ES2337929T3 - Compuestos de bencimidazol tiofeno como inhibidores de plk. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto seleccionado entre: **(Ver fórmula)** en las que * indica un carbono quiral; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos de bencimidazol tiofeno como inhibidores de PLK.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de bencimidazol tiofeno, a formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y al uso de estos compuestos en terapia.
Las quinasas tipo polo ("PLK") son serina/treonina quinasas evolutivamente conservadas que desempeñan papeles críticos en la regulación de procesos en el ciclo celular. La PLK desempeña un papel en la entrada y en la salida de la mitosis en diversos organismos desde levaduras a células de mamífero. La PLK incluye la PLK1, PLK2, PLK3 y PLK4.
La sobreexpresión de PLK1 parece estar fuertemente asociada a células neoplásicas (incluyendo cáncer). Un estudio publicado ha mostrado niveles de expresión elevados de ARN de PLK1 en > 80% de tumores de pulmón y de mama, con poca a ninguna expresión en tejido normal adyacente. Diversos estudios han mostrado correlaciones entre la expresión de la PLK, el grado histológico, y la prognosis en diversos tipos de cáncer. Se han encontrado correlaciones significativas entre porcentajes de células PLK positivas y el grado histológico de cáncer de ovario y de endometrio (P<0,001). Estos estudios indican que la PLK se expresa intensamente en células de carcinoma endometrial invasoras y que esto podría reflejar el grado de malignidad y proliferación en carcinoma endometrial. Usando análisis de RT-PCR, la sobreexpresión de PLK se detectó en el 97% de carcinomas esofágicos y en el 73% de carcinomas gástricos comparado con los tejidos normales correspondientes. Además, pacientes con niveles elevados de sobreexpresión de PLK en carcinoma esofágico representaban un grupo de prognosis significativamente más pobre que aquellos con bajos niveles de sobreexpresión de PLK. En cánceres de cabeza y cuello, se observó la expresión elevada de ARNm de PLK1 en la mayoría de tumores; un análisis de Kaplan-Meier demostró que aquellos pacientes con niveles moderados de expresión de PLK1 sobrevivían más tiempo que aquellos con niveles elevados de expresión de PLK1. El análisis de pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas presentó resultados similares relacionados con la expresión de la PLK1.
La publicación PCT Nº WO2004/014899 de SmithKline Beecham describe nuevos compuestos de bencimidazol tiofeno con la fórmula (I):
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)N(R^{7})OR^{8}, -C(O)N(R^{7})-R^{2}-OR^{8}, -C(O)N(R^{7})-Ph, -C(O)N(R^{7})-R^{2}-Ph, -C(O)N(R^{7})C(O)R^{8}, -C(O)N(R^{7})CO_{2}R^{8}, -C(O)N(R^{7})C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)N(R^{7})S(O)_{2}R^{8}, -R^{2}-OR^{7}, -R^{2}-O-C(O)R^{7}, -C(S)R^{7}, -C(S)NR^{7}R^{8}, -C(S)N(R^{7})-Ph, -C(S)N(R^{7})-R^{2}-Ph, -R^{2}-SR^{7}, -C(=NR^{7})NR^{7}R^{8}, -C(=NR^{7})N(R^{8})-Ph, -C(=NR^{7})N(R^{8})-R^{2}-Ph, -R^{2}-NR^{7}R^{8}, CN, -OR^{7}, -S(O)_{f}R^{7}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}N(R^{7})-Ph, -S(O)_{2}N(R^{7})-R^{2}-Ph, -NR^{7}R^{8}, N(R^{7})-Ph, -N(R^{7})-R^{2}-Ph, -N(R^{7})-SO_{2}R^{8} y Het;
Ph es fenilo opcionalmente sustituido entre 1 y 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, alquilo, -OH,-R^{2}-OH, -O-alquilo, -R^{2}-O-alquilo, -NH_{2}, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -CN y -N_{3};
Het es un heterociclo de 5-7 miembros que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cada uno opcionalmente sustituido entre 1 y 2 veces con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, alquilo, oxo, -OH,
-R^{2}-OH, -O-alquilo, -R^{2}-O-alquilo, -NH_{2}, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -CN y -N_{3};
Q^{1} es un grupo con la fórmula: -(R^{2})_{a}-(Y^{1})_{b}-(R^{2})_{c}-R^{3}
a, b y c son iguales o diferentes y cada uno es independientemente 0 ó 1 y al menos uno de a o b es 1;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
Q^{2} es un grupo con la fórmula: -(R^{2})_{aa}-(Y^{2})_{bb}-(R^{2})_{cc}-R^{4}
o dos grupos Q^{2} adyacentes se seleccionan del grupo constituido por alquilo, alquenilo, -OR^{7}, -S(O)_{f}R^{7} y -NR^{7}R^{8} y junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo C_{5-6}, cicloalquenilo C_{5-6}, fenilo, heterociclo de 5-7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
aa, bb y cc son iguales o diferentes y cada uno es independientemente 0 ó 1;
cada Y^{1} e Y^{2} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por -O-, -S(O)f-, -N(R^{7})-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO_{2}-, -C(O)N(R^{7})-, -C(O)N(R^{7})S(O)_{2}-, -OC(O)N(R^{7})-, -OS(O)_{2}-, -S(O)_{2}N(R^{7})-, -S(O)_{2}N(R^{7})C(O)-, -N(R^{7})S(O)_{2}-, -N(R^{7})C(O)-, -N(R^{7})CO_{2}- y -N(R^{7})C(O)N(R^{7})-;
cada R^{2} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por alquileno, alquenileno y alquinileno;
cada R^{3} y R^{4} es igual o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -CO_{2}R^{7}, -C(S)R^{7}, -C(S)NR^{7}R^{8}, -C(=NR^{7})R^{8}, -C(=NR^{7})NR^{7}R^{8}, -CR^{7}=N-OR^{7}, -OR^{7} -S(O)_{f}R^{7}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -N(R^{7})C(O)R^{8}, -N(R^{7})S(O)_{2}R^{8}, -NO_{2}, -CN, -N_{3} y un grupo con la fórmula (ii):
2
en la que:
el anillo A se selecciona del grupo constituido por cicloalquilo C_{5-10}, cicloalquenilo C_{5-10}, arilo, heterociclo de 5-10 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S
cada d es 0 ó 1;
e es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ph, Het, -CH(OH)-R^{2}-OH, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -CO_{2}-R^{2}-Ph, -CO_{2}-R^{2}-Het, -C(O)N7R^{8}, -C(O)N(R^{7})C(O)R^{7}, -C(O)N(R^{7})CO_{2}R^{7}, -C(O)N(R^{7})C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)N(R^{7})S(O)_{2}R^{7}, -C(S)R^{7}, -C(S)NR^{7}R^{8}, -C(=NR^{7})R^{8}, -C(=NR^{7})NR^{7}R^{8}, -CR^{7} =N-OR^{8}, =O, -OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)NR^{7}R^{8}, -O-R^{2}-S(O)_{2}R^{7}, -S(O)_{f}R^{7}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}Ph, -S(O)_{2}Het, -NR^{7}R^{8}, -N(R^{7})C(O)R^{8}, -N(R^{7})CO_{2}R^{8}, -N(R^{7})-R^{2}-CO_{2}R^{8}, -N(R^{7})C(O)NR^{7}R^{8}, -N(R^{7})-R^{2}-C(O)NR^{7}R^{8}, -N(R^{7})C(O)Ph, -N(R^{7})C(O)Het, -N(R^{7})Ph, -N(R^{7})Het, -N(R^{7})C(O)NR^{7} -R^{2}-NR^{7}R^{8}, -N(R^{7})C(O)N(R^{7})Ph, -N(R^{7})C(O)N(R^{7})Het, -N(R^{7})C(O)N(R^{7})-R^{2}-Het, -N(R^{7})S(O)_{2}R^{8}, -N(R^{7})-R^{2}-S(O)_{2}R^{8}, -NO_{2}, -CN y -N_{3};
en la que cuando Q^{1} está definida donde b es 1 y c es 0, R^{3} no es halo, -C(O)R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -CO_{2}R^{7}, -C(S)R^{7}, -C(S)NR^{7}R^{8}, -C(=NR^{7})R^{8}, -C(=NR^{7})NR^{7}R^{8}, -CR^{7} =N-OR^{7}, -OR^{7}, -S(O)_{f}R^{7}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -N(R^{7})C(O)R^{8}, -N(R^{7})S(O)_{2}R^{8}, -NO_{2}, -CN o -N_{3};
en la que cuando Q^{2} está definida donde bb es 1 y cc es 0, R^{4} no es halo, -C(O)R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -CO_{2}R^{7}, -C(S)R^{7}, -C(S)NR^{7}R^{8}, -C(=NR^{7})R^{8}, -C(=NR^{7})NR^{7}R^{8}; -CR^{7} =N-OR^{7}, -OR^{7}, -S(O)_{f}R^{7}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -N(R^{7})C(O)R^{8}, -N(R^{7})S(O)_{2}R^{8}, -NO_{2}, -CN o -N_{3};
R^{5} se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, cicloalquilo, OR^{7}, -S(O)_{f}R^{7},-NR^{7}R^{8}, -NHC(O)R^{7}, -NHC(O)NR^{7}R^{8} y -NHS(O)_{2}R^{7};
f es 0, 1 ó 2; y
cada R^{7} y cada R^{8} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo;
en la que cuando R^{1} es -CO_{2}CH_{3} y n es 0, Q^{1} no es -OH;
o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También se describen composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, procedimientos para su preparación y procedimientos para el tratamiento de dolencias mediadas por PLK usando estos compuestos.
Breve resumen de la invención
Según un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto seleccionado entre:
3
en las que * indica un carbono quiral;
y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto enantioméricamente enriquecido seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H en las que la estereoquímica del carbono quiral es R.
En un tercer aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización, la composición farmacéutica comprende adicionalmente un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un cuarto aspecto de la invención, se proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una dolencia mediada por PLK en un mamífero que lo necesite. El procedimiento que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En un quinto aspecto de la invención, se proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una neoplasia susceptible en un mamífero que lo necesite. El procedimiento que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. La neoplasia susceptible se puede seleccionar del grupo constituido por cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de endometrio, cáncer gástrico, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, carcinoma de células escamosas, carcinoma de cabeza y cuello, carcinoma esofágico, carcinoma hepatocelular, y cánceres hematológicos, tales como leucemias agudas y linfomas agresivos.
En un sexto aspecto de la invención, se proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un cáncer de mama en un mamífero que lo necesite. El procedimiento comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En un séptimo aspecto de la invención, se proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de cáncer de ovario en un mamífero que lo necesite. El procedimiento comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En un octavo aspecto de la invención, se proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas en un mamífero que lo necesite. El procedimiento comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En un noveno aspecto de la invención, se proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata en un mamífero que lo necesite. El procedimiento comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En un décimo aspecto de la invención, se proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un cáncer hematológico en un mamífero que lo necesite. El procedimiento comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una dolencia caracterizada por una proliferación celular inapropiada. El procedimiento comprende la puesta en contacto de la célula con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H para su uso en un procedimiento para la inhibición de la proliferación de una célula. El procedimiento comprende la puesta en contacto de la célula con una cantidad de un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H para su uso en un procedimiento para la inhibición de la mitosis en una célula. El procedimiento comprende la administración a la célula de una cantidad de un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en terapia.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una dolencia mediada por PLK en un mamífero que lo necesite.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una neoplasia susceptible en un mamífero.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, o una cáncer hematológico en un mamífero.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una dolencia caracterizada por una proliferación celular inapropiada.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en la inhibición de la proliferación de una célula.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en la inhibición de la mitosis en una célula.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia mediada por PLK en un mamífero.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una neoplasia susceptible en un mamífero.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, o una cáncer hematológico en un mamífero.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia caracterizada por una proliferación celular inapropiada en un mamífero.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la inhibición de la proliferación de una célula.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la inhibición de la mitosis en una célula.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una neoplasia susceptible, tal como cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, y cánceres hematológicos, en un mamífero.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento, "compuesto(s) de la invención" o "compuesto(s) seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H" significa un compuesto(s) seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H, o un compuesto(s) enantioméricamente enriquecido seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en el presente documento, "compuesto(s) seleccionado entre A-1, B-1, C-1, D-1, E-1, F-1, G-1 y H-1" significa un compuesto(s) seleccionado entre A-1, B-1, C-1, D-1, E-1, F-1, G-1 y H-1 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en el presente documento, el término "opcionalmente" significa que el acontecimiento(s) descrito a continuación se puede producir o no, e incluye tanto acontecimiento(s) que se producen como acontecimientos que no se producen.
Los compuestos de la invención existen en formas esteroisoméricas (por ejemplo, contienen uno o más átomos de carbono quirales o asimétricos). El término "quiral" se refiere a una molécula que no es superponible con su imagen especular. El término "aquiral" se refiere a una molécula que es superponible con su imagen especular.
El término "esteroisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química común pero difieren en la disposición de los átomos o grupos en el espacio. Los esteroisómeros pueden ser isómeros ópticos o isómeros geométricos. Los isómeros ópticos incluyen tanto enantiómeros como diastereómeros. Un "enantiómero" es uno de una pareja de isómeros ópticos que contiene un átomo de carbono quiral cuya configuración molecular tiene formas (quirales) de mano izquierda y mano derecha. Esto es, "enantiómero" se refiere a cada uno de un par de isómeros ópticos de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles el uno del otro. Un "diastereómero" es uno de un par de isómeros ópticos de un compuesto con dos o más centros de disimetría y cuyas moléculas no son imágenes especulares la una de la otra.
La nomenclatura de un centro quiral está gobernada por el sistema (R)-(S). Que un compuesto particular sea designado como enantiómero "R" o "S" según el sistema depende de la naturaleza de los átomos o grupos que están unidos al carbono quiral.
Los enantiómeros difieren en su comportamiento con respecto al plano de la luz polarizada, esto es, su actividad óptica. Un enantiómero que rota el plano de la luz polarizada en la dirección de las agujas del reloj se dice que es dextrógiro y se designa por el símbolo "d" o "(+)" por rotación positiva. Un enantiómero que rota el plano de la luz polarizada en la dirección opuesta a las agujas del reloj se dice que es levógiro y se designa por el símbolo "l" o "(-)" por rotación negativa. No hay correlación entre la configuración de los enantiómeros y la dirección en la que rotan el plano de la luz polarizada. Tampoco hay correlación necesaria entre la designación (R) y (S) y la dirección de la rotación del plano de la luz polarizada. La actividad óptica, o dirección de rotación del plano de la luz polarizada, de un enantiómero de un compuesto de la invención se puede determinar usando técnicas convencionales.
Los términos "racemato" y "mezcla racémica" como se usa en el presente documento se refiere a una mezcla de los isómeros ópticos (R) y (S) (por ejemplo, enantiómeros) de un compuesto en la misma proporción, es decir 50:50.
El término "enantioméricamente enriquecido" como se usa en el presente documento se refiere a preparaciones que comprenden una mezcla de isómeros ópticos en la que la cantidad de un enantiómero es superior a la cantidad del otro. Así, "enantioméricamente enriquecido" se refiere a mezclas de isómeros ópticos en las que la relación enantiomérica es superior a 50:50. Un compuesto enantioméricamente enriquecido comprende más del 50% en peso de un enantiómero en relación al otro. Por ejemplo, 5-{6-[(metilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxamida enantioméricamente enriquecida se refiere a una composición que comprende más del 50% en peso del enantiómero (R) en relación al enantiómero (S) del compuesto. En una forma de realización, un compuesto enantioméricamente enriquecido comprende al menos el 75% en peso de un enantiómero en relación al otro. En otra forma de realización, un compuesto enantioméricamente enriquecido comprende al menos el 80% en peso de un enantiómero en relación al otro. En una forma de realización particular, un compuesto enantioméricamente enriquecido comprende al menos el 85% en peso de un enantiómero en relación al otro.
El término "enantioméricamente puro" como se usa en el presente documento se refiere a compuestos enantioméricamente enriquecidos que comprenden al menos el 90% en peso de un enantiómero en relación al otro. En una forma de realización, un compuesto enantioméricamente puro comprende al menos el 95% en peso de un enantiómero en relación al otro. En una forma de realización particular, un compuesto enantioméricamente puro comprende al menos el 99% en peso de un enantiómero en relación al otro.
