PL207777B1 - Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenylooctowego - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenylooctowego

Info

Publication number
PL207777B1
PL207777B1 PL365994A PL36599400A PL207777B1 PL 207777 B1 PL207777 B1 PL 207777B1 PL 365994 A PL365994 A PL 365994A PL 36599400 A PL36599400 A PL 36599400A PL 207777 B1 PL207777 B1 PL 207777B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenylacetic acid
ethyl
formula
chloro
compound
Prior art date
Application number
PL365994A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365994A1 (pl
Inventor
Murat Acemoglu
Thomas Allmendinger
John Vincent Calienni
Jacques Cercus
Olivier Loiseleur
Gottfried Sedelmeier
David Xu
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL365994A1 publication Critical patent/PL365994A1/pl
Publication of PL207777B1 publication Critical patent/PL207777B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/54—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings
    • C07C211/56—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnej kwasu fenylooctowego przedstawionej wzorem I przedstawionym poniżej lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli. Związki te stanowią selektywne inhibitory cyklooksygenazy 2.
W opisie WO 99/11605 ujawniono sposób wytwarzania zwią zku o wzorze I, w którym produktem pośrednim jest również diaryloamina o strukturze opisanej ogólnym wzorem VIII. W opisanym sposobie diaryloaminę o wzorze VIII uzyskuje się w wyniku reakcji przyłączenia pochodnej anilinowej do pochodnej jodobenzenowej.
Z kolei w opisie US 4,978,773 ujawniono sposób otrzymywania pochodnych kwasu 2-fenyloamino-fenylooctowego o wzorze I obejmujący przekształcenie pochodnej o wzorze III i jej hydrolizę do związku o wzorze V, który z kolei poddaje się N-acylowaniu chlorkiem chloroacetylu z uzyskaniem związku o wzorze VI, a ten związek poddaje się następnie cyklizacji z wytworzeniem związku o wzorze VII, zaś na koniec związek o wzorze VII przekształca się w związek o wzorze I. W sposobie opisanym w tej publikacji pochodną 2,6-dichlorofenoksyacetanilidową o wzorze III uzyskuje się w reakcji estru alkilowego kwasu 2,6-dichlorofenoksyoctowego o wzorze II z aniliną.
W artykule O.P. Bansala i in. w Indian Journal of Chemistry tom 31B, kwiecień 1992, str. 289292 opisano m.in. reakcję otrzymywania pochodnej 2,6-dichlorofenoksyacetanilidową o wzorze III z opisu US 4,978,773 w reakcji estru alkilowego kwasu 2,6-dichlorofenoksyoctowego o wzorze II z aniliną. W opisanym sposobie wspomniana pochodnej 2,6-dichlorofenoksyacetanilidową o wzorze III posiada fluorowce podstawione wyłącznie w położeniach para- lub meta-.
Celem wynalazku było opracowanie alternatywnego sposobu otrzymywania przedstawionej wzorem I przedstawionym poniżej, użytecznych jako selektywne inhibitory cyklooksygenazy 2.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej kwasu fenylooctowego przedstawionej wzorem I lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli
w którym R oznacza grupę metylowa lub etylową ;
R1 oznacza chlor lub fluor R2 oznacza wodór lub fluor
R3 oznacza wodór, fluor, chlor, grupę metylową, etylową, metoksylową, etoksylową lub hydroksylową;
R4 oznacza wodór lub fluor, oraz
R5 oznacza chlor, fluor, grupę trifluorometylową lub metylową, przy czym R1, R2, R4 i R5 nie oznaczają wszystkie fluoru, gdy R oznacza grupę etylową i R3 oznacza wodór;
obejmujący: przekształcenie i hydrolizę związku o wzorze IX
PL 207 777 B1 przez poddanie go działaniu zasady organicznej z wytworzeniem związku o wzorze VIII
przekształcenie związku o wzorze VII w związek o wzorze I oraz, jeśli pożądane, tymczasowe zabezpieczenie dowolnych przeszkadzających grup reaktywnych, a następnie wyizolowanie otrzymanego związku o wzorze I; oraz, jeśli pożądane, przekształcenie wolnego kwasu o wzorze I w sól lub otrzymanej soli w wolny kwas lub w inną sól.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji sposób według wynalazku obejmuje następujące etapy (a) przekształcenie i hydrolizę związku o wzorze IX
przez poddanie go działaniu zasady organicznej z uzyskaniem związku o wzorze VIII
(b) N-acylowanie związku o wzorze VIII związku o wzorze VII za pomocą chlorku haloacetylowego z uzyskaniem
PL 207 777 B1 (c) cyklizację związku o wzorze VII z uzyskaniem laktamu o wzorze II
oraz (d) rozszczepienie pierścienia laktamowego z użyciem zasady oraz, jeśli pożądane, tymczasowe zabezpieczenie dowolnych przeszkadzających grup reaktywnych, a następnie wyizolowanie otrzymanego związku o wzorze I; oraz, jeśli pożądane, przekształcenie wolnego kwasu o wzorze I w sól lub otrzymanej soli w wolny kwas lub w inną sól.
W szczególnie korzystnym przypadku wykonania sposobu według wynalazku związek o wzorze IX wytwarza się przez alkilowanie związku o wzorze XII
z użyciem związku 2-chloro-N-(4-metylofenylo)acetamidu lub 2-chloro-N-(4-etylofenylo)acetamidu.
W kolejnym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku otrzymywanym związkiem o wzorze I jest związek wybrany spośród: kwasu 5-metylo-2-(2',4'-dichloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-metylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-metylo-2-(2',3',4',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-metylo-2-(2',6'-dichloroanilino)fenylooctowego, 5-metylo-2-(2',6'-dichloroanilino)fenylooctanu potasu,
5-metylo-2-(2',6'-dichloroanilino)fenylooctanu sodu, kwasu 5-metylo-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-metylo-2-(2',5'-dichloro-4'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-metylo-2-(2'-chloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-metylo-2-(2',4'-dichloro-6'-chloroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-metylo-2-(2'-fluoro-4',6'-dichloroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-metylo-2-(2'-chloro-4'-fluoro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-fluoro-6'-chloroaniIino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',3',6'-trifluoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoro-4'etoksyanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-4',6'-difluoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',4'-dichloro-5'-fluoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',4'-dichloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-fluoro-4'-chloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego,
PL 207 777 B1 kwasu 5-etylo-2-(2',4'-difluoro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-4'-fluoro-5'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-4'-hydroksy-6'-fluoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-6'-trifluorometyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',4'-dichloro-6'-trifluorometyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',3',4',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',6'-dichloroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',6'-dichloro-4'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-4'-fluoro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-fluoro-6'-chloroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',3',6'-trifluoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',4'-dichloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, oraz ich farmaceutycznie akceptowalnych soli.
W następnym korzystnym wariancie realizacji sposobu R oznacza grupę metylową, R1 oznacza chlor, R2, R3 i R4 oznaczają wodór oraz R5 oznacza fluor.
Poszczególne warianty realizacji sposobu według wynalazku mogą być realizowane w znanych warunkach reakcyjnych dla hydrolitycznego rozszczepienia laktamów, korzystnie za pomocą silnej zasady, takiej, jak wodny roztwór wodorotlenku sodu (np. 30%-owy wodny roztwór NaOH), ewentualnie w obecności mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, takiego, jak etanol lub metanol, korzystnie w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze w zakresie od około 50°C do 100°C (na przykład jak ogólnie ujawniono w opisie patentowym US 3,558,690). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną dogodnie zobojętnia się kwasem, np. kwasem mineralnym, takim jak kwas solny, dostarczając produkt, wolny kwas o wzorze (I), który może być wydzielony drogą krystalizacji, np. po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury otoczenia i sączenie.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole oznaczają sole metali, takie jak sole metali alkalicznych, np. sodu, potasu, magnezu lub wapnia, jak również sole amoniowe/amonowe, które tworzą się np. z amoniakiem i mono-lub dialkiloaminami, takie jak sole dietyloamoniowe, oraz z aminokwasami, takimi jak sole argininy i histydyny.
Laktam o wzorze II można otrzymać drogą utleniania laktamu o wzorze III
w którym symbole mają znaczenie zdefiniowane powyż ej.
Można zastosować standardowe łagodne warunki utleniania, takie jak ogrzewanie z katalityczną ilością palladu na węglu w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w ksylenie.
Laktam o wzorze III można otrzymać poprzez kondensację pochodnej aniliny o wzorze IV
PL 207 777 B1
w którym symbole mają znaczenie ujawnione powyżej, z pochodną cykloheksanonu o wzorze Va lub podstawioną grupą aminową pochodną cykloheksenu o wzorze Vb
w których R oznacza etyl lub metyl a R' oznacza niż szy alkil lub tym podobne.
Kondensacja IV z Vb zwykle wiąże się z eliminacją wody lub drugorzędowej aminy, HNR'2, np.
w warunkach kwaś nych.
Związek o wzorze Vb można otrzymać w reakcji podstawionej grupą aminową pochodnej cykloheksenu o wzorze Vb'
w którym R i R' są zdefiniowane jak powyż ej, z glioksalanem metylu lub etylu. Vb moż na przekształcić w Va za pomocą hydrolizy, na przykład tak, jak przedstawiono dalej w przykładach.
Alternatywnie, laktam o wzorze II otrzymuje się przez cyklizację związku o wzorze VII
w którym symbole są zdefiniowane jak powyż ej.
Reakcję cyklizacji dogodnie przeprowadza się w warunkach alkilowania Friedla-Crafts'a, np. w obecnoś ci katalizatora Friedla-Crafts'a, jak chlorek glinu lub dichlorek etyloglinu, korzystnie w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze w zakresie od około 100°C do około 180°C. Reakcję cyklizacji można przeprowadzać w obecności obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak dichlorobenzen, albo korzystnie stopiony związek o wzorze VII ogrzewa się z katalizatorem Friedla-Crafts'a.
Związek o wzorze VII otrzymuje się przez N-acylowanie difenyloaminy o wzorze VIII
PL 207 777 B1
w którym symbole są zdefiniowane jak powyż ej, za pomocą chlorku haloacetylu.
Na przykład związek o wzorze VIII ogrzewa się np. wokoło 80°C z chlorkiem chloroacetylu. Produkt izoluje się przez rozcieńczenie mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnikiem, np. 2-propanolem i krystalizację .
