ES2338209T3 - Proceso para derivados de acido fenilacetico. - Google Patents

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Abstract

Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en donde R es metilo o etilo; R1 es cloro o flúor; R2 es hidrógeno o flúor; R3 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R4 es hidrógeno o flúor; y R5 es cloro, fluoro, trifluorometilo o metilo, dado que R1, R2, R4 y R5 no son todos fluoro cuando R es etilo y R3 es H; que comprende: la redisposición e hidrólisis de un compuesto de la Fórmula IX **(Ver fórmula)** para producir un compuesto de la Fórmula VIII **(Ver fórmula)** transformar el compuesto de la Fórmula VIII en el compuesto de la Fórmula I y, si se desea, proteger temporalmente cualesquier grupos reactivos que interfieren y luego aislar el compuesto resultante de la invención; y, si se desea, convertir el ácido libre de la Fórmula I en una sal o una sal resultante en el ácido libre o en otra sal.

Description

Proceso para derivados de ácido fenilacético.
La presente invención se relaciona con procesos para la producción de ácidos 2-fenilamino-5-alquifenil acéticos (los compuestos de la Fórmula I se dan adelante), intermedios de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y ésteres profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos;
1
en donde R es metilo o etilo;
R_{1} es cloro o flúor;
R_{2} es hidrógeno o flúor;
R_{3} es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi;
R_{4} es hidrógeno o flúor; y
R_{5} es cloro, fluoro, trifluorometilo o metilo,
dado que R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} no son todos fluoro cuando R es etilo y R_{3} es H.
La WO99/11605 describe ciertos derivados de ácido 5-alquil-2-fenilacético que se preparan mediante varios esquemas de reacción, por ejemplo al acoplar un yodobenceno con un derivado anilino, seguido por hidrólisis.
De acuerdo con lo anterior en un primer aspecto de la invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster profármaco fisiológicamente divisible y farmacéuticamente aceptable, que comprende dividir una lactama de la Fórmula II
2
en donde los símbolos son como se definieron anteriormente con una base.
Los procesos anteriores pueden incluir, si se desea, proteger temporalmente cualesquier grupos reactivos que interfieren y luego aislar el compuesto resultante de la invención; y, si se desea, convertir el ácido carboxílico libre del compuesto de la Fórmula I en un derivado de éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o si se desea, convertir el ácido libre de la Fórmula I en una sal o una sal resultante en el ácido libre o en otra sal.
Los procesos anteriores se pueden llevar a cabo bajo condiciones conocidas en la técnica para el clivaje hidrolítico de lactamas, preferiblemente con una base fuerte, tal como hidróxido de sodio acuoso (por ejemplo 30% de solución acuosa de NaOH), opcionalmente en la presencia de un disolvente orgánico miscible en agua tal como etanol o metanol, preferiblemente a temperatura elevada, por ejemplo en una temperatura en el rango de aproximadamente 50º a 100ºC, (por ejemplo como se describe generalmente en la Patente Estadounidense 3,558,690). La mezcla de reacción resultante se neutraliza convenientemente con un ácido, por ejemplo un ácido mineral tal como ácido clorhídrico para dar el producto de ácido libre de la Fórmula I, que se puede recuperar mediante cristalización, por ejemplo en el enfriamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y filtración.
Los ésteres profámaco farmacéuticamente aceptables son derivados de éster que son convertibles mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas para los ácidos carboxílicos libres de la Fórmula I. Tales ésteres son por ejemplo ésteres de alquilo inferior (tal como el éster metilo o etilo), ésteres de alquilo inferior- carboxi tal como el éster carboximetilo, ésteres de alquilo inferior- nitrooxi (tal como el éster 4-nitrooxibutilo), y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables representan sales de metal, tal como sales de metal alcalino, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como también sales de amonio, que se forman por ejemplo con mono- o dialquilaminas o amoniaco, tal como sales de dietilamonio, y con aminoácidos tal como sales arginina e
histidina.
Los compuestos preferidos de la Fórmula I que se pueden preparar de acuerdo con la presente invención incluyen:
ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',3',4',6'-tetrafluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloroanilino)fenilacético, sal de potasio;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloroanilino)fenilacético, sal de sodio;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'fluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloro-4'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',4'-difluro-6'-cloroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4',6'-dicloroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-4'-fluoro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-6'-cloroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',3',6'-trifluroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',3',5',6'-tetrafluoro-4'-etoxianilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-cloro-4',6'-difluroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-6'-fluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',4'-difluoro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-cloro-4'-fluoro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-4'-hidroxi-6'-fluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-6'-trifluorometilanilino)fenilacético, y
ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-6'-trifluorometilanilino)fenilacético,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y ésteres profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Particularmente los compuestos preferidos de la Fórmula I que se pueden preparar de acuerdo con la presente invención incluyen:
ácido 5-metil-2-(2',3',4',6'-tetrafluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'fluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloro-4'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-4'-fluoro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-6'-cloroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',3',6'-trifluroanilino)fenilacético, y
ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-6'-metilanilino)fenilacético,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y ésteres profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Así, preferiblemente también los procesos de la invención se pueden utilizar para preparar compuestos de la Fórmula I en los que R es metilo o etilo; R_{1}, es cloro o flúor; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es hidrógeno, flúor, cloro, metilo o hidroxi; R_{4} es hidrógeno; R_{5} es cloro, fluoro o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster profármaco farmacéuticamente aceptable.
La lactama de la Fórmula II se puede preparar mediante la oxidación de una lactama de la Fórmula III
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en donde los símbolos son como se definieron anteriormente.
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Se pueden utilizar condiciones de oxidación suaves estándar, tal como calentamiento con cantidades catalíticas de paladio sobre carbón en un disolvente apropiado, por ejemplo xileno.
La lactama de la Fórmula III se puede preparar al acoplar un derivado anilino de la Fórmula IV
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en donde los símbolos son como se definieron anteriormente, con un derivado ciclohexanona de la Fórmula Va o un derivado ciclohexanona sustituido amino de la Fórmula Vb
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en donde R es etilo o metilo y R' es alquilo inferior o similar.
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El acoplamiento de IV con Va y Vb típicamente involucra la eliminación de agua o la amino secundaria, HNR'_{2}, por ejemplo bajo condiciones acídicas.
El Vb se puede preparar mediante la reacción de los sustituyentes amino de derivado ciclohexano de la Fórmula Vb'
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en donde R y R' son como se definieron anteriormente, con metilo o etilo glioxilato. El Vb se puede convertir a Va mediante hidrólisis, por ejemplo como se describe aquí adelante en los ejemplos.
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Alternativamente la lactama de la Fórmula II se obtiene mediante la ciclización de un compuesto de la Fórmula VII
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en donde los símbolos son como se definieron anteriormente.
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El proceso de ciclización se lleva a cabo convenientemente bajo condiciones de alquilación de Friedel-Crafts, por ejemplo en la presencia de un catalizador Friedel-Crafts tal como cloruro de aluminio o dicloruro de aluminio etilo, preferiblemente a temperatura elevada, por ejemplo una temperatura en el rango de aproximadamente 100º a aproximadamente 180ºC. La reacción de ciclización se puede llevar a cabo en la presencia de un disolvente inerte tal como diclorobenceno, o preferiblemente una fusión del compuesto de la Fórmula VII se calienta con el catalizador Friedel-Crafts.
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El compuesto de la Fórmula VII se prepara mediante N-acilación de una difenilamina de la Fórmula VIII
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en donde los símbolos son como se definieron anteriormente con un cloruro haloacetilo.
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Por ejemplo, el compuesto de la Fórmula VIII se calienta, por ejemplo a aproximadamente 80ºC, con cloroacetilcloruro. El producto se puede recuperar al diluir la mezcla de reacción con el disolvente, por ejemplo 2-propanol, y cristalización.
El compuesto de la Fórmula VIII se puede obtener mediante redisposición e hidrólisis de un compuesto de la Fórmula IX.
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en donde los símbolos son como se definieron anteriormente.
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Convenientemente el compuesto de la Fórmula IX se trata con una base orgánica, por ejemplo un alcóxido de metal álcali tal como sodio metóxido, preferiblemente con calentamiento, por ejemplo a una temperatura de por lo menos aproximadamente 75ºC. Durante este procedimiento un producto intermedio de la Fórmula X,
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en donde los símbolos son como se definieron anteriormente, forma como un resultado de la reacción de redisposición inicial, pero experimenta división directa bajo las condiciones de reacción prevalentes para dar el compuesto difenilamina de la Fórmula VIII.
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Alternativamente el compuesto difenilamina de la Fórmula VIII se puede obtener al acoplar el derivado halobenceno correspondiente de la Fórmula XI
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En donde X es un halógeno, por ejemplo I o Br, y los otros símbolos son como se definieron anteriormente con p-toluidina o 4-etilo anilina.
Tal una reacción de acoplamiento se pueden llevar a cabo mediante el uso de la química Buchwald. Por ejemplo, el compuesto de la Fórmula XI y la p-toluidina o 4-etilo anilina se mezclan con una base orgánica, por ejemplo butilato terciario de sodio, y un ligando apropiado, por ejemplo BINAP, en un disolvente orgánico tal como tolueno; se agrega un compuesto paladio o precursor catalizador tal como Pd(dba)_{2} y la mezcla de reacción se calienta. Después de enfriar y tratamiento con ácido, por ejemplo HCl, el producto difenilamina de la Fórmula VIII se puede recuperar de la fase orgánica de la mezcla de reacción.
