PL174494B1 - Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B

Info

Publication number
PL174494B1
PL174494B1 PL93309002A PL30900293A PL174494B1 PL 174494 B1 PL174494 B1 PL 174494B1 PL 93309002 A PL93309002 A PL 93309002A PL 30900293 A PL30900293 A PL 30900293A PL 174494 B1 PL174494 B1 PL 174494B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
antibody
antibodies
cells
human
dose
Prior art date
Application number
PL93309002A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309002A1 (en
Inventor
Darrell R. Anderson
William H. Rastetter
Nabil Hanna
John E. Leonard
Roland A. Newman
Mitchell E. Reff
Original Assignee
Idec Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26846468&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL174494(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/149,099 external-priority patent/US5736137A/en
Application filed by Idec Pharma Corp filed Critical Idec Pharma Corp
Publication of PL309002A1 publication Critical patent/PL309002A1/xx
Publication of PL174494B1 publication Critical patent/PL174494B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2799/00—Uses of viruses
    • C12N2799/02—Uses of viruses as vector
    • C12N2799/021—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid
    • C12N2799/028—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid where the vector is derived from a herpesvirus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/80—Antibody or fragment thereof whose amino acid sequence is disclosed in whole or in part
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/801—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving antibody or fragment thereof produced by recombinant dna technology
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/808—Materials and products related to genetic engineering or hybrid or fused cell technology, e.g. hybridoma, monoclonal products
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/808—Materials and products related to genetic engineering or hybrid or fused cell technology, e.g. hybridoma, monoclonal products
    • Y10S530/809—Fused cells, e.g. hybridoma
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/867—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving immunoglobulin or antibody produced via recombinant dna technology

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Lubrication Of Internal Combustion Engines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Signal Processing For Digital Recording And Reproducing (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chloniaka z limfocytów B, znamienna tym, ze zawiera terapeutycznie skuteczna ilosc immunologicznie aktywnego chi- merycznego przeciwciala anty-CD20 pochodzacego z transfektomy zawierajacej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako czesc depozytu ATCC pod numerem 69119 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik. 6. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chloniaka z limfocytów B, znamienny tym, ze terapeutycznie skuteczna ilosc immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciala anty-CD20 pochodzacego z transfektomy za- wierajacej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako czesc depozytu ATCC pod numerem 69119 miesza sie z farmakologicznie dopusz- czalnym nosnikiem. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B.
Układ odpornościowy kręgowców (np. naczelnych, co obejmuje ludzi, oraz człekokształtne itp.) składa się z wielu narządów i rodzajów komórek, które ewoluowały do: dokładnie i specyficznie rozpoznających obce mikroorganizmy (antygen) dokonujące inwazji na gospodarza-kręgowca; specyficznie wiążących się ze wspomnianym obcym mikroorganizmem; i eliminujących niszczących ów mikroorganizm.
Limfocyty, między innymi, stanowią ogniwo kluczowe układu odpornościowego. Limfocyty powstają w grasicy, śledzionie i szpiku (u dorosłych) i stanowią około 30% całkowitej liczby białek krwinek obecnych w układzie krążenia ludzi (dorosłych). Wyróżniamy dwie główne subpopulacje limfocytów: limfocyty T i limfocyty B. Limfocyty T odpowiedzialne są
174 494 za odporność komórkową, podczas gdy limfocyty B odpowiadają za produkcję przeciwciał (odporność humoralna). Jakkolwiek, limfocyty T i B mogą być rozważane jako niezależne w typowej odpowiedzi odpornościowej, limfocyty T aktywowane są gdy receptor limfocyta T zwiąże się z fragmentem antygenu związanym z glikoproteiną głównego układu zgodności tkankowej (MHC) na powierzchni komórki prezentującej antygen; aktywacja ta powoduje uwolnienie mediatorów (interleukiny), które pobudzają limfocyty B do różnicowania i produkcji przeciwciał (Immunoglobuliny) skierowanych przeciwko antygenowi.
Każdy z limfocytów B gospodarza ekspresjonuje odrębne przeciwciało na swej powierzchni, stąd, jeden limfocyt B ekspresjonuje przeciwciało specyficzne dla jednego antygenu, podczas gdy, inny limfocyt B ekspresjonuje przeciwciało specyficzne dla innego antygenu. Oznacza to, że limfocyty B są różnorodne, zaś ta różnorodność jest kluczowa dla układu odpornościowego. U ludzi, każdy limfocyt B może produkować olbrzymią liczbę cząsteczek przeciwciał (tzn. od około 107 do 108). Ta produkcja przeciwciał na ogół ustaje (lub istotnie się zmniejsza) gdy obcy antygen zostaje zneutralizowany. Czasami, jednakże, proliferacja szczególnego limfocyta B utrzymuje się nadmiernie; proliferacja taka może spowodować nowotwór określany jako chłoniak wywodzący się z limfocyta B.
Limfocyty T i limfocyty B posiadają białka powierzchniowe, które mogą być używane jako znaczniki (markery) różnicowania i identyfikacji. Jednym z markerów ludzkich limfocytów B jest ludzki antygen różnicowania ograniczony do limfocytów B Bp35, oznaczony jako CD20. CD20 ekspresjonowany jest podczas wczesnego rozwoju limfocytów pre-B i utrzymuje się do momentu różnicowania się w komórkę plazmatyczną. W szczególności, cząsteczka CD20 może regulować etap w procesie aktywacji, niezbędny dla zapoczątkowania cyklu pobudzenia i różnicowania i jest zwykle ekspresjonowana w znacznym stopniu na nowotworowych limfocytach B. CD20, z definicji, obecny jest na, zarówno, normalnych limfocytach B, jak i złośliwych limfocytach B, tzn. tych limfocytach B, których niekontrolowana proliferacja może prowadzić do chłoniaka z limfocytów B. Stąd, antygen powierzchniowy CD20 jest potencjalnym kandydatem na cel u chłoniaka z limfocytów B.
Pokrótce, celowanie takie może być określone następujące: przeciwciała specyficznie rozpoznające antygen powierzchniowy CD20 limfocyta B, są wstrzykiwane pacjentowi. Przeciwciała te, anty-CD20, wiążą się specyficznie z antygenem CD20 na powierzchni zarówno, normalnych jak i nowotworowych limfocytów B; przeciwciało anty CD20 związane z antygenem powierzchniowym CD20 może prowadzić do zniszczenia i usunięcia nowotworowych limfocytów B.
Dodatkowo, z przeciwciałem anty-CD20 sprzężone mogą zostać czynniki chemiczne lub znaczniki radioaktywne zdolne zniszczyć nowotwór, mogą być wiązane z przeciwciałem anty CD20 tak, że czynnik może być specyficznie dostarczony do np. nowotworowych limfocytów B. Niezależnie od podejścia, celem pierwszorzędnym jest zniszczenie nowotworu: konkretne wykonanie może być określone przez użyte przeciwciało anty-CD20, a stąd dostępne możliwości kierowania na antygen CD20 mogą się bardzo różnić.