Związek o wzorze VIII można otrzymać drogą przegrupowania i hydrolizy związku o wzorze IX
w którym symbole są zdefiniowane jak powyż ej.
Korzystnie związek o wzorze IX zadaje się zasadą organiczną np. alkoksylanem metalu alkalicznego, takim jak metanolan sodu, korzystnie ogrzewając, np. do temperatury około 75°C. W trakcie takiej procedury tworzy się półprodukt o wzorze X
w którym symbole są zdefiniowane jak powyż ej, w wyniku pierwotnej reakcji przegrupowania, ale ulega dalej rozszczepieniu w panujących warunkach reakcyjnych dostarczają związek difenyloaminowy o wzorze VIII.
Alternatywnie, związek difenyloaminowy o wzorze VIII można otrzymać w wyniku kondensacji odpowiedniej pochodnej halobenzenu o wzorze XI
PL 207 777 B1
w którym X oznacza halogen, np. I lub Br, a inne symbole są zdefiniowane jak powyż ej, z p-toluidyną lub 4-etyloanilin ą .
Taka reakcja kondensacji może być prowadzona z wykorzystaniem reakcji BuchwaldaHartwiga. Na przykład związek o wzorze XI i p-toluidynę lub 4-etyloanilinę miesza się z organiczną zasadą, np. tert-butanolanem sodu i odpowiednim ligandem, np. BINAP, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen; dodaje się związek palladu lub prekursor katalizatora, taki jak Pd(dba)2, i ogrzewa się mieszaninę reakcyjną. Po ochłodzeniu produkt difenyloaminowy o wzorze VIII można wyizolować z fazy organicznej mieszaniny reakcyjnej zadając kwasem, np. HCI.
Według kolejnej alternatywy, związek difenyloaminowy o wzorze VIII można otrzymać przez kondensację odpowiedniej pochodnej aniliny o wzorze IV
zdefiniowanym powyżej, z 4-bromotoluenem lub 1-etylo-4-bromobenzenem. Taka reakcja kondensacji może być prowadzona podobnie z wykorzystaniem reakcji Buchwalda-Hartwiga. Na przykład związek o wzorze IV i 4-bromotoluen lub 1-etylo-4-bromobenzen miesza się z zasadą organiczną, np. tert-butanolanem sodu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen; do mieszaniny reakcyjnej dodaje się związek palladu lub prekursor katalizatora, np. Pd(dba)2 oraz ligand, np. P(tBu)3 lub BINAP i ogrzewa się w podwyż szonej temperaturze, np. 100°C aż do zakoń czenia reakcji, np. przez noc. Podobnie, produkt difenyloaminowy o wzorze VIII można wyizolować z fazy organicznej mieszaniny reakcyjnej na przykład po ochłodzeniu i zadaniu kwasem, np. HCI.
Związek o wzorze IX można otrzymać przez alkilowanie odpowiedniej pochodnej fenolu o wzorze XII
PL 207 777 B1 w którym symbole są zdefiniowane jak powyżej, z 2-chloro-N-(4-metylo-fenylo)acetamidem lub 2-chloro-N-(4-etylofenylo)acetamidem. Na przykład związek o wzorze XII i 2-chloro-N-(4-metylofenylo)acetamid lub 2-chloro-N-(4-etylofenylo)acetamid miesza się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak 2-propanol w obecności zasady, np. K2CO3, i mieszaninę reakcyjną ogrzewa we wrzeniu aż do zakończenia reakcji, np. przez około 4 godziny. 2-Chloro-N-(4-metylofenylo)acetamid i 2-chloro-N-(4-etylofenyloacetamid można otrzymać np. in situ w reakcji 4-metylo- lub 4-etyloaniliny z chlorkiem chloroacetylu.
Związek o wzorze IX można wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej, jeśli jest to wymagane. Jednakże, korzystnie związku o wzorze IX nie wyodrębnia się, ale przekształca się w związek o wzorze VIII drogą przegrupowania i hydrolizy, opisanych powyżej, przeprowadzanych z całością mieszaniny reakcyjnej otrzymanej po alkilowaniu związku o wzorze XII.
Alternatywnie, difenyloaminę o wzorze VIII można otrzymać przez utlenianie odpowiedniego związku o wzorze XIII (lub jego tautomeru)
w którym symbole są zdefiniowane jak powyż ej.
Reakcję odwodornienia można przeprowadzić klasycznymi metodami, na przykład pod działaniem jodu, np., 12 w THF/AcOH.
Związek o wzorze XIII można otrzymać poprzez kondensację 1-metoksy-4-metylocykloheksa-1,4-dienu lub 1-metoksy-4-etylo-cykloheksa-1,4-dienu z pochodną aniliny o wzorze IV, zdefiniowanym powyżej.
Ta reakcja sprzęgania może być prowadzona w obecności takiego katalizatora jak TiCl4 w rozpuszczalnikach organicznych, np. THF i chlorobenzenie, korzystnie z chłodzeniem, np. w około -40°C.
1-metoksy-4-metylocykloheksa-1,4-dien lub 1-metoksy-4-etylocykloheksa-1,4-dien można otrzymać drogą częściowej redukcji 4-metyloanizolu lub 4-etyloanizolu za pomocą redukcji Birch'a. np. pod działaniem Na w ciekłym amoniaku, na przykład tak jak ujawnił Subba Rao, et al., w Australian Journal of Chemistry, 1992,45, str. 187-203.
Dogodnie związku o wzorze XIII nie izoluje się, ale po reakcji kondensacji związku o wzorze IV z 1-metoksy-4-metylocykloheksa-1,4-dienem przeprowadza się reakcję utleniania, dostarczając pochodną difenyloaminy o wzorze VIII.
W związkach wyjściowych i półproduktach, które są przekształcane w związki o wzorach I do XIII sposobem ujawnionym powyżej, występujące grupy funkcyjne takie jak grupy aminowe, hydroksylowe i karboksylowe, są ewentualnie zabezpieczane typowymi grupami zabezpieczającymi, które są ogólnie znane w preparatyce organicznej.
Zabezpieczonymi grupami hydroksylowymi, aminowymi i karboksylowymi są te, które można przekształcić w łagodnych warunkach w wolne grupy aminowe, hydroksylowe i karboksylowe, unikając innych niepożądanych reakcji. Na przykład grupami zabezpieczającymi hydroksyl są korzystnie grupy benzylowe lub podstawione benzylowe.
Sposoby otrzymywania pochodnych kwasu 2-fenyloamino-5-alkilofenylooctowego ujawnione powyżej są przedstawione na schemacie na następnej stronie.
PL 207 777 B1
Pd{dba)2, (chemia.
pogrupowania k&takzcwam /reakcja Smśles‘a) utferwwe acytowanie amin z użyciem chlorku chioroacatyhj wewnątftcząsiecżkcwe alkilowanie
Fnedei-Crahs’a (np. AlCI^ ogrzewanie) ułien sanie hydrolizy
COOK
COOMe
Otrzymywanie kwasów 2-aryloamino-aryiooctowych (inhibitorów COX*2)
Przegląd metodologii syntetycznych katateowane palladem hoand arytowanśe amin zasada
Owe redukcje
I Sir&h'
OM
RS katalizowane kwasem tworzenie sminy
R5 kat kwasowy ~H,0
HNR
COOMe
NR'
PL 207 777 B1
Związki o wzorze XII, w których jeden z R1 lub R6 oznacza chlor a pozostały oznacza fluor, można otrzymać sposobami znanymi w dziedzinie chlorowania fenoli, korzystnie w obecności katalitycznej ilości aminy drugorzędowej, np. diizopropyloaminy. W korzystnej praktycznej realizacji według niniejszego wynalazku, reakcja chlorowania polega na jednoczesnym dodawaniu chloru i fenolu do mieszaniny reakcyjnej, korzystnie z użyciem frakcji heksanowej jako rozpuszczalnika. Odkryto, ze jednoczesne dodawanie co najmniej części, korzystnie większości chloru i fenolu do mieszaniny reakcyjnej prowadzi do wyższej wydajności i selektywności wytwarzania oczekiwanego produktu w stosunku do niepożądanych produktów ubocznych. Ponadto, użycie frakcji heksanowej umożliwia wyodrębnianie oczekiwanego produktu fenolowego o wysokiej czystości (np. 99%) drogą krystalizacji.
Przedmiot wynalazku opisano w przykładach wykonania, przytoczonych jedynie celem zilustrowania wynalazku. Przykłady 1, 2, 4 i 8 stanowią przykłady porównawcze
P r z y k ł a d y
Związki difenyloaminowe o wzorze VIII
otrzymano według reakcji Buchwalda-Hartwiga jak opisano poniżej w przykładach porównawczych 1 i 2, jak również w reakcji sprzęgania pochodnej aniliny o wzorze IV
z 4-bromotoluenem lub 1-etylo-4-bromobenzenem, jak opisano w przykładzie porównawczym 1, lub w reakcji sprzęgania pochodnej halobenzenu o wzorze XI
PL 207 777 B1 z p-toluidyną lub 4-etyloaniliną jak opisano w przykł adzie porównawczym 2. Zwią zki o wzorze VIII tak otrzymane mogą być przekształcone w odpowiednie związki o wzorze I według procedur opisanych poniżej.
P r z y k ł a d porównawczy 1
P r z y k ł a d 1a: N-(2',3',4',6'-tetrafluorofenylo)-4-metyloanilina
Mieszaninę 2,3,4,6-tetrafluoroaniliny (0,72g, 4,4 mmola), 4-bromo-toluenu (0,8g, 4,7 mmola), toluenu (55mi), tert-butanolanu sodu (0,8g, 8,3 mmola), tri-tert-butylofosfiny (130 mg, 0,64 mmola) i bisdibenzylidenoacetono-palladu(O) (125 mg, 0,2 mmola) ogrzewano w atmosferze azotu do 85°C przez 3 godz. Po ochł odzeniu dodano wodę (50 mi), stężony kwas solny (10 mi) i hyflo (1 g), i mieszanie kontynuowano przez około jedną godzinę, następnie przesączono. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie wodą, odparowano, a pozostałość poddano chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym (45 g) stosując jako eluent mieszaninę heptan/toluen (2: 1) i uzyskano N-(2',3',4',6'-tetrafluorofenylo)-4-metyloanilinę (0,92 g, 3,6 mmola) w postaci oleju, który krystalizował (t.t. 64-65°C).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2,20 (s, 3H, CH3); 6,63 [d, 8,2 Hz, 2H, HC(2), HC(6)]; 6,99 [d, 8,2 Hz, 2H, HC(3), HC(5)]; 7,56 [symetryczny m, 1 H, HC(5')]; 7,84 (s, 1H, NH).
