ES2337915T3 - Conjugados con adtividad antiinflamatoria. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la estructura **(Ver fórmula)** o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Description
Conjugados con actividad antiinflamatoria.
Los medicamentos antiinflamatorios se pueden
clasificar en esteroideos y no esteroideos. Los compuestos
antiinflamatorios esteroideos siguen siendo los más eficaces en el
tratamiento de las enfermedades y los estados inflamatorios, tales
como: asma, enfermedades nasales inflamatorias tales como rinitis
alérgica, pólipos nasales, enfermedades intestinales tales como
enfermedad de Crohn, colitis, colitis ulcerativa, inflamaciones
dermatológicas tales como eczema, psoriasis, dermatitis alérgica,
neurodermatitis, pruritis, conjuntivitis y artritis reumatoide.
Además de su excelente potencia y eficacia, los medicamentos de este
tipo también poseen numerosos efectos secundarios desfavorables,
(por ejemplo, alteración del metabolismo de los carbohidratos,
disminución de la resorción de calcio, disminución de la excreción
de corticosteroides endógenos y alteración de las funciones
fisiológicas de la glándula pituitaria, corteza suprarrenal y timo.
Los esteroides presentes en el mercado son muy efectivos contra
afecciones y procesos inflamatorios mientras que sus efectos
secundarios sistémicos están aminorados. Las solicitudes de
patentes WO 94/13690; 94/14834; 92/13872 y 92/13873 describen los
denominados esteroides "blandos" o corticosteroides
hidrolizables indicados para aplicaciones tópicas en el sitio de
inflamación, mientras que sus efectos secundarios sistémicos
disminuyen debido a la hidrólisis en el suero, en el que el
esteroide activo se hidroliza muy rápidamente en la forma inactiva.
Sin embargo, todavía no se ha descubierto un esteroide ideal, sin
efectos desfavorables en un tratamiento continuo y a largo plazo
como el requerido para el control de enfermedades tales como asma o
enfermedad de Crohn, por lo que se está poniendo gran empeño en el
descubrimiento y desarrollo de esteroides con perfil terapéutico
mejorado.
Los antibióticos macrólidos se acumulan
preferiblemente dentro de células diferentes de los sujetos,
especialmente dentro de las células fagocíticas tales como las
células mononucleares de la sangre periférica y los macrófagos
peritoneales y alveolares. (Gladue, R. P. et al,
Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33,
277-282; Olsen, K. M. et al, Antimicrob.
Agents Chemother. 1996, 40,
2582-2585). Los efectos antiinflamatorios de
algunos macrólidos están descritos en la bibliografía, aunque sus
efectos son relativamente débiles. Por ejemplo, el efecto
antiinflamatorio de derivados de eritromicina (J. Antimicrob.
Chemother. 1998, 41, 37-46;
documento WO 00/42055) y de derivados de azitromicina ha sido
descrito recientemente (documento EP 0283055). También son
conocidos los efectos anti-inflamatorios de algunos
macrólidos por estudios in vitro e in vivo en modelos
de animales experimentales tales como en la peritonitis inducida por
zimosano en ratones (J. Antimicrob. Chemother. 1992,
30, 339-348) y la acumulación de neutrófilos
inducida por endotoxinas en la tráquea de rata (J. Immunol.
1997, 159, 3395-4005). También es
conocido el efecto modulador de los macrólidos sobre citocinas
tales como la interleucina 8 (IL-8) (Am. J.
Respir. Crit. Care. Med. 1997, 156,
266-271) e interleucina 5 (IL-5)
(documentos EP 0775489 y EP771564).
La publicación internacional Nº. WO 02/055531 A1
describe compuestos conjugados representados por la Fórmula II:
en la que M representa una
subunidad de macrólido que posee la propiedad de acumularse en
células inflamatorias, A representa una subunidad
anti-inflamatoria que puede ser esteroidea o no
esteroidea, y L representa una molécula enlazante que une M y A,
(b) sales, profármacos y solvatos farmacologicamente aceptables, (c)
procedimientos e intermedios para su preparación, y (d) su uso en
el tratamiento de enfermedades inflamatorias y afecciones en seres
humanos y animales. En el documento WO 02/05531, los compuestos
conjugados esteroide-macrólido tienen muy
probablemente la subunidad esteroidea en la posición N/9a del anillo
macrólido.
La solicitud publicada de EE.UU. 2004 0014685 y
la publicación internacional Nº. WO 04/005310 A2 se refiere a los
compuestos representados por la Fórmula III.
en la que M representa una
subunidad de macrólido (resto macrólido) derivada del macrólido que
posee la propiedad de acumularse en células inflamatorias, S
representa una subunidad esteroidea derivada de un fármaco
esteroideo con actividad anti-inflamatoria y L
representa una molécula enlazante que une M y S a sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables, procedimientos e intermedios
para su preparación y a su uso en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias y afecciones en seres humanos y
animales.
La solicitud publicada de EE.UU. 20040077612 se
refiere a nuevos compuestos representados por la Fórmula IV.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que M representa una
subunidad de macrólido (resto macrólido) derivada del macrólido que
posee la propiedad de acumularse en células inflamatorias, V
representa una subunidad esteroidea
anti-inflamatoria o no esteroidea o un
anti-neoplásico o subunidad antiviral y L representa
a un grupo enlazante que une covalentemente M y V a sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables, procedimientos e intermedios
para su preparación y a su uso en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias y afecciones en seres humanos y
animales.
La solicitud publicada de EE.UU. 2004 0097434 y
la publicación internacional Nº. WO 04/005309 se refiere a nuevos
compuestos representados por la Fórmula V.
\vskip1.000000\baselineskip
en la que M representa una
subunidad de macrólido (resto macrólido) derivada del macrólido que
posee la propiedad de acumularse en células inflamatorias, D
representa una subunidad no esteroidea (resto no esteroideo)
derivada de un fármaco no esteroideo con actividad
anti-inflamatoria, analgésica y/o antipirética
(AINES) y L representa a un grupo enlazante covalente que une M y D
a sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, procedimientos
e intermedios para su preparación y a su uso en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias y afecciones en seres humanos y
animales.
La solicitud publicada de EE.UU. 20050080003
describe además todavía compuestos conjugados que tienen una
subunidad anti-inflamatoria esteroidea o no
esteroidea D unida vía la cadena L a la posición N/9a de una
subunidad macrólida tipo aglicona.
La solicitud publicada de EE.UU. 20040087517 y
la publicación internacional WO2003/070174 describen un conjugado
de (i) un "transportoforo" y (ii) un "agente terapéutico no
antibiótico" covalentemente unido por un enlace o un enlazante
que incorporan el transportoforo. El transportoforo y el conjugado
deben tener una relación de selectividad inmune de al menos 2. El
"transportoforo" se define de forma amplia como un compuesto,
una parte del cual imita y se reconoce como un sustrato para
la(s) proteína(s) de transporte.
Sin embargo, queda la necesidad de nuevos
conjugados anti-inflamatorios de macrólidos y
esteroides que posean acción terapéutica.
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La presente invención se refiere al compuesto
representado por la Fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
La presente descripción se refiere a: a) nuevos
compuestos representados por la estructura I:
en la que M representa una
subunidad de macrólido derivada de macrólidos, que posee la
propiedad de acumularse en células inflamatorias, Z representa o
bien una subunidad esteroidea o una subunidad no esteroidea derivada
de fármacos anti-inflamatorios no esteroideos
(AINES), y L representa una cadena que une M y Z; b) sus sales y
solvatos farmacológicamente aceptables; c) los procedimientos e
intermedios para su preparación, y d) su actividad y uso en el
tratamiento de enfermedades y afecciones inflamatorias en seres
humanos y animales. Específicamente, la subunidad de macrólido es
un
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolida
A o una subunidad aglicona de azitromicina y el enlace a Z se
efectúa vía el enlazante L a través del grupo hidroxi en la posición
C/11 o a través del nitrógeno en la posición 9a del anillo de
aglicona. Además, específicamente, la subunidad de macrólido es una
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolida
A o una subunidad aglicona de azitromicina y Z es una subunidad
esteroidea y el enlace a M se efectúa vía el enlazante L a través
del grupo hidroxi
17\alpha.
\vskip1.000000\baselineskip
Una característica de los compuestos
representados por la fórmula (I) es su acumulación selectiva en
órganos y en células diana en las enfermedades y afecciones
inflamatorias anteriormente mencionadas. Estas propiedades
farmacocinéticas permiten a los compuestos representados por la
fórmula (I) actuar en el sitio de la inflamación en células con
inflamación inhibiendo la producción de los agentes mediadores de la
inflamación. De esta manera, se evitan los efectos secundarios
sistémicos desfavorables de los corticosteroides o de las moléculas
antiinflamatorias no estereoideas, y la acción terapéutica ya sea
del resto de esteroide o AINE se dirige a la zona en la que más se
necesita. Tras su aplicación local o sistémica, las moléculas se
acumulan rápidamente en las células con inflamación en las que
actúan inhibiendo la producción de citocinas y de quimiocinas y/o de
otros agentes mediadores inflamatorios, suprimiendo así la
inflamación.
De acuerdo con el estado de la técnica conocido
y establecido, el compuesto representado por la Fórmula Ia,
que es el objeto de la presente
invención, sus sales farmacologicamente aceptables, composiciones
farmacéuticas que las comprenden, no ha sido descrito hasta ahora.
El compuesto que es el objeto de la presente invención no ha sido
descrito como sustancia anti-inflamatoria o como un
inhibidor de acumulación eosinofílica en tejidos de
inflamación.
En un aspecto, la presente descripción se
refiere a:
a) compuestos representados por la Fórmula
I:
en la que M representa una
subunidad de macrólido con la subestructura
VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1}, R^{2} , R^{3}, R^{4} y R^{5}
son, independientemente entre sí, hidrógeno o grupos tales como
alquilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilo),
alcanoilo (preferiblemente acetilo), alcoxicarbonilo
(preferiblemente metoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo),
arilmetoxicarbonilo (preferiblemente benciloxicarbonilo), aroilo
(preferiblemente benzoilo), arilalquilo (preferiblemente bencilo),
alquilsililo (preferiblemente trimetilsililo),
alquilsililalcoxialquilo (preferiblemente trimetilsililetoximetilo)
o un enlace covalente con X^{1} de cadena L de fórmula IX o XIII;
o R^{4} es un grupo que puede combinarse con R^{5} para formar
un carbonato cíclico o carbamato, o con >NR_{N} forma un
carbamato cíclico.
En otro aspecto R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} se eligen independientemente del grupo que
consiste en alquilo C_{1}-C_{4} e
hidrógeno.
En otro aspecto R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} se eligen independientemente del grupo que
consiste en metilo e hidrógeno.
En otro aspecto R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
En otro aspecto R^{4} es un grupo que puede
combinarse con R^{5} para formar un carbonato o carbamato cíclico
o R^{4} es un grupo que puede combinarse con >NR_{N} para
formar un carbamato cíclico.
En otro aspecto R^{4} representa un enlace
covalente con X^{1} de cadena L de fórmula IX.
R_{N} representa hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o el enlace covalente con X^{1} de
cadena L de fórmula IX o XIII.
L representa una cadena enlazante con
subestructura IX o XIII:
\vskip1.000000\baselineskip
IX-X^{1}-(CH_{2})_{m}-Q-(CH_{2})_{n}-X^{2}-
\vskip1.000000\baselineskip
XIII-X^{1}-(CH_{2})_{m}-V-(CH_{2})_{p}-Q-(CH_{2})_{n}-X^{2}-
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- X^{1} se selecciona entre: -CH_{2}-, -CH_{2}-NH-, -C(O)-, -OC(O)-, =N-O-, -C(O)NH- o -OC(O)NH-;
- \quad
- X^{2} se selecciona entre: -NH-, -CH_{2}-, -NHC(O)-, -C(=O), -OC(O)-, -C(=O)O-, o -C(O)NH-;
- \quad
- Q es -NH- o -CH_{2}-;
- \quad
- en el que cada grupo -CH_{2}- o -NH- se sustituyen opcionalmente por alquilo C_{1}-C_{7},
- \quad
- alquenilo C_{2}-C_{7}, alquinilo C_{2}-C_{7}, C(O)R^{x}, C(O)OR^{x}, C(O)NHR^{x}, CH_{2}C(O)OR^{x}, en el que R^{x} puede ser alquilo C_{1}-C_{7}, arilo o heteroarilo;
- \quad
- V es -NH- o -NH-C(O)-;
- \quad
- los símbolos m, n y p son independientemente cero o un número entero entre 1 y 12
- \quad
- con la condición de que si Q=NH; n no puede ser cero.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere esta definición del grupo enlazante
no sólo para conjugados de no esteroides y macrólidos de Fórmula
VIII sino para cualquier conjugado que esté representado por la
Fórmula I. Se pueden usar otros grupos enlazantes con tal de que
proporcionen el espaciador necesario y puedan servir para unir una
subunidad de la Fórmula I con la otra, como es bien sabido en la
técnica. Por ejemplo en el documento de patente de EE.UU. 6.297.260,
en la reivindicación 1 y la lista específica de AINES contenida en
ella.
Z representa una subunidad no esteroidea
derivada de fármacos anti-inflamatorios no
esteroideos (AINES) o una subunidad esteroidea preferiblemente un
esteroide de subestructura X:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{a}, R^{b}, independientemente, son
hidrógeno, metilo o halógeno;
R^{f} es hidrógeno, grupo hidroxilo o halógeno
(preferiblemente cloro) o forma un grupo C=O (carbonilo) con el
átomo de carbono al que está unido;
R^{c} es hidroxi; alquilo
C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilo); alcoxi
C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi);
alquil
C_{1}-C_{4}-hidroxi
(preferiblemente CH_{2}OH); NH-alquilo
C_{1}-C_{4} (preferiblemente NHCH_{3});
CH_{2}OC(O)alquilo C_{1}-C_{4}
(preferiblemente CH_{2}OC(O)CH_{3});
XC(O)N(R^{1}R^{2}) en el que X es S o O,
R^{1} y R^{2} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{6} o R^{1} y R^{2} juntos son
alquileno C_{1}-C_{6}; o R^{c} es SCH_{2}Y o
CH_{2}Y en el que Y es halógeno (preferiblemente cloro o flúor) o
R^{c} es el enlace covalente con X^{2} de cadena L, a condición
de que la cadena L esté unida a R^{4} de la subunidad de
macrólido de fórmula VIII;
R^{d} es el enlace covalente con X^{2} de
cadena L, hidrógeno, hidroxi, metilo o alcoxi
C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi o
n-propoxi) o junto con R^{e} y átomos de C
pertinentes representan un anillo 1,3-dioxolano que
adicionalmente puede estar mono o disustituido con alquilo o
alquenilo (preferiblemente 2,2-dimetilo o
2-monopropilo o anillo
trans-propenilo);
R^{e} es hidrógeno, hidroxi, metilo o alcoxi
C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi o
n-propoxi) o junto con el R^{d} y los átomos de C
pertinentes representan un anillo de 1,3-dioxolano
que adicionalmente puede estar mono o disustituido con alquilo o
alquenilo (preferiblemente 2,2-dimetilo o
2-monopropilo o anillo
trans-propenilo).
En otro aspecto R^{d} es preferiblemente el
enlace covalente con X^{2} de cadena L;
R^{j} es hidrógeno o halógeno (preferiblemente
cloro).
