ES2338287T3 - Tratamiento de anticuerpos anti-cd20 de pacientes que reciben trasplantes de injertos de medula osea o celulas madre de sangre periferica. - Google Patents

Abstract

Utilización de un anticuerpo anti-CD20 para la preparación de una composición para reducir el riesgo de recaída de enfermedades relacionadas con células B en un paciente que recibe un trasplante de médula ósea o trasplante de células madre periféricas, habiendo sido dicho paciente tratado anteriormente bajo condiciones para erradicar las células B causantes de la enfermedad, en el que la composición es para el tratamiento de dicho trasplante de in vivo concurrente con o hasta 100 días después del trasplante con una cantidad de un anticuerpo anti-CD20 eficaz para depurar el número de células causantes de enfermedades que expresan el antígeno CD20 en el paciente.

Description

Tratamiento de anticuerpos anti-CD20 de pacientes que reciben trasplantes de injertos de médula ósea o células madre de sangre periférica.

Campo de la invención

Se describe la utilización de un anticuerpo anti-CD20 o un fragmento del mismo como un agente de depuración in vivo en pacientes que recibieron trasplante de médula ósea o trasplante de células madre periféricas.

Antecedentes de la invención

La utilización de anticuerpos contra el antígeno CD20 como agentes de diagnóstico y/o terapéuticos para el linfoma de células B se ha divulgado previamente. El CD20 es un marcador útil u objetivo para células B de linfomas en que este antígeno se expresa en densidades muy altas en la superficie de células B malignas, es decir, las células B en las que la proliferación incesante puede dar lugar a linfomas de células B.

CD20 o Bp35 es un antígeno de diferenciación restringida linfocito B que se expresa durante el desarrollo temprano de células pre-B y se mantiene hasta la diferenciación de células plasmáticas. Algunos creen que la molécula CD20 puede regular un paso en el proceso de activación de las células B que se requiere para la iniciación y diferenciación del ciclo celular. Por otra parte, como se ha señalado, el CD20 se expresa generalmente en niveles muy altos en las células B neoplásicas ("tumor").

Las terapias anteriormente indicadas que implican anticuerpos anti-CD20 han involucrado la administración de un anticuerpo anti-CD20 terapéutico ya sea solo o en combinación con un segundo anticuerpo anti-CD20 marcado radiactivamente, o un agente quimioterapéutico.

De hecho, la Food and Drug Administration ha aprobado el uso terapéutico de dicho anticuerpo anti-CD20 terapéutico, RITUXAN®, para su uso en linfoma no Hodgkin de baja categoría en recaída y tratado previamente (LNH).

Además, el uso de RITUXAN® en combinación con un anticuerpo anti-CD20 murino radiomarcado se ha sugerido para el tratamiento del linfoma de células B.

Sin embargo, mientras que los anticuerpos anti-CD20 y, en particular, RITUXAN®, se ha informado que es eficaz para el tratamiento de linfomas de células B, como el linfoma no Hodgkin, los pacientes tratados son a menudo objeto de recaída de la enfermedad. Por lo tanto, sería beneficioso si se pudieran desarrollar tratamientos con anticuerpos más eficaces. Más concretamente, sería ventajoso si se descubren otras aplicaciones terapéuticas de los anticuerpos anti-CD20. Además, sería conveniente que los protocolos actuales de tratamiento para el linfoma de células B fueran mejorados, lo que impide o reduce aún más la recurrencia de la enfermedad.

Breve descripción de la invención

Por lo tanto, es un objeto de la invención mejorar los problemas de los tratamientos previos de enfermedades relacionadas con células B, por ejemplo, linfomas de células B y leucemias, en particular el problema de la recaída de la enfermedad después del tratamiento de la enfermedad.

Más concretamente, es un objeto de la invención reducir la incidencia de recurrencia de la enfermedad en pacientes con enfermedades relacionadas con células B que reciben trasplantes de médula ósea o de células madre de sangre periférica mediante el uso de un anticuerpo anti-CD20 como agente de depuración in vivo, concurrente, y/o hasta 100 días después del trasplante.

