ES2338060T3 - Componentes de tipo ariloxi y ariltoxia-cetofenona para el tratamiento del cancer. - Google Patents

Componentes de tipo ariloxi y ariltoxia-cetofenona para el tratamiento del cancer. Download PDF

Info

Publication number
ES2338060T3
ES2338060T3 ES07118973T ES07118973T ES2338060T3 ES 2338060 T3 ES2338060 T3 ES 2338060T3 ES 07118973 T ES07118973 T ES 07118973T ES 07118973 T ES07118973 T ES 07118973T ES 2338060 T3 ES2338060 T3 ES 2338060T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
optionally substituted
heteroaryl
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES07118973T
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Eberle
Felix Bachmann
Alessandro Strebel
Subho Roy
Goutam Saha
Subir Kumar Sadhukhan
Rohit Saxena
Sudhir Srivastava
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Basilea Pharmaceutica AG
Original Assignee
Basilea Pharmaceutica AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basilea Pharmaceutica AG filed Critical Basilea Pharmaceutica AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2338060T3 publication Critical patent/ES2338060T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Compuestos de fórmula (II) **(Ver fórmula)** en los que el anillo A se selecciona de entre los anillos de fórmula (A1) y (A4) **(Ver fórmula)** W representa CR7; X representa CR5; Y representa O; R0 es OCR2R3R4; Rx es -(C=O)R1 o ciano; R'' es hidrógeno, OR14 o NHR15; R2 es alquilo-C1-C7, halo-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, halo-alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, aciloxi-alquilo-C1-C4; cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4, heterociclil-alquilo-C1-C4, fenil-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, alquinilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C3-C7, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxicarbonilo-C1-C4; R3 y R4, independientemente el uno del otro, son hidrógeno, flúor o alquilo-C1-C4; R5 y R6 independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo-C1-C4, halo-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, halo-alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, alquenilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, alquinilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, alcoxi-C1-C4, halo-alcoxi-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4, alqueniloxi-C1-C7, alquiniloxi-C1-C7, alquilcarbonilo-C1-C4, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-carbonilo-C1-C4; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro; o R5 y R6 junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros; R7 representa hidrógeno, alquilo-C1-C4, halo-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, ariloxi-alquilo-C1-C4, heteroariloxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4; amino-alquilo-C1-C7 en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C7-alquilo-C1-C4, amino-alquilo-C1-C4, alquilcarbonilo-C1-C7, alcoxicarbonilo-C1-C7, amino-alcoxicarbonilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7-alcoxicarbonilo-C1-C7 y aminocarbonilo; alquenilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, alquinilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4; arilo, heteroarilo, aril-alquilo-C1-C7 o heteroaril-alquilo-C1-C7, en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, halo-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4, halógeno, amino, ciano y nitro; hidroxi, alcoxi-C1-C4, haloalcoxi-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4, cicloalquiloxi-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alcoxi-C1-C4, ariloxi, arilo alcoxi-C1-C4, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi-C1-C4, alqueniloxi-C1-C7, alquiniloxi-C1-C7, alquilmercapto-C1-C7, alquilsulfinilo-C1-C7, haloalquil-sulfinilo-C1-C4, alquilsulfonilo-C1-C7, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, di-alquilamino-C1-C4-alquilo-C1-C4, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo-C1-C7, alcoxicarbonilo-C1-C7 o aminocarbonilo, y en el que el alquilo-C1-C7 o alquilo-C1-C4 en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi-C1-C4, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo-C1-C4, halo-alquilcarbonilo-C1-C4, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxicarbonilo-C1-C4; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado de entre alquilo-C1-C4, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro; o R6 y R7 junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros; R8 representa hidrógeno, alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4 o halógeno; con la excepción que, si R5 es bromo, R8 no puede ser flúor; o R7 y R8 junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros; R9, R11 y R12, independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo-C1-C4, halo-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, halo-alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, alquenilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, alquinilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi-C1-C4, haloalcoxi-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4, alqueniloxi-C1-C7, ariloxi, heteroariloxi, alquilmercapto-C1-C7, alquilsulfinilo-C1-C7, halo-alquilsulfinilo-C1-C4, alquilsulfonilo-C1-C7, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilamino-C1-C4, alquilcarbonilo-C1-C4, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxicarbonilo-C1-C4; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro; R10 representa hidrógeno, alquilo-C1-C4, halo-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, ariloxi-alquilo-C1-C4, heteroariloxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4; amino-alquilo-C1-C7 en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C7-alquilo-C1-C4, amino-alquilo-C1-C4, alquilcarbonilo-C1-C7, alcoxicarbonilo-C1-C7, amino-alcoxicarbonilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7-alcoxicarbonilo-C1-C7 y aminocarbonilo, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquenilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, alquinilo-C1-C7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4, arilo, heteroarilo; aril-alquilo-C1-C7 o heteroaril-alquilo-C1-C7, en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, halo-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4, halógeno, amino, ciano y nitro; hidroxi, alcoxi-C1-C4, haloalcoxi-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C1-C4, cicloalquiloxi-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alcoxi-C1-C4, ariloxi, aril-alcoxi-C1-C4, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi-C1-C4, alqueniloxi-C1-C7, alquiniloxi-C1-C7, formiloxi, alquilcarboniloxi-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilcarboniloxi-C1-C4, aril-alquilcarboniloxi-C1-C4; OPO(OR)2 en el que los sustituyentes R, independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4 o aril-alquilo-C1-C4; alquilmercapto-C1-C7, alquilsulfinilo-C1-C7, halo-alquilsulfinilo-C1-C4, alquilsulfonilo-C1-C7, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; aminosulfonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-C1-C4-alquilo-C1-C4, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C1-C4, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquilo-C1-C4, hidroxi-alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4, di-alquilamino-C1-C4-alquilo-C1-C4, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo-C1-C7, alcoxicarbonilo-C1-C7 o aminocarbonilo, y en el que el alquilo-C1-C7 o alquilo-C1-C4 en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi-C1-C4, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógen

Description

Componentes de tipo ariloxi y ariltioxia-cetofenona para el tratamiento del cáncer.
La invención está relacionada con nuevas fenoxi-acetofenonas sustituidas y los correspondientes compuestos heterocíclicos, los proceses para la preparación de los mismos, composiciones farmacéuticas que las contienen, y el uso de las mismas opcionalmente en combinación con uno o más compuestos diferentes farmacéuticamente activos para la terapia de enfermedades neoplásicas y enfermedades autoinmunes.
Antecedentes de la invención
El cáncer es una de las principales causas de mortalidad en humanos. Aunque se han desarrollado una serie de fármacos frente a enfermedades neoplásicas y existen técnicas disponibles como cirugía y radioterapia, aún existe la necesidad de métodos alternativos y mejorados de tratamiento de enfermedades neoplásicas.
Las enfermedades autoinmunes están asociadas con la linfoproliferación anormal como resultado de defectos en la finalización de la activación y crecimiento linfocitario. A menudo, dichas enfermedades están asociadas con inflamación como artritis reumatoide, diabetes mellitus dependiente de insulina, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso y similares. El tratamiento de dichas enfermedades se centra en fármacos antiinflamatorios e inmunosupresores que en muchos casos muestran efectos secundarios graves. Por lo tanto, existe una necesidad de fármacos alternativos con una nueva forma de acción que muestre menos efectos secundarios.
Apoptosis es un término utilizado para describir una serie de eventos celulares que ocurren para desencadenar una muerte celular programada. Existen varias vías apoptóticas, algunas de ellas se han caracterizado, mientras otras permanecen por determinar. Si el balance entre la división y la apoptosis celular se altera, pueden aparecer enfermedades potencialmente mortales, lo que incluye el cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares.
Recientemente, se ha demostrado que la muerte celular programada (apoptosis) es tan importante para la salud de un organismo multicelular como la división celular. Mediante división celular repetida y diferenciación a lo largo del desarrollo o de la reparación de tejido, se generan células en exceso o incluso nocivas. Para mantener la homeostasis del tejido estas células deben eliminarse o sacrificarse. La delicada interacción entre crecimiento celular y apoptosis en un organismo se refleja en el complejo balance molecular que determina si una célula individual sufre una división, se detiene su ciclo celular o se dirige a una muerte celular programada.
La desregulación de la proliferación celular, o falta de la apropiada muerte celular, tiene implicaciones clínicas muy variadas. Una serie de enfermedades asociadas con tal desregulación involucran hiperproliferación, inflamación, remodelación y reparación de tejidos. Estados conocidos en esta categoría incluyen los tumores, restenosis, hiperplasia neointimal, angiogénesis, endometriosis, trastornos linfoproliferativos, patologías relacionadas con los transplantes (rechazo del injerto), poliposis, pérdida de la función neural en el caso de remodelación de tejidos y similares. Tales células pueden perder el control regulatorio normal de la división celular, y también pueden ser incapaces de dirigirse a una muerte celular apropiada.
A causa de que la apoptosis se encuentra inhibida o retrasada en la mayoría de tipos de enfermedades proliferativas neoplásicas, la inducción de la apoptosis es una opción de tratamiento del cáncer, especialmente en los tipos de cáncer que muestran resistencia a la quimioterapia, radiación e inmunoterapia clásicas (Apoptosis and Cancer Chemotherapy, Hickman y Dive, Ed., Blackwell Publishing, 1999). También pueden utilizarse los compuestos que inducen apoptosis en enfermedades autoinmunes y patologías relacionadas con los transplantes para restaurar los procesos normales de muerte celular, y por lo tanto, pueden erradicar los síntomas y pueden curar las enfermedades. Otras aplicaciones de los compuestos que inducen apoptosis pueden ser en la restenosis, es decir la acumulación de células de músculo liso vascular en las paredes de las arterias, y en infecciones persistentes causadas por un fallo en la eliminación de células infectadas por bacterias y virus. Además, la apoptosis puede inducirse o reestablecerse en células epiteliales, en células endoteliales, en células musculares, y en otras que han perdido el contacto con la matriz extracelular. Estas células son potencialmente capaces de colonizar otros órganos y por lo tanto pueden acabar desarrollando patologías como las neoplasias, endometriosis y similares.
La patente WO 01/25210 (Bayer AG) describe 2-tio-4-arilpiridinas sustituidas, que abarcan también derivados de 2-aroilmetiltio, que son útiles en el tratamiento de una serie de enfermedades. WO 00/69842 (Bayer AG) describe benzofuranilsulfonatos antiinflamatorios, como intermediario, también una \omega-[(5-benziloxi-2-ciano)-fenoxi]-2,4-dicloroacetofenona. Siavosh Mahboobi et al., J. Med. Chem. 44:4535-4553 (2001) y Beckers et al., Cancer Research 62:3113-3119 (2002) describe derivados de 2-aroil-indol como inhibidores potentes de tubulina que inducen la apoptosis en células cancerígenas.
Resumen de la invención
Las fenoxi-acetofenonas sustituidas y los correspondientes compuestos heterocíclicos de fórmula (II) inducen selectivamente la apoptosis en las células cancerosas, y pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y autoinmunes. La invención está relacionada con los compuestos de fórmula (II) para su utilización como medicamentos tal y como se ha definido anteriormente, con los nuevos compuestos de fórmula (II), con los métodos de síntesis de tales compuestos, con las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (II), y con la utilización de los compuestos de fórmula (II) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y autoinmunes.
Descripción detallada de la invención
La invención está relacionada con compuestos de fórmula (II)
1
en el que el anillo A se selecciona de los anillos de fórmula (A^{1}) y (A^{4})
2
W representa CR7;
X representa CR5;
Y representa O;
R0 es OCR2R3R4
R^{x} es -(C=O)R1 o ciano;
R' es hidrógeno, OR14 o NHR15;
R^{2} es alquilo, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior, haloalcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior; cicloalquil-alquilo inferior, heterociclil-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior;
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del otro, son hidrógeno, flúor o alquilo inferior;
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior, halo-alcoxi inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en el que el amino es no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo un ciano, halógeno o nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, ariloxi-alquilo inferior, heteroariloxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo y aminocarbonilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior; arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o heteroarilo no están sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, ciano y nitro; hidroxi, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi inferior, ariloxi, aril-alcoxi inferior, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi inferior, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo, halo-alquilo inferior sulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo, en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo un amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, di-alquilamino inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo inferior, halo-alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; con la excepción de que, si R^{5} es bromo, R^{8} no puede ser flúor; o R^{7} y R^{8} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior, halo-alcoxi inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilamino inferior, alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, ariloxi-alquilo inferior, heteroariloxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo y aminocarbonilo, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, heteroarilo; arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o heteroarilo no están sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, ciano y nitro; hidroxi, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi inferior, ariloxi, aril-alcoxi inferior, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi inferior, alqueniloxi, alquiniloxi, formiloxi, alquilcarboniloxi inferior, alcoxi inferior-alquilcarboniloxi inferior, aril-alquilcarboniloxi inferior; OPO(OR)_{2} en el que los sustituyentes R, independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior o aril-alquilo inferior; alquilmercapto, alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; aminosulfonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, di-alquilamino inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; formilo, alquilcarbonilo inferior, haloalquilcarbonilo inferior, alcoxi-alquilcarbonilo inferior, aril-alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o sustituyentes adyacentes R^{9} y R^{10}, o R^{10} y R^{11}, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{14} representa hidrógeno, alquilcarbonilo inferior, alcoxi inferior-alquilcarbonilo inferior, fenil-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, fenilalcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido; o aminocarbonilo, amino-alquilcarbonilo inferior o amino-alcoxicarbonilo inferior, en el que el amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
R^{15} representa hidrógeno, alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior o alquilsulfonilo inferior en el que alquilo inferior puede estar sustituido por hidroxi, alcoxi inferior o halógeno; alcoxicarbonilo inferior o aminocarbonilo;
y las sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos generales utilizados anteriormente y a continuación preferiblemente tienen en el contexto de esta descripción los siguientes significados, a no ser que se indique de otro modo:
El prefijo "inferior" denota un radical con hasta un máximo de 7, especialmente hasta un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión simples o ramificados con una única ramificación o múltiple.
Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales y similares, se debe entender que significa también un compuesto, sal o similar sencillo.
Los dobles enlaces en principio pueden tener una configuración E o Z. Los compuestos de esta invención pueden por lo tanto existir como mezclas isoméricas o isómeros sencillos. Si no se especifica se entenderá que son ambas formas isoméricas.
Cualquiera de los átomo de carbono asimétrico pueden estar presentes en configuración (R), (S) o (R,S), preferiblemente en configuración (R) o (S). Los compuestos pueden por lo tanto estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferiblemente como diastereómeros enantiómeros puros.
La invención también está relacionada con posibles tautómeros de los compuestos de fórmula (II).
Un alquilo consta de 1 a 12, preferiblemente de 1 a 7 átomos de carbono, y es lineal o ramificado. Un alquilo es preferiblemente alquilo inferior.
Un alquilo inferior consta de 1 a 4 átomos de carbono y es butilo, como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, propilo, como n-propilo o isopropilo, etilo o metilo. Preferiblemente un alquilo inferior es metilo o etilo.
Un cicloalquilo consta preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, y puede estar no sustituido o sustituido, por ejemplo por alquilo inferior o alcoxi inferior. Un cicloalquilo es, por ejemplo, ciclohexilo, ciclopentilo, metilciclopentilo o ciclopropilo.
Un arilo significa un grupo aromático con anillo fusionado mono- o bicíclico con de 5 a 10 átomos de carbono, como fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, o también un anillo fusionado bicíclico parcialmente saturado que comprende un grupo fenilo, como indanilo, dihidro- o tetrahidronaftilo.
En el fenilo o arilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes son preferiblemente alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, metilendioxi, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, halo o nitro.
Un heteroarilo representa un grupo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y es mono- o bicíclico. Los heteroarilos monocíclicos incluyen grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Un heteroarilo bicíclico incluye grupos heteroarilo con anillo fusionado de 9 o 10 miembros. Ejemplos de heteroarilo incluyen los derivados fusionados pirrolilo, tienilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y benzo de tales grupos heteroarilo monocíclicos, como indolilo, benzimidazolilo o benzofurilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o purinilo.
En un heteroarilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes son preferiblemente alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, amino, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, alquenilo inferior y alquilcarbonilo, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, halo o nitro.
Un alquenilo contiene uno o más, por ejemplo dos o tres, dobles enlaces, y es preferiblemente un alquenilo inferior, como 1- o 2-butenilo, 1-propenilo, alilo o vinilo.
Un alquinilo es preferiblemente alquinilo inferior, como propargilo o acetilenilo.
En un alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes son preferiblemente alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, di(alquil)amino inferior o acilamino, y están conectados con un átomo de carbono saturado del alquenilo o alquinilo o con un átomo de carbono no saturado del alquenilo.
Un heterociclilo designa preferiblemente un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4-10 átomos que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, que a no ser que se especifique de otro modo, pueden estar unidos a carbono o nitrógeno, en el que un átomo de nitrógeno del anillo puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de entre alquilo inferior, amino-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior y acilo, y un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido por alquilo inferior, amino-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, alcoxi inferior, hidroxi o oxo. Ejemplos de heterociclilo son pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, 3,4-dehidropiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, dioxolanilo y tetrahidropiranilo.
Un acilo designa, por ejemplo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, aril-alquilcarbonilo inferior o heteroarilcarbonilo. Un acilo inferior es preferiblemente alquilcarbonilo inferior, en particular propionilo o acetilo.
Un hidroxialquilo es especialmente hidroxi-alquilo inferior, preferiblemente hidroximetilo, 2-hidroxietilo o 2-hidroxi-2-propilo.
Un cianoalquilo designa preferiblemente a cianometilo y cianoetilo.
Un haloalquilo es preferiblemente fluoroalquilo, especialmente trifluorometilo, 3,3,3-trifluoroetilo o pentafluoroetilo.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
Un alcoxi inferior es especialmente metoxi, etoxi, isopropiloxi o terc-butiloxi.
Un arilalquilo incluye los arilos y alquilos como se han definido anteriormente, y es por ejemplo bencilo, 1-fenetilo o 2-fenetilo.
Un heteroarilalquilo incluye los heteroarilos y alquilos como se han definido anteriormente, y es por ejemplo 2, 3- o 4-piridilmetilo, 1- o 2-pirrolilmetilo, 1-pirazolilmetilo, 1-imidazolilmetilo, 2-(1-imidazolil)etilo o 3-(1-imidazolil)propilo.
Dos sustituyentes adyacentes que junto con los átomos de arilo o heteroarilo pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros son, por ejemplo, propileno, 1- o 2-oxopropileno, 1- o 2-oxapropileno, 1-oxapropilideno, metilendioxi, difluoro-metilendioxi, 1- o 2-azapropileno, 1- o 2-azapropilideno, 1,2- o 1,3-diaza-propilideno, 1,3-diaza-2-oxopropileno, butileno, 1- o 2-oxabutileno, etilendioxi, 1- o 2-azabutileno, o 1- o 2-azabutadienilideno, o aquellos grupos que contienen otros sustituyentes como se han definido anteriormente.
Un anillo alifático carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros formado por dos sustituyentes adyacentes en un anillo arilo o heteroarilo junto con el átomo de carbono al que están unidos es por ejemplo ciclopentano, ciclohexano, aquellos anillos en los que uno o preferiblemente dos átomos de carbono están reemplazados por oxígeno, o aquellos anillos en los que un átomo de carbono está reemplazado por oxígeno y otro por nitrógeno, y además están opcionalmente sustituidos por un alquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior. Ejemplos preferibles son los acetales cíclicos formados a partir de un grupo carbonilo con etilenglicol o glicerina monoalquilada, es decir anillos en los que los sustituyentes juntos representan un 1,2-etilendioxi o 3-alcoxipropilen-1,2-dioxi.
Un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros formado por dos sustituyentes adyacentes en un anillo arilo o heteroarilo junto con el átomo de carbono al que están unidos es por ejemplo fenilo o piridilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo o pirazinilo.
En los aminos sustituidos, los sustituyentes son preferiblemente aquellos mencionados como sustituyentes anteriormente. En particular, un amino sustituido es alquilamino, dialquilamino, arilamino opcionalmente sustituido, arilalquilamino opcionalmente sustituido, alquilcarbonilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior o aminocarbonilamino opcionalmente sustituido.
Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (II).
Tales sales están formadas, por ejemplo, como sales de adición ácida, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, de los compuestos de fórmula (I) con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos halógenos, como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido acelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos ácidos, como el ácido glutámico o aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantano-carboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano- o etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftaleno-disulfónico, ácido 2-, 3- o 4-metilbenceno-sulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico u otros ácidos orgánicos protónicos como el ácido ascórbico.
Con propósito de aislar o purificar, también es posible utilizar sales farmacéuticamente no aceptables, por ejemplo los picratos o percloratos. Para su uso terapéutico, sólo se utilizan sales o compuestos libres farmacéuticamente aceptables (si aplica en forma de preparaciones farmacéuticas), y por lo tanto estos son preferibles.
Puesto que existe una gran relación entre los nuevos compuestos en forma libre y los mismos en forma de sus sales, lo que incluye aquellas sales que pueden utilizarse como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los nuevos compuestos, cualquier referencia anterior y a partir de este momento a los compuestos libres deberá entenderse como referente también a las correspondientes sales, siendo apropiadas y convenientes.
El compuesto de fórmula (II) puede administrarse en forma de pro-fármaco que se escinde en el cuerpo humano o animal para dar lugar al compuesto de fórmula (II). Ejemplos de pro-fármacos incluyen los ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de fórmula (II).
Los compuestos de fórmula (II) y los compuestos de fórmula (I) pueden considerarse como intermediarios y productos finales, o asimismo como profármacos y productos final, respectivamente. Las conversiones de compuestos de fórmula (II) en los respectivos compuestos de fórmula (I) ocurre fácilmente bajo condiciones in vitro e in vivo, en particular en solución acuosa de pH 7 o superior. Ambos compuestos de fórmula (I) y de fórmula (II) tienen propiedades farmacológicas valiosas. La invención también está relacionada con los compuestos de fórmula (II) como se han definido anteriormente para su uso como medicamentos.
La eficacia de los compuestos de la invención en la inducción de la apoptosis en las células tumorales puede demostrarse como sigue:
Las actividades fluorescentes relativas de líneas de células tumorales adecuadas transfectadas con la proteína verde fluorescente (GFP) se miden en presencia de los compuestos de la invención y de fármacos estándar anti-tumorales, utilizando el método descrito en la WO 99/35493. Las líneas de células tumorales adecuadas son la A20.2J, un linfoma de células B BALB/c, PB-3c, una línea de mastocitos no tumorigénicos dependiente de IL-3, aislada de la médula ósea de un ratón DBA/2, Jurkat, una línea celular de leucemia aguda de células T humana, K562, una línea celular de leucemia mieloide crónica humana, HL60, una línea celular de leucemia promielocítica aguda humana, Ramos y Raji, líneas celulares de linfoma de células B humanas, H9 y Hut78, líneas celulares de linfoma de células T humanas, HeLa y KB, líneas celulares de carcinoma de células escamosas humanas, MCF7, SK-BR-3, PC3, HBL-100, SW480, H460 y H1792, líneas celulares de adenocarcinoma humanas y HT-1080, una línea celular de fibrosarcoma humana.
Los fármacos estándar preferibles como compuestos para la comparación son: a) antimetabolitos como 5-fluorouracilo (ICN) y gemcitabina HCl (Gemzar^{TM}, Eli Lilly), b) agentes alquilantes como oxaliplatino (Eloxantin^{TM}, Sanofi-Synthélabo), dacarbazina (Detimedac^{TM}, Medac), ciclofosfamida (Endoxan^{TM}, Asta) y carboplatino (Paraplatin^{TM}, Bristol-Meyers Squibb), c) inhibidores del ciclo celular como vinorelbina (Navelbine^{TM}, Robapharm), vinblastina (Velbe^{TM}, Eli Lilly), docetaxel (Taxotere^{TM}, Aventis), d) fragmentadores de DNA (inhibidores de la topoisomerasa, intercalantes, fragmentadores de cadena) como doxorubicina HCl (Adriblastin^{TM}, Pharmacia-Upjohn), bleomicina (Asta-Medica), irinotecan (Campto^{TM}, Aventis), etopósido fosfato (Etopophos^{TM}, Bristol-Meyers Squibb), topotecan HCl, (Hycamtin^{TM}, GlaxoSmithKline), e) mezclas de los mismos, f) compuestos que interfieren con la vía de transducción de señales, como los modificadores de la actividad de la caspasa, agonistas y antagonistas de los receptores de muerte celular, modificadores de nucleasas, fosfatasas y quinasas como mesilato de imatinib (Gleevec^{TM}, Novartis), dexametasona, acetato de forbol miristato, ciclosporina A, quercetina, tamoxifeno (Alexis Corporation, Suiza).