\newpage
En otro aspecto la presente descripción se
refiere a compuestos de Formula X elegidos del grupo que consiste
en
En otro aspecto, la presente descripción se
refiere a procedimientos para la preparación de los compuestos
anteriores y a intermedios que se pueden usar en dicha
preparación.
En un tercer aspecto, la presente descripción se
refiere a combinaciones de uno o más de los compuestos anteriores
en cantidades suficientes para la supresión de procesos
inflamatorios; (por ej. dos o más conjugados de AINE de la
descripción, dos o más conjugados esteroideos de la invención y de
la descripción, dos o más compuestos de la invención y de la
descripción siendo uno al menos un conjugado de AINE de la
descripción y siendo otro al menos un conjugado esteroideo de la
invención y de la descripción.) Estas combinaciones ofrecen
actividad antiinflamatoria más pronunciada si se necesita tratar
enfermedades y afecciones inflamatorias.
Todavía en otro aspecto de la invención y de la
descripción se contempla una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la invención y de la descripción y sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables del mismo que incluyen un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos incluyen, pero sin
limitarse a ellos, carboximetilcelulosa y sus sales, ácido
poliacrílico y sus sales, polímeros carboxivinílicos y sus sales,
ácido algínico y sus sales, alginato de propilenglicol, quitosano,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa,
poli(alcohol vinílico), polivinil pirrolidona, polímero de
N-vinilacetamida, poli(metacrilato de
vinilo), polietilenglicol, pluronic, gelatina, copolímero de metil
vinil éter-anhídrido maleico, almidón, almidón
soluble, croscarmelosa, pululano y un copolímero de acrilato de
metilo y acrilato de 2-etilhexilo, lecitina,
derivado de lecitina, ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol,
ésteres de ácidos grasos con glicerina, ésteres de ácidos grasos
con sorbitán, ésteres de ácidos grasos con
polioxietilen-sorbitán, ésteres de ácidos grasos con
polietilenglicol, aceite de ricino polioxietilénico hidrogenado,
ésteres alquílicos polioxietilénicos y pluronic. Un sistema tampón
apropiado si se utiliza diluyente está en el intervalo de pH 4 a 8,
junto con alcoholes de bajo peso molecular como etanol e
isopropanol. Es adecuado el uso de conservantes y agentes
enmascarantes.
Otro aspecto de la invención y de la descripción
es el uso del compuesto de la invención y de la descripción en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias, trastornos y afecciones caracterizadas por o
asociadas con una respuesta inmunitaria inflamatoria indeseable y
todas las enfermedades y afecciones inducidas por o asociadas con
una secreción excesiva de TNF-\alpha e
IL-1.
Otro aspecto más de la invención y de la
descripción comporta el uso del compuesto de la invención y de la
descripción en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de afecciones inflamatorias, trastornos inmunes o anafilácticos
asociados a la infiltración de leucocitos en el tejido
inflamado.
En otro aspecto más de la invención y de la
descripción, las afecciones inflamatorias y los trastornos
inmunitarios adecuados para ser tratados por los compuestos de la
invención y de la descripción se eligen del grupo que consiste en
asma, síndrome disneico en adultos, bronquitis, fibrosis quística,
artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis,
artritis gotosa, uveítis, conjuntivitis, afecciones intestinales
inflamatorias, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, proctitis
distal, psoriasis, eczema, dermatitis, daño por infarto coronario,
inflamación crónica, choque endotóxico y trastornos proliferativos
de los músculos lisos.
En otro aspecto más de la invención y de la
descripción, las afecciones inflamatorias y los trastornos
inmunitarios adecuados para ser tratados por los compuestos de la
invención y de la descripción se eligen del grupo que consiste en
asma, síndrome disneico en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (COPD), afecciones intestinales inflamatorias, enfermedad
de Crohn, bronquitis, y fibrosis quística.
Otro aspecto más de la invención y de la
descripción comporta el uso de un compuesto de la invención y de la
descripción en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de enfermedades inflamatorias, trastornos y afecciones
caracterizados por o asociados con la producción desregulada
excesiva de citocinas o mediadores inflamatorios.
Los símbolos M, L y Z representan tres
subunidades diferentes de compuestos de Fórmula I. El símbolo M
representa la subunidad de macrólido, y el símbolo Z representa la
subunidad esteroidea o no esteroidea unida a través de la cadena L
con la subunidad de macrólido M.
En la Fórmula I, Z puede representar una
subunidad anti-inflamatoria no esteroidea, es decir,
un resto de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINES). Los
AINES adecuados incluyen, aunque no están limitados a, los que
inhiben cicloxigenasa, la enzima responsable de la biosíntesis de
las prostaglandinas y ciertos inhibidores autocoides, incluyendo
inhibidores de las diversas isozimas de cicloxigenasa (incluyendo,
pero sin limitarse a ellas, cicloxigenasa 1 y 2), y como
inhibidores tanto de cicloxigenasa como de lipoxigenasa se refiere
a un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE),
tal como los AINEs disponibles en el mercado aceclofenaco,
acemetacina, acetaminofeno, acetaminosalol, ácido acetilsalicílico,
ácido
acetil-salicílico-2-amino-4-picolina,
ácido 5-aminoacetilsalicílico, alclofenaco,
aminoprofeno, amfenaco, ampirona, ampiroxicam, anileridina,
bendazaco, benoxaprofeno, bermoprofeno,
\alpha-bisabolol, bromfenaco, acetato de ácido
5-bromosalicílico, bromosaligenina, ácido
buclóxico, butibufeno, carprofeno, celecoxib, cromoglicato,
cinmetacina, clidanaco, clopiraco, diclofenaco sódico, diflunisal,
ditazol, droxicam, ácido enfenámico, etodolaco, etofenamato,
felbinaco, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno,
fentiazaco, fepradinol, flufenaco, ácido flufenámico, flunixina,
flunoxaprofeno, flurbiprofeno, glucametacina, salicilato de glicol,
ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, indometacina, indoprofeno,
isofezolaco, isoxepaco, isoxicam, cetoprofeno, cetorolaco,
lornoxicam, loxoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico,
meloxicam, mesalamina, ácido metiazínico, mofezolaco, montelukast,
ácido micofenólico, nabumetona, naproxeno, ácido niflúmico,
nimesulida, olsalazina, oxaceprol, oxaprozina, oxifenbutazona,
paracetamol, parsalmida, perisoxal, salicilato de fenilacetilo,
fenilbutazona, salicilato de fenilo, pirazolaco, piroxicam,
pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, reserveratol,
salacetamida, salicilamida, ácido
salicilamida-O-acético, ácido
salicilsulfúrico, salicina, salicilamida, salsalato, sulindaco,
suprofeno, suxibuzona, tamoxifeno, tenoxicam, teofilina, ácido
tiaprofénico, tiaramida, ticlopidina, tinoridina, ácido tolfenámico,
tolmetina, tropesina, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno,
zomepiraco, tomoxiprol, zafirlukast y ciclosporina. Se describen más
géneros de AINEs y más compuestos AINEs particulares en la patente
de EE.UU. Nº. 6.297.260 (especialmente en las fórmulas genéricas de
su reivindicación 1 y la enumeración de la lista específica de los
AINEs contenidos en ella y en la reivindicación 3), y los AINEs
tiazulidénicos descritos en la Solicitud Internacional de Patente
WO 01/87890. Se prefieren ácido flufenámico, flunixin y celecoxib.
En ciertas realizaciones, la subunidad AINE no es ácido
acetilsalicílico ni tampoco ácido micofenólico.
En la Fórmula I, Z también puede representar una
subunidad esteroidea incluyendo, pero sin limitación,
corticosteroides (tales como glucocorticoides y
mineralocorticoides) y andrógenos. Ejemplos no limitantes de
corticosteroides incluyen cortisol, cortisona, clobetasol,
hidrocortisona, fludrocortisona, fludroxicortida, flumetasona,
flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortolona,
fluorometolona, prednisona, prednisolona,
6-alfa-metilprednisolona,
triamcinolona, alclometasona, beclometasona, betametasona,
budesonida, dexametasona, amcinonida, cortivazol, desonida,
desoximetasona, diflucortolona, difluprednato, fluclorolona y
diclorisona, fluperinideno, fluticasona, halcinonida, meprednisona,
metilprednisolona, parametasona, prednazolina, prednilideno,
tixocortol, triamcinolona, y derivados de los mismos con ácidos,
p.ej., acetato, propionato, dipropionato, valerato, fosfato,
isonicotinato, metasulfobenzoato, tebutato y hemisuccinato.
Salvo indicación en contrario, los siguientes
términos tienen los significados adscritos a continuación.
"Halógeno" significa un átomo de halógeno
que puede ser preferiblemente: flúor, cloro o bromo (lo más
preferiblemente flúor o cloro).
"Alquilo" representa un radical
hidrocarbonado monovalente saturado, lineal o ramificado, de uno a
diez átomos de carbono, más preferiblemente de uno a seis átomos de
carbono. Los alquilos de cadena lineal o ramificada preferidos
incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo,
butilo, sec-butilo y terc-butilo. Se
prefiere alquilo C_{1}-C_{4}. El metilo es el
más preferido. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos con uno a
cinco sustituyentes incluyendo halógeno (preferiblemente flúor o
cloro), hidroxi, alcoxi (preferiblemente metoxi o etoxi), acilo,
acilamino, ciano, amino,
N-alquil(C_{1}-C_{4})amino
(preferiblemente N-metilamino o
N-etilamino), N,N-di(alquil
C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente
dimetilamino o dietilamino), arilo (preferiblemente fenilo) o
heteroarilo, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino,
alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino,
aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, heteroarilo,
ariloxi, ariloxiarilo, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, alquilo
sustituido con carboxilo, carboxil-cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido con carboxilo, carboxilarilo, arilo
sustituido con carboxilo, carboxilheteroarilo, heteroarilo
sustituido con carboxilo, carboxilheterociclilo, heterociclilo
sustituido con carboxilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, heteroariloxi,
heterocicliloxi y oxicarbonilamino. Tales grupos alquilo
sustituidos están dentro de la presente definición de
"alquilo". La presente definición de alquilo se traslada a
otros grupos que tienen un resto alquilo, tales como alcoxi o
alcanoílo.
"Alquenilo" representa un radical
hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado de dos a diez y
preferiblemente dos a seis átomos de carbono que tiene al menos un
doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo
pueden sustituirse con los mismos grupos que alquilo y tales grupos
alquenilo opcionalmente sustituidos están comprendidos dentro del
término "alquenilo". Se prefieren etenilo, propenilo, butenilo
y ciclohexenilo.
"Alquinilo" representa un radical
hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado, que tiene una cadena
lineal o una cadena ramificada de dos a diez, y preferiblemente dos
a seis átomos de carbono y que contiene al menos uno y
preferiblemente no más de tres triple enlaces
carbono-carbono. Los grupos alquinilo pueden estar
sustituidos con los mismos grupos que alquilo, y los grupos
sustituidos están dentro de la presente definición de alquinilo. Se
prefieren los grupos etinilo, propinilo y butinilo.
"Cicloalquilo" representa un grupo cíclico
con 3-8 átomos de carbono que tienen un solo anillo
opcionalmente condensado con un grupo arilo o heteroarilo. Los
grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos como se especifica
para "arilo" más abajo y los grupos cicloalquilo sustituidos
están dentro de la presente definición de "cicloalquilo". Son
cicloalquilos preferidos ciclopentilo y ciclohexilo.
"Arilo" significa un grupo carbocíclico
aromático insaturado que tiene 6-14 átomos de
carbono que tiene un solo anillo tal como fenilo o múltiples
anillos condensados tal como naftilo. Además, arilo puede estar
opcionalmente condensado con un grupo alifático o arilo o puede
estar sustituido con uno o más sustituyentes tales como halógeno
(flúor, cloro y/o bromo), hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7} o ariloxi, alquiltio
C_{1}-C_{7} o ariltio, alquilsulfonilo, ciano o
amino primario o no primario.
"Heteroarilo" representa un anillo
hidrocarbonado aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 2 a 10
átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos, tal como O, S o N. El
anillo de heteroarilo puede estar opcionalmente condensado con otro
heteroarilo, arilo o grupo cíclico alifático. Ejemplos de este tipo
son furano, tiofeno, imidazol, indol, piridina, oxazol, tiazol,
pirrol, pirazol, tetrazol, pirimidina, pirazina y triazina, siendo
preferidos furano, pirrol, piridina e indol. El término incluye
grupos que están sustituidos con los mismos sustituyentes
especificados más arriba para arilo.
"Heterocíclico" representa un grupo
saturado o insaturado que tiene uno o múltiples anillos de 1 a 10
átomos de carbono y de 1-4 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno, en donde en un sistema
de anillos condensados el otro o los otros anillos pueden ser arilo
o heteroarilo. Los grupos heterocíclicos pueden estar sustituidos
como se especifica para los grupos alquilo, y los grupos
heterocíclicos así sustituidos están dentro de la presente
definición.
Cuando R^{c} representa un enlace covalente,
la subunidad no esteroidea o esteroidea Z se une vía R^{c} con la
cadena L al R4 de la subunidad del macrólido M.
Cuando R^{d} representa un enlace covalente,
la subunidad no esteroidea o esteroidea Z se une vía R^{d} con la
cadena L a la subunidad del macrólido M.
Cuando R_{N} representa un enlace covalente,
la subunidad del macrólido M se une vía R_{N} con la cadena L a
la subunidad no esteroidea o esteroidea Z.
Cuando R_{4} representa un enlace covalente,
la subunidad del macrólido M se une vía R_{4} con la cadena L a
la subunidad no esteroidea o esteroidea Z.
En la preparación de los compuestos
representados por la fórmula I de la actividad farmacológica
especificada, en la presente descripción se prepararon ciertos
nuevos compuestos como intermedios en la preparación de compuestos
farmacológicamente activos. La presente descripción también se
refiere a esos intermedios.
El término "sales" puede incluir sales de
adición de ácidos o sales por adición de bases libres. Los ejemplos
de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a
sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos, tales como ácidos
nítrico, fosfórico, sulfúrico o bromhídrico, yodhídrico,
fluorhídrico, fosforoso, así como sales derivadas de ácidos
orgánicos no tóxicos, tales como los ácidos alifáticos mono- y
dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos
hidroxilalcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos
sulfónicos alifáticos y aromáticos, y ácidos acético, maleico,
succínico o cítrico. Los ejemplos no limitantes de estas sales
incluyen sales napadisilato, besilato, sulfato, pirosulfato,
bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato,
monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato,
cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato,
caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato,
sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato,
metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato,
toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato,
metanosulfonato, y similares. También se contemplan sales de
aminoácidos, tales como arginato y similares, y gluconato,
galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S. M. et al.
"Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sci.,
1977, 66, 1).
Las sales de adición de ácidos de dichos
compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base
libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir
la sal de una manera convencional. La forma de base libre se puede
regenerar poniendo en contacto la forma de sal con una base y
aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de
base libre se diferencian de sus respectivas formas de sal en
ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en
disolventes polares, pero en lo demás son equivalentes a su
respectiva base libre para los fines de la presente invención y de
la descripción.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente
aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales
alcalinos y alcalinotérreos, o aminas orgánicas. Los ejemplos de
metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y
similares. Son ejemplos de aminas adecuadas
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina,
N-metilglucamina y procaína.
Las sales de adición de bases de dichos
compuestos de carácter ácido se preparan poniendo en contacto la
forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada
para producir la sal de la manera convencional. La forma de ácido
libre se puede regenerar por contacto de la forma de sal con un
ácido y aislando el ácido libre de la manera convencional.