Es un objeto aún más específico de la invención utilizar RITUXAN® como un agente de depuración in vivo, concurrente y/o hasta 100 días después del trasplante de médula ósea o de células sanguíneas periféricas.

Descripción detallada de la invención

Un problema significativo asociado con el tratamiento de enfermedades que afectan a las células B y otras células que expresan el antígeno CD20, incluyendo linfomas de células B y leucemias, es el problema de la recaída después del tratamiento de la enfermedad.

La causa exacta de recaída de la enfermedad no está clara. Sin embargo, se sabe que la recaída puede ocurrir incluso en pacientes que reciben intervención terapéutica agresiva, por ejemplo, altas dosis de agentes quimioterapéuticos, citoquinas, radiación y/o anticuerpos. Aunque la causa exacta de la recaída sigue siendo poco clara, se especula por algunos investigadores que la recaída de la enfermedad puede ocurrir porque el paciente aún puede albergar un número reducido de células enfermas, incluso después de una terapia agresiva. Además, se especula que el trasplante de médula ósea o tejido trasplantado de células madre de sangre periférica pueden ellos mismos estar contaminados por células enfermas, que expresan el antígeno CD20, por ejemplo, las células de linfoma de células B. Por lo tanto, el trasplante de dichos tejidos puede involuntariamente introducir células enfermas, y por lo tanto aumentar el riesgo de recaída de la enfermedad.

Como se mencionó, la presente invención tiene por objeto evitar o reducir la incidencia de la enfermedad en pacientes que recibieron trasplante de médula ósea o de células madre de sangre periférica. La presente invención proporciona el uso de un anticuerpo anti-CD20 como se reivindica.

La médula ósea o células madre de sangre periférica puede ser contactada en el cultivo de tejidos con un anticuerpo anti-CD20 antes del trasplante. En la realización preferida dichos comprenden anticuerpos quiméricos, de primates, primatizados®, humanizados o humanos anti-CD20, preferentemente RITUXAN®.

El paciente es tratado de forma concurrente con o hasta 100 días después de trasplante de la médula ósea o de células madre de sangre periférica con una cantidad de un anticuerpo anti-CD20 eficaz para depurar (in vivo) o al menos reducir el número de enfermedades que causan que las células que expresan el antígeno CD20 que puedan estar presentes en el trasplante.

Del mismo modo, el anticuerpo utilizado para el purgado in vivo preferentemente comprenderá un anticuerpo quimérico, humanizado, de primates, primatizado®, o humano anti-CD20, preferentemente RITUXAN®. Esta depuración in vivo podrá realizarse simultánea o de forma sustancialmente simultánea al trasplante de médula ósea o de células sanguíneas periféricas. Preferentemente, dicha depuración se llevará a cabo dentro de una semana o más, preferentemente dentro de 1 a 12 horas después del trasplante. Sin embargo, esta depuración puede realizarse hasta aproximadamente de 1 a 100 días después del trasplante. En la realización preferida, la depuración in vivo se llevará a cabo dentro de aproximadamente 1 mes después del trasplante, más preferiblemente dentro de aproximadamente una semana después del trasplante, y aún más preferentemente dentro de aproximadamente 1 a 12 horas después del trasplante.

Tal como se indicó anteriormente, el objeto de depuración in vivo del antígeno de células que expresan el CD20 se llevará a cabo en pacientes que previamente han sido tratados en un esfuerzo para erradicar células B causantes de la enfermedad, u otras células CD20 que expresan antígeno implicadas en la enfermedad. Dichos procedimientos de tratamiento incluyen, a modo de ejemplo, la terapia con citocinas, las terapias de anticuerpos (por ejemplo, RITUXAN® o de otros anticuerpos dirigidos a las células B), la quimioterapia y/o radioterapia, por ejemplo, la irradiación de cuerpo entero, radioinmunoterapia.