La presente invención proporciona compuestos seleccionados entre:
4
400 
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en las que * indica un carbono quiral;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
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En una forma de realización particular, los compuestos A, B, C, D, E, F, G y H están enantioméricamente enriquecidos, en los que la estereoquímica del carbono quiral es R. En otra forma de realización, los compuestos A, B, C, D, E, F, G y H son enantioméricamente puros, en los que la estereoquímica del carbono quiral es R.
Así, en una forma de realización preferida, la presente invención proporciona compuestos enantioméricamente enriquecidos y enantioméricamente puros seleccionados entre:
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5 
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5-{6-[(metilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-etil}oxi)-2-tiofencarboxa-
mida;
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6 
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3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(metilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-2-tiofencarboxamida;
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7 
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5-{6-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2car-
boxamida;
8 
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3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1H-bencimidazol-1-il}tiofen-2carboxa-
mida;
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9 
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5-[6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxamida;
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10 
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3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofencarboxamida;
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11 
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5-{6-[(1-metil-4-piperidinil)oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencar-
boxamida; y
12 
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3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(1-metil-4-piperidinil)oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-2-tiofencarboxamida;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Aquellos expertos en la materia apreciarán que los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención (o sus formas enantioméricamente puras o enriquecidas) incluyen sales convencionales formadas a partir de ácidos o bases orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables así como sales de amonio cuaternarias. Ejemplos más específicos de sales de ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, palmoico, malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico (mesilato), naftalen-2-sulfónico, bencenosulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico, tánico y similares. Otros ácidos tales como el ácido oxálico, aunque no son por sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos específicos de sales básicas adecuadas incluyen sales de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, cinc, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína.
El término "solvato" como se usa en el presente documento se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (un compuesto de la invención o una de sus formas enantioméricamente puras o enriquecidas) y un disolvente. Los disolventes, a modo de ejemplo, incluyen agua, metanol, etanol, o ácido acético.
Los procesos para la preparación de sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención son convencionales en la materia. Véase, por ejemplo, Medicinal Chemistry And Drug Discovery de Burger, 5ª Edición, Vol 1: Principles And Practice.
Como será evidente para aquellos expertos en la materia, en los procesos descritos a continuación para la preparación de los compuestos de la invención, ciertos intermedios pueden estar alternativamente en forma de sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Esos términos que se aplican a cualquier intermedio empleado en el proceso de preparación del compuesto de la invención tienen los mismos significados indicados anteriormente con respecto a los compuestos de la invención. Los procesos para la preparación de sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de esos intermedios son conocidos en la materia y son análogos al proceso para la preparación de sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la presente invención normalmente son inhibidores de PLK. Por inhibidor de PLK se quiere decir un compuesto que presenta un pCI_{50} superior a 6 en el ensayo de inhibición de PLK descrito a continuación en los ejemplos o una CI_{50} inferior a 10 \muM en el ensayo de azul de metileno o de inhibición del crecimiento Cell-Titer-Glo de titulación de células descritos a continuación en los ejemplos; más particularmente un inhibidor de PLK es un compuesto que presenta un pCI_{50} superior a 7 o una CI_{50} superior a 1 \muM usando los procedimientos descritos en los ejemplos siguientes.
La presente invención proporciona adicionalmente compuestos de la invención para su uso en terapia médica en un animal, por ejemplo un mamífero, tal como un humano. En particular, la presente invención proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de una dolencia mediada por PLK. La presente invención también proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de una neoplasia susceptible. El término "neoplasia susceptible" se define a continuación. En particular, la presente invención proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de una variedad de tumores sólidos incluyendo, pero no limitado a, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, y cánceres hematológicos incluyendo, pero no limitado a, leucemias agudas (mieloide y linfoide) y linfomas agresivos.
La presente invención proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de una dolencia caracterizada por una proliferación celular inapropiada. La presente invención también proporciona compuestos para su uso en la inhibición de la proliferación de una célula. La presente invención también proporciona compuestos para su uso en la inhibición de la mitosis en una célula.
La presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G y H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de diversas dolencias o enfermedades, todas ellas que comprenden la etapa de administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" se refiere al alivio de la dolencia especificada, la eliminación o reducción de los síntomas de la dolencia, la desaceleración o eliminación de la progresión de la dolencia y la prevención o retraso de la recurrencia de la dolencia en un sujeto afectado previamente.
Como se usa en el presente documento, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la invención que es suficiente, en el sujeto al cual se administra, para desencadenar la respuesta médica o biológica de un cultivo celular, tejido, sistema, animal (incluyendo humano) que está siendo tratado, por ejemplo, por un investigador o facultativo. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención para el tratamiento de una dolencia mediada por PLK es una cantidad suficiente para tratar la dolencia mediada por PLK en el sujeto. De manera similar, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención para el tratamiento de una neoplasia susceptible es una cantidad suficiente para tratar la neoplasia susceptible en el sujeto. En una forma de realización de la presente invención, la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención es una cantidad suficiente para inhibir la mitosis celular. En una forma de realización de la presente invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención es una cantidad suficiente para regular, modular, unir o inhibir PLK.
La cantidad terapéuticamente eficaz precisa de un compuesto de la invención dependerá de una serie de factores incluyendo, pero no limitado a, la edad y peso del sujeto a tratar, el trastorno exacto que requiere el tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la vía de administración, y en último término estará a la discreción del facultativo o veterinario que atiende. Normalmente, un compuesto de la invención se administrará para tratamiento en el intervalo de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal del receptor (animal) por día o por dosis o por ciclo de tratamiento y más habitualmente en el intervalo de 1 a 100 mg/kg de peso corporal por día o por dosis o por ciclo de trata-
miento.
Las dosificaciones aceptables, pueden estar entre 0,1 aproximadamente y 2000 mg por día, dosis, o ciclo de tratamiento, aproximadamente, y preferentemente entre 0,1 aproximadamente y 500 mg por día, dosis, o ciclo de tratamiento, aproximadamente.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G y H en un procedimiento de regulación, modulación, unión, o inhibición de PLK para el tratamiento de dolencias mediadas por PLK, particularmente PLK1. "Regulación, modulación, unión, o inhibición de PLK" se refiere a la regulación, modulación, unión o inhibición de la actividad PLK, particularmente PLK1, así como la regulación, modulación, unión o inhibición de la sobreexpresión de PLK, particularmente de PLK1, y dolencias caracterizadas por una proliferación celular inapropiada.
La presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G y H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una dolencia mediada por PLK, particularmente PLK1, que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención. Este procedimiento y otros procedimientos de la presente invención son útiles para el tratamiento de un animal, tal como un mamífero, y en particular, humanos. Las dolencias que están mediadas por PLK son conocidas en la materia e incluyen, pero no están limitadas a, neoplasias y dolencias caracterizadas por una proliferación celular inapropiada.
La presente invención también proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G y H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una neoplasia susceptible (cáncer o tumor) en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un humano) que lo necesite, procedimiento que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención. "Neoplasia susceptible" como se usa en el presente documento se refiere a neoplasias que son susceptibles de tratamiento con un inhibidor de PLK. Neoplasias que han sido asociadas a PLK y, por tanto, son susceptibles de tratamiento con un inhibidor de PLK son conocidos en la materia, e incluyen tanto tumores y cánceres primarios como metastáticos. Por ejemplo, neoplasias susceptibles dentro del alcance de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de próstata, cáncer de endometrio, cáncer gástrico, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, carcinoma de células escamosas, carcinoma de cabeza y cuello, carcinoma esofágico, carcinoma hepatocelular, y cánceres hematológicos incluyendo, pero no limitados a, leucemias agudas y linfomas agresivos. En una forma de realización particular, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano) que lo necesite mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En otra forma de realización particular, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer de ovario en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano) que lo necesite mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En otra forma de realización particular, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano) que lo necesite mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En otra forma de realización particular, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer de próstata en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano) que lo necesite mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En otra forma de realización particular, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de leucemia aguda, incluyendo leucemia mieloide aguda y leucemia linfoide aguda, en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano) que lo necesite mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En otra forma de realización particular, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de linfoma agresivo en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano) que lo necesite mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
Los compuestos de la invención se pueden usar solos en el tratamiento de esos neoplasias susceptibles o se pueden usar para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con ciertas quimioterapias y/u otras terapias anti-neoplásicas existentes. Además, los compuestos de la invención se pueden usar para restaurar la eficacia de uno o más de otros compuestos de la invención, o de ciertas quimioterapias y/u otras terapias anti-neoplásicas existentes. Como se usa en el presente documento, "terapias anti-neoplásicas" incluye, pero no está limitado a, quimioterapia citotóxica, terapia hormonal, inhibidores de quinasa dirigidos, anticuerpos monoclonales terapéuticos, cirugía y terapia de radiación.
La presente invención también proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G y H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una dolencia caracterizada por una proliferación celular inapropiada en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano) que lo necesite. El procedimiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Por "proliferación celular inapropiada" se quiere decir una proliferación celular que resulta de un crecimiento de células inapropiado, una proliferación celular que resulta de una supervivencia celular inapropiada, y/o una proliferación celular en una célula normal que se produce a una velocidad normal, que sin embargo es no deseable. Las dolencias caracterizadas por una proliferación celular inapropiada incluyen, pero no están limitadas a, neoplasias, trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos proliferativos de las células mesangiales y enfermedades inflamatorias/mediadas por el sistema inmunitario. Los trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos incluyen artritis y reestenosis. Los trastornos fibróticos incluyen cirrosis hepática y ateroesclerosis. Los trastornos proliferativos de las células mesangiales incluyen glomerulonefritis, nefroesclerosis maligna, y glomerulopatías. Los trastornos inflamatorios/mediados por el sistema inmunitario incluyen psoriasis, curación de heridas crónicas, rechazo del trasplante de órganos, síndromes de microangiopatía trombótica y enfermedades neurodegenerativas. La artrosis y otras enfermedades de exceso de reabsorción ósea que dependen de la proliferación de osteoclastos son ejemplos de dolencias caracterizadas por una proliferación celular inapropiada en las que la proliferación celular se produce en células normales a una velocidad normal, y sin embargo es no deseable.
La presente invención también proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G y H para su uso en un procedimiento para la inhibición de la proliferación de una célula, cuyo procedimiento comprende la puesta en contacto de la célula con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la proliferación de la célula. En una forma de realización particular, la célula es una célula neoplásica. En otra forma de realización particular, la célula es una célula inapropiadamente proliferativa. El término "célula inapropiadamente proliferativa" como se usa en el presente documento se refiere a células que crecen inapropiadamente (anormalmente), células que se dividen excesivamente o a una velocidad acelerada, células que sobreviven inapropiadamente (anormalmente) y/o células normales que proliferan a una velocidad normal pero para las cuales no es deseable su proliferación. Las células neoplásicas (incluyendo células cancerígenas) son un ejemplo de células inapropiadamente proliferativas pero no son las únicas células inapropiadamente proliferativas.
La PLK es esencial para la mitosis celular y por consiguiente, los compuestos de la invención se cree que son eficaces para la inhibición de la mitosis. "Inhibición de la mitosis" se refiere a inhibir la entrada en la fase M del ciclo celular, la inhibición de la progresión normal de la fase M del ciclo celular una vez haya entrado en la fase M y la inhibición de la salida normal de la fase M del ciclo celular. Así, los compuestos de la presente invención pueden inhibir la mitosis inhibiendo la entrada de la célula en mitosis, inhibiendo la progresión de la célula a través de la mitosis o inhibiendo la salida de la célula de mitosis. En un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la inhibición de la mitosis en una célula, cuyo procedimiento comprende la administración a la célula de una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la mitosis. En una forma de realización particular, la célula es una célula neoplásica. En una forma de realización particular, la célula es una célula inapropiadamente prolife-
rativa.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia mediada por PLK en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano). La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una neoplasia susceptible en un animal. En particular, la presente invención proporciona el uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer de mama en un animal. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de ovario en un animal. La presente invención proporciona el uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas en un animal. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de próstata en un animal. La presente invención proporciona el uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de leucemia aguda (incluyendo leucemia mieloide aguda y leucemia linfoide aguda) en un animal. La presente invención proporciona el uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de linfoma agresivo en un animal. La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia caracterizada por una proliferación celular inapropiada. La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para la inhibición de la proliferación de una célula. La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para la inhibición de la mitosis en una célula.
Aunque es posible que, para su uso en terapia, se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención en forma de compuesto químico en bruto, normalmente se presenta en forma de principio activo de una composición o formulación farmacéutica. La composición farmacéutica adicionalmente puede comprender uno o más vehículos, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. El vehículo(s), diluyente(s) y/o excipiente(s) debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros principios de la formulación y no deletéreo para el receptor. De acuerdo con otro aspecto de la invención también se proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye la mezcla de un compuesto de la invención con uno o más vehículos, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en una forma de monodosis que contiene una cantidad predeterminada de principio activo por monodosis. Esa unidad puede contener una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención o una fracción de una dosis terapéuticamente eficaz, de manera que se podrían administrar múltiples formas de monodosis en un momento dado para conseguir la dosis terapéuticamente eficaz deseada. Formulaciones de monodosis preferidas son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria, como se ha mencionado anteriormente en el presente documento; o una fracción apropiada de la misma, de un principio activo. Además, esas formulaciones farmacéuticas se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos muy conocidos en materia de farmacia.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Esas formulaciones se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en materia de farmacia, por ejemplo, poniendo en asociación el principio activo con el vehículo(s) o excipiente(s).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía oral se pueden presentar en forma de unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. Por ejemplo, para la administración por vía oral en forma de comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo se puede combinar con un vehículo oral inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico triturado de manera similar, tal como un carbohidrato comestible, como por ejemplo, fécula o manitol. También pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas se elaboran preparando una mezcla en polvo como se ha descrito anteriormente, y rellenando fundas de gelatina formadas. Se pueden añadir deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la operación de rellenado. También se puede añadir un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato sódico para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiera la cápsula.
Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes y colorantes adecuados a la mezcla. Los agentes lubricantes adecuados incluyen fécula, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los agentes disgregantes incluyen, sin limitación, fécula, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o aplastando, añadiendo un lubricante y un agente disgregante y prensando en comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, cortado de manera conveniente, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente, con un agente aglutinante como carboximetilcelulosa sódica, un alginato, gelatina, o polivinilpirrolidona, una disolución retardante como parafina, un acelerante de la reabsorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular mojándola con un agente aglutinante tal como jarabe, pasta de fécula, mucílago de acadia o disoluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándola a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla en polvo se puede pasar a través de la máquina de troquelado y el resultado es trozos imperfectamente formados rotos en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para evitar que se adhieran a los troqueles de formación de comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. A continuación la mezcla lubricada se comprime en comprimidos. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un vehículo inerte suelto y se pueden comprimir directamente en comprimidos sin pasar a través de las etapas de granulación o pelletización. Se puede proporcionar un recubrimiento protector claro u opaco que consta de una cubierta sellante de shellac, una cubierta de azúcar o material polimérico y una cubierta pulida de cera. Se pueden añadir materiales colorantes a estos recubrimientos para distinguir diferentes monodosis.