La expresión "farmacéuticamente aceptable",
como se usa en relación con las composiciones de la invención y de
la descripción, se refiere a entidades moleculares y otros
ingredientes de dichas composiciones que son fisiológicamente
tolerables y típicamente no producen reacciones adversas cuando se
administran a un mamífero (por ejemplo, un ser humano).
Preferiblemente, tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por
una agencia reguladora del gobierno federal o estatal, o indicado en
la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea reconocida
generalmente para su uso en mamíferos, y más en concreto en seres
humanos.
El término "vehículo" aplicado a
composiciones farmacéuticas de la invención y de la descripción se
refiere a un diluyente, excipiente o vehículo con el que se
administra un compuesto activo. Estos vehículos farmacéuticos
pueden ser líquidos estériles, tales como agua, disoluciones
salinas, disoluciones acuosas de dextrosa, disoluciones acuosas de
glicerol, y aceites, incluyendo los de petróleo, de origen animal,
vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de
soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Sin embargo, se
prefieren las soluciones acuosas. Se describen vehículos
farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical
Sciences" de E.W. Martin, 18ª edición. Se prefieren
particularmente para la presente invención y de la descripción los
vehículos adecuados para la liberación inmediata, es decir, la
liberación de la mayor parte o de todo el principio activo durante
un breve periodo de tiempo, tal como 60 minutos o menos, y que hacen
posible la absorción rápida del fármaco.
La presente invención y la descripción también
abarca solvatos (preferiblemente hidratos) formados por los
compuestos representados por la Fórmula I o sus sales.
La presente descripción también se refiere a
todas las posibles formas tautoméricas que pueden formarse por los
compuestos de Fórmula I.
La presente descripción también abarca
profármacos de compuestos de Fórmula I, es decir, compuestos que
liberan un fármaco parenteral activo de acuerdo con la Fórmula (I)
in vivo cuando se administra a un sujeto mamífero. Los
profármacos de un compuesto de Fórmula I se preparan modificando
grupos funcionales presentes en el compuesto de Fórmula I de tal
modo que las modificaciones pueden dividirse in vivo para
liberar el compuesto parenteral. Los profármacos incluyen los
compuestos de Fórmula I en los que se une un grupo hidroxi, amino o
carboxi de un compuesto de Fórmula I a cualquier grupo que puede
dividirse in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino o
carboxi libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos
incluyen, pero no se limitan a ésteres (por ej., derivados de
acetato, formiato y benzoato) de compuestos de Fórmula I.
Los compuestos de fórmula I tienen uno o más
centros quirales, y, dependiendo de la naturaleza de los
sustituyentes individuales, también pueden tener isómeros
geométricos. Los isómeros que difieren en la disposición de sus
átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los
estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se
denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares
no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando
un compuesto tiene un centro quiral, es posible un par de
enantiómeros. Un enantiómero puede ser caracterizado por la
configuración absoluta de su centro de asimetría y se describe por
las normas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la manera
en que la molécula hace girar el plano de luz polarizada
designándose como dextrorrotatoria o levorrotatoria (es decir, como
isómero (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede
existir como un enantiómero individual o como una mezcla de
enantiómeros. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los
enantiómeros se denomina "mezcla racémica". La presente
descripción abarca todos los isómeros individuales de los
compuestos de fórmula I. La descripción o denominación de un
compuesto particular en la parte descriptiva y las reivindicaciones
tiene el propósito de incluir tanto enantiómeros individuales como
mezclas, racémicas u otras, de los mismos. Los métodos para la
determinación de la estereoquímica y la separación de
estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable"
significa un excipiente que es útil en la preparación de una
composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y
que no es indeseable biológicamente ni de otra manera, e incluye un
excipiente que es aceptable para uso veterinario así como para uso
farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente
aceptable", tal como se usa en la presente solicitud, incluye
tanto uno como más de uno de estos excipientes.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado,
trastorno o afección incluye:
(1) prevenir o retrasar la aparición de los
síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se está
desarrollando en un mamífero que puede sufrir, o está predispuesto
al estado, trastorno o afección, pero que aún no experimenta o
muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o
afección,
(2) inhibir el estado, trastorno o afección, es
decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad, o al menos
uno de sus síntomas clínicos o subclínicos, o
(3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la
regresión del estado, trastorno o afección, o al menos uno de sus
síntomas clínicos o subclínicos.
El efecto beneficioso en un sujeto que se va a
tratar es estadísticamente significativo o al menos perceptible
para el paciente o el médico.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un
mamífero para el tratamiento de un estado, trastorno o afección, es
suficiente para efectuar dicho tratamiento. La "cantidad
terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la
enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, condición física y
respuesta del mamífero que se va a tratar.
Los cuatro síntomas clásicos de la inflamación
aguda son rojez, temperatura elevada, hinchazón y dolor en el área
afectada, y pérdida de la función del órgano afectado.
Los síntomas y signos de inflamación asociados
con afecciones específicas incluyen:
- \bullet
- artritis reumatoide- dolor, hinchazón, calor y palpación dolorosa de las articulaciones implicadas; rigidez matutina y generalizada;
- \bullet
- diabetes mellitus dependiente de la insulina- insulitis; esta afección puede conducir a una variedad de complicaciones con un componente inflamatorio, incluyendo: retinopatía, neuropatía, nefropatía; enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad vascular periférica, y enfermedad cerebrovascular;
- \bullet
- tiroiditis autoinmunitaria- debilidad, estreñimiento, respiración entrecortada, abotargamiento de cara, manos y pies, edema periférico, bradicardia;
- \bullet
- esclerosis múltiple- espasticidad, visión borrosa, vértigo, debilidad de las extremidades, parestesias;
- \bullet
- uveorretinitis- visión nocturna disminuida, pérdida de visión periférica;
- \bullet
- lupus eritematoso- dolor en las articulaciones, sarpullidos, fotosensibilidad, fiebre, dolor muscular, abotargamiento de las manos y pies, urinalisis anormal (hematuria, cilinduria, proteinuria), glomerulonefritis, disfunción cognitiva, trombosis de los vasos sanguíneos, pericarditis;
- \bullet
- esclerodermia- enfermedad de Raynaud; hinchazón de manos, brazos, piernas y cara; engrosamiento de la piel; dolor, hinchazón y rigidez de dedos y rodillas, disfunción gastrointestinal, enfermedad pulmonar restrictiva; pericarditis; insuficiencia renal;
- \bullet
- otras afecciones artríticas que tienen un componente inflamatorio tales como espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica y poliartritis- fiebre, dolor, hinchazón, palpación dolorosa;
- \bullet
- otros trastornos inflamatorios del cerebro, tales como meningitis, enfermedad de Alzheimer, complejo demencia-SIDA encefalitis- fotofobia, disfunción cognitiva, pérdida de memoria;
- \bullet
- otras inflamaciones inflamatorias de los ojos, tales como retinitis- agudeza visual disminuida;
- \bullet
- trastornos inflamatorios de la piel, tales como eczema, otras dermatitis (por ejemplo, atópica, de contacto), psoriasis, quemaduras inducidas por la radiación UV (rayos solares y fuentes similares de radiación UV)- eritema, dolor, descamación, hinchazón, palpación dolorosa;
- \bullet
- enfermedades inflamatorias de los intestinos, tales como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa- dolor, diarrea, estreñimiento, sangrado rectal, fiebre, artritis;
- \bullet
- asma- respiración entrecortada, respiración sibilante;
- \bullet
- otros trastornos alérgicos, tales como la rinitis alérgica- estornudos, picazón, goteo nasal;
- \bullet
- afecciones asociadas con trauma agudo tales como lesión cerebral después de un ataque cerebral- pérdida sensorial, pérdida de la función motora, pérdida cognitiva;
- \bullet
- lesión del tejido cardiaco debida a isquemia miocardial- dolor, respiración entrecortada;
- \bullet
- lesión pulmonar tal como la que ocurre en el síndrome disneico del adulto- respiración entrecortada, hiperventilación, oxigenación disminuida, infiltraciones pulmonares;
- \bullet
- infecciones acompañadas de inflamación, tales como sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico- fiebre, insuficiencia respiratoria, taquicardia, hipotensión, leucocitosis;
- \bullet
- otras afecciones inflamatorias asociadas con órganos o tejidos particulares, tales como
- nefritis (por ejemplo, glomerulonefritis)-oliguria, análisis de orina anómalo;
- apéndice inflamado- fiebre, dolor, palpación dolorosa, leucocitosis;
- gota- dolor, palpación dolorosa, hinchazón y eritema de la articulación implicada, concentración elevada de ácido úrico en el suero y/o en la orina;
- vesícula biliar inflamada- dolor y palpación dolorosa abdominal, fiebre, náuseas, leucocitosis;
- trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD), brusquedad en la respiración, resuello;
- insuficiencia cardíaca congestiva- respiración entrecortada, estertores, edema periférico;
- Diabetes tipo II - complicaciones de órgano final incluyendo enfermedad cardiovascular, ocular, renal y vascular periférica, fibrosis pulmonar- hiperventilación, brusquedad en la respiración, deficiencia de oxigenación;
- enfermedad vascular, tal como aterosclerosis y restenosis- dolor, pérdida de sensación, disminución del pulso, pérdida de función y aloinmunidad que conduce al rechazo de trasplantes- dolor, palpación dolorosa, fiebre.
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Los síntomas subclínicos incluyen sin limitación
marcadores de diagnóstico para la inflamación, cuya aparición puede
preceder a la manifestación de síntomas clínicos. Una clase de
síntomas subclínicos es la de los síntomas inmunológicos, tales
como la invasión o acumulación en un órgano o tejido de células
linfoides proinflamatorias o la presencia local o periférica de
células linfoides proinflamatorias activadas que reconocen a un
patógeno o un antígeno especí-
fico para ese órgano o tejido. La activación de células linfoides puede medirse por métodos conocidos en la técnica.
fico para ese órgano o tejido. La activación de células linfoides puede medirse por métodos conocidos en la técnica.
"Entregar" una cantidad terapéuticamente
eficaz de un ingrediente activo a una localización particular dentro
de un huésped significa provocar una concentración terapéuticamente
eficaz del ingrediente activo en la sangre en la localización
particular. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante
administración local o sistémica del ingrediente activo al
huésped.
El término huésped o sujeto que lo necesita, tal
como se utiliza en esta memoria, se refiere a un mamífero,
preferiblemente un ser humano.
La expresión grupo saliente se refiere a un
grupo químico que es capaz de ser desplazado por un nucleófilo.
Ejemplos de tales grupos incluyen pero no se limitan a un átomo de
halógeno, un grupo mesilato, un grupo tosilato y grupos éster.
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La presente descripción se refiere a un método
para la preparación de compuestos dentro de la Fórmula I que
comprende:
a) para los compuestos de Fórmula I, en la que
X^{2} es -NH-
una reacción de la subunidad esteroidea o no
esteroidea de la subestructura V:
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(en donde L_{1} representa un grupo saliente
tal como hidroxi)
y el grupo amino de la subunidad macrólido de la
subestructura VIa:
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Las subunidades esteroideas o no esteroideas de
la subestructura XI son productos disponibles en el mercado o se
han obtenido, como las subunidades macrólidas de partida de la
subestructura XII, por métodos para la preparación de compuestos
análogos descritos en las solicitudes de patentes HR 20010018; WO
02/055531; WO 04/005309; y WO 04/005310.
Generalmente, la reacción se efectúa con
derivados de ácido que tienen la capacidad de activar el grupo ácido
carboxílico de la subunidad antiinflamatoria esteroidea, tal como
halogenuros, anhídridos mixtos y especialmente carbodiimidas (tales
como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(EDC)) y benzotriazoles. La reacción transcurre en presencia de una
base, tal como una base orgánica (p.ej., trietilamina), a
temperatura ambiente en una atmósfera inerte, tal como argón o
nitrógeno. La reacción puede necesitar varias horas o días para
llegar al final.
b) Compuestos representados por la Fórmula I, en
la que X^{1} es -C(O)NH-, Q es -CH_{2}- o -NH- y
X^{2} es -NH- o -NHC(O)-, pueden prepararse haciendo
reaccionar una subunidad de macrólido y una subunidad esteroidea o
no esteroidea derivatizada que tiene un grupo amino libre como se
muestra más abajo.
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c) Compuestos representados por la
Fórmula I, en la que X^{1} es -C(O)NH-, Q es
-CH_{2}- o -NH- y X^{2} es -NH- o -NHC(O)-, pueden
prepararse haciendo reaccionar una subunidad de macrólido y una
subunidad esteroidea o no esteroidea que tiene un grupo ácido
carboxílico libre como se muestra más
abajo.
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\newpage
La subunidad esteroidea puede unirse al
macrólido a través del grupo hidroxi 21 en esteroides que tienen
dicho grupo. Comenzando con un esteroide hidroxi 21 el cetal
cíclico se hace reaccionar con un haluro de ácido carboxílico
apropiado o un anhídrido, preferiblemente en un disolvente tal como
cloruro de metileno en presencia de una base de amina terciaria o
piridina a una temperatura reducida (-50ºC-100ºC).
El intermedio así producido se hace reaccionar con
H_{2}N-L-M para formar compuestos
de Fórmula I.
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La subunidad esteroidea también puede unirse al
macrólido a través de la posición 17 sobre la subunidad esteroidea.
Un método para preparar dicho compuesto es como sigue:
Como se representa con los esquemas sintéticos
anteriores y posteriores hay dos alternativas de ruta sintética:
una deriva el grupo ácido carboxílico en C_{17} para formar
C(O)-R^{c} antes de acoplarse con la parte
enlazante-macrólido, y la otra deriva el mismo grupo
carboxílico sólo posterior a dicho acoplamiento.
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siguiente)
Por ejemplo, cuando L es -K-NH-
(en donde K es la porción de la molécula L unida al macrólido) el
compuesto de Fórmula I se puede formar transformando un grupo NH
del anillo de macrólido en un grupo
-N-K-NH_{2} terminal y haciendo
reaccionar el macrólido transformado con una subunidad
antiinflamatoria esteroidea representada por la Fórmula 5a:
Los compuestos representados por la Fórmula I,
en la que X^{2} es -NH-, pueden prepararse haciendo reaccionar
una subunidad de macrólido y una subunidad esteroidea que tiene un
enlace -C=C- como se muestra más abajo.
El grupo ácido carboxílico en la posición 17 de
la subunidad esteroidea de partida puede modificarse ante de la
reacción con NH_{2}-L-M.
El grupo ácido carboxílico en la posición 17 de
la subunidad esteroidea de partida también puede protegerse antes
de la reacción con NH_{2}-L-M y
desprotegerse después de la reacción con
NH_{2}-L-M o la etapa de
esterificación.
La subunidad antiinflamatoria no esteroidea D
puede contener un grupo -C(O)L^{1} (tal como un
grupo ácido carboxílico libre) o se puede modificar por métodos
conocidos en la técnica.
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Esquema
I
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De acuerdo con el Esquema I, los compuestos
AINES que tienen un grupo hidroxilo se pueden transformar
alternativamente por acción de anhídrido succínico en presencia de
piridina seguida de reacción del intermedio así producido con
trietilamina, 4-pirrolopiridina en cloruro de
metileno para producir AINES que tienen un grupo ácido carboxílico
libre (Huang C.M. et al. Chem.&Biol. 2000,
7, 453-461, Hess S. et al.