N,N-bis-p-tolilo-2,3,4,6-tetrafluoroanilinę wydzielono jako produkt uboczny, t.t: 94,96°C.
P r z y k ł a d 1b: N-(2',3',5',6'-tetrafluorofenylo)-4-etyloanilina
Mieszaninę 2,3,5,6-tetrafluoroaniliny (4,5 g, 27,3 mmola), 4-etylo-bromobenzenu (5,0 g, 27 mmola), toluen (50 ml), tert-butanolan sodu (4,67g, 48 mmola), tri-tert-butylofosfinę (217 mg, 1,07 mmola) i bis-dibenzylidenoacetono-pallad(O) (260 mg, 0,45 mmola) ogrzewano w atmosferze azotu w 85°C przez 15,5 godz. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano wodę (30 ml), stężony kwas solny (20 ml) i HyfIo. Po 45-minutowym mieszaniu, mieszaninę przesączono, a warstwę organiczną przemyto wodą trzykrotnie. Odparowano rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę heksan/toluen (9: 1 do 3: 1 i uzyskują c N-(2',3',5',6'-tetrafluorofenylo)-4-etyloanilinę w postaci cieczy.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1,26 (t, 3H, CH3); 2,65 (q, 2H, CH2); 5,65 (s, 1H, NH); 6,73 [tt, 1H, H-C(4')]; 6,88 [d, 2H, H-C(2,6)]; 7,15 [d, 2H, H-C(3,5)].
MS, m/z: 268 (M-H), 248 (M-HF).
P r z y k ł a d 1c: N-(2'-Chloro-4'-fluoro-6'-metylofenylo)-4-metyloanilina
PL 207 777 B1
3,08 g (19,3 mmola) 2-chloro-4-fluoro-6-metyloaniliny (otrzymanej z N-acetylo-4-fluoro-2-metyloaniliny przez chlorowanie, następnie hydrolizę), 3,48 g (20,3 mmola) 4-bromotoluenu rozpuszczono w 55 mi toluenu i po dodaniu 3,439 (36 mmola) tert-butanolanu sodu, 166 mg (0,82 mmola) tri-tertbutylofosfiny i 460 mg (0,8 mmola) bis-dibenzylidenoacetono-palladu(0), mieszaninę ogrzewano, mieszając, w atmosferze azotu w 90°C przez 40 minut. Zastosowano typową przeróbkę wodno-kwaśną (50 ml wody, 10 ml stęż. HCI, 1 g hyfIo, sączenie, przemycie warstwy organicznej wodą, suszenie, odparowanie) otrzymując 5,5 g surowego produktu, który można było oczyszczać za pomocą chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym stosując jako eluent heptan, i uzyskano 3,52 g N-(2'-chloro-4'-fluoro-6'-metylofenylo)-4-metyloaniliny jako substancję oleistą.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2,18 (s, 3H, CH3); 6,37 (d, 2H, H-C(2,6)]; 6,92 [d, 2H, H-C(3,5)]; 7,19 (dd, 1H, H-C(5')]; 7,32 (s, 1H, NH); 7,35 (dd, 1H, HC(3')].
P r z y k ł a d 1d: N-(2'-chloro-6'-metylofenylo)-4-metyloanilina
1,02 g (7,2 mmola) 2-chloro-6-metyloaniliny, 1,23 g (7,2 mmola) 4-bromotoluenu, 1,15 g (12 mmola) tert-butanolanu sodu, 160 mg (0,7 mmola) tri-tert-butylofosfiny i 130 mg (0,23 mmola) bisdibenzylideno-acetono-palladu(O) poddano reakcji w 50 ml toluenu w atmosferze azotu w 90°C przez 20 minut i w 60°C przez noc. Po wodnej przeróbce (3N HCI, z hyfIo, przemycie warstwy organicznej wodą) i chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny heptan/toluen (4:1) jako eluenta, uzyskano 1,49 g N-(2'-chloro-6'-metylo-fenylo)-4-metyloaniliny.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 2,21 (s, 3H, C-6'- CH3); 2,29 (s, 3H, C-4-CH3); 5,61 (s, br, 1 H, NH); 6,57 [d, 2H, HC(2,6)]; 7,04 [d, 2H, HC(3,5)]; 7,07 [t pod sygnałem przy 7,04, 1H, HC(4')]; 7,16 [d, 2H, H(C5')]; 7,33 [d, 1 H, H(C3')].
Wydzielono N,N-bis-p-tolilo-2-chloro-6-metyloanilinę (9 mg) jako produkt uboczny.
P r z y k ł a d 1e: N-(2'-chloro-6'-metylofenylo)-4-etyloanilina
Do roztworu 5,2 g (37 mmola) 2-chloro-6-metyloaniliny i 6,95 g (37,6 mmola) 4-etylo bromobenzenu w 50 mi toluenu dodano 6,5 g (68 mmola) tert-butanolanu sodu, 180 mg (0,89 mmola) tri-tertbutylofosfiny (rozpuszczonej w 2 mi toluenu) i 300 mg (0,52 mmola) bis-dibenzylidenoacetonopalladu(O). Mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu do 90°C przez 3 godziny, po czym ochłodzono
PL 207 777 B1 do temperatury pokojowej. Dodano hyfIo (1 g), wodę (30 ml) i stęż. kwas solny (10 ml) i po 30 minutowym mieszaniu mieszaninę przesączono. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie wodą (30 ml) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym (75 g), eluując heptanem i uzyskując 5,3 g (21,6 mmola, 58%) N-(2'-chloro-6'-metylofenylo)-4-etyloaniliny w postaci prawie bezbarwnej cieczy.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,10 (t, 3H, CH3-CH2-); 2,10 [s, 3H, CH3-C(6')]; 2,50 (q, 2H, CH3CH2-); 5,54 (s, br, 1H, NH); 6,48 [d, 2H, HC(2,6)]; 6,93 [t, 1H, H(C4')]; 6,95 [d, 2H, HC(3,5)]; 7,05 [d, 1H, HC(5')]; 7,22 [d, 1H, HC(3')].
P r z y k ł a d 1f: N-(2',4'-dichloro-6'-metylofenylo)-4-etyloanilina
Mieszaninę 2,4-dichloro-6-metyloaniliny (3,313 g, 18,8 mmola), 4-etylo-bromobenzenu (3,64 g, 20 mmola), tert-butanolanu sodu (3,41g, 35 mmol), racemicznego BINAP (0,274 g, 0,44 mmola), bisdibenzylidenoacetono-palladu(O) (250 mg, 0,43 mmola) i toluenu (50 ml) ogrzewano w atmosferze azotu przez 22 godz. Mieszaninę ochłodzono, potraktowano wodą (40 ml), stęż. HCI (10 ml), hyfIo (1,7 g), mieszano przez dodatkowe 30 minut i przesączono. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie wodą i odparowano. Oczyszczano surowy produkt (6,88 g) za pomocą chromatografii typu flash (żel krzemionkowy, toluen) uzyskując 2,93 g N-(2',4'-dichloro-6'-metylofenylo)-4-etyloaniliny.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,15 (t, 3H, CH3-CH2-Ar); 2,08 (s, 3H, C-6'-CH3); 2,50 (q, 2H, CH3CH2-Ar): 5,42 (s, br., 1H, NH); 6,50 [d, 2H, HC(2,6,)]; 6,96 [d, 2H, HC(3,5)]; 7,10 [s, 1H, HC(5')]; 7,25 [s, 1H, HC(3')].
Reakcja przebiega znacznie szybciej nawet w 85°C, gdy BINAP zastąpi się tri-tert-butylofosfiną, jakkolwiek tworzy się w znacznych ilościach N,N-di-(4-etylofenylo)-2',4'-dichloro-6'-metyloanilina jako produkt uboczny, gdy używa się nadmiar 4-etylobromobenzenu. Ten produkt uboczny może być wydzielony jako ciało stałe o t.t.: 74-75°C;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 1,24 (t, 6H, CH2-CH3); 2,09 (s, 3H, C-6'-CH3); 2,61 (q, 4H, CH2CH3); 6,89 [d, 4H, HC(2,6)]; 7,06 [d, 4H, HC(3,5)]; 7,20 [s, 1 H, HC(5')]; 7,36 [s, 1 H, HC(3')]; MS: 383 (M+), 368 (M-CH3), 354 (M-CH2CH3).
P r z y k ł a d porównawczy 2: N-(2',3',6'-trifluorofenylo)-4-etyloanilina
Do roztworu 1,21 g 4-etyloaniliny, 1,10 g 2,3,6-trifluoro-bromo-benzenu w 10 g toluenu dodano kolejno 350 mg BINAP i 300 mg bis-dibenzylidenoacetono-palladu(0) [Pd(dba)2) w 3 ml toluenu i 0,9 g tert-butanolanu sodu w 3 ml toluenu. Mieszaninę przedmuchuje się azotem i ogrzewa przez 6 godzin we wrzeniu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano wodę (30 ml), stężony kwas solny (10 ml) i hyfIo (1 g), i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono, a przesącz rozdzielono na dwie warstwy. Warstwę organiczną przemyto trzykrotnie wodą, wysuszono nad siarPL 207 777 B1 czanem magnezu i odparowano do sucha. Pozostałość może być użyta w następnym etapie lub oczyszczana za pomocą chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym, stosując toluen jako eluent i uzyskując 1,13 g N-(2',3',6'-trifluorofenylo)-4-etyloaniliny.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,14 (t, 7,7Hz, 3H, CH3-CH2-Ar); 2,53(q, 7,7Hz, 2H, CH3-CH2-Ar); 5,29 (br. s, 1H, NH); 6,7-6,81 [m, 2H, C-4'-H, HC(5')]; 6,75 [d, 2H, HC(2,6)]; 7,02 [d, 8.5Hz, 2H, HC(3,5)].
Związki difenyloaminowe o wzorze VIII, na przykład otrzymane powyżej w przykładzie 1 i 2, przekształcono w odpowiednie związki o wzorze VII
jak opisano w przykładzie 3.