En una realización especialmente preferida, el objeto de depuración in vivo se llevará a cabo en pacientes que previamente han sido tratados con RITUXAN® y/o radioinmunoterapia que reciben un trasplante autólogo de médula ósea o trasplante de células madre de sangre periférica después de terapia RIT y/o RITUXAN®.

Por ejemplo, los pacientes que tienen enfermedades relacionadas con células B, por ejemplo, un linfoma de células B o leucemia, tendrán su médula ósea o células madre de sangre periférica recogidas con anterioridad a un tratamiento terapéutico. Esto se llevará a cabo mediante procedimientos conocidos.

El paciente será sometido a un régimen terapéutico agresivo, por ejemplo, la administración de RITUXAN®, o un anticuerpo radioetiquetado que es específico de un antígeno expresado por las células del tumor, la irradiación de cuerpo entero, y/o quimioterapia o citoquinas. Este régimen terapéutico se llevará a cabo en condiciones que son hipotéticamente destinadas a erradicar cualquier célula B u otras células tumorales que expresan antígeno CD20 que puedan estar presentes.

Después de dicho tratamiento ha sido completado, la médula ósea o células madre de sangre periférica, que opcionalmente pueden ser tratadas in vitro con un anticuerpo anti-CD20, por ejemplo, RITUXAN®, para eliminar las células que expresan CD20, es luego trasplantada en el paciente para reconstituir el sistema inmune del mis-
mo.

Al mismo tiempo o poco después, se administrará al paciente una cantidad de un anticuerpo anti-CD20, por ejemplo, RITUXAN®, efectivo para depurar cualquier célula que causa la enfermedad que pueda estar presente en el trasplante de médula ósea o células sanguíneas periféricas. Una dosis efectiva normalmente comprenderá desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 3,0 mg/kg de peso corporal. Una dosis preferida comprenderá desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 mg/kg, más preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5,0 mg/kg, administrado dentro de aproximadamente una semana del trasplante.

El objeto de depuración in vivo reducirá el riesgo de recaída en muchas enfermedades relacionadas con células B, por ejemplo, linfomas de células B, tales como leucemias y linfomas no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica, etc., después que el tratamiento se ha completado en los pacientes que recibieron células trasplantadas que potencialmente pueden estar contaminadas con la enfermedad de las células que provocan.

Además, el procedimiento del objeto debe ser bien tolerado basado en la relativa escasa toxicidad de los anticuerpos anti-CD20, como RITUXAN®, y por lo tanto, no causará impacto de prendimiento de las células autólogas trasplantadas. De hecho, puede actuar para promover el prendimiento de dicho trasplante.

Como se señaló en la realización preferida, el agente de depuración comprenderá RITUXAN®. Sin embargo, otros anticuerpos anti-CD20 pueden ser utilizados, por ejemplo, otros anticuerpos quiméricos, primates, primatizados®, humanizados o humanos. Además, los pueden ser utilizados fragmentos de anticuerpos, por ejemplo, Fv's, FAB, F(ab)', F(ab_{2})^{1}, y agregados de los mismos.

Además, anticuerpos y fragmentos de anticuerpos dirigidos a otros marcadores de la superficie de células B, por ejemplo, CD19, también pueden ser utilizados.

Procedimientos para la producción de anticuerpos quiméricos, primates, primatizados®, humanizados y humanos son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Patente US 5530101, de Queen et al., Patente US 5225539, de Winter, et al, Patentes US 4.816.397 y 4.816.567, de Boss et al, y Cabilly et al, respectivamente, todos los cuales se incorporan por referencia en su totalidad.

La selección de regiones constantes humanas puede ser significativa para la eficacia terapéutica del anticuerpo sujeto anti-CD20. En la realización preferida, el objeto anti-CD20 comprenderá regiones constantes humanas, gamma 1, o gamma 3 y, más preferentemente, regiones constantes gamma humano 1. El uso de anticuerpos anti-CD20 de gamma 1 como terapéutico se indica en la Patente U. S. 5500362, expedida a Robinson et al.