En una alternativa adicional, el compuesto difenilamina de la Fórmula VIII se puede obtener al acoplar el derivado anilina correspondiente de la Fórmula IV
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como se definió anteriormente con 4-bromotolueno o 1-etil-4-bromobenceno. Tal una reacción de acoplamiento se pueden llevar a cabo de forma similar mediante el uso de la química Buchwald. Por ejemplo, el compuesto de la Fórmula IV y el 4-bromotolueno o 1-etil-4-bromobenceno se mezclan con una base orgánica, por ejemplo butilato terciario de sodio en un disolvente orgánico tal como tolueno; un compuesto paladio o precursor catalizador por ejemplo Pd(dba)_{2}, y un ligando, por ejemplo P(tBu)_{3}, o BINAP, se agregan a esta mezcla de reacción que luego se agita a temperatura elevada, por ejemplo 110ºC, hasta la terminación de la reacción, por ejemplo durante la noche. De forma similar el producto difenilamina de la Fórmula VIII se puede recuperar de la fase orgánica de la mezcla de reacción, por ejemplo después de enfriar y tratamiento con ácido, por ejemplo HCl.
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El compuesto de la Fórmula IX se puede preparar mediante la alquilación del derivado fenol correspondiente de la Fórmula XII
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en donde los símbolos son como se definieron anteriormente, con 2-cloro-N-(4-metilfenil)acetamida o 2 cloro-N-(4-etilfenil)acetamida. Por ejemplo, el compuesto de la Fórmula XII y 2-cloro-N-(4-metilfenil)acetamida o 2-cloro-N-(4-etilfenil)acetamida se mezclan en un disolvente orgánico tal como 2-propanol en la presencia de una base, por ejemplo K_{2}CO_{3} y la mezcla de reacción hierve hasta la terminación de la reacción, por ejemplo durante aproximadamente 4 horas. Se puede preparar 2-cloro-N-(4-metilfenil)acetamida y 2-cloro-N-(4-etilfenil)acetamida, por ejemplo in situ, mediante la reacción de 4-metil- o 4-etilanilina con cloruro cloroacetilo. El compuesto de la Fórmula IX se puede recuperar de la mezcla de reacción si se desea. Preferiblemente, sin embargo, el compuesto de la Fórmula IX no se aísla pero se convierte al compuesto de la Fórmula VIII, mediante redisposición y hidrólisis como se describió anteriormente que se lleva a cabo en la mezcla de reacción del producto que resulta de la alquilación del compuesto de la Fórmula XII.
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Alternativamente la difenilamina de la Fórmula VIII se puede preparar mediante la oxidación del compuesto correspondiente de la Fórmula XIII (o el tautómero del mismo)
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en donde los símbolos son como se definieron anteriormente.
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La reacción de deshidrogenación se puede llevar a cabo mediante métodos clásicos, por ejemplo mediante tratamiento con yodo, por ejemplo I_{2} en THF/AcOH.
El compuesto de la Fórmula XIII se puede preparar mediante acoplamiento de 1-metoxi-4-metilciclohexa-1,4-dieno o 1-metoxi-4-etilciclohexa-1,4-dieno con un derivado anilino de la Fórmula IV como se definió anteriormente.
Esta reacción de acoplamiento se pueden llevar a cabo en la presencia de un catalizador tal como TiCl_{4}, en disolventes orgánicos por ejemplo THF y clorobenceno, preferiblemente con enfriamiento, por ejemplo a aproximadamente -40ºC.
Se puede preparar 1-metoxi-4-metilciclohexa-1,4-dieno o 1-metoxi-4-etilciclohexa-1,4-dieno mediante la reducción parcial de 4-metilanisol o 4-etilanisol mediante reducción Birch, por ejemplo mediante tratamiento con Na en amoniaco líquido, por ejemplo como se describe por Subba Rao et al. Australian Journal of Chemistry 1992, 45, p. 187-203.
Convenientemente el compuesto de la Fórmula XIII no se aísla, pero la reacción de acoplamiento entre el compuesto de la Fórmula IV y el 1-metoxi-4-metilciclohexa-1,4-dieno o 1-metoxi-4-etilciclohexa-1,4-dieno, se sigue por oxidación para dar el derivado difenilamina de la Fórmula VIII.
En compuestos e intermedios de partida, que se convierten a los compuestos de las Fórmulas I a XIII en una forma como se describió aquí anteriormente, los grupos funcionales presentes tal como grupos amino, hidroxi y carboxilo, se protegen opcionalmente mediante grupos protectores convencionales que son comunes en la química orgánica preparativa. Los grupos hidroxi, amino y carboxilo protegidos son aquellos que se pueden convertir bajo condiciones moderadas en grupos amino, hidroxi y carboxilo libres sin que otras reacciones colaterales indeseables tomen lugar. Por ejemplo, los grupos protectores hidroxi son preferiblemente grupos bencilo o bencilo sustituidos.
Los procesos para la preparación de los derivados 2-fenilamino-5-alquilo de ácido fenilacético como se describió anteriormente se muestran esquemáticamente en la siguiente página.
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Preparación de ácidos 2-Arilamino-arilacéticos (Inhibidores COX-2) En vista de las metodologías sintéticas
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Los procesos para la producción de los compuestos de las Fórmulas II, III, VII, VIII, IX, X y XIII como se describió anteriormente se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
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Así en aspectos adicionales la invención incluye un proceso seleccionado de
a) Un proceso para la producción de la lactama de la Fórmula II
16
que comprende la oxidación de una lactama de la Fórmula III
17
b) Un proceso para la producción de la lactama de la Fórmula II como se definió anteriormente, que comprende la ciclización de un compuesto de la Fórmula VII
18
c) Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula III como se definió anteriormente que comprende acoplar un derivado anilino de la Fórmula IV
19
con un derivado ciclohexanona de la Fórmula Va o un derivado ciclohexanona sustituido amino de la Fórmula Vb
20
en donde R es etilo o metilo y R' es alquilo inferior o similar
d) Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula VII que comprende N-acilación de una difenilamina de la Fórmula VIII
21
con un cloruro haloacetilo
e) Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula VIII que comprende la redisposición e hidrólisis de un compuesto de la Fórmula IX.
22
f) Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula VIII que comprende el acoplamiento de un derivado halobenceno de la Fórmula XI
23
en los que X es Halo, con p-toluidina o 4-etil-anilina;
g) Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula VIII que comprende acoplar un derivado anilino de la Fórmula IV con 4-bromotolueno o 1-etil-4-bromobenceno;
h) Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula VIII que comprende la división de un compuesto de la Fórmula X
24
i) Un proceso para la formación de un compuesto de la Fórmula X que comprende la redisposición de un compuesto de la Fórmula IX
j) Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula IX que comprende la alquilación de un compuesto de la Fórmula XII con 2-cloro-N-(4-metilfenil)acetamida o 2 cloro-N-(4-etilfenil)acetamida
k) Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula VIII que comprende la alquilación de un compuesto de la Fórmula XII con 2-cloro-N-(4-metilfenil)acetamida o 2 cloro-N-(4-etilfenil)acetamida seguido por redisposición y la división del compuesto intermedio de la Fórmula IX;
l) Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula VIII que comprende oxidación del compuesto correspondiente de la Fórmula XIII (o el tautómero del mismo)
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m) Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula XIII que comprende acoplar 1-metoxi-4-metilciclohexa-1,4-dieno o 1-metoxi-4-etilciclohexa-1,4-dieno con un derivado anilino de la Fórmula IV como se definió anteriormente, y
n) Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula VIII que comprende acoplar 1-metoxi-4-metilciclohexa-1,4-dieno o 1-metoxi-4-etilciclohexa-1,4-dieno con un derivado anilino o formula IV, seguido por deshidrogenación
en donde todos los símbolos utilizados son como se definieron anteriormente.
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Uno o más de los procesos a) a n) anteriores se pueden utilizar en la secuencia apropiada (ver el esquema dado anteriormente) en la preparación del compuesto de la Fórmula I.
Así la invención proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula I
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en donde los símbolos son como se definieron anteriormente, que comprende uno o más de los procesos seleccionados de procesos a) a n) como se definió anteriormente, opcionalmente en combinación con un proceso de acuerdo con el primer aspecto de la invención.
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Todavía adicionalmente la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster profármaco farmacéuticamente aceptable, cuando se prepara por un proceso que comprende uno o más de los procesos a) a n) como se definió anteriormente, preferiblemente con un proceso de acuerdo con el primer aspecto de la invención.
Los compuestos de las Fórmulas II, III, VII, VIII, IX, X y XIII se incluyen por estar dentro del alcance de la presente invención.
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Así en aspectos todavía adicionales de la invención se proporciona un compuesto seleccionado de:
a) Un compuesto de la Fórmula II
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b) Un compuesto de la Fórmula III
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c) Un compuesto de la Fórmula VII
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d) Un compuesto de la Fórmula VIII
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e) Un compuesto de la Fórmula IX
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f) Un compuesto de la Fórmula X
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y
g) Un compuesto de la Fórmula XIII, o un tautómero del mismo
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en donde los símbolos son como se definieron anteriormente.