P r z y k ł a d 3
P r z y k ł a d 3a: N-(2',3',4',6'-tetrafluorofenylo)-N-chloroacetylo-4-metyloanilina
Mieszaninę N-(2',3',4',6'-tetrafluorofenylo)-4-metyloaniliny (0,82 g, 3,2 mmola) i chlorku chloroacetylu (1,6 g) ogrzewano, mieszając w 90°C w atmosferze azotu przez 1,3 godz. Celem rozłożenia nadmiaru chlorku kwasowego dodano 2-propanol i wodę (po 2 ml) i mieszanie kontynuowano przez noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu toluenu (20 ml) mieszaninę ekstrahowano kwaśnym węglanem sodu i warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii typu flash (żel krzemionkowy, toluen) otrzymując N-(2',3',4',6'-tetrafluorofenylo)-N-chloroacetylo-4-metyloanilinę (0,98 g, 2,95 mmola) w postaci oleju.
P r z y k ł a d 3b: N-(2',3',5',6'-tetrafluorofenylo)-N-chloroacetylo-4-etyloanilina
N-(2',3',5',6'-Tetrafluorofenylo)-4-etyloanilinę (2,05 g) i chlorek chloroacetylu (1,99 g) zmieszano bez rozpuszczalnika i ogrzewano mieszając w 90°C w atmosferze azotu przez 20 godz. Po ochłodzeniu dodano tetrahydrofuran (10 ml) i wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu i mieszanie kontynuowa16
PL 207 777 B1 no przez 1 godz. Warstwę organiczną rozcieńczono toluenem i przemyto trzykrotnie wodą i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu i chromatografii pozostałości (żel krzemionkowy, toluen) otrzymano N-(2',3',5',6'-tetrafluorofenylo)-N-chloroacetylo-4-etyloanilinę (1,84 g) w postaci ciała stałego, które przekrystalizowano z heptanu, tt.: 72°C.
1H-NMR (400 MHz, DMF-d7, 140°C): 1,25 (t, 3H, CH3); 2,70 (q, 2H, CH2); 4,28 (s, 2H, CH2CO); 7,35 [d, 2H, HC(3,5)]; 7,43 [d, 2H, HC(2,6)]; 7,65 [tt, 1H, HC(4')].
P r z y k ł a d 3c: N-(2'-chloro-4'-fluoro-6'-metylofenylo)-N-chloroacetylo-4-metylo-anilina
1,32 g N-(2'-Chloro-4'-fluoro-6'-metylofenylo)-4-metyloaniliny poddano reakcji z chlorkiem chloroacetylu (1,76 g) w 90°C przez 30 minut. Ochłodzoną mieszaninę mieszano z toluenem (20 ml) i wodnym roztworem wę glanu sodu przez 30 minut, i warstwę organiczną odparowano. Pozosta ł o ść oczyszczano za pomocą chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym stosując toluen i uzyskano 1,04 g N-(2'-chloro-4'-fluoro-6'-metylofenylo)-N-chloroacetylo-4-metyloaniliny w postaci ciała stałego, które przekrystalizowano z mieszaniny heptan/2-propanol (9:1), t.t.: 96-97°C.
1H-NMR (400 MHz, DMF-d7, 120°C, wszystkie piki są poszerzone lub rozszczepione): 2,43 (s, 3H, CH3); 4,31 (s, 2H, CI-CH2-CO); 7,31 [d, 1H, HC(5')]; 7,32 i 7,40 [AB, 4H, C-HC(2,6) i HC(3,5)]; 7,45 [s, 1H, HC(3')].
P r z y k ł a d 3d: N-(2' -Chloro-6'-metylofenylo)-N-chloroacetylo-4-metyloanilina
Roztwór N-(2'-chloro-6'-metylofenylo)-4-metyloaniliny (1,4 g) w 2,21 g chlorku chloroacetylu ogrzewano w 90°C przez 4 godz. Mieszaninę rozcieńczono toluenem (25 ml), ochłodzono do temperatury pokojowej i przemyto wodnym roztworem węglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono, odparowano, a pozostałość poddano chromatografii typu flash [57g żelu krzemionkowego, toluen i toluen/octan etylu (98:2)] uzyskując 1,45 g N-(2'-chloro-6'-metylofenylo)-N-chloroacetylo-4-metylo-aniliny, którą przekrystalizowano z heptanu, u.: 113-114°C.
P r z y k ł a d 3e: N-(2'-Chloro-6'-metylofenylo)-N-chloroacetylo-4-etyloanilina
PL 207 777 B1
N-(2'-Chloro-6'-metylofenylo )-N-4-etyloanilinę (4,95 g, 20 mmola) potraktowano chlorkiem chloroacetylu (3,23 g, 28,5 mmola) i mieszaninę ogrzewano mieszając w atmosferze azotu w 95°C przez 40 minut. Po dodaniu 2-propanolu (5 ml) i ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę rozcieńczono toluenem i ekstrahowano wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto wodą i odparowano do sucha. Chromatografia typu flash na żelu krzemionkowym (55 g) z użyciem toluenu jako eluenta prowadziła do 5,66 g (17,6 mmol, 88%) N-(2'-chloro-6'-metylofenylo)-N-chloroacetylo-4-etyloaniliny w postaci lepkiej cieczy.
1H-NMR (400 MHz, DMF-d7, 140°C): 1,22 (t, 3H, CH3-CH2-), 2,32 (s, 3H, CH3-C6'); 2,65 (q, 2H, CH3-CH2-): 4,12, 4,18 (AS, 2H, CH2-CI); 7,22 i 7,31 [każdy d, każdy 2H, HC(2,6) i HC(3,5)]; 7,3-7,5 [m, 3H, HC(3', 4', 5')].
P r z y k ł a d 3f: N-(2',4'-dichloro-6'-metylofenylo)-N-chloroacetylo-4-etyloanilina
N-(2',4'-Dichloro-6'-metylofenylo)-4-etyloanilinę (4,83 g w postaci mieszaniny z produktem ubocznym, N,N-di-(4-etylofenylo)-2',4'-dichloro-6'-metyloaniliną) rozpuszczono w 4,18 g chlorku chloroacetylu i ogrzewano w 100°C przez 1,5 godz. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono toluenem (50 ml) i ekstrahowano wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Odparowano warstwę organiczną do sucha i oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (75 g) eluując toluenem i uzyskano nieprzereagowany N,N-di-(4-etylofenylo)-2',4'-dichloro-6'-metyloanilinę i N-(2',4'-dichloro-6'-metylofenylo)-N-chloroacetylo-4-etyloanilinę (2,95 g). Krystaliczna próbka wykazała tt. 83-84°C.
1H-NMR (400 MHz, DMF-d7, 140°C): 1,22 (t, 3H, CH3-CH2); 2,31 (s, 3H, C-6'-CH3); 2,56 (q, 2H, CH3-CH2); 4,20 (s, porozszczepiany, 2H, CI-CH2-CO); 7,35, 7,42 [AB, 4H, HC(2,6) i HC(3,5) odpowiednio]; 7,40 [s, br. 1H, HC(S')], 7,53 [s, br, 1H, HC(3')].
Alternatywnie, związki o wzorze VIII mogą być otrzymane według procedury wykorzystującej kondensację 1-metoksy-4-metylocykloheksa-1,4-dienu lub 1-metoksy-4-etylocykloheksa-1,4-dienu z pochodną aniliny o wzorze IV zdefiniowanym powyżej, dostarczając półprodukt o wzorze XIII (lub jego tautomer)
który poddaje się utlenianiu bez wydzielania otrzymując związek o wzorze VIII, jak opisano poniżej w przykładzie 4.
P r z y k ł a d porównawczy 4
PL 207 777 B1
P r z y k ł a d 4a: N-(2',6'-dichlorofenylo)-4-metyloanilina
nie wydzielono
a) Roztwór 4,35 g 2,6-dichloroaniliny w 4 ml tetrahydrofuranu i 35 ml chlorobenzenu ochłodzono do -40°C do -45°C. W tej temperaturze dodano do roztworu 5,09 g tetrachlorku tytanu, a następnie dodano 5,0 g 1-metoksy-4-metylocykloheksa-1,4-dienu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania odpowiednio do -35°C i mieszano przez 2 godziny w tej temperaturze. Następnie dodano do mieszaniny reakcyjnej roztwór 10,18 g jodu w 20 ml tetrahydrofuranu i 2,3 ml kwasu octowego, i pozostawiono do ogrzania się do temperatury 0°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 0°C i przez 16 godzin w 25°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 3,4 g jodu i mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 24 godziny w 25°C. Reakcję zakończono przez wylanie mieszaniny reakcyjnej do mieszaniny 250 ml wodnego kwaśnego siarczynu sodu (38-40%) i 400 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (1 x 200 ml i 2 x 100 ml), warstwy octanu etylu połączono i przemyto 100 ml wody. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod próżnią uzyskując 11,44 g ciemnej zawiesiny. Zawiesinę rozpuszczono w mieszaninie heksan/eter t-butylometylowy i roztwór przesączono przez żel krzemionkowy otrzymując, po odparowaniu rozpuszczalnika, 5,75 g surowego produktu. Produkt może być bezpośrednio użyty w następnym etapie. Może być także oczyszczany np. za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent heksan/eter t-butylowometylowy (9:1), dostarczając czystą N-(2',6'-dichlorofenylo)-4-metyloanilinę.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz, 300K) δ 2,31 (s, 3H, CH3), 3,6-4,8 (br, 1H, NH), 6,68 (d, J=8 Hz, 2H, H-C(2) i H-C(6)), 7,02-7,12 (m, 3H, H-C(3), H-C(5) i H-C(4')), 7,38 (d, J=8 Hz, 2H, H-C(3') i H-C(5')).