Bioorg.&Med. Chem. 2001, 9,
1279-1291). Los derivados de AINES así producidos se
pueden acoplar a un compuesto macrólido enlazante tal como uno
de
fórmula VIa.
fórmula VIa.
\newpage
Esquema
II
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De acuerdo con el Esquema II, los compuestos
AINES que tienen un grupo amino se pueden transformar
alternativamente por acción de hidruro de sodio yodoacetato de
t-butilo en N,N-dimetilformamida
para producir un derivado de butoxicarbonilo del AINE que después
se hace reaccionar con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno
para producir AINES que tienen el grupo ácido carboxílico libre
(Hess S. et al. Bioorg.&Med. Chem. 2001,
9, 1279-1291). Los derivados de AINES así producidos
se pueden acoplar a un compuesto macrólido enlazante tal como uno
de fórmula VIa.
Esquema
III
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Alternativamente, los compuestos AINES que
tienen un grupo amino se pueden modificar de acuerdo con el esquema
III por acción de anhídrido succínico en presencia de
dimetilaminopiridina, N,N'-diisopropiletilamina en
dimetilformamida para producir AINES que tienen el grupo ácido
carboxílico libre (Pandori M. W. et al.
Chem.&Biol. 2002, 9, 567-573).
Los derivados de AINES así producidos se pueden acoplar a un
compuesto macrólido enlazante tal como uno de fórmula VIa.
Los compuestos de Fórmula I se pueden obtener
generalmente de modo que: un extremo de la cadena L se une primero
a la subunidad macrólido M, y después el otro extremo de la cadena
se une a la subunidad esteroidea o no esteroidea D; o un extremo de
la cadena L se une primero a la subunidad esteroidea o no esteroidea
D y después el otro extremo de la cadena se une a la subunidad
macrólido M, y, finalmente, un extremo de la cadena todavía sin
formar se une a la subunidad macrólido M, y el otro extremo de la
cadena también sin formar se une a la subunidad esteroidea o no
esteroidea D, y subsiguientemente los extremos se unen químicamente
para formar la cadena L.
Para evitar reacciones secundarias no deseadas,
frecuentemente es necesario proteger ciertos grupos tales como, p.
ej. un grupo hidroxi o amino. Una discusión comprehensiva de los
modos en los que se pueden proteger dichos grupos y de los métodos
para escindir los derivados protegidos resultantes se da, por
ejemplo, en T.W. Greene y P.G.M Wuts: Protective Groups in Organic
Synthesis 2ª ed., John Wiley & Son, Inc 1991 y en P.J.
Kocienski: Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994. Los
ejemplos de grupos protectores de amino adecuados, incluyen grupos
protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo y
acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromático (por
ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido, y
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc)), grupos
protectores de uretano alifático (por ejemplo,
t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo y
ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por
ejemplo, bencilo, tritilo y clorotritilo). Los ejemplos de grupos
protectores de oxígeno adecuados pueden incluir, por ejemplo, grupos
-alquilsililo, tales como trimetilsililo o
terc-butildimetilsililo; éteres alquílicos, tales
como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres
tales como acetato. Los grupos hidroxi pueden protegerse, por
ejemplo, por reacción de anhídrido acético, anhídrido benzoico o un
cloruro de trialquilsililo en un disolvente aprótico. Son ejemplos
de disolventes apróticos diclorometano,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
tetrahidrofurano y similares.
Por ejemplo, una posibilidad para la protección
del grupo amino es t-butiloxicarbonilo (Boc). La
desprotección usando ácido trifluoroacético (TFA) se describe en
los ejemplos.
La protección correspondiente para grupos amino
y alquilamino la proporcionan grupos tales como alcanoílo
(acetilo), alcoxicarbonilo (metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
terc-butoxicarbonilo), arilmetoxicarbonilo
(benciloxicarbonilo), aroílo (benzoílo) y alquilsililo
(trimetilsililo o trimetilsililetoximetilo). Las condiciones para
la eliminación del grupo protector dependen de la selección y
características de ese grupo. Así, por ejemplo, los grupos acilo
tales como alcanoílo, alcoxicarbonilo y aroílo pueden retirarse por
hidrólisis en presencia de una base (hidróxido de sodio o potasio),
un grupo terc-butoxicarbonilo o alquilsililo
(trimetilsililo) puede retirarse con un ácido correspondiente (por
ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o
trifluoroacético), en tanto que un grupo arilmetoxicarbonilo
(benciloxicarbonilo) se puede retirar por hidrogenólisis en
presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón
vegetal.
Además, la presente invención y descripción se
refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una dosis
efectiva de un compuesto de la presente invención o descripción así
como a excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como
vehículos o diluyentes.
La preparación de las composiciones
farmacéuticas de la invención y de la descripción puede incluir
mezclar, granular, comprimir y disolver los ingredientes. Los
vehículos químicos pueden estar en forma sólida o líquida. Los
vehículos sólidos pueden ser lactosa, sacarosa, talco, gelatina,
agar, pectina, estearato de magnesio, ácidos grasos sin limitación.
Los vehículos líquidos pueden ser jarabes, aceites tales como
aceites de oliva, semilla de girasol o soja, agua o solución salina
fisiológica sin limitación. De modo similar, los vehículos también
pueden contener un componente para una liberación controlada del
componente activo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato
de glicerilo. Se pueden preparar varias formas de composiciones
farmacéuticas. Si se usa un vehículo sólido, estas formas pueden
incluir comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas de gelatina
dura, polvos o granulados, sin limitación, que pueden administrarse
por vía oral. La cantidad de vehículo sólido puede variar pero
principalmente está en el intervalo de 25 mg a 1 g. Si se usa un
vehículo líquido, la formulación puede estar en forma de un jarabe,
una emulsión, cápsulas de gelatina blanda, o líquidos inyectables
estériles, o suspensiones líquidas no acuosas adecuadas para vías
tópicas o sistémicas, por ej., oral, parenteral, percutánea,
mucosal, por ej., bucal, intranasal, intrarectal e intravaginal.
"Parenteralmente" significa por vía intravenosa, intramuscular
o subcutánea.
Las correspondientes preparaciones del compuesto
de la presente invención y de la descripción pueden usarse en la
profilaxis así como en el tratamiento terapéutico (prevención,
retraso, inhibición o alivio) de varios trastornos (enfermedades y
otros estados inflamatorios patológicos) que están causados o
asociados con una respuesta inmunitaria inflamatoria anómala o
indeseable (excesiva, no regulada, o disregulada) que implica la
producción de citocinas inflamatorias u otros mediadores de la
inflamación, incluidos sin limitación TNF-\alpha
e IL-1\beta. Estos trastornos incluyen
enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, diabetes
mellitus dependiente de la insulina, tiroiditis autoinmune,
esclerosis múltiple, uveorretinitis, lupus eritematoso,
esclerodermia; otras condiciones artríticas que tienen un componente
inflamatorio tales como espondilitis reumatoide, osteoartritis,
artritis séptica y poliartritis; otros trastornos cerebrales
inflamatorios, tales como la meningitis, la enfermedad de
Alzheimer, la encefalitis asociada con la demencia del SIDA, otras
inflamaciones inflamatorias de los ojos, tales como la retinitis;
trastornos inflamatorios de la piel, tales como eczema, otras
dermatitis (por ejemplo, atópica, de contacto), psoriasis,
quemaduras inducidas por la radiación UV (rayos solares y fuentes
similares de radiación UV); enfermedades inflamatorias de los
intestinos, tales como la enfermedad de Crohn y la colitis
ulcerosa; asma; otros trastornos alérgicos, tales como la rinitis
alérgica; afecciones asociadas con el trauma agudo tales como
lesión cerebral tras la apoplejía, lesión del tejido cardiaco
debido a isquemia miocardial, lesión pulmonar tal como la que se
produce en el síndrome disneico del adulto; infecciones acompañadas
de inflamación, tal como sepsis, choque séptico, síndrome de choque
tóxico, otras condiciones inflamatorias asociadas con órganos o
tejidos particulares, tales como nefritis (p.ej.,
glomerulonefritis), apéndice inflamado, gota, vesícula biliar
inflamada, insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes de tipo II,
fibrosis pulmonar, enfermedad vascular, tal como aterosclerosis y
restenosis; y aloinmunidad que conduce al rechazo de trasplantes.
Los compuestos también pueden administrarse por inhalación cuando se
pretende la aplicación dentro del tracto respiratorio. Otro objeto
de la presente invención y de la descripción se refiere a la
preparación de varias formas farmacéuticas de los compuestos para
conseguir la biodisponibilidad óptima de los compuestos activos
de
Fórmula I.
Fórmula I.
Para la administración percutánea o mucosal
externa, el compuesto de Fórmula I puede prepararse en forma de un
ungüento o crema, gel o loción. Los ungüentos, las cremas y los
geles se pueden formular usando una base acuosa u oleosa con
adición de un agente emulsionante o gelificante adecuado. La
formulación de los presentes compuestos es especialmente
significativa para inhalación por las vías respiratorias, en donde
el compuesto de Fórmula I va a ser administrado en forma de un
aerosol presurizado. Se prefiere micronizar el compuesto de Fórmula
I después de que haya sido homogeneizado en, por ejemplo, lactosa,
glucosa, ácidos grasos superiores, sal de sodio del ácido
dioctilsulfosuccínico o, más preferiblemente, en
carboximetilcelulosa, con el fin de conseguir un tamaño de
micropartícula de 5 \mum o menos para la mayoría de las
partículas. Para la formulación para inhalación, el aerosol puede
mezclarse con un propulsante gaseoso o líquido para dispensar la
sustancia activa. Puede usarse un inhalador o un atomizador o un
nebulizador. Tales dispositivos son conocidos. Véase, por ej.,
Newman et al., Thorax, 1985, 40,
61-676; Berenberg M., J. Asthma USA,
1985, 22:87-92. También puede usarse un
nebulizador de Bird. Véanse también las patentes de EE.UU.
6.402.733; 6.273.086; y 6.228.346.
Preferiblemente, el compuesto de fórmulas I y Ia
para inhalación se formula en forma de un polvo seco con partículas
micronizadas, como se describe en este documento.
El compuesto también puede incorporarse a una
formulación para tratar la inflamación localizada en un órgano o
tejido, por ejemplo, la enfermedad de Crohn, en el que puede
administrarse oral o rectalmente. Las formulaciones para la
administración oral pueden incorporar excipientes que permiten la
biodisponibilidad del compuesto en el sitio de la inflamación. Esto
puede conseguirse mediante diferentes combinaciones de formulaciones
de liberación entérica o retardada. El compuesto de fórmulas I y Ia
también puede usarse en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y
de la enfermedad de inflamación intestinal si el compuesto se aplica
en forma de un clistel para el que puede usarse una formulación
adecuada, como es bien conocido en el campo.
Puede determinarse una cantidad terapéuticamente
eficaz del compuesto de la presente invención y de la descripción
por métodos conocidos en la técnica. Ya que el compuesto de la
presente invención y de la descripción se libera más eficazmente al
sitio deseado que el correspondiente fármaco AINE o esteroideo
antiinflamatorio en solitario, puede administrarse una cantidad más
pequeña del compuesto, en una base molar, que de fármaco
antiinflamatorio esteroideo o AINE, obteniéndose, sin embargo, el
mismo efecto terapéutico. Además, como la administración del
compuesto da como resultado menos efectos secundarios que la
administración del correspondiente fármaco AINE o esteroideo
antiinflamatorio, se puede aumentar la cantidad de esteroide o de
AINE. Así, la tabla siguiente sirve sólo como una guía. Una
cantidad umbral terapéuticamente eficaz del compuesto, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo, o un
profármaco del mismo generalmente es igual o menor que una cantidad
terapéuticamente eficaz del fármaco antiinflamatorio no esteroideo
en moles. Las cantidades eficaces amplias y preferidas del
compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato
del mismo, o un profármaco del mismo se indican en la tabla
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, si el intervalo de cantidades
preferidas para la prednisona es 1-50 mg/día, éste
corresponde a un intervalo de 2,79 \mumol a 139,5 \mumol al
día. El intervalo de cantidades iniciales para un conjugado híbrido
de esteroide-macrólido según la invención y de la
descripción también será de 2,79 \mumol a 139,5 \mumol de
conjugado al día. Esta dosis puede afinarse a la vista de la
presente descripción usando el conocimiento del experto medio en
la
materia.
materia.
La eficacia de los presentes compuestos puede
evaluarse por cualquier método para evaluar la inflamación o el
efecto anti-inflamatorio. Hay muchos métodos
conocidos para este propósito, incluyendo sin limitación el uso de
ultrasonidos con contraste junto con la inyección de microburbujas,
la medición de citocinas inflamatorias (tales como
TNF-\alpha, IL-1,
IFN-\gamma), la medición de células del sistema
inmunitario activadas (células T activadas, células T citotóxicas
que reconocen específicamente el tejido inflamado o trasplantado)
así como por observación (reducción de edema, reducción de eritema,
reducción de prurito o sensación de ardor, reducción de la
temperatura corporal, mejora en la función del órgano afectado) así
como cualquier otro método de los proporcionados más abajo.
El efecto terapéutico de los compuestos de la
presente invención y de la descripción se determinó en experimentos
in vitro e in vivo tales como los siguientes.
El efecto antiinflamatorio beneficioso de los
compuestos de la presente invención y de la descripción se determinó
en los siguientes experimentos in vitro e in
vivo:
Las formulaciones para la administración oral
pueden diseñarse para permitir la biodisponibilidad del compuesto
en el sitio de la inflamación en los intestinos. Esto puede
conseguirse mediante diferentes combinaciones de formulaciones de
liberación retardada. El compuesto de fórmulas I y Ia también puede
usarse en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y de la
enfermedad de inflamación intestinal si el compuesto se aplica en
forma de un enema, para lo cual puede usarse una formulación
adecuada.
Las preparaciones correspondientes de los
compuestos de la presente invención y de la descripción pueden
usarse en la profilaxis (incluyendo sin limitación la prevención,
el retraso o la inhibición de la recurrencia de uno o más de los
síntomas clínicos o subclínicos discutidos y definidos anteriormente
en conexión con las definiciones de "tratamiento" anteriores,
así como en el tratamiento terapéutico de varias enfermedades y
afecciones inflamatorias patológicas que incluyen: trastorno
obstructivo pulmonar crónico (COPD), asma, enfermedades
inflamatorias nasales tales como rinitis alérgica, pólipos nasales,
enfermedades intestinales tales como la enfermedad de Crohn, la
colitis, la inflamación intestinal, la colitis ulcerosa, las
inflamaciones dermatológicas tales como el eczema, la psoriasis, la
dermatitis alérgica, la neurodermatitis, el prurito, la
conjuntivitis y la artritis reumatoide.