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Los compuestos de la Fórmula XII en los que en uno de R_{1} o R_{6} es cloro y el otro es flúor se puede preparar mediante métodos conocidos en la técnica de la clorinación de los fenoles, preferiblemente en la presencia de cantidades catalíticas de una amina secundaria, por ejemplo diisopropilamina. En una realización preferida de acuerdo con la presente invención, la reacción de clorinación comprende la adición simultánea de cloro y fenol a la mezcla de reacción, preferiblemente utilizando fracción de hexano como el disolvente. Se ha encontrado que la adición simultánea de por lo menos parte, preferiblemente la mayoría, del cloro y el fenol a la mezcla de reacción da aumento a alta productividad y selectividad en producción del producto deseado cuando se compara con los productos colaterales indeseados. Adicionalmente el uso de la fracción de hexanos permite el aislamiento del producto fenol deseado en alta pureza (por ejemplo 99%) mediante cristalización.
La invención se describe adicionalmente por vía de ilustración solamente en los siguientes Ejemplos.
Ejemplos
Los compuestos difenilamina de la Fórmula VIII
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se preparan por la química Buchwald como se describe adelante en los Ejemplos 1 y 2, mediante acoplamiento de un derivado anilino de la Fórmula IV
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con 4-bromotolueno o 1-etil-4-bromobenceno como se describe en el Ejemplo 1, o mediante acoplamiento de un derivado halobenceno de la Fórmula XI
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con p-toluidina o 4-etilanilina como se describe en el Ejemplo 2. Los compuestos de la Fórmula VIII así obtenidos se pueden convertir en los compuestos correspondientes de la Fórmula I mediante procedimientos como se describe adelante.
Ejemplo 1a N-(2',3',4',6'-Tetrafluorofenil)-4-metilanilina 
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Una mezcla de 2,3,4,6-tetrafluoroanilina (0.72 g, 4.4 mmol), 4-bromotolueno (0.8 g, 4.7 mmol), tolueno (55 ml), terc-butóxido de sodio (0.8 g, 8.3 mmol), tri-terc-butilfosfino (130 mg, 0.64 mmol) y bis-dibencilidenoacetona-paladio (0) (125 mg, 0.2 mmol) se calienta bajo nitrógeno a 85ºC durante 3 h. Después de enfriar, se agrega agua (50 ml), HCl ac. concentrado (10 ml) e hiflo (1 g) y se continúa agitando durante aproximadamente una hora seguido por filtración. La fase orgánica se lava con agua dos veces, se evapora y el residuo se somete a cromatografía flash en sílice (45 g) utilizando heptano/tolueno (2:1) como el eluyente para proporcionar N-(2',3',4',6'-Tetrafluorofenil)-4-metilanilina (0.92 g, 3.6 mmol) como un aceite que se cristaliza (pf. 64-65ºC).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2.20 (s, 3H, CH_{3}); 6.63 [d, 8.2 Hz, 2H, HC(2), HC(6)]; 6.99 [d, 8.2 Hz, 2H, HC(3), HC(5)]; 7.56 [m asimétrico, 1H, HC(5')]; 7.84 (s, 1H, NH).
N,N-Bis-p-tolil-2,3,4,6-tetrafluoroanilina se aísla como un subproducto, pf: 94.96ºC.
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Ejemplo 1b N-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenil)-4-etilanilina 
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Una mezcla de 2,3,5,6-tetrafluoroanilina (4.5 g, 27.3 mmol), 4-etilbromobenceno (5.0 g, 27 mmol), tolueno (50 ml), terc-butóxido de sodio (4.67 g, 48 mmol), tri-terc-butilfosfino (217 mg, 1.07 mmol) y bis-dibencilidenoacetona-paladio (0) (260 mg, 0.45 mmol) se calienta bajo nitrógeno a 85ºC durante 15.5 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se agregan agua (30 ml), ácido clorhídrico concentrado (20 ml) e hiflo. Después de agitar durante 45 minutos, la mezcla se filtra y la fase orgánica se lava con agua tres veces. El disolvente se evapora in vacuo y el residuo se cromatografía en sílice utilizando hexano/tolueno (9:1 a 3:1) proporcionando N-(2',3',5',6'-tetrafluorofenil)-4-etilanilina como un líquido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 1.26 (t, 3H, CH3); 2.65 (q, 2H, CH2); 5.65 (s, 1H, NH); 6.73 [tt, 1H, H-C(4')]; 6.88 [d, 2H, HC (2,6)]; 7.15 [d, 2H, H-C(3,5)].
MS, m/z: 268 (M-H), 248 (M-HF).
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Ejemplo 1c N-(2'-Cloro-4'-fluoro-6'-metilfenil)-4-metilanilina 
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Se disuelven 3.08 g (19.3 mmol) de 2-clor-4-fluoro-6-metil-anilina (preparado de N-acetil-4-fluoro-2-metilanilina mediante clorinación seguido por hidrólisis), 3.48 g (20.3 mmol) de 4-bromotolueno en 55 ml de tolueno y después de la adición de 3.43 g (36 mmol) de terc-butóxido de sodio, 166 mg (0.82 mmol) de tri-terc-butilfosfino y 460 mg (0.8 mmol) de bis-dibencilidenoacetona-paladio(0), la mezcla se calienta con agitación bajo nitrógeno a 90ºC durante 40 minutos. El trabajo acídico acuoso usual (50 ml agua, 10 ml conc. HCl, 1 g hiflo, se filtra, se lava la fase orgánica con agua, se seca, se evapora) da 5.5 g del producto crudo que se puede purificar mediante cromatografía flash utilizando sílice y heptano como el eluyente proporcionando 3.52 g de N-(2'-cloro-4'-fluoro-6'-metilfenil)-4-metilanilina como una sustancia aceitosa.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2.18 (s, 3H, CH3); 6.37 (d, 2H, H-C(2,6)]; 6.92 [d, 2H, H-C(3,5)]; 7.19 (dd, 1H, H-C(5')]; 7.32 (s, 1H, NH); 7.35 (dd, 1H, HC(3')].
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Ejemplo 1d N-(2'-Cloro-6'-metilfenil)-4-metilanilina 
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Se hacen reaccionar 1.02 g (7.2 mmol) de 2-cloro-6-metilanilina, 1.23 g (7.2 mmol) 4-bromotolueno, 1.15 g (12 mmol) terc-butóxido de sodio, 160 g (0.7 mmol) tri-terc-butilfosfino y 130 mg (0.23 mmol) bis-dibencilidenoacetona-paladio(0) en 50 ml tolueno bajo nitrógeno a 90ºC durante 20 minutos y a 60ºC durante la noche. El trabajo acuoso (3N HCl, con hiflo, se lava la fase orgánica con agua) y la cromatografía flash en sílice utilizando heptano/tolueno (4:1) como el eluyente proporciona 1.49 g de N-(2'-cloro-6'-metilfenil)-4-metilanilina.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 2.21 (s, 3H, C-6'-CH3); 2.29 (s, 3H, C-4-CH3); 5.61 (s, br, 1H, NH); 6.57 [d, 2H, HC(2,6)]; 7.04 [d, 2H, HC(3,5)]; 7.07 [t bajo señal a 7.04, 1H, HC(4')]; 7.16 [d, 2H, H(C5')]; 7.33 [d, 1H, H(C3')].
N,N-Bis-p-tolil-2-cloro-6-metilanilina (9 mg) se aísla como un subproducto.
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Ejemplo 1e N-(2'-Cloro-6'-metilfenil)-4-etilanilina 
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A una solución de 5.2 g (37 mmol) de 2-cloro-6-metilanilina y 6.95 g (37.6 mmol) de 4-etilo bromobenceno en 50 ml de tolueno se agrega 6.5 g (68 mmol) de terc-butóxido de sodio, 180 mg (0.89 mmol) tri-terc-butilfosfino (disuelto en 2 ml de tolueno) y 300 mg (0.52 mmol) de bis-dibencilidenoacetona paladio(0). La mezcla se calienta bajo nitrógeno a 90ºC durante 3 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. Se agregan Hiflo (1 g), agua (30 ml) y ácido clorhídrico conc. (10 ml) y después de agitación durante 30 minutos la mezcla se filtra. La fase orgánica se lava con agua (30 ml) dos veces y se evapora. El residuo se somete a la cromatografía flash en sílice (75 g) se eluye con heptano para proporcionar 5.3 g (21.6 mmol, 58%) de N-(2'-cloro-6'-metilfenil)-4-etilanilina como un líquido casi incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1.10 (t, 3H, CH3-CH2-); 2.10 [s, 3H, CH3-C(6')]; 2.50 (q, 2H, CH3-CH2-; 5.54 (s, br, 1H, NH); 6.48 [d, 2H, H(2,6)]; 6.93 [t, 1H, H(C4')]; 6.95 [d, 2H, HC(3,5)]; 7.05 [d, 1H, H(5')]; 7.22 [d, 1H, HC(3')].