Przykładowo, opisano próby wykorzystujące kierowanie na antygen CD20. Mysie przeciwciało monoklonalne 1F5 (przeciwciało anty-CD20) podawano w ciągłym wlewie dożylnym pacjentom z chłoniakiem z limfocytów B. Opisywano, że aby usunąć krążące komórki nowotworowe wymagane są niezwykle duże ilości (>2 gramy) przeciwciała 1F5, zaś wynik określono jako przejściowy. Press i in., Monoclonal Antibody 1F5 (Anti-CD20) Serotherapy of Human B-Cell Lymphomas. Blood 69: 584-591 (1987). Potencjalnym problemem przy tym podejściu jest fakt, że przeciwciała monoklonalne nie pochodzące od człowieka (np. mysie przeciwciała monoklonalne) zwykle pozbawione są funkcjonalności efektorowej, tzn. nie są zdolne do, m.in. zapoczątkowania lizy zależnej od dopełniacza czy lizy ludzkich komórek docelowych poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał czy fagocytozy z udziałem receptora Fc. Ponadto, przeciwciała monoklonalne nie pochodzące od człowieka mogą być rozpoznawane przez organizm gospodarza jako obce białko; stąd, powtórne iniekcje obcych przeciwciał mogą prowadzić powstania odpowiedzi odpornościowej prowadzącej do ciężkich reakcji nadwrażliwości. Dla przeciwciał monoklonalnych pochodzących od myszy, określa się to jako odpowiedź na przeciwciała mysie lub
174 494
HAMA (Human Anti-Mouse Antibody response). Dodatkowo, takie obce przeciwciała mogą być atakowane przez układ odpornościowy gospodarza tak, że w efekcie są neutralizowane zanim osiągną cel. Limfocyty i komórki chłoniaka są wrażliwe na radioterapię z kilku powodów: miejscowa emisja promieniowania jonizującego z przeciwciała ze znacznikiem radioaktywnym może niszczyć komórki z i bez antygenu stanowiącego cel (np. CD20) z powodu niewielkiej odległości od przeciwciała związanego z antygenem; przenikające promieniowanie może zlikwidować problem ograniczonego dostępu przeciwciała w przypadku guzów o znacznej wielkości lub słabo unaczynionych; oraz całkowita ilość potrzebnego przeciwciała może być zmniejszona. Radioizotop emituje cząsteczki radioaktywne które są zdolne zniszczyć komórkowe DNA w stopniu uniemożliwiającym komórkowym mechanizmom naprawczym utrzymanie komórki przy życiu; stąd, gdy komórkami docelowymi są komórki guza, znacznik radioaktywny w sposób dobroczynny zabija komórki nowotworowe. Przeciwciała ze znacznikiem radioaktywnym, z definicji, są przeciwciałami zawierającymi substancje radioaktywne, które mogą wymagać podjęcia środków ostrożności zarówno w stosunku do pacjenta (np. możliwy przeszczep szpiku) jak i pracownika służby zdrowia (np. konieczność zachowania szczególnej ostrożności podczas pracy z radioaktywnością).
Stąd, celem polepszenia efektywności stosowania mysich przeciwciał monoklonalnych w leczeniu chorób limfocytów B, staje się sprzęganie znacznika radioaktywnego Iub toksyny z przeciwciałem, tak aby wspomniany znacznik Iub toksyna koncentrowały się w guzie. Przykładowo wspomniane powyżej przeciwciało IF5 znakowano jodem-31 (1311) i opisano badanie ich rozmieszczenia u dwóch pacjentów. Patrz Eary, J. F. i in., Imaging and Treatment of B-Cell Lymphoma J. Nuc. Med. 31/8: 1257-1268 (1990); Patrz również, Press, O. W. i in., Treatment of Refractory Non-Hodgkin's Lymphoma with radiolabeled MB-1 (Anti CD37) Antibody J. Clin. One. 7/8: 1027-1038 (1989) (podkreśla się, że jeden z pacjentów leczony IF-5 znakowanym 131 1 osiągnął częściową poprawę); Goldenberg, D. M. i in., Targeting, Dosimetry and Radioimmunotherapy of B-Cell Lymphomas with lodine-131-Labeled LL2 Monoclonal Antibody J. Clin. One., 9/4: 548-564 (1991) (trzech spośród ośmiu pacjentów otrzymujących wielokrotne iniekcje rozwinęło odpowiedź HAMA); Appelbaum, F. R. RadiolabeledMonoclonal Antibodies in the Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma Hem./Onc. Clinics of N. A. 5/5:1013-1025 (1991) (artykuł przeglądowy); Press, O. W. i in., Radiolabeled-Antibody Therapy of B-Cell Lymphoma with Autologous Bone Marrow Support. New England Journal of Medicine 329/17: 1219-12223 (1993) (przeciwciała lF5 i Bl anty CD20 znakowane jodem 131); i Kaminski, M. G. i in., Radioimmunotherapy of B-Cell Lymphoma with [1311] Anit-Bl (Anti-CD20) Antibody. NEJM 329/7 (1993) (przeciwciało B1 anty-CD20 znakowane jodem 131, za Kaminski'm).
Toksyny (np. leki chemioterapeutyczne jak doksorubicyna czy mitomycyna C) również łączono z przeciwciałami. Patrz, przykładowo, opublikowane zgłoszenie patentowe PCT WO 92/07 466 (z dnia 14 maja 1992 roku).
Przeciwciała chimeryczne tzn. przeciwciała zawierające części od dwóch lub więcej różnych gatunków (np. myszy i człowieka) opracowano jako alternatywę dla przeciwciał skoniugowanych. Przykładowo, Liu, A. Y. i in., Production of a Mouse-Human Chimeric Monoclonal Antibody to CD20 with Potent Fc-Dependent Biologic Activity J. Immun. 139/10: 3521-3526 (1987), opisuje przeciwciało chimeryczne mysio-ludzkie skierowane przeciwko antygenowi CD20. Patrz również, publikację PCT Nr WO 88/04936. Jednakże, nie dostarczono informacji co do zdolności, efektywności i strony praktycznej użycia takich przeciwciał chimerycznych do leczenia chorób limfocytów B. Podkreśla się, że testy in vitro (np. ADCC) nie potrafią przewidzieć zdolności in vivo przeciwciał chimerycznych do zniszczenia i usunięcia komórek docelowych ekspresjonujących określony antygen. Patrz, przykładowo, Robinson,. R. D. i in., Chimeric mouse-human anti-carcinoma antibodies that mediate different anti-tumor cell biological activities, Hum. Antibod. Hybridomas 2: 84-93 (1991) (przeciwciała chimeryczne mysio-ludzkie nie posiadały wykrywalnej aktywno174 494 ści ADCC), stąd potencjalna efektywność lecznicza przeciwciał chimerycznych może być prawdzie oceniona wyłącznie przez doświadczenia in vivo.
Istnieje potrzeba, której zaspokojenie stanowiłoby istotny postęp w stanie wiedzy, podejścia terapeutycznego wykorzystującego kierowanie na antygen CD20 w leczeniu chłoniaków z limfocytów B u naczelnych, w tej liczbie, choć nie wyłącznie, człowieka.
Figura 1 jest diagramem przedstawiającym wektor ekspresjonujący przeciwciało chimeryczne, służący do wytwarzania aktywnych immunologicznie przeciwciał chimerycznych anty-CD20 (TCAE 8);
Figury od 2A do 2E przedstawiają sekwencje kwasu nukleinowego wektora z figury 1;
Figury od 3A do 3F przedstawiają sekwencje kwasu nukleinowego wektora z figury 1, zawierającego mysie regiony zmienne łańcucha lekkiego i ciężkiego (anty-CD20 w TCAe 8);
Figura 4 przedstawia sekwencję kwasu nukleinowego i sekwencję aminokwasową (w tym CDR i regiony zrębowe) mysiego fragmentu zmiennego łańcucha lekkiego otrzymanego z mysiego przeciwciała monoklonalnego 2B8 anty-CD20;
Figura 5 przedstawia sekwencję kwasu nukleinowego i sekwencję aminokwasową (w tym CDR i regiony zrębowe) mysiego regionu zmiennego łańcucha ciężkiego uzyskanego z mysiego przeciwciała monoklonalnego 2B8 anty-CD20;
Figura 6 przedstawia wyniki badania metodą cytometrii przepływowej pokazujące wiązanie znakowanego fluorescencyjnie ludzkiego C1q z chimerycznym przeciwciałem anty-CD20, zawierającym, jako kontrola znakowane C1q; znakowane C1q i mysie przeciwciało monoklonalne 2B8 anty-CD20; i znakowane C1q i ludzkie IgG1,k;
Figura 7 przedstawia wyniki badania lizy opartej na dopełniaczu, porównującego przeciwciało chimeryczne anty-CD20 i mysie przeciwciało monoklonalne 2B8 anty-CD20;
Figura 8 przedstawia wyniki badania cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał z użyciem ludzkich komórek efektorowych in vivo, porównującego chimeryczne przeciwciało anty-CD20 i 2B8;
Figura 9A, 9B i 9C przedstawia wyniki usuwania limfocytów B krwi obwodowej naczelnego nie będącego człowiekiem po podaniu 0.4 mg/kg (A); 1.6 mg/kg (B); i 6.4 mg/kg (C) immunologicznie aktywnego przeciwciała chimerycznego anty-CD20;
Figura 10 przedstawia wyniki, m. in., usuwania limfocytów B krwi obwodowej u naczelnego nie będącego człowiekiem po podaniu 0.01 mg/kg immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20;
Figura 11 przedstawia wyniki wpływu przeciwnowotworowego Y2B8 w mysim modelu ksenogenicznym wykorzystującym guz z limfoblastów B;
Figura 12 przedstawia wyniki wpływu przeciwnowotworowego C2B8w mysim modelu ksenogenicznym wykorzystującym guz z limfoblastów B;
Figura 13 przedstawia wyniki wpływu przeciwnowotworowego połączenia Y2B8 i C2B8 w mysim modelu ksenogenicznym wykorzystującym guz z limfoblastów B; i
Figury 14A i 14B przedstawiają wyniki badania klinicznego Fazy I/II C2B8, pokazujące usuwanie populacji limfocytów B w czasie u pacjentów przejawiających częściową remisję choroby (14A) i małą remisję choroby (14B).