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Los fluidos orales tales como disoluciones, jarabes y elixires se pueden preparar en una forma monodosis de manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de principio activo. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una disolución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como isoestearilalcoholes etoxilados o polioxietilensorbitol éteres, conservantes, aditivos con sabor tales como aceite de pipermín o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Cuando sea apropiado, las formulaciones monodosis para la administración por vía oral pueden estar microencapsuladas. La formulación también puede estar preparada para prolongar o mantener la liberación, como por ejemplo, recubriendo o embebiendo material particulado en polímeros, ceras o similares.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos tales como el colesterol, la estearilamina o las fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que están acoplados las moléculas de compuesto. Los compuestos también pueden estar acoplados a polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Esos polímeros pueden incluir péptidos, polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenoxidopolilisina sustituida con residuos palmitoilo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles en la consecución de la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, polépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía transdérmica se pueden presentar en forma de parches discretos previstos para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el principio activo se puede administrar desde el parche mediante iontoforesis como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6):318 (1986).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía tópica se pueden formular en forma de pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca o la piel, las formulaciones se aplican preferentemente en forma de pomada o crema tópica. Cuando se formula en pomada, el principio activo se puede emplear con cualquiera de una base parafínica o de pomada miscible en agua. Alternativamente, el principio activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para las administraciones por vía tópica en el ojo incluyen gotas oculares en las que el principio activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía tópica en la boca incluyen pastillas para chupar, pastillas y colutorios.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía rectal se pueden presentar en forma de supositorios o enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20 a 500 \mum que se administra de manera que se toma por aspiración, es decir, por inhalación rápida a través del conducto nasal desde un contenedor del polvo mantenido próximo a la nariz. Formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para la administración en forma de pulverizador nasal o gotas nasales, incluyen disoluciones acuosas u oleosas del principio activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación incluyen polvos o nieblas de partículas finas, que se pueden generar por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis medidas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía vaginal se pueden presentar en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulación pulverizada.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía parenteral incluyen disoluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en contenedores de dosis unitarias o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en condiciones de crio-desecación (liofilizado) que sólo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las disoluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Se debe entender que además de los principios particularmente mencionados más arriba, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la materia teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos adecuados para la administración por vía oral pueden incluir agentes aromatizantes.
En los procedimientos de tratamiento y usos descritos anteriormente, un compuesto de la invención se puede emplear solo, en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con otros agentes terapéuticos y/o en combinación con otras terapias anti-neoplásicas. En particular, en los procedimientos de tratamiento de las dolencias mediadas por PLK y en procedimientos de tratamiento de neoplasias susceptibles, se contempla la combinación con otros agentes quimioterapeúticos así como la combinación con terapia quirúrgica y terapia de radiación. El término "quimioterapéutico" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier agente químico que tenga un efecto terapéutico sobre el sujeto al cual se administra. Agentes "quimioterapéuticos" incluyen, pero no están limitados a, agentes anti-neoplásicos, analgésicos y antieméticos. Como se usa en el presente documento, "agentes anti-neoplásicos" incluye tanto agentes citostáticos como citotóxicos tales como, pero no limitado a, quimioterapia con citotóxicos, terapia hormonal, inhibidores de quinasa dirigidos y anticuerpos monoclonales terapéuticos. Las terapias de combinación según la presente invención comprenden así la administración de al menos un compuesto de la invención y el uso de al menos otro procedimiento de tratamiento del cáncer. En una forma de realización, las terapias de combinación según la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de la invención y al menos otro agente quimioterapéutico. En una forma de realización particular, la presente invención comprende la administración de al menos un compuesto de la invención y al menos un agente anti-neoplásico. Como aspecto adicional, la presente invención proporciona los procedimientos de tratamiento y usos descritos anteriormente, que comprenden la administración de un compuesto de la invención junto con al menos un agente quimioterapéutico. En una forma de realización particular, el agente quimioterapéutico es un agente anti-neoplásico. En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente que comprende adicionalmente al menos otro agente quimioterapéutico, más particularmente, el agente quimioterapéutico es un agente anti-neoplásico.
Normalmente, se puede utilizar cualquier agente quimioterapéutico que tenga actividad contra una neoplasia susceptible que está siendo tratado en combinación con los compuestos de la invención, siempre que el agente particular sea químicamente compatible con la terapia que emplea un compuesto de la invención. Los agentes anti-neoplásicos típicos útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, agentes anti-microtúbulos tales como diterpenoides y alcaloides de la vinca; complejos de coordinación de platino; agentes alquilantes tales como mostazas de nitrógeno, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas, y triacenos; agentes antibióticos tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de la topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas; antimetabolitos tales como análogos de purina y pirimidina y compuestos de anti-folato; inhibidores de la topoisomerasa I tales como camptotecinas; hormonas y análogos hormonales; inhibidores de la vía de transducción de señales; inhibidores de la angiogénesis tirosina quinasa no receptores; agentes inmunoterapéuticos; agentes proapoptóticos; e inhibidores de la señalización del ciclo celular.
Los agentes anti-microtúbulos o anti-mitóticos son agentes específicos de fase activos contra los microtúbulos de células tumorales durante la fase M o mitosis del ciclo celular. Ejemplos de agentes anti-microtúbulos incluyen, pero no están limitados a, diterpenoides y alcaloides de la vinca. Ejemplos de diterpenoides incluyen, pero no están limitados a, paclitaxel y su análogo docetaxel. Ejemplos de alcaloides de la vinca incluyen, pero no están limitados a, vinblastina, vincristina, y vinorelbina. Los complejos de coordinación de platino son agentes anti-neoplásicos no específicos de fase, que son interactivos con el ADN. Los complejos de platino entran en las células tumorales, experimentan acuación y forman entrecruzamientos intra- e inter-catenarios con el ADN causando efectos biológicos adversos al tumor. Ejemplos de complejos de coordinación de platino incluyen, pero no están limitados a, oxaliplatino, cisplatino y carboplatino.
Los agentes alquilantes son agentes anti-neoplásicos no específicos de fase y electrófilos fuertes. Normalmente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, por alquilación, al ADN a través de restos nucleófilos de la molécula de ADN tales como grupos fosfato, amino, e hidroxilo. Esa alquilación interrumpe la función de los ácidos nucleicos dando lugar a la muerte celular. Ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero no están limitados a, mostazas de nitrógeno tales como ciclofosfamida, melfalano, y clorambucilo; alquilsulfonatos tales como busulfano; nitrosoureas tales como carmustina; y triacenos tales como dacarbacina.
Los agentes quimioterapeúticos antibióticos son agentes no específicos de fase, que se unen o se intercalan con el ADN. Normalmente, esa acción da como resultado complejos estables de ADN o la rotura de la cadena, que interrumpe la función normal de los ácidos nucleicos dando lugar a la muerte celular. Ejemplos de agentes anti-neoplásicos antibióticos incluyen, pero no están limitados a, actinomicinas tales como dactinomicina, antraciclinas tales como daunorubicina y doxorubicina; y bleomicinas.
Los inhibidores de la topoisomerasa II incluyen, pero no están limitados a, epipodofilotoxinas.
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Las epipodofilotoxinas son agentes anti-neoplásicos específicos de fase derivados de la planta de la mandrágora. Las epipodofilotoxinas normalmente afectan a las células en las fases S y G2 del ciclo celular formando un complejo ternario con la topoisomerasa II y el ADN provocando la rotura de la cadena de ADN. Las roturas de la cadena se acumulan y se produce la muerte celular. Ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, pero no están limitados a, etopósido y tenipósido.
Los agentes anti-neoplásicos antimetabolitos son agentes anti-neoplásicos específicos de fase que actúan en la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular inhibiendo la síntesis de ADN o inhibiendo la síntesis de bases de purina o pirimidina y limitando así la síntesis de ADN. En consecuencia, la fase S no continúa y se produce la muerte celular. Ejemplos de agentes anti-neoplásicos antimetabolitos incluyen, pero no están limitados a, fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mecaptopurina, y tioguanina.
Las camptotecinas, incluyendo la camptotecina y los derivados de camptotecina están disponibles o en desarrollo como inhibidores de la topoisomerasa I. Se cree que la actividad citotóxica de las camptotecinas está relacionada con su actividad inhibidora de la topoisomerasa I. Ejemplos de camptotecinas incluyen, pero no están limitados a irinotecan, topotecan, y las diversas formas ópticas de la 7-(4-metilpiperacino-metilen)-10,11-etilendioxi-20-camptotecina. Las hormonas y los análogos hormonales son compuestos útiles para el tratamiento de cánceres en los que hay una relación entre la hormona(s) y el crecimiento y/o falta de crecimiento del cáncer. Ejemplos de hormonas y análogos hormonales que se cree que son útiles en el tratamiento de neoplasias incluyen, pero no están limitados a, adrenocorticoesteroides tales como la prednisona y prednisolona que son útiles en el tratamiento de linfoma maligno y leucemia aguda en niños; aminoglutetimida y otros inhibidores aromatasa tales como el anastrazol, letrazol, vorazol, y exemestano útiles en el tratamiento de carcinoma adrenocortical y carcinoma de mama que contiene receptores de estrógenos que dependen de hormonas; progestrinas tales como el acetato de megestrol útil en el tratamiento de cáncer de mama que depende de hormonas y carcinoma endometrial; estrógenos, andrógenos, y anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona y 5\alpha-reductasas como finasterida y dutasterida, útiles en el tratamiento de carcinoma prostático e hipertrofia prostática benigna; anti-estrógenos tales como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno útiles en el tratamiento de carcinoma de mama que depende de hormonas; y la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y sus análogos, tales como acetato de goserelina y leuprolida, que estimulan la liberación de la hormona luteinizante (LH) y/o la hormona estimuladora de folículos (FSH) con uso a corto plazo o intermitente pero que da lugar a la supresión de la LH y la FSH con uso a largo plazo indicado para el tratamiento de carcinoma prostático y carcinoma de mama que depende de hormonas.
Inhibidores de la vía de transducción de señales son aquellos inhibidores que bloquean o inhiben un proceso químico que provoca un cambio intracelular. Como se usa en el presente documento este cambio es proliferación, supervivencia, angiogénesis o diferenciación celular. Inhibidores de la transducción de señales útiles en la presente invención incluyen inhibidores de tirosina quinasas receptoras, tirosina quinasas no receptoras, bloqueantes del dominio SH2/SH3, serina/treonina quinasas, fosfatidilinositol-3-quinasas, señalización con mioinositol, y oncogenes Ras.
Diversas proteínas tirosina quinasas catalizan la fosforilación de residuos tirosina específicos en diversas proteínas involucradas en la regulación del crecimiento celular. Esas proteínas tirosina quinasas se pueden clasificar de forma general como quinasas receptoras o no receptoras.
Las tirosina quinasas receptoras son proteínas transmembrana que tienen un dominio de unión a un ligando extracelular, un dominio transmembrana, y un dominio tirosina quinasa. Las tirosina quinasas receptoras están involucradas en la regulación del crecimiento celular y a veces se denominan receptores del factor de crecimiento. La activación inapropiada o descontrolada de muchas de estas quinasas, es decir, actividad del receptor del factor de crecimiento quinasa aberrante, por ejemplo por sobreexpresión o mutación, ha demostrado que da como resultado un crecimiento celular incontrolado. Por consiguiente, la actividad aberrante de esas quinasas se ha relacionado con un crecimiento tisular maligno. En consecuencia, los inhibidores de esas quinasas podrían proporcionar procedimientos para el tratamiento del cáncer. Los receptores del factor de crecimiento incluyen, por ejemplo, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2 y ErbB4), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), tirosina quinasa con dominios con homología al factor de crecimiento epidérmico y de tipo inmunoglobulina (TIE-2), receptor del factor de crecimiento de insulina I (IGF-I), receptores del factor estimulador de colonias de macrófagos (cfms), BTK, ckit, cmet, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptores Trk (TrkA, TrkB, y TrkC), receptores de efrina (Eph), y el protooncogen RET. Están en desarrollo diversos inhibidores de receptores del factor de crecimiento e incluyen antagonistas de ligandos, anticuerpos, inhibidores de tirosina quinasa, oligonucleótidos antisentido y aptámeros. Receptores del factor de crecimiento y agentes que inhiben la función del receptor del factor de crecimiento se describen, por ejemplo, en Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver y col. DDT Vol 2, No. 2 Febrero 1997; y Lofts, F. J. y col., "Growth Factor Receptors as Targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Ed. Workman, Paul y Kerr, David, CRC Press 1994, Londres.
Las tirosina quinasas que no son quinasas receptoras del factor de crecimiento se denominan tirosina quinasas no receptoras. Tirosina quinasas no receptoras útiles en la presente invención, que son dianas o dianas potenciales de fármacos anti-neoplásicos, incluyen cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (quinasa de adhesión focal), tirosina quinasa de Bruton, y Bcr-Abl. Esas quinasas no receptoras y agentes que inhiben la función tirosina quinasa no receptora se describen en Sinh, S. y Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; y Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual Review of Immunology. 15:371-404.
Los bloqueantes del dominio SH2/SH3 son agentes que interrumpen la unión del dominio SH2 o SH3 en una variedad de enzimas o proteínas adaptadoras incluyendo, la subunidad p85 de PI3-K, las quinasas de la familia Src, moléculas adaptadoras (Shc, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. Los dominios SH2/SH3 como dianas para fármacos anticancerígenos se describen en Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32.
Inhibidores de serina/treonina quinasas incluyen bloqueantes de la cascada de MAP quinasas que incluyen bloqueantes de quinasas Raf (Rafk), quinasa regulada mitógena o extracelular (MEKs), y quinasas reguladas extracelulares (ERKs); y bloqueantes de miembros de la familia de la proteína quinasa C incluyendo bloqueantes de los subtipos de las PKCs (alfa, beta, gamma, epsilon, mu, lambda, iota, zeta), familia de la quinasa IkB (IKKa, IKKb), quinasas de la familia PKB, miembros de la familia de la quinasa Akt, y quinasas receptoras del TGF beta. Esas serina/treonina quinasas y sus inhibidores se describen en Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., y Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., y Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. y col. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; y Martinez-Iacaci, L., y col., Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.
Inhibidores de los miembros de la familia de la fosfatidilinositol-3-quinasa que incluyen bloqueantes de la PI3-quinasa, ATM, DNA-PK, y Ku también son útiles en combinación con la presente invención. Esas quinasas se describen en Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; y Zhong, H. y col., Cancer Res, (2000) 60(6), 1541-1545.
Inhibidores de la señalización con mioinositol tales como los bloqueantes de la fosfolipasa C y análogos del mioinositol también son útiles en combinación con la presente invención. Esos inhibidores de la señalización se describen en Powis, G., y Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman y David Kerr, CRC Press 1994, Londres.
Otro grupo de inhibidores de la vía de transducción de señales útiles en combinación con la presente invención son los inhibidores del oncogen Ras. Esos inhibidores incluyen inhibidores de la farnesiltransferasa, geranil-geranil transferasa, y proteasas CAAX así como oligonucleótidos antisentido, ribozimas e inmunoterapia. Se ha demostrado que esos inhibidores bloquean la activación de Ras en células que contienen el mutante Ras natural, actuando así como agentes antiproliferativos. La inhibición del oncogen Ras se describe en Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2)99-102; y BioChim. Biophys. Acta, (1989) 1423(3):19-30.
Como se ha mencionado anteriormente, también pueden servir como inhibidores de la transducción de señales anticuerpos para la unión al ligando de la quinasa receptora. Este grupo de inhibidores de la vía de transducción de señales incluye el uso de anticuerpos humanizados para el dominio de unión al ligando extracelular de tirosina quinasas receptoras. Por ejemplo, el anticuerpo específico C225 EGFR de Imclone (véase Green, M.C. y col., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); el anticuerpo ErbB2 de Herceptin® (véase Tyrosine Kinase Signaling in Breast Cancer:ErbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast Cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); y el anticuerpo específico 2CB VEGFR2 (véase Brekken, R.A. y col., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a Monoclonal Anti-VEGF Antibody Blocks Tumor Growth in Mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).
Los inhibidores de la angiogénesis de quinasas receptoras también pueden encontrar su uso en la presente invención. Inhibidores de la angiogénesis de VEGFR2 y TIE2 relacionados se han descrito anteriormente en lo que respecta a los inhibidores de la transducción de señales (ambos receptores son tirosina quinasas receptoras). Se pueden usar otros inhibidores en combinación con los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, anticuerpos anti-VEGF, que no reconocen el VEGFR (la tirosina quinasa receptora), pero que se unen al ligando; inhibidores de moléculas pequeñas de integrina (alfa_{v}, beta_{3}) que inhibirán la angiogénesis; endostatinas y angiostatinas (no RTK) también pueden demostrar su utilidad en combinación con inhibidores de PLK.
Los agentes usados en regímenes inmunoterapéuticos también pueden ser útiles en combinación con los compuestos de la invención. Los agentes usados en regímenes proapoptóticos (por ejemplo, oligonucleótidos antisentido bcl-2) también se pueden usar en combinación con la presente invención. Miembros de la familia Bcl-2 de proteínas que bloquean la apoptosis. Por tanto, la regulación hacia arriba de bcl-2 se ha relacionado con la quimiorresistencia. Hay estudios que han demostrado que el factor de crecimiento epidérmico (EGF) estimula a miembros anti-apoptóticos de la familia bcl-2 (es decir, mcl-1). Por tanto, las estrategias designadas para regular hacia abajo la expresión del bcl-2 en tumores han demostrado beneficios clínicos y ahora se encuentran en ensayos clínicos en fase II/III, a saber oligonucleótido antisentido bcl-2 G3139 de Genta.