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Ejemplo 1f N-(2',4'-Dicloro-6'-metilfenil)-4-etilanilina 
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La mezcla de 2,4-dicloro-6-metilanilina (3.313 g, 18.8 mmol), 4-etilo bromobenceno (3.64 g, 20 mmol), terc-butóxido de sodio (3.41 g, 35 mmol), BINAP racémico (0.274 g, 0.44 mmol), bis-dibencilidenoacetona-paladio(0) (250 mg, 0.43 mmol) y tolueno (50 ml) se pone en reflujo bajo nitrógeno durante 22 h. La mezcla se enfría, se trata con agua (40 ml), HCl conc. (10 ml), hiflo (1.7 g) se agita durante un adicional de 30 minutos y se filtra. La fase orgánica se lava con agua dos veces y se evapora. El producto crudo (6.88 g) se purifica mediante cromatografía flash (sílice, tolueno) para proporcionar 2.93 g de N-(2',4'-dicloro-6'-metilfenil)-4-etilanilina.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1.15 (t, 3H, CH3-CH2-Ar); 2.08 (s, 3H, C-6'-CH3); 2.50 (q, 2H, CH3-CH2-Ar); 5.42 (s, br., 1H, NH); 6.50 [d, 2H, HC(2.6,)]; 6.96 [d, 2H, HC(3,5)]; 7.10 [s, 1H, HC(5')]; 7.25 [s, 1H, H(3')].
La reacción procede mucho más rápido aún a 85ºC cuando BINAP se reemplaza por tri-terc-butilfosfino; sin embargo N,N-di-(4-etilfenil)-2',4'-dicloro-6'-metilanilina se forma como un subproducto en cantidades considerables cuando se utiliza exceso de 4-etilo bromobenceno. Este subproducto se puede aislar como un sólido, pf: 74-75ºC; ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 1.24 (t, 6H, CH_{2}-CH_{3}); 2.09 (s, 3H, C-6'-CH_{3}); 2.61 (q, 4H, CH_{2}-CH_{3}); 6.89 [d, 4H, HC(2,6)]; 7.06 [d, 4H, HC(3,5)]; 7.20 [s, 1H, HC (5')]; 7.36 [s, 1H, HC(3')]; MS: 383 (M+), 368 (M-CH3), 354 (M-CH2CH3).
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Ejemplo 2 N-(2',3',6'-Trifluorofenil)-4-etilanilina
43
A una solución de 1.21 g de 4-etilanilina, 1.10 g de 2,3,6-trifluoro-bromobenceno en 10 g de tolueno se agrega consecutivamente 350 mg BINAP y 300 mg de bis-dibencilidenoaceton-paladio (0) [Pd(dba)_{2}) en 3 ml de tolueno y 0.9 g de terc-butóxido de sodio en 3 ml de tolueno. La mezcla se enjuaga con nitrógeno y se calienta durante 6 h bajo reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan agua (30 ml), ácido clorhídrico concentrado (10 ml) e hiflo (1 g) y se continúa agitando durante 1 h. La mezcla se filtra y el filtrado se separa en sus fases. La fase orgánica se lava tres veces con agua, se seca utilizando sulfato de magnesio y se evapora hasta secado. El residuo se puede utilizar como tal en la siguiente etapa o se purifica por cromatografía flash en sílice utilizando tolueno como el eluyente proporcionando 1.13 g de N-(2',3', 6'-trifluorofenil)-4-etilanilina.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1.14 (t, 7.7 Hz, 3H, CH3-CH2-Ar); 2.53 (q, 7.7 Hz, 2H, CH3-CH2-Ar); 5.29 (br. s, 1H, NH); 6.7-6.81 [m, 2H, C-4'-H, HC(5')]; 6.75 [d, 2H, HC(2,6)]; 7.02 [d, 8.5 Hz, 2H, HC(3,5)].
Los compuestos difenilamina de la Fórmula VIII, por ejemplo como se preparó anteriormente en los Ejemplos 1 y 2, se convierten a los compuestos correspondientes de la Fórmula VII
44
como se describe en el Ejemplo 3.
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Ejemplo 3a N-(2',3',4',6'-Tetrafluorofenil)-N-cloroacetil-4-metilanilina
45
La mezcla de N-(2',3',4',6'-tetrafluorofenil)-4-metilanilina (0.82 g, 3.2 mmol) y cloruro cloroacetilo (1.6 g) se calienta con agitación a 90ºC bajo nitrógeno durante 1.3 h. Para destruir el exceso del cloruro ácido, se agrega 2-propanol y agua (2 ml cada) y la agitación se continúa durante la noche a temperatura ambiente. Después de agregar tolueno (20 ml), la mezcla se extrae con bicarbonato de sodio y la fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora hasta secado. El residuo se purifica por cromatografía flash (sílice, tolueno) para obtener N-(2',3',4',6'-tetrafluorofenil)-N-cloroacetil-4-metilanilina (0.98 g, 2.95 mmol) como un aceite.
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Ejemplo 3b N-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenil)-N-cloroacetil-4-etilanilina
46
N-(2',3',5',6'-tetrafluorofenil)-4-etilanilina (2.05 g) y cloruro cloroacetilo (1.99 g) se mezcla sin el disolvente y se calienta con agitación a 90ºC bajo nitrógeno durante 20 h. Se agregan tetrahidrofurano (10 ml) y bicarbonato de sodio acuoso después de enfriar y se continúa agitando durante aproximadamente 1 hora. La fase orgánica se diluye con tolueno y se lava con agua tres veces y se seca sobre sulfato de magnesio. Se evapora y la cromatografía del residuo (sílice, tolueno) da N-(2',3',5',6'-tetrafluorofenil)-N-cloroacetil-4-etilanilina (1.84 g) como un sólido que se recristaliza a partir de heptano, pf.: 72ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMF-d7, 140ºC): 1.25 (t, 3H, CH3); 2.70 (q, 2H, CH2); 4.28 (s, 2H, CH2-CO); 7.35 [d, 2H, HC(3,5)]; 7.43 [d, 2H, HC(2,6)]; 7.65 [tt, 1H, HC(4')].
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Ejemplo 3c N-(2'-Cloro-4'-fluoro-6'-metilfenil)-N-cloroacetil-4-metilanilina
47
Se hace reaccionar 1.32 g de N-(2'-Cloro-4'-fluoro-6'-metilfenil)-4-metilanilina con cloruro cloracetilo (1.76 g) a 90ºC durante 30 minutos. La mezcla fría se agita con tolueno (20 ml) y carbonato de sodio ac. durante 30 minutos y la fase orgánica se evapora. El residuo se purifica por cromatografía flash en sílice utilizando tolueno proporcionando 1.04 g de N-(2'-cloro-4'-fluoro-6'-metilfenil)-N-cloroacetil-4-metilanilina como un sólido que se recristaliza a partir de heptano/2-propanol (9:1), pf.: 96-97ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMF-d7, 120ºC, todos los picos aparecen ampliados o divididos): 2.43 (s, 3H,CH_{3}); 4.31 (s, 2H, Cl-CH_{2}-CO); 7.31 [d, 1H, HC(5')]; 7.32 y 7.40 [AB, 4H, C-HC(2,6) y HC(3,5)]; 7.45 [s, 1H, HC(3')].
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Ejemplo 3d N-(2'-Cloro-6'-metilfenil)-N-cloroacetil-4-metilanilina
48
La solución de N-(2'-cloro-6'-metilfenil)4-metilanilina (1.4 g) en 2.21 g cloruro cloroacetilo se calienta a 90ºC durante 4 h. La mezcla se diluye con tolueno (25 ml), se enfría a temperatura ambiente y se lava con carbonato de sodio ac. La fase orgánica se seca, se evapora y el residuo se somete a cromatografía flash [57 g sílice, tolueno y tolueno/acetato de etilo (98:2)] para proporcionar 1.45 g de N-(2'-Cloro-6'-metilfenil)-N-cloroacetil-4-metilanilina que se cristaliza a partir de heptano, pf: 113-114ºC.
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Ejemplo 3e N-(2'-Cloro-6'-metilfenil)-N-cloroacetil-4-etilanilina
49
Se trata N-(2'-Cloro-6'-metilfenil)-N-4-etilanilina (4.95 g, 20 mmol) con cloruro cloroacetilo (3.23 g, 28.5 mmol) y la mezcla se calienta con agitación bajo nitrógeno a 95ºC durante 40 minutos. Después de agregar 2-propanol (5 ml) y enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con tolueno y se extrae con bicarbonato de sodio ac. La fase orgánica se lava con agua y se evapora hasta secado. La cromatografía flash en sílice (55 g) utilizando tolueno como el eluyente proporciona 5.66 g (17.6 mmol, 88%) de N-(2'-cloro-6'-metilfenil)-N-cloroacetil-4-etilanilina como un líquido viscoso.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMF-d7, 140ºC): 1.22 (t, 3H, CH_{3}-CH_{2}-), 2.32 (s, 3H, CH3-C6'); 2.65 (q, 2H, CH_{3}-CH_{2}-); 4.12, 4.18 (AB, 2H, CH_{2}-Cl); 7.22 y 7.31 [cada d, cada 2H, HC(2,6) y HC(3,5)]; 7.3-7.5 [m, 3H, HC(3',4',5')].