Ogólnie, przeciwciała zbudowane są z dwóch łańcuchów lekkich i dwóch łańcuchów ciężkich; łańcuchy te tworzą Y, łańcuchy lekkie i ciężkie tworząc ramiona Y, zaś same łańcuchy ciężkie tworzą podstawę Y. Łańcuchy lekkie i ciężkie tworzą domeny homologii struktury i funkcji. Domeny zmienne zarówno łańcuchów lekkich (VL) jak i ciężkich (VH) odpowiadają za rozpoznawanie i specyficzność. Regiony stałe łańcuchów lekkich (CL) i ciężkich (CH) zapewniają ważne właściwości biologiczne, np. łączenie się przeciwciał, wydzielanie, zdolność do przenikania bariery łożyskowej, wiązanie z receptorem Fc, wiązanie dopełniacza itp. Seria zdarzeń prowadzących do ekspresji genu immunoglobuliny w komórce produkującej przeciwciała jest złożona. Sekwencje genu regionu zmiennego położone są w oddzielnych segmentach genu określanych jako VH, D i JH, lub VL i JL. Segmenty te są łączone przez rearanżację DnA co powoduje ekspresję kompletnego regionu V łańcuchów lekkich i ciężkich. Poddane rearanżacji, połączone
174 494 fragmenty V (VL-JL i VH-D-JH) kodują kompletne regiony lub domeny wiążące antygen łańcuchów lekkich i ciężkich.
Seroterapię ludzkich chłoniaków z limfocytów B przy użyciu mysich przeciwciał monoklonalnych anty-CD20 (1F5) opisał Press i in., (69 Blood 584,1987, patrz powyżej); opisane jednak wyniki lecznicze były niestety przejściowe. Dodatkowo, 25% badanych pacjentów rozwinęło odpowiedź na mysie przeciwciała (HAMA) w wyniku seroterapii. Press i in., sugeruje, że przeciwciała te skoniugowane z toksyną lub radioizotopem, zapewnić mogłyby dłużej działającą poprawę kliniczną w porównaniu z samym przeciwciałem.
Będąc pod wrażeniem wyniszczającego efektu chłoniaka z limfocytów B i istotnej potrzeby zapewnienia adekwatnego leczenia tej choroby, postanowiono wypróbować różnych podejść posiadając szczególne przeciwciało 2B8, jako ogniwo łączące różne podejścia. Jedno z podejść korzystnie wykorzystuje zdolność ssaczego układu do szybkiego i efektywnego odnawiania limfocytów B krwi obwodowej; przy pomocy tego podejścia próbuje się, najogólniej, oczyszczać i usuwać limfocyty B z krwi obwodowej tkanek limfatycznych i w ten sposób usuwać chłoniaka z limfocytów B. Postanowiono uzyskać to przez użycie m. in. immunologicznie aktywnych chimerycznych przeciwciał anty-CD20. W innym podejściu, próbowano ukierunkować znaczniki radioaktywne na komórki nowotworowe w celu ich zniszczenia.
Według wynalazku kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B zawiera terapeutycznie skuteczną ilość immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy zawierającej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod numerem 69119 i ewentualnie drugie przeciwciało anty-CD20 produkowane przez hybrydoma HB 11388 (ATCC) oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Korzystnie drugie przeciwciało j est znakowane radioaktywnie, np. takim znacznikiem jak itr [90], ind [111] lub jod [131], najkorzystniej itrem [90]. Sposób wytwarzania takiej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku polega na tym, że terapeutycznie skuteczną ilość immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy zawierającej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod numerem 69119 i ewentualnie drugie przeciwciało anty-CD20 produkowane przez hybrydoma HB 11388 (ATCC) miesza się z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem. Drugie immunologicznie aktywne przeciwciało korzystnie jest znakowane radioaktywnie, korzystnie itrem [90], indem [111] lub jodem [131], najkorzystniej itrem [90].
W znaczeniu tu użytym, przeciwciało anty-CD20 określa przeciwciało, które rozpoznaje specyficznie nieglikozylowane białko powierzchniowe o masie 35000 Da, zwykle określane jako antygen różnicowania ograniczony do limfocytów B tzw. Bp35, określany powszechnie jako CD20. W znaczeniu tu użytym, chimeryczne użyte w stosunku do przeciwciał anty CD20, oznacza przeciwciała uzyskane w najkorzystniejszym wykonaniu drogą techniki rekombinacji DNA, i które zawierają zarówno ludzkie (w tym gatunków pokrewnych immunologicznie np. szympansie) i nie pochodzące od człowieka składowe: region stały przeciwciała chimerycznego jest w najkorzystniejszym wykonaniu praktycznie identyczny z regionem stałym natywnego przeciwciała ludzkiego; region zmienny przeciwciała chimerycznego w najkorzystniejszym wykonaniu pochodzi ze źródła innego niż ludzkie i posiada pożądaną specyficzność antygenową w stosunku do antygenu powierzchniowego CD20. Źródłem innym niż ludzkie może być każdy kręgowiec, którego można użyć do wytworzenia przeciwciał przeciwko ludzkiemu antygenowi powierzchniowemu CD20 lub materiałowi zawierającemu ludzki antygen powierzchniowy CD20. Takim źródłem mogą być, choć nie wyłącznie, gryzonie (np. królik, szczur, mysz itp.) i naczelne nie będące ludźmi (np. małpy Starego Świata, itp.). W najkorzystniejszym wykonaniu składowa nie pochodząca od człowieka (region zmienny) uzyskana jest od myszy. W znaczeniu tu użytym, określenie aktywne immunologicznie w odniesieniu do przeciwciał chimerycznych antyCD20, oznacza przeciwciało chimeryczne wiążące się z ludzkimi C1q, pośredniczące w lizie zależnej od dopełniacza (CDC) ludzkich linii limfoidalnych B i powodujące lizę ludzkich komórek docelowych przez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał
174 494
Ί (ADCC). W znaczeniu tu użytym, określenia znakowanie pośrednie i podejście polegające na znakowaniu pośrednim oznaczają, że do przeciwciała przyłączony jest kowalencyjnie czynnik chelatujący i co najmniej jeden radioizotop przyłączony jest do czynnika chelatującego. Najkorzystniejsze czynniki chelatujące i radioizotopy wyszczególnione są przez Srivagtava, S. C. i Mease, R. C. Progress in Research on Ligands, Nuclides and Techniques for Labeling Monoclonal Antibodies Nucl. Med. Bio. 18/6: 589-603 (1991)(Srivagtava) umieszczone tu jako odnośnik. Szczególnie korzystnym czynnikiem chelatującym jest związek zwany 1-i5^(^ythioc^(^i^ća^(^obenz^^^;^-r^t^1tT^^l(diio^l^^lene triaminepent acetic acid (MX-DTPA); szczególnie korzystnymi radioizotopami do znakowania pośredniego są ind [111] i itr [90], W znaczeniu tu użytym określenia znakowanie bezpośrednie i podejście polegające na znakowaniu bezpośrednim oznaczają, że radioizotop związany jest bezpośrednio z przeciwciałem kowalencyjnie (zwykle przez resztę aminokwasową). Najkorzystniejsze radioizotopy dostarczone są przez Srivagtava; szczególnie korzystnym radioizotopem do znakowania bezpośredniego jest jod [131] związany kowalencyjnie z resztą tyrozyny. Podejście polegające na znakowaniu pośrednim jest szczególnie korzystne.