Esas estrategias proapoptóticas que usan la estrategia de oligonucleótidos antisentido para blc-2 se describen en Water JS y col., J. Clin. Oncol. 18:1812-1823 (2000); y Kitada S y col., Antisense Res. Dev. 4:71-79 (1994).
Los inhibidores de la señalización del ciclo celular inhiben moléculas involucradas en el control del ciclo celular. Las quinasas que dependen de ciclinas (CDK) y sus ciclinas de interacción controlan la progresión a través del ciclo celular eucariota. La activación e inactivación coordinada de diferentes complejos de ciclina/CDK es necesaria para una progresión normal a través del ciclo celular. Están en desarrollo diversos inhibidores de la señalización del ciclo celular. Por ejemplo, ejemplos de quinasas que dependen de ciclinas, incluyendo CDK2, CDK4, y CDK6 e inhibidores de las mismas se describen en, por ejemplo, Rosania, y col., Exp. Open. Ther. Patents 10(2):215-230 (2000).
En una forma de realización, los procedimientos de la presente invención comprenden la administración al animal de un compuesto de la invención en combinación con un inhibidor de la vía de transducción de señales, particularmente gefitinib (IRESSA®).
Los procedimientos y usos que emplean estas combinaciones pueden comprender la administración del compuesto de la invención y el otro agente quimioterapéutico/anti-neoplásico secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente en composiciones farmacéuticas, por separado o combinadas. Cuando se combinan en la misma formulación se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y con los otros componentes de la formulación y se pueden formular para su administración. Cuando se formulan por separado se pueden suministrar en cualquier formulación conveniente, de cualquier manera conocida en la materia para esos compuestos.
Cuando un compuesto de la invención se usa en combinación con un agente quimioterapéutico, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella en la que el compuesto se usa solo. Dosis apropiadas serán evaluadas fácilmente por aquellos expertos en la materia. La dosis apropiada del compuesto(s) de la invención y el otro agente(s) terapéuticamente activo y los tiempos relativos de administración se seleccionará para conseguir el efecto terapéutico combinado deseado, y está dentro de los conocimientos y la discreción del facultativo que atiende.
Los compuestos de la invención se pueden preparar de manera conveniente mediante los procedimientos descritos en los ejemplos siguientes.
La presente invención también proporciona compuestos radiomarcados de la invención y compuestos biotinilados de la invención y sus versiones unidas a soportes sólidos. Los compuestos radiomarcados de la invención y los compuestos biotinilados de la invención se pueden preparar usando técnicas convencionales. Por ejemplo, los compuestos radiomarcados de la invención se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto de la invención con tritio gaseoso en presencia de un catalizador apropiado para producir compuestos radiomarcados de la invención. En una forma de realización, los compuestos radiomarcados están tritiados.
Los compuestos radiomarcados de la invención y los compuestos biotinilados de la invención son útiles en ensayos para la identificación de compuestos que inhiben PLK, para la identificación de compuestos para el tratamiento de una dolencia mediada por PLK, para el tratamiento de neoplasias susceptibles, para el tratamiento de dolencias caracterizadas por una proliferación inapropiada, para la inhibición de la proliferación de una célula y para la inhibición de la mitosis en una célula. Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento de ensayo para la identificación de esos compuestos, cuyo procedimiento comprende la etapa de unión específica del compuesto radiomarcado de la invención o del compuesto biotinilado de la invención a la proteína diana o a los homogeneizados celulares. Más específicamente, los procedimientos de ensayo adecuados incluirán ensayos de unión competitiva. Los compuestos radiomarcados de la invención y los compuestos biotinilados de la invención, y sus versiones unidas a soportes sólidos, se pueden emplear en ensayos según procedimientos convencionales en la materia.
Los siguientes ejemplos están pensados sólo con fines ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención de ninguna forma, la invención que está definida por las reivindicaciones siguientes.
Las siguientes abreviaturas empleadas en los ejemplos tienen los significados mencionados.
g
gramo(s)
mg
miligramo(s)
mol
mol(es)
mmol
milimol(es)
N
normal
L
litro(s)
ml
mililitro(s)
\mul
microlitro(s)
h
hora(s)
min
minuto(s)
ºC
grados Centígrados
HCl
ácido clorhídrico
DCM
diclorometano
MeOH
metanol
EtOAc
acetato de etilo
MgSO_{4}
sulfato de magnesio
NaHCO_{3}
bicarbonato sódico
K_{2}CO_{3}
carbonato de potasio
Na_{2}SO_{4}
sulfato sódico
N_{2}
nitrógeno
H_{2}
hidrógeno
XANTPHOS
(4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) es un catalizador disponible comercialmente, en Aldrich.
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Los reactivos están disponibles comercialmente o se preparan según procedimientos de la bibliografía. En las siguientes estructuras, "Me" se refiere al grupo -CH_{3}.
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Ejemplo intermedio 1
5-amino-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo
13 
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Etapa A
5-nitro-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo
14 
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Una suspensión de trifenilfosfina sobre un soporte polimérico (62,36 g, 2,21 mmol/g, 137,8 mmol) en DCM (1,0 L) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió 3-hidroxi-5-nitro-2-tiofencarboxilato de metilo (20,00 g, 98,44 mmol), que se puede preparar de una manera análoga al procedimiento de la bibliografía (Barker, J.M.; Huddleston, P.R.; Wood, M.L.; Burkitt, S.A. Journal of Chemical Research (Miniprint) 2001, 1001-1022), seguido de (1S)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etanol (26,20 g, 137,8 mmol) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (31,73 g, 137,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21,25 h y a continuación se filtró a través de un embudo poroso y se concentró. El residuo se trató con HCl 4 N en 1,4-dioxano (300 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación la mezcla se inactivó con la adición de hidróxido sódico 3 N (300 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (200 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 250 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron en gel de sílice. La purificación por cromatografía en columna (0 al 25% de EtOAc:hexanos) dio 36,08 g (98%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,42 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,77 (c, 1H, J = 6,1 Hz), 3,94 (s, 3H), 1,74 (d, 3H, J = 6,1 Hz).
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Etapa B
5-amino-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo
15 
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A un matraz equipado con una sonda de temperatura, un agitador mecánico suspendido, un condensador de reflujo, y un embudo de adición se le añadió polvo de hierro (26,84 g, 480,6 mmol) y ácido acético (130 ml). La suspensión de hierro/ácido acético se agitó mecánicamente y se calentó hasta una temperatura interna de 50ºC. Al embudo de adición se le añadió una disolución de 5-nitro-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo (36,08 g, 96,13 mmol) en ácido acético (160 ml). La disolución en el embudo de adición se añadió a continuación gota a gota a la suspensión de hierro/ácido acético a una velocidad tal que la temperatura interna se mantuvo a <60ºC (2,5 h de tiempo de adición total). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (500 ml), y a continuación se inactivó con la adición de hidróxido sódico 6 N (750 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (200 ml). Toda la mezcla se filtró a continuación a través de un lecho de Celite para retirar el material insoluble, enjuagando el Celite con DMC adicional (250 ml). Las fracciones acuosa y orgánica se separaron. La fracción acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 400 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron dando 30,66 g (92%) del compuesto del título en forma de sólido naranja. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,89 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 5,72 (s, 1H), 5,65 (c, 1H, J = 6,3 Hz), 4,26 (sa, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,66 (d, 3H, J = 6,3 Hz); EM (APCI): 368,00 [M+Na]^{+}.
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Ejemplo intermedio 2
5-amino-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]-oxi}-2-tiofencarboxilato de metilo
16 
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Etapa A
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-nitro-2-tiofencarboxilato de metilo
17 
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El 3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-nitro-2-tiofencarboxilato de metilo se preparó a partir de 3-hidroxi-5-nitro-2-tiofencarboxilato de metilo y (1S)-1-(2-clorofenil)etanol mediante un procedimiento análogo al Ejemplo intermedio 1, Etapa A. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,96 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 1,5, 7,7 Hz), 7,40 (dt, 1H, J = 1,3, 7,5 Hz), 7,34 (dt, 1H, J = 1,9, 7,5 Hz), 5,98 (c, 1H, J = 6,0 Hz), 3,85 (s, 3H), 1,59 (d, 3H,
J = 6,2 Hz).
\newpage
Etapa B
5-amino-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-2-tiofencarboxilato de metilo 
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18 
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El 5-amino-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-2-tiofencarboxilato de metilo se preparó a partir de 3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-nitro-2-tiofencarboxilato de metilo mediante un procedimiento análogo al Ejemplo intermedio 1, Etapa B. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,54 (dd, 1H, J = 1,8, 7,9 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 1,4, 7,7 Hz), 7,37 (dt, 1H, J = 1,4, 7,7 Hz), 7,31 (dt, 1H, J = 1,8, 7,6 Hz), 6,76 (sa, 2H), 5,57 (c, 1H, J = 6,2 Hz), 5,49 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,51 (d, 3H, J = 6,4 Hz); EM (ESI): 334,03 [M+Na]^{+}.
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Ejemplo 1 5-{6-[(metilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxamida 
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19 
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Ruta 1
Etapa A
5-(Hidroximetil)-2-nitrofenol 
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20 
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A una mezcla de ácido 3-hidroxi-4-nitrobenzoico (5,0 g, 27,3 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se le añadió trimetilborato (4,9 ml, 43,7 mmol), seguido de etearato de dietiltrifluoruro de boro (5,5 ml, 43,7 mmol). A continuación se añadió lentamente gota a gota complejo de borano-piridina (4,1 ml, 41,0 mmol). La reacción se agitó 4 h a temperatura ambiente, a continuación se enfrió a 0ºC y se inactivó con MeOH (10 ml). La mezcla se concentró sobre vacío y el residuo se recogió en tolueno (200 ml), y a continuación se extrajo con hidróxido sódico acuoso 1 N (3 x 100 ml). Las fases acuosas combinadas se ajustaron a pH 1,0 con la adición de HCl 12 N, y a continuación se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron sobre vacío dando 4,55 g (98%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,87 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,08 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H, J = 1,19, 8,51 Hz), 5,43 (s, 1H), 3,33 (s, 2H).
\newpage
Etapa B
Pivalato de 3-hidroxi-4-nitrobencilo
21 
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Una mezcla de 5-(hidroximetil)-2-nitrofenol (11,35 g, 67,15 mmol) y 3-(2,2-dimetilpropanoil)-1,3-tiazolidin-2-tiona (15,0 g, 73,89 mmol), que se puede preparar de una manera análoga al procedimiento de la bibliografía (Yamada, S. Tetrahedron Letters 1992, 33, 2171-2174), se agitó en tolueno (670 ml) a 100ºC durante 40 h, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se concentró sobre vacío hasta un volumen de 200 ml aproximadamente y la suspensión resultante se filtró a través de papel de filtro, lavando el sólido con tolueno frío. A continuación el filtrado se concentró sobre vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 20% de EtOAc/hexanos dando 11,09 g (65%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,05 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 8,42 Hz), 7,06 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H, J = 1,46, 8,42 Hz), 5,09 (s, 2H), 1,18 (s, 9H).
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Etapa C
Pivalato de 4-nitro-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}bencilo
22 
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A una disolución agitada y fría (0ºC) de pivalato de 3-hidroxi-4-nitrobencilo (11,11 g, 43,9 mmol) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (16,51 g, 46,2 mmol) en DCM (220 ml) se le añadió lentamente N,N-diisopropiletilamina (15,5 ml, 88,9 mmol). La reacción se agitó durante 45 min a 0ºC, y a continuación 45 min a temperatura ambiente. A continuación la reacción se concentró sobre vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 5 al 20% de EtOAc/hexanos dando 16,87 g (99%) del compuesto del título en forma de sólido blanquecino. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,36 (d, 1H, J = 8,42 Hz), 7,75-7,69 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 1,19 (s, 9H).
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Etapa D
5-[(5-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-2-nitrofenil)amino]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2- carboxilato de metilo 
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23
Una mezcla de pivalato de 4-nitro-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}bencilo (1,0 g, 2,60 mmol), 5-amino-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-oxi)tiofen-2-carboxilato de metilo (1,34 g, 3,88 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0) (150 mg, 0,13 mmol), trifenilfosfina (68 mg, 0,26 mmol) y K_{2}CO_{3} (900 mg, 6,5 mmol) se agitó en tolueno (5,2 ml) a 100ºC durante 2 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, lavando con EtOAc y DCM. El filtrado se concentró sobre vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 5 al 25% de EtOAc/hexano dando 1,26 g (84%) del compuesto del título en forma de aceite rojo. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,75 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,69-7,78 (m, 2H), 7,52 (t, 1H, J = 7,59 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H, J = 1,46, 8,60 Hz), 6,62 (s, 1H), 5,70-5,75 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,58 (d, 3H, J = 6,22 Hz), 1,13 (s, 9H).
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Etapa E
5-[(2-amino-5-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}fenil)amino]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxilato de metilo 
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24 
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Una mezcla de 5-[(5-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-2-nitrofenil)amino]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]
etil}oxi)tiofen-2-carboxilato de metilo (2,42 g, 4,17 mmol) y platino (sulfurado, 5% en peso sobre carbono) (811 mg, 0,21 mmol) en EtOAc (30 ml) se añadió a un matraz de reacción de alta presión. La reacción se purgó con vacío y N_{2} gas, y a continuación se aplicó H_{2} gas a 50 psi (345 kPa) durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, lavando con EtOAc. El filtrado se concentró sobre vacío dando 2,27 g (99%) del compuesto del título en forma de sólido tostado. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,62 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,72 (dd, 2H, J = 7,60, 13,09 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,60 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 1,46 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 1,74, 8,15), 6,68 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 5,83 (s, 1H), 5,59-5,65 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 1,55 (d, 3H, J = 6,23 Hz), 1,11 (s, 9H); EM (ESI): 551 [M+H]^{+}.
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Etapa F
5-(6-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen- 2-carboxilato de metilo 
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25 
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A una mezcla de 5-[(2-amino-5-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}fenil)amino]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-oxi)tiofen-2-carboxilato de metilo (2,27 g, 4,13 mmol) en ortoformiato de trietilo (10 ml, 60,2 mmol) y DCM (3 ml) se le añadió p-toluensulfonato de piridinio (100 mg, 0,4 mmol). La reacción se agitó a 40ºC durante 1 h, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Toda la mezcla de reacción se cargó en gel de sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 50% de EtOAc/hexanos dando 2,0 g (86%) del compuesto del título en forma de sólido tostado claro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,65 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,75-7,80 (m, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,53 (t, 1H, J = 7,60 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8,42 Hz), 5,96 (c, 1H, J = 6,10 Hz), 5,21 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,65 (d, 3H, J = 6,23 Hz), 1,16 (s, 9H); EM (ESI): 561 [M+H]^{+}.
\newpage
Etapa G
5-[6-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxilato de metilo
26 
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A una disolución agitada de 5-(6-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(tri-
fluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxilato de metilo (5,21 g, de un lote diferente usando un procedimiento análogo al Ejemplo 1, Ruta 1, Etapa F, 9,30 mmol) en MeOH (24 ml) se le añadió hidróxido sódico 0,5 M en MeOH (24,0 ml, 12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, y a continuación se inactivó con ácido acético (2 ml). La mezcla se diluyó con DCM (350 ml) y una disolución de salmuera acuosa semi-saturada (150 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron sobre vacío dando 4,40 g (99%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,58 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,69-7,81 (m, 3H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,42), 5,96 (c, 1H, J = 6,10 Hz), 5,30 (t, 1H, J = 5,77 Hz) 4,62 (d, 2H, J = 5,86 Hz), 3,83 (s, 3H), 1,65 (d, 3H, J = 6,23 Hz); EM (ESI): 477 [M+H]^{+}.