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Ejemplo 3f N-(2',4'Dicloro-6'-metilfenil)-N-cloroacetil-4-etilanilina
50
N-(2',4'Dicloro-6'-metilfenil)-4-etilandina (4.83 g como una mezcla con el subproducto N,N-di-(4-etilfenil)-2',4'-dicloro-6'-metilanilina) se disuelve en 4.18 g de cloruro cloroacetilo y se calienta a 100ºC durante 1.5 h. La mezcla se enfría, se diluye con tolueno (50 ml) y se extrae con bicarbonato de sodio ac. La fase orgánica se evapora hasta secado y se cromatografía en sílice (75 g) se eluye con tolueno para proporcionar N,N-di-(4-etilfenil)-2',4'-dicloro-6'-metilanilina que no reacciona y N-(2',4'-dicloro-6'-metilfenil)-N-cloroacetil-4-etilanilina (2.95 g). Una muestra cristalizada se funde a 83-84ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMF-d7, 140ºC): 1.22 (t, 3H, CH_{3}-CH_{2}); 2.31 (s, 3H, C-6'-CH_{3}); 2.56 (q, 2H, CH_{3}-CH_{2}); 4.20 (s, dividido, 2H, Cl-CH_{2}-CO); 7.35, 7.42 [AB, 4H, HC(2,6) y HC(3,5) respectivamente]; 7.40 [s, br. 1H, HC(5')], 7.53 [s, br, 1H, HC(3')].
Alternativamente los compuestos de la Fórmula VIII se pueden preparar mediante un procedimiento que involucra el acoplamiento de 1-metoxi-4-metilciclohexa-1,4-dieno o 1-metoxi-4-etilciclohexa-1,4-dieno con un derivado anilino de la Fórmula IV como se definió anteriormente para dar un compuesto intermedio de la Fórmula XIII (o el tautómero del mismo)
51
que se oxida sin aislamiento para dar el compuesto de la Fórmula VIII, como se describe adelante en el Ejemplo 4.
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Ejemplo 4a) N-(2',6'-Diclorofenil)-4-metilanilina
52
a) Una solución de 4.35 g 2,6-dicloro-anilina en 4 ml de tetrahidrofurano y 35 ml de clorobenceno se enfría bajo -40 a -45ºC. A esta temperatura, se agrega 5.09 g de titanio-tetracloruro a la solución, seguido por la adición de 5.0 g de 1-Metoxi-4-metilciclohexa-1,4-dieno. La mezcla de reacción se le permite calentar a aproximadamente -35ºC y se agita durante 2 horas a esta temperatura. Una solución de 10.18 g de yodo en 20 ml de tetrahidrofurano y 2.3 ml de acético ácido luego se agrega en forma de gotas a la mezcla de reacción y la temperatura se le permite calentar hasta 0ºC. La mezcla se agita durante 1 hora a 0ºC y 16 horas a 25ºC. Luego se agrega 3.4 g de yodo a la mezcla de reacción y se continúa agitando durante un adicional de 24 horas a 25ºC. La reacción finalmente se apaga al verter la mezcla de reacción en una mezcla de 250 ml de bisulfito de sodio acuoso (38-40%) y 400 ml de carbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (1x200 ml y 2x100 ml), las fases de acetato de etilo se unifican y se lavan con 100 ml de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora in vacuo para producir 11.44 g de una suspensión oscura. La suspensión se disuelve en hexano/t-butil-metiléter y la solución se filtra sobre gel de sílice para obtener, después de que se evapora del disolvente, 5.75 g del producto crudo. El producto se puede utilizar directamente en la siguiente etapa. Alternativamente, este se puede purificar por ejemplo mediante cromatografía de columna en sílice gel con hexano/t-butil-metiléter (9:1) como el eluyente para producir N-(2',6'-Diclorofenil)-4-metilanilina pura.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}, 400 MHz, 300K) d 2.31 (s, 3H, CH_{3}), 3.6-4.8 (señal amplia, 1H, NH), 6.68(d, J = 8 Hz, 2H, H-C(2) y H-C(6)), 7.02-7.12 (m, 3H, H-C(3), H-C(5) y H-C(4')), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H, H-C(3') y H-C(5')). MS(EI): m/z 251(M+), 216(M-Cl)+, 181(M-2Cl)+
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Ejemplo 4b) N-(2'-Cloro-6'-fluoro-fenil)-4-metilanilina
53
Una solución de 3.91 g de 2-cloro-6-fluoro-anilina en 4 ml de tetrahidrofurano y 35 ml de clorobenceno se enfría bajo -40 a -45ºC. A esta temperatura, 5.09 g de titaniotetracloruro se agrega a la solución, seguido por la adición de 5.0 g de 1-Metoxi-4-metilciclohexa-1,4-dieno. La mezcla de reacción se le permite calentar a aproximadamente-35ºC y se agita durante 2 horas a esta temperatura. Una solución de 10.18 g de yodo en 20 ml de tetrahidrofurano y 2.3 ml de ácido acético luego se agrega en forma de gotas a la mezcla de reacción y la temperatura se le permite calentar hasta 0ºC. La mezcla se agita durante 1 hora a 0ºC y 16 horas a 25ºC. Luego 3.4 g de yodo se agrega a la mezcla de reacción y se continúa agitando durante un adicional de 24 horas a 25ºC. La reacción finalmente se apaga al verter la mezcla de reacción en una mezcla de 250 ml de bisulfito de sodio ac. (38-40%) y 400 ml de carbonato de sodio ac. saturado. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (1x200 ml y 2x100 ml), las fases de acetato de etilo se unifican y se lavan con 100 ml de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora in vacuo para dar un líquido viscoso amarillo. El líquido se disuelve en hexano/t-butil-metiléter y la solución se filtra sobre gel de sílice para obtener, después de que se evapora del disolvente, 4.33 g del producto crudo. El producto se puede utilizar directamente en la siguiente etapa. Alternativamente, este se puede purificar por ejemplo mediante cromatografía de columna en sílice gel con hexano/t-butil-metiléter (9:1) como el eluyente para producir N-(2'-Cloro-6'-fluoro-fenil)-4-metilanilina puro.
^{1}H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz, 300K) d 2.17(s, 3H, CH_{3}); 6.53 [dd, J = 8.5 Hz, JH-F = 1.5 Hz, 2H, HC(2) y HC(6)], 6.94 [d, J = 8.0 Hz, 2H, HC(3) y HC(5)], 7.16 [ddd, J = 8.0 Hz, JH-F = 6.0 Hz, 1H, HC(4')], 7.25 [ddd, J = 8.0, 1.5 Hz, JH-F = 8.0, 1H, HC(5')]; 7.34 [ddd, J = 8.0, 1.5 Hz, JH-F = 1.5, 1H, HC(3')]; 7.63 (s, 1H, NH). MS(EI) m/z 235 (100, M+), 200 (35, (M-Cl)+), 185 (55)
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Ejemplo 4c) N-(2'-Cloro-6'-metil-fenil)-4-etilanilina
54
Una solución de 3.0 g 2-Cloro-6-metil-anilina en 3.5 ml de tetrahidrofurano y 31 ml de clorobenceno se enfría bajo -40 a -45ºC. A esta temperatura, 4.01 g de titanio-tetracloruro se agrega a la solución, seguido por la adición de 6.18 g de 1-Metoxi-4-etilciclohexa-1,4-dieno. La mezcla de reacción se le permite calentar a aproximadamente -35ºC y se agita durante 3 horas a esta temperatura. Una solución de 8.06 g de yodo en 16.4 ml de tetrahidrofurano y 1.8 ml de ácido acético se agrega a la mezcla de reacción y la temperatura se le permite calentar a 0ºC. La mezcla se agita durante 30 minutos a 0ºC y 2 horas a 25ºC. Luego 2.68 g de yodo se agrega a la mezcla de reacción y se continúa agitando durante un adicional de 24 horas a 25ºC. De nuevo, se agrega 2.68 g de yodo y se continúa agitando durante un adicional de 72 horas a 25ºC. La reacción finalmente se apaga al verter la mezcla de reacción en una mezcla de 250 ml de bisulfito de sodio acuoso (38-40%) y 450 ml de carbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (1x200 ml y 2x100 ml), las fases de acetato de etilo se unifican y se lavan con 100 ml de solución salina. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora in vacuo para dar un líquido viscoso oscuro. El líquido se disuelve en heptano/tolueno y la solución se filtra sobre gel de sílice para obtener, después de que se evapora del disolvente, 2.0 g del producto crudo. El producto se puede utilizar directamente en la siguiente etapa. Alternativamente, este se puede purificar por ejemplo mediante cromatografía de columna en sílice gel con heptano/tolueno (7:3) como el eluyente para producir N-(2'-Cloro-6'-metil-fenil)-4-etilanilina pura.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}, 400 MHz, 300K) d 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H, H3C(8)), 2.22 (s, 3H, H3C-C(2')), 2.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H, H2C (7)), 4.0-5.5 (señal amplia, 1H, NH), 6.60 (similar a d, J = 8 Hz, 2H, H-C(2) y H-C(6)), 7.02-7.10 (m, 3H, H-C(3), H-C(5) y H-C(4')), 7.10-7.20 (m, 1H, H-C(3')), 7.33 (similar a d, J = 9 Hz, 1H, H-C(5')). MS: m/z 245(M+), 230, 214, 194, 180.
