
66.2 N-trans-(4-{2-[4-(3-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 65.2 partiendo del 4-(3-cloro-4-fluorfenoxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (m/z) = 397,1 ([M+H]+).
Ejemplo 67
N-trans-(4-{2-[4-(2,3,4-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 66 partiendo del 2,3,4-trifluorfenol. Sólido blanco. EM (m/z) = 399,3([M+H]+).
Ejemplo 68 (4-{2-[trans-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico
Compuesto intermedio C
68.1 trans-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el rac-cis-7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de tert-butilo (1 g, 5 mmoles) en dioxano (5 ml), se le añade el 2-cloro-4-fluorfenol (1,471 g, 10 mmoles) e hidróxido sódico (0,401 g, 10 mmoles). Después de un reflujo de 20 h se enfría la mezcla, se le añade cloruro amónico y se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío. Por cromatografía flash con heptano/AcOEt de 1:1 a heptano/AcOEt 1:2 se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido (0,778 g, rendimiento = 45 %). EM (m/e) = 404,5 (M+AcO-).
Compuesto intermedio D
68.2 sal del ácido trifluoracético del trans-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-3-ol Se disuelven 0,126 g (0,36 mmoles) de trans-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en diclorometano (1,5 ml), se añade a 0°C el ácido trifluoracético (0,25 ml, 3 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade lentamente el NaHCO3 hasta pH 9 y se extrae la mezcla 3 veces con diclorometano y acetato de etilo. Se evapora el disolvente, obteniéndose 0,093 g (0,26 mmoles, 71%) de un sólido blanco que se emplea sin purificación en los pasos siguientes. EM (m/e) = 246,2 (M+H+).
Compuesto intermedio J
68.3 trans-(4-{2-[(4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo Con arreglo a la síntesis del ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la sal del ácido trifluoracético del trans-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-3-ol, trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de tert-butilo y triacetoxiborhidruro sódico. (EM (m/e) = 471,4 (M+H+).
Compuesto intermedio K
68.4 trans-4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amina Con arreglo al procedimiento de síntesis del compuesto intermedio K, ejemplo 1, se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del trans-(4-{2-[(4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo en diclorometano y ácido trifluoracético. EM (m/e) = 371,3 (M+H+).
68.5 (4-{2-[trans-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4carboxílico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir de la trans-4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxipiperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amina y el ácido quinolina-4-carboxílico con tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio (0,035 g, 0,106 mmoles) y N-etildiisopropilamina en DMF. EM (m/e) = 527, 3 (M+H+).
Ejemplo 69
trans-(4-{2-[(3R,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4carboxílico
69.1 (3R,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo Se separan 0,700 g de trans-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 68.1) en Chiralpak AD empleando EtOH al 10% en heptano, obteniéndose 0,323 g de (3R,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo. EM = 405,4 (M+AcO-).
trans-(4-{2-[(3R,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4carboxílico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 69 a partir de la (3R,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxipiperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amina y ácido quinolina-4-carboxílico con tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio (0,035 g, 0,106 mmoles) y N-etildiisopropilamina en DMF. EM (m/e) = 526,3 (M+H+).
Ejemplo 70
trans-(4-{2-[(3S,4S)-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4carboxílico
70.1 (3S,4S)-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo Se separan 0,700 g de trans-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 69.1) en Chiralpak AD empleando EtOH al 10% en heptano, obteniéndose 0,322 g de (3S,4S)-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3hidroxi-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo. EM = 405,4 (M+AcO-).
trans-(4-{2-[(3S,4S)-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4carboxílico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 69 a partir de la (3S,4S)-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxipiperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amina y del ácido quinolina-4-carboxílico con tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,035 g, 0,106 mmoles) y N-etildiisopropilamina en DMF. EM (m/e) = 526,3 (M+H+).