El efecto biológico de los compuestos de la
presente invención y de la descripción se determinó en los
siguientes experimentos in vitro e in
vivo:
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El gen para la isoforma alfa del receptor humano
de glucocorticoides se clonó por reacción en cadena de polimerasa
inversa. El ARN total se aisló de linfocitos de sangre periférica
humana de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Qiagen,
Milán, Italia), se transcribió en ADNc con transcriptasa inversa AMV
(Roche, Basilea, Suiza) y el gen se multiplicó usando cebadores
específicos 1) 5'ATATGGATCCCTGATGGACTCCAAAGAATCATTAACTCC3' y 2)
5'ATATCTCGAGGGCAGTCACTTTTGATGAAACAGAAG3'. El producto de reacción
obtenido se clonó en el sitio XhoI/BamHI del plásmido Bluescript KS
(Stratagene, La Jolla, CA, EE.UU.), se sometió a secuenciación por
el método fluorescente didexosi con los cebadores M13 y M13rev
(Microsynth, Balgach, Suiza) y después se clonó en el sitio
XhoI/BamHI del plásmido pcDNA3.1 hygro(+) (Invitrogen). Se
sembraron 1x10^{5} células COS-1 en una placa de
12 pocillos (Falcon) en medio DMEM (Life Technologies, Carlsbad, CA
EE.UU.) con 10% de FBS (Biowhitaker) y se cultivaron hasta 70% de
confluencia a 37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2}. Se separó el
medio y se añadieron 1 \mug de ADN, 7 \mul de reactivo PLUS y 2
\mul de Lipofectamina (Life Technologies) en 500 \mul de DMEM a
cada pocillo. Las células se incubaron a 37ºC en una atmósfera con
5% de CO_{2} y después de 5 horas se añadió el mismo volumen de
FBS al 20%/DMEM. Después de 24 horas, se cambió el medio
completamente. 48 horas después de la transfección, se añadieron
los compuestos de ensayo en diferentes concentraciones y
[^{3}H]dexametasona (Pharmacia, Piscataway, NJ EE.UU.) 24
nM en medio DMEM. Las células se incubaron durante 90 minutos a 37ºC
en una atmósfera con 5% de CO_{2}, se lavaron tres veces con
tampón PBS (Sigma, St. Louis, MO EE.UU.) se enfriaron a 4ºC
(pH=7,4), y luego se rompieron en tampón Tris (pH=8,0) (Sigma, St.
Louis, MO EE.UU.) con 0,2% de SDS (Sigma, St. Louis, MO EE.UU.).
Después de la adición de líquido de centelleo UltimaGold XR (Packard
BioScience, Groningen, Países Bajos) se lee la radiactividad
residual en un contador de centelleo-\beta
Tricarb (Packard).
El compuesto de referencia 7 y el compuesto Ia
tienen afinidad por el receptor de glucocorticoides ya que, en el
ensayo, desplazan la dexametasona radiactiva del receptor de
glucocorticoides. Otros compuestos de la descripción mostrarán
resultados similares cuando se analicen en este ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron triplicados de dilución de
esteroide de ensayo en medio RPMI (Institute of Immunology, Zagreb)
con 10% de FBS a una placa de 96 pocillos. A soluciones que
contenían compuestos a diversas concentraciones, se añadieron 20000
células por pocillo y se incubaron toda la noche a 37ºC en una
atmósfera con 5% de CO_{2}. Después, se añadió 1 \muCi de
[^{3}H]timidina (Pharmacia, Piscataway, NJ EE.UU.) y la
mezcla se incubó durante 3 horas más. Las células se recogieron
aplicando vacío sobre un filtro GF/C (Packard). A cada pocillo, se
añadieron 30 \mul de líquido de centelleo Microscynt O (Packard) y
la radiactividad incorporada se midió en un contador de centello
\beta (Packard). La especificidad de la inducción de la apoptosis
por los glucocorticoides se demostró antagonizando la inhibición de
la proliferación con mifepristona (Sigma, St. Louis, MO EE.UU.) un
potente antagonista del receptor glucocorticoide.
Los compuestos de referencia 7 y 9, y el
compuesto Ia exhiben una inhibición de la proliferación del
hibridoma 13 de las células T en concentraciones de 1 \muM a 1
nM. Otros compuestos de la descripción mostrarán actividad
antiproliferativa cuando se analicen en este ensayo.
Los valores de IC_{50} se calcularon usando el
software GraphPad Prism.
Todos los compuestos que tienen valores de
IC_{50} por debajo de 2 \muM se consideran activos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se aislaron esplenocitos del bazo de ratones
Balb/C sacrificados por inyección de tiopental (Pliva, Zagreb,
Croacia). Se picaron los bazos y se separaron las células
mononucleares en Histopaque 1083 (Sigma Diagnostics, St. Louis, MO
EE.UU., Nº. Cat. 1083-1). En una placa de 96
pocillos, los compuestos diluidos en medio RPMI (Institute of
Immunology, Zagreb, Croacia) se pipetearon con 10% de suero bovino
fetal (Biowhittaker) y se añadieron células (200000 por pocillo) en
el mismo medio, y estimulador de concanavalina A (Sigma
2002-2003, Nº. de cat. C5275) a la concentración
final de 5 \mug/ml. El control positivo, en lugar de la dilución
de compuestos, consistió en medio RPMI con 10% de suero bovino
fetal y concanavalina A en la misma concentración. Las células se
incubaron durante 72 horas a 37ºC, 95% de humedad y en una atmósfera
con 5% de CO_{2}. Las células se mantuvieron congeladas a -70ºC
hasta la determinación de las citocinas.
Se determinaron las citocinas interleucina 4,
interleucina 5 e interferón \gamma por el método ELISA específico,
de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (R&D).
La inhibición (en porcentaje) se calculó usando
la siguiente fórmula:
% \ de \
inhibición = (1 - [concentración \ de \ citocinas \ en \ la \
muestra] / [concentración \ de \ citocinas \ en \ el \
testigo \ positivo]) *
100
El compuesto Ia inhibe la producción de
citocinas a concentraciones de 1 \muM a 1 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cierto número de ratones Balb/C machos con un
peso corporal de 20-25 g se distribuyeron
aleatoriamente en grupos y se sensibilizaron con una inyección i.p.
de ovalbúmina (OVA, Sigma, St. Louis, MO EE.UU.) el día cero y el
día catorce. El día veinte, los ratones se sometieron a un ensayo de
exposición por aplicación i.n. (intranasal) de OVA (control
positivo o grupos de ensayo) o PBS (control negativo). 48 horas
después de la aplicación i.n. de OVA, los animales se anestesiaron
y los pulmones se lavaron con 1 mL de PBS. Las células se separaron
en una citocentrifugadora Cytospin 3 (Shandon). Las células se
tiñeron con Diff-Quick (Dade) y se determinó el
porcentaje de eosinófilos por recuento diferencial de al menos 100
células.
Se usó beclometasona (Pliva d.d.) como
sustancias patrón, con control positivo y negativo. Los compuestos
se administraron diariamente i.n. o i.p. en diferentes dosis 2 días
antes del ensayo de exposición y hasta la finalización del
ensayo.
Los niveles de corticosterona se determinaron en
plasma a partir de cada animal usando un kit para la determinación
de corticosterona (R&D systems). El compuesto Ia (2 mg/kg
intranasalmente) no tuvo ningún efecto sobre los niveles de
corticosterona, mientras que la beclometasona (1 mg/kg
intranasalmente) usada como estándar suprimió significativamente
los niveles de corticosterona.
El compuesto Ia también redujo de forma
estadísticamente significativa (prueba-t, p<0,05)
el número de eosinófilos en el lavado de pulmón comparado con el
control positivo. Se anticipa que se observarán resultados
similares para otros compuestos de la descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Se administraron tópicamente sustancias de
ensayo y de referencia, así como vehículo (acetona), a la superficie
interior y exterior del oído derecho de cada animal con una pipeta
automática, en un volumen de 60 \muL/oído (30 \muL/superficie),
treinta minutos antes de la exposición al aceite de crotón. Las
sustancias de ensayo se administraron en la dosis de 2 ó 5
mg/oído/60 \muL de acetona. La dexametasona se administró en la
dosis de 1 mg/oído/60 \muL de acetona. Treinta minutos más tarde,
se aplicó una emulsión de 20% aceite de crotón en acetona
tópicamente a la superficie interna y externa del oído derecho de
cada animal con una pipeta automática, en un volumen de 60
\muL/oído (30 \muL/superficie). Cinco horas después de la
exposición, los animales se sacrificaron por asfixia en una
atmósfera de 100% de CO_{2}. Para evaluar el edema auricular, se
cortaron discos de 8 mm de los pabellones auriculares izquierdo y
derecho y se pesaron. El grado de edema se calculó restando el peso
del disco de 8 mm del oído no tratado del oído contralateral
tratado. La inhibición del edema en los animales tratados se
presentó como un porcentaje del de las ratas control (0%).
La dexametasona, una sustancia de referencia,
aplicada tópicamente una vez (1 mg/oído), redujo significativamente
el edema de oído en un 85,77% (p<0,05, ANOVA no
paramétrico, n = 8). El compuesto Ia, una sustancia de
ensayo, aplicado tópicamente una vez como una dosis individual de 2
mg/oído redujo el edema de oído en un 51,58% (p>0,05 por ANOVA
no paramétrico, p=0,0285 por prueba-t no
pareada, n = 8) y aplicado tópicamente una vez , en una dosis de 5
mg/oído, redujo significativamente el edema de oído en un 85,53%
(p<0,05, ANOVA no paramétrico, n = 8).
En otro experimento, el compuesto 17 aplicado
tópicamente una vez en una dosis de 5 mg/oído, redujo
significativamente el edema de oído en un 76,59% (ANOVA con Prueba
de Comparaciones Múltiples de Tukey-Kramer,
p<0,01, n = 8).
\vskip1.000000\baselineskip
En este modelo, se siguió la inflamación local
por la determinación de tejido de granulación nuevamente formado
junto con la determinación de efectos del compuesto sobre la
concentración de corticosterona en plasma y el peso del timo en
ratas Sprague-Dawley. Las ratas Sprague - Dawley se
compraron en Iffa Credo, Lión, Francia y se usaron ratas macho de
10 semanas. El material de esponja de PVA se compró como láminas de
5 mm de espesor (Oriolik, Croacia). Las láminas de esponja se
cortaron en discos de 14 mm usando el taladracorchos apropiado. Los
discos se pre-lavaron primero con agua corriente del
grifo, seguido de agua desmineralizada y finalmente se empaparon en
solución de Pursept (Merz Hygiene, Alemania) durante 1 hora. Después
de esto, se aclararon bien con agua desmineralizada, se secaron y
se calentaron a 80ºC durante 2 horas y se almacenaron en condiciones
estériles. Todas las sustancias se disolvieron en etanol, se
aplicaron sobre esponjas estériles y se dejaron secar en una
campana de flujo laminar antes de la implantación de la esponja. El
compuesto Ia se administró en una dosis individual de 10 mg/0,3
mL/esponja mientras se aplicó dipropionato de beclometasona a 2 ó 10
mg/0,3 mL/esponja.
El día 0, los animales se anestesiaron por
inhalación de Isoflurano (Abbott Laboratories Ltd., EE.UU.) y 5% de
oxígeno, suministrado en una cámara de inducción de anestesia
(Stoelting Co., EE.UU.). La recuperación de gases fue proporcionada
usando el sistema Fluovac 240V (International Market Supply,
Inglaterra). La anestesia se mantuvo usando una máscara de
anestesia de gas (Stoelting Co., EE.UU.) y la respuesta del reflejo
pedal se controló en intervalos. El área de implantación se afeitó
y se desinfectó posteriormente usando una solución de Pursept (MERZ
Hygiene, Alemania). Usando un escrupuloso procedimiento aséptico, se
hicieron dos incisiones en la piel de 1 cm de longitud justo por
debajo de la regio scapularis izquierda y derecha. Se
hicieron pequeñas bolsas subcutáneas sobre el lado izquierdo de la
herida izquierda y el lado derecho de la herida derecha usando
pinzas hemostáticas. En todos los animales, se insertaron esponjas
con vehículo o sustancia disuelta aplicada sobre el lado izquierdo
y los no tratados sobre el lado derecho. La piel se cerró con
suturas y se desinfectó con solución de Pursept. El día 7, las
ratas se anestesiaron por administración intraperitoneal de
Tiopental (PLIVA; 0,5 mL/100 g peso corporal) y se desangraron por
punción A. carotis com.
La sangre se recuperó en tubos Vacutainer
(Becton Dickinson, EE.UU.) para su análisis de concentración de
corticosterona en plasma. Los niveles de corticosterona se
determinaron en plasma usando un kit de R&D Systems para la
determinación de corticosterona cuantitativa. Se realizó el ELISA
competitivo con corticosterona conjugada con alcalina fosfatasa
como competidor. Se incubaron las muestras durante 2 horas, y
después del lavado sucesivo, se añadió el sustrato. Después de 1 h
se midió la absorbancia a 405 nm. Los valores de OD se
correlacionaron de forma inversa con concentraciones crecientes de
corticosterona. Las concentraciones de corticosterona se calcularon
usando la curva de calibrado generada con diluciones de
concentración de corticosterona estándar.
Para evaluar el peso del timo, se extirparon los
timos y se pesaron usando la balanza analítica. La reducción del
tamaño del timo en los animales tratados se presentó como un
porcentaje de éste en las ratas control (0%).
Para evaluar el tejido de granulación nuevamente
formado, se escindieron con cuidado las esponjas y cada esponja se
perforó con sutura cosida quirúrgica estéril para mantenerla en lo
alto del tubo Falcon durante la centrifugación. Los tubos se
centrifugaron (1000 rpm por 10 minutos). Las esponjas se pusieron en
un esterilizador y se calentaron a 60ºC hasta su secado. 24 horas
más tarde, las esponjas se pesaron usando la balanza analítica para
la medición de tejido de granulación nuevamente formado. El peso de
la esponja tratada se comparó con el peso de la esponja no tratada
contra-lateral del mismo animal.
Para la comparación del peso del timo y de la
esponja, se usó el Análisis de Varianza Unilateral (ANOVA) con la
Prueba de Comparaciones Múltiples de Tukey-Kramer.
Para la comparación de la concentración de corticosterona se
realizó una Prueba ANOVA no paramétrica- Prueba de
Kruskal-Wallis con la Prueba de Comparaciones
Múltiples de Dunn. El nivel de significanción se puso a
p<0,05.
Siete días después de la implantación de la
esponja, el compuesto Ia, administrado en la esponja a una dosis
individual de 10 mg/esponja, redujo significativamente la formación
de tejido de granulación, en comparación con las esponjas no
tratadas y tratadas con vehículo. En comparación con el vehículo la
beclometasona disminuyó significativamente el peso del timo siete
días después de la implantación de la esponja, a ambas dosis: 2 y
10 mg/esponja mientras que el compuesto Ia administrado a la dosis
de 10 mg/esponja no tuvo ningún efecto sobre el peso del timo. En
comparación con el control del vehículo la beclometasona a la dosis
de 10 mg/esponja disminuyó significativamente la concentración de
corticosterona en plasma mientras que el compuesto Ia no tuvo
ningún efecto significativo sobre los niveles de corticosterona en
plasma.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agruparon aleatoriamente ratones macho
Balb/cJ (Iffa Credo, Lión, Francia) que pesaban 25 g en tres grupos:
ensayo, control positivo y negativo (10 animales por cada grupo).
Se aplicaron intranasalmente (i.n.) vehículo, dipropionato de
beclometasona o sustancia de ensayo a ratones Balb/cJ. Treinta
minutos más tarde, se administraron i.n. 60 \mul de
lipopolisacárido bacteriano (LPS), disuelto en PBS a la
concentración de 167 \mug/ml, a todos los grupos excepto el grupo
control negativo, que recibió el mismo volumen de PBS. Los animales
se sacrificaron después de 24 horas y se recogió el fluido de
lavado broncoalveolar (BALF) para la determinación de los
neutrófilos y la concentración de IL-6 y
TNF-\alpha. Se midieron la citocinas usando ELISA
sandwich (R&D Systems). El análisis estadístico se realizó
usando el software prism de GraphPad, la Prueba de comparación
Múltiple Turkey Kramer de ANOVA de un lado. El dipropionato de
beclometasona (2 mg/kg) disminuyó, no significativamente, todos los
parámetros analizados. Comparado con el grupo de control positivo,
el compuesto Ia en la forma de sal de fosfato (4 mg/kg) disminuyó
estadísticamente y significativamente los neutrófilos y las
concentraciones de TNF-\alpha e
IL-6 en BALF.
