ES2338287T3 - Tratamiento de anticuerpos anti-cd20 de pacientes que reciben trasplantes de injertos de medula osea o celulas madre de sangre periferica. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un anticuerpo anti-CD20 para la preparación de una composición para reducir el riesgo de recaída de enfermedades relacionadas con células B en un paciente que recibe un trasplante de médula ósea o trasplante de células madre periféricas, habiendo sido dicho paciente tratado anteriormente bajo condiciones para erradicar las células B causantes de la enfermedad, en el que la composición es para el tratamiento de dicho trasplante de in vivo concurrente con o hasta 100 días después del trasplante con una cantidad de un anticuerpo anti-CD20 eficaz para depurar el número de células causantes de enfermedades que expresan el antígeno CD20 en el paciente.
Description
Tratamiento de anticuerpos
anti-CD20 de pacientes que reciben trasplantes de
injertos de médula ósea o células madre de sangre periférica.
Se describe la utilización de un anticuerpo
anti-CD20 o un fragmento del mismo como un agente de
depuración in vivo en pacientes que recibieron trasplante de
médula ósea o trasplante de células madre periféricas.
La utilización de anticuerpos contra el antígeno
CD20 como agentes de diagnóstico y/o terapéuticos para el linfoma
de células B se ha divulgado previamente. El CD20 es un marcador
útil u objetivo para células B de linfomas en que este antígeno se
expresa en densidades muy altas en la superficie de células B
malignas, es decir, las células B en las que la proliferación
incesante puede dar lugar a linfomas de células B.
CD20 o Bp35 es un antígeno de diferenciación
restringida linfocito B que se expresa durante el desarrollo
temprano de células pre-B y se mantiene hasta la
diferenciación de células plasmáticas. Algunos creen que la
molécula CD20 puede regular un paso en el proceso de activación de
las células B que se requiere para la iniciación y diferenciación
del ciclo celular. Por otra parte, como se ha señalado, el CD20 se
expresa generalmente en niveles muy altos en las células B
neoplásicas ("tumor").
Las terapias anteriormente indicadas que
implican anticuerpos anti-CD20 han involucrado la
administración de un anticuerpo anti-CD20
terapéutico ya sea solo o en combinación con un segundo anticuerpo
anti-CD20 marcado radiactivamente, o un agente
quimioterapéutico.
De hecho, la Food and Drug Administration ha
aprobado el uso terapéutico de dicho anticuerpo
anti-CD20 terapéutico, RITUXAN®, para su uso en
linfoma no Hodgkin de baja categoría en recaída y tratado
previamente (LNH).
Además, el uso de RITUXAN® en combinación con un
anticuerpo anti-CD20 murino radiomarcado se ha
sugerido para el tratamiento del linfoma de células B.
Sin embargo, mientras que los anticuerpos
anti-CD20 y, en particular, RITUXAN®, se ha
informado que es eficaz para el tratamiento de linfomas de células
B, como el linfoma no Hodgkin, los pacientes tratados son a menudo
objeto de recaída de la enfermedad. Por lo tanto, sería beneficioso
si se pudieran desarrollar tratamientos con anticuerpos más
eficaces. Más concretamente, sería ventajoso si se descubren otras
aplicaciones terapéuticas de los anticuerpos
anti-CD20. Además, sería conveniente que los
protocolos actuales de tratamiento para el linfoma de células B
fueran mejorados, lo que impide o reduce aún más la recurrencia de
la enfermedad.
Por lo tanto, es un objeto de la invención
mejorar los problemas de los tratamientos previos de enfermedades
relacionadas con células B, por ejemplo, linfomas de células B y
leucemias, en particular el problema de la recaída de la enfermedad
después del tratamiento de la enfermedad.
Más concretamente, es un objeto de la invención
reducir la incidencia de recurrencia de la enfermedad en pacientes
con enfermedades relacionadas con células B que reciben trasplantes
de médula ósea o de células madre de sangre periférica mediante el
uso de un anticuerpo anti-CD20 como agente de
depuración in vivo, concurrente, y/o hasta 100 días después
del trasplante.