Ujawnione tu podejścia lecznicze opierają się na zdolności układu odpornościowego naczelnych do szybkiej odnowy lub odmłodzenia limfocytów B w krwi obwodowej. Dodatkowo, ponieważ główna odpowiedź odpornościowa u naczelnych realizowana jest przez limfocyty T, gdy układ odpornościowy cierpi na niedobór limfocytów B we krwi obwodowej, nie ma potrzeby użycia nadzwyczajnych środków ostrożności (np. izolacji pacjenta itp.). Z powodu tych i innych szczególnych cech układu odpornościowego naczelnych, zaprezentowane tu podejście terapeutyczne leczenia zaburzeń limfocytów B pozwala na oczyszczenie krwi obwodowej z limfocytów B przy użyciu aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20.
Ponieważ choroby limfocytów B krwi obwodowej, z definicji, wymagają dostępu do krwi w celu leczenia, droga podania aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 i znakowanych radioaktywnie przeciwciał anty-CD20 jest najkorzystniej pozajelitowa; co w znaczeniu tu użytym oznacza podanie dożylne, domięśniowe, podskórne, doodbytnicze, dopochwowe czy dootrzewnowe. Spośród wymienionych najkorzystniejsze jest podanie dożylne.
Aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20 i znakowane radioaktywnie przeciwciała anty-CD20 dostarczane są techniką standardową w farmaceutycznie dopuszczalnym buforze, przykładowo, sterylnym roztworze fizjologicznym soli, sterylnej buforowanej wodzie, glikolu polipropylenowym, połączeniu wyżej wymienionych itp. Sposoby przygotowania środków do podania pozajelitowego opisane są w Pharmaceutical Carriers & Formulations Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. (Mack Pub. Co., Easton, PA 1975). Odpowiednia, efektywna terapeutycznie ilość aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 koniecznego do wywarcia efektu leczniczego w danego pacjenta może być określona standardowymi technikami dobrze znanymi specjalistom.
Efektywne dawkowanie (tzn. ilość efektywna terapeutycznie) aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 zawiera się od około 0.001 do około 30 mg/kg masy ciała, korzystniej od około 0.01 do około 25 mg/kg masy ciała, zaś najkorzystniej od około 0.4 do około 20.0 mg/kg masy ciała. Dopuszczalne są również inne dawki; czynnikami wpływającymi na dawkę są, choć nie tylko, ciężkość choroby; poprzednie podejścia lecznicze; stan ogólny pacjenta; choroby współistniejące itp. Oceny konkretnego pacjenta i określenia odpowiedniej dawki w obrębie podanych wartości lub poza nimi może dokonać specjalista w tym zakresie.
Wprowadzenie aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 w podanym zakresie dawek, może być przeprowadzone jako pojedyncze leczenie lub jako seria. W odniesieniu do przeciwciał chimerycznych, korzystnym jest by podawanie nastąpiło w serii; to najkorzystniejsze podejście przewidziane zostało na podstawie metodologii leczenia niniejszej choroby. Nie pragnąc wiązać się z żadną szczególną teorią, ponieważ
174 494 aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20 są zarówno aktywne immunologicznie jak i wiążą się z CD20, po pierwszym podaniu pacjentowi aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 rozpoczyna się usuwanie limfocytów B z krwi obwodowej; obserwowano niemal całkowite usunięcie w ciągu około 24 godzin po podaniu. W związku z tym oczekuje się, że ponowne podanie(a) aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 (lub znakowanych radioaktywnie przeciwciał anty-CD20) pacjentowi: a) usunie pozostałe limfocyty B krwi obwodowej; b) rozpocznie oczyszczanie węzłów chłonnych z limfocytów B; c) rozpocznie oczyszczanie innych tkanek z limfocytów B, np. szpiku, guza itp. Jak to już wcześniej wspomniano, przez zastosowanie kilkakrotnych podań aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20, ma miejsce seria wydarzeń, z których każde wydaje się być ważne dla efektywnego leczenia choroby. Za pierwsze '^darzenie więc, może być uważane nadrzędnie ukierunkowane gruntowane oczyszczenie krwi obwodowej pacjenta z limfocytów B; następujące po tym 'w/darzenia mogą być uważane zarówno za nadrzędnie ukierunkowane do równoczesnego lub następowego usuwania limfocytów B z układu, oczyszczającego węzły chłonne z limfocytów B lub oczyszczającego inne tkanki.
W efekcie, mimo iż pojedyncza dawka zapewnia korzyść i może być używana do leczenia/kontrolowania choroby, najkorzystniejszy kurs leczenia składa się z kilku etapów; w najkorzystniejszym wykonaniu dawka około 0.4 do około 20 mg/kg masy ciała aktywnych immunologicznie przeciwciał chimerycznych anty-CD20 podawana jest pacjentowi raz w tygodniu przez 2 do 10 tygodni, najkorzystniej przez 4 tygodnie.
W przypadku stosowania znakowanych radioaktywnie przeciwciał anty-CD20, korzystnie przeciwciało to nie powinno być chimeryczne; przewidziano to na podstawie znacznie dłuższego okresu półtrwania przeciwciał chimerycznych w stosunku do mysich przeciwciał (tzn. z powodu dłuższego okresu półtrwania radioizotop jest dłużej obecny w organizmie pacjenta). Jednakże, znakowanie radioaktywnie przeciwciała chimeryczne mogą być korzystnie używane z mniejszymi dawkami mili Curie (mCi) sprzęganymi z przeciwciałami chimerycznymi w stosunku do mysich przeciwciał. Scenariusz ten pozwala zmniejszyć toksyczność wywieraną na szpik do dopuszczalnych poziomów, przy zachowaniu użyteczności terapeutycznej.
W niniejszym wynalazku użyć można różnych radioizotopów, przy czym specjalista może dobrać radioizotop najużyteczniejszy przy uwzględnieniu różnych czynników. Przykładowo, jod [131] jest dobrze znanym radioizotopem używanym w immunoterapii kierowanej. Jednakże, użyteczność kliniczna jodu [131] może być ograniczona przez kilka czynników, w tym: fizyczny okres półtrwania wynoszący osiem dni, dehalogenację jodowanego przeciwciała we krwi i w guzie, charakterystyka emisji (tzn. olbrzymia składowa gamma), która może być suboptymalna dla umiejscowionej w guzie dawki. Wraz z wprowadzeniem doskonalszych czynników chelatujących, możliwość przyłączenia grup chelatujących metale od białek zwiększyła możliwość stosowania innych radioizotopów jak ind [111] i itr [90]. Stosowanie itru [90] w radioimmunoterapii dostarcza wielu korzyści: 64 godzinny okres półtrwania itru [90] jest wystarczająco długi by umożliwić akumulację przeciwciała w guzie; w przeciwieństwie do jodu [131] itr [90] jest czystym emiterem beta o wysokiej energii, bez towarzyszącego rozkładowi promieniowania gamma, o zasięgu rzędu 100 do 1000 średnic komórkowych. Ponadto, minimalna ilość przenikliwego promieniowania pozwala podawać przeciwciała znakowane itrem [90] w trybie ambulatoryjnym. Ponadto do zabicia komórki nie jest konieczna internalizacja przeciwciała, zaś miejscowa emisja promieniowania powinna być śmiercionośna dla otaczających komórek nowotworowych nie posiadających antygenu docelowego.
Jednym z ograniczeń nie leczniczych itru [90] jest brak znaczącego promieniowania gamma co czyni obrazowanie trudnym. W celu uniknięcia tego problemu, do określania położenia i względnej wielkości guza przed podaniem dawek leczniczych przeciwciała anty-CD20 znakowanego itrem [90], można używać radioizotopu do obrazowania diagnostycznego jak np. ind [111]. Ind [111] jest szczególnie korzystny jako radioizotop diagnostyczny ponieważ: od 1 do około 10 mCi może być bezpiecznie podane bez zau174 494 ważalnej toksyczności; a uzyskane obrazy są zwykle zgodne z rozmieszczeniem podanego następnie przeciwciała znakowanego itrem [90]. W większości badań wykorzystuje się przeciwciała znakowane 5 mCi indu [111] ponieważ ta dawka jest zarówno bezpieczna jak i posiada zwiększoną wydajność obrazowania w porównaniu z dawkami mniejszymi, z optymalnym obrazowaniem występującym w trzy do sześciu dni po podaniu przeciwciał. Patrz, przykładowo, Murray, J. L. 26 J. Nuc. Med. 3328 (1985) i Carraguillo, L. A 26 J. Nuc. Med. 67 (1985).