Los procedimientos para realizar anticuerpos humanos también son conocidos e incluyen, a modo de ejemplo, la producción en los ratones SCID, e inmunización in vitro.

Como se ha señalado, un anticuerpo quimérico anti-CD20 particularmente preferido es RITUXAN®, que es un anticuerpo CD20 anti-humano gamma 1 quimérico. El aminoácido completo y la correspondiente secuencia de ácido nucléico para este anticuerpo se puede encontrar en la Patente US 5.736.137. Este anticuerpo, que se produce en un sistema de expresión célula CHO propietario comercializado por IDEC Pharmaceuticals Corporation, es hecha por un transfectoma celular CHO, que se depositó el 4 de noviembre de 1992, en virtud de las disposiciones del Tratado de Budapest en la American Type Culture Collection, que se encuentra en 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD 20852. Esta línea celular se determinó que era viable y será sustituida en caso de que sea inviable durante el plazo de depósito. Esta línea celular se hizo disponible de manera irrevocable a la expedición de la patente US 5.736.137 y está disponible sin restricciones de la ATCC. Esta línea celular también estará disponible sin restricción alguna durante la vigencia de cualquier patente que pueda emitirse sobre la base de esta solicitud.

El objeto del anticuerpo anti-CD20, cuando se usa como un agente de depuración, será administrado por distintas vías de administración, generalmente por vía parenteral. Esto propone incluir vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, rectal, vaginal, y siendo preferida la administración con infusión intravenosa.

El anticuerpo anti-CD20 se formulará para el uso terapéutico a través de procedimientos estándar, por ejemplo, mediante la adición de tampones farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, solución salina, agua tamponada estéril, propilen glicol, y sus combinaciones.

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Ejemplo

En un estudio de brazo único de Rituximab infusionada a 375 mg/m^{2} cuatro veces a la semana se realizó en 166 pacientes con grado en recaída o refractario, LNH de grado bajo o folicular (International Working Formulation [IWF] Tipos A - D y la clasificación REAL, linfoma linfocítico pequeño, centro folicular, folicular Grados I, II, III). (McLaughlin P, Grillo-López A, Link B, Levy R, Czuczman M, Williams M, Heyman H, Bence-Bruckler I, White C, Cabanillas F, Jain V, Ho A, Lister J, K Wey, Shen D, Dallaire B. Terapia de anticuerpos monoclonales anti-CD20 quimérico Rituximab® con para linfoma indolente en recaída: la mitad de los pacientes responden a un programa de 4 dosis de tratamiento. Journal of Clinical Oncology 1998; 16:2825-2833.) Los pacientes con masas tumorales >10 cm o con > 5000 linfocitos/\muL en la sangre periférica fueron excluidos de este estudio. La edad media fue de 58 años (105 hombres y 61 mujeres) y el número medio de tratamientos anteriores fue de tres años. Implicación de la médula ósea estaba presente en el 56% de 149 pacientes evaluados. Cuarenta y cinco por ciento tenía \geq 2 sitios extranódulos y el 41% tenían enfermedad voluminosa (\geq 5 cm).

La respuesta completa requiere la regresión de todos los ganglios linfáticos a < 1 x 1 cm^{2} demostró en dos ocasiones por lo menos 28 días de diferencia en escáneres TC de cuello, pecho, abdomen y pelvis, la resolución de todos los signos y síntomas del linfoma, y la normalización de la médula ósea, hígado y bazo. La respuesta parcial, requirió una reducción \geq 50% en la suma de los productos de las mediciones perpendiculares de las lesiones sin ninguna evidencia de progresión de la enfermedad durante al menos 28 días. Los pacientes que no alcanzaron una CR o PR fueron considerados no respondedores, aún cuando se observó una disminución neta (> 50%) de enfermedad medible. El tiempo hasta la progresión fue medido a partir de la primera perfusión hasta la progresión.