Es un objeto aún más específico de la invención
utilizar RITUXAN® como un agente de depuración in vivo,
concurrente y/o hasta 100 días después del trasplante de médula ósea
o de células sanguíneas periféricas.
Un problema significativo asociado con el
tratamiento de enfermedades que afectan a las células B y otras
células que expresan el antígeno CD20, incluyendo linfomas de
células B y leucemias, es el problema de la recaída después del
tratamiento de la enfermedad.
La causa exacta de recaída de la enfermedad no
está clara. Sin embargo, se sabe que la recaída puede ocurrir
incluso en pacientes que reciben intervención terapéutica agresiva,
por ejemplo, altas dosis de agentes quimioterapéuticos, citoquinas,
radiación y/o anticuerpos. Aunque la causa exacta de la recaída
sigue siendo poco clara, se especula por algunos investigadores que
la recaída de la enfermedad puede ocurrir porque el paciente aún
puede albergar un número reducido de células enfermas, incluso
después de una terapia agresiva. Además, se especula que el
trasplante de médula ósea o tejido trasplantado de células madre de
sangre periférica pueden ellos mismos estar contaminados por
células enfermas, que expresan el antígeno CD20, por ejemplo, las
células de linfoma de células B. Por lo tanto, el trasplante de
dichos tejidos puede involuntariamente introducir células enfermas,
y por lo tanto aumentar el riesgo de recaída de la enfermedad.
Como se mencionó, la presente invención tiene
por objeto evitar o reducir la incidencia de la enfermedad en
pacientes que recibieron trasplante de médula ósea o de células
madre de sangre periférica. La presente invención proporciona el
uso de un anticuerpo anti-CD20 como se
reivindica.
La médula ósea o células madre de sangre
periférica puede ser contactada en el cultivo de tejidos con un
anticuerpo anti-CD20 antes del trasplante. En la
realización preferida dichos comprenden anticuerpos quiméricos, de
primates, primatizados®, humanizados o humanos
anti-CD20, preferentemente RITUXAN®.
El paciente es tratado de forma concurrente con
o hasta 100 días después de trasplante de la médula ósea o de
células madre de sangre periférica con una cantidad de un anticuerpo
anti-CD20 eficaz para depurar (in vivo) o al
menos reducir el número de enfermedades que causan que las células
que expresan el antígeno CD20 que puedan estar presentes en el
trasplante.
Del mismo modo, el anticuerpo utilizado para el
purgado in vivo preferentemente comprenderá un anticuerpo
quimérico, humanizado, de primates, primatizado®, o humano
anti-CD20, preferentemente RITUXAN®. Esta depuración
in vivo podrá realizarse simultánea o de forma
sustancialmente simultánea al trasplante de médula ósea o de
células sanguíneas periféricas. Preferentemente, dicha depuración se
llevará a cabo dentro de una semana o más, preferentemente dentro
de 1 a 12 horas después del trasplante. Sin embargo, esta depuración
puede realizarse hasta aproximadamente de 1 a 100 días después del
trasplante. En la realización preferida, la depuración in
vivo se llevará a cabo dentro de aproximadamente 1 mes después
del trasplante, más preferiblemente dentro de aproximadamente una
semana después del trasplante, y aún más preferentemente dentro de
aproximadamente 1 a 12 horas después del trasplante.
Tal como se indicó anteriormente, el objeto de
depuración in vivo del antígeno de células que expresan el
CD20 se llevará a cabo en pacientes que previamente han sido
tratados en un esfuerzo para erradicar células B causantes de la
enfermedad, u otras células CD20 que expresan antígeno implicadas en
la enfermedad. Dichos procedimientos de tratamiento incluyen, a
modo de ejemplo, la terapia con citocinas, las terapias de
anticuerpos (por ejemplo, RITUXAN® o de otros anticuerpos dirigidos
a las células B), la quimioterapia y/o radioterapia, por ejemplo,
la irradiación de cuerpo entero, radioinmunoterapia.