Ejemplo 71
trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico
Compuesto intermedio G
trans-(4-amino-ciclohexil)-acetato de etilo
Paso 1
Se añade el ácido (4-nitro-fenil)-acético (0,005 g, 276 mmoles) a una solución agitada de 22,08 g de una solución de hidróxido sódico al 50 % en 450 ml de agua desionizada. Se trasvasa la solución amarilla transparente a un autoclave de alta presión, en el que se han introducido 30 g (511 mmoles) de catalizador de níquel sobre esponja humectada con agua. Se sella el autoclave, se lava con nitrógeno y se somete a una presión de 115 bar de hidrógeno. Se agita la mezcla reaccionante y se calienta a 125°C durante 48 h. A continuación se enfría el autoclave, se ventila y en atmósfera de nitrógeno se introducen en él otros 30 g (511 mmoles) del catalizador de níquel sobre esponja. Se lava de nuevo el autoclave con nitrógeno y se somete a una presión de 115 bar de hidrógeno y se calienta a 130°C con agitación (se observa una presión máxima de 130 bar). Se continúa la hidrogenación a 130ºC durante 5 días. se enfría el autoclave, se ventila y se lava con nitrógeno, se saca su contenido y se filtra para separar el catalizador. Una vez eliminado el disolvente se obtiene un material en bruto. Se emplea el compuesto intermedio directamente para el paso siguiente sin purificación. EM (m/e) = 158,3 (M+H+)
Paso 2
Se ajusta una solución del ácido trans-(4-amino-ciclohexil)-acético (74 g, 476 mmoles) recién obtenido a pH 5 con HCl del 25 %. Se concentra la mezcla a sequedad y se seca con vacío durante una noche. Se suspende el residuo en 146 ml de una solución etanólica 6,5N de HCl y se añaden 0,6 l de etanol a esta mezcla. Después de 4 h de reflujo, se enfría la mezcla, se filtra y se seca el líquido filtrado a sequedad con vacío. Se disuelve el residuo en etanol, se trata con éter y se enfría durante una noche en el frigorífico, obteniéndose el clorhidrato del trans-(4amino-ciclohexil)-acetato de etilo (19,7 g, 32% en los dos pasos) en forma de sólido blanco que se filtra y se seca con vacío. EM (m/e) = 186,1 (M+H+)
Compuesto intermedio L
ácido trans-{4-[(quinolina-4-carbonil)-amino]-ciclohexil}-acético
Paso 1
sal clorhidrato del {trans-4-[(quinolina-4-carbonil)-amino]-ciclohexil}-acetato de etilo Se disuelve una mezcla del clorhidrato del trans-(4-amino-ciclohexil)-acetato de etilo (3,63 g, 17 mmoles) en diclorometano (115 ml) y se le añade el clorhidrato del cloruro de quinolina-4-carbonilo (4,184 g, 18 mmoles) al que sigue una adición lenta a 0ºC de la trietilamina (11,3 ml, 81 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se separan por filtración las sales obtenidas y se extrae el líquido filtrado. Se lava la fase orgánica con NaHCO3 y salmuera. Se secan las fases orgánicas y se concentran, obteniéndose 3,8 g de un material en bruto. Por cromatografía flash con heptano/AcOEt 4:1 y después con AcOEt se obtiene un sólido que se recristaliza en EtOAc y n-heptano para obtener el compuesto epigrafiado en forma de sólido rosa (2,72 g, rendimiento = 42 %). EM (m/e) = 341,3 (M+H+).
Paso 2
ácido trans-{4-[(quinolina-4-carbonil)-amino]-ciclohexil}-acético Se hace reaccionar la sal clorhidrato del 4-[(quinolina-4-carbonil)-amino]-ciclohexil}-acetato de etilo (2,7 g, 8 mmoles) con hidróxido de litio monohidratado (3,33 g, 79 mmoles) en una mezcla de agua (65 ml) y THF (130 ml) y se calienta la mezcla reflujo durante 5 horas. Se concentran 2/3 de la mezcla y se añade HCl del 37% hasta pH 7. Se concentra la mezcla a sequedad, se le añaden 30 ml de agua y se filtra la suspensión, obteniéndose un sólido que se recristaliza en tolueno (2,2 g, rendimiento = 88,6 %). EM (m/e) = 313,1 (M+H+).