MS(EI): m/z 251(M+), 216(M-CI)+ 181(M-2CI)+
P r z y k ł a d 4b: N-(2'-chloro-6'-fluoro-fenylo)-4-metyloanilina
Roztwór 3,91 g 2-chloro-6-fluoro-aniliny w 4 ml tetrahydrofuranu i 35 ml chlorobenzenu ochłodzono od -40 do -45°C. W tej temperaturze dodano do roztworu 5,09 g tetrachlorku tytanu, następnie dodano 5,0 g 1-metoksy-4-metylocykloheksa-1,4-dienu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do około -35°C i mieszano przez 2 godziny w tej temperaturze. Następnie dodano wkraplając do mieszaniny reakcyjnej roztwór 10,18 g jodu w 20 ml tetrahydrofuranu i 2,3 ml kwasu octowego,
PL 207 777 B1 i pozostawiono do podwyższenia temperatury do 0°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 0°C i przez 16 godzin w 25°C. Nastę pnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 3,4 g jodu i mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 24 godziny w 25°C. Reakcję zakończono przez wylanie mieszaniny reakcyjnej do mieszaniny 250 ml wodnego roztworu kwaśnego siarczynu sodu (38-40%) i 400 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (1 x 200 ml i 2 x 100 ml), warstwy octanu etylu połączono i przemyto 100 ml wody. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano w próżni otrzymując żółtą, lepką ciecz. Ciecz rozpuszczono w mieszaninie heksan/eter t-butylowometylowy i roztwór przesączono przez żel krzemionkowy uzyskując, po odparowaniu rozpuszczalnika, 4,33 g surowego produktu. Produkt może być bezpośrednio użyty w następnym etapie. Może być też oczyszczany np. za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę heksan/eter t-butylowometylowy (9:1), i dostarczając czystą N-(2'-chloro-6'-fIuoro-fenylo)-4-metyloanilinę.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 300K) δ 2,17 (s, 3H, CH3); 6,53 [dd, J=8,5 Hz, JH-F=1,5 Hz, 2H, HC(2) i HC(6)], 6,94 [d, J=8,0 Hz, 2H, HC(3) i HC(5)], 7,16 [ddd, J=8,0 Hz, JH-F=6,0 Hz, 1H, HC(4')], 7,25 [ddd, J=8,0, 1,5 Hz, JH-F=8,0, 1H, HC(5')]; 7,34 [ddd, J=8,0, 1,5 Hz, JH-F=1,5, 1H, HC(3')]; 7,63(s, 1H, NH). MS(EI) m/z 235 (100, M+), 200 (35, (M-CI)+ 185 (55).
P r z y k ł a d 4c: N-(2'-chloro-6'-metylo-fenylo)-4-etyloanilina
Roztwór 3,0 g 2-chloro-6-metylo-aniliny w 3,5 ml tetrahydrofuranu i 31 ml chlorobenzenu ochłodzono od -40 do -45°C. W tej temperaturze dodano do roztworu 4,01 g tetrachlorku tytanu, następnie dodano 6,18 g 1-metoksy-4-etylocykloheksa-1,4-dienu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do około -35°C i mieszano przez 3 godziny w tej temperaturze. Następnie dodano do mieszaniny reakcyjnej roztwór 8,06 g jodu w 16,4 ml tetrahydrofuranu i 1,8 mi kwasu octowego, i pozostawiono do podwyższenia temperatury do 0°C. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w 0°C i przez 2 godziny w 25°C. Nastę pnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 2,68 g jodu i mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 24 godziny w 25°C. Ponownie do mieszaniny reakcyjnej dodano 2,68 g jodu i mieszanie kontynuowano przez kolejne 72 godziny w 25°C Reakcję zakończono przez wylanie mieszaniny reakcyjnej do mieszaniny 250 ml wodnego roztworu kwaśnego siarczynu sodu (38-40%) i 450 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (1 x 200 ml i 2 x 100 ml), warstwy octanu etylu połączono i przemyto 100 ml solanki. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano w próżni otrzymując ciemną, lepką ciecz. Ciecz rozpuszczono w mieszaninie heptan/toluen i roztwór przesączono przez żel krzemionkowy uzyskując, po odparowaniu rozpuszczalnika, 2,0 g surowego produktu. Produkt może być bezpośrednio użyty w następnym etapie. Alternatywnie, może być oczyszczany np. za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę heptan/toluen (7:3), i dostarczając czystą N-(2'-chloro-6'-metylo-fenylo)-4-etyloanilinę.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz, 300K) δ 1,24 (t, J=7,5 Hz, 3H, H3C(8)), 2,22 (s, 3H, H3C-C(2')), 2,61 (q, J=7,5 Hz, 2H, H2C(7)), 4,0-5,5 (szeroki sygnał, 1H, NH), 6,60 (typu-d, J=8 Hz, 2H, H-C(2) i H-C(6)), 7,027,10 (m, 3H, H-C(3), H-C(5) i H-C(4')), 7,10-7,20 (m, 1 H, H-C(3')), 7,33 (typu d, J=9 Hz, 1H, H-C(5')).
MS: m/z 245(M+), 230, 214,194,180.
Materiał wyjściowy do przykładu 4: 1-metoksy-4-metylocykloheksa-1,4-dien i 1-metoksy-4-etylocykloheksa-1,4-dien otrzymano według znanej procedury literaturowej.
PL 207 777 B1
1-Metoksy-4-metylocykloheksa-1,4-dien
Otrzymywanie według znanej procedury literaturowej: G.S.R. Subba Rao, D. K. Banerjee, L. Uma Devi i Uma Sheriff, Australian Journal of Chemistry. 1992,45, str. 187-203.
1-Metoksy-4-etylocykloheksa-1,4-dien
Związek 4 otrzymano według tej samej procedury literaturowej, podanej powyżej dla 1-metoksy4-metylocykloheksa-1,4-dienu.
Produkty z przykładu 4 przekształcono do odpowiednich związków o wzorze VII, na przykład jak opisano w przykładzie 3 powyżej oraz 5 poniżej.
P r z y k ł a d 5: N-(2',6'-Dichlorofenylo )-N-chloroacetylo-4-metyloanilina
N-(2',6'-Dichlorofenylo)-4-metyloanilinę (4,86 g) poddano reakcji z chlorkiem chloroacetylu (3,92 g) w 90°C przez 2 godz. Po rozcieńczeniu toluenem, mieszaninę przemyto dwukrotnie wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu, 40% wodnym kwaśnym siarczynem sodu i wodą. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z etanolu (12 g) otrzymując N-(2',6'-dichlorofenylo)-N-chloroacetylo-4-metyloanilinę (2,83 g), tt.: 129,5-130°C.
Według kolejnej alternatywy, związki o wzorze VII można otrzymać w reakcji przegrupowania Smiles'a związku o wzorze IX.
PL 207 777 B1 otrzymując półprodukt o wzorze VIII, zdefiniowanym powyżej, który przekształcono bez wydzielania w związek o wzorze VII, jak opisano w przykładzie poniżej.
P r z y k ł a d 6a: N-(2',6'-dichloro-4'-metylofenylo)-N-chloroacetylo-4-metyloanilina
g (67 mmola) 2,6-dichloro-4-metylofenolu rozpuszczono w 25 ml 2-propanolu, następnie dodano 10,5 g (76 mmola) węglanu potasu i 12,8 g (70 mmola) 2-chloro-N-(4-metylofenylo)acetamidu. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 4 godz. Po tym czasie zakończyła się synteza A: 2-(2',6'-dichloro-4'-metylofenoksy)-N-(4-metyiofenylo)acetamidu. Dodano powoli 13,6 mi 30% roztworu metanolanu sodu w metanolu, a temperatura podniosła się do około 85°C po oddestylowaniu 25 ml rozpuszczalnika. Mieszaninę mieszano przez kolejne 2 godz. tworząc B.
Dodano 25 ml wody w 70°C otrzymując dwufazowy roztwór. Dolną warstwę odrzucono. Warstwę górną rozcieńczono 20 ml frakcji heptanowej i przemyto 2 x 20 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono i zatężono w próżni otrzymując N-(2',6'-dichloro-4'-metylofenylo)-4-metyloanilinę w postaci surowego oleju. GC/MS: 265(100, M+), 195(130).
Olej ten ogrzewano do 90°C i potraktowano 6,5 ml chlorkiem chloroacetylu. Po 2 godz. mieszaninę rozcieńczono 60 ml 2-propanolu, ochłodzono do około 20°C i zaszczepiono do krystalizacji. Po wytrąceniu, zawiesinę ochłodzono do 0°C. Oddzielono kryształy przez sączenie, przemyto zimnym 2-propanolem i wysuszono otrzymując N-(2',6'-dichloro-4'-metylofenylo)-N-chloroacetylo-4-metyloanilinę. T.t.: 140-141°C.
1H-NMR (DMF-d7, 413K, 400 Mz) 2,33 (s, 3H, CH3); 2,40 (s, 3H, CH3); 4,18 (s, 2H, CH2); 7,22 [d, 2H, HC(5) i HC(3)]; 7,38 [d, 2H, HC(2) i HC(6)]; 7,42 [s, 2H, HC(3') i HC(5')].
P r z y k ł a d 6b: N-(2'-chloro-6'-fluorofenylo)-N-chloroacetylo-4-metyloanilina
Ta sama procedura jak w przykładzie 6a, wychodząc z 2-chloro-6-fluorofenolu Tt.: 80-82°C.
1H-NMR (DMF-d7, 393K, 400 Mz) 2,4 (s, 3H, CH3); 4,3 (s, 2H, CH2); 7,35 [d, 2H, HC(3) i HC(5)]; 7,43 [ddd, 1H, HC(5')]; 7,48 [d, 2H, HC(2) i HC(6)]; 7,55 [d, 1H, HC(3')]; 7,6 [ddd, 1H, HC(4')].
P r z y k ł a d 6c: N-(2',3',6'-trifluorofenylo)-N-chloroacetylo-4-etylo-anilina
Ta sama procedura jak w przykładzie 6a, wychodząc z 2,3,6-trifIuorofenolu i 2-chloro-N-(4-etylofenylo)acetamidu. Surowy półprodukt: N-(2',3',6'-trifluorofenylo)-4-etyloanilina, został wstępnie oczyszczony przez sączenie na żelu krzemionkowym stosując jako eluent toluen. Tt: 49-50°C.
1H-NMR (DMF-d7, 413K, 400 MHz) 1,24(t, 3H, CH3); 2,70(q, 2H, CH2-CH3); 4,25(5, 2H, CH2CI); 7,20[m, 1H, HC(5')]; 7,34[d, 2H, HC(3) i HC(5)]; 7,42[d, 2H, HC(2) i HC(6)]; 7,46[m, 1 H, HC(4')].
P r z y k ł a d 6d: N-(2'-chloro-6'-fluorofenylo)-N-chloroacetylo-4-etylo-anilina
Ta sama procedura jak w przykładzie 6a, wychodząc z 2-chloro-6-fluorofenolu i 2-chloro-N-(4etylofenylo)acetamidu.