La apoptosis se determina en un cribado inicial utilizando un lector de fluorescencia en placa y luego en un cribado secundario utilizando FACS (escaneo celular activado por fluorescencia). Los compuestos que causan apoptosis sin efectos secundarios citotóxicos sustanciales se eligen para nuevas pruebas y su caracterización utilizando una combinación de los siguientes ensayos bien establecidos: A) Tinción nuclear con el colorante Hoechst 33342 que proporciona información sobre la morfología nuclear y la fragmentación del DNA que son característicos de la apoptosis. B) Ensayo de proliferación con MTS que mide la actividad metabólica de las células. Las células viables son metabólicamente activas mientras que las células con una cadena respiratoria comprometida muestran una actividad reducida en esta prueba. C) Ensayo de unión a anexina V que refleja el contenido de fosfatidilserina de la bicapa lipídica externa de la membrana plasmática. Este evento se considera una característica temprana de la apoptosis. D) Tinción con IP de la distribución del ciclo celular que muestra las alteraciones en la distribución entre las diferentes fases del ciclo celular. Pueden determinarse puntos de detención del ciclo celular. E) Ensayo de proliferación que monitoriza la síntesis de DNA al incorporar bromodesoxiuridina (BrdU). Pueden determinarse efectos inhibitorios sobre el crecimiento/proliferación. F) Dependencia de la proteinasa de cisteínas y dependencia de la caspasa se determinan mediante la utilización de inhibidores específicos. Esto proporciona información sobre la posible implicación de proteasas específicas en los mecanismos.
En base a estos estudios, un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención muestra eficacia terapéutica especialmente frente a enfermedades neoplásicas y enfermedades autoinmunes. En particular, los compuestos de la invención son activos frente a tumores, por ejemplo neoplasias epiteliales, neoplasias de células escamosas, neoplasias de células basales, papilomas y carcinomas de células de transición, adenomas y adenocarcinomas, neoplasias de anejos y piel, neoplasias mucoepidermoides, neoplasias císticas, neoplasias mucinosas y serosas, neoplasias ductales, lobulares y medulares, neoplasias de células acinares, neoplasias epiteliales complejas, neoplasias gonadales especializadas, paragangliomas y tumores de glomus, nevus y melanomas, tumores del tejido blando y sarcomas, neoplasias fibromatosas, neoplasias mixomatosas, neoplasias lipomatosas, neoplasias miomatosas, neoplasias mezcladas complejas y neoplasias estromales, neoplasias fibroepiteliales, neoplasias de tipo sinovial, neoplasias mesoteliales, neoplasias de células germinales, neoplasias trofoblásticas, mesonefromas, tumores de los vasos sanguíneos, tumores de los vasos linfáticos, neoplasias óseas y condromatosas, tumores de células gigantes, tumores óseos misceláneos, tumores odontogénicos, gliomas, neoplasias neuroepiteliomatosas, meningiomas, tumores de la vaina nerviosa, tumores de células granulares y sarcomas alveolares de partes blandas, linfomas de Hodgkin y no de Hodgkin, otras neoplasias linforeticulares, tumores de células plasmáticas, tumores de mastocitos, enfermedades inmunoproliferativas, leucemias, trastornos mieloproliferativos misceláneos, trastornos linfoproliferativos y síndromes mielodisplásicos.
Asimismo, los compuestos de la invención son activos frente a enfermedades autoinmunes, por ejemplo frente a lupus eritematoso sistémico, discoide o subagudo cutáneo, artritis reumatoide, síndrome antifosfolípidos, CREST, esclerosis sistémica progresiva, enfermedad mixta del tejido conectivo (síndrome de Sharp), síndrome de Reiter, artritis juvenil, enfermedad de las aglutininas frías, crioglobulinemia esencial mixta, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, poliartritis crónica, miastenia gravis, esclerosis múltiple, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, síndrome de Guillan-Barré, dermatomiositis/polimiositis, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénico, neutropenia, diabetes mellitus tipo I, tiroiditis (lo que incluye las enfermedades de Hashimoto y Grave), enfermedad de Addison, síndrome poliglandular, pénfigo (vulgar, foliáceo, sebáceo y vegetante), penfigoide bulloso y cicatricial, penfigoide gestacional, epidermólisis bullosa adquirida, enfermedad de IgA lineal, liquen escleroso y atrófico, morbus Duhring, psoriasis vulgar, Guttate, psoriasis pustular generalizada y pustular localizada, vitíligo, alopecia areata, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, todas las formas de glomerulonefritis, hemorragia pulmonar (síndrome de Goodpasture), nefropatía de IgA, anemia perniciosa y gastritis autoinmune, enfermedades inflamatorias intestinales (lo que incluye la colitis ulcerosa y morbus de Crohn), enfermedad de Behcet, enfermedad de Celic-Sprue, uveitis autoinmune, miocarditis autoinmune, orquitis granulomatosa, espermatogénesis sin orquitis, fibrosis pulmonar idiopática y secundaria, enfermedades inflamatorias con posibilidad de patogénesis autoinmune, como la pioderma gangrenosa, liquen ruber, sarcoidosis (lo que incluye los tipos Löfgren y cutáneo/subcutáneo), granuloma anular, reacción inmunológica alérgica de tipo I y tipo IV, asma bronquial, polinosis, dermatitis atópica, de contacto y aérea, vasculitis de los grandes vasos (arteritis de células gigantes y de Takayasu), vasculitis de los vasos medianos (poliarteritis nudosa, enfermedad de Kawasaki), vasculitis de los pequeños vasos (granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg Strauss, poliangitis microscópica, púrpura de Henoch-Schoenlein, vasculitis crioglobulinémica esencial, angiitis leucoclástica cutánea), síndrome de hipersensibilidad, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme), enfermedades debidas a efectos secundarios de fármacos, todas las formas de efectos cutáneos, específicos de órgano y sistémicos debidos a formas inmunológicas de reacción de tipo I-VI (clasificación de Coombs), patologías relacionadas con el transplante, como la enfermedad de injerto contra huésped y de huésped contra injerto aguda y crónica, que involucra todos los órganos (piel, corazón, riñón, médula ósea, ojo, hígado, bazo, pulmón, músculo, sistema nervioso central y periférico, tejido conectivo, hueso, vasos sanguíneos y linfáticos, sistema genitourinario, oído, cartílago, sistema linfático primario y secundario, lo que incluye la médula ósea, nódulos linfáticos, timo, tracto gastrointestinal, lo que incluye la orofaringe, esófago, estómago, intestino delgado, colon y recto, lo que incluye las partes de los órganos anteriormente mencionados hasta el nivel de una única célula y subestructuras, por ejemplo las células madre).
Un compuesto de fórmula (II) puede administrarse solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos, y la posible terapia de combinación puede realizarse en combinaciones fijadas, o en administración de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos distintos pueden administrarse de forma irregular o independientemente el uno del otro, o en administración combinada de combinaciones fijadas y uno o más agentes terapéuticos distintos. Un compuesto de fórmula (II) puede administrarse, además, especialmente para una terapia tumoral en combinación con la quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica o una combinación de éstas. La terapia a largo plazo es igualmente posible como lo es la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se ha descrito anteriormente. Otros posibles tratamientos son la terapia de mantenimiento del estado del paciente tras una regresión tumoral, o incluso la terapia quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes de riesgo. Particularmente preferible es la utilización de los compuestos de fórmula (II) en combinación con la radioterapia.
Los agentes terapéuticos para su posible combinación son especialmente uno o más compuestos citostáticos o citotóxicos, por ejemplo un agente quimioterapéutico o varios seleccionados de entre el grupo que comprende la indarubicina, citarabina, interferón, hidroxiurea, bisulfan o un inhibidor de la biosíntesis de poliaminas, un inhibidor de las quinasas de proteínas, especialmente de las serina/treonina-quinasas de proteínas, como la quinasa de proteínas C, o de proteínas, como la tirosina-quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico, una citoquina, un regulador negativo del crecimiento, como TGF-\beta o IFN-\beta, un inhibidor de la aromatasa, un citostático clásico, un inhibidor de la interacción de un dominio SH2 con una proteína fosforilada, un inhibidor de Bcl-2 y moduladores de los miembros de la familia Bcl-2 como las proteínas Bax, Bid, Bad, Bim, Nip3 y BH3-only.
Un compuesto de acuerdo con la invención no es sólo para el tratamiento (profiláctico y preferiblemente terapéutico) de humanos, sino también para el tratamiento de otros animales de sangre caliente, por ejemplo de los animales útiles comercialmente, por ejemplo roedores, como los ratones, conejos o ratas, o conejillos de Indias. Tal compuesto también puede utilizarse como estándar de referencia en los sistemas de prueba descritos anteriormente que permita una comparación con otros compuestos.
En los grupos de compuestos de fórmula (I) preferibles mencionados a continuación, pueden utilizarse las definiciones de los sustituyentes de las definiciones generales mencionadas anteriormente de forma razonable, por ejemplo, para reemplazar definiciones más generales por definiciones más específicas o especialmente por definiciones que se caracterizan por ser preferibles.
En particular, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (II) en los que
el anillo A se selecciona de entre los anillos de fórmula (A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R0 es OR^{2}R^{3}R^{4};
Rx es -(C=O)R^{1} o ciano;
R^{1} es hidrógeno o OR^{14};
R^{2} es alquilo, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior, haloalcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno o ciano;
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del otro, son hidrógeno, flúor o alquilo inferior;
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior, halo-alcoxi inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, ariloxi-alquilo inferior, heteroariloxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo y aminocarbonilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior; arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o heteroarilo no están sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, ciano y nitro; alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi inferior, ariloxi, aril-alcoxi inferior, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi inferior, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, di-alquilamino inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo inferior, halo-alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
o R^{7} y R^{8} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior, halo-alcoxi inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, ariloxi-alquilo inferior, heteroariloxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo o aminocarbonilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, heteroarilo; arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o heteroarilo no están sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, ciano y nitro; alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi inferior, ariloxi, aril-alcoxi inferior, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi inferior, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; aminosulfonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, di-alquilamino inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo inferior, halo-alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o sustituyentes adyacentes R^{9} y R^{10}, o R^{10} y R^{11}, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos del anillo fenilo, piridina o piridazina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{14} representa hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o aminoalquilo inferior, en el que el amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, acilo, fenilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido fenil-alquilo inferior, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
y las sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son más preferibles los compuestos de fórmula (II) en los que
el anillo A de entre anillos de fórmula (A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OR^{2}R^{3}R^{4};
Rx es -(C=O)R^{1} o ciano;
R^{1} es hidrógeno o OR^{14};
R^{2} es alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, halógeno o ciano;
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del otro, son hidrógeno, flúor o alquilo inferior;
R^{5} y R^{8} independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior, halo-alcoxi inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del anillo forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, ariloxi-alquilo inferior, heteroariloxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo y aminocarbonilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior; arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, ciano y nitro; alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi inferior, ariloxi, aril-alcoxi inferior, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi inferior, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, di-alquilamino inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo inferior, halo-alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
o R^{7} y R^{8} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior, halo-alcoxi inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, ariloxi-alquilo inferior, heteroariloxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo o aminocarbonilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, heteroarilo; arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, ciano y nitro; alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi inferior, ariloxi, aril-alcoxi inferior, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi inferior, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; aminosulfonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, di-alquilamino inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo inferior, halo-alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
o sustituyentes adyacentes R^{9} y R^{10}, o R^{10} y R^{11}, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos del anillo fenilo, piridina o piridazina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{14} representa hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo inferior, o aminoalquilo inferior, en el que el amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, acilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
y las sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Particularmente preferibles son los compuestos de fórmula (II) en los que
el anillo A se selecciona de entre anillos de fórmula (A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OR^{2}R^{3}R^{4};
Rx es -(C=O)R^{1} o ciano;
R^{1} es OR^{14};
R^{2} es alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, halógeno o ciano;
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del otro, son hidrógeno, flúor o alquilo inferior;
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior, halo-alcoxi inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del anillo fenilo forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, ariloxi-alquilo inferior, heteroariloxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo y aminocarbonilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior; arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o heteroarilo no están sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, ciano y nitro; alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi inferior, ariloxi, aril-alcoxi inferior, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi inferior, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, di-alquilamino inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo inferior, halo-alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
o R^{7} y R^{8} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior, halo-alcoxi inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, ariloxi-alquilo inferior, heteroariloxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo o aminocarbonilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, heteroarilo; arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o heteroarilo no están sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, ciano y nitro; alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi inferior, ariloxi, aril-alcoxi inferior, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi inferior, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; aminosulfonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, di-alquilamino inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo inferior, halo-alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o sustituyentes adyacentes R^{9} y R^{10}, o R^{10} y R^{11}, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos del anillo fenilo, piridina o piridazina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{14} representa alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo inferior, o amino-alquilo inferior, en el que el amino puede estar sustituido por alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, acilo, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
y las sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son más preferibles los compuestos de fórmula (II) en los que
el anillo A se selecciona de entre anillos de fórmula (A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OR^{2}R^{3}R^{4};
Rx es -(C=O)R^{1} o ciano;
R^{1} es OR^{14};
R^{2} es alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halógeno, o ciano;
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del otro, son hidrógeno, flúor o alquilo inferior;
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior, ciano, halógeno o nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del anillo fenilo forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, ariloxi-alquilo inferior, heteroariloxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo y aminocarbonilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior; arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o heteroarilo no están sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, ciano y nitro; alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi inferior, ariloxi, aril-alcoxi inferior, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi inferior, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, di-alquilamino inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo inferior, halo-alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior, halo-alcoxi inferior-alquilo inferior, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, alqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilmercapto, alquilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior; aminoalquilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminoalcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo o aminocarbonilo; alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, heteroarilo; arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que el arilo o heteroarilo no están sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, amino, ciano y nitro; alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, cicloalquiloxi, cicloalquil-alcoxi inferior, ariloxi, arilalcoxi inferior, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi inferior, alqueniloxi, alquiniloxi; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, di-alquilamino inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, y en el que el alquilo o alquilo inferior en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo inferior, halo-alquilcarbonilo inferior, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior-alcoxicarbonilo inferior; aminocarbonilo en el que el amino no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
R^{14} representa alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo inferior, o amino-alquilo inferior, en el que el amino puede estar sustituido por alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, acilo, fenil-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o heteroaril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes en el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
y las sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferibles son los compuestos de fórmula (II) en los que
A se selecciona de entre anillos de fórmula ((A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OR^{2}R^{3}R^{4};
Rx es ciano;
R^{2} es alquilo inferior;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, ciano, halógeno, o nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del fenilo un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, aminocarbonilo, ciano, halógeno, o nitro;
R^{8} representa hidrógeno;
R^{9} representa hidrógeno;
R^{10} representa hidrógeno o halógeno;
R^{11} representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, o halógeno;
R^{12} representa hidrógeno o alquilo inferior;
R^{14} representa alquilo inferior;
y las sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente preferibles son los compuestos de fórmula (II), que son portadores de sustituyentes que corresponden a los sustituyentes de los ejemplos más preferibles citados anteriormente, y que pueden pertenecer a profármacos ya que forman dichos compuestos de fórmula (I) a través de la ciclación in vitro o in vivo en un proceso A), D) o G) explicado más adelante.