El índice de respuesta general (ORR) fue del 48% de CR un 6% y una tasa de PR 42% (McLaughlin P, Grillo-López A, Link B, Levy R, Czuczman M, Williams M, Heyman H, Bence-Brückler I, White C, Cabanillas F, Jain V, Ho A, Lister J, K Wey, Shen D, Dallaire B. Terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 quimérico Rituximab para el linfoma indolente en recaída: la mitad de los pacientes responden a un programa de 4 dosis de tratamiento. Journal of Clinical Oncology 1998; 16:2825-2833). El tiempo medio hasta la progresión (TTP) de los respondedores fue de 13,2 meses y la duración media de la respuesta (DR) fue de 11,6 meses. Veintidós de los 80 respondedores (28%) permanecieron en remisión en el curso de 20,9^{+} a 32,9^{+} meses (McLaughlin P, Grillo-López A, Maloney D, Link B, Levy R, Czuczman M, Cabanillas M, Dallaire B, White C. Controles de eficacia en seguimientos a largo plazo de los pacientes tratados con rituximab para LNH recaída o refractario, de bajo grado o folicular. Blood 1998; 92:414 a-415a).

La administración de Rituximab resulta una reducción rápida y sostenida de las células B. Las células B circulantes se agotaron en las primeras tres dosis con la disminución sostenida de hasta seis a nueve meses después del tratamiento en el 83% de los pacientes. Niveles medios de células B volvieron a la normalidad a los 12 meses siguientes al tratamiento. Aunque la media de los recuentos de células NK se mantuvo sin cambios, se observó una correlación positiva entre el mayor recuento absoluto de las células NK basal y la respuesta a Rituximab (Janakiraman N, P, McLaughlin, White C, Maloney D, Shen D, G Carrillo-López A. Rituximab: Correlation between effector cells and clinical activity in NHL. Blood 1998; 92 (10 Suppl 1): 337A).

Varios factores de pronóstico de base fueron analizados para determinar su correlación con la respuesta. Significativamente, en 23 pacientes en recaída después de ABMT o PBSC, la ORR fue del 78% frente a 43% en pacientes que no fueron sometidos antes a terapia de dosis alta (p <0,01). Esto sugiere que el tratamiento anti-CD20 puede ser utilizado efectivamente para depurar las células que expresan el antígeno CD20 de in vivo cuando son administrados tras el trasplante. Por otra parte, porque los pacientes que reciben antes terapia de dosis alta acompañada de un trasplante de médula ósea o de células madre periféricas parecen beneficiarse más del tratamiento con Rituximab posterior que aquellos pacientes sin tratamiento previo y trasplante, esto sugiere que un protocolo de tratamiento combinado, incluidos los de médula ósea o trasplante de células madre proporciona un efecto sinérgico cuando se compara con cualquiera de los tratamientos por sí solo.

Aunque la presente invención ha sido descrita en detalle por medio de la ilustración y el ejemplo, a los fines de la claridad y la comprensión será evidente que ciertos cambios y modificaciones se pueden realizar en el ámbito de las reivindicaciones adjuntas.

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Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

\bullet US 5530101 A, Queen [0027]

\bullet US 4816567 A, Boss et al, and Cabilly [0027]

\bullet US 5225539 A, Winter [0027]

\bullet US 5500362 A, Robinson [0028]

\bullet US 4816397 A [0027]

\bullet US 5736137 A [0030]

Documentos no procedentes de patentes citados en la descripción

\bulletMcLaughlin P; Grillo-López A; Link B; Levy R; Czuczman M; Williams M; Heyman M; Bence-Bruckler I; White C; Cabanillas F. Rituximab® chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a 4-dose treatment program. Journal of Clinical Oncology, 1998, vol. 16, 2825-2833 [0033]