Efektywne dawki jednorazowe (tzn. dawki efektywne terapeutycznie) przeciwciał anty-CD20 znakowanych itrem [90] zawierają się pomiędzy około 5 do około 75 mCi, korzystniej pomiędzy około 10 a około 40 mCi. Efektywna pojedyncza dawka przeciwciała anty-CD20 znakowanego jodem [131], nie powodująca ablacji szpiku, zawiera się pomiędzy 5 a około 70 mCi, korzystniej pomiędzy 50 a około 40 mCi. Efektywna pojedyncza dawka ablacyjna (tzn. która może wymagać autologicznego przeszczepienia szpiku) przeciwciała anty-CD20 znakowanego jodem [131] zawiera się pomiędzy 30 a około 600 mCi, korzystniej pomiędzy 50 a około 500 mCi. W połączeniu z chimerycznym przeciwciałem anty-CD20, dzięki dłuższemu okresowi półtrwania w stosunku do mysich przeciwciał, efektywna pojedyncza dawka chimerycznych przeciwciał anty-CD20 znakowanych jodem [131] nie powodująca ablacji szpiku, zawiera się pomiędzy około 5 a około 40 mCi, korzystniej zaś mniej niż 30 mCi. Dawka obrazująca dla np. znacznika jakim jest ind [111], wynosi zwykle mniej niż 5 mCi.
W przypadku stosowania przeciwciał anty-CD20 znakowanych radioaktywnie, terapię można prowadzić przy użyciu pojedynczej dawki jak i dawek wielokrotnych. Z powodu składowej radioaktywnej, korzystnie od pacjenta, który będzie narażony na potencjalnie śmiertelne w skutkach uszkodzenie szpiku wynikające z napromienienia, pobiera się krążące komórki macierzyste (PSC) Iub szpik (BM) przed zastosowaniem leczenia. bM i/lub PSC zbierane są przy użyciu standardowych technik, po czym oczyszczane i zamrażane do czasu ewentualnej reinfuzji. Dodatkowo, niezwykle korzystnym jest, by przed leczeniem wykonać u pacjenta badanie dozymetryczne przy użyciu przeciwciał znakowanych znacznikiem diagnostycznym (np. indem [111]) w celu upewnienia się, że przeciwciało znaczone terapeutycznie (np. itrem [90]) nie zostanie zgromadzone niepotrzebnie w innym normalnym narządzie czy tkance.
Opisano przeciwciała chimeryczne mysio-ludzkie. Patrz, przykładowo, Morrison, S. L. i in., PNAS 11:6851-6854 (Nov 1984); European Patent Publication No. 173494; Boulianne, G. L. i in., Nature 312: 642 (Dec 1984); Neubeiger, M. S. i in., Nature 314:268 (Mar 1985); European Patent Publication No. 125023; Tan i in., J. Immunol. 135: 8564 (Nov 1985); Sun,
L. K. i in., Hybridoma 5/1:517 (1986); Sahagan i in., J. Immunol. 137: 1066-1074 (1986). Patrz ogólnie, Muron, Nature 312:597 (Dec 1984); Dickson, Genetic Ingineering News 5/3 (Mar 1985); Marx, Science 229, 455 (Aug 1985); i Morrison, Science 229: 1202-1207 (Sep 1985). Robinson i in., w PCT Publication Number WO 88/04936 opisuje chimeryczne przeciwciało z ludzkim regionem stałym i mysim regionem zmiennym, posiadające specyficzność w stosunku do epitopu CD20; mysia część przeciwciała chimerycznego Robinsona uzyskana została z mysiego przeciwciała monoklonalnego 2H7 (gamma 2b, kappa). Aczkolwiek w cytowanej publikacji podkreśla się, że przeciwciało chimeryczne jest pierwszym kandydatem do leczenia zaburzeń limfocytów B, stwierdzenie to może być odbierane jedynie jako sugestia dla specjalisty by stwierdzić czy ta sugestia jest trafna czy nie dla poszczególnego przeciwciała, zwłaszcza że w publikacji brak jakichkolwiek danych podpierających stwierdzenie o efektywności terapeutycznej i, co ważne, danych pochodzących od wyższych ssaków jak naczelne czy ludzie.
Metodologie dla wytworzenia przeciwciał chimerycznych są dostępne specjalistom. Przykładowo, łańcuchy lekkie i ciężkie mogą być ekspresjonowane osobno, przy użyciu, przykładowo, osobnych plazmidów. Mogą one być oczyszczane i łączone in vitro w kompletne przeciwciała; metodologie dla wykonania takiego łączenia opisano. Patrz, przykładowo, Scharff. M., Harvey Lectures 69:125 (1974). Parametry reakcji in vitro tworzenia przeciwciał IgG ze zredukowanych, izolowanych łańcuchów lekkich i ciężkich również
174 494 zostały opisane. Patrz, przykładowo, Beychock, S. Cells of Immunoglobulin Synthesis, Academic Press, New York, str. 69, 1979. Możliwa jest również koekspresja łańcuchów ciężkich i lekkich w tej samej komórce w celu wewnątrzkomórkowego łączenia łańcuchów ciężkich i lekkich w kompletne przeciwciała H2L2 IgG. Koekspresja taka może być uzyskana przy użyciu jednego lub różnych plazmidów w tej samej komórce gospodarza.
Inne podejście, i jedno z najkorzystniejszych podejść w opracowaniu chimerycznych ludzkich-nie ludzkich przeciwciał anty-CD20, oparte jest na wykorzystaniu wektora ekspresyjnego zawierającego, ab initio, DNA kodujące regiony stałe łańcuchów ciężkich i lekkich pochodzących od człowieka. Wektor taki umożliwia wprowadzanie DNA kodującego regiony zmienne pochodzące nie od człowieka, tak, że mogą być wytworzone, wybrane i badane na różne charakterystyki (np. typ specyfiki wiązania, regiony wiązania epitopu itp.) różnorodne nie ludzkie przeciwciała anty-CD20, a następnie cDNA kodujące regiony zmienne łańcuchów ciężkich i lekkich z najkorzystniejszego i pożądanego przeciwciała anty-CD20 może być wprowadzone do wektora. Określa się taki typ wektora jako Tandem Chimeric Antibody Expression vector (TCAE). Najkorzystniejszym wektorem TCAE użytym do wytworzenia immunologicznie aktywnych przeciwciał chimerycznych anty-CD20 do zastosowań leczniczych w chłoniakach, jest TCAE 8. TCAE 8 jest pochodną wektora, będącego w posiadaniu osób podpisanych pod niniejszym wnioskiem patentowym, oznaczonego jako TCAE 5.2 tym jednak się różniącą od TCAE 5.2, że w tym ostatnim miejsce zapoczątkowania translacji znacznika umożliwiającego selekcję (fosfotransferazy neomycynowej, NEO) stanowi konsensus sekwencji Kozaka, podczas gdy w TCAE 8 w miejscu tym jest częściowo zmieniona sekwencja Kozaka. Szczegóły dotyczące wpływu miejsca zapoczątkowania translacji markera umożliwiającego selekcję wektorów TCAE (określanych również jako wektory ANEX) w stosunku do ekspresji białka ujawnione są szczegółowo w równolegle zgłoszonym zgłoszeniu. TCAE 8 zawiera cztery (4) kasety transkrypcyjne, w układzie tandemowym, tzn. ludzki łańcuch lekki immunoglobuliny pozbawiony części zmiennej; ludzki łańcuch ciężki immunoglobuliny pozbawiony części zmiennej; DhfR i NEO. Każda z kaset zawiera własny promotor eukariotyczny i region poliadenylacji (patrz Figura 1, będąca schematyczną reprezentującą wektora TCAE 8). Szczegółowo:
1) promotor-wzmacniacz CMV z przodu łańcucha ciężkiego immunoglobuliny jest okrojoną wersją promotora-wzmacniacza z przodu łańcucha lekkiego, od miejsca Nhel w pozycji -350 do miejsca Sstl w pozycji -16 (patrz, 41 Celi 52' 1985).