Compuesto intermedio M
trans-{4-[(quinolina-4-carbonil)-amino]-ciclohexil}-tioacetato de S-etilo Se añaden 2,19 g del ácido trans-{4-[(quinolina-4-carbonil)-amino]-ciclohexil}-acético (7 mmoles) a 1300 ml de diclorometano. A continuación se añaden 1,8 ml de cloruro de oxalilo (21 mmoles). Se calienta la suspensión a reflujo durante 3 horas y después se concentra la mezcla turbia con vacío. Se recoge el residuo en 500 ml de diclorometano en forma de suspensión y se preparan (1,28 g, 21 mmoles) de etiltiolato sódico fresco a partir de 1,45 ml de etanotiol y 12,07 ml de butil-litio (1,6 M en tolueno) a 0°C por agitación en dimetoxietano (20 ml) a temperatura
ambiente durante 1 h. Se agita la mezcla reaccionante durante una noche. Se añade el NaHCO3 y se extrae la fase orgánica tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas, se concentran y se cromatografía el residuo con heptano/AcOEt 1:1 y después con AcOEt, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido (1,97 g, rendimiento = 78,9 %). EM (m/e) = 357,3 (M+H+).
Compuesto intermedio N
trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-amida del ácido quinolina-4-carboxílico Se disuelve el trans-{4-[(quinolina-4-carbonil)-amino]-ciclohexil}-tioacetato de S-etilo (1,87 g, 5 mmoles) en acetona/cloruro de metileno (40/40 ml), se añaden 0,8 g de tamices moleculares a la mezcla y se agita la solución durante 0,5 h. Después se añaden 0,558 g (1 mmol) de paladio al 10 % sobre carbón activo y después 1,25 ml (8 mmoles) de trietil-silano. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1,5 h y se le añaden otros 0,558 g (1 mmol) de paladio al 10 % sobre carbón activo y 1,25 ml (8 mmoles) de trietil-silano y se continúa la agitación durante una hora más. Se filtra la mezcla a través de Celite y se concentran las aguas madres y se cromatografían empleando heptano/AcOEt 1:1 y después AcOEt, obteniéndose 1,1 g (37,1 mmoles, rendimiento = 70,8 %) del compuesto final. EM (m/e) = 297,3 (M+H+).
Trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico Se disuelve la 4-(4-fluor-fenoxi)-piperidina (compuesto intermedio D, ejemplo 1) (0,015 g, 0,076 mmoles) en 1,2-diclorometano (0,300 ml) y se le añade la trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-amida del ácido quinolina-4-carboxílico (0,025 g, 0,084 mmoles). Se añade el metanol (0,100 ml) para mejorar la solubilidad y se agita la mezcla durante una noche. Se añade el triacetoxiborhidruro sódico (0,029, 0,137 mmoles) a la solución transparente, que se agita a temperatura ambiente durante 10 horas. Se concentra la mezcla a sequedad, se recoge el residuo en metanol y se purifica por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con acetonitrilo/ agua. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran a presión reducida, obteniéndose 0,034 g de un sólido blanco (0,07 mmoles, 93%). EM (m/e) = 476,2 (M+H+).
Según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 71 se obtienen otros derivados de la correspondiente trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-amida del ácido quinolina-4-carboxílico y del correspondiente compuesto de piperidin4-iloxi-fenilo o -heteroarilo, obtenido por los métodos expuestos en esta solicitud de patente.
Ej. nº
Nombre sistemático PM Materiales de partida PM hallado (M+H)+
71
trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)amida del ácido quinolina-4carboxílico 475,6 trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]amida del ácido quinolina-4carboxílico y 4-(4-fluor-fenoxi)piperidina 476,2
72
trans-(4-{2-[4-(2,3-diclorofenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico 526,5 trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]amida del ácido quinolina-4carboxílico y 4-(2,3-diclorofenoxi)-piperidina 526,5
73
trans-(4-{2-[4-(3,4-diclorofenoxi)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico 505,06 trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]amida del ácido quinolina-4carboxílico y 4-(3,4-diclorofenoxi)-piperidina 505,3
Ejemplo 74
(trans-4-{2-[4-(piridin-4-iloxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 59 partiendo de la 4-(piperidin-4-iloxi)piridina (CAS nº 224178-65-8) y efectuando la reacción de adición de amida con el ácido quinolina-4-carboxílico. Cristales anaranjados. EM (m/z) = 459,3 ([M+H]+).