\vskip1.000000\baselineskip
En los siguientes ejemplos de métodos de
preparación, que de ningún modo limitan la singularidad de la
invención y de la descripción, se describe la síntesis del
compuesto de Fórmula I a partir de los precursores de macrólidos
M1-M8 y los precursores esteroideos
S1-S24 y los precursores no esteroideos D10, D11 y
D12.
\vskip1.000000\baselineskip
Las subunidades macrólidas M1-M8
son compuestos representados por la siguiente estructura
general:
- \quad
- R^{1}=R^{2}=R^{3}=H
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
- a)
- El compuesto M1 (480 mg; 1,1 mmol) se disolvió en 10 mL de acrilonitrilo y la mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 24 horas. A continuación, el disolvente se evaporó a presión reducida. Se obtuvieron 500 mg del compuesto M2, que se usó en síntesis adicionales sin purificación previa.
- b)
- El compuesto M2 (500 mg) se disolvió en 20 mL de etanol absoluto e hidrogenó con el catalizador PtO_{2} (60 mg) durante dos días a la presión de 40 atm. La mezcla se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH=6:1:0,1. Se obtuvieron 193 mg del compuesto M3.
- Las propiedades de los compuestos M1, M2 y M3 se dan en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
- a)
- Se disolvió azitromicina (11 g) en 40 mL de CHCl_{3} y 80 mL de HCl 6M y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 20 horas. Las capas orgánicas y acuosas se separaron y luego el pH de la fase acuosa se ajustó a 9,5 y la capa acuosa se extrajo entonces con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. Se aislaron 6 g de compuesto M4. MS (MH+) = 434,7
- b)
- Se mezclaron el compuesto M4 (5,95 g, 13,7 mmol), carbonato de etileno (7,3 g, 82,5 mmol) y carbonato de potasio (2,28 g, 16,5 mmol) en 100 mL de acetato de etilo y se calentó a 75ºC bajo reflujo durante 72 h. Las capas orgánica y acuosa se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhídrido y se evaporó. La mezcla se purificó sobre una columna de gel de sílice en el sistema disolvente CHCl_{3}: MeOH: NH_{4}OH= 6:1:0,1. Se aislaron 3,5 mg del compuesto M5. MS (m/z): 460,4 [MH]^{+}.
- c)
- En 1,3 mL (12,85 mmol) de 1,4-diaminobutano, se disolvieron 118 mg (0,26 mmoles) de compuesto M5. Después, se añadieron 30 mg (0,26 mmoles) de hidrocloruro de piridina a la disolución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El producto se extrajo con diclorometano y se lavó con agua y la capa orgánica se secó posteriormente sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Después de la purificación de la mezcla sobre una columna de gel de sílice en el sistema disolvente CH_{2}Cl_{2}: MeOH: NH_{4}OH= 30: 50: 2, se obtuvieron 50 mg de la amina M6. MS (MH^{+}) = 548,4
- d)
- El compuesto M1 (5,05 g, 12,04 mmol) se mezcló con carbonato de etileno (6,5 g, 7,38 mmol) y carbonato de potasio (1,7 g, 1,23 mmol). Se añadió acetato de etilo (90 ml) a la mezcla de reacción. La disolución se calentó a 75ºC con agitación durante 24 horas. La mezcla se lavó con agua (2x50 ml). La capa orgánica se diluyó entonces con agua (50 ml), se ajustó a pH 7 con HCl 2 M y se separó. La capa orgánica se diluyó de nuevo con agua (50 ml), se ajustó a pH 7 con HCl 2 M y se separó. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhídrido, se filtraron y se concentraron bajo el vacío. Se obtuvieron 1,7 g del compuesto M7. MS (ES) m/z: [MH]+ 446,31
- e)
- En 2,25 ml (22,39 mmol) de 1,4-diaminobutano, se disolvieron 200 mg (0,45 mmoles) del compuesto M7. Después, se añadieron 52 mg (0,45 mmol) de hidrocloruro de piridina a la disolución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El producto se extrajo con diclorometano y se lavó con agua y la capa orgánica se secó posteriormente sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Después de la purificación de la mezcla sobre una columna de gel de sílice en el sistema disolvente CH_{2}Cl_{2}:MeOH: NH_{4}OH= 30: 50: 2, se obtuvieron 60 mg de la amina M8. MS (MH^{+}) = 534,4
Compuesto M9. La resina
PS-carbodiimida (1,15 mg; 1,38 mmol) se añadió al
recipiente de reacción seco. Se añadió ácido
12-(Fmoc-amino)dodecanoico (Fluka, Nº. Lote
440842/1 50903094) (2) (200 mg; 0,46 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7,5
ml) a la resina seca y la mezcla se agitó a temperatura ambiente.
Después de 45 minutos, el compuesto M3 (109 mg; 0,23 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (3,5 ml) se añadió y la reacción se agitó a 50ºC
durante 20 horas para proporcionar el producto de amida. La mezcla
se filtró y el disolvente se concentró bajo el vacío. El producto a
granel se purificó sobre co-
lumna de gel de sílice en el sistema disolvente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH6:1:0,1 se obtuvo el compuesto M9 (160 mg).
lumna de gel de sílice en el sistema disolvente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH6:1:0,1 se obtuvo el compuesto M9 (160 mg).
LC/MS (área %): 93,4%.
HPLC-MS: MS (ES) m/z:
[MH]^{+} 896,66 (calcd.: 896,59)
Compuesto M10. El compuesto M9 (160 mg, 0,18
mmol) se disolvió en piperidina (1 ml) y CH_{2}Cl_{2} (5 ml).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. Los disolventes se evaporaron y las trazas restantes de
piperidina se eliminaron por adición y eliminación bajo el vacío de
CH_{2}Cl_{2} (varias porciones). El producto a granel se
purificó sobre columna de gel de sílice en el sistema disolvente
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH 6:1:0,1. Se obtuvo el compuesto M10
(132 mg).
LC/MS (% de área): 95,7%.
HPLC-MS: MS (ES) m/z:
[MH]^{+} 674,62 (calcd.: 674,52)
IR (KBr) cm^{-1}: 3307, 3093, 2927, 2854,
1722, 1715, 1667, 1660, 1651, 1645, 1557, 1539, 1505, 1463, 1456,
1373, 1353, 1265, 1165, 1091, 1053, 958, 811, 736.
Las subunidades esteroideas
S1-S24 son compuestos representados por la siguiente
estructura general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- DDO = 2,2-dimetil-1,3-dioxazolona
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la disolución del compuesto S4 (500 mg, 1,38
mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) bajo argón, se añadieron
trietilamina (1,5 mL, 10,76 mmol),
1-hidroxibenzotriazol (373 mg, 2,76 mmol),
NH_{2}CH_{2}CH_{2}NHBoc (218 \mul, 1,38 mmol) e
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(1,06 g, 5,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24
horas a temperatura ambiente en un flujo de argón y se concentró
bajo presión reducida. La purificación sobre una columna de gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH=6:1:0,1) dio 646
mg del compuesto
S7.
S7.
MS (ES) m/z: [MH]+ 505,46
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del compuesto S7 (630 mg, 1,25
mmol) en TFA (3 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 horas. Se retiraron el TFA y CH_{2}Cl_{2}
bajo el vacío, y las trazas restantes de TFA se eliminaron por
adición y eliminación bajo el vacío de CH_{2}Cl_{2} (varias
porciones) para dar 1,32 g del compuesto S13.
MS (ES) m/z: [MH]+ 405,30
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del esteroide S1 (1,5 g, 3,96
mmol) y trietilamina (1,1 ml, 7,93 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40
ml) a 0ºC se trató con cloruro de acriloilo (644 \mul, 7,93 mmol).
Después de 30 min la mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3}
sat. y luego H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhídrido y se
evaporó bajo presión reducida para dar el intermedio sólido. Esto
se agitó en acetona (30 mL) con dietilamina (2,07 mL, 19,8 mmol)
durante 2 horas. La disolución se concentró, se diluyó con agua y se
lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó a pH 2 con
HCl 2 M y se filtró para proporcionar un sólido. Se obtuvieron 1,28
g del compuesto S9. MS (ES) m/z: [MH]^{+} 433,28; IR (KBr)
cm^{-1}: 3477, 2940, 2879, 2601, 1731, 1655, 1596, 1452, 1401,
1376, 1276, 1401, 1376, 1276, 1221, 1195, 1146, 1118, 1064, 1038,
1011, 975, 951, 931, 904, 874, 832, 812, 767, 703, 657, 635.
\vskip1.000000\baselineskip
A la disolución del compuesto S9 (1,1 g, 2,54
mmol) en THF seco (8 ml) bajo argón, se añadió LiOHxH_{2}O (106
mg, 2,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 30 min. Luego se añadió Me_{2}SO_{4} (235
\mul, 2,54 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 65ºC durante 3
horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml)
y se lavó con NaHCO_{3} sat. y luego con agua. La capa orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó bajo
presión reducida. Se obtuvieron 925 mg del compuesto S10. MS (ES)
m/z: [MH]^{+} 447,32; IR (KBr) cm^{-1}: 3333, 3111, 2944,
2878, 1753, 1728, 1659, 1604, 1450, 1434, 1409, 1285, 1262, 1239,
1192, 1148, 1117, 1101, 1065, 1043, 1013, 977, 928, 893, 879, 809,
707, 686, 662.
\vskip1.000000\baselineskip
En una disolución del compuesto S10 (800 mg, 1,8
mmol) en MeOH (20 ml) y CH_{3}CN (10 ml) se añadió
NH_{2}CH_{2}CH_{2}NHBoc (570 \mul, 3,6 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 55ºC durante 24 horas. Después de la evaporación
del disolvente bajo presión reducida mixture se purificó sobre una
columna de gel de sílice en el sistema disolvente
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH=90:9:1,5. Se obtuvieron 925 mg del
compuesto S14. MS (ES) m/z: [MH]^{+} 607,38; IR (KBr)
cm^{-1}: 3404, 2975, 2941, 2878, 1745, 1665, 1619, 1509, 1459,
1392, 1366, 1268, 1243, 1175, 1116, 1064, 1047, 1032, 1015, 977,
929, 889, 814, 795, 735, 706, 687, 656.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del compuesto S14 (697 mg, 1,15
mmol) en TFA (2 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se eliminaron el TFA y CH_{2}Cl_{2}
bajo el vacío, y las trazas restantes de TFA se eliminaron por
adición y eliminación bajo el vacío de CH_{2}Cl_{2} (varias
porciones). El producto a granel se diluyó en CH_{2}Cl_{2} (20
ml) y se extrajo con agua. La capa acuosa se neutralizó con NaOH y
se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). Las capas orgánicas se
combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO4, se filtraron y se
concentraron a vacío. Se obtuvieron 523 mg del compuesto S22. MS
(ES) m/z: [MH]^{+} 507,44; IR (KBr) cm^{-1}: 3416, 2940,
2878, 1741, 1664, 1619, 1452, 1392, 1375, 1268, 1240, 1201, 1178,
1117, 1064, 1047, 1032, 1014, 977, 928, 889, 799, 721, 686.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del esteroide S5 (500 mg, 1,32
mmol) y trietilamina (0,37 mL, 2,64 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30
ml) a 0ºC se trató con cloruro de acriloilo (0,22 mL, 2,64 mmol).
Después de 30 min la mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} acuoso y luego H_{2}O,
se secó y se evaporó para dar el intermedio sólido. Esto se agitó
en acetona (25 mL) con dietilamina (0,69 mL, 6,61 mmol) durante 2
horas. La disolución se concentró, se diluyó con agua y se lavó con
EtOAc. La fase acuosa se acidificó a pH 2 con HCl 2 N y se filtró
para proporcionar un sólido. Se obtuvieron 259 mg del compuesto S15.
MS (m/z): 433,36 [MH]^{+};
IR(cm^{-1})/KBr: 3438, 3246, 2937, 2878, 2656, 1731, 1717,
1663, 1628, 1609, 1458, 1453, 1409, 1365, 1318, 1300, 1278,1260,
1193, 1180, 1118, 1080, 1061, 1038, 988, 971, 928, 900, 835, 807,
780, 719, 706.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del esteroide S2 (0,5 g, 1,26
mmol) y trietilamina (0,35 mL, 2,52 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30
ml) a 0ºC se trató con cloruro de acriloilo (0,21 mL, 2,52 mmol).
Después de 30 min la mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} acuoso y luego H_{2}O,
se secó y se evaporó para dar el intermedio sólido. Esto se agitó
en acetona (25 ml) con dietilamina (0,66 mL, 6,31 mmol) durante 2
horas. La disolución se concentró, se diluyó con agua y se lavó con
EtOAc. La fase acuosa se acidificó a pH 2 con HCl 2 N y se filtró
para proporcionar un sólido. Se obtuvieron 212 mg del compuesto S11.
MS (m/z): 451,00 [MH]^{+};
IR(cm^{-1})/KBr: 3423, 2941, 2880, 2624, 1726, 1665, 1619,
1609, 1458, 1407, 1377, 1301, 1261, 1234, 1199, 1150, 1120, 1071,
1041, 1028, 993, 978, 937, 899, 851, 808, 777, 710, 659.
Se añadió
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) (1 equiv, 0,11 mmol) a una disolución al 10% del ácido S11
(0,11 mmol, 50 mg) en carbonato de dimetilo y la mezcla resultante
se calentó (100ºC) durante 10 minutos en un reactor de microondas.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó
con CH_{2}Cl_{2} y agua. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se evaporó y se purificó sobre una columna de gel
de sílice en el sistema disolvente CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 12:1. Se
obtuvieron 39 mg del compuesto S12. MS (m/z): 464,96
[MH]^{+}; IR(cm^{-1})/KBr: 3339, 2978, 2943, 2881,
1736, 1663, 1619, 1606, 1452, 1452, 1432, 1406, 1375, 1285, 1255,
1243, 1214, 1194, 1116, 1103, 1072, 1042, 1006, 990, 978, 933, 896,
851, 812, 735, 712, 685.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del esteroide S16 (0,5 g, 1,44
mmol) y trietilamina (0,40 mL, 2,89 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30
ml) a 0ºC se trató con cloruro de acriloilo (0,24 mL, 2,89 mmol).
Después de 30 min la mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} acuoso y luego H_{2}O,
se secó y se evaporó para dar el intermedio sólido. Esto se agitó
en acetona (25 mL) con dietilamina (0,75 mL, 7,22 mmol) durante 2
horas. La disolución se concentró, se diluyó con agua y se lavó con
EtOAc. La fase acuosa se acidificó a pH 2 con HCl 2 N y se filtró
para proporcionar un sólido. Se obtuvieron 260 mg del compuesto S17.