2) część stałą ludzkiego łańcucha lekkiego immunoglobuliny uzyskani drogą amplifikacji cDNA w reakcji PCR. W TCAE 8 był to region stały ludzkiego łańcucha lekkiego kappa immunoglobuliny (numeracja Kabata, aminokwasy od 108 do 214, allotyp Km 3 (patrz, Kabat, E. A. Sequences of proteins of immunological interest, NIH Publication, Fifth Ed. No. 91-3242, 1991)), i region stały ludzkiego łańcucha ciężkiego gamma 1 immunoglobuliny (numeracja Kabata aminokwasy od 114 do 478, allotyp Gmla, Gmlz). Łańcuch lekki wyizolowano z normalnej ludzkiej krwi (IDEC Pharmaceutical Corporation, La Jolla, CA); RNA zeń użyto do syntezy cDNA, które następnie amplifikowano przy użyciu PR. (startery otrzymano w oparciu o sekwencje z Kabata). Łańcuch ciężki wyizolowano (przy użyciu techniki PR.) z cDNA przygotowano z RNA uzyskanego z komórek transferowanych wektorem ludzkiej IgG (patrz, 3 Prot. Eng. 531,1990; wektor pNgamma 162). Dwa aminokwasy zmieniono w izolowanej ludzkiej IgG w celu dopasowania do consensusu sekwencji aminokwasowej z Kabata, jak następuje: aminokwas 225 zmieniono z waliny na alaninę (GTT na GCA) i aminokwas 287 zmieniono z metioniny na lizynę (ATG na AAG);
3) kasety ludzkich łańcuchów lekkich i ciężkich immunoglobuliny zawierają syntetyczne sekwencje sygnałowe do wydzielania przeciwciał;
4) kasety ludzkich łańcuchów lekkich i ciężkich immunoglobulin zawierają specyficzne miejsca restrykcyjne umożliwiające wprowadzanie regionów zmiennych łańcuchów ciężkich i lekkich immunoglobulin zapewniające translacyjną ramkę odczytu i nie zmieniające sekwencji aminokwasów normalnie spotykanych w łańcuchach immunoglobuliny;
174 494
5) Kaseta DHFR zawiera własny eukariotyczny promotor (mysi promotor większy beta globiny BETA) i region poliadenylacji (miejsce poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu BGH); i
6) Kaseta NEO zawiera jej własny promotor eukariotyczny (BETA) i region poliadenylacji (SV40 wczesny sygnał poliadenylacji, SV).
W przypadku wektora TcAE 8 i kasety NEO, region Kozaka stanowiła częściowo zmieniona sekwencja Kozaka (Zawierająca powyżej miejsce Clal):
Clal -3 +1
GGGAGCTTGG ATCGAT ccTct ATG Gtt (W wektorze TCAE 5.2, zmiana jej pomiędzy Clal i regionu ATG i brzmi ccAcc)
Kompletna lista sekwencji TCAE 8 (zawierająca specyficzne składniki czterech kaset ekspresyjnych) wyszczególniona jest na Figurze 2 (Identyfikator Sekw. Nr. 1:0)
Specjaliści docenią fakt, że wektory TCAE pozwalają zmniejszyć ilość czasu wymaganego do wytworzenia aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20. Wytworzenie i izolacja nie pochodzących od człowieka regionów zmiennych łańcucha lekkiego i ciężkiego, po czym wprowadzenie ich do kasety transkrypcyjnej części stałej ludzkiego łańcucha lekkiego i kasety transkrypcyjnej części stałej ludzkiego łańcucha ciężkiego, pozwoliło wyprodukować aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20.
Przy użyciu technologii hybrydomy i mysiego źródła uzyskano najkorzystniejszy region zmienny, nie pochodzący od człowieka, ze specyficznością do antygenu CD20. Przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR.), mysie regiony zmienne łańcucha lekkiego i ciężkiego wkłonowano bezpośrednio do wektora TCAE-8 jest to najkorzystniejsza droga wbudowywania regionu zmiennego nie pochodzącego od człowieka, do wektora TCAE. Preferencja ta jest głównie spowodowana wydajnością reakcji PCR. i dokładnością wprowadzania. Jednakże, możliwe i dostępne są inne procedury zamienne do wykonania tego zadania. Przykładowo, używając TCAE 8 (lub zamiennego wektora) sekwencja regionu zmiennego przeciwciała anty-CD20 nie pochodząca od człowieka, może być uzyskana, w następstwie syntezy oligonukleotydów części sekwencji lub jeżeli to konieczne, całej sekwencji; a następnie, części lub cała sekwencja może zostać wprowadzona w odpowiednie miejsce w obrębie wektora. Osobom kompetentnym powierza się wykonanie tego zadania.
Najkorzystniejsze aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20 uzyskano przez użycie wektora TCAE 8, zawierające mysie regiony zmienne uzyskane z przeciwciała monoklonalnego przeciwko CD20; przeciwciało to (dyskutowane szczegółowo, poniżej) oznaczono 2B8. Kompletna sekwencja regionu zmiennego uzyskanego z 2B8 w TCAE 8 (anty-CD20 w TCAE 8) podana jest w Figurze 3 (ldentyfikator Sekw. Nr. 2).
Komórka gospodarza użyta do ekspresji białka jest najkorzystniej pochodzenia ssaczego; specjalistajest w stanie określić konkretną linię komórkową najlepiej odpowiadającą pożądanemu produktowi genu, który ma być w niej ekspresjonowany. Przykładowe linie komórkowe obejmują, choć nie są do nich ograniczone: DG44 i DUXBll (linie jajnika chomika, DHFR negatywne), HeLa (ludzki rak szy'ki macicy), CVl (linia małpiej nerki), COS (pochodna CVl z antygenem T SV40), R1610 (fibroblasty chomika), BALB/3T3 (mysie fibroblasty), HAK (linia nerki chomika), Sp2/0 (mysi szpiczak), P3x63Ag3.653 (szpiczak mysi), BFAlclBPT (wołowe komórki śródbłonka), RAJl (limfocyty ludzkie) i 293 (ludzka nerka). Linie gospodarza dostępne są zwykle ze źródeł handlowych, ATCC lub z publikowanej literatury.
Korzystnie linią gospodarza jest DG44 (HCO) lub SP2/0. patrz Urland, G. i in., Effect of gamma rays and the dihydrofolate reductase locus: deletions and inversions. Som. Cell & Mol. Gen. 12/6: 555-556 (1986), i Shulman, M. i in., A better cell line for making hybridomas secreting specific antibodies. Nature 276: 269 (1987). Najkorzystniej linią gospodarza jest DG44. Transfekcja plazmidu do komórki gospodarza może być wykonana dowolną techniką znaną specjalistom. Techniki te obejmują, choć nie są do nich ograniczone: transfekcję (w tym elektroforezę i elektroporację), fuzję komórek z opłaszczonym DNA, mikroiniekcję i zakażenie wirusem. Patrz, Ridgway, A. A. G. Mammalian Expression
174 494
Vectors, rozdział 24.2, str. 470-472 Vectors, Rodriguez i Denhardt, Eds. (Butterworths, Boston, MA 1988). Najkorzystniejsze jest wprowadzanie plazmidu do komórki gospodarza drogą elektroporacji.
Przykłady.
Celem poniższych przykładów nie jest ograniczanie zakresu wynalazku. Przykłady podano w celu udokumentowania: obrazowania z użyciem przeciwciał anty-CD20 znakowanych radioaktywnie (I2B8); znakowanych radioaktywnie przeciwciał anty-CD20 (Y2B8); i aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 (C2B8) uzyskanych przy użyciu specyficznego wektora (TCEa 8) i regionów zmiennych uzyskanych z mysiego przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 (2B8).