Ejemplo 75
N-(trans-4-{2-[4-(piridin-3-iloxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 59 partiendo de la 3-(piperidin-4-iloxi)piridina (CAS nº 310881-48-2) y efectuando la reacción de adición de amida con el ácido acético. Sólido blanco mate. EM (m/z) = 346,2 ([M+H]+).
Ejemplo A
Se pueden fabricar tabletas recubiertas con una película que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional.
Ingredientes
por tableta
núcleo:
compuesto de la fórmula (I)
10,0 mg 200,0 mg
celulosa microcristalina
23,5 mg 43,5 mg
lactosa hidratada
60,0 mg 70,0 mg
Povidone K30
12,5 mg 15,0 mg
almidón-glicolato sódico
12,5 mg 17,0 mg
estearato magnésico
1,5 mg 4,5 mg
(peso del núcleo)
120,0 mg 350,0 mg
película de recubrimiento:
hidroxipropil-metil-celulosa
3,5 mg 7,0 mg
polietilenglicol 6000
0,8 mg 1,6 mg
talco
1,3 mg 2,6 mg
óxido de hierro (amarillo)
0,8 mg 1,6 mg
dióxido de titanio
0,8 mg 1,6 mg
5 Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la cubierta de tipo película mencionada antes.
10 Ejemplo B
Pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional.
Ingredientes
por cápsula
compuesto de la fórmula (I)
25,0 mg
lactosa
150,0 mg
almidón de maíz
20,0 mg
talco
5,0 mg
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas del tamaño 2. 15 Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente:
compuesto de la fórmula (I)
3,0 mg
gelatina
150,0 mg
fenol
4,7 mg
carbonato sódico, hasta
pH final de 5,0
agua para soluciones inyectables
hasta 1,0 ml
Ejemplo D
Pueden fabricarse por un método convencional cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes 20 siguientes:
Contenido de la cápsula
compuesto de la fórmula (I)
5,0 mg
cera amarilla
8,0 mg
aceite de soja hidrogenado
8,0 mg
aceites vegetales parcialm. hidrogenados
34,0 mg
aceite de soja
110,0 mg
peso del contenido de la cápsula:
165,0 mg
cápsula de gelatina:
gelatina
75,0 mg
glicerina del 85 %
32,0 mg
Karion 83
8,0 mg (materia seca)
dióxido de titanio
0,4 mg
amarillo de óxido de hierro
1,1 mg
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla fundida caliente de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Se tratan las cápsulas de gelatina blanda rellenas con arreglo a los procedimientos habituales.
Ejemplo E
Se pueden fabricar de manera convencional bolsitas que contengan los ingredientes siguientes:
compuesto de la fórmula (I)
50,0 mg
lactosa, polvo fino
1015,0 mg
celulosa microcristalina (AVICEL PH 102)
1400,0 mg
carboximetil-celulosa sódica
14,0 mg
polivinilpirrolidona K 30
10,0 mg
estearato magnésico
10,0 mg
aditivos saborizantes
1,0 mg
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los 10 aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula general I:
    R2
    5 en la que:
    A es fenilo opcionalmente sustituido por uno o mas halógeno, ciano, o alquilo C1-6 sustituido por ciano o A es piridinilo; R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, alcoxi C1-6 o arilo opcionalmente sustituido 10 por halógeno,
    o es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra,
    o es heterocicloalquilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra,
    o es arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra,
    o es heteroarilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra,
    15 o es –NRbRc, en el que Rb es H o alquilo C1-6 y en el que Rc es H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, en el que Ra se elige entre: halógeno, -S(O)2-alquilo C1-6,
    20 ciano, oxo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por arilo, que está sustituido por halógeno, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6,
    25 alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, -NH(CO)-alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones, o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo C1-6 u oxo;
    30 R2 es H u OH; así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por
    uno o más halógenos o alcoxi C1-6. 35
  3. 3. Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 2, dichos compuestos se eligen entre el grupo formado por:
    N-trans(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida;
    40 N-trans(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; N-trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans(4-{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida;
    45 N-trans(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2,2,2-trifluor-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida;
    50 N-trans(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans(4-{2-[4-(2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans(4-{2-[4-(4-cloro-2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida;
    55 N-trans(4-{2-[4-(3-cloro-2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans(4-{2-[4-(3-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; N-trans(4-{2-[4-(2,3,4-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; y N-(trans-4-{2-[4-(piridin-3-iloxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida.