Tt: 67-68°C.
1H-NMR (DMF-d7, 413K, 500 MHz) 1,23 (t, 3H, CH3); 2,68(q, 2H, CH2-CH3); 4,20 (5, 2H, CH2CI); 7,29 [d, 2H, HC(3) i HC(5)]; 7,34 [m, 1H, HC(5')]; 7,43 [d, 2H, HC(2) HC(6)]; 7,48 [m, 2H, HC(3') i HC(4')].
PL 207 777 B1
P r z y k ł a d 6e: N-(2',6'-dichlorofenylo)-N-chloroacetylo-4-metyloanilina
Ta sama procedura jak w przykładzie 6a wychodząc z 2,6-dichlorofenolu i 2-chloro-N-(4-metylofenylo)acetamidu. Pod koniec reakcji acetylowania, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono małą ilością toluenu (0,2 części), aby zapobiec zestaleniu się. T.t.: 129-130°C.
1H-NMR (DMF-d7, 393K, 500 Mz) 2,40(s, 3H, CH3); 4,28 (s, 2H, CH2-Cl); 7,30 [d, 2H, HC(3) i HC(5)]; 7,46 [d, 2H, HC(2) i HC(6)]; 7,54 [m, 1H, HC(4')]; 7,67 [d, 2H, HC(3') i HC(5')].
Związki o wzorze VII ulegają cyklizacji dając laktamy o wzorze II
jak opisano w przykładzie 7
P r z y k ł a d 7a: N-(2',6'-dichloro-4'-metylofenylo)-5-metylo-oksyindol
Mieszaninę 6,85 g (20 mmola) N-(2',6'-dichloro-4'-metylofenylo)-N-chloroacetylo-4-metyloaniliny i 3,36 g (26 mmola) chlorku glinu powoli ogrzewano do 160-170°C i trzymano w tej temperaturze przez 3-4 godz. W trakcie reakcji przepuszczano azot nieprzerwanie przez stopioną mieszaninę. Mieszaninę rozcieńczono 20 ml toluenu i dodano 20 ml ciepłej wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i odparowano. Pozostałość krystalizowano z 20 ml 2-propanolu otrzymując N-(2',6'-dichloro-4'-metylofenylo)-5-metylo-oksyindol. T.t.: 153-154°C.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 Mz, 300K) 2,29 [s, 3H, CH3-C(5)]; 2,41 [s, 3H, CH3-C(4')]; 3,81 (s, 2H, CH2); 6,27 [d, 1H, HC(7)]; 7,00 [d, 1H, HC(6)]; 7,19 [s, 1H, HC(4 )]; 7,58 [s, 2H, HC(3') i HC(5')].
P r z y k ł a d 7b: N-(2'-chloro-6'-fluorofenylo)-5-metylo-oksyindol
Ta sama procedura jak w przykładzie 7a. T.t.:137-138°C.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 300K) 2,27 (s, 3H, CH3); 3,83(s, 2H, CH2) 6,35 [d, 1H, HC(7)]; 7,01 [d, 1H, HC(6)]; 7,19 [s, 1H, HC(4)]; 7,52 [d, 1H, HC(5')]; 7,60 [d, 1H, HC(3')], 7,63 [d, 1H, HC(4')].
P r z y k ł a d 7c: N-(2',3',6'-trifiuorofenylo)-5-etylo-oksyindol
Ta sama procedura jak w przykładzie 7a.
Po 4 godzinach reakcji, dodano 10% więcej chlorku glinu. Całkowity czas reakcji: 6 godzin. T.t.: 171-172°C.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 Mz, 300K) 1,18 (t, 3H, CH3); 2,60 [q, 2H, CH2-CH3]; 3,89 [s, 2H, CH2CO]; 6,62 [d, 1H, HC(7)]; 7,09 [d, 1H, HC(6)]; 7,25 [s, 1H, HC(4)]; 7,46 [m, 1H, HC(5')]; 7,76 [m, 1H, HC(4')].
P r z y k ł a d 7d: N-(2'-chloro-6'-fluorofenylo)-5-etylo-oksyindol
Ta sama procedura jak w przykładzie 7c. T.t.: 129-130°C.
PL 207 777 B1 1H-NMR (DMSO-d6, 300K, 500 Mz) 1,18 (t, 3H, CH3); 2,59 [q, 2H, CH2-CH3]; 3,86 (s, 2H, CH2CO); 6,39 [d, 1H, HC(7)]; 7,05 [d, 1H, HC(6)]; 7,24 [s, 1H, HC(4)], 7,59 [m, 1H, HC(5')]; 7,64 [m, 2H, HC(3') i HC(4')].
P r z y k ł a d 7e: N-(2',6'-dichlorofenylo)-5-metylo-oksyindol
Ta sama procedura jak w przykładzie 7a 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 300K) 2,30 (s, 3H, CH3); 3,85 (s, 2H, CH2); 6,29 [d, 1H, HC(7)]; 7,02 [d, 1H, HC(6)]; 7,22 [s, 1H, HC(4)], 7,62 [t, 1H, HC(4')]; 7,76 [d, 2H, HC(3') i HC(5')].
P r z y k ł a d 7f: N-(2',3',4',6'-tetrafluorofenylo)-5-metyloksyindol
Roztwór N-(2',3',4',6'-tetrafluorofenylo)-N-chloroacetylo-4-metyloaniliny (0,97 g, 2,97 mmola) w chlorobenzenie (2,5 g) potraktowano trichlorkiem glinu (1,05 g, 7,8 mmola) i mieszaninę ogrzewano mieszając na łaźni olejowej (155°C) przez 5 godzin, przepuszczając azot przez kolbę. Dodano toluen (30 ml) i wodę (20 ml), i mieszanie kontynuowano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto kwasem solnym (2N) i wodą. Odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem prowadziło do ciała stałego (0,84 g, 2,85 mmola), które krystalizowano z 2-propanolu otrzymując czysty N-(2',3',4',6'-tetrafluorofenylo)-5-metylo-oksyindol. T.t. 172-173°C.
1H-NMR (300 MHz, 300K, CDCI3): 2,28 (s, 3H, CH3); 3,65 [s, 2H, H2C(3)]; 6,39 [d, 7,5Hz, 1H, HC(7)]; 6,85-7,0 [m, 1H, HC(5')]; 6,98 ud, 7,5Hz, 1H, HC(6)]; 7,09 [s, 1H, HC(4)].
P r z y k ł a d 7 g: N-(2'-Chloro-6'-metylofenylo)-5-etyloksyindol
W kolbie zmieszano N-(2'-chloro-6'-metylofenylo)-N-chloroacetylo-4-etyloanilinę (2,08 g) z chlorkiem glinu (1,16 g) i przez mieszaninę przepuszczano azot. Kolbę umieszczono w łaźni olejowej (155-160°C) i mieszaninę mieszano w strumieniu azotu przez 4,5 godziny. Mieszaninę lekko ochłodzono do około 100°C, potraktowano toluenem (30 ml) i 1N HCI (20 ml), i mieszano przez 30 minut, podczas gdy temperatura powoli obniżała się. Po rozdzieleniu warstw, warstwę organiczną przemyto 1N HCI i wodą, wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (86 g), stosując jako eluent toluen zawierający 5-20% octanu izopropylu i uzyskano tytułowy związek. T.t. 125-126°C.
Według kolejnej alternatywy, otrzymano laktamy o wzorze II przez utlenianie nienasyconego laktamu o wzorze III.
PL 207 777 B1 który można otrzymać, na przykład tak, jak opisano w przykładzie 8.
Przykład porównawczy 8: Ester etylowy kwasu (5-etylo-2-morfolin-4-ylo-cyklo-heks-2-enylideno)-octowego
91,6 g 4-etylo-cykloheksanonu, 73,6 g morfoliny i 2 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego rozpuszczono w 400 ml toluenu. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu, a tworzącą się wodę usuwano w separatorze faz. Po 24 godzinnej reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 100°C i dodano 2 g kwasu p-toluenosulfonowego, nastę pnie dodawano 157,22 g estru etylowego kwasu glioksalowego w ciągu 30 minut. Mieszaninę ponownie ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin i pozostawiono do ochłodzenia do 22°C. Odparowano rozpuszczalnik w próżni i destylowano surowy produkt w próżni w 140-150°C/9,5-2 mbara.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz, 277K) δ 0,896 ppm (t, J= 7Hz, 3H, H3C(17)), 1,277 (t, J= 7Hz, 3H, H3C(10)), 1,20-1,45 (m, 2H, H2C(16)), 1,50-1,62 (m, 1H, H-C(4)), 1,876 (ddd, J1= 18Hz, J2 9Hz, J3= 3Hz, 1H, H-C(3)), 2,13 (m, 1H, H-C(5)), 2,35 (dt, J1= 17 Hz, J2= 5 Hz, 1H, H-C(3)), 2,55-2,65 (m, 2H, H-C(12) i H-C(15)), 2,72-2,80 (m, 2H, H-C(12) i H-C(15)), 3,55 (dm, J=15Hz, 1H, H-C(5)), 3,74 (m, 4H, H2C(13) i H2C(14)), 4,152 (q, J= 7Hz, 2H, H2C(9)), 5,46 (dd, J1= 5Hz, J2= 3Hz, 1H, H-C(2)), 6,17 (br s, 1H, H-C(7)).
Przyporządkowanie według numeracji podanej we wzorze.
IR(film): silna absorpcja przy 2960, 1710, 1624,1609, 1191, 1156 i 1120 cm-1
MS(EI): m/z 279(M+), 250(M-C2H5)+, 234, 206(M-CO2C2H5)+, 176, 164, 135,84.
b) Synteza estru etylowego kwasu (5-etylo-2-okso-cykloheksylideno)-octowego
PL 207 777 B1 g estru etylowego kwasu [5-etylo-2-mortolin-4-ylo-cykloheks-2-enylideno)-octowego rozpuszczono w 20 ml toluenu. Energicznie mieszając dodano wkraplając 12 ml HCI i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 60 minut w 22°C. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto dwukrotnie 25 ml wody. Połączone warstwy wodne ekstrahowano 25 ml toluenu. Połączone warstwy toluenowe wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik odparowano w próżni uzyskując 6,72 g estru etylowego kwasu [5-etylo-2-okso-cykloheksylideno]-octowego w postaci oleju.