En una realización especialmente preferida, el
objeto de depuración in vivo se llevará a cabo en pacientes
que previamente han sido tratados con RITUXAN® y/o
radioinmunoterapia que reciben un trasplante autólogo de médula
ósea o trasplante de células madre de sangre periférica después de
terapia RIT y/o RITUXAN®.
Por ejemplo, los pacientes que tienen
enfermedades relacionadas con células B, por ejemplo, un linfoma de
células B o leucemia, tendrán su médula ósea o células madre de
sangre periférica recogidas con anterioridad a un tratamiento
terapéutico. Esto se llevará a cabo mediante procedimientos
conocidos.
El paciente será sometido a un régimen
terapéutico agresivo, por ejemplo, la administración de RITUXAN®, o
un anticuerpo radioetiquetado que es específico de un antígeno
expresado por las células del tumor, la irradiación de cuerpo
entero, y/o quimioterapia o citoquinas. Este régimen terapéutico se
llevará a cabo en condiciones que son hipotéticamente destinadas a
erradicar cualquier célula B u otras células tumorales que expresan
antígeno CD20 que puedan estar presentes.
Después de dicho tratamiento ha sido completado,
la médula ósea o células madre de sangre periférica, que
opcionalmente pueden ser tratadas in vitro con un anticuerpo
anti-CD20, por ejemplo, RITUXAN®, para eliminar las
células que expresan CD20, es luego trasplantada en el paciente para
reconstituir el sistema inmune del mis-
mo.
mo.
Al mismo tiempo o poco después, se administrará
al paciente una cantidad de un anticuerpo anti-CD20,
por ejemplo, RITUXAN®, efectivo para depurar cualquier célula que
causa la enfermedad que pueda estar presente en el trasplante de
médula ósea o células sanguíneas periféricas. Una dosis efectiva
normalmente comprenderá desde aproximadamente 0,01 hasta
aproximadamente 3,0 mg/kg de peso corporal. Una dosis preferida
comprenderá desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 mg/kg,
más preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente
5,0 mg/kg, administrado dentro de aproximadamente una semana del
trasplante.
El objeto de depuración in vivo reducirá
el riesgo de recaída en muchas enfermedades relacionadas con
células B, por ejemplo, linfomas de células B, tales como leucemias
y linfomas no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica, etc., después
que el tratamiento se ha completado en los pacientes que recibieron
células trasplantadas que potencialmente pueden estar contaminadas
con la enfermedad de las células que provocan.
Además, el procedimiento del objeto debe ser
bien tolerado basado en la relativa escasa toxicidad de los
anticuerpos anti-CD20, como RITUXAN®, y por lo
tanto, no causará impacto de prendimiento de las células autólogas
trasplantadas. De hecho, puede actuar para promover el prendimiento
de dicho trasplante.
Como se señaló en la realización preferida, el
agente de depuración comprenderá RITUXAN®. Sin embargo, otros
anticuerpos anti-CD20 pueden ser utilizados, por
ejemplo, otros anticuerpos quiméricos, primates, primatizados®,
humanizados o humanos. Además, los pueden ser utilizados fragmentos
de anticuerpos, por ejemplo, Fv's, FAB, F(ab)',
F(ab_{2})^{1}, y agregados de los mismos.
Además, anticuerpos y fragmentos de anticuerpos
dirigidos a otros marcadores de la superficie de células B, por
ejemplo, CD19, también pueden ser utilizados.
Procedimientos para la producción de anticuerpos
quiméricos, primates, primatizados®, humanizados y humanos son bien
conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Patente US 5530101, de
Queen et al., Patente US 5225539, de Winter, et al,
Patentes US 4.816.397 y 4.816.567, de Boss et al, y Cabilly
et al, respectivamente, todos los cuales se incorporan por
referencia en su totalidad.
La selección de regiones constantes humanas
puede ser significativa para la eficacia terapéutica del anticuerpo
sujeto anti-CD20. En la realización preferida, el
objeto anti-CD20 comprenderá regiones constantes
humanas, gamma 1, o gamma 3 y, más preferentemente, regiones
constantes gamma humano 1. El uso de anticuerpos
anti-CD20 de gamma 1 como terapéutico se indica en
la Patente U. S. 5500362, expedida a Robinson et al.