I. ZNAKOWANE RADIOAKTYWNE PRZECIWCIAŁO 2B8 ANTY-CD 20
A. Wytwarzanie przeciwciała monoklonalnego (mysiego) anty-CD20 (2B8)
Myszy BALB/c immunizowano wielokrotnie ludzką linią limfoblastoidalną SB (patrz,
Adams, R. A. i in., Direct implantation and serial transplantation of human acute lymphoblastic leukemia in hamsters, SB-2. Can. Res. 28: 1121-1125 (1968); linia ta dostępna jest z American Tissue Culture Collection, Rockville, MD., pod numerem ATCC CCL120), przez cotygodniowe iniekcje w ciągu 3-4 miesięcy. Myszy o stwierdzonym wysokim mianie przeciwciał anty-CD20 w surowicy, co określono przez zahamowanie znanych przeciwciał CD20-specyiicznych (użyto przeciwciał anty-CD20: Leu 16, Beckton Dickinson, San Jose, CA, Cat. No. 7670; i BI, Coulter Corp., Hialeah, FL, Cat. No. 66022201) rozpoznano, zaś ich śledziony zostały wyizolowane. Splenocyty poddano fuzji ze szpiczakiem mysim SP2/0 zgodnie z protokołem opisanym przez Einfield, D. A. i in., (1988) EMBO 7:711 (SP2/0 posiada numer ATCC CRL 8006).
Badanie na specyficzność w stosunku do CD20 wykonano testem radioimmunologicznym. Pokrótce, oczyszczone przeciwciało BI anty-CD20 znakowano radioaktywnie jodem [125] metodą z użyciem perełek jodowych jak to opisano w Valentine, M. A. i in., (1989) J. Biol. Chem. 264:11282. (Jodek sodu I [125], ICN, Irvine, CA., Cat. No. 28665H.) Hybrydomy badano przez współinkubację 0.05 ml pożywki z każdej ze studzienek wraz z 0.05 ml BI anty-CD20 (10 ng) znakowanego I[125] w 1% BSA, PBS (pH 7.4), i 0.5 ml tego samego buforu zawierającego 100000 komórek SB. Po inkubacji przez godzinę w temperaturze pokojowej, komórki zbierano przez przeniesienie ich do płytki 96-studzienkowej (V&P Scientific, San Diego, CA.) i odpłukiwano intensywnie. Studzienki zawierające nieznakowane przeciwciało BI anty-CD20 i studzienki nie zawierające przeciwciała hamującego użyto jako kontroli pozytywnej i negatywnej. Studzienki wykazujące więcej niż 50% zahamowania rozhodowano i klonowano. Przeciwciało wykazujące najsilniejsze zahamowanie uzyskano z linii komórkowej oznaczonej 2B8.
B. Wytworzenie koniugatu 2B8-MX-DTPA
i. MX-DTPA
Jako czynnika chelatującego do sprzęgnięcia znacznika radioaktywnego z przeciwciałem 2B8 użyto związku zwanego 1-is<^ythioc^c^c^^^^obenz^^^i3-r^t^1^^^lc^iio^t^^l^ne triaminepent acetic acid znakowanego węglem [14] (MCX-DTPA znakowany C[14]). Manipulacje na MX-DTPA były przeprowadzane w sposób utrzymujący warunki wolne od jonów metalu, tzn. używano odczynników wolnych od jonów metali, i o ile to możliwe używano naczyń wykonanych z polipropylenu (butelki, zlewki, cylindry miarowe, końcówki pipet) umytych Alconoxem i wypłukanych wodą Milli-Q. MX-DTPA uzyskano w postaci stałej od Dr. Otto Gansow'a (National Institute of Health, Bethesda, MD) i przechowywano w temp. 4°C (zabezpieczone przed działaniem światła), zaś roztwory przygotowano z użyciem wody Milli-Q w stężeniu 2-5 mN, i przechowywano w -70°C. MX-DTPA uzyskano również z Coulter Immunology (Hialeah, Florida) jako sól dwusodową w roztworze wodnym i przechowywano w -70°C.
ii. Przygotowanie 2B8
Oczyszczone 2B8 przygotowano do koniugacji z MX-DTPA przez przeniesienie przeciwciała do wolnego od jonów metali buforu 50 mM Bicine-NaOH [bufor Bicine=N,N-bis-2-hydroksyetylo)glicyna], pH 8.6, zawierającego 150 mM NaCl, przy użyciu
174 494 wielokrotnej wymiany buforu na filtrach do odwirowywania CENTRICON 30(TM) (30000 Da, MWCO; Amicon). Ogólnie, 50-200 mil białka (10 mg/ml) wprowadzono do filtra, po czy, dodano 2 ml buforu Bicine. Filtr poddano wirowaniu w temp. 4°C w rotorze Sorval SS-34 (6000 obr./min., 45 minut). Objętość pozostała wynosiła 50 - 100 fil; proces ten powtórzono dwukrotnie przy użyciu tego samego filtra. Objętość pozostałą po wirowaniu przeniesiono do polipropylenowego naczynia 1.5 ml z nakrętką, zbadano stężenie białka, rozcieńczono do 10 mg/ml i przechowywano w temp. 4°C do momentu użycia; podobnie, przeniesiono białko do 50 mM octanu sodu, pH 5.5, zawierającego 150 mM NaCl i 0.05% azydek sodu, przy użyciu poniższego protokołu.
iii. Koniugacja 2B8 z MX-DTPA
Koniugację 2B8 z MX-DTPA przeprowadzono w polipropylenowych naczyniach w temperaturze pokojowej. Zamrożony roztwór MX-DTPA rozmrożono bezpośrednio przed użyciem. 50-200 ml białka w stężeniu 10 mg/ml poddano reakcji z MX-DTPA w stosunku molowym MX-DTPA do 2B8 równym 4:1. Reakcję zapoczątkowano przez dodanie roztworu MX-DTPPA i delikatne mieszanie; koniugację prowadzono przez noc (14-20 godzin) w temperaturze pokojowej. MX-DTPA, który nie wszedł w reakcję usunięto przez dializę i wielokrotne ultrafiltrowanie, tak jak to opisano w Przykładzie I.B.ii, przy użyciu wolnego od jonów metali roztworu soli (0.9% w/obj.) zawierającego 0.05% azydku sodu. Stężenie białka doprowadzono do 10 mg/ml i przechowywano w temp. 4°C w polipropylenowych naczyniach do momentu znakowania radioaktywnego.
iv. Określanie wbudowywania MX-DTPA
Wbudowywanie MX-DTPA oznaczono przez mierzenie scyntylacji i porównanie wartości uzyskanych dla oczyszczonego koniugatu z aktywnością MXrDTPPA znakowanego węglem [14]. Do pewnych badań używano nie znaczonego MX-DTPA (Coulter Immunology), wbudowywanie określano przez inkubację koniugatu z nadmiarem roztworu nośnikowego itru [90] o znanym stężeniu i aktywności właściwej.
Roztwór chlorku itru o znanym stężeniu przygotowano w wolnym od jonów metali 0,05 N HCl, do którego dodano wolny od nośnika itr [90] (w postaci chlorku). Porcję roztworu badano w liczniku scyntylacyjnym w celu dokładnego określenia aktywności właściwej odczynnika. Objętość odczynnika chlorku itru równą trzykrotnej liczbie moli chelatu prawdopodobnie związanego z przeciwciałem (zwykle 2 mole/mol przeciwciała) umieszczono w polipropylenowej probówce, zaś pH doprowadzono do 4.0-4.5 przy użyciu 2M octanu sodu. Następnie dodano przeciwciała i inkubowano 15-30 minut w temperaturze otoczenia. Reakcję przerwano przez dodanie 20 mM EDTA do stężenia końcowego 1 mM, zaś pH doprowadzono do 6 przez dodanie 2 M octanu sodu.