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Etapa H
5-[6-(clorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxilato de metilo
27 
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A una disolución agitada de 5-[6-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxilato de metilo (1,47 g, 3,08 mmol) y trifenilfosfina (1,05 g, 4,01 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió N-clorosuccinimida (0,53 g, 4,01 mmol). A continuación la reacción se calentó a temperatura de reflujo y se agitó durante 20 minutos, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con DCM (400 ml) y una disolución de salmuera acuosa semi-saturada (150 ml). La fase acuosa se extrajo a continuación con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron sobre vacío y se purificaron por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 10 al 60% de EtOAc/hexanos dando 1,4 g (92%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,65 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,72-7,81 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (t, 1H, J = 7,69 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,42), 7,38 (s, 1H), 5,97 (c, 1H, J = 6,10 Hz), 4,91 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,66 (d, 3H, J = 6,23 Hz); EM (ESI): 495 [M+H]^{+}.
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Etapa I
5-{6-[(metiltio)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxilato de metilo
28 
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A una mezcla agitada de 5-[6-(clorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxilato de metilo (200 mg, 0,40 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml) se le añadió tiometóxido sódico (37 mg, 0,52 mmol). La reacción se agitó 30 min, y a continuación se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (5x), salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró sobre vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 60% de EtOAc/hexanos dando 147 mg (72%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. EM (ESI): 507 [M+H]^{+}.
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Etapa J
5-{6-[(metiltio)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxamida 
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29 
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Una mezcla de 5-{6-[(metiltio)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxilato de metilo (144,0 mg, 0,28 mmol) y amoniaco 7 N en MeOH (18 ml, 126,0 mmol) se añadió a un matraz de reacción de vidrio de alta presión. Se selló el matraz, y a continuación se calentó a 80ºC durante 16 h aproximadamente. El matraz se enfrió a temperatura ambiente, se abrió, y la mezcla de reacción se concentró sobre vacío, y a continuación se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 3% de MeOH/DCM con hidróxido de amonio al 1% dando 130 mg (93%) del compuesto del título en forma de sólido de color oro blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,49 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 7,68 Hz), 7,85 (sa, 1H), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,69 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 7,68 Hz), 7,39 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 8,42 Hz), 7,15 (sa, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,94 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,75 (d, 3H, J = 6,22 Hz); EM (ESI): 492 [M+H]^{+}.
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Etapa K
5-{6-[(metilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxamida 
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30 
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A una disolución agitada y fría (-10ºC) de 5-{6-[(metiltio)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-
metil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxamida (76 mg, 015 mmol) en DCM (3,0 ml) se le añadió ácido m-cloroperoxiben-
zoico (70 mg, 0,31 mmol). La reacción se agitó 30 min, se calentó a temperatura ambiente y se agitó 15 min, y a continuación se concentró sobre vacío. El residuo se diluyó con cloroformo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró sobre vacío, y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5% de MeOH/DCM, con hidróxido de amonio al 1%, dando 78 mg (96%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,57 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,85 (sa, 1H), 7,80-7,73 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,55 (t, 1H, J = 7,69 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,42 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,12 (sa, 1H), 5,95-5,89 (m, 1H), 4,61-4,58 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,75 (d, 3H, J = 6,04 Hz); EM (ESI): 524 [M+H]^{+}.
\newpage
Ruta 2
Etapa A
5-{6-[(metilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo 
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31 
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Una mezcla de 5-[6-(clorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxilato de metilo (4,53 g, de un lote diferente usando un procedimiento análogo al Ejemplo 1, Ruta 1, Etapa H, 9,17 mmol), sal sódica del ácido metanosulfónico (2,81 g, 27,5 mmol) y etanol (40,0 ml) se añadió a un matraz de reacción de vidrio de alta presión. Se selló el matraz, y a continuación se calentó a 85ºC durante 16 h aproximadamente. El matraz se enfrió a temperatura ambiente, se abrió, y la mezcla de reacción se concentró sobre vacío, y a continuación se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 5 al 35% de EtOAc/hexano dando 4,54 g (92%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,67 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,82-7,70 (m, 4H), 7,53 (t, 1H, J = 7,69 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8,42 Hz), 5,95 (m, 1H), 4,63 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 1,65 (d, 3H, J = 6,204 Hz); EM (ESI): 539 [M+H]^{+}.
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Etapa B
5-{6-[(metilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxamida 
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32 
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Una mezcla de 5-{6-[(metilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo (4,53 g, 8,42 mmol) y amoniaco 7 N en MeOH (250,0 ml, 1,75 mol) se añadió a un matraz de reacción de vidrio de alta presión. Se selló el matraz, y a continuación se calentó a 85ºC durante 36 h aproximadamente. El matraz se enfrió a temperatura ambiente, se abrió, y la mezcla de reacción se combinó con un segundo lote de 5-{6-[(metilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo (4,11 g, 7,63 mmol), que también había sido tratado con amoniaco 7 N en MeOH (200,0 ml, 1,40 mol) en un matraz de reacción de vidrio de alta presión a 85ºC durante 36 h aproximadamente, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se abrió. Las mezclas de reacción combinadas se concentraron sobre vacío, y a continuación se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 5% de MeOH/DCM, con hidróxido de amonio al 1%, dando 7,47g (89%) del compuesto del título en forma de sólido blanquecino. EM (ESI): 524 [M+H]^{+}.
Ejemplo 2 3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(metilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-2-tiofencarboxamida
33 
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Etapa A
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6[(metiltio)metil]-1H-bencimidazol-1-il}tiofen-2-carboxilato de metilo
34 
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El compuesto del título se preparó a partir de 5-[6-(clorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}tiofen-2-carboxilato de metilo mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 1, Ruta 1, Etapa I. EM (ESI): 473 [M+H]^{+}.
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Etapa B
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(metiltio)metil]-1H-bencimidazol-1-il}tiofen-2-carboxamida
35 
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El compuesto del título se preparó a partir de 3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(metiltio)metil]-1H-bencimidazol-1-il}tiofen-2-carboxilato de metilo mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 1, Ruta 1, Etapa J. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,53 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71-7,66 (m, 2H),7,49 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,29 (d, 1H, J = 8,42 Hz), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,01-5,95 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,73 (d, 3H, J = 6,41 Hz); EM (ESI): 458 [M+H]^{+}.
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Etapa C
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(metilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-2-tiofencarboxamida
36
El compuesto del título se preparó a partir de 3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(metiltio)metil]-1H-bencimidazol-1-il}tiofen-2-carboxamida mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 1, Ruta 1, Etapa K. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,61 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,44-7,33 (m, 3H), 7,26 (s,1H), 7,12 (s, 1H), 5,97-5,93 (m, 1H), 4,64-4,60 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,73 (d, 3H, J = 6,41 Hz); EM (ESI): 490 [M+H]^{+}.
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Ejemplo intermedio 3
5-(6-bromo-1H-bencimidazol-1-il)-3-hidroxi-2-tiofencarboxilato de metilo 
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37 
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Etapa A
5-(6-bromo-1H-bencimidazol-1-il)-3-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-2-tiofencarboxilato de metilo 
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38 
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A una mezcla de 5-bromo-1H-bencimidazol (43,78 g, 222,0 mmol) en cloroformo (800 ml) se le añadió N-metilimidazol (44,5 ml, 560,0 mmol), seguido de 2-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-2-tiofencarboxilato de metilo (44,8 g, 233,0 mmol). La reacción se agitó 20 h a temperatura ambiente, y a continuación se le añadió N-metilimidazol (18,0 ml, 226,0 mmol), seguido de cloruro de t-butildimetilsililo (36,8 g, 245,0 mmol). La reacción se agitó 1 h, y a continuación se inactivó con MeOH y se echó en DCM y agua. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron a continuación sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron y se sometieron a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 50 al 75% de EtOAc al 25% en hexano/hexano dando 25,18 g (24%) del compuesto del título. EM (ESI): 467 [M+H]^{+}.
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Etapa B
5-(6-bromo-1H-bencimidazol-1-il)-3-hidroxi-2-tiofencarboxilato de metilo 
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39 
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A una disolución agitada de 5-(6-bromo-1H-bencimidazol-1-il)-3-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-2-tiofencarboxilato de metilo (25,18 g, 53,9 mmol) en THF (540,0 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en THF (60,0 ml, 60,0 mmol). La reacción se agitó 1,5 h y a continuación se le añadió NH_{4}Cl acuoso saturado (200 ml). La suspensión resultante se agitó 15 min y a continuación se diluyó con agua (750 ml) y EtOAc (1,0 L). La fase acuosa se separó y su pH se ajustó a 3,0 con la adición de HCl 1 M acuoso. La fase acuosa se extrajo a continuación con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 0,1 M acuoso, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron sobre vacío dando 19,4 g (100%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro. EM (ESI): 353 [M+H]^{+}.
Ejemplo 3 5-{6-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-carboxa-mida 
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40 
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Ruta 1
Etapa A
5-(6-bromo-1H-bencimidazol-1-il)-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-carboxilato de 3-metilo 
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41 
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Una suspensión de trifenilfosfina sobre un soporte polimérico (53,0 g, 2,04 mmol/g, 108 mmol), (1S)-1-[2-(tri-
fluorometil)fenil]etanol (15,4 g, 81,0 mmol), y 5-(6-bromo-1H-bencimidazol-1-il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo (Ejemplo intermedio 3) (19,0 g, 53,9 mmol) en DCM (750 ml) se agitó a temperatura ambiente, durante 10 min. A continuación la suspensión se trató con azodicarboxilato de di-terc-butilo (24,8 g, 108 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, y a continuación se pasó a través de papel de filtro, lavando los sólidos de resina con DCM y MeOH. El filtrado se concentró sobre vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 5 al 50% de EtOAc/hexano dando 23,8 g (84%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,63 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,65 (d, 1H, J = 1,65 Hz), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 5,99 (c, 1H, J = 5,98 Hz), 3,83 (s, 3H), 1,65 (d, 3H, J = 6,04 Hz); EM (ESI): 525 [M+H]^{+}.
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Etapa B
3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}-5-(6-vinil-1H-bencimidazol-1-il)tiofen-2-carboxilato de metilo 
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42 
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A una mezcla de 5-(6-bromo-1H-bencimidazol-1-il)-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-carboxilato de 3-metilo (23,8 g, 45,4 mmol), vinilfluoroborato de potasio (7,25 g, 54,5 mmol) y trietilamina (6,3 ml, 45,4 mmol), agitada a temperatura ambiente en n-propanol (230 ml) se le añadió complejo de diclorometano [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno] de dicloropaladio (II) (750 mg, 0,91 mmol). A continuación la mezcla se calentó a temperatura de reflujo y se agitó durante 3 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente, se echó en agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron sobre vacío y se purificaron por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 10 al 40% de EtOAc/hexano dando 17,06 g (80%) del compuesto del título en forma de sólido espumoso amarillo. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,59 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H, J = 10,98 y 17,75 Hz), 6,00 (c, 1H, J = 6,10 Hz), 5,86 (d, 1H, J = 17,56 Hz), 5,31 (d, 1H, J = 10,98 Hz), 3,83 (s, 3H), 1,65 (d, 3H, J = 6,04 Hz); EM (ESI): 473 [M+H]^{+}.
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Etapa C
5-[6-(1,2-dihidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-carboxilato de metilo 
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43 
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A una disolución agitada de 3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}-5-(6-vinil-1H-bencimidazol-1-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (17,06 g, 36,1 mmol) en 360 ml de acetona/agua (3:1) se le añadió N-óxido de 4-metilmorfolina (5,1 g, 43,4 mmol) seguido de una disolución de tetróxido de osmio al 2,5% en peso en 2-metil-2-propanol (10,0 ml, 0,8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y a continuación se inactivó con sulfito sódico acuoso (saturado). La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron sobre vacío y se purificaron por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 1 al 8% de MeOH/DCM con hidróxido de amonio al 1% dando 16,72 g (92%) del compuesto del título en forma de sólido espumoso amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,59 (d, 1H, J = 1,46 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,80-7,68 (m, 3H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 5,95 (c, 1H, J = 6,10 Hz), 5,37 (t, 1H, J = 3,66 Hz), 4,76-4,64 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,46-3,42 (m, 2H), 1,65 (d, 3H, J = 6,04 Hz); EM (ESI): 507 [M+H]^{+}.
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Etapa D
5-(6-formil-1H-bencimidazol-1-il)-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-carboxilato de metilo 
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44 
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A una disolución de 5-[6-(1,2-dihidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-carboxilato de metilo (16,72 g, 33,0 mmol) en 1:1:1 DCM/agua/MeOH (220 ml) se le añadió peryodato sódico (10,58 g, 49,5 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 1 h, y a continuación se diluyó con agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron sobre vacío dando 14,76 g (94%) del compuesto del título en forma de sólido espumoso amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,09 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,02-7,89 (m, 3H), 7,81-7,72 (m, 2H), 7,57-7,51 (m, 2H), 5,98 (c, 1H, J = 6,10 Hz), 3,84 (s, 3H), 1,66 (d, 3H, J = 6,22 Hz); EM (ESI): 475
[M+H]^{+}.
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Etapa E
5-{6-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-carboxilato de metilo
45
A una disolución agitada de 5-(6-formil-1H-bencimidazol-1-il)-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-carboxilato de metilo (14,76 g, 31,1 mmol), n-metilpiperacina (5,72 ml, 62,3 mmol) y ácido acético (2,1 ml, 37,4 mmol) en dicloroetano (150 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (9,9 g, 46,7 mmol). La reacción se agitó durante 1,5 h, y a continuación se le añadió K_{2}CO_{3} acuoso al 5% hasta que el pH fue de 8 aproximadamente. A continuación la mezcla se diluyó con EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron sobre vacío y se purificaron por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 1 al 8% de MeOH/DCM con hidróxido de amonio al 1% dando 15,82 g (91%) del compuesto del título en forma de sólido espumoso amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,57 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,80-7,68 (m, 3H), 7,54 (t, 1H, J = 7,59 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 5,97 (c, 1H, J = 6,16 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,45-2,20 (m, 8H), 2,13 (s, 3H), 1,66 (d, 3H, J = 6,04 Hz); EM (ESI): 559 [M+H]^{+}.
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Etapa F
5-{6-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-carboxamida
46
Una mezcla de 5-{6-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-carboxilato de metilo (15,82 g, 28,35 mmol) y amoniaco 7 N en MeOH (250 ml, 1,75 mol) se añadió a un matraz de reacción de vidrio de alta presión. Se selló el matraz, y a continuación se calentó a 80ºC durante 40 h aproximadamente. El matraz se enfrió a temperatura ambiente, se abrió, y la mezcla de reacción se concentró sobre vacío, y a continuación se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 2 al 8% de MeOH/DCM con hidróxido de amonio al 1% dando 14,11 g (92%) del compuesto del título en forma de sólido espumoso blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,49 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,86 (sa, 1H), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 7,68 Hz), 7,33 (s, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 8,42 Hz), 7,15 (sa, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,94 (c, 1H, J = 6,10 Hz), 3,52 (s, 2H), 2,45-2,20 (m, 8H), 2,13 (s, 3H), 1,74 (d, 3H, J = 6,22 Hz); EM (ESI): 544 [M+H]^{+}.
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Ruta 2
Etapa A
2-bromo-4-{[(metiloxi)metil]oxi}-1-nitrobenceno
47
Una disolución de 3-bromo-4-nitrofenol (20,0 g, 91,7 mmol) en DCM (475 ml) se agitó a 0ºC. Se añadió diisopropiletilamina (19,2 ml, 110,0 mmol), seguido de la adición gota a gota de una disolución de clorometilmetiléter (7,7 ml, 100,9 mmol) en DCM (25 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, y a continuación se calentó a temperatura ambiente y se inactivó con agua (150 ml). La mezcla se echó en salmuera (150 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron sobre vacío y se sometieron a cromatografía en gel de sílice (330 g), eluyendo con un gradiente del 0 al 25% de EtOAc/hexano dando 20,0 g (83%) del compuesto del título en forma de aceite naranja claro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,07 (d, 1H, J = 8,97 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 2,20 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 8,97 y 2,38 Hz), 5,34 (s, 2H), 3,39 (s, 3H).