Los procedimientos para realizar anticuerpos
humanos también son conocidos e incluyen, a modo de ejemplo, la
producción en los ratones SCID, e inmunización in vitro.
Como se ha señalado, un anticuerpo quimérico
anti-CD20 particularmente preferido es RITUXAN®, que
es un anticuerpo CD20 anti-humano gamma 1
quimérico. El aminoácido completo y la correspondiente secuencia de
ácido nucléico para este anticuerpo se puede encontrar en la Patente
US 5.736.137. Este anticuerpo, que se produce en un sistema de
expresión célula CHO propietario comercializado por IDEC
Pharmaceuticals Corporation, es hecha por un transfectoma celular
CHO, que se depositó el 4 de noviembre de 1992, en virtud de las
disposiciones del Tratado de Budapest en la American Type Culture
Collection, que se encuentra en 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD
20852. Esta línea celular se determinó que era viable y será
sustituida en caso de que sea inviable durante el plazo de
depósito. Esta línea celular se hizo disponible de manera
irrevocable a la expedición de la patente US 5.736.137 y está
disponible sin restricciones de la ATCC. Esta línea celular también
estará disponible sin restricción alguna durante la vigencia de
cualquier patente que pueda emitirse sobre la base de esta
solicitud.
El objeto del anticuerpo
anti-CD20, cuando se usa como un agente de
depuración, será administrado por distintas vías de administración,
generalmente por vía parenteral. Esto propone incluir vía
intravenosa, intramuscular, subcutánea, rectal, vaginal, y siendo
preferida la administración con infusión intravenosa.
El anticuerpo anti-CD20 se
formulará para el uso terapéutico a través de procedimientos
estándar, por ejemplo, mediante la adición de tampones
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, solución salina, agua
tamponada estéril, propilen glicol, y sus combinaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
En un estudio de brazo único de Rituximab
infusionada a 375 mg/m^{2} cuatro veces a la semana se realizó en
166 pacientes con grado en recaída o refractario, LNH de grado bajo
o folicular (International Working Formulation [IWF] Tipos A - D y
la clasificación REAL, linfoma linfocítico pequeño, centro
folicular, folicular Grados I, II, III). (McLaughlin P,
Grillo-López A, Link B, Levy R, Czuczman M, Williams
M, Heyman H, Bence-Bruckler I, White C, Cabanillas
F, Jain V, Ho A, Lister J, K Wey, Shen D, Dallaire B. Terapia de
anticuerpos monoclonales anti-CD20 quimérico
Rituximab® con para linfoma indolente en recaída: la mitad de los
pacientes responden a un programa de 4 dosis de tratamiento.
Journal of Clinical Oncology 1998; 16:2825-2833.)
Los pacientes con masas tumorales >10 cm o con > 5000
linfocitos/\muL en la sangre periférica fueron excluidos de este
estudio. La edad media fue de 58 años (105 hombres y 61 mujeres) y
el número medio de tratamientos anteriores fue de tres años.
Implicación de la médula ósea estaba presente en el 56% de 149
pacientes evaluados. Cuarenta y cinco por ciento tenía \geq 2
sitios extranódulos y el 41% tenían enfermedad voluminosa (\geq 5
cm).
La respuesta completa requiere la regresión de
todos los ganglios linfáticos a < 1 x 1 cm^{2} demostró en dos
ocasiones por lo menos 28 días de diferencia en escáneres TC de
cuello, pecho, abdomen y pelvis, la resolución de todos los signos
y síntomas del linfoma, y la normalización de la médula ósea, hígado
y bazo. La respuesta parcial, requirió una reducción \geq 50% en
la suma de los productos de las mediciones perpendiculares de las
lesiones sin ninguna evidencia de progresión de la enfermedad
durante al menos 28 días. Los pacientes que no alcanzaron una CR o
PR fueron considerados no respondedores, aún cuando se observó una
disminución neta (> 50%) de enfermedad medible. El tiempo hasta
la progresión fue medido a partir de la primera perfusión hasta la
progresión.