MS (m/z): 401,25 [MH]^{+};
IR(cm^{-1})/KBr: 3567, 3448, 2938, 2914, 2851, 2643, 2602,
1732, 1713, 1653, 1606, 1596, 1452, 1406, 1394, 1346, 1297,1258,
1212, 1184, 1126, 1084, 1040, 988, 972, 941, 930, 908, 888, 828,
812, 769, 719, 656.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) (1 equiv, 0,23 mmol) a una disolución al 10% del ácido S15
(0,23 mmol, 100 mg) en carbonato de dimetilo y la mezcla resultante
se calentó a reflujo (90ºC). Después de la terminación, la mezcla
de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y
agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporó y
se purificó en una columna de gel de sílice en el sistema
disolvente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:8:1. Se obtuvieron
40 mg del compuesto S18. MS (m/z): 447,39 [MH]^{+};
IR(cm^{-1})/KBr: 3423, 3368, 2973, 2944, 2875, 1737, 1726,
1657, 1619, 1602, 1459, 1450, 1406, 1389, 1367, 1307, 1284, 1242,
1196, 1116, 1083, 1065, 1040, 987, 976, 941, 928, 895, 828, 812,
712, 671.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) (1 equiv, 0,25 mmol) a una disolución al 10% del ácido S17
(0,25 mmol, 100 mg) en carbonato de dimetilo y la mezcla resultante
se calentó a reflujo (90ºC). Después de la terminación, la mezcla
de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y
agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporó y
se purificó en una columna de gel de sílice en el sistema
disolvente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:8:1. Se obtuvieron
42 mg del compuesto S19.
MS (m/z): 415,32 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del esteroide S6 (700 mg, 1,942
mmol) y trietilamina (0,54 mL, 3,884 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50
ml) a 0ºC se trató con cloruro de acriloilo (0,315 mL, 3,884 mmol).
Después de 30 min la mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} acuoso y luego H_{2}O,
se secó y se evaporó para dar el intermedio sólido. Esto se agitó
en acetona (40 mL) con dietilamina (1,015 mL, 9,71 mmmol) durante 2
horas. La disolución se concentró, se diluyó con agua y se lavó con
EtOAc. La fase acuosa se acidificó a pH 2 con HCl 2 N y se filtró
para proporcionar un sólido. Se obtuvieron 111 mg del compuesto S23.
MS (m/z): 415,48 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
En una disolución del compuesto S23 (100 mg,
0,24 mmol) en THF seco (1,5 mL) se añadieron 10,1 mg (0,24 mmol) de
LiOHxH_{2}O. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 30 min. En la mezcla de reacción, se añadieron 22,3 \muL
de Me_{2}SO_{4} (0,24 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas
a 65ºC. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió
a temperatura ambiente, se diluyó con 20 mL EtOAc y luego se trató
secuencialmente con 20 mL de NaHCO_{3} saturado y 20 mL de agua.
La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó. Se
obtuvieron 121 mg del compuesto S24. MS (m/z): 429,48
[MH]^{+}
A la disolución de 1,0 g (2,30 mmol) acetato de
parametasona en 20 mL de tolueno, se añadieron 960 \muL (6,90
mmol, 3 eq) de TEA, seguido de 219 \muL (2,30 mmol, 1 eq) de
cloruro de 3-cloropropionilo. La disolución se
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, el producto evaporado
y a granel se purificó sobre la columna de gel de sílice, usando el
sistema disolvente acetato de etilo: hexano 5:3. Se aislaron 417 mg
de producto puro.
MS (m/z):489,38 [MH]^{+}
MS(teor.)=488,55
Pureza (HPLC-MS): 96,42%
IR (KBr): 3386, 3112, 3037, 2960, 2924, 2876,
1751, 1724, 1679, 1619, 1602, 1501, 1452, 1410, 1388, 1373, 1342,
1318, 1267, 1234, 1198, 1178, 1139, 1120, 1092, 1050, 1028, 1011,
986, 916, 894, 871, 845, 816, 789, 742, 721, 695, 657.
\vskip1.000000\baselineskip
A la disolución de 100 mg (0,205 mmol) del
compuesto S25 en 5 mL de THF, se añadieron 17 mg (0,410 mmol) de
LiOHxH_{2}O y 5 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 15 min. El pH luego se ajustó a 8
usando NaOH 1M, y el producto se extrajo con DCM. La capa orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhídrido y se evaporó dando 28 mg
del producto puro.
MS (m/z):447,10 [MH]^{+}
MS(teor.)=446,51
Pureza (HPLC-MS): 98,37%
Una disolución del compuesto S12 en 10 mL de THF
seco se trató con 30,7 mg (1,0 mmol) de K_{2}CO_{3} y 0,0197 mL
(1,1 mmol) de yoduro de etilo. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h pero no se obtuvo ningún
producto. El calentamiento de la mezcla a 55ºC originó un producto
en 2 horas. La mezcla se vertió en una mezcla de 20 mL de DCM y 20
mL de agua y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} anhídrido y se evaporó. Se aislaron 45 mg del
producto a granel.
MS (m/z):479,09 [MH]^{+}
MS(teor.)=478,53
Pureza (HPLC-MS): 76,77%
Los precursores para la síntesis son fármacos
antiinflamatorios no esteroideos (AINES), tales como aceclofenaco,
acemetacina, acetaminofeno, acetaminosalol, ácido acetilsalicílico,
ácido
acetil-salicílico-2-amino-4-picolina,
ácido 5-aminoacetilsalicílico, alclofenaco,
amino-profeno, amfenaco, anileridina, bendazaco,
benoxaprofeno, bermoprofeno, \alpha-bisabolol,
bromfenaco, acetato de ácido 5-bromsalicílico,
bromosaligenina, ácido buclóxico, butibufeno, carprofeno,
cromoglicato, cinmetacina, clindanaco, clopiraco, diclofenaco de
sodio, diflunisal, ditazol, ácido enfenámico, etodolaco,
etofenamato, felbinaco, fenbufeno, ácido fenclócico, fendosal,
fenoprofeno, fentiazaco, fepradinol, ácido flufenámico, flunixin,
flunoxaprofeno, flurbiprofeno, glutametacina, salicilato de glicol,
ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, indometacina, indoprofeno,
isofezolaco, isoxepaco, isoxicam, cetoprofeno, cetorolaco,
lornoxicam, loxoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico,
meloxicam, mesalamina, ácido metiazínico, mofezolaco, montelukast,
naproxeno, ácido niflúmico, olsalazina, oxaceprol, oxaprozina,
oxifenbutazona, paesalmida, perisoxal, salicilato de fenilacetilo,
fenilbutazona, salicilato de fenilo, pirazolaco, piroxicam,
pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, salacetamida, ácido
salicilamida-O-acetílico, ácido
salicilsulfúrico, salicina, salicilamida, salsalato, sulindaco,
suprofeno, suxibutazona, tenoxicam, ácido tiaprofénico, tiaramida,
tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tropesina, xenbucina,
ximoprofeno, zaltoprofeno, zomepiraco, tomoxiprol, zafirlukast, y
algunos ejemplos de precursores son flunixina (D10), ácido
flufenámico (D11) y celecoxib (D12):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de celecoxib (D12) (4 g, 10,5 mmol),
DMAP (640 mg, 5,24 mmol), dicarbonato de
di-t-butilo (7,52 mL, 31,5 mmol) y
trietilamina (1,75 mL, 12,57 mmol) en THF anhídrido (20 mL) se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se añadió bromoacetato
de metilo (2,63 mL, 26,24 mmol) y K_{2}CO_{3} (2,9 g, 21 mmol)
y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22
horas. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO_{3} sat. y se
extrajo con acetato de etilo (2x50 mL). Las capas orgánicas se
combinaron, se lavaron con NaCl sat. (50 mL), se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron bajo el vacío. El vidrio
resultante se purificó por cromatografía (gel de sílice, 90:9:1,5
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH) para proporcionar 4,53 g del
producto D13 como un polvo blanco. MS (ES) m/z: [MH]^{+}
554,33; IR (KBr) cm^{-1}: 3449, 3136, 3108, 2983, 1919, 1759,
1738, 1618, 1598, 1501, 1473, 1450, 1411, 1372, 1314, 1273, 1239,
1165, 1146, 1095, 1016, 995, 976, 939, 846, 808, 763, 744, 718,
653.
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del compuesto D13 (4,53 g, 8,18
mmol) en TFA (5 mL) y CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se retiraron el TFA y CH_{2}Cl_{2}
bajo el vacío, y las trazas restantes de TFA se eliminaron por
adición y eliminación bajo el vacío de CH_{2}Cl_{2} (varias
porciones) para dar 4,43 g del producto aceitoso D14. MS (ES) m/z:
[MH]^{+} 454,27; IR (KBr) cm^{-1}: 3281, 2954, 2925,
1747, 1595, 1555, 1499, 1476, 1438, 1411, 1376, 1354, 1324, 1279,
1238, 1216, 1162, 1133, 1100, 1016, 978, 949, 874, 849, 803, 762,
744, 722, 700, 633.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del compuesto D14 (4,43 g, 9,77
mmol) en THF (15 mL) se trató con una solución de LiOH (820 mg,
19,54 mmol) en agua (15 mL) y se agitó durante 30 min. Se eliminó el
THF bajo el vacío y la mezcla resultante se ajustó a pH 2 con HCl
0,1 M. El sólido resultante se aisló por filtración para dar 3,84 g
del compuesto D15. MS (ES) m/z: [MH]^{+} 440,25; IR (KBr)
cm^{-1}: 3396, 1606, 1574, 1501, 1472, 1415, 1373, 1326, 1274,
1238, 1169, 1156, 1129, 1098, 1022, 974, 930, 847, 813, 758,
628.
\vskip1.000000\baselineskip
A la disolución del compuesto D15 (500 mg, 1,14
mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 mL) bajo argón, se añadieron
trietilamina (1,4 mL, 10 mmol),
1-hidroxibenzotriazol (308 mg, 2,28 mmol),
NH_{2}CH_{2}CH_{2}NHBoc (180 \mul, 1,14 mmol) e
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(874 mg, 4,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24
horas a temperatura ambiente en un flujo de argón y se concentró
bajo presión reducida. La purificación sobre una columna de gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH=6:1:0,1) dio 390
mg del compuesto D16. MS (ES) m/z: [MH]^{+} 582,33; IR
(KBr) cm^{-1}: 3378, 2979, 2933, 2878, 1686, 1598, 1528, 1499,
1473, 1450, 1409, 1369, 1341, 1273, 1238, 1163, 1135, 1097, 1006,
976, 843, 827, 808, 761, 744, 719, 694, 627.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del compuesto D16 (300 mg, 0,52
mmol) en TFA (3 mL) y CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se retiraron el TFA y CH_{2}Cl_{2}
bajo el vacío, y las trazas restantes de TFA se eliminaron por
adición y eliminación bajo el vacío de CH_{2}Cl_{2} (varias
porciones) para dar 250 mg del producto D17. MS (ES) m/z:
[MH]^{+} 482,19.
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
A la disolución del ácido flufenámico D11 (245
mg, 0,87 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml) bajo argón, se
añadieron trietilamina (1,2 ml, 8,73 mmol),
1-hidroxibenzotriazol (240 mg, 1,78 mmol),
NH_{2}(CH_{2})_{6}NHFmoc (300 mg, 0,9 mmol) e
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(700 mg, 3,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24
horas a temperatura ambiente en un flujo de argón y se concentró
bajo presión reducida. La purificación sobre una columna de gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH=6:1:0,1) dio 430
mg del compuesto D18.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del compuesto D18 (400 mg, 0,66
mmol) en acetato de etilo (5 mL) y piperidina (2 mL) se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminaron el acetato de
etilo y la piperidina bajo el vacío. Se obtuvieron 370 mg del
compuesto D19.
MS (ES) m/z: [MH]+ 380,22
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
A la disolución de flunixin D10 (340 mg, 1,15
mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 mL) bajo argón, se añadieron
trietilamina (1,6 mL, 11,5 mmol),
1-hidroxibenzotriazol (312 mg, 2,3 mmol),
NH_{2}(CH_{2})_{6}NHFmoc (390 mg, 1,15 mmol) e
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(880 mg, 4,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas
a temperatura ambiente en un flujo de argón y se concentró bajo
presión reducida. La purificación sobre una columna de gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH=6:1:0,1) dio 548 mg del
compuesto D20.
MS (ES) m/z: [MH]+ 617,66
Una disolución del compuesto D20 (548 mg, 0,89
mmol) en acetato de etilo (5 mL) y piperidina (2 mL) se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminaron el acetato de
etilo y la piperidina bajo el vacío. Se obtuvieron 732 mg del
producto D21.
MS (ES) m/z: [MH]+ 395,45
\vskip1.000000\baselineskip
En una disolución del compuesto S9 (250 mg, 0,58
mmol) en metanol (20 mL), se añadieron 915 mg (1,16 mmol) del
macrólido M3. La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 24
horas. Después de la evaporación del disolvente, la mezcla se
purificó sobre una columna de gel de sílice en el sistema disolvente
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 30:50:2. Se obtuvieron 540 mg
del compuesto de referencia 1. MS (m/z): 909,42
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto S13 (1,3 g, 3,2 mmol) y el
compuesto M7 (130 mg, 0,3 mmol) se disolvieron en piridina (5 mL).
Después, se añadieron a la disolución hidrocloruro de piridina (35
mg, 0,3 mmol) y
1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno
(1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 7 días. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se
lavó con agua y la capa orgánica se secó posteriormente sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó bajo presión reducida.
Después de la purificación de la mezcla sobre una columna de gel de
sílice en el sistema disolvente
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH=6:1:0,1 se obtuvieron 80 mg del
compuesto de referencia 2. MS (ES) m/z: [MH]^{+} 850,70;
IR (KBr) cm^{-1}: 3409, 2939, 2877, 1664, 1535, 1495, 1381, 1296,
1248, 1163, 1091, 1070, 975, 928, 889, 829, 757, 702.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto D17 (220 mg, 0,5 mmol) y el
compuesto M7 (222 mg, 0,5 mmol) se disolvieron en piridina (5 mL).
Después, se añadieron a la disolución hidrocloruro de piridina (58
mg, 0,5 mmol) y
1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno
(1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 6 días. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se
lavó con agua y la capa orgánica se secó posteriormente sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó bajo presión reducida.
Después de la purificación de la mezcla sobre una columna de gel de
sílice en el sistema disolvente
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH=90:9:1,5 se obtuvieron 24 mg del
compuesto de referencia 3. MS (ES) m/z: [MH]^{+} 927,68;
IR (KBr) cm^{-1}: 3416, 2973, 2934, 2880, 1660, 1599, 1546, 1498,
1471, 1376, 1339, 1272, 1238, 1163, 1134, 1097, 974, 843, 808, 761,
740, 703, 615.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto D21 (732 mg, 1,86 mmol) y el
compuesto M7 (220 mg, 0,5 mmol) se disolvieron en piridina (7 mL).
Después, se añadieron a la disolución hidrocloruro de piridina (60
mg, 0,5 mmol) y 1,8-diazabiciclo
[5.4.0]-undec-7-eno
(1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 6 días. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se
lavó con agua y la capa orgánica se secó posteriormente sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó bajo presión reducida.
Después de la purificación de la mezcla sobre una columna de gel de
sílice en el sistema disolvente
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH=90:9:1,5 se obtuvieron 70 mg del
compuesto de referencia 4. MS (ES) m/z: [MH]^{+} 840,43;
IR (KBr) cm^{-1}: 3339, 2971, 2935, 2878, 1645, 1593, 1524, 1462,
1380, 1320, 1254, 1186, 1168, 1122, 1088, 1023, 975, 927, 795, 772,
720, 665, 614.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto S22 (220 mg, 0,5 mmol) y el
compuesto M7 (223 mg, 0,5 mmol) se disolvieron en piridina (5 mL).