Especialmente, la invención está relacionada con la utilización de un compuesto de fórmula (II), un pro-fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de tales compuestos para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con el transplante y/o enfermedad degenerativa.
Además, los compuestos de esta invención son adecuados para utilizar en un método para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con el transplante y/o enfermedad degenerativa, que comprende la administración de un compuesto de fórmula (II), un pro-fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que los radicales y símbolos tienen los significados que se han definido anteriormente, en una cantidad efectiva frente a dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiera tal tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de preparación
Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) puede prepararse mediante procesos que, aunque este momento no se han aplicado a los nuevos compuestos de la presente invención, son conocidos per se, en particular
A)
para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que R^{1} es amino NHR^{15} y R^{15} es hidrógeno, un proceso en el que una \omega-(o-ciano)fenoxiacetofenona o el correspondiente compuesto heterocíclico de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en el que A, W, X, R^{0}, R^{6} y R^{8} tienen el significado definido en la fórmula (I) y R^{x} es ciano, se cicla en presencia de una base;
D)
para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que R^{1} es OR^{14} y R^{14} es hidrógeno, un proceso en el que una \omega-(o-alcoxicarbonil)fenoxiacetofenona o el correspondiente compuesto heterocíclico de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en el que A, W, X, R^{0}, R^{6} y R^{8} tienen el significado definido en la fórmula (I), R^{x} es -(C=O)OR^{14} y R^{14} es alquilo o alquilo sustituido, se cicla en presencia de una base; o
G)
para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que R^{1} es hidrógeno, un proceso en el que una \omega-(o-formil)fenoxiacetofenona o el correspondiente compuesto heterocíclico de fórmula (II)
5
\quad
en el que A, W, X, R^{0}, R^{6} y R^{8} tienen el significado definido en fórmula (I), R^{x} es -(C=O)R^{1} y R^{1} es hidrógeno, se cicla en presencia de una base;
H)
para la preparación de un compuesto de fórmula (II), un proceso en el que un fenol o-sustituido o un tiofenol de fórmula (VII)
6
\quad
en el que A, Y y R^{x} tienen el significado definido en la fórmula (II), reacciona con un compuesto de fórmula (X)
7
\quad
en el que W, X, R^{0}, R^{6} y R^{8} tienen el significado definido en fórmula (II) y Z es un grupo saliente,
\quad
y, si se desea, un compuesto obtenido de fórmula (I) o de fórmula (II) puede convertirse en otro compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II), un compuesto libre de fórmula (I) o de fórmula (II) puede convertirse en una sal, una sal obtenida de un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) puede convertirse en el compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de fórmula (I) o de fórmula (II) puede separarse en los isómeros individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
Una base adecuada para la reacción de ciclado en los métodos A), D) y G) es por ejemplo una solución de tampón acuoso de pH 7 y superior, un carbonato o bicarbonato metálico como el carbonato de potasio o el carbonato de cesio, un hidróxido metálico como el hidróxido de litio o el hidróxido de sodio, un alcoholato metálico como el metóxido de sodio o terc-butóxido de potasio, una amina terciaria como la diisopropiletilamina o piridina, una amina metálica como la diisopropilamida de litio, o una base de fosfaceno como el terc-butilimino-tris(dimetilamino)-fosforano.
Los grupos salientes adecuados Z en el método H) son por ejemplo halógeno, como el cloro o el bromo, sulfonatos, por ejemplo p-toluenosulfonato, u otro grupo hidroxi activado.
Si uno o más grupos funcionales distintos, por ejemplo carboxi, hidroxi o amino, están o deben estar protegidos en un compuesto de la fórmulas (II) a (IX), porque no deben participar en la reacción, los grupos protectores son los que habitualmente se utilizan en la síntesis de amidas, en particular los compuestos peptídicos, cefalosporinas, penicilinas, derivados de ácidos nucleicos y azucares.
Los grupos protectores ya pueden estar presentes en los precursores y deben proteger los grupos funcionales afectados frente a reacciones secundarias no deseadas, como las acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que pueden eliminarse fácilmente, es decir sin reacciones secundarias no deseadas, típicamente mediante solvólisis, reducción, fotolisis o también mediante actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista conoce, o puede establecer fácilmente, cuales son los grupos protectores adecuados para las reacciones mencionadas anteriormente y a continuación.
La protección de tales grupos funcionales por tales grupos protectores, los propios grupos protectores, y las reacciones para su eliminación se describen por ejemplo en los libros de referencia estándar para la síntesis de péptidos y en especial, los libros sobre grupos protectores como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London y New York 1973, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica), Houben-Weilo, 4ª edición, Volumen 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, y en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York.
En los pasos adicionales del proceso, que se realizan como se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción pueden estar presentes en forma no protegida o pueden estar protegidos por ejemplo por uno o más de los grupos protectores mencionados anteriormente en "grupos protectores". Los grupos protectores entonces se eliminan totalmente o parcialmente de acuerdo con uno de los métodos descritos
allí.
En la conversión de un compuesto de fórmula (II) obtenible en otro compuesto de fórmula (II), un grupo amino puede ser alquilado o acilado para proporcionar los correspondientes compuestos sustituidos. La alquilación puede realizarse con un haluro de alquilo o un éster de alquilo activado. Para la metilación, puede utilizarse diazometano. La alquilación también puede realizarse con un aldehído bajo condiciones reductoras. Para la acilación es preferible el correspondiente cloruro de acilo. Alternativamente, puede utilizarse un anhídrido ácido, o la acilación puede conseguirse con el ácido libre bajo las condiciones utilizadas para la formación de amidas conocida per se en la química de péptidos, por ejemplo con agentes activadores del grupo carboxi, como el 1-hidroxibenzotriazol, opcionalmente en presencia de los catalizadores o coreactivos adecuados. Además la amina puede transformarse en un heteroarilo y heterociclilo bajo las condiciones de reacción típicas de tales ciclaciones.
Un grupo hidroxi, por ejemplo un grupo hidroxi R^{1}, un grupo hidroxi en el anillo A o un grupo hidroxi como sustituyente R^{6}, puede alquilarse (eterificarse) o acilarse (esterificarse) para proporcionar los correspondientes compuestos sustituidos en un procedimiento relacionado con el descrito para un grupo amino. La alquilación puede realizarse con un haluro de alquilo o un éster de alquilo activado. Para la metilación, puede utilizarse diazometano. Para la acilación puede utilizarse el correspondiente cloruro de acilo o anhídrido ácido, o la acilación puede conseguirse con el ácido libre y un agente activador adecuado.
La reducción de un grupo nitro en un grupo arilo o heteroarilo nitro-sustituido para proporcionar el correspondiente grupo amino se realiza, por ejemplo, con polvo de hierro en alcohol o con otros agentes reductores.
Un grupo carboxi en un grupo arilo o heteroarilo carboxi-sustituido puede amidarse bajo las condiciones utilizadas para la formación de amidas conocidas per se en la química de péptidos, por ejemplo con la correspondiente amina y un agente activador del grupo carboxi, como el 1-hidroxibenzotriazol, opcionalmente en presencia de los catalizadores o coreactivos adecuados.
Un sustituyente cloro, bromo o yodo en un grupo arilo o heteroarilo puede reemplazarse por un fenilo o derivado del fenilo mediante la reacción con un ácido fenilborónico adecuado en una reacción de Suzuki.
En la conversión de un compuesto de fórmula (II) en otro compuesto de fórmula (II) utilizando las condiciones de reacción mencionadas anteriormente, se debe tener cuidado de de no someter a los compuestos a condiciones básicas, ya que entonces el compuesto de fórmula (II) se ciclará para dar lugar al correspondiente compuesto de fórmula (I) en una reacción que corresponde al proceso A), D) o G).
Las sales de un compuesto de fórmula (II) con un grupo formador de sales puede prepararse de forma conocida per se. Las sales de adición ácida de los compuestos de fórmula (II) pueden entonces obtenerse mediante el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado.
Las sales normalmente pueden convertirse en los compuestos libres, por ejemplo mediante el tratamiento con los agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos metálicos alcalinos, hidrogenocarbonatos metálicos alcalinos, o hidróxidos metálicos alcalinos, típicamente carbonato de potasio o hidróxido sódico.
Debe enfatizarse el hecho de que reacciones análogas a las conversiones mencionadas en este capítulo también pueden tener lugar a nivel de los intermediarios apropiados.
Todos los pasos de las reacciones descritos aquí pueden realizarse bajo condiciones de reacción conocidas, preferiblemente bajo las mencionadas específicamente, en ausencia o normalmente en presencia de solventes o diluyentes, que preferiblemente son inertes para los reactivos utilizados y capaces de disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes condensadores o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, típicamente intercambiadores de cationes, por ejemplo en forma H^{+}, dependiendo del tipo de reacción y/o los reactantes a una temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el rango de entre -100ºC a alrededor de 190ºC, preferiblemente de alrededor de -80ºC a alrededor de 150ºC, por ejemplo entre -80 y +60ºC, entre -20 y +40ºC, a temperatura ambiente, o en el punto de ebullición del solvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando es necesaria la presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno.
\newpage
Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos de partida y transiciones, si estos contienen grupos formadores de sales. Las sales también pueden estar presentes durante la reacción de tales compuestos, siempre que la reacción no se vea afectada por estos.
En todas las etapas de la reacción, pueden aparecer mezclas isoméricas que pueden separarse en sus isómeros individuales, por ejemplo diastereómeros o enantiómeros, o en cualquier mezcla de isómeros, por ejemplo racematos o mezclas diastereoméricas.
La invención también está relacionada con aquellas formas del proceso en las que se empieza a partir de un compuesto que se obtiene en cualquiera de las etapas como transición y se realizan los pasos restantes, o que interrumpe el proceso en cualquiera de las etapas, o forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o utiliza dicho material de partida en forma de un derivado reactivo o sal, o produce un compuesto que se obtiene mediante el proceso de acuerdo con la invención y que realiza otros procesos de dicho compuesto in situ. En la realización preferible, se empieza de aquellos materiales de partida que conducen a los compuestos descritos anteriormente como preferibles, particularmente como especialmente preferibles, primordialmente preferibles, y/o sobretodo preferibles.
En la realización preferible, un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) se prepara de acuerdo o en analogía a los procesos y los pasos de los procesos definidos en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula (II), incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el solvente utilizado para la cristalización, es decir estar presentes como solvatos.
Nuevos materiales de partida y/o intermediarios, así como los procesos para la preparación de los mismos, son asimismo el sujeto de esta invención. En la realización preferible, se utilizan dichos materiales de partida y las condiciones de reacción se seleccionan de forma que permita obtener los compuestos preferibles.