1H-NMR (CDCI3, 500 MHz, 277 K) δ 0,935 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H3C(12)), 1,259 (t, J = 7 Hz, 3H, H3C(10)), 1,31-1,45 (m, 2H, H2C(11)), 1,46-1,55 (m, 1H, H-C(5)), 1,59-1,69 (m, 1H, H-C(4)), 1,972,04 (m, 1H, H-C(5)), 2,296 (ddd, J= 17 Hz, 11Hz i 3Hz, 1H, H-C(3)), 2,383 (m, 1H, H-C(6)), 2,615 (dt, J= 17 i 4Hz, 1H, H-C(6)), 3,57 (dm, J= 17 Hz, 1H, H-C(3)), 4,17 (q, J= 7Hz, 2H, H2C(9)), 6,42 (m, 1H, H-C(7)). Przyporządkowanie według numeracji podanej we wzorze.
IR(film): silna absorpcja przy 1719, 1698 i 1200 cm -1
MS (El): m/z 210(M+), 164(M-C2H5OH)+ 135.
c) Synteza 1-(2-Chloro-6-metylo-fenylo)-5-etylo-1,4,5,6-tetrahydroindol-2-onu
3,45 g 2-chloro-6-metyloaniliny rozpuszczono w 26 ml toluenu. Dodano 0,227 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego i mieszaninę ogrzewano do wrzenia. Dodano wkraplając roztwór 5,0 g estru etylowego kwasu (5-etylo-2-okso-cykloheksylideno)octowego w 13 ml toluenu w ciągu 75 minut, a tworzącą się wodę zbierano w separatorze faz. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 15 godzin, podczas którego zebrany rozpuszczalnik usunięto i zastąpiono świeżym toluenem. Przerabiając, ochłodzono mieszaninę do 22°C i potraktowano 70 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, energicznie mieszając. Rozdzielono warstwy, a warstwę toluenu przemyto 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i na koniec 10% roztworem chlorku sodu w wodzie. Warstwę wodną ekstrahowano 70 ml toluenu i warstwy toluenowe połączono. Odparowano rozpuszczalnik w próżni otrzymując 7,1 g surowego produktu w postaci bardzo lepkiego oleju. Próbkę analityczną surowego produktu można było oczyszczać za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę toluen/octan etylu (9:1), i uzyskano czysty 1-(2-chloro-6-metylo-fenylo)-5-etylo-1,4,5,6-tetrahydro-indol-2-on.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz, 300 K) δ 0,894 ppm (t, J= 7Hz, 3H, H3C(11)), 1,34-1,43 (m, 2H, H2C(10)), 1,70-1,82 (m, 1H, H-C(5)), 1,90-2,02 (m, 1H, H-C(6)), 2,038 (s, 3H, H3C(6')), 2,28-2,40 (m, 2H, H-C(4) i H-C(6)), 2,87 (dd, J1= 17Hz i J2= 4 Hz, 1H, H-C(4)), 5,14 (m, 1H, H-C(7)), 5,96 (br s, 1H, H-C(3)), 7,3-7,5 (m, 3H, H-C(3'), H-C(4'), H-C(5')). Przyporządkowanie według numeracji podanej we wzorze.
IR (film): silna absorpcja przy 1703, 1660 i 1476 cm-1
MS (El): m/z 287 (M+), 272 (M-CH3)+, 258 {M-C2H5)+, 252 (M-CI)+
d): Synteza N-(2-Chloro-6-metylo-fenylo)-5-etylo-oksindolu
PL 207 777 B1
1-(2-Chloro-6-metyio-fenylo)-5-etylo-1,4,5,6-tetrahydro-indol-2-on można utlenić według klasycznych metod, np. 10% Pd-C we wrzącym ksylenie uzyskując N-(2-chloro-6-metylo-fenylo)-5-etylooksyindol.
Widma 1H-NMR oraz MS jak w przykładzie 7g.
Laktamy o wzorze II, zdefiniowanym powyżej, przekształcono w związki o wzorze I, zdefiniowanym powyżej, na przykład tak jak opisano w przykładzie 9 poniżej.
P r z y k ł a d 9a: kwas 5-metylo-2-(2',6'-dichloro-4'-metyloanilino)-fenylooctowy
Mieszaninę 1,5 g N-{2',6'-dichloro-4'-metylofenylo)-5-metylo-oksyindolu, 18 ml etanolu i 1 ml wody ogrzewano do wrzenia. Powoli dodano 1,9 g 30% roztworu wodorotlenku sodu i ogrzewanie we wrzeniu kontynuowano przez 4-5 godz. Roztwór ochłodzono do około 40°C i potraktowano powoli roztworem 1,5 g stężonego kwasu solnego w 12 ml wody, do pH=3-4. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 20°C. Zebrano kryształy przez sączenie, przemyto wodą i wysuszono otrzymując kwas 5-metylo-2-{2',6'-dichloro-4'-metyloanilino)fenylooctowy.
T.t.: 179-182°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 K, 500 Mz) 2,22 [s, 3H, CH3-C(5)]; 2,32 [s, 3H, CH3C(4')]; 3,67 (s, 2H, CH2); 6,18 [d, 1H, HC(3)], 6,87 [s, d, 1H, HC(4)]; 6,97 (s, 1H, NH); 7,02 [s, 1H, HC(6)]; 7,36 [s, 2H, HC(3') i HC(5')]; 12,68 (br s, IH, COOH).
P r z y k ł a d 9b: Kwas 5-metylo-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)fenylooctowy
Ta sama procedura jak w 9a.
T.t.: 152-154°C 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 300 K) δ 2,21(5, 3H, CH3), 3,64 (s, 2H, CH2); 6,42 [dd, 1H, HC(3)], 6,90 [dd, 1H, HC(4 )], 7,01 [d, 1H, HC(6)], 7,09 (s, 1H, NH), 7,09 [ddd, 1H, HC(4')], 7,23 [ddd, 1H, HC(5')], 7,34 [ddd, 1H, HC(3')], 12,67 (s, 1H, COOH).
P r z y k ł a d 9c: Kwas 5-metylo-2-(2',3',4',5'-tetrafluoroanilino)-fenylooctowy
Zawiesinę 350 mg N-(2',3',4',6'-tetrafluorofenylo)-5-metyloksyindolu w 20 ml etanolu i 5 ml wody odgazowano przez przepuszczenie azotu przez 1,5 godz. Następnie dodano 260 mg 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 6,5 godz. Większość etanolu usunięto przez oddestylowanie, mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, następnie wolno dodano 1N kwas solny (1,05 g) do pH około 3.
Osad odsączono, przemyto mieszaniną etanol/woda (1:1) i wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej, uzyskując tytułowy związek. T.t.: 145-146°C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2,23 (s, 3H, CH3); 3,65 (s, 2H, CH2-COO); 6,55 [s, 1H, HC(3)]; 6,92 [d, 1H, HC(4)]; 7,00 [s, 1H, HC85)]; 7,20 (s, 1H, NH); 7,50 [m, 1H, HC(5')].
Podobnie inne o wzorze II przekształcono w związki o wzorze I, zasadniczo tak, jak opisano powyżej.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    Sposób wytwarzania pochodnej kwasu fenylooctowego przedstawionej wzorem I lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli w którym R oznacza grupę metylową lub etylową;
    R1 oznacza chlor lub fluor
    R2 oznacza wodór lub fluor
    R3 oznacza wodór, fluor, chlor, grupę metylową, etylową, metoksylową, etoksylową lub hydroksylową;
    R4 oznacza wodór lub fluor, oraz
    R5 oznacza chlor, fluor, grupę trifluorometylową lub metylową, przy czym R1, R2, R4 i R5 nie oznaczają wszystkie fluoru, gdy R oznacza grupę etylową i R3 oznacza wodór;
    obejmujący: przekształcenie i hydrolizę związku o wzorze IX przez poddanie go działaniu zasady organicznej z wytworzeniem związku o wzorze VIII przekształcenie związku o wzorze VII w związek o wzorze I oraz, jeśli pożądane, tymczasowe zabezpieczenie dowolnych przeszkadzających grup reaktywnych, a następnie wyizolowanie otrzymanego związku o wzorze I; oraz, jeśli pożądane, przekształcenie wolnego kwasu o wzorze I w sól lub otrzymanej soli w wolny kwas lub w inną sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy (a) przekształcenie i hydrolizę związku o wzorze IX
    PL 207 777 B1 przez poddanie go działaniu zasady organicznej z uzyskaniem związku o wzorze VIII (b) N-acylowanie związku o wzorze Vlll za pomocą chlorku haloacetylowego z uzyskaniem związku o wzorze VII (c) cyklizację związku o wzorze VII z uzyskaniem laktamu o wzorze II oraz (d) rozszczepienie pierścienia laktamowego z użyciem zasady oraz, jeśli pożądane, tymczasowe zabezpieczenie dowolnych przeszkadzających grup reaktywnych, a następnie wyizolowanie otrzymanego związku o wzorze I; oraz, jeśli pożądane, przekształcenie wolnego kwasu o wzorze I w sól lub otrzymanej soli w wolny kwas lub w inną sól.
    PL 207 777 B1
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że związek o wzorze IX wytwarza się przez alkilowanie związku o wzorze XII z użyciem związku 2-chloro-N-(4-metylofenylo)acetamidu lub 2-chloro-N-(4-etylofenylo)acetamidu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że otrzymywanym związkiem o wzorze I jest związek wybrany spośród:
    kwasu 5-metylo-2-(2',4'-dichloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-metylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-metylo-2-(2',3',4',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-metylo-2-(2',6'-dichloroanilino)fenylooctowego, 5-metylo-2-(2',6'-dichloroanilino)fenylooctanu potasu, 5-metylo-2-(2',6'-dichloroanilino)fenylooctanu sodu, kwasu 5-metylo-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-metylo-2-(2',6'-dichloro-4'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-metylo-2-(2'-chloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-metylo-2-(2',4'-dichloro-6'-chloroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-metylo-2-(2'-fluoro-4',6'-dichloroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-metylo-2-(2'-chloro-4'-fluoro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-fluoro-6'-chIoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',3',6' -trifluoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',3',5',6'-tetrafluoro-4'etoksyanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-4',6'-difluoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',4'-dichloro-6'-fluoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',4'-dichloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-fluoro-4'-chloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',4'-difluoro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-4'-fluoro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-4'-hydroksy-6'-fluoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-6'-trifluorometyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',4'-dichloro-6'-trifluorometyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',3',4',6'-tetrafluoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',6'-dichloroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)fenylooctowego. kwasu 5-etylo-2-(2',6'-dichloro-4'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-4'-fluoro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-fluoro-6'-chloroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2'-chloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',3',6'-trifluoroanilino)fenylooctowego, kwasu 5-etylo-2-(2',4'-dichloro-6'-metyloanilino)fenylooctowego, oraz ich farmaceutycznie akceptowalnych soli
  5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że R oznacza grupę metylową,
    R1 oznacza chlor,
    R2, R3 i R4 oznaczają wodór oraz R5 oznacza fluor.