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Etapa B
5-[(5-{[(metiloxi)metil]oxi}-2-nitrofenil)amino]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo 
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48 
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A una disolución agitada de 5-amino-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo (1,32 g, 3,82 mmol) y 2-bromo-4-{[(metiloxi)metil]oxi}-1-nitrobenceno (1,0 g, 3,82 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0) (70,0 mg, 0,076 mmol) y XANTPHOS (97,0 mg, 0,17 mmol) seguido de carbonato de cesio (6,2 g, 19,0 mmol). La mezcla se calentó a 60ºC y se agitó durante 12 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite, lavando los sólidos con EtOAc y DCM. El filtrado se concentró sobre vacío y se sometió a cromatografía en gel de sílice (120 g), eluyendo con un gradiente del 5 al 35% de EtOAc/hexano dando 1,64 g (82%) del compuesto del título en forma de aceite rojo. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,85 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 9,33 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,74 (m, 2H), 7,53 (t, 1H, J = 7,68 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 2,56 Hz), 6,73-6,68 (m, 2H), 5,77-5,72 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 1,58 (d, 3H, J = 6,22 Hz); EM (ESI): 527 [M+H]^{+}.
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Etapa C
5-(6-{[(metiloxi)metil]oxi}-1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(trlfluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo 
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49 
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A un matraz de reacción para hidrogenación a alta presión se le añadió 5-[(5-{[(metiloxi)metil]oxi}-2-nitrofenil)amino]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo (2,0 g, 3,8 mmol), p-toluensulfonato de piridinio (95,0 mg, 0,38 mmol), 5% en peso de platino sobre carbono (sulfurado) (740 mg, 0,19 mmol) y trimetilortoformato (40 ml). El matraz se purgó con N_{2} (gas)/vacío (3x), y a continuación con H_{2} (gas)/vacío (3x). A continuación se aplicó H_{2} gaseoso a 50 psi (345 kPa) durante 3 h. A continuación la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, lavando los sólidos con EtOAc y DCM. A continuación el filtrado se concentró sobre vacío dando 1,92 g (100%) del compuesto del título en forma de sólido espumoso amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,49 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 8,05 Hz), 7,79-7,66 (m, 3H), 7,53 (t, 1H, J = 7,59 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 2,20 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 8,78 y 2,20 Hz) 5,97 (c, 1H, J = 6,04 Hz), 5,23 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 1,65 (d, 3H, J = 6,22 Hz); EM (ESI): 507 [M+H]^{+}.
\newpage
Etapa D
5-(6-hidroxi-1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo
50 
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A una disolución agitada de 5-(6-{[(metiloxi)metil]oxi}-1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo (8,18 g, un lote diferente usando un procedimiento análogo al Ejemplo 3, Ruta 2, Etapa C, 16,16 mmol) en 1:1 THF/MeOH (130 ml) se le añadió HCl 1 N en agua (65 ml, 65,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 35ºC y se agitó durante 72 h y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se echó en DCM (500 ml) y se añadió agua (100 ml). La mezcla se neutralizó a pH 7 con la adición de NaHCO_{3} acuoso (saturado). La fase acuosa se extrajo a continuación con DCM (1x) y EtOAc (1x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron sobre vacío, y se sometieron a cromatografía en gel de sílice (120 g); eluyendo con un gradiente del 10 al 60% de EtOAc/hexano dando 6,9 g (92%) del compuesto del título en forma de sólido espumoso de color salmón claro. RMN ^{1}H (4,00 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,62 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,80-7,71 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 2,01 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 8,70 y 2,11 Hz) 5,95 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,64 (d, 3H, J = 6,23 Hz); EM (ESI): 463 [M+H]^{+}.
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Etapa E
3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-5-(6-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-bencimidazol-1-il)-2-tiofencarboxilato de metilo
51 
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A una disolución agitada y fría (0ºC) de 5-(6-hidroxi-1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo (2,49 g, 5,38 mmol) y n-feniltrifluorometanosulfonamida (2,06 g, 5,76 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió diisopropiletilamina (2,0 ml, 11,5 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. A continuación la mezcla de reacción se concentró sobre vacío, y se sometió a cromatografía en gel de sílice (120 g), eluyendo con un gradiente del 5 al 40% de EtOAc/hexano dando 3,12 g (98%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,76 (s, 1H), 8,01-7,94 (m, 2H), 7,80-7,70 (m, 3H), 7,56-7,43 (m, 3H), 5,98 (c, 1H, J = 6,10 Hz), 3,84 (s, 3H), 1,65 (d, 3H, J = 6,22 Hz); EM (ESI): 595 [M+H]^{+}.
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Etapa F
3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}-5-(6-vinil-1H-bencimidazol-1-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
52
A una mezcla de 3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-5-(6-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-bencimidazol-1-il)-2-tiofencarboxilato de metilo (20,69 g, de un lote diferente usando un procedimiento análogo al Ejemplo 3, Ruta 2, Etapa E, 34,83 mmol), vinilfluoroborato de potasio (5,6 g, 42,10 mmol) y trietilamina (4,85 ml, 34,86 mmol), agitada a temperatura ambiente en n-propanol (175 ml) se le añadió complejo de diclorometano [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno] de dicloropaladio (II) (570 mg, 0,70 mmol). A continuación la mezcla se calentó a temperatura de reflujo y se agitó durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente, se echó en agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron sobre vacío y se purificaron por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 10 al 50% de EtOAc/hexano dando 12,98 g (79%) del compuesto del título en forma de sólido espumoso amarillo claro. EM (ESI): 473 [M+H]^{+}.
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Etapa G
5-[6-(1,2-dihidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-carboxilato de metilo 
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53 
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El compuesto del título se puede preparar mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 3, Ruta 1, Etapa C.
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Etapa H
5-(6-formil-1H-bencimidazol-1-il)-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-carboxilato de metilo 
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54 
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El compuesto del título se puede preparar mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 3, Ruta 1, Etapa D.
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Etapa I
5-{6-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-carboxilato de metilo 
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55 
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El compuesto del título se puede preparar mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 3, Ruta 1, Etapa E.
\newpage
Etapa J
5-{6-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-carboxamida 
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56 
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El compuesto del título se puede preparar mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 3, Ruta 1, Etapa F.
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Ruta 3
Etapa A
5-{6-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxilato de metilo 
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57 
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A una disolución agitada de 5-[6-(clorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxilato de metilo (150 mg, 0,30 mmol) en dioxano (1,0 ml) se le añadió N-metilpiperacina (50 \mul, 0,45 mmol). La reacción se calentó a 60ºC durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró sobre vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron sobre vacío, y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 10% de MeOH/DCM, con hidróxido de amonio al 1%, dando 134 mg (79%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. EM (ESI): 559 [M+H]^{+}.
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Etapa B
5-{6-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-carboxamida 
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58 
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El compuesto del título se puede preparar mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 3, Ruta 1, Etapa F.
\newpage
Ruta 4
Etapa A
4-[bis(metiloxi)metil]-2-bromo-1-nitrobenceno
59 
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Una disolución de 3-bromo-4-nitrobenzaldehído (7,97 g, 34,6 mmol), que se preparó de una manera análoga al procedimiento de la bibliografía (Katritzky, A.R.; Xie, L. Tetrahedron Letters 1996, 37, 347-350), ortoformiato de trimetilo (11,4 ml, 104 mmol), y ácido p-toluensulfónico hidratado (329 mg, 1,73 mmol) en MeOH (69 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 3 h. A continuación la reacción se inactivó con la adición de hidróxido de amonio acuoso saturado (1 ml) y se concentró en gel de sílice. La purificación por cromatografía en columna (10 al 25% de EtOAc:hexanos) dio 8,76 g (92%) del compuesto del título en forma de aceite naranja. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,89 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,38 (s, 6H).
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Etapa B
5-({5-[bis(metiloxi)metil]-2-nitrofenil}amino)-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo
60 
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Una disolución de tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0) (117 mg, 0,127 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (162 mg, 0,280 mmol), 5-amino-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo (2,31 g, 6,69 mmol), 4-[bis(metiloxi)metil]-2-bromo-1-nitrobenceno (1,76 g, 6,37 mmol), y carbonato de cesio (10,39 g, 31,89 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) se preparó en un matraz de fondo redondo en atmósfera de N_{2}. Al matraz se hizo el vacío y se volvió a llenar tres veces con N_{2} y a continuación se agitó a 60ºC durante 16 h. A continuación la mezcla de reacción se diluyó con tetrahidrofurano (100 ml) y se concentró en gel de sílice. La purificación por cromatografía en columna (5 al 75% de EtOAc:hexanos) dio 2,79 g (81%) del compuesto del título en forma de espuma roja. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,63 (sa, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,73 (c, 1H, J = 6,2 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,34 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,72 (d, 3H, J = 6,2 Hz); EM (ESI): 541 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C
5-{6-[bis(metiloxi)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo
61
A una disolución de 5-({5-[bis(metiloxi)metil]-2-nitrofenil}amino)-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo (2,71 g, 5,01 mmol) en ortoformiato de trimetilo (50 ml) en una botella Fischer-Porter se le añadió p-toluensulfonato de piridinio (126 mg, 0,501 mmol) y platino sulfurado sobre carbono (5% en peso de Pt, 977 mg, 0,250 mmol de Pt). La mezcla se hidrogenó en un aparato de hidrogenación Fischer-Porter a 50 psi (345 kPa) de hidrógeno hasta que la captación de hidrógeno hubo cesado (17 h). La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de vidrio sinterizado para retirar el catalizador, lavando con DCM (75 ml). El eluyente se concentró dando 2,61 g (100%) del compuesto del título en bruto en forma de aceite naranja, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. EM (ESI): 521 [M+H]^{+}.
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Etapa D
5-(6-formil-1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo
62
A una disolución de 5-{6-[bis(metiloxi)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo en bruto (2,61 g, 5,01 mmol) (procedente de la Etapa C, más arriba) en acetona (20 ml) y agua (5 ml) se le añadió p-toluensulfonato de piridinio (126 mg, 0,501 mmol). La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y a continuación se echó en agua (30 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (30 ml). La mezcla se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron en gel de sílice. La purificación por cromatografía en columna (30 al 100% de EtOAc:hexanos) dio 1,37 g (58%, 2 etapas) del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,06 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,96-7,88 (m, 4H), 7,72-7,61 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,84 (c, 1H, J = 6,3 Hz), 3,95 (s, 3H), 1,79 (d, 3H, J = 6,3 Hz); EM (ESI): 475 [M+H]^{+}.
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Etapa E
5-{6-[(4-metil-1-piperacinil)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo
63
El compuesto del título se puede preparar mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 3, Ruta 1, Etapa E.
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Etapa F
5-{6-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-car- boxamida
64 
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El compuesto del título se puede preparar mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 3, Ruta 1, Etapa F.
Ejemplo 4 3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1H-bencimidazol-1-il}tiofen-2-carboxamida
65 
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Etapa A
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[(5-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-2- nitrofenil)amino]-2-tiofencarboxilato de metilo
66 
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A una mezcla de 2,2-dimetilpropanoato de (4-nitro-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}fenil)metilo (1,0 g, 2,59 mmol), 5-amino-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-2-tiofencarboxilato de metilo (Ejemplo intermedio 2) (860 mg,
2,75 mmol), tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0) (70,0 mg, 0,076 mmol); y XANTPHOS (90,0 mg, 0,16 mmol) se le añadió tolueno (7,0 ml). Se inició la agitación, seguido de la adición de carbonato de cesio (2,95 g, 9,1 mmol). La reacción se calentó a 60ºC y se agitó durante 30 min, a continuación se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite, lavando los sólidos con EtOAc y DCM. El filtrado se concentró sobre vacío y se sometió a cromatografía en gel de sílice (40 g), eluyendo con un gradiente del 5 al 15% de acetona/hexano dando 920 mg (65%) del compuesto del título en forma de sólido rojo. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,77 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 8,61 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 7,69 y 1,65 Hz), 7,46-7,30 (m, 4H), 7,01 (dd, 1H, J = 8,79 y 1,47 Hz), 6,67 (s, 1H), 5,76-5,70 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,56 (d, 3H, J = 6,23 Hz), 1,14 (s, 9H); EM (ESI): 547 [M+H]^{+}.
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Etapa B
5-[(2-amino-5-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-fenil)amino]-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-2-tiofencarboxilato de metilo
67 
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A un matraz de reacción para hidrogenación a alta presión se le añadió 3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[(5-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-2-nitrofenil)amino]-2-tiofencarboxilato de metilo (6,5 g, de un lote diferente usando un procedimiento análogo al Ejemplo 4, Etapa A, 11,9 mmol), el 5% en peso de platino sobre carbono (sulfurado) (2,2 g, 0,56 mmol) y EtOAc (95 ml). El matraz se purgó con N_{2} (gas)/vacío (3x), y a continuación con H_{2} (gas)/vacío (3x). A continuación se aplicó H_{2} gaseoso a 50 psi (345 kPa) durante 3 h. A continuación la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, lavando los sólidos con EtOAc y DCM. A continuación el filtrado se concentró sobre vacío dando 5,46 g (89%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo. EM (ESI): 517 [M+H]^{+}.
Etapa C
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-(6-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-2-tiofencarboxilato de metilo 
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68 
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Una mezcla agitada de 5-[(2-amino-5-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}fenil)amino]-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-2-tiofencarboxilato de metilo (5,45 g, 10,5 mmol), p-toluensulfonato de piridinio (265 mg, 1,0 mmol) y ortoformiato de trietilo (15 ml) se calentó a 40ºC durante 1 h, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Toda la mezcla se echó en un cartucho de gel de sílice (25 g) y se purificó por cromatografía en gel de sílice (120 g), eluyendo con el 100% de hexanos durante 10 min, y a continuación un gradiente del 0 al 10% de EtOAc/hexano dando 4,71 g (85%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo. EM (ESI): 527 [M+H]^{+}.
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Etapa D
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[6-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofencarboxilato de metilo 
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El compuesto del título se preparó a partir de 3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-(6-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-2-tiofencarboxilato de metilo mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 1, Ruta 1, Etapa G. EM (ESI): 443 [M+H]^{+}.
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Etapa E
5-[6-(clorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-2-tiofencarboxilato de metilo 
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70 
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El compuesto del título se preparó a partir de 3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[6-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofencarboxilato de metilo mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 1, Ruta 1, Etapa H. EM (ESI): 461 [M+H]^{+}.
\newpage
Etapa F
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1H-bencimidazol-1-il}tiofen-2-carboxilato de metilo
71
A una mezcla agitada de 5-[6-(clorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-2-tiofencarboxilato de metilo (150 mg, 0,32 mmol) en dioxano (1,5 ml) se le añadió n-metilpiperacina (55 \mul, 0,49 mmol) y trietilamina (136 \mul, 0,97 mmol). A continuación la reacción se calentó a 45ºC durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró sobre vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (125 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo a continuación con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron sobre vacío y se sometieron a cromatografía en gel de sílice (4 g), eluyendo con un gradiente del 0 al 10% de MeOH/DCM, con hidróxido de amonio al 1%, dando 123 mg (72%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro. EM (ESI): 525 [M+H]^{+}.
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Etapa G
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1H-bencimidazol-1-il}tiofen-2-carboxamida
72
El compuesto del título se preparó a partir de 3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1H-bencimidazol-1-il}tiofen-2-carboxilato de metilo mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 3, Ruta 1, Etapa F. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,52 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J = 8,24 Hz), 7,51-7,34 (m, 4H), 7,28 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,16-7,11 (m, 2H), 5,98 (c, 1H, J = 6,35 Hz), 3,55 (s, 2H), 2,42-2,22 (m, 8H), 2,13 (s, 3H), 1,72 (d, 3H, J = 6,23 Hz); EM (ESI): 510 [M+H]^{+}.