El índice de respuesta general (ORR) fue del 48%
de CR un 6% y una tasa de PR 42% (McLaughlin P,
Grillo-López A, Link B, Levy R, Czuczman M,
Williams M, Heyman H, Bence-Brückler I, White C,
Cabanillas F, Jain V, Ho A, Lister J, K Wey, Shen D, Dallaire B.
Terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20
quimérico Rituximab para el linfoma indolente en recaída: la mitad
de los pacientes responden a un programa de 4 dosis de tratamiento.
Journal of Clinical Oncology 1998; 16:2825-2833). El
tiempo medio hasta la progresión (TTP) de los respondedores fue de
13,2 meses y la duración media de la respuesta (DR) fue de 11,6
meses. Veintidós de los 80 respondedores (28%) permanecieron en
remisión en el curso de 20,9^{+} a 32,9^{+} meses (McLaughlin P,
Grillo-López A, Maloney D, Link B, Levy R, Czuczman
M, Cabanillas M, Dallaire B, White C. Controles de eficacia en
seguimientos a largo plazo de los pacientes tratados con rituximab
para LNH recaída o refractario, de bajo grado o folicular. Blood
1998; 92:414 a-415a).
La administración de Rituximab resulta una
reducción rápida y sostenida de las células B. Las células B
circulantes se agotaron en las primeras tres dosis con la
disminución sostenida de hasta seis a nueve meses después del
tratamiento en el 83% de los pacientes. Niveles medios de células B
volvieron a la normalidad a los 12 meses siguientes al tratamiento.
Aunque la media de los recuentos de células NK se mantuvo sin
cambios, se observó una correlación positiva entre el mayor
recuento absoluto de las células NK basal y la respuesta a
Rituximab (Janakiraman N, P, McLaughlin, White C, Maloney D, Shen D,
G Carrillo-López A. Rituximab: Correlation between
effector cells and clinical activity in NHL. Blood 1998; 92 (10
Suppl 1): 337A).
Varios factores de pronóstico de base fueron
analizados para determinar su correlación con la respuesta.
Significativamente, en 23 pacientes en recaída después de ABMT o
PBSC, la ORR fue del 78% frente a 43% en pacientes que no fueron
sometidos antes a terapia de dosis alta (p <0,01). Esto sugiere
que el tratamiento anti-CD20 puede ser utilizado
efectivamente para depurar las células que expresan el antígeno CD20
de in vivo cuando son administrados tras el trasplante. Por
otra parte, porque los pacientes que reciben antes terapia de dosis
alta acompañada de un trasplante de médula ósea o de células madre
periféricas parecen beneficiarse más del tratamiento con Rituximab
posterior que aquellos pacientes sin tratamiento previo y
trasplante, esto sugiere que un protocolo de tratamiento combinado,
incluidos los de médula ósea o trasplante de células madre
proporciona un efecto sinérgico cuando se compara con cualquiera de
los tratamientos por sí solo.
Aunque la presente invención ha sido descrita en
detalle por medio de la ilustración y el ejemplo, a los fines de la
claridad y la comprensión será evidente que ciertos cambios y
modificaciones se pueden realizar en el ámbito de las
reivindicaciones adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al
respecto.
- \bullet US 5530101 A, Queen [0027]
- \bullet US 4816567 A, Boss et al, and Cabilly [0027]
- \bullet US 5225539 A, Winter [0027]
- \bullet US 5500362 A, Robinson [0028]
- \bullet US 4816397 A [0027]
- \bullet US 5736137 A [0030]
\bulletMcLaughlin P;
Grillo-López A; Link B; Levy R;
Czuczman M; Williams M; Heyman M;
Bence-Bruckler I; White C;
Cabanillas F. Rituximab® chimeric anti-CD20
monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of
patients respond to a 4-dose treatment program.
Journal of Clinical Oncology, 1998, vol. 16,
2825-2833 [0033]
\bulletMcLaughlin P;
Grillo-López A; Link B; Levy R;
Czuczman M; Williams M; Heyman M;
Bence-Bruckler I; White C;
Cabanillas F. Rituximab chimeric anti-CD20
monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of
patients respond to a 4-dose treatment program.