PL365994A 1999-09-27 2000-09-25 Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenylooctowego PL207777B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9922830.6A GB9922830D0 (en) 1999-09-27 1999-09-27 Processes
PCT/EP2000/009346 WO2001023346A2 (en) 1999-09-27 2000-09-25 Process for phenylacetic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365994A1 PL365994A1 (pl) 2005-01-24
PL207777B1 true PL207777B1 (pl) 2011-01-31

Family

ID=10861676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365994A PL207777B1 (pl) 1999-09-27 2000-09-25 Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenylooctowego

Country Status (33)

Country Link
US (2) US20080249318A1 (pl)
EP (2) EP1216226B1 (pl)
JP (1) JP2003510303A (pl)
KR (1) KR100745341B1 (pl)
CN (1) CN100412053C (pl)
AR (2) AR031529A1 (pl)
AT (1) ATE447547T1 (pl)
AU (1) AU775416B2 (pl)
BR (1) BR0014314A (pl)
CA (1) CA2379553C (pl)
CO (1) CO5210865A1 (pl)
CY (1) CY1110539T1 (pl)
CZ (1) CZ20021027A3 (pl)
DE (1) DE60043261D1 (pl)
DK (1) DK1216226T3 (pl)
EC (2) ECSP003680A (pl)
ES (1) ES2338209T3 (pl)
GB (1) GB9922830D0 (pl)
HU (1) HUP0202728A3 (pl)
IL (2) IL148330A0 (pl)
MY (1) MY125201A (pl)
NO (1) NO327912B1 (pl)
NZ (1) NZ517461A (pl)
PE (1) PE20010644A1 (pl)
PL (1) PL207777B1 (pl)
PT (1) PT1216226E (pl)
RU (1) RU2273628C2 (pl)
SI (1) SI1216226T1 (pl)
SK (1) SK287241B6 (pl)
TR (1) TR200200745T2 (pl)
TW (1) TWI270540B (pl)
WO (1) WO2001023346A2 (pl)
ZA (1) ZA200202367B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0209257D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2003103602A2 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
GB0224198D0 (en) * 2002-10-17 2002-11-27 Novartis Ag Organic compounds
PE20040844A1 (es) 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
US7161026B1 (en) 2005-07-08 2007-01-09 Property Development Corporation International, Ltd, Inc. Method of preparation of methyl-benzyl-ketone
AR061623A1 (es) 2006-06-26 2008-09-10 Novartis Ag Derivados de acido fenilacetico
US8227451B2 (en) 2008-11-12 2012-07-24 Auspex Pharmaceuticals Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase
RU2439053C1 (ru) * 2010-08-03 2012-01-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" Диариламины и способ их получения
CN102311355B (zh) * 2011-09-26 2014-02-05 扬州天和药业有限公司 罗本考昔的一种制备方法
CN107721901A (zh) * 2017-11-12 2018-02-23 刘磊 一种2‑[2‑(2,3,5,6‑四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法
EP3830072A1 (en) 2018-07-27 2021-06-09 KRKA, d.d., Novo mesto A process for the preparation of polymorphic form of robenacoxib
WO2020027258A1 (ja) * 2018-08-03 2020-02-06 日産化学株式会社 フッ化芳香族第二級アミン化合物の製造方法
CN117447303A (zh) * 2023-09-28 2024-01-26 浙大宁波理工学院 萜品烯-4-醇及其合成方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3558690A (en) * 1965-04-08 1971-01-26 Gelgy Chemical Corp Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation
IT1097265B (it) 1978-06-23 1985-08-31 Acraf Nouva sintesi di un acido fenilacetico
JPS5677246A (en) * 1980-11-27 1981-06-25 Nissan Chem Ind Ltd Production of substituted phenylacetic acid
DE3404401C2 (de) * 1984-02-08 1994-02-10 Hoechst Ag Verwendung von Aryloxy-Verbindungen als Antidots
FR2578836B1 (fr) 1985-03-12 1987-04-17 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de chloration selective de composes phenoliques
ATE116636T1 (de) * 1989-01-27 1995-01-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Verfahren zur herstellung von 2,6- dichlordiphenylaminessigsäurederivaten.
IT1248032B (it) * 1991-06-11 1995-01-05 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione della n- (2,6-diclorofenil) -n-fenil-n-(cloroacetil)-ammina.
IT1256345B (it) * 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
CN1091420A (zh) * 1993-02-25 1994-08-31 永信药品工业股份有限公司 二苯胺衍生物的制备方法
JPH0789951A (ja) 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
US5475139A (en) * 1993-10-22 1995-12-12 Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. Method for the preparation of substituted derivatives of diphenyl amine
CA2189036A1 (en) 1994-04-29 1995-11-09 Roland E. Dolle Halomethyl amides as il-1.beta. protease inhibitors
US5576460A (en) * 1994-07-27 1996-11-19 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of arylamines
JPH0977664A (ja) * 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
US6355680B1 (en) * 1996-02-20 2002-03-12 Exocell, Inc. Albumin-binding compounds that prevent nonenzymatic glycation and that may be used for treatment of glycation-related pathologies
BR9600975A (pt) * 1996-03-11 1997-12-30 Fundacao Oswaldo Cruz Derivados do ácido gem-difluorfenilacético e de gem-difluorfenilacetamida processo de sua preparação e suas aplicações farmacêuticas
US6034266A (en) * 1996-03-11 2000-03-07 Fundacao Oswaldo Cruz-Fiocruz Gem-difluoro derivative of phenylacetamide and phenylacetic acid and their pharmaceutical uses
CA2208900C (en) 1996-07-18 2006-08-01 Lonza Ag Process for preparing 2-pyrimidinecarboxylates
US5817877A (en) * 1996-09-23 1998-10-06 Yale University Metal-catalyzed amination of organic sulfonates to organic amines
CO4960662A1 (es) * 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados

Also Published As

Publication number Publication date
CY1110539T1 (el) 2015-04-29
TWI270540B (en) 2007-01-11
CN100412053C (zh) 2008-08-20
ECSP093680A (es) 2009-02-27
GB9922830D0 (en) 1999-11-24
ZA200202367B (en) 2003-02-26
AU7906700A (en) 2001-04-30
US20080249318A1 (en) 2008-10-09
EP1216226A2 (en) 2002-06-26
SK4142002A3 (en) 2002-08-06
SK287241B6 (sk) 2010-04-07
PT1216226E (pt) 2009-12-17
CA2379553A1 (en) 2001-04-05
EP1216226B1 (en) 2009-11-04
HUP0202728A3 (en) 2003-11-28
JP2003510303A (ja) 2003-03-18
WO2001023346A3 (en) 2002-01-10
TR200200745T2 (tr) 2002-06-21
CO5210865A1 (es) 2002-10-30
AU775416B2 (en) 2004-07-29
ES2338209T3 (es) 2010-05-05
SI1216226T1 (sl) 2010-03-31
KR20020030289A (ko) 2002-04-24
ECSP003680A (es) 2002-04-23
EP2275403A1 (en) 2011-01-19
KR100745341B1 (ko) 2007-08-02
WO2001023346A2 (en) 2001-04-05
CN1377337A (zh) 2002-10-30
DE60043261D1 (de) 2009-12-17
AR042404A2 (es) 2005-06-22
US20090275758A1 (en) 2009-11-05
PE20010644A1 (es) 2001-06-15
HUP0202728A2 (hu) 2002-12-28
DK1216226T3 (da) 2010-02-01
NO20021368D0 (no) 2002-03-19
RU2273628C2 (ru) 2006-04-10
IL148330A0 (en) 2002-09-12
CA2379553C (en) 2010-09-21
NO20021368L (no) 2002-05-27
IL148330A (en) 2007-02-11
US7906677B2 (en) 2011-03-15
HK1047739A1 (zh) 2003-03-07
PL365994A1 (pl) 2005-01-24
ATE447547T1 (de) 2009-11-15
CZ20021027A3 (cs) 2002-07-17
MY125201A (en) 2006-07-31
NO327912B1 (no) 2009-10-19
NZ517461A (en) 2003-10-31
BR0014314A (pt) 2002-11-12
AR031529A1 (es) 2003-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7906677B2 (en) Process for phenylacetic acid derivatives
DK162714B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af glycinamidderivater eller syreadditionssalte deraf
PL213708B1 (pl) Sposób wytwarzania kombrestatyn
CA2767893C (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
US9828340B2 (en) Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide
CA2383757A1 (en) Processes for the preparation of tricyclic amino alcohol derivatives
EP2046723B1 (en) Phenylacetic acid derivatives as cox-2 inhibitors
JP2001064282A (ja) イミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物およびその塩の製造方法
CN100503551C (zh) 制备苄胺衍生物的方法
Banzatti et al. Synthesis of phenyl‐substituted 2H‐3, 4‐dihydro‐3‐aminomethyl‐1, 4‐benzoxazines. Intermediates for 1H‐2, 3, 3a, 4‐tetrahydroimidazo [5, 1‐c][1, 4] benzoxazin‐1‐one derivatives. Part II
US20050192338A1 (en) Process for the preparation of Ropinirole
US5151544A (en) Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins
JP4032593B2 (ja) ４−アミノテトラヒドロピラン誘導体の製法
JP2003226677A (ja) 光学活性２−（１−アミノアルキル）アニリン類およびその光学活性な酒石酸類との塩、並びにそれらの製造方法
JP2004300036A (ja) β−アラニン誘導体およびその製造方法
HK1047739B (en) Process for phenylacetic acid derivatives
JP2001019676A (ja) 環状アミノ化合物の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
DISD Decisions on discontinuance of the proceedings of a derived patent or utility model

Ref document number: 386841

Country of ref document: PL