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Ejemplo intermedio 4
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-(6-hidroxi-1H-bencimidazol-1-il)-2-tiofencarboxilato de metilo
73 
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Etapa A
2-bromo-4-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-1-nitrobenceno
74
2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenceno (20,0 g, 90,9 mmol) y alcohol 4-metoxibencílico (22,7 ml, 182 mmol) se disolvieron en DCM (400 ml) con agitación. Se le añadió una disolución de hidróxido sódico 1 N (400 ml) seguido de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (3,09 g, 9,10 mmol). La reacción se agitó durante 8 h y se echó en un embudo de decantación. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez con DCM y una vez con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 28,01 g (91%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,03 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J = 2,7, 9,0 Hz), 6,95-6,91 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
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Etapa B
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5{[5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-2-nitrofenil]amino}-2-tiofencarboxilato de metilo 
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75 
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2-Bromo-4-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-1-nitrobenceno (20,19 g, 59,7 mmol) y 5-amino-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxil-2-tiofencarboxilato de metilo (18,60 g, 59,7 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (500 ml) con agitación en un matraz equipado con un agitador mecánico, un condensador de reflujo, y un termómetro. La disolución se desgasificó durante 75 min burbujeando nitrógeno a través de la disolución en agitación. Se añadió 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (1,52 g, 2,63 mmol), carbonato de cesio (97,26 g, 299 mmol), y tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0) (1,09 g, 1,19 mmol). La reacción se calentó a 60ºC y se agitó durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El sólido se lavó con el 20% de MeOH en DCM. El filtrado se concentró sobre 200 g de gel de sílice aproximadamente. El sólido se puso en un embudo poroso y se lavó con el 10% de EtOAc en DCM. El filtrado se concentró sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 27,18 g (80%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,87 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,63 (m, 1H), 7,39-7,29 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 6,96-6,90 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,75 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H, J = 2,6, 9,3 Hz), 5,75 (c, 1H, J = 6,3 Hz), 5,03 (AB, 2H, J_{AB} = 13,2 Hz, J_{AB} = 11,3 Hz) 3,74 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,55 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
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Etapa C
5-{[2-amino-5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-fenil]amino}-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-2-tiofencarboxilato de metilo 
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76 
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3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{[5-({[4-(metiloxi)fenil]-metil}oxi)-2-nitrofenil]amino}-2-tiofencarboxilato
de metilo (27,18 g, 47,8 mmol) se disolvió en EtOAc (400 ml) con agitación. Se le añadió platino sulfurado (5% en peso sobre carbono, 2,80 g), y la reacción se puso bajo 1 atm de H_{2} usando un aparato de balón. Después de 36 h se le añadió una cantidad adicional de catalizador (2,80 g) y se prosiguió con la agitación bajo 1 atm de hidrógeno. Después de 16 h más, la reacción se filtró a través de un lecho de Celite lavando con EtOAc. El filtrado se concentró dando el compuesto del título, que se llevó inmediatamente a la siguiente etapa. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,66 (sa, 1H), 7,56 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,41-7,09 (m, 5H), 6,93-6,88 (m, 2H), 6,71 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 2,7, 8,6 Hz), 5,87 (s, 1H), 5,62 (c, 1H, J = 6,4 Hz), 4,82 (s, 2H), 4,46 (sa, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J = 6,2 Hz).
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Etapa D
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofencarboxilato de metilo 
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77 
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5-{[2-amino-5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]amino}-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)-etil]oxi}-2-tiofencarboxilato de metilo se disolvió en ortoformiato de trimetilo (100 ml) y dietiléter (100 ml) con agitación. Se le añadió p-toluensulfonato de piridinio (0,601 g, 2,39 mmol) en una sola fracción. La reacción se agitó durante 2,5 h y se inactivó con la adición de trietilamina (3 ml aproximadamente). La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de resolución rápida dando 25,45 g (97% en 2 etapas) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,47 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H, J = 1,6, 8,2 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,43-7,08 (m, 7H), 7,00 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,96-6,90 (m, 2H), 5,97 (c, 1H, J = 6,4 Hz), 5,03 (AB, 2H, J_{AB} = 17,1 Hz, J_{AB} = 11,3 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 1,60 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
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Etapa E
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-(6-hidroxi-1H-bencimidazol-1-il)-2-tiofencarboxilato de metilo 
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78 
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3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[6-({[4-(metiloxi)fenil]-metil}oxi)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofencarboxilato de metilo (25,45 g, 46,4 mmol) se disolvió en DCM (120 ml) y se enfrió a 0ºC con agitación. Se le añadió ácido trifluoroacético (40,0 ml, 519 mmol) gota a gota a través de un embudo de adición. La reacción se agitó durante 1 h y se añadió hidróxido sódico (20,0 g, 500 mmol) en agua (120 ml) gota a gota a través de un embudo de adición. A continuación el pH de la mezcla se ajustó a pH neutro con una disolución saturada de NaHCO_{3}. La reacción se echó en un embudo de decantación, y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 14,86 g (75%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H, J = 1,7, 7,7 Hz); 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,46-7,38 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,2, 8,6 Hz), 5,94 (c, 1H, J = 6,2 Hz), 3,79 (s, 3H), 1,60 (d, 3H, J = 6,2 Hz).
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Ejemplo intermedio 5
5-(6-hidroxi-1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo 
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79
Etapa A
5-{[5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-2-nitrofenil]amino}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofen- carboxilato de metilo
80
El compuesto del título se preparó a partir de 5-amino-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo y 2-bromo-4-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-1-nitrobenceno mediante un procedimiento análogo al Ejemplo intermedio 4, Etapa B. EM (ESI): 603 [M+H]^{+}.
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Etapa B
5-{[2-amino-5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]amino}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofen- carboxilato de metilo
81
El compuesto del título se preparó a partir de 5-{[5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-2-nitrofenil]amino}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo mediante un procedimiento análogo al Ejemplo intermedio 4, Etapa C. EM (ESI): 573 [M+H]^{+}.
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Etapa C
5-(6-hidroxi-1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo
82
5-{[2-amino-5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]amino}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofen-
carboxilato de metilo (11 g, 19,19 mmol) se disolvió en 100 ml de ortoformiato de trimetilo con agitación. Se le añadió p-toluensulfonato de piridinio (0,502 g, 1,91 mmol) en una sola fracción. La reacción se agitó durante 2,5 h. La mezcla se concentró y el 5-[6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo en bruto se disolvió en cloroformo (75 ml) y se enfrió a 0ºC con agitación. Se le añadió ácido trifluoroacético (50,0 ml, 649 mmol). La reacción se agitó durante 1 h y se dejó alcanzar temperatura ambiente. La mezcla se concentró mientras se enfriaba para retirar la mayor parte del ácido trifluoroacético. La mezcla se disolvió en cloroformo (200 ml). La reacción se echó en un embudo de decantación, y las fases se separaron. A continuación el pH de la mezcla se ajustó a pH neutro con una disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se lavó con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 8,16 g (92% en 2 etapas) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,88 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,66-7,55 (m, 3H), 7,40 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 2,3, 8,7 Hz), 5,78 (c, 1H, J = 6,23 Hz), 5,47 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,75 (d, 3H, J = 6,23 Hz); EM (ESI): 463 [M+H]^{+}.
Ejemplo 5 5-[6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxamida
83 
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Etapa A
4-({1-[5-[(metiloxi)carbonil]-4-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tienil]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)- 1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
84
5-(6-hidroxi-1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo
(0,478 g, 1,03 mmol), carbonato de cesio (0,470 g, 1,44 mmol), y éster de terc-butilo del ácido 4-(toluen-4-sulfoniloxi)-piperidin-1-carboxílico (0,439 g, 1,24 mmol) se combinaron en 10 ml de N,N-dimetilformamida y se calentó a 60ºC con agitación. La reacción se calentó durante 36 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se echó en EtOAc y agua, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, y las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 0,482 g (72%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,43 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78-7,66 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 5,97 (c, J = 6,2 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,63 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). EM m/z 646 (M+1).
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Etapa B
5-[6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo
85
4-({1-[5-[(metiloxi)carbonil]-4-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tienil]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)-
1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,84 g, de un lote diferente usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, Etapa A, 2,85 mmol) se disolvió en 30 ml de DCM con agitación y se enfrió a 0ºC. Se le añadió ácido trifluoroacético (10,0 ml, 130 mmol) gota a gota a través de un embudo de adición. La reacción se agitó durante 1 h, y se le añadió una disolución de hidróxido sódico 2 N (60 ml) gota a gota a través de un embudo de adición. Se usó una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} para ajustar el pH a pH básico. La mezcla se echó en un embudo de decantación, y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó una vez con DCM y una vez con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 1,37 g (88%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78-7,67 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 5,96 (c, J = 6,1 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,97-2,88 (m, 2H), 2,59-2,49 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,63 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,51-1,38 (m, 2H). EM m/z 546 (M+1).
Etapa C
5-[6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxamida 
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86 
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5-[6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo (0,154 g, 0,282 mmol) se disolvió en amoniaco 7 N en MeOH (12,0 ml, 84,0 mmol) en un tubo sellado y se calentó a 80ºC durante 2 días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 0,129 g (86%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,34 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (sa, 1H), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,12 (sa, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,00-6,93 (m, 2H), 5,94 (c, J = 6,2 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 2H), 2,70-2,61 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 2H), 1,72 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,59-1,46 (m, 2H). EM m/z 531 (M+1).
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Ejemplo 6 3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofencarboxamida 
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Etapa A
4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[(metiloxi)carbonil]-2-tienil}-1H-bencimidazol-6-il)oxi]-1-piperi- dincarboxilato de 1,1-dimetiletilo 
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3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-(6-hidroxi-1H-bencimidazol-1-il)-2-tiofencarboxilato de metilo (2,00 g, 4,66 mmol), trifenilfosfina (4,89 g, 18,6 mmol), y 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de t-butilo (1,88 g, 9,34 mmol) se disolvieron en DCM (50 ml) con agitación y se enfrió a 10ºC. Se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,84 ml, 9,35 mmol) gota a gota a través de una jeringa. La reacción se agitó durante 5 min y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 4 h y se adsorbió sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio el compuesto del título junto con pequeñas cantidades de impurezas. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,47 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 1,6, 7,7 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 2,2, 8,8 Hz), 5,97 (c, 1H, J = 6,2 Hz), 4,59 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,27-3,14 (m, 2H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,60 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,60-1,47 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); EM (ESI): 612 [M+H]^{+}.
\newpage
Etapa B
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofencarboxilato de metilo 
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89 
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4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1H-bencimidazol-6-il)oxi]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo se disolvió en DCM (60 ml) y se enfrió a 0ºC. Se le añadió ácido trifluoroacético (15,0 ml, 195 mmol) gota a gota a través de un embudo de adición. La reacción se agitó durante 1,5 h, y se le añadió una disolución de hidróxido sódico 2 N (88 ml) gota a gota a través de un embudo de adición. Se usó una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} para ajustar el pH a ~ 8. La mezcla se echó en un embudo de decantación, y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con DCM (3x) y EtOAc (1x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 1,95 g (82% en 2 etapas) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,46 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 2,2, 8,8 Hz), 5,97 (c, 1H, J = 6,2 Hz), 4,42 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,58-2,49 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,60 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,51-1,39 (m, 2H); EM (ESI): 512 [M+1]^{+}.
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Etapa C
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofencarboxamida 
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90 
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3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofencarboxilato de metilo
(0,150 g, 0,293 mmol) se disolvió en amoniaco 7 N en MeOH (12,0 ml, 84,0 mmol) en un tubo sellado y se calentó a 80ºC durante 48 h. La disolución se concentró y se volvió a cargar con amoniaco 7 N fresco en MeOH (12,0 ml, 84,0 mmol) y se calentó a 110ºC durante 72 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 0,126 g (87%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,38 (s, 1H), 7,79 (sa, 1H), 7,66 (dd, 1H, J = 1,6, 7,7 Hz, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 1,3, 7,8 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,11 (sa, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 2,3, 8,7 Hz), 5,98 (c, 1H, J = 6,2 Hz), 4,41 (m, 1H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,62-2,53 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,70 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,54-1,40 (m, 2H); EM (ESI): 497 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 7 5-{6-[(1-metil-4-piperidinil)oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxamida 
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91
Etapa A
5-{6-[(1-metil-4-piperidinil)oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencar- boxilato de metilo 
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92 
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5-[6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo (0,200 g, 0,367 mmol) se disolvió en DCM (4 ml) y MeOH (2 ml). Se añadieron ácido acético (0,025 ml, 0,44 mmol) y formaldaldehído (0,055 ml, 37% en agua, 0,74 mmol) a través de una jeringa. Se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,117 g, 0,552 mmol) en una sola fracción. La reacción se agitó durante 1 h y se inactivó con una disolución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se echó en DCM y NaHCO_{3} acuoso semi-saturado. Las fases se separaron, y la fase acuosa se lavó con DCM (3x) y EtOAc (1x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 0,150 g (73%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,43 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78-7,68 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,06 (sa, 1H), 6,98 (m, 1H), 5,97 (c, J = 6,0 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,52-2,43 (m, 2H), 2,27-2,11 (m, 2H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 2H), 1,62 (d, J = 6,0 Hz, 3H). EM (ESI): 560 [M+H]^{+}.
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Etapa B
5-{6-[(1-metil-4-piperidinil)oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofen- carboxamida 
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93 
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5-{6-[(1-metil-4-piperidinil)oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofen-
carboxilato de metilo (0,148 g, 0,264 mmol) se disolvió en amoniaco 7 N en MeOH (12,0 ml, 84,0 mmol) en un tubo sellado y se calentó a 80ºC durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 0,138 g (96%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,35 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 (sa, 1H), 7,80-7,71 (m, 2H), 7,64-7,51 (m, 2H), 7,12 (sa, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 5,95 (c, J = 6,2 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 2,64-2,53 (m, 2H), 2,23-2,11 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,73 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,71-1,57 (m, 2H). EM (ESI): 545 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 8 3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(1-metil-4-piperidinil)oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-2-tiofencarboxamida 
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94
Etapa A
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(1-metil-4-piperidinil)oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-2-tiofencarboxilato de metilo 
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3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofencarboxilato de metilo
(0,260 g, 0,508 mmol) se disolvió en DCM (4 ml) y MeOH (2 ml). Se añadieron ácido acético (0,035 ml, 0,61 mmol) y formaldaldehído (0,076 ml, 37% en agua, 1,0 mmol) a través de una jeringa. Se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,161 g, 0,760 mmol) en una sola fracción. La reacción se agitó durante 2 h y se echó en DCM y NaHCO_{3} acuoso semi-saturado. Las fases se separaron, y la fase acuosa se lavó con DCM y EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron; y se concentraron sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 0,215 g (80%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,48 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H, J = 1,8, 7,7 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 2,2, 8,8 Hz), 5,98 (c, 1H, J = 6,2 Hz), 4,41 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,65-2,54 (m, 2H), 2,24-2,13 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,62 (d, 3H, J = 6,2 Hz); EM (ESI): 526 [M+H]^{+}.
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Etapa B
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(1-metil-4-piperidinil)oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-2-tiofencarboxamida 
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3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(1-metil-4-piperidinil)oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-2-tiofencarboxilato de metilo (0,214 g, 0,407 mmol) se disolvió en amoniaco 7 N en MeOH (12,0 ml, 84,0 mmol) en un tubo sellado y se calentó a 80ºC durante 2,5 días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 0,208 g (100%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,39 (s, 1H), 7,80 (sa, 1H), 7,67 (dd, 1H, J = 1,5, 7,6 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,11 (sa, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 2,2, 8,8 Hz), 5,99 (c, 1H, J = 6,2 Hz), 4,37 (m, 1H), 2,63-2,53 (m, 2H), 2,22-2,14 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,71 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,70-1,59 (m, 2H); EM (ESI): 511 [M+H]^{+}.
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Ejemplos comparativos
Los Ejemplos comparativos 121, 126, 127, 136 y 143 se pueden preparar usando procedimientos conocidos en la técnica, incluyendo aquellos descritos en la Publicación PCT Nº WO2004/014899 de SmithKline Beecham Corp.