Después, se añadió a la disolución hidrocloruro de piridina (58 mg,
0,5 mmol) y 1,8-diazabiciclo
[5.4.0]-undec-7-eno
(1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 6 días. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se
lavó con agua y la capa orgánica se secó posteriormente sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó bajo presión reducida.
Después de la purificación de la mezcla sobre una columna de gel de
sílice en el sistema disolvente
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH=90:9:1,5 se obtuvieron 80 mg del
compuesto de referencia 5. MS (ES) m/z: [MH]^{+}
953,80.
El compuesto D19 (380 mg, 0,5 mmol) y el
compuesto M7 (222 mg, 0,5 mmol) se disolvieron en piridina (5 mL).
Después, se añadieron a la disolución hidrocloruro de piridina (58
mg, 0,5 mmol) y
1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno
(1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 6 días. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se
lavó con agua y la capa orgánica se secó posteriormente sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó bajo presión reducida.
Después de la purificación de la mezcla sobre una columna de gel de
sílice en el sistema disolvente
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH=90:9:1,5 se obtuvieron 18 mg del
compuesto de referencia 6. MS (ES) m/z: [MH]^{+} 825,47;
IR (KBr) cm^{-1}: 3369, 2970, 2935, 2878, 1632, 1595, 1524, 1452,
1426, 1377, 1336, 1283, 1248,1165, 1124, 1097, 1070, 975, 928, 793,
750, 699, 663.
\vskip1.000000\baselineskip
En una disolución del compuesto S10 (50 mg, 0,11
mmol) en metanol (10 mL) se añadieron 107 mg (0,22 mmol) del
macrólido M3. La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 24
horas. Después de la evaporación del disolvente, la mezcla se
purificó sobre una columna de gel de sílice en el sistema disolvente
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 6:1:0,1. Se obtuvieron 23 mg del
compuesto de referencia 7. MS (m/z): 923,47
[MH]^{+}; IR(cm^{-1})/KBr: 3449, 2938, 2878,
1738, 1665, 1621, 1562, 1544, 1525, 1521, 1460, 1377, 1353, 1266,
1242, 1178, 1099, 1050, 1015, 977, 957, 891, 810, 705, 673.
\vskip1.000000\baselineskip
En una disolución del compuesto S19 (41 mg,
0,099 mmol) en metanol (6 mL) se añadieron 47 mg (0,009 mmol) del
macrólido M3. La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 24
horas. Después de la evaporación del disolvente, la mezcla se
purificó sobre una columna de gel de sílice en el sistema disolvente
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:8:1. Se obtuvieron 19 mg del
compuesto de referencia 8. MS (m/z): 891,58
[MH]^{+}; IR(cm^{-1})/KBr: 3449, 2974, 2935,
2876, 1871,1846, 1735, 1658, 1618, 1545, 1509, 1459, 1375, 1352,
1283, 1177, 1127, 1087, 1036, 995, 958, 939, 888, 819, 708.
La mezcla de reacción del compuesto S18 (77 mg,
0,17 mmol) en metanol (8 mL) y 165 mg (0,35 mmol) del macrólido M3
se agitó a 55ºC durante 24 horas. Después de la evaporación del
disolvente, la mezcla se purificó sobre una columna de gel de
sílice en el sistema disolvente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH =
90:8:1 y se obtuvieron 36 mg del compuesto de referencia 9. MS
(m/z): 923,61 [MH]^{+}; IR(cm^{-1})/KBr:
3449, 2974, 2951, 2935, 2878, 1736, 1665, 1626, 1605, 1561, 1509,
1459, 1375, 1319, 1289, 1254, 1175, 1080, 1038, 958, 928, 900, 822,
757, 719, 666.
La mezcla de reacción del compuesto S12 (37 mg,
0,08 mmol) en metanol:acetonitrilo (2:5) y 76 mg (0,16 mmol) del
macrólido M3 se agitó a 55ºC durante 24 horas. Después de la
evaporación del disolvente, la mezcla se purificó sobre una columna
de gel de sílice en el sistema disolvente
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:8:1 y se obtuvieron 55 mg del
compuesto Ia. MS (m/z): 941,97 [MH]^{+};
IR(cm^{-1})/KBr: 3449, 2964, 2936, 2878, 1736, 1670, 1630,
1561, 1509, 1459, 1376, 1288, 1260, 1236, 1178, 1106, 1074, 1035,
994, 956, 940, 899, 849, 817, 755, 709, 669.
Una disolución del compuesto de referencia 1
(130 mg, 0,14 mmol) y cloruro de dimetiltiocarbamoilo (35,32 mg,
0,286 mmol) en 2-butanona (10 mL) a temperatura
ambiente se trató secuencialmente con trietilamina (0,044 ml, 0,31
mmol), yoduro de sodio (21 mg, 0,143 mmol), y agua (0,013 mL) y se
agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se trató luego
secuencialmente con dimetilacetamida (0,52 mL) y agua (3,23 mL); se
enfrió a 0ºC, se agitó durante 2 horas y se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó bajo
presión reducida. La mezcla se purificó sobre una columna de gel de
sílice en el sistema disolvente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH =
90:9:0,5. Se obtuvieron 32 mg del compuesto de referencia 10. MS
(m/z): 996,48[MH]^{+};
IR(cm^{-1})/KBr: 3449, 2938, 2878, 1735, 1665, 1624, 1458,
1375, 1250, 1174, 1103, 1056, 1034, 1013, 981, 956, 929, 894, 781,
703, 672.
Una disolución del compuesto de referencia 1
(130 mg, 0,14 mmol) y cloruro de dimetilcarbamoilo (35,32 mg, 0,286
mmol) en 2-butanona (10 mL) a temperatura ambiente
se trató secuencialmente con trietilamina (0,044 ml, 0,31 mmol),
yoduro de sodio (21 mg, 0,143 mmol) y agua (0,013 mL) y se agitó
durante 3 días. La mezcla de reacción se trató luego
secuencialmente con dimetilacetamida (0,52 mL) y agua (3,23 mL); se
enfrió a 0ºC, se agitó durante 2 horas y se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó bajo
presión reducida. La mezcla se purificó sobre una columna de gel de
sílice en el sistema disolvente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH =
90:9:0,5. Se obtuvieron 30 mg del compuesto de referencia 11. MS
(m/z): 980,5 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una disolución del compuesto S24 (70 mg,
0,163 mmol) en 10 mL de metanol y 5 mL de acetonitrilo se añadieron
156 mg (0,327 mmol) del macrólido M3. La mezcla de reacción se agitó
a 55ºC durante 24 horas. Después de la evaporación del disolvente,
la mezcla se purificó sobre una columna de gel de sílice en el
sistema disolvente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:9:1,5. Se
obtuvieron 50 mg del compuesto de referencia 12. MS (m/z):
906,00 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto M10 (60 mg; 0,09 mmol) y el
compuesto S12 (42 mg; 0,09 mmol) se disolvieron en MeOH (10 ml) y
CH_{3}CN (5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 50ºC
toda la noche. Después de concentrar los disolventes bajo el vacío
el producto a granel se purificó dos veces sobre una columna de gel
de sílice en el sistema disolvente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH
90:8:1 dando 31 mg del compuesto de referencia 13.
LC/MS (área %): 94%.
HPLC-MS: MS (ES) m/z:
[MH]^{+} 1138,80 (calcd.: 1138,73)
IR (KBr) cm^{-1}: 3417, 2932, 2855, 1742,
1670, 1633, 1547, 1457, 1376, 1288, 1260, 1181, 1091, 1074, 1051,
994, 957, 940, 899, 849, 818, 711.
\vskip1.000000\baselineskip
En 10 mL de MeOH, se disolvieron 25 mg del
compuesto S26 seguido de la adición de 34,68 mg de la amina M3. La
mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 55ºC. Después de la
evaporación del disolvente, el producto se purificó sobre una
columna de gel de sílice usando el sistema disolvente
CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH 6:1:0,1 dando 12 mg del compuesto de
referencia 14.
MS (m/z):923,31 [MH]^{+}
MS(teor.)=923,16
Pureza (HPLC-MS): 93,50%
\vskip1.000000\baselineskip
A la disolución de 45 mg (0,094 mmol) del
compuesto S27 en 10 mL MeOH, se añadieron 89,6 mg (0,188 mmol) de
la amina M3. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 55ºC.
Después de la evaporación del disolvente, el producto se purificó
sobre una columna de gel de sílice usando el sistema disolvente
CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH 6:1:0,1 dando 15 mg del compuesto de
referencia 15.
MS (m/z):955,41 [MH]^{+}
MS(teor.)=955,17
Pureza (HPLC-MS): 88,26%
\vskip1.000000\baselineskip
A la disolución de 100 mg (0,215 mmol) del
compuesto S12 en 10 mL MeOH, se añadieron 137,3 mg (0,280 mmol) de
la amina M11 (preparada como se describe en la publicación
internacional WO2004/094449, ejemplo 16). La mezcla de reacción se
agitó durante 24 h a 55ºC. Después de la evaporación del disolvente,
el producto se purificó sobre una columna de gel de sílice usando
el sistema disolvente CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH 6:1:0,1 dando 139
mg del compuesto de referencia 16.
MS (m/z):955,35 [MH]^{+}
MS(teor.)=954,56
Pureza (HPLC-MS): 97,65%
IR (KBr): 3450, 2939, 2879, 1738, 1671, 1628,
1562, 1545, 1525, 1459, 1377, 1288, 1259, 1236, 1179, 1072, 1053,
1036, 994, 957, 941, 900, 850, 817, 756, 709, 667.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A la disolución de 100 mg (0,215 mmol) del
compuesto S12 en 10 mL MeOH, se añadieron 137,3 mg (0,280 mmol) de
la amina M12 (preparada como se describe en la publicación
internacional WO2004/094449, ejemplo 17). La mezcla de reacción se
agitó durante 24 h a 55ºC. Después de la evaporación del disolvente,
el producto se purificó sobre una columna de gel de sílice usando
el sistema disolvente CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH 6:1:0,1 dando 162
mg del compuesto de referencia 17.
MS (m/z):983,37 [MH]^{+}
MS(teor.)=982,59
Pureza (HPLC-MS): 98,68%
IR (KBr): 3448, 2937, 2878, 1736, 1671, 1631,
1458, 1376, 1288, 1259, 1236, 1178, 1105, 1073, 1053, 1036, 994,
975, 957, 941, 899,849, 817, 755, 709, 664.
\vskip1.000000\baselineskip
A la disolución de 150 mg (0,307 mmol) del
compuesto S25 en 10 mL MeOH, se añadieron 292,6 mg (0,615 mmol) de
la amina M3. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 55ºC.
Después de la evaporación del disolvente, el producto se purificó
sobre una columna de gel de sílice usando el sistema disolvente
CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH 6:1:0,1 dando 43 mg del compuesto de
referencia 18.
MS (m/z):983,37 [MH]^{+}
MS(teor.)=965,19
Pureza (HPLC-MS): 98,15%
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto Ia (97 mg; 0,1 mmol) se disolvió en
MeOH (10 ml), y se enfrió a 2ºC. A esta temperatura, se añadió gota
a gota acetanhídrido (2 \mul; 0,2 mmol) a la mezcla de reacción.
Después de agitar durante tres horas a esta temperatura, el
disolvente se evaporó y se obtuvo un producto blanco aceitoso que se
purificó posteriormente sobre una columna de gel de sílice,
eluyente CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH 90:8:1. Se obtuvieron 88 mg del
compuesto de referencia 19.
HPLC-MS: MS (ES) m/z: [MH]+
983,5
IR (KBr) cm^{-1}: 3444, 2953, 2879, 1744,
1714, 1671, 1633, 1455, 1377, 1289, 1259, 1180, 1074, 1049, 1035,
994, 957, 940, 899, 849, 818, 709.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto Ia (100 mg; 0,1 mmol) se disolvió
en MeOH (10 ml). En la disolución se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (177 \mul; 1 mmol) y
yodoetano (52 \mul; 0,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
50ºC durante 24 horas. El disolvente se evaporó bajo el vacío y el
producto a granel se purificó sobre una columna de gel de sílice en
el sistema disolvente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH 90:8:1. Se
obtuvieron 22 mg del compuesto de referencia 20.
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 969,4.
El compuesto Ia (200 mg; 0,2 mmol) se disolvió
en CH_{3}CN (10 ml). En la disolución se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (442 \mul; 2,6 mmol) y
2-yodopropano (520 \mul; 5,2 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 50ºC durante 24 horas. El disolvente se evaporó
bajo el vacío y el producto a granel se purificó sobre una columna
de gel de sílice en el sistema disolvente
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH 90:8:1. Se obtuvieron 70 mg del
compuesto de referencia 21.
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 983,5.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto Ia (200 mg; 0,2 mmol) se disolvió
en THF (10 ml). En la disolución se añadieron bromoacetato de
metilo (46 \mul; 0,5 mmol) y carbonato potásico (55 mg; 0,4 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20
horas. El disolvente se evaporó bajo el vacío y el producto a granel
se purificó sobre una columna de gel de sílice en el sistema
disolvente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH 90:8:1. Se obtuvieron
148 mg del compuesto de referencia 22.
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 1013,5.
Claims (18)
1. Un compuesto que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
2 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable así como su
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato
farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, trastornos y
afecciones, caracterizadas por o asociadas con una respuesta
inmunitaria inflamatoria indeseable, y todas las enfermedades y
afecciones inducidas por o asociadas con una secreción excesiva de
TNF-\alpha e IL-1.
5. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato
farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de afecciones inflamatorias y trastornos
inmunes o anafilácticos asociados a la infiltración de leucocitos en
el tejido inflamado.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en
el que las afecciones inflamatorias y los trastornos inmunitarios
se seleccionan entre el grupo que consiste en asma, síndrome
disneico en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
afecciones intestinales inflamatorias, enfermedad de Crohn,
bronquitis y fibrosis quística.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
el que dichas afecciones inflamatorias y trastornos inmunitarios se
seleccionan entre el grupo que consiste en afecciones inflamatorias
o trastornos inmunitarios de los pulmones, las articulaciones, los
ojos, el intestino, la piel y el corazón.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
el que dichas afecciones inflamatorias y trastornos inmunitarios se
seleccionan entre el grupo que consiste en asma, síndrome disneico
en adultos, bronquitis, fibrosis quística, artritis reumatoide,
espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, uveítis,
conjuntivitis, afecciones intestinales inflamatorias, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa, proctitis distal, psoriasis, eczema,
dermatitis, daño por infarto coronario, inflamación crónica, choque
endotóxico y trastornos proliferativos de los músculos lisos.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato
farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, trastornos y
afecciones caracterizadas por o asociadas con una producción
desregulada y excesiva de citocinas o mediadores de la
inflamación.
10. Un compuesto según se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato
farmacéuticamente aceptable para uso en terapia.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato
farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento del asma.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato
farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato
farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato
farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de la psoriasis.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato farmacéuticamente
aceptable para su uso en el tratamiento del asma.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato farmacéuticamente
aceptable para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato farmacéuticamente
aceptable para su uso en el tratamiento de la enfermedad
inflamatoria intestinal.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato farmacéuticamente
aceptable para su uso en el tratamiento de la psoriasis.
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