Los materiales de partida de fórmula (VII) o (X) son conocidos, comercialmente disponibles, o pueden sintetizarse en analogía o de acuerdo con los métodos conocidos en la materia.
Preparaciones farmacéuticas, métodos y usos
La presente invención está relacionada también con las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (II) como ingrediente activo y que puede utilizarse especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. Las composiciones para su administración enteral, así como administración nasal, bucal, rectal o especialmente oral, y para su administración parenteral, como la administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, a animales de sangre caliente, especialmente humanos, son especialmente preferibles. Las composiciones comprenden el ingrediente activo solo o, preferiblemente, junto con un transportador farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad a tratar y de la especie, su edad, peso y estado individual, los datos individuales farmacocinéticos y la vía de administración.
La presente invención está especialmente relacionada con las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (II), un tautómero, un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato de los mismos, y al menos un transportador farmacéuticamente aceptable.
La invención también está relacionada con composiciones farmacéuticas para su utilización en un método para el tratamiento profiláctico o especialmente terapéutico del cuerpo humano o animal, en particular en un método para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con el transplante y/o enfermedad degenerativa, especialmente las mencionadas anteriormente.
La invención también está relacionada con los procesos y la utilización de los compuestos de fórmula (II) para la preparación de preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula (II) como componente activo (ingrediente activo).
Una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico o especialmente terapéutico de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con el transplante y/o enfermedad degenerativa, en un animal de sangre caliente, especialmente un humano o un mamífero comercialmente útil que requiere tal tratamiento, que comprende un nuevo compuesto de fórmula (II) como ingrediente activo en una cantidad que es profilácticamente o especialmente terapéuticamente activa frente a tales enfermedades, es asimismo preferible.
Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 95% de ingrediente activo, en la realización preferible las formas de administración monodosis comprenden de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 90% de ingrediente activo y las formas que no son de tipo monodosis comprenden en la realización preferible de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 20% de ingrediente activo. Las formas de dosis unitaria son, por ejemplo, los comprimidos recubiertos y no recubiertos, ampollas, viales, supositorios o cápsulas. Otras formas de dosificación son, por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, espumas, tinturas, pintalabios, gotas, pulverizadores, dispersiones, etc. Un ejemplo son las cápsulas que contienen de alrededor de 0,05 g a alrededor de 1,0 g de ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de forma conocida per se, por ejemplo mediante los procesos de mezclado convencional, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización.
Es preferente la utilización de soluciones del ingrediente activo, y también de suspensiones o dispersiones, especialmente soluciones acuosas isotónicas, dispersiones o suspensiones que, por ejemplo en el caso de composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un transportador, por ejemplo manitol, pueden reconstituirse antes de su uso. Las composiciones farmacéuticas pueden esterilizarse y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsificantes, solubilizantes, sales para la regulación de la presión osmótica y/o tampones y se preparan de forma conocida per se, por ejemplo mediante los procesos convencionales de disolución y liofilización. Dichas soluciones o suspensiones pueden comprender agentes que aumentan la viscosidad, típicamente carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, o gelatinas, o también solubilizantes, por ejemplo Tween 80® (polioxietileno(20)sorbitan mono-
oleato).
Las suspensiones en aceite comprenden como componente oleoso los típicos aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos para inyección. Respecto a ellos, debe hacerse una mención especial de los ésteres de ácidos grasos líquidos que contienen como componente ácido un ácido graso de cadena larga con de 8 a 22, especialmente de 12 a 22 átomos de carbono. El componente alcohol de estos ésteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono y es un alcohol monovalente o polivalente, por ejemplo mono-, di- o trivalente, especialmente glicol y glicerol. Son especialmente útiles las mezclas de ésteres de ácidos grasos, aceites vegetales como el aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de semilla de soja y aceite de cacahuete.
La elaboración de preparaciones inyectables se realiza normalmente bajo condiciones de esterilidad, así como el rellenado, por ejemplo, de ampollas o viales, y el sellado de los contenedores.
Los transportadores adecuados son especialmente los rellenos, como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa, y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o hidrógeno fosfato cálcico, y también aglutinantes, como los almidones, por ejemplo almidón de maíz, trigo, arroz o patata, metilcelulosa, metilcelulosa hidroxipropilo, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona, y/o si se desea, desintegrantes, como los anteriormente mencionados almidones, también almidón carboximetilo, polivinilpirrolidona entrelazada, ácido algínico o una sal de los mismos, como el alginato sódico. Excipientes adicionales son especialmente los acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo el ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, como el estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol, o derivados de los mismos.
Los núcleos de los comprimidos pueden proporcionarse con recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, mediante el uso de, entre otros, soluciones concentradas de azúcares que pueden comprender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, como el ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de los comprimidos, por ejemplo con el propósito de su identificación o para indicar diferentes dosis de ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas para su administración oral también incluyen las cápsulas duras que consisten en gelatina, y también cápsulas blandas, selladas que consisten en gelatina y un plastificante, como el glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el ingrediente activo en forma de gránulos, por ejemplo en una mezcla con los rellenos, como almidón de maíz, aglutinantes, y/o deslizantes, como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo se disuelve o suspende preferiblemente en excipientes líquidos adecuados, como los aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácidos grasos de etilen- o propilenglicol, a los que también pueden añadirse estabilizantes y detergentes, por ejemplo de tipo éster del ácido graso polioxietilen sorbitan.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración rectal son, por ejemplo, los supositorios que consisten en una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles o alcanoles superiores.
Para la administración parenteral, son especialmente adecuadas las soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma hidrosoluble, por ejemplo de una sal hidrosoluble, o suspensiones acuosas para inyección que contienen sustancias que aumentan la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, y si se desea, estabilizantes. El ingrediente activo, opcionalmente junto con los excipientes, puede estar también en forma de un liofilizado y puede reconstituirse la solución antes de su administración parenteral mediante la adición del solvente adecuado.
Las soluciones como se utilizan, por ejemplo, para su administración parenteral también pueden utilizarse como soluciones para infusión.
Los conservantes preferibles son, por ejemplo, los antioxidantes, como el ácido ascórbico o microbicidas, como el ácido sórbico o ácido benzoico.
La presente invención está relacionada además con un método para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con el transplante y/o enfermedad degenerativa, que comprende la administración de un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el que los radicales y símbolos tienen los significados que se han definido anteriormente para la fórmula (II), en una cantidad efectiva frente a dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiere tal tratamiento. Los compuestos de fórmula (II) pueden administrarse como tales o especialmente en forma de composiciones farmacéuticas, de forma profiláctica o terapéutica, preferiblemente en una cantidad efectiva frente a dichas enfermedades, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un humano, que requiere tal tratamiento. En el caso de un individuo con un peso corporal de alrededor de 70 kg la dosis diaria administrada es de aproximadamente 0,05 g a aproximadamente 5 g, preferiblemente de aproximadamente 0,25 g a aproximadamente 1,5 g, de un compuesto de la presente invención.
La presente invención está relacionada también especialmente con la utilización de un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto de fórmula (II) que sea preferible, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal o en forma de una formulación farmacéutica con al menos un transportador farmacéuticamente aceptable para el tratamiento terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente, en particular una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con el transplante y/o enfermedad degenerativa.
La cantidad de dosis preferible, composición y preparación de las formulaciones farmacéuticas (medicinas) que deben utilizarse en cada caso se han descrito anteriormente.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar el alcance de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Abreviaturas: DMF = dimetil formamida; DMSO = dimetil sulfóxido; eq. = equivalente(s); p.f. punto de fusión; EM = espectro de masas; t.a. = temperatura ambiente; TR = tiempo de retención en minutos; THF = tetrahidro-
furano.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
3-Amino-5-cloro-2-(2-benciloxibenzoilo)-benzofurano 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de metanolato sódico (0,07 g, 1,3 mmol) en metanol a una solución de \omega(2-ciano-4-clorofenoxi)-2-benciloxi-acetofenona (0,5 g, 1,32 mmol) en metanol (30 ml) a 0ºC. Tras 2 h a t.a. la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. El secado sobre sulfato sódico, la filtración, evaporación del solvente y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionó el compuesto del título, con un p.f. de 158-160ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1a
\omega-(2-Ciano-4-clorofenoxi)-2-benciloxi-acetofenona
Se agitó una suspensión de carbonato potásico (0,56 g, 4,0 mmol), 4-cloro-2-cianofenol (0,25 g, 1,6 mmol) y \omega-bromo-2-benciloxi-acetofenona (0,49 g, 1,6 mmol) en DMF seco (10 ml) a temperatura ambiente durante 20 h. Tras evaporar el solvente bajo presión reducida el residuo se recogió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1b
\omega-Bromo-2-benciloxi-acetofenona
Se añadió bromo (1,4 g, 8,8 mmol) por goteo con agitación a una solución de 2-benciloxiacetofenona (2,0 g, 8,8 mmol) en éter seco (30 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 2 h adicionales, la solución se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. La evaporación de la solución filtrada proporcionó el compuesto del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,83-7,81 (m, 1 H); 7,49-7,38 (m, 6H); 7,06-7,00 (m, 2H); 5,18 (s, 2H), 4,52 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
3-Amino-5-cloro-2-(2-morfolino-3-piridilcarbonil)-benzofurano 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 3-amino-5-cloro-2-(2-bromo/cloro-3-piridilcarbonil)-benzofurano (100 mg, 0,3 mmol) y morfolina (100 mg, 1,12 mmol) en THF se sometió a reflujo durante 48 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se filtró en un filtro de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en su forma pura, p.f. 95-
97ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2a
3-Amino-5-cloro-2-(2-bromo/cloro-3-piridilcarbonil)-benzofurano
Una mezcla de 2-bromo/cloro-3-(bromoacetil)-piridina (1,64 g, 6,39 mmol), 5-cloro-2-hidroxibenzonitrilo (1,03 g, 6,71 mmol) y carbonato potásico (1,33 g, 9,54 mmol) en acetona (70 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Las sales se filtraron y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto bruto del compuesto del título. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el producto bruto en forma de cristales amarillos. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,53 (dd, 0,5H); 8,50 (dd, 0,5H); 7,88 (dd, 0,5H); 7,79 (dd, 0,5H); 7,62 (d, 0,5H); 7,48-7,36 (m, 1,5H); 7,28 (d, 1 H); 5,94 (s, br, 2H).
\newpage
Ejemplo 2b
2-Bromo/cloro-3-(bromoacetil)-piridina
Se añadió bromo (0,89 ml, 17,35 mmol) en ácido acético (10 ml) por goteo a 3-acetil-2-cloro-piridina (2,7 g, 17,35 mmol) en ácido acético (20 ml). Tras la adición de ácido sulfúrico (0,7 ml) la mezcla se calentó a 75ºC durante 2 horas. El ácido acético se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y el pH se ajustó mediante la adición de hidróxido sódico acuoso 1M hasta pH 7. El producto se extrajo usando cloroformo, después se purificó mediante cromatografía flash para proporcionar el compuesto del título como una mezcla cristalina 1:1 de 2-bromo-3-(bromoacetil)-piridina y 2-cloro-3-(bromoacetil)-piridina; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,55 (dd, 0,5H); 8,50 (dd, 0,5H); 7,94 (dd, 0,5H); 7,79 (dd, 0,5H); 7,43-7,37 (m, 1 H); 4,56 (s, 1H); 4,53 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2c
3-Acetil-2-cloropiridina
Una mezcla de ácido 2-cloronicotínico (ácido 2-cloro-3-piridilcarboxílico, 4,0 g, 25,4 mmol), cloruro de oxalilo (2,28 ml, 26,65 mmol) y dos gotas de DMF se agitaron en cloroformo (60 ml) durante 30 minutos y posteriormente se sometió a reflujo durante 45 minutos. Los volátiles se destilaron bajo presión reducida para proporcionar cloruro de 2-cloronicotinoilo bruto. Este producto bruto se añadió a la mezcla de malonato de dietilo (3,85 ml, 25,38 mmol), cloruro magnésico (2,4 g, 25,38 mmol) y trietilamina (7 ml, 50,77 mmol) en acetonitrilo (25 ml) con frío, de tal forma que la temperatura no pase de 15ºC. Tras la agitación durante 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó repetidamente con ácido clorhídrico 1M y salmuera. El secado de la fase orgánica sobre sulfato magnésico, el filtrado y la evaporación de los solventes proporcionó el 2-(2-cloronicotinoil)-malonato de dietilo bruto. Este producto bruto se disolvió en DMSO (40 ml) y agua (3 ml), y se calentó a 140-150ºC durante cuatro horas. La mezcla se vertió en hielo picado y el producto se extrajo utilizando éter. El filtrado de la fase de éter sobre un filtro de gel de sílice proporcionó 3-acetil-2-cloropiridina como un aceite amarillo; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,50 (dd, 1 H); 7,91 (dd, 1 H); 7,34 (ddd, 1 H); 2,71 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
\omega-(4-Cloro-2-cianofenoxi)-2-etoxi-5-fluoroacetofenona 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una suspensión de carbonato potásico (0,66 g, 4,8 mmol), \omega-bromo-2-etoxi-5-fluoroacetofenona (0,85 g, 3,2 mmol) y 4-cloro-2-cianofenol en DMF seco (10 ml) a temperatura ambiente durante 5 h. El sólido se filtró, el filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La solución resultante se secó, se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó utilizando cromatografía. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,62-7,54 (m, 2H); 7,39 (d, 1 H); 7,26-7,24 (m, 1 H); 6,98-6-94 (m, 1 H); 6,65 (d, 1 H); 5,39(s, 2H); 4,19 (q, 2H); 1,53 (t, 3H); p.f. 117-119ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3a
\omega-Bromo-2-etoxi-5-fluoroacetofenona
Se añadió bromo (0,6 g, 3,8 mmol) por goteo a una solución agitada de 2-etoxi-5-fluoroacetofenona (0,7 g, 3,8 mmol) en éter de dietilo seco, se mantuvo la temperatura por debajo de 28ºC. Después de una hora la mezcla se diluyó con éter y se lavó con agua. La solución se secó y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título puro. ^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,53 (d, 1H); 7,16-7,14 (m, 1H); 6,90 (d, 1H); 4,59 (s, 2H); 4,14 (q, 2H); 1,52 (t, 3H).