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97 
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Ejemplos biológicos I. Ensayo para la inhibición de PLK1 A. Preparación del dominio quinasa de PLK 6x N-terminal marcado con His
Se preparó el dominio quinasa de PLK 6x N-terminal marcado con His (aminoácidos 21-346 precedido por MKKGHHHHHHD) ID SEC: No. 1, a partir de células de T. ni infectadas por baculovirus bajo el control del promotor de la polihedrina. Todos los procedimientos se realizaron a 4ºC. Las células se lisaron en HEPES 50 mM, NaCl 200 mM, imidazol 50 mM, glicerol al 5%; pH 7,5. El homogeneizado se centrifugó a 14K rpm en un rotor SLA-1500 durante 1 h y el sobrenadante se filtró a través de un filtro de 1,2 \mum. El sobrenadante se cargó sobre una columna de Sepharose quelante de níquel (Amersham Pharmacia) y se lavó con tampón de lisis. La proteína se eluyó usando el 20%, 30% y 100% de tampón B en etapas en las que el tampón B es HEPES 50 mM, NaCl 200 mM, imidazol 300 mM, glicerol al 5%; pH 7,5. Las fracciones que contienen PLK se determinaron por SDS-PAGE. Las fracciones que contienen PLK se diluyeron cinco veces con HEPES 50 mM, DTT 1 mM, glicerol al 5%; pH 7,5, y a continuación se cargaron en una columna SP Sepharose (Amersham Pharmacia). Después de lavar la columna con HEPES 50 mM, DTT 1 mM, glicerol al 5%; pH 7,5, la PLK se eluyó en una etapa con HEPES 50 mM, DTT 1 mM, NaCl 500 mM, glicerol al 5%; pH 7,5. La PLK se concentró usando una membrana con un límite de peso molecular de 10 kDa y a continuación se cargó en una columna de filtración en gel Superdex 200 (Amersham Pharmacia) equilibrada en HEPES 25 mM, DTT 1 mM, NaCl 500 mM, glicerol al 5%; pH 7,5. Las fracciones que contienen PLK se determinaron por SDS-PAGE. La PLK se reunió, se alicuotó y se almacenó a -80ºC. Se controló la calidad de las muestras usando espectrometría de masas, secuenciación del extremo N-terminal y análisis de aminoácidos.
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B. Los inhibidores +/- de la actividad enzimática se determinaron de la manera siguiente
Todas las mediciones se obtuvieron en condiciones en las que la señal de producción se incrementa linealmente con el tiempo y la enzima. Los compuestos de prueba se añadieron a placas de ensayo blancas de 384 pocillos (0,1 \mul por 10 \mul y en algunos ensayos 20 \mul, 1 \mul por 20 \mul en algunos ensayos) a concentraciones variables conocidas en DMSO al 100%. Se usaron como control DMSO (1-5% final, según sea apropiado) y EDTA (65 mM en la reacción). El Mix de reacción se preparó de la manera siguiente a 22ºC:
HEPES 25 mM, pH 7,2
MgCl_{2} 15 mM
ATP 1 \muM
0,05 \muCi/pocillo ^{33}P-\gamma ATP (10Ci/mMol)
péptido sustrato 1 \muM (Biotin-Ahx-SFNDTLDFD) ID SEC:No. 2.
0,15 mg/ml de BSA
DTT 1 mM
dominio quinasa de PLK1 2 nM (añadido el último)
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El Mix de reacción (10 ó 20 \mul) se añadió rápidamente a cada pocillo inmediatamente después de la adición de la enzima mediante manipuladores líquidos automatizados y se incubó 1-1,5 h a 22ºC. Las reacciones enzimáticas de 20 \mul se detuvieron con 50 \mul de mix de detención (EDTA 50 mM, 4,0 mg/ml de cuentas de Streptavidin SPA en PBS Standard de Dulbecco (sin Mg2+ ni Ca2+), ATP 50 \muM) por pocillo. Las reacciones de 10 \mul se detuvieron con 10 \mul de mix de detención (EDTA 50 mM, 3,0 mg/ml de cuentas SPA Imaging Beads acopladas a estreptavidina ("LeadSeeker") en PBS Standard de Dulbecco (sin Mg2+ ni Ca2+), ATP 50 \muM) por pocillo. Las placas se sellaron con sellos de plástico claros, se centrifugaron a 500 x g durante 1 min o se dejaron reposar durante toda la noche, y se contaron en un Packard TopCount durante 30 segundos/pocillo (SPA normal) o se obtuvo una imagen usando un espectrofotómetro de imagen Viewlux imager (LeadSeeker SPA). La señal por encima del ruido (controles de EDTA) se convirtió en porcentaje de inhibición en relación a la obtenida en los pocillos control (solamente DMSO).
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C. Resultados
Los datos se presentan en la Tabla 1 a continuación. En la Tabla 1, + = pCI_{50} <6 ++ = pCI_{50} 6-8; +++ = pCI_{50} >8.
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II. Ensayo de inhibición del crecimiento en azul de metileno - Inhibición de la proliferación celular por inhibidores de PLK1
En general, líneas celulares que crecen exponencialmente de orígenes tumorales diferentes, cultivadas en un medio apropiado que contiene suero fetal bovino al 10% a 37ºC en una incubadora de CO_{2} al 5% se pusieron en placa a una baja densidad (inferior a 2000 células/pocillo) en placas de 96 pocillos. 24 horas después de la puesta en las placas, las células se trataron con diferentes concentraciones de compuestos de prueba que abarcan entre 10 \muM y 0,04 nM. Varios pocillos se dejaron sin tratar como controles. 72 horas después del tratamiento, el número de células se determinó usando 100 \mul de azul de metileno por pocillo (Sigma M9140) (0,5% en 50:50 etanol:agua). La tinción se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de enjuagar las placas y solubilizar el colorante en N-lauroilsarcosina al 1%, sal sódica (Sigma L5125, en PBS) (detalles adicionales de un ensayo con azul de metileno se describen a continuación). Las placas se leyeron en un lector de microplacas, midiendo la DO a 620 nm.
El porcentaje de inhibición del crecimiento celular se expresó como porcentaje de proliferación relativa a una proliferación del 100% (control). La concentración del compuesto de prueba que inhibe el 50% de crecimiento celular (CI_{50}) se determinó mediante el ajuste de 4 parámetros de los datos usando XLfit, (el valor de las células no control se restó de todas las muestras para el ruido). Los datos se muestran en la Tabla 1 a continuación y representan una compilación de diversos experimentos diferentes, cada uno realizado usando los parámetros generales expresados anteriormente, aunque en algunos casos se pueden haber empleado pequeñas variaciones.
En un ensayo, se cultivaron líneas celulares tumorales de fibroblastos de prepucio humano normales (HFF), colon humano (HCT116, RKO), pulmón (H460, A549) y mama (MCF7) en DMEM con un elevado contenido en glucosa (Life Technologies) que contiene suero fetal bovino al 10% (FBS) a 37ºC en una incubadora humidificada con el 5% de CO_{2} y el 95% de aire. Las células se recogieron usando tripsina/EDTA, se contaron usando un hemocitómetro, y se pusieron en placa en 100 \mul de medio de cultivo por pocillo, a las siguientes densidades, en una placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos (Falcon 3075): HFF 5000 células/pocillo, HCT116 3000 células/pocillo, RKO 2500 células/pocillo, H460 2500 células/pocillo, A549 5000 células/pocillo, MCF7 4000 células/pocillo. Al día siguiente, los compuestos se diluyeron en DMEM con un bajo contenido en glucosa que contiene 100 \mug/ml de gentamicina, al doble de la concentración final necesaria, procedente de disoluciones madre 10 mM en DMSO. 100 \mul/pocillo de estas diluciones se añadieron a los 100 \mul del medio presente en las placas de ensayo. Se añadió medio que contiene DMSO al 0,6% a los pocillos control. La concentración final de DMSO en todos los pocillos fue de 0,3%. Las células se incubaron a 37ºC, 5% de CO_{2} durante 72 h. El medio se retiró por aspiración. La biomasa de células se estimó tiñendo las células con 80 \mul por pocillo de azul de metileno (Sigma M9140, 0,5% en 50:50 etanol:agua), e incubación a temperatura ambiente durante 30-60 min. El colorante se retiró por aspiración y las placas se enjuagaron por inmersión en agua, y a continuación se secaron al aire. Para liberar el colorante de las células, se añadieron 100 \mul de disolución de solubilización (N-lauroilsarcosina al 1%, sal sódica, Sigma L5125, en PBS), y las placas se agitaron suavemente durante 30 minutos aproximadamente. La densidad óptica a 620 nm se midió en un lector de microplacas. El porcentaje de inhibición del crecimiento celular se calculó en relación a los pocillos control tratados con vehículo. La concentración del compuesto que inhibe el 50% de crecimiento celular (CI_{50}) se interpoló usando regresión no lineal (Levenberg-Marquardt) y la ecuación, y = V max *(1-(x/(K+x))) + Y2, en la que "K" es igual a CI_{50}.
Los datos se presentan en la Tabla 1 a continuación. En la Tabla 1, + = CI_{50} >1 \muM; ++ = CI_{50} 0,1-1 \muM: +++ = CI_{50} <0,1 \muM.
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III. Determinación de unión de proteína a proteínas plasmáticas humanas usando diálisis en equilibrio
Placa de 96 pocillos (Diálisis de alto rendimiento): Disoluciones madre de los compuestos se añadieron a plasma humano a una concentración objetivo de 2000 ng/ml. La mezcla se volteó suavemente varias veces para asegurar la homogeneidad y se recogieron alícuotas de 50 \mul por triplicado para verificar las concentraciones iniciales. Después del montaje de la placa de diálisis (tiras de membrana HTDialysis, límite de peso molecular de 12.000 - 14.000 daltons), el plasma añadido (150 \mul) se puso en el compartimento donante del pocillo y se puso tampón fosfato salino a pH 7,4 (150 \mul) en el compartimento receptor. Se dispusieron ocho pocillos por compuesto y tipo de plasma. La placa se puso en una incubadora a 37ºC sobre un agitador de placas. Después de un periodo de incubación de 6 h, se retiró la placa. Se analizaron alícuotas únicas de 50 \mul de cada compartimento donante y receptor (por pocillo). El análisis de las muestras fue por LC/EM/EM (los resultados se presentan como relaciones del Área del pico del fármaco/Área del pico normal interno). El ensayo de unión de la proteína también se puede realizar usando células de diálisis en lugar de placas de 96 pocillos HT Dialysis. Los datos se presentan en la Tabla 1 a continuación. En la Tabla 1, % de unión de proteína, + = >98%; ++ = 95-98%: +++ = <95%.
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IV. Ensayo de solubilidad de alto rendimiento
Se preparan dos muestras para cada compuesto. Una (la muestra normal) contiene el compuesto a una concentración fija de 20 \muM en un coctel disolvente acuoso/orgánico mixto. La otra (la muestra de prueba) contiene el compuesto a una concentración máxima de 200 \muM en tampón fosfato 0,05 M a pH 7,4 y agitación durante 24 horas. La muestra de prueba se filtró a través de un filtro de 0,45 \mum y a continuación se centrifugó durante 10 minutos para retirar cualquier sólido no disuelto. Se llevaron a cabo análisis por HPLC sobre estas muestras. Las áreas de los picos se usan para la solubilidad computada. Los datos se presentan en la Tabla 1 a continuación. En la Tabla 1, la solubilidad, + = <30 \muM; ++ = 30-100 \muM: +++ = >100 \muM.
TABLA 1
98 
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La Tabla 1 muestra que los compuestos reivindicados poseen propiedades superiores a las de los ejemplos comparativos probados. Por ejemplo, los compuestos de ejemplo 1-8 tienen una potencia enzimática y celular superior a la de los ejemplos comparativos 121, 136 y 143 en el ensayo enzimático de PLK1 y el ensayo de proliferación celular con azul de metileno en las múltiples líneas celulares examinadas. Los compuestos de ejemplo 1-8 tienen una solubilidad superior en tampón fosfato 0,05 M a pH 7,4 a la del ejemplo comparativo 127. Los compuestos de ejemplo 1-3 y 5-8 tienen una unión superior a proteínas en suero humano mediante el ensayo de diálisis en equilibrio a la del ejemplo comparativo 126 y 127.
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V. Cell-Titer-Glo - - Inhibición de la proliferación celular por inhibidores de PLK1
Líneas celulares que crecen exponencialmente de orígenes tumorales diferentes, cultivadas en un medio apropiado que contiene suero fetal bovino al 10% a 37ºC en una incubadora de CO_{2} al 5% se pusieron en placa a una baja densidad (inferior a 2000 células/pocillo) en placas de 96 pocillos. 24 horas después de la puesta en las placas, las células se trataron con diferentes concentraciones de compuestos de prueba que abarcan entre 10 \muM y 0,04 nM. Varios pocillos se dejaron sin tratar como controles. 72 horas después del tratamiento, el número de células se determinó usando 50-100 \mul de CellTiter-Glo (Promega #G7573) por pocillo. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 15 minutos y la señal de quimioluminiscencia se leyó en un lector Victor V o Envison 2100.
El porcentaje de inhibición del crecimiento celular se expresó como porcentaje de proliferación relativa a una proliferación del 100% (control). La concentración del compuesto de prueba que inhibe el 50% de crecimiento celular (CI_{50}) se determinó mediante el ajuste de 4 parámetros de los datos usando XLfit, (el valor de las células no control se restó de todas las muestras para el ruido). Los datos Cell-Titer Glo se muestran en la Tabla 2 a continuación y representan una compilación de diversos experimentos diferentes, cada uno realizado usando los parámetros generales expresados anteriormente, aunque en algunos casos se pueden haber empleado pequeñas variaciones. En la Tabla 2, + = CI_{50} >1 \muM; ++ = CI_{50} 0,5 -1 \muM: +++ = CI_{50} <0,5 \muM.
100
<110> SmithKline Beecham Corporation
\vskip0.400000\baselineskip
<120> COMPUESTOS DE BENCIMIDAZOL TIOFENO
\vskip0.400000\baselineskip
<130> PR61603
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/714.337
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 2005-09-06
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/786.244
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 2006-03-27
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<170> FastSEQ para Windows Versión 4.0
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
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<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> células de T. ni infectadas por baculovirus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\hskip1cm
101 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> Sustrato peptídico de PLK optimizado
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<400> 2
\hskip1cm
102

Claims (32)

1. Un compuesto seleccionado entre:
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103 
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\vskip1.000000\baselineskip
en las que * indica un carbono quiral;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 1, en el que la estereoquímica del carbono quiral es R.
\newpage
3. Un compuesto enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta representada en A-1:
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta representada en B-1:
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta representada en C-1:
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
6. Un compuesto enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta representada en D-1:
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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7. Un compuesto enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta representada en E-1:
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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8. Un compuesto enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta representada en F-1:
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
9. Un compuesto enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta representada en G-1:
\vskip1.000000\baselineskip
110 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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10. Un compuesto enantioméricamente enriquecido según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta representada en H-1:
\vskip1.000000\baselineskip
111 
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11 que comprende adicionalmente un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. La composición farmacéutica según la reivindicación 11 que comprende adicionalmente un agente quimioterapéutico.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 5.
15. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en el tratamiento de una dolencia mediada por PLK en un mamífero que lo necesite.
16. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en el tratamiento de una neoplasia vulnerable en un mamífero que lo necesite.
17. Uso según la reivindicación 16, en el que dicha neoplasia vulnerable se selecciona del grupo constituido por cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de endometrio, cáncer gástrico, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, carcinoma de células escamosas, carcinoma de cabeza y cuello, carcinoma esofágico, carcinoma hepatocelular, y cánceres hematológicos.
18. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en el tratamiento de cáncer de mama en un mamífero que lo necesite, comprendiendo dicho procedimiento la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
\newpage
19. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en el tratamiento de cáncer de ovario en un mamífero que lo necesite.
20. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas en un mamífero que lo necesite.
21. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en el tratamiento de cáncer de próstata en un mamífero que lo necesite, comprendiendo dicho procedimiento la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
22. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en el tratamiento de un cáncer hematológico en un mamífero que lo necesite, comprendiendo dicho procedimiento la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
23. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en el tratamiento de una dolencia caracterizada por una proliferación celular inapropiada en un mamífero que lo necesite.
24. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en la inhibición de la proliferación de una célula.
25. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento o en la inhibición de la mitosis en una célula.
26. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en terapia.
27. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de una dolencia mediada por PLK en un mamífero que lo necesite.
28. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de una neoplasia vulnerable, tal como cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de endometrio, cáncer gástrico, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, carcinoma de células escamosas, carcinoma de cabeza y cuello, carcinoma esofágico, carcinoma hepatocelular, y cánceres hematológicos, en un mamífero que lo necesite.
29. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de una dolencia caracterizada por una proliferación celular inapropiada en un mamífero que lo necesite.
30. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en la inhibición de la proliferación de una célula.
31. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en la inhibición de la mitosis en una célula.
32. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de una neoplasia vulnerable, tal como cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, o cánceres hematológicos, en un mamífero que lo necesite.
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