\bulletMcLaughlin P; Grillo-López A; Link B; Levy R; Czuczman M; Williams M; Heyman M; Bence-Bruckler I; White C; Cabanillas F. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a 4-dose treatment program. Journal of Clinical Oncology, 1998, vol. 16, 2825-2833 [0035]

\bulletMcLaughlin P; Grillo-López A; Maloney D; Link B; Levy R; Czuczman M; Cabanillas F; Dallaire B; White C. Efficacy controls in long-term follow-up of patients treated with rituximab for relapsed or refractory, low-grade or follicular NHL. Blood, 1998, vol. 92, 414a-415a [0035]

\bulletJanakiraman N; McLaughlin P; White C; Maloney D; Shen D; Grillo-López A. Rituximab: Correlation between effector cells and clinical activity in NHL. Blood, 1998, vol. 92 (10), 337a [0036]

Claims (14)

1. Utilización de un anticuerpo anti-CD20 para la preparación de una composición para reducir el riesgo de recaída de enfermedades relacionadas con células B en un paciente que recibe un trasplante de médula ósea o trasplante de células madre periféricas, habiendo sido dicho paciente tratado anteriormente bajo condiciones para erradicar las células B causantes de la enfermedad, en el que la composición es para el tratamiento de dicho trasplante de in vivo concurrente con o hasta 100 días después del trasplante con una cantidad de un anticuerpo anti-CD20 eficaz para depurar el número de células causantes de enfermedades que expresan el antígeno CD20 en el paciente.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicha composición es, para la realización de depuración in vivo mediante la administración de rituximab, a más tardar un mes después del trasplante.

3. Utilización según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la composición comprende rituximab y se administra en dosis que varían de 0,1 a 20 mg/kg aproximadamente una semana después del trasplante.

4. Utilización según la reivindicación 3, en la que dicho paciente ha sido sometido anteriormente a un protocolo de tratamiento seleccionado del grupo consistente en la irradiación de cuerpo entero, la inmunoterapia con rituximab, quimioterapia, terapia de citoquinas, radioinmunoterapia, o una combinación de las mismas.

5. Utilización según la reivindicación 4, en la que el paciente ha sido sometido anteriormente a radioinmunoterapia.

6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha enfermedad es linfoma de células B o leucemia.

7. Utilización según la reivindicación 6, en la que dicha enfermedad es linfoma no Hodgkin.

8. Composición que comprende un anticuerpo anti-CD20 para el uso en un procedimiento de tratamiento para reducir el riesgo de recaída de enfermedades relacionadas con células B en un paciente que recibe un trasplante de médula ósea o trasplante de células madre periféricas, que el paciente haya sido tratado anteriormente en virtud de las condiciones destinadas a erradicar las células B causante de la enfermedad, en el que la composición es para el tratamiento de dicho trasplante in vivo concurrente con o hasta 100 días después del trasplante con una cantidad de un anticuerpo anti-CD20 eficaz para depurar el número de células causantes de enfermedades que expresan el antígeno CD20 en el paciente.

9. Composición para su uso según la reivindicación 8, en la que dicha composición es, para la realización de depuración in vivo mediante la administración de rituximab, a más tardar un mes después del trasplante.

10. Composición para su uso según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en la que la composición comprende rituximab y se administra en dosis que varían de 0,1 a 20 mg/kg a aproximadamente una semana después del trasplante.

11. Composición para su uso según la reivindicación 10, en la que dicho paciente ha sido sometido anteriormente a un protocolo de tratamiento seleccionado del grupo consistente en la irradiación de cuerpo entero, inmunoterapia con rituximab, quimioterapia, terapia de citoquinas, radioinmunoterapia, o una combinación de los mismos.

12. Composición para su uso según la reivindicación 11, en la que el paciente ha sido sometido anteriormente a radioinmunoterapia.

13. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en la que dicha enfermedad es linfoma de células B o leucemia.

14. Composición para su uso de acuerdo a la reivindicación 13, en la que dicha enfermedad es el linfoma no Hodgkin.