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 3, se preparó el compuesto del Ejemplo 4 y los compuestos de referencia (R^{2} = H) del Ejemplo D:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
11
12 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
13
14
Ejemplo 7
Cultivos celulares y líneas celulares
Las líneas celulares se cultivaron en medio de cultivo de tejidos RPMI-1640 que contiene un 5% o un 10% de suero fetal bovino, 2-mercaptoetanol 0,05 mM, glutamina 2 mM y penicilina/estreptomicina 50 mg/ml (medio completo) (Sigma, Buchs, Suiza). Las condiciones de crecimiento generales son 37ºC y 7,5% de CO_{2}.
Se utilizaron las siguientes líneas celulares de ratón (transfectadas con EGFP o no): A20.2J (ATCC: TIB-208). MC57G (ATCC: CRL-2295).
Se utilizaron las siguientes líneas celulares humanas (transfectadas con EGFP o no): HeLa (ATCC: CCL-2), KB (ATCC: CCL- 17), MCF7 (ATCC: HTB-22), SK-BR-3 (ATCC: HTB-30), SK-Mel 1 (ATCC: HTB-67), SK-Mel 28 (ATCC: HTB-72), PC- 3 (ATCC: CRL-1435), SW480 (ATCC; CCL-228), NCI-H460 (ATCC: HTB-177), NCI-H1792 (ATCC: CRL-5895), HT1080 (ATCC: CCL-21), Jurkat (ATCC: TIB-152), Ramos (ATCC: CRL-1596), Raji (ATCC: CCL-86), H9 (ATCC: HTB-176), Hut78 (ATCC: TIB-161), K562 (ATCC: CCL 243), HL-60 (ATCC: CCL 240), U-87MG (ATCC: HTB-14), HepG2 (ATCC: HB-8065), U-2 OS (ATCC: HTB-96), Saos-2 (ATCC: HTB-85), U937 (ATCC: CRL 1593), Hs 578T (ATCC: HTB 126), HBL-100 (ATCC: HTB 124), Molt-4 (ATCC: CRL 1582). Se utilizaron como células control, fibroblastos humanos primarios, queratinocitos humanos primarios o leucocitos de sangre periférica recién preparados (LSP).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Configuración primaria de cribado
Todas las manipulaciones se realizaron bajo condiciones estériles. Los ensayos se realizaron en placas microtituladas de fondo plano y trasparente de 96 o 384 pocillos disponibles comercialmente (Greiner, Alemania) respectivamente, que son adecuadas para las técnicas de cultivo de tejidos. Se plaqueó un número determinado de células de prueba adherentes transfectadas con EGFP (placas de 96 pocillos: 10^{4}-10^{5}, placas de 384 pocillos: 1500 - 2*10^{4}) hasta 24 h antes del tratamiento en 75 ml (placas de 96 pocillos) o 60 ml (placas de 384 pocillos) de medio completo por pocillo para asegurar una expansión apropiada de las células. Para este propósito, se utilizó una bomba peristáltica (por ejemplo, Multidrop de Thermo-Labsystems, Finlandia) u otro dispositivo adecuado. Las células en suspensión se plaquearon de acuerdo con el mismo procedimiento pero 1 h antes del tratamiento. Entre la siembra y el tratamiento o la adición de compuestos, las células se incubaron a 37ºC bajo un 7,5% de CO_{2}. Posteriormente, los compuestos bajo investigación se añadieron a unas concentraciones concretas (40 - 80 mM en 25 ml (placas de 96 pocillos) o 20 ml (placas de 384 pocillos) de medio completo que contiene un máximo de 4% de DMSO) con un dispositivo apropiado (por ejemplo, un sistema de manipulación de líquidos, pipeta multicanal etc.) resultando en una concentración final en la prueba de pocillos de 10 - 20 mM de compuesto en un en máximo de un 1% de DMSO.
Inmediatamente tras la adición de los compuestos a las células, el valor de fluorescencia cero, (t = 0 h) se determinó utilizando un lector de fluorescencia de placas para poder normalizar las actividades de fluorescencia. Tras esto, las placas se incubaron durante un total de 48 h a 37ºC bajo un 7,5% de CO_{2} y se retiraron por un breve periodo de tiempo con el propósito de medir a las 8 h, 24 h y 48 h, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Medición y cuantificación del cribado primario
Las actividades relativas de fluorescencia de EGFP en las células de prueba tratadas con el compuesto en relación con las células control y las células tratadas con fármacos estándar se midieron utilizando un lector de fluorescencia de placas BMG Fluostar equipado con un par de filtros para la excitación/emisión a 485 nm/520 nm. La proporción óptima de señal respecto al ruido de fondo se detectó utilizando el modo de medición a tiempo transcurrido con un retraso de 20 ms y un tiempo de integración de 1 ms. La ganancia se ajustó de tal forma que las células control producen una actividad de fluorescencia del 90% del máximo. La cinética se realizó midiendo las actividades de fluorescencia relativas a t = 0 h, 8 h, 24 h y 48 h. Las actividades de fluorescencia brutas se normalizaron individualmente para diferente número de células y diferentes actividades ópticas de los compuestos de prueba/pocillos dividiendo cada valor de t = 8 h, 24 h y 48 h por el valor de t = 0 h resultando en los valores E(8), E(24) y E(48). Posteriormente, los valores E(x) se procesaron formando el inverso (valor Q) de los productos E(8)*E(24)*E(48) que dio lugar a números > 1 para las actividades apoptóticas/necróticas de los compuestos y a números < 1 para las actividades proliferativas de los compuestos. Los controles (sin tratar) muestran valores similares a 1. Los compuestos que producen valores Q > 2 se consideran relevantes en términos de actividad apoptótica/necrótica y se prueban posteriormente en la configuración de cribado secundaria.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Configuración secundaria de cribado
Todas las manipulaciones se realizaron bajo condiciones estériles. Los ensayos se realizaron en el caso de las células adherentes en placas de cultivo de fondo plano de 24 pocillos disponibles comercialmente (Greiner, Alemania) y en el caso de células en suspensión en tubos de polipropileno de 1,4 ml (tubos P) (Matrix, UK), respectivamente.
Células de prueba adherentes: 2*10^{4}- 4*10^{4} de células transfectadas de EGFP en 0,5 ml de medio completo se plaquearon 24 h antes del tratamiento. A t = 0 se retiró el medio y se añadió 450 ml de nuevo medio completo. Posteriormente, se añadió 50 ml de medio completo que contiene el compuesto prueba en un máximo de un 5% de DMSO resultando en concentraciones finales de 20 mM, 10 mM, 3 mM,1 mM y 0,3 mM de los compuestos prueba, respectivamente. Tras 48 h de incubación las células se recogieron y se analizaron con un dispositivo de escaneo de células activadas por fluorescencia (FACSCalibur^{TM}, BD Biosciences) de acuerdo con los procedimientos estándar.
Células en suspensión: se pipetearon 10^{5} células de prueba en 450 ml de medio completo en tubos P. Se añadieron inmediatamente 50 ml de medio completo que contenía los compuestos (ver células adherentes). Tras 48 h de incubación las células prueba se analizaron directamente en un FACSCalibur^{TM}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
Cuantificación del cribado secundario
Monitorizando la actividad de fluorescencia de EGFP en FL1 en un FACSCalibur^{TM}, es posible de distinguir entre células proliferativas, células apoptóticas y células necróticas dentro de la misma población celular. Las células proliferativas muestran una alta actividad fluorescente GFP, la población apoptótica muestra una actividad fluorescente intermedia mientras que las células necróticas muestran un actividad fluorescente residual comparable con las células transfectadas control. Dentro del CellQuest Software (BD Biosciences) se definen tres regiones en el histograma: M1 que comprende las células proliferativas, M2 que comprende la población de células apoptóticas y M3 que comprende la población de células necróticas. Se expresa como lectura la abundancia relativa de las células pertenecientes a M1, M2 o M3. Los compuestos que inducen valores M2 > 50% y valores M3 < 30% se consideran relevantes y se prueban a fondo y se caracterizan en la configuración terciaria/avanzada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
Configuración terciaria de cribado A) Tinción nuclear con Hoechst 33342
Este ensayo se realizó en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos. Se sembró un número adecuado de células (células adherentes: 3-5*10^{3}, células en suspensión: 8-10*10^{3}) en 80 ml de medio completo. Las células adherentes se incubaron durante 24 h para una correcta expansión antes de la adición de los compuestos prueba mientras que las células en suspensión se trataron inmediatamente con los compuestos prueba después del sembrado. Los compuestos prueba se añadieron en 20 \mul de medio completo que contiene un máximo de 5% de DMSO. Las concentraciones finales del compuesto en los ensayos están en el rango de 0,001 \muM -10 \muM. Tras 24 h o 48 h de incubación en condiciones de cultivo, se añadió 10 \mul de medio con tinción de Hoechst 33342 (Sigma B-2261) a 2-5 \mug/ml a cada pocillo. Las placas de ensayo se incubaron entonces durante 30 minutos más y posteriormente se analizaron con un microscopio de fluorescencia invertido estándar. La lectura permite la determinación de la fracción de núcleos apoptóticos así como otros criterios morfológicos específicos de la apoptosis como función del tratamiento. Los resultados se indican en la Tabla 3. Las puntuaciones A, B, C y D se explican al final de la Tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Tinción nuclear con Hoechst 33342 (lectura a las 48 h)
15
B) Ensayo de proliferación con MTS
El ensayo se realizó en placas de cultivos de tejido de 96 pocillos. Las células (rango : 1,5*10^{3}-10^{4}) se sembraron en 80 ml de medio completo 24 h antes del tratamiento con el compuesto. Los compuestos prueba se añadieron en 20 \mul de medio completo que contiene un máx. de 5% de DMSO. Las concentraciones finales del compuesto en los ensayos están en el rango de 0,001 \muM -10 \muM. Las placas de ensayo se incubaron durante 72 h en condiciones de cultivo. El reactivo MTS se preparó de acuerdo con el protocolo del fabricante (Promega G1111). Se añadieron 20 ml de reactivo MTS a cada pocillo; las placas de ensayo se centrifugaron rápidamente y se incubaron durante otras 3 h en condiciones de cultivo. Posteriormente, las placas se agitaron un momento y se midió la absorción con un lector de microplacas a 492 nm. Los valores de CI50 se determinaron mediante el análisis gráfico y se indicaron en la Tabla 4. Las puntuaciones A, B, C y D se explican al final de la Tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Ensayo de proliferación con MTS (lectura a las 72 h)
16
C) Tinción de IP para la distribución del ciclo celular
Se sembraron de 1 - 2*10^{5} células en placas de cultivo de tejidos de 24 pocillos y se incubaron durante 24 h antes de la adición del compuesto. Los compuestos se añadieron durante 24 h en una concentración final de 3 \muM o 10 \muM. Las células adherentes se recogieron mediante tripsinización. Las suspensiones celulares se fijaron añadiendo 2 partes de etanol al 100% enfriado con hielo mientras se aplicaba al vórtex. Se almacenaron las muestras durante > 2 h a -20ºC. Posteriormente las células se lavaron con PBS una vez y se resuspendieron en 250 ml de PBS que contenía 50 \mug/ml de IP (Calbiochem # 537059), después las muestras se incubaron a 37ºC durante 30 minutos y posteriormente se analizaron en un FACSCalibur^{TM} para monitorizar la actividad fluorescente lineal de IP sobre FL2. La lectura permite la detección de una posible influencia directa o indirecta de los compuestos probados sobre el ciclo celular. Todos los compuestos activos de fórmula (I) y fórmula (II) secuestra la población celular en la fase G2M. En este ensayo, los compuestos mostraron una actividad a concentraciones tan bajas como 20 nM.