Los materiales de partida 1-Metoxi-4-metilciclohexa-1,4-dieno y 1-Metoxi-4-etilciclohexa-1,4-dieno por ejemplo 4 se preparan de acuerdo con un procedimiento conocido en la literatura.
1-Metoxi-4-metilciclohexa-1,4-dieno
55 
\newpage
Preparación de acuerdo con un procedimiento conocido en la literatura:
G.S.R. Subba Rao, D. K. Banerjee, L. Uma Devi y Uma Sheriff, Australian Journal of Chemistry 1992, 45, p. 187-203
1-Metoxi-4-etilciclohexa-1,4-dieno
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56 
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El compuesto 4 se prepara de acuerdo con el mismo procedimiento de la literatura dado anteriormente durante 1-metoxi-4-metilciclohexa-1,4-dieno.
Los productos de los Ejemplos 4 se convierten en los compuestos correspondientes de la Fórmula VII por ejemplo como se describe en los Ejemplos 3 anteriores y 5 adelante.
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Ejemplo 5 N-(2',6'-Diclorofenil)-N-cloroacetil-4-metilanilina 
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57 
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Se hace reaccionar N-(2',6'-Diclorofenil)-4-metilanilina (4.86 g) con cloruro cloroacetilo (3.92 g) a 90ºC durante 2 h. Después de dilución con tolueno, la mezcla se lava con carbonato de sodio acuoso dos veces, 40% bisulfito de sodio ac. y agua. La fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y se evapora. El residuo se recristaliza a partir de etanol (12 g) para obtener N-(2',6'-Diclorofenil)-N-cloroacetil-4-metilanilina (2.83 g), pf: 129.5-130ºC.
En todavía compuestos alternativos adicionales de la Fórmula VII se pueden preparar mediante un procedimiento que involucra una redisposición tipo Smiles de un compuesto de la Fórmula IX
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58 
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para dar un producto intermedio de la Fórmula VIII como se definió anteriormente que se convierte sin ser aislado en el compuesto de la Fórmula VII como se describe en el Ejemplo delante.
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Ejemplo 6a) N-(2',6'-dicloro-4'-metilfenil)-N-cloroacetil-4-metilanilina
59
Se disuelven 12 g (67 mmol) de 2,6-dicloro-4-metilfenol en 25 ml de 2-propanol seguido por la adición de 10.5 g (76 mmol) de carbonato de potasio y 12.8 g (70 mmol) de 2-cloro-N-(4-metilfenil)acetamida. La mezcla se pone en reflujo durante 4 h. En este tiempo, se completa la formación A: 2-(2',6'-dicloro-4'-metilphenoxi)-N-(4-metilfenil)acetamida. Se agregan lentamente 13.6 ml de metilato de sodio 30% en metanol y la temperatura se incrementa a aproximadamente 85ºC al destilar 25 ml del disolvente. La mezcla se agita 2 h más para completar la formación de B. 25 ml de agua se agregan a 70ºC para obtener una solución de 2 fases. Se descarga la capa inferior. La capa superior se diluye con 20 ml de fracción de heptano y se lava con 2x20 ml de agua. La fase orgánica se separa y se concentra in vacuo para obtener N-(2',6'-dicloro-4'-metilfenil)-4-metilanilina como un aceite crudo. GC/MS: 265(100, M+), 195(130).
Este aceite se calienta a 90ºC y se trata con 6.5 ml de cloruro cloroacetilo. Después de 2 h la mezcla se diluye con 60 ml de 2-propanol, se enfría a aproximadamente 20ºC y se cosecha. La suspensión precipitada se enfría a 0ºC. Los cristales se aíslan mediante filtración, se lavan con 2-propanol frío y se secan para obtener N-(2',6'-dicloro-4'-metilfenil)-N-cloroacetil-4-metilanilina. Pf: 140-141ºC.
^{1}H-RMN (DMF-d7,413K, 400 Mz) 2.33 (s, 3H, CH_{3}); 2.40 (s, 3H, CH_{3}); 4.18(s, 2H, CH2); 7.22 [d, 2H, HC(5) y HC(3)]; 7.38 [d, 2H, HC(2) y HC(6)]; 7.42 [s, 2H, HC(3') y HC(5')].
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Ejemplo 6b) N-(2'-cloro-6'-fluorofenil)-N-cloroacetil-4-metilanilina
El mismo procedimiento como el ejemplo 6a, partiendo de 2-cloro-6-fluorofenol
Pf: 80-82ºC.
^{1}H-RMN (DMF-d7, 393K, 400 Mz) 2.4 (s, 3H, CH_{3}); 4.3 (s, 2H, CH_{2}); 7.35 [d, 2H, HC(3) y HC(5)]; 7.43 [ddd, 1H, HC(5')]; 7.48 [d, 2H, HC(2) y HC(6)]; 7.55 [d, 1H, HC(3')]; 7.6 [ddd, 1H, HC(4')].
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Ejemplo 6c) N-(2',3',6'-trifluorofenil)-N-cloroacetil-4-etilanilina
El mismo procedimiento como el ejemplo 6a, partiendo de 2,3,6-trifluorofenol y 2-cloro-N-(4-etilfenil)acetamida. El intermedio crudo N-(2',3',6'-trifluorofenil)-4-etilanilina se purifica más o menos por filtración en sílice utilizando tolueno como el eluyente.
Pf: 49-50ºC. ^{1}H-RMN(DMF-d7, 413K, 400 MHz) 1.24 (t, 3H, CH_{3}); 2.70 (q, 2H, CH_{2}-CH_{3}); 4.25 (s, 2H, CH_{2}-Cl); 7.20 [m; 1H, HC(5')]; 7.34 [d, 2H, HC(3) y HC(5)]; 7.42 [d, 2H, HC(2) y HC(6)]; 7.46 [m, 1H, HC(4')].
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Ejemplo 6d) N-(2'-cloro-6'-fluorofenil)-N-cloroacetil-4-etilanilina
El mismo procedimiento como el ejemplo 6a partiendo de 2-cloro-6-fluorofenol y 2-cloro-N-(4-etilfenil) acetamida.
Pf: 67-68ºC. ^{1}H-RMN (DMF-d7, 413K, 500 MHz) 1.23 (t, 3H, CH_{3}); 2.68 (q, 2H, CH_{2}-CH_{3}); 4.20 (s, 2H, CH_{2}-Cl); 7.29 [d, 2H, HC(3) y HC(5)]; 7.34 [m, 1H, HC(5')]; 7.43 [d, 2H, HC(2) y HC(6)]; 7.48 [m, 2H, HC(3') y HC(4')].
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Ejemplo 6e) N-(2'.6'-diclorofenil)-N-cloroacetil-4-metliilanilina
El mismo procedimiento como el ejemplo 6a partiendo de 2,6-diclorofenol y 2-cloro-N-(4-metilfenil)acetamida. Al final de la reacción de acetilación la mezcla se diluye con una cantidad pequeña de tolueno (0.2 partes) para evitar solidificación.
Pf: 129-130ºC. ^{1}H-RMN(DMF-d7, 393K, 500 Mz) 2.40 (s, 3H, CH_{3}); 4.28 (s, 2H, CH_{2}-Cl); 7.30 [d, 2H, HC(3) y HC(5)]; 7.46 [d, 2H, HC(2) y HC(6)]; 7.54 [m, 1H, HC(4')]; 7.67 [d, 2H, HC(3') y HC(5')].
Los compuestos de la Fórmula VII se ciclizan para dar lactamas de la Fórmula II
60
Como se describe en el Ejemplo 7.
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Ejemplo 7a) N-(2',6'-dicloro-4'-metilfenil)-5-metiloxindol
61
Una mezcla de 6.85 g (20 mmol) de N-(2',6'-dicloro-4'-metilfenil)-N-cloroacetil-4-metilanilina y 3.36 g (26 mmol) de cloruro de aluminio se calienta lentamente a 160-170ºC y se mantiene a esta temperatura durante 3-4 h. Durante este tiempo, se burbujea continuamente nitrógeno en el fundido. La mezcla se diluye con 20 ml de tolueno y se agrega en 20 ml de agua caliente. La capa orgánica se separa, se lava con agua y se evapora. El residuo se cristaliza a partir de 20 ml de 2-propanol dando N-(2',6'-dicloro-4'-metilfenil)-5-metiloxindol. Pf: 153-154ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d6, 500 Mz, 300K) 2.29 [s, 3H, CH_{3}-C(5)]; 2.41 [s, 3H, CH_{3}-C(4')]; 3.81 (s, 2H, CH_{2}); 6.27 [d, 1H, HC (7)]; 7.00 [d, 1H, HC(6)]; 7.19 [s, 1H, HC(4)]; 7.58 [s, 2H, HC(3') y HC(5')].
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Ejemplo 7b) N-(2'-cloro-6'-fluorofenil)-5-metiloxindol
El mismo procedimiento como el ejemplo 7a.