Journal of Clinical Oncology, 1998, vol. 16,
2825-2833 [0035]
\bulletMcLaughlin P;
Grillo-López A; Maloney D; Link
B; Levy R; Czuczman M; Cabanillas F;
Dallaire B; White C. Efficacy controls in
long-term follow-up of patients
treated with rituximab for relapsed or refractory,
low-grade or follicular NHL. Blood,
1998, vol. 92, 414a-415a [0035]
\bulletJanakiraman N;
McLaughlin P; White C; Maloney D; Shen
D; Grillo-López A. Rituximab: Correlation
between effector cells and clinical activity in NHL. Blood,
1998, vol. 92 (10), 337a [0036]
Claims (14)
1. Utilización de un anticuerpo
anti-CD20 para la preparación de una composición
para reducir el riesgo de recaída de enfermedades relacionadas con
células B en un paciente que recibe un trasplante de médula ósea o
trasplante de células madre periféricas, habiendo sido dicho
paciente tratado anteriormente bajo condiciones para erradicar las
células B causantes de la enfermedad, en el que la composición es
para el tratamiento de dicho trasplante de in vivo
concurrente con o hasta 100 días después del trasplante con una
cantidad de un anticuerpo anti-CD20 eficaz para
depurar el número de células causantes de enfermedades que expresan
el antígeno CD20 en el paciente.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha composición es, para la realización de depuración in
vivo mediante la administración de rituximab, a más tardar un
mes después del trasplante.
3. Utilización según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en la que la composición comprende rituximab y se
administra en dosis que varían de 0,1 a 20 mg/kg aproximadamente una
semana después del trasplante.
4. Utilización según la reivindicación 3, en la
que dicho paciente ha sido sometido anteriormente a un protocolo de
tratamiento seleccionado del grupo consistente en la irradiación de
cuerpo entero, la inmunoterapia con rituximab, quimioterapia,
terapia de citoquinas, radioinmunoterapia, o una combinación de las
mismas.
5. Utilización según la reivindicación 4, en la
que el paciente ha sido sometido anteriormente a
radioinmunoterapia.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha enfermedad es linfoma de
células B o leucemia.
7. Utilización según la reivindicación 6, en la
que dicha enfermedad es linfoma no Hodgkin.
8. Composición que comprende un anticuerpo
anti-CD20 para el uso en un procedimiento de
tratamiento para reducir el riesgo de recaída de enfermedades
relacionadas con células B en un paciente que recibe un trasplante
de médula ósea o trasplante de células madre periféricas, que el
paciente haya sido tratado anteriormente en virtud de las
condiciones destinadas a erradicar las células B causante de la
enfermedad, en el que la composición es para el tratamiento de
dicho trasplante in vivo concurrente con o hasta 100 días
después del trasplante con una cantidad de un anticuerpo
anti-CD20 eficaz para depurar el número de células
causantes de enfermedades que expresan el antígeno CD20 en el
paciente.
9. Composición para su uso según la
reivindicación 8, en la que dicha composición es, para la
realización de depuración in vivo mediante la administración
de rituximab, a más tardar un mes después del trasplante.
10. Composición para su uso según la
reivindicación 8 o la reivindicación 9, en la que la composición
comprende rituximab y se administra en dosis que varían de 0,1 a 20
mg/kg a aproximadamente una semana después del trasplante.
11. Composición para su uso según la
reivindicación 10, en la que dicho paciente ha sido sometido
anteriormente a un protocolo de tratamiento seleccionado del grupo
consistente en la irradiación de cuerpo entero, inmunoterapia con
rituximab, quimioterapia, terapia de citoquinas, radioinmunoterapia,
o una combinación de los mismos.
12. Composición para su uso según la
reivindicación 11, en la que el paciente ha sido sometido
anteriormente a radioinmunoterapia.
13. Composición para su uso según cualquiera de
las reivindicaciones 8 a 12, en la que dicha enfermedad es linfoma
de células B o leucemia.
14. Composición para su uso de acuerdo a la
reivindicación 13, en la que dicha enfermedad es el linfoma no
Hodgkin.
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