  4. 4.
    Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, en el que Ra es alquilo C1-6.
  5. 5.
    Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 4, dichos compuesto se eligen entre el grupo formado por: trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2-metil-ciclopropanocarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,4,6-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2-metil-ciclopropanocarboxílico; y trans-(4-{2-[4-(4-cloro-2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico.
  6. 6.
    Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que R1 es heterocicloalquilo de 5 a 12 eslabones.
  7. 7.
    Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 6, dichos compuestos se eligen entre el grupo formado por:
    trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furano-2-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,4,6-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furano-2-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; y trans-(4-{2-[4-(4-cloro-2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico.
  8. 8.
    Los compuestos de la fórmula I según una la reivindicación 1, en los que R1 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, en el que Ra se elige entre halógeno, alcoxi C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6 y heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo C1-6.
  9. 9.
    Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 8, dichos compuestos se eligen entre el grupo formado por:
    4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida; N-trans(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-metanosulfonil-benzamida; N-trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-metanosulfonil-benzamida; 4-cloro-N-trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; N-trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida; 4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-metoxi-benzamida; 4-metoxi-N-trans(4-{2-[4-(2,4,6-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; 4-cloro-N-trans(4-{2-[4-(2,4,6-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; 4-metoxi-N-trans(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; 4-cloro-N-trans(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; y N-trans(4-{2-[4-(2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-etoxi-benzamida.
  10. 10.
    Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es heteroarilo de 5 a 12 eslabones.
  11. 11.
    Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 10, dichos compuestos se eligen entre el grupo formado por:
    trans(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1H-indol-2-carboxílico; trans(4-{2[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico; trans(4-{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-6-carboxílico; trans(4-{2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico; trans(4-{2-[4-(2-ciano-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico; trans(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico; trans(4-{2-[4-(2,6-dicloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico; trans(4-{2-[4-(4-ciano-2-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico; trans(4-{2-[4-(2-ciano-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico;
    5 trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico; trans(4-{2-[(3R,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4carboxílico; trans(4-{2-[(3S,4S)-4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-3-hidroxi-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4carboxílico;
    10 trans(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico; trans(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico; trans(4-{2-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico; y trans(4-{2-[4-(piridin-4-iloxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico.
    15 12. Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es –NRbRc en el que Rb es H y Rc es H, arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, en el que Ra es halógeno o alquilo C1-6.
  12. 13. Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 12, dichos compuestos se eligen entre el grupo formado por:
    20 1-(4-cloro-fenil)-3-trans(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-urea; 1-trans(4-{2-[4-(4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-p-tolil-urea; 1-trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-p-tolil-urea; y 1-trans(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(4-cloro-fenil)-urea.
  13. 14. Un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, que consiste en los pasos siguientes:
    a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II:
    NH2 (II)
    30 con un ácido de la fórmula III:
    HOOCR1 (III)
    35 en presencia de un reactivo de adición para obtener un compuesto de la fórmula I:
    R2
    en las que A y R2 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y en la que R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, alcoxi C1-6, arilo opcionalmente sustituido por halógeno, 40 o es cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra,
    o es heterocicloalquilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra,
    o es arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra,
    o es heteroarilo de 5 a 12 eslabones opcionalmente sustituido por uno o más Ra;
    o con un isocianato o un para-nitro-carbamato, para obtener un compuesto de la fórmula I:
    R2
    en la que R1 es –NRbRc, en el que Rb es H o alquilo C1-6 y en el que Rc es arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra; en el que Ra tiene el significado definido en la reivindicación 1,
    5 y, si de desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
  14. 15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 así como sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso en el tratamiento o prevención de trastornos cognitivos, adicción a las drogas, depresión,
    10 ansiedad, dependencia de las drogas, demencias, desequilibro de la memoria, trastornos psicóticos, incluida la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manías, depresión psicótica y psicosis que comprenden la paranoia y los delirios.
  15. 16. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 así como de sus sales
    15 farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de trastornos cognitivos, adicción a las drogas, depresión, ansiedad, dependencia de las drogas, demencias, desequilibro de la memoria, trastornos psicóticos, incluida la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manías, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranoia y delirios.
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