Pf:137-138ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz, 300K) 2.27 (s, 3H, CH_{3}); 3.83 (s, 2H, CH_{2}) 6.35 [d, 1H, HC(7)]; 7.01 [d, 1H, HC(6)]; 7.19 [s, 1H, HC(4)]; 7.52 [d, 1H, HC(5')]; 7.60 [d, 1H, HC(3')], 7.63 [d, 1H, HC(4')].
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Ejemplo 7c) N-(2',3',6'-trifluorofenil)-5-etiloxindol
El mismo procedimiento como el ejemplo 7a. Después de 4 h de reacción, se agrega 10% más de cloruro de aluminio. Tiempo de reacción general: 6 h.
Pf: 171-172ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d6, 500 Mz, 300K) 1.18 (t, 3H, CH_{3}); 2.60 [q, 2H, CH_{2}-CH_{3}]; 3.89 [s, 2H, CH_{2}-CO]; 6.62 [d, 1H, HC(7)]; 7.09 [d, 1H, HC(6)]; 7.25 [s, 1H, HC(4)]; 7.46 [m, 1H, HC(5')]; 7.76 [m, 1H, HC(4')].
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Ejemplo 7d) N-(2'-cloro-6'-fluorofenil)-5-etiloxindol
El mismo procedimiento como el ejemplo 7c.
Pf: 129-130ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d6, 300K, 500 Mz) 1.18 (t, 3H, CH_{3}); 2.59 [q, 2H, CH_{2}-CH_{3}]; 3.86 (s, 2H, CH_{2}-CO ); 6.39 [d, 1H, HC(7)]; 7.05 [d, 1H, HC(6)]; 7.24 [s, 1H, HC(4)], 7.59 [m, 1H, HC(5')]; 7.64 [m, 2H, HC(3') y HC(4')].
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Ejemplo 7e) N-(2'.6'-diclorofenil)-5-metiloxindol
El mismo procedimiento como el 7a.
^{1}H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz, 300K) 2.30 (s, 3H, CH_{3}); 3.85 (s, 2H, CH_{2}); 6.29 [d, 1H, HC(7)]; 7.02 [d, 1H, HC(6)]; 7.22 [s, 1H, HC(4)], 7.62 [t, 1H, HC(4')]; 7.76 [d, 2H, HC(3') y HC(5')].
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Ejemplo 7f) N-(2',3',4',6'-Tetrafluorofenil)-5-metiloxindol
62
La solución de N-(2',3',4',6'-tetrafluorofenil)-N-cloroacetil-4-metilanilina (0.97 g, 2.97 mmol) en clorobenceno (2.5 g) se trata con tricloruro de aluminio (1.05 g, 7.8 mmol) y la mezcla se calienta con agitación en un baño de aceite (155ºC) durante 5 h aunque el matraz se enjuaga con nitrógeno. Se agregan tolueno (30 ml) y agua (20 ml) y la agitación se continúa durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con ácido clorhídrico (2N) y agua. Se evapora bajo presión reducida lo que proporciona un sólido (0.84 g, 2.85 mmol) que se recristaliza a partir de 2-propanol para proporcionar N-(2',3',4',6'-tetrafluorofenil)-5-metiloxindol puro, pf. 1772-173ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, 300K, CDCl_{3}): 2.28 (s, 3H, CH_{3}); 3.65 [s, 2H, H_{2}C(3)]; 6.39 [d, 7.5 Hz, 1H, HC(7)]; 6.85-7.0 [m, 1H, HC(5')]; 6.98 üd, 7.5 Hz, 1H, HC(6)]; 7.09 [s, 1H, HC(4)].
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Ejemplo 7g) N-(2'-Cloro-6'-metilfenil)-5-etiloxindol
63
En un matraz se mezclan N-(2'-cloro-6'-metilfenil)-N-cloroacetil-4-etilanilina (2.08 g) se mezclan con tricloruro de aluminio (1.16 g) y la mezcla se enjuaga con nitrógeno. El matraz se introduce en un baño de aceite (155-160ºC) y la mezcla se agita bajo una corriente de nitrógeno durante 4.5 horas. La mezcla se enfría ligeramente a aproximadamente 100ºC, se trata con tolueno (30 ml) y 1N HCl (20 ml) y se agita durante 30 minutos mientras la temperatura se reduce gradualmente. Después de la fase de separación, la fase orgánica se lava con 1N HCl y agua, se seca (sulfato de magnesio) y se evapora. El residuo se cromatografía en sílice (86 g) utilizando tolueno que contiene 5-20% acetato isopropilo como el eluyente proporcionando el producto del título. Pf: 125-126ºC.
En todavía lactamas adicionales alternativas de la Fórmula II se preparan mediante la oxidación de una lactama insaturada de la Fórmula III
64
que se pueden preparar, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 8.
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Ejemplo 8 Etil éster de ácido (5-Etil-2-morfolin-4-il-ciclohex-2-enihdeno)-acético
65
Se disuelven 91.6 g de 4-Etil-ciclohexanona, 73.6 g de morfolino y 2 g de monohidrato de ácido p-tolueno-sulfónico en 400 ml de tolueno. La mezcla se calienta en reflujo y el agua formada se remueve mediante un separador de agua. Después de hacer reaccionar durante aproximadamente 24 h, la mezcla de reacción se enfría a 100ºC y se agregan 2 g de ácido p-tolueno-sulfónico, seguido por la adición de 157.22 g de éster de etilo de ácido glioxílico durante 30 minutos. La mezcla de nuevo se calienta en reflujo durante 5 horas y se le permite enfriar bajo 22ºC. El disolvente se evapora in vacuo y el producto crudo se destila in vacuo a 140-150ºC/9.5-2 mbar.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN(CDCl_{3}, 500 MHz, 277K) d 0.896 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H_{3}C(17)), 1.277 (t, J = 7 Hz, 3H, H_{3}C(10)), 1.20-1.45 (m, 2H, H_{2}C(16)), 150-1.62 (m, 1H, H-C(4)), 1.876 (ddd, J1 = 18 Hz, J2 = 9 Hz, J3 = 3 Hz, 1H, H-C(3)), 2.13 (m, 1H, H-C(5)), 2.35 (dt, J1 = 17 Hz, J2 = 5 Hz, 1H, H-C(3)), 2.55-2.65 (m, 2H, H-C(12) y H-C(15)), 2.72-2.80 (m, 2H, H-C(12) y HC (15)), 3.55 (dm, J = 15 Hz, 1H, H-C(5)), 3.74 (m, 4H, H2C(13) y H2C(14)), 4.152 (q, J = 7 Hz, 2H, H2C(9)), 5.46 (dd, J1 = 5 Hz, J2 = 3 Hz, 1H, H-C(2)), 6.17 (amplio s, 1H, H-C(7)). Las asignaciones están de acuerdo con los números dados en la fórmula.
IR(película): absorciones fuertes a 2960, 1710, 1624, 1609, 1191, 1156 y 1120 cm^{-1}.
MS(EI): m/z 279(M+), 250(M-C_{2}H-)+, 234, 206(M-CO_{2}C_{2}H_{5})+, 176, 164, 135, 84.
\vskip1.000000\baselineskip
b). Síntesis de etil éster de ácido (5-Etil-2-oxo-ciclohexilideno)-acético
66
Se disuelven 10 g de etil éster de ácido [5-Etil-2-morfolin-4-il-ciclohex-2-enilideno]-acético en 20 ml de tolueno. Se agregan 12 ml de 6M HCl en forma de gotas bajo agitación rigurosa y la mezcla de reacción se agita durante un adicional de 60 minutos a 22ºC. La capa orgánica se separa y se lava con 25 ml de agua dos veces. Las capas acuosas combinadas se extraen con 25 ml de tolueno. Las capas de tolueno combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evapora in vacuo para producir 6.72 g de etil éster de ácido [5-etil-2-oxo-ciclohexilideno]-acético como un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 500 MHz, 277K) d 0.935 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H_{3}C(12)), 1.259 (t, J = 7 Hz, 3H, H_{3}C(10)), 1.31-1.45 (m, 2H, H_{2}C(11)), 1.46-1.55 (m, 1H, H-C(5)), 1.59-1.69 (m, 1H, H-C(4)), 1.97-2.04 (m, 1H, H-C(5)), 2.296 (ddd, J = 17 Hz, 11 Hz y 3 Hz, 1H, H-C(3)), 2.383 (m, 1H, H-C(6)), 2.615 (dt, J = 17 y 4 Hz, 1H, H-C(6)), 3.57 (dm, J = 17 Hz, 1H, HC (3)), 4.17 (q, J = 7 Hz, 2H, H2C(9)), 6.42 (m, 1H, H-C(7)). Las asignaciones están de acuerdo con los números dados en la Fórmula.
IR(película): absorciones fuertes a 1719, 1698 y 1200 cm^{-1}.
MS (EI): m/z 210(M+), 164(M-C_{2}H_{5}OH)+, 135.