D) Potencial de la membrana mitocondrial
Este ensayo se realizó en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos. Se sembró un número apropiado de células (células adherentes: 3-5*10^{3}, células en suspensión: 8-10*10^{3}) en 80 ml de medio completo. Las células adherentes se incubaron durante 24 h para una correcta expansión antes de la adición de los compuestos prueba mientras que las células en suspensión se trataron inmediatamente con los compuestos prueba después del sembrado. Los compuestos prueba se añadieron en 20 \mul de medio completo que contiene un máximo de 5% de DMSO. Las concentraciones finales del compuesto en los ensayos están en el rango de 0,001 \muM -10 \muM. Tras 24 h o 48 h de incubación en condiciones de cultivo, se añadió a cada pocillo 10 \mul de medio que contiene JC-1 (Molecular Probes, T-3168) a 2-5 \mug/ml. Las placas de ensayo se incubaron durante 30 minutos adicionales y se analizaron posteriormente con un microscopio de fluorescencia invertido estándar utilizando los filtros FITC y TRITC. Las células con un potencial de membrana mitocondrial intacto (pmm) muestra una tinción naranja (visualizada con el filtro TRITC) mientras que las células con un pmm perturbado o nulo demostraron una tinción verde (visualizado con el filtro FITC). La lectura permite la determinación de la fracción de células que muestran una disipación del potencial de la membrana mitocondrial indicando fuertemente una muerte celular apoptótica como una función del tratamiento. Los resultados se indican en la Tabla 5. Las puntuaciones A, B, C y D se explican al final de la Tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5 Potencial de la membrana mitocondrial (lectura a las 48 h)
17
E) Unidades formadoras de colonias
Se sembró un número adecuado de células (100-150 células, dependiendo del tipo de célula) en 1 ml de medio completo en placas de 6 pocillos y se dejó que se adhirieran durante 48 h. Los compuestos se añadieron tras 48 h en una solución de 500 ml. Las concentraciones están en el rango de 0,001 \muM-3 \muM. Las placas control recibieron el mismo volumen de medio que contenía la cantidad apropiada de DMSO. Las placas se incubaron durante 5-7 días en condiciones de cultivo celular y posteriormente se contó el crecimiento de colonias (que contenían más de 30 células) utilizando un microscopio.

Claims (10)

1. Compuestos de fórmula (II)
18
en los que el anillo A se selecciona de entre los anillos de fórmula (A^{1}) y (A^{4})
19
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OCR^{2}R^{3}R^{4};
R^{x} es -(C=O)R^{1} o ciano;
R' es hidrógeno, OR^{14} o NHR^{15};
R^{2} es alquilo-C_{1}-C_{7}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, aciloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}; cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, heterociclil-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4};
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del otro, son hidrógeno, flúor o alquilo-C_{1}-C_{4};
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}, halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, alquiniloxi-C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-carbonilo-C_{1}-C_{4}; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, ariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, heteroariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}; amino-alquilo-C_{1}-C_{7} en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, amino-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo; alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}; arilo, heteroarilo, aril-alquilo-C_{1}-C_{7} o heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7}, en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno, amino, ciano y nitro; hidroxi, alcoxi-C_{1}-C_{4}, haloalcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, ariloxi, arilo alcoxi-C_{1}-C_{4}, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, alquiniloxi-C_{1}-C_{7}, alquilmercapto-C_{1}-C_{7}, alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7}, haloalquil-sulfinilo-C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o aminocarbonilo, y en el que el alquilo-C_{1}-C_{7} o alquilo-C_{1}-C_{4} en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4} o halógeno; con la excepción que, si R^{5} es bromo, R^{8} no puede ser flúor;
o R^{7} y R^{8} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi-C_{1}-C_{4}, haloalcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, ariloxi, heteroariloxi, alquilmercapto-C_{1}-C_{7}, alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7}, halo-alquilsulfinilo-C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilamino-C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo-C^{1}-C^{4}, halo-alquilo-C^{1}-C^{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, ariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, heteroariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}; amino-alquilo-C_{1}-C_{7} en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, amino-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo; aril-alquilo-C_{1}-C_{7} o heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7}, en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno, amino, ciano y nitro; hidroxi, alcoxi-C_{1}-C_{4}, haloalcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, ariloxi, aril-alcoxi-C_{1}-C_{4}, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, alquiniloxi-C_{1}-C_{7}, formiloxi, alquilcarboniloxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilcarboniloxi-C_{1}-C_{4}, aril-alquilcarboniloxi-C_{1}-C_{4}; OPO(OR)_{2} en el que los sustituyentes R, independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4} o aril-alquilo-C_{1}-C_{4}; alquilmercapto-C_{1}-C_{7}, alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7}, halo-alquilsulfinilo-C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; aminosulfonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o aminocarbonilo, y en el que el alquilo-C_{1}-C_{7} o alquilo-C_{1}-C_{4} en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; formilo, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, aril-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}; aminocarbonilo en el que el amino uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o sustituyentes adyacentes R^{9} y R^{10}, o R^{10} y R^{11}, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{14} representa hidrógeno, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenil-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido heteroaril-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenil-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido; o aminocarbonilo, amino-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4} o amino-alcoxi-carbonilo-C_{1}-C_{4}, en el que el amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y opcionalmente sustituido heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4}, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
R^{15} representa hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4} o alquilsulfonilo-C_{1}-C_{4} en el que alquilo-C_{1}-C_{4} puede estar sustituido por hidroxi, alcoxi-C_{1}-C_{4} o halógeno; alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4} o aminocarbonilo;
y sales de los mismos;
y en el que, si no se define de otra manera, acilo designa alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, cicloalquilcarbonilo-C_{3}-C_{7}, arilcarbonilo, aril-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4} o heteroarilcarbonilo;
arilo es fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, dihidro- o tetrahidronaftilo, y en fenilo o arilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes son alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, metilenedioxi, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, halo o nitro;
heteroarilo representa pirrolilo, tienilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofurilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, o purinilo, y en heteroarilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes son alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, amino, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, alquenilo-C_{1}-C_{4} y alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, halo o nitro;
en alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes son alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}, halo, di-alquilamino-C_{1}-C_{4} o acilamino;
heterociclilo designa pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, 3,4-dehidropiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, dioxolanilo, o tetrahidropiranilo, en el que un átomo de nitrógeno del anillo puede estar opcionalmente sustituido por alquilo-C_{1}-C_{4}, amino-alquilo-C_{1}-C_{4}, arilo, aril-alquilo-C_{1}-C_{4} o acilo, y un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido por alquilo-C_{1}-C_{4}, amino-alquilo-C_{1}-C_{4}, arilo, aril-alquilo-C_{1}-C_{4}, heteroarilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}, hidroxi o oxo;
un anillo alifático heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros formado por dos sustituyentes adyacentes sobre un anillo arilo o heteroarilo junto con al átomo de carbono al que están unidos es ciclopentano, ciclohexano, tales anillos en el que uno o dos átomos de carbono están sustituidos por oxígeno, o tales anillos en el que un átomo de carbono está sustituido por oxígeno y otro por nitrógeno, y está además opcionalmente sustituido por alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4} o alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}; y
un anillo aromático heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros formado por dos sustituyentes adyacentes sobre un anillo arilo o heteroarilo junto con al átomo de carbono al que están unidos es fenilo o piridilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo o pirazinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Los compuestos de la reivindicación 1 de fórmula (II) en el que
el anillo A se selecciona de entre los anillos de fórmula (A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OR^{2}R^{3}R^{4};
R^{x} es -(C=O)R^{1} o ciano;
R' es hidrógeno o OR^{14};
R^{2} es alquilo-C_{1}-C_{7}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, aciloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, o ciano;
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del otro, son hidrógeno, flúor o alquilo-C_{1}-C_{4};
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}, haloalcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, alquiniloxi-C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, ariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, heteroariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}; amino-alquilo-C_{1}-C_{7} en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, amino-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo; alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}; arilo, heteroarilo, aril-alquilo-C_{1}-C_{7} o heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7}, en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno, amino, ciano y nitro; alcoxi-C_{1}-C_{4}, haloalcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, ariloxi, aril-alcoxi-C_{1}-C_{4}, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, alquiniloxi-C_{1}-C_{7}, alquilmercapto-C_{1}-C_{7}, alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7}, halo-alquilsulfinilo-C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o aminocarbonilo, y en el que el alquilo-C_{1}-C_{7} o alquilo-C_{1}-C_{4} en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4} o halógeno; con la excepción que, si R5 es bromo, R^{8} no puede ser fluoro;
o R^{7} y R^{8} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi-C_{1}-C_{4}, haloalcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, ariloxi, heteroariloxi, alquilmercapto-C_{1}-C_{7}, alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7}, haloalquil-sulfinilo-C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}- alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, Cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, ariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, heteroariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}; amino-alquilo-C_{1}-C_{7} en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, amino-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo; aril-alquilo-C_{1}-C_{7} o heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7}, en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno, amino, ciano y nitro; alcoxi-C_{1}-C_{4}, haloalcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, ariloxi, aril-alcoxi-C_{1}-C_{4}, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, alquiniloxi-C_{1}-C_{7}, alquilmercapto-C_{1}-C_{7}, alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7}, halo-alquilsulfinilo-C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; aminosulfonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o aminocarbonilo, y en el que el alquilo-C_{1}-C_{7} o alquilo-C_{1}-C_{4} en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o sustituyentes adyacentes R^{9} y R^{10}, o R^{10} y R^{11}, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{14} representa hidrógeno, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenil-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenil-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido; o aminocarbonilo, amino-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4} o amino-alcoxi-carbonilo-C_{1}-C_{4}, en el que el amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
y sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Los compuestos de la reivindicación 1 de fórmula (II) en el que
el anillo A se selecciona de entre los anillos de fórmula (A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OR^{2}R^{3}R^{4};
R^{x} es -(C=O)R^{1} o ciano;
R^{1} es hidrógeno o OR^{14};
R^{2} es alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, halógeno, o ciano;
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del otro, son hidrógeno, flúor o alquilo-C_{1}-C_{4};
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}, haloalcoxi-C_{1}-C_{4},alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, alquiniloxi-C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
R^{5} y R^{6} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, ariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, heteroariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}; amino-alquilo-C_{1}-C_{7} en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, amino-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo; alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}; arilo, heteroarilo, aril-alquilo-C_{1}-C_{7} o heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7}, en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno, amino, ciano y nitro; alcoxi-C_{1}-C_{4}, haloalcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, ariloxi, aril-alcoxi-C_{1}-C_{4}, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, alquiniloxi-C_{1}-C_{7}, alquilmercapto-C_{1}-C_{7}, alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7}, halo-alquilsulfinilo-C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o aminocarbonilo, y en el que el alquilo-C_{1}-C_{7} o alquilo-C_{1}-C_{4} en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4} o halógeno;
o R^{7} y R^{8} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi-C_{1}-C_{4}, haloalcoxi-C1-C4, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, ariloxi, heteroariloxi, alquilmercapto-C_{1}-C_{7}, alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7}, haloalquil-sulfinilo-C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, ariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, heteroariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}; amino-alquilo-C_{1}-C_{7} en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, amino-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo; aril-alquilo-C_{1}-C_{7} o heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7}, en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno, amino, ciano y nitro; alcoxi-C_{1}-C_{4}, haloalcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, ariloxi, aril-alcoxi-C_{1}-C_{4}, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, alquiniloxi-C_{1}-C_{7}, alquilmercapto-C_{1}-C_{7}, alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7}, halo-alquilsulfinilo-C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; aminosulfonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o aminocarbonilo, y en el que el alquilo-C_{1}-C_{7} o alquilo-C_{1}-C_{4} en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o sustituyentes adyacentes R^{9} y R^{10}, o R^{10} y R^{11}, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{14} representa hidrógeno, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenil-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenil-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido; o aminocarbonilo, amino-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4} o amino-alcoxi-carbonilo-C_{1}-C_{4}, en el que el amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
y sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Los compuestos de la reivindicación 1 de fórmula (II) en el que
el anillo A se selecciona de entre los anillos de fórmula (A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OR^{2}R^{3}R^{4};
R^{x} es -(C=O)R^{1} o ciano;
R^{1} es OR^{14};
R^{2} es alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, halógeno, o ciano;
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del otro, son hidrógeno, flúor o alquilo-C_{1}-C_{4};
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}, haloalcoxi-C_{1}-C_{4},alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, alquiniloxi-C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-carbonilo-C_{1}-C_{4}; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, ariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, heteroariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}; amino-alquilo-C_{1}-C_{7} en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, amino-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo; alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}; arilo, heteroarilo, aril-alquilo-C_{1}-C_{7} o heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7}, en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno, amino, ciano y nitro; alcoxi-C_{1}-C_{4}, haloalcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, ariloxi, aril-alcoxi-C_{1}-C_{4}, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, alquiniloxi-C_{1}-C_{7}, alquilmercapto-C_{1}-C_{7}, alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7}, halo-alquilsulfinilo-C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-C1-C4-alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o aminocarbonilo, y en el que el alquilo-C_{1}-C_{7} o alquilo-C_{1}-C_{4} en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4} o halógeno;
o R^{7} y R^{8} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi-C_{1}-C_{4}, haloalcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, ariloxi, heteroariloxi, alquilmercapto-C_{1}-C_{7}, alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7}, halo-alquil-sulfinilo-C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}- alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, ariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, heteroariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}; amino-alquilo-C_{1}-C_{7} en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, amino-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo; aril-alquilo-C_{1}-C_{7} o heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7}, en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno, amino, ciano y nitro; alcoxi-C_{1}-C_{4}, haloalcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, ariloxi, aril-alcoxi-C_{1}-C_{4}, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, alquiniloxi-C_{1}-C_{7}, alquilmercapto-C_{1}-C_{7}, alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7}, halo-alquilsulfinilo-C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo; aminosulfonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o aminocarbonilo, y en el que el alquilo-C_{1}-C_{7} o alquilo-C_{1}-C_{4} en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o nitro;
o sustituyentes adyacentes R^{9} y R^{10}, o R^{10} y R^{11}, o R^{11} y R^{12} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{14} representa hidrógeno, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenil-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenil-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido; o aminocarbonilo, amino-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4} o amino-alcoxi-carbonilo-C_{1}-C_{4}, en el que el amino puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
y sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Los compuestos de la reivindicación 1 de fórmula (II) en el que
el anillo A se selecciona de entre anillos de fórmula (A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7};
X representa CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OR^{2}R^{3}R^{4};
R^{x} es -(C=O)R^{1} o ciano;
R^{1} es OR^{14};
R^{2} es alquilo-C_{1}-C_{4}, alquenilo-C_{1}-C_{7}, alquinilo-C_{1}-C_{7}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, halógeno o ciano;
R^{3} y R^{4}, independientemente el uno del otro, son hidrógeno, flúor o alquilo-C_{1}-C_{4}-C_{1}-C_{4};
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, alquiniloxi-C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno o nitro; o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, ariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, heteroariloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}; amino-alquilo-C_{1}-C_{7} en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, amino-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo; alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}; arilo, heteroarilo, aril-alquilo-C_{1}-C_{7} o heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7}, en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno, amino, ciano y nitro; alcoxi-C_{1}-C_{4}, haloalcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, ariloxi, aril-alcoxi-C_{1}-C_{4}, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, alquiniloxi-C_{1}-C_{7}, alquilmercapto-C_{1}-C_{7}, alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7}, halo -alquilsulfinilo-C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o aminocarbonilo, y en el que el alquilo-C_{1}-C_{7} o alquilo-C_{1}-C_{4} en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
o R^{6} y R^{7} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros;
R^{8} representa hidrógeno;
R^{9}, R^{11} y R^{12}, independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi-C_{1}-C_{4}, haloalcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, ariloxi, heteroariloxi, alquilmercapto-C_{1}-C_{7}, alquilsulfinilo-C_{1}-C_{7}, halo-alquil-sulfinilo-C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo-C_{1}-C_{7}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}; amino-alquilo-C_{1}-C_{7} en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, amino-alquilo-C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, amino-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxi-C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} y aminocarbonilo, alquenilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquinilo-C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo; aril-alquilo-C_{1}-C_{7} o heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{7}, en el que el arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}, halógeno, amino, ciano y nitro; alcoxi-C_{1}-C_{4}, haloalcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, cicloalquiloxi-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{4},ariloxi,aril-C_{1}-C_{4-}alcoxi, heteroariloxi, heteroaril-C_{1}-C_{4}-alcoxi, alqueniloxi-C_{1}-C_{7}, alquiniloxi-C_{1}-C_{7}, amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, di-alquilamino-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o aminocarbonilo, y en el que el alquilo-C_{1}-C_{7} o alquilo-C_{1}-C_{4} en cada caso puede estar sustituido por halógeno, alcoxi-C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilcarbonilo-C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}; aminocarbonilo en el que el amino está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo-C_{1}-C_{4}, cicloalquilo-C_{3}-C_{7}, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo; ciano, halógeno o
nitro;
R^{14} representa alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, aciloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido fenil-alquilo-C_{1}-C_{4}, heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo-C_{1}-C_{4}, o amino-alquilo-C_{1}-C_{4}, en el que el amino puede estar sustituido por alquilo-C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo-C_{1}-C_{4}, aciloxi-alquilo-C_{1}-C_{4}, acilo, fenil-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o heteroaril-alquilo-C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o en el que los dos sustituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno un heterociclilo;
y las sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Los compuestos de la reivindicación 1 de fórmula (II) en el que
A se selecciona de entre los anillos de fórmula (A^{1}) y (A^{4});
W representa CR^{7} y X representa CR^{5};
Y representa O;
R^{0} es OR^{2}R^{3}R^{4};
R^{x} es ciano;
R^{2} es alquilo-C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} y R^{6} independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, halo-alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, ciano, halógeno, o nitro;
o R^{5} y R^{6} junto con los átomos del anillo fenilo o piridina forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático de 5 o 8 miembros;
R' representa hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}, amino, opcionalmente sustituido por alquilo-C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo-C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{7} o aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo-C_{1}-C_{4}, aminocarbonilo, ciano, halógeno, o nitro;
R^{8} representa hidrógeno:
R^{9} representa hidrógeno:
R^{10} representa hidrógeno o halógeno:
R^{11} representa hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}, o halógeno:
R^{12} representa hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{4};
R^{14} representa alquilo-C_{1}-C_{4};
y las sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un método de elaboración de un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que un fenol o-sustituido de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\newpage
en el que A, Y y R^{x} poseen el mismo significado que el definido en la fórmula (II), reacciona con un compuesto de fórmula (X)
21
en el que W, X, R0, R6 y R8 poseen el mismo significado que el definido en la fórmula (II) y 2 es un grupo saliente.
y, si se desea, un compuesto obtenible de fórmula (II) se convierte en otro compuesto de fórmula (II), un compuesto libre de fórmula (II) se convierte en una sal, una sal obtenible de un compuesto de fórmula (II) se convierte en el compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de fórmula (II) se separa en los isómeros individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un transportador farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con el trasplante y/o enfermedad degenerativa.
10. Un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para utilizar en el tratamiento de una enfermedad neoplásica, enfermedad autoinmune, patología relacionada con el trasplante y/o enfermedad degenerativa.
ES07118973T 2003-12-22 2004-12-21 Componentes de tipo ariloxi y ariltoxia-cetofenona para el tratamiento del cancer. Expired - Lifetime ES2338060T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03405912 2003-12-22
EP03405911 2003-12-22
EP03405911 2003-12-22
EP03405912 2003-12-22
EP04405517 2004-08-19
EP04405517 2004-08-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2338060T3 true ES2338060T3 (es) 2010-05-03

Family

ID=34714028

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07118973T Expired - Lifetime ES2338060T3 (es) 2003-12-22 2004-12-21 Componentes de tipo ariloxi y ariltoxia-cetofenona para el tratamiento del cancer.
ES04804957T Expired - Lifetime ES2298853T3 (es) 2003-12-22 2004-12-21 Aroilfuranos y aroiltiofenos apropiados para el tratamiento del cancer.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04804957T Expired - Lifetime ES2298853T3 (es) 2003-12-22 2004-12-21 Aroilfuranos y aroiltiofenos apropiados para el tratamiento del cancer.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8486996B2 (es)
EP (2) EP1894917B1 (es)
JP (1) JP4805166B2 (es)
CN (1) CN101061101B (es)
AT (2) ATE381554T1 (es)
CA (1) CA2545821C (es)
DE (2) DE602004010845T2 (es)
ES (2) ES2338060T3 (es)
WO (1) WO2005061476A2 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1910385B1 (en) 2005-08-04 2013-07-24 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazoles and thiazolopyridines as sirtuin modulators
BRPI0708615A2 (pt) 2006-03-07 2011-06-07 Array Biopharma Inc compostos de pirazol heterobicìclicos e métodos de uso
ES2528797T3 (es) 2006-08-21 2015-02-12 Genentech, Inc. Compuestos de aza-benzotiofenilo y métodos de uso
ZA200900896B (en) * 2006-08-21 2010-06-30 Genentech Inc Aza-benzofuranyl compounds and methods of use
RU2448111C2 (ru) * 2006-08-21 2012-04-20 Дженентек, Инк. Соединения азабензофуранила и способ их применения
ES2376771T3 (es) * 2006-08-21 2012-03-16 Genentech, Inc. Compuestos aza-benzofuranilo y métodos de utilización
AU2008210455A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
CA2704266A1 (en) * 2007-11-02 2009-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta
RU2509078C2 (ru) 2008-07-01 2014-03-10 Дженентек, Инк. Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек
MX2010014565A (es) 2008-07-01 2011-03-04 Genentech Inc Isoindolona y metodos de uso.
ES2402087T3 (es) 2008-07-23 2013-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la pirazolopiridina quinasa
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
AU2009274023A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
MX2011001319A (es) * 2008-08-06 2011-04-05 Vertex Pharma Inhibidores de aminopiridina cinasa.
CA2760705A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines
EP2528917B1 (en) 2010-01-27 2016-10-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines useful for the treatment of autoimmune, inflammatory or (hyper)proliferative diseases
WO2011094288A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrazine kinase inhibitors
MX2012008643A (es) 2010-01-27 2013-02-26 Vertex Pharma Inhibidores de cinasas de pirazolopiridinas.
KR20210064310A (ko) 2018-09-22 2021-06-02 토렌트 파마슈티칼스 리미티드 피라졸 화합물의 제조 방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2350109A (en) * 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active benzofuranyl sulfonates
AU6315300A (en) 1999-07-26 2001-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Benzene derivatives and immunopotentiating compositions or drug-sensitivity restoring agents containing the same
GB9920872D0 (en) * 1999-09-04 1999-11-10 Glaxo Group Ltd Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
DE19947154A1 (de) * 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
CN1300116C (zh) * 2001-04-16 2007-02-14 卫材株式会社 1h－吲唑化合物
US7144885B2 (en) * 2002-02-22 2006-12-05 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fused tricyclic heterocycles useful for treating hyper-proliferative disorders
CN1639146A (zh) * 2002-02-22 2005-07-13 拜尔药品公司 用于治疗过度增生疾病的稠合三环杂环
US7429584B2 (en) * 2002-07-11 2008-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corporation Furo[2.3-b]pyridine derivatives for the treatment of hyper-proliferative disorders

Also Published As

Publication number Publication date
JP4805166B2 (ja) 2011-11-02
US20060205739A1 (en) 2006-09-14
WO2005061476A3 (en) 2006-01-26
CA2545821C (en) 2010-09-21
ATE381554T1 (de) 2008-01-15
CN101061101B (zh) 2011-09-07
EP1697336B1 (en) 2007-12-19
WO2005061476A2 (en) 2005-07-07
EP1697336A2 (en) 2006-09-06
DE602004010845T2 (de) 2008-12-04
ES2298853T3 (es) 2008-05-16
DE602004025302D1 (de) 2010-03-11
CN101061101A (zh) 2007-10-24
JP2007517787A (ja) 2007-07-05
DE602004010845D1 (de) 2008-01-31
US8486996B2 (en) 2013-07-16
ATE455765T1 (de) 2010-02-15
CA2545821A1 (en) 2005-07-07
EP1894917B1 (en) 2010-01-20
EP1894917A1 (en) 2008-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2338060T3 (es) Componentes de tipo ariloxi y ariltoxia-cetofenona para el tratamiento del cancer.
CN112552294B (zh) 含哌嗪杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
US7951957B2 (en) Substituted benzimidazoles and their use for inducing apoptosis
ES2300775T3 (es) Furazanobencimidazoles.
CN107531683B (zh) Usp7抑制剂化合物及使用方法
ES2351393T3 (es) Sulfopirroles.
ES2352748T3 (es) Fenilaminopiridinas y fenilaminopiracinas.
EP1655284A1 (en) 2-Phenylsulfopyrroles
EP1433789A1 (en) Pyrrolopyrazines and their use as selective apoptosis inducers
HK1248684B (en) Usp7 inhibitor compounds and methods of use