\vskip1.000000\baselineskip
c). Síntesis de 1-(2-Cloro-6-metil-fenil)-5-etil-1,4,5,6-tetrahidro-indol-2-ona
67
Se disuelven 3.45 g de 2-Cloro-6-metil-anilina en 26 ml de tolueno. Se agregan 0.227 g de ácido p-tolueno-sulfónico (monohidrato) y la mezcla se calienta a reflujo. Una solución de 5.0 g de etil éster de ácido (5-Etil-2-oxo-ciclohexilideno)-acético en 13 ml de tolueno se agrega en forma de gotas durante 75 minutos y el agua formada se recolecta por medio de un separador de agua. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 15 horas, tiempo durante el cual durante el disolvente condensado se remueve frecuentemente y se reemplaza por tolueno fresco. Para trabajo, la mezcla se enfría a 22ºC y se trata con 70 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado bajo agitación rigurosa. Las capas se separan y la fase de tolueno se lava con 5% de una solución acuosa de ácido cítrico y finalmente con 10% de solución de sodio cloruro en agua. Las fases acuosas se extraen con 70 ml de tolueno y se combinan las fases de tolueno. El disolvente se evapora in vacuo para producir 7.1 g del producto crudo como un aceite altamente viscoso. Una muestra analítica del producto crudo se puede purificar por cromatografía en gel de sílice utilizando tolueno/acetato de etilo (9:1) como el eluyente para producir 1-(2-Cloro-6-metilfenil)-5-etil-1,4,5,6-tetrahidro-indol-2-ona puro.
^{1}H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz, 300K) d 0.894 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H_{3}C(11)), 1.34-1.43 (m, 2H, H_{2}C(10)), 1.70-1.82 (m, 1H, H-C(5)), 1.90-2.02 (m, 1H, H-C(6)), 2.038 (s, 3H, H3C(6')), 2.28-2.40 (m, 2H, H-C(4) y H-C(6)), 2.87 (dd, J1 = 17 Hz y J2 = 4 Hz, 1H, H-C(4)), 5.14 (m, 1H, H-C(7)), 5.96 (amplio s, 1H, H-C(3)), 7.3-7.5 (m, 3H, H-C(3'), H-C(4'), HC (5')). Las asignaciones están de acuerdo con los números dados en la fórmula.
IR (película): absorciones fuertes a 1703, 1660 y 1476 cm^{-1}.
MS (EI): m/z 287 (M+), 272 (M-CH3)+, 258 (M-C2H5)+, 252 (M-Cl)+.
\vskip1.000000\baselineskip
d): Síntesis de N-(2-Cloro-6-metil-fenil)-5-etil-oxindol
68
Se puede oxidar 1-(2-Cloro-6-metil-fenil)-5-etil-1,4,5,6-tetrahidro-indol-2-ona mediante métodos clásicos, por ejemplo con 10% Pd-C al poner en reflujo xileno para producir N-(2-Cloro-6-metil-fenil)-5-etil-oxindol.
^{1}H-RMN y espectro MS ver ejemplo 7g.
Las lactamas de la Fórmula II como se definió anteriormente se convierten a compuestos de la Fórmula I como se definió anteriormente, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 9 delante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9a) Ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloro-4'-metilanilino)fenilacético
69
Una mezcla de 1.5 g de N-(2',6'-dicloro-4'-metilfenil)-5-metiloxindol, 18 ml de etanol y 1 ml de agua se calienta en reflujo. Se agrega lentamente 1.9 g de 30% de una solución de hidróxido de sodio y el reflujo se continúa durante 4-5 h. La solución se enfría a aproximadamente 40ºC y se trata lentamente con una solución de 1.5 g de ácido clorhídrico concentrado en 12 ml de agua hasta un pH de 3-4. La suspensión obtenida se enfría a 20ºC. Los cristales se recolectan mediante filtración, se lava con agua y se seca dando ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloro-4'-metilanilino)fenilacético. Pf: 179-182ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d6, 300K, 500 Mz) 2.22 [s, 3H, CH_{3}-C(5)]; 2.32 [s, 3H, CH_{3}-C(4')]; 3.67 (s, 2H, CH2); 6.18 [d, 1H, HC(3)], 6.87 [s, d, 1H, HC(4)]; 6.97 (s, 1H, NH); 7.02 [s, 1H, HC(6)]; 7.36 [s, 2H, HC(3') y HC(5')]; 12.68 (br.s, 1H, COOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9b) Ácido 5-Metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilinol)fenilacético
El mismo procedimiento como el 9a.
Pf: 152-154ºC ^{1}H-RMN(DMSO-d6, 500 MHz, 300K) d 2.21 (s, 3H, CH_{3}), 3.64 (s, 2H, CH_{2}); 6.42 [dd, 1H, HC(3)], 6.90 [dd, 1H, HC(4)], 7.01 [d, 1H, HC(6)], 7.09 (s, 1H, NH), 7.09 [ddd, 1H, HC(4')], 7.23 [ddd, 1H, HC(5')], 7.34 [ddd, 1H, HC(3')], 12.67 (s, 1H, COOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9c) Ácido 5-Metil-2-(2',3',4',6'-tetrafluoroanilino)-fenilacético 
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
La suspensión de 350 mg de N-(2',3',4',6'-tetrafluorofenil)-5-metiloxindol en 20 ml de etanol y 5 ml de agua se desgasifica al pasar a través de nitrógeno durante 1.5 h. Luego se agrega 260 mg de 30% de hidróxido de sodio acuoso y la mezcla se calienta en reflujo durante 6.5 horas. La mayoría del etanol luego se remueve mediante destilación de la mezcla se enfría a temperatura ambiente seguido por la adición lenta de 1N ácido clorhídrico (1.05 g) para alcanzar un pH de aproximadamente 3. El precipitado luego se filtra, se lava con etanol/agua (1:1) y se seca in vacuo a temperatura ambiente proporcionando el producto del título.
Pf: 145-146ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 2.23 (s, 3H, CH_{3}); 3.65 (s, 2H, CH_{2}-COO); 6.55 [s, 1H, HC(3)]; 6.92 [d, 1H, HC(4)]; 7.00 [s, 1H, HC86)]; 7.20 (s, 1H, NH); 7.50 [m, 1H, HC(5')].
De forma similar otras lactamas de la Fórmula II se convierten a compuestos de la Fórmula I sustancialmente como se describió anteriormente.

Claims (5)

1. Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
71
en donde R es metilo o etilo;
R_{1} es cloro o flúor;
R_{2} es hidrógeno o flúor;
R_{3} es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi;
R_{4} es hidrógeno o flúor; y R_{5} es cloro, fluoro, trifluorometilo o metilo,
dado que R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} no son todos fluoro cuando R es etilo y R_{3} es H; que comprende:
la redisposición e hidrólisis de un compuesto de la Fórmula IX
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
para producir un compuesto de la Fórmula VIII
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
transformar el compuesto de la Fórmula VIII en el compuesto de la Fórmula I y, si se desea, proteger temporalmente cualesquier grupos reactivos que interfieren y luego aislar el compuesto resultante de la invención; y, si se desea, convertir el ácido libre de la Fórmula I en una sal o una sal resultante en el ácido libre o en otra sal.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
74
en donde R es metilo o etilo;
R_{1} es cloro o flúor;
R_{2} es hidrógeno o flúor;
R_{3} es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi;
R_{4} es hidrógeno o flúor; y
R_{5} es cloro, fluoro, trifluorometilo o metilo,
dado que R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} no son todos fluoro cuando R es etilo y R_{3} es H; que comprende las etapas de:
(a)
la redisposición e hidrólisis de un compuesto de la Fórmula IX
75
\quad
para producir un compuesto de la Fórmula VIII
76
(b)
N-acilación del compuesto de la Fórmula VIII con un cloruro haloacetilo para producir un compuesto de la Fórmula VII
77
(c)
ciclización del compuesto de la Fórmula VII para producir una lactama de la Fórmula II
78
\quad
y
(d)
dividir la lactama con una base y, si se desea, practicar temporalmente cualesquier grupos reactivos que interfieren y luego aislar el compuesto resultante de la invención;
\quad
y, si se desea, convertir el ácido libre de la Fórmula I en una sal o una sal resultante en el ácido libre o en otra sal.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2 en donde el compuesto de la Fórmula IX se produce mediante la alquilación de un compuesto de la Fórmula XII
79
con 2-cloro-N-(4-metilfenil)acetamida o 2-cloro-N-(4-etilfenil)acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la preparación de un compuesto seleccionado de:
ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',3',4',6'-tetrafluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloroanilino)fenilacético, sal de potasio;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloroanilino)fenilacético, sal de sodio;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'fluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloro-4'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',4'-difluro-6'-cloroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4',6'-dicloroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-4'-fluoro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-6'-cloroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',3',6'-trifluroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',3',5',6'-tetrafluoro-4'-etoxianilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-cloro-4',6'-difluroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-6'-fluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',4'-difluoro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-cloro-4'-fluoro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-4'-hidroxi-6'-fluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-6'-trifluorometilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-6'-trifluorometilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',3',4',6'-tetrafluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'fluoroanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2',6'-dicloro-4'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-metil-2-(2'-cloro-4'-fluoro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-6'-cloroanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2'-cloro-6'-metilanilino)fenilacético;
ácido 5-etil-2-(2',3',6'-trifluroanilino)fenilacético, y
ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-6'-metilanilino)fenilacético, y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde:
R es metilo;
R_{1} es cloro;
R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno y
R_{5} es flúor.
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