Po 5 minutach inkubacji, cała objętość poddana była oczyszczaniu metodą wysokosprawnej chromatografii ekskluzyjnej (opisaną poniżej). Wypłukiwane frakcje zawierające białko łączono, oznaczano stężenie białka i badano próbkę na radioaktywność. Wbudowywanie chelatu obliczano w oparciu o aktywność właściwą preparatu chlorku itru [90] i stężenie białka.
v. Immunoreaktywność 2B8-MX-DTPA
Immunoreaktywność koniugowanego przeciwciała badano przy pomocy testu ELISA z użyciem całych komórek. Komórki SB w logarytmicznej fazie wzrostu pobierano z hodowli, odwirowywano i przepłukiwano dwukrotnie 1 x HBSS. Komórki zawieszono w gęstości 1-2x106 komórek/ml w HBSS i umieszczono na polistyrenowej płytce 96 studzienkowej w ilości 50000-100000 komórek/studzienkę. Płytki suszono pod próżnią przez 2 godz. w temperaturze 40-45°C by umocować komórki na plastiku; płytki przechowywano w -20°C do momentu użycia. Płytki podgrzewano do temperatury otoczenia bezpośrednio przed badaniem, blokowano 1xPBS, pH Ί.2-Ί.zzawierającyml% BSA (2oodz. ). J^r^Cikżki oo testu rozcieńczano 1xPBS/1% BSA, nakładano na płytkę i rozcieńczano seryjnie (1:2) tym samym buforem. Po inkubacji przez 1 godz. w temperaturze otoczenia, płytki przemywano 1xPBS. Przeciwciało wtórne (koniugat koziego przeciwciała przeciwko mysim IgG z HRP w ilości 50 μ l) nakładano do studzienek (rozcieńczenie 1:1500 w 1xPBS/1% BSA) i inkubowano przez godzinę w temperaturze otoczenia. Płytki przemywano czterokrotnie 'lxPBS a nastę14
174 494 pnie dodawano roztwór substratu ABTS (50 mM octanu sodu, pH 4.5 zawierający 0.01% ABTS i 0.001% H2O2). Płytki odczytywano przy długości fali 405 nm po 15-30 minutach inkubacji. Nie posiadające na powierzchni antygenu komórki HSB dołączano do badania w celu monitorowania wiązania niespecyficznego. Immunoreaktywność koniugatu obliczana była przez wykreślanie wartości absorbancji w stosunku do odpowiedniego rzędu rozcieńczenia i porównywana z wartościami uzyskanymi przy użyciu natywnych przeciwciał (reprezentującymi 100% immunoreaktywności) badanych na tej samej płytce; porównywano kilka wartości na odcinku liniowym krzywej wzorcowej i obliczano wartość średnią (wyniki nie pokazane).
vi. Przygotowanie 2B8-MX-DTPA znakowanego indem [111].
Koniugaty znakowano radioaktywnie przy użyciu wolnego od nośnika indu [111]. Porcję izotopu (0.1-2 mCi/mg przeciwciała) w 0.05 M HCl przeniesiono do probówki polipropylenowej i dodano około 1/10 objętości wolnego od jonów metali 2M HCl. Po inkubacji przez 5 minut, dodano 2 M octanu sodu wolnego od jonów metalu w celu doprowadzenia pH do 4,0-4,5. Około 0.5 mg 2B8-MX-DTPA dodano z roztworu podstawowego zawierającego 10 mg/ml DTPA w roztworze fizjologicznym soli, Iub 50 mM octanu sodu/150 mM NaCl zawierającego 0.05% azydku sodu, i bezzwłocznie delikatnie mieszano. pH roztworu badano papierkiem wskaźnikowym w celu potwierdzenia wartości 4.0-4.5, po czym mieszaninę inkubowano w temperaturze otoczenia przez 15-30 minut. Następnie reakcję przerywano przez dodanie 20 mM EDTA do wartości końcowej 1 mM, po czym mieszaninę doprowadzano do pH 6.0 przy pomocy 2 M octanu sodu.
Po 5-10 minutach inkubacji nie skompleksowany radioizotop usuwano metodą chromatografii ekskluzyjnej. Urządzenie do HPLC składało się z pompy Waters Model 6000 Iub TosoHaas Model TSK-6110 odpowiednio, z zastawką Waters U6K lub Rheodyne 700. Rozdział chromatograficzny wykonywano przy użyciu kolumny BioRad SEC-250; 7.5x300 mm lub porównywalnej kolumny TosoHaas i kolumny BioRad SEC-250 (7.5x100 mm). Układ wyposażony był w kolektor frakcji (Pharmacia Frac200) i monitor UV wyposażony w filtr 280 nm (Pharmacia model UV-1). Próbki nakładano i wypłukiwano izokratycznie przy użyciu 1xPBS, pH 7.4, przy przepływie 1.0 ml/min. Półmilimetrowe frakcje zbierano do szklanych probówek, zaś porcje pobrane z nich badano w liczniku gamma. Dolne i górne okienko ustawione było odpowiednio na 100 i 500 KeV.
Wbudowywanie radioaktywności obliczano przez zsumowanie radioaktywności towarzyszącej pikowi wypłukiwanego białka i podzielenie tej liczby przez całkowitą radioaktywność wypłukiwaną z kolumny; wynik wyrażano w procentach (dane nie pokazane). W niektórych przypadkach wbudowywanie radioaktywności oznaczano przy użyciu szybkich chromatografii cienkowarstwowych (ITLC). Koniugat znakowany radioaktywnie rozcieńczano 1:10 lub 1:20 w 1xPBS Iub 1xPBS/1 mM DTPA; a następnie 1 μΐ nakraplano 1.5 cm paska papieru ITLC SG. Papier poddawano wywoływaniu przez chromatografię wstępującą przy użyciu 10% octanu amonu w mieszaninie metanolu z wodą (1:1; obj./obj.). Pasek suszono, cięto na połówki i oznaczano radioaktywność każdego kawałka przy użyciu licznika gamma. Radioaktywność związana z dolną krawędzią paska (radioaktywność związana z białkami) wyrażana była jako procent całkowitej radioaktywności oznaczonej przez zsumowanie wartości górnej i dolnej połowy (dane nie pokazane).
Aktywności właściwe oznaczano przez mierzenie radioaktywności odpowiedniej porcji znakowanego radioaktywnie koniugatu. Wartości te korygowano uwzględniając wydajność licznika (zwykle 75%) i odnoszono do zawartości białka w koniugacie, uprzednio oznaczonej absorbancją przy długości fali 280 nm, i wyrażano jako mCi/g białka.
Do niektórych badań, 2B8-MX-DTPA znakowano radioaktywnie indem [111] przy użyciu protokołu podobnego do opisanego powyżej lecz bez etapu oczyszczania na HPLC; określano to jako protokół mix-and-shoot (zmieszaj i podaj).
vii. Przygotowanie 2B8-MX-DTPA znakowanego itrem [90] (Y2B8)
Ten sam protokół, opisany powyżej, do wytworzenia I2B8 użyty został do przygotowaniu koniugatu 2B8-MX-DTPA znakowanego itrem [90], z tą różnicą, że nie używano 2ng
174 494
HCl; wszystkie preparaty koniugatu znakowanego itrem oczyszczane były chromatografią ekskluzyjną jak to opisano powyżej.
C. Badania bez użycia ludzi
i. Rozmieszczenie znakowanego radioaktywnie 2B8-MX-DTPA
Badano rozmieszczenie tkankowe I2B8 u sześcio-ośmio tygodniowych myszy BALB/c. Koniugat znakowany radioaktywnie przygotowano przy użyciu 2B8-MX-DTPA jakości klinicznej, wykorzystując protokół mix and shoot opisany powyżej. Aktywność właściwa koniugatu wynosiła 2.3 mCi/mg białka i przygotowano go w PBS, pH 7.4 zawierającym 50 mg/ml HSA. Myszom podawano dożylnie 10 μΐ I2B8 (około 21 μ Ci) i uśmiercano przez przerwanie rdzenia w grupach po trzy myszy w 0, 24, 48 i 72 godziny po podaniu. Po uśmierceniu pobierano ogon, serce, płuca, wątrobę, mięśnie i kość udową, myto i ważono; pobierano również próbki krwi do badania. Radioaktywność związaną z każdą z próbek oznaczano w liczniku scyntylacyjnym i określano procent podanej dawki na gram tkanki. Nie próbowano ocenić aktywności spowodowanej przez krew obecną w poszczególnych organach.
W osobnym protokole, próbki 2B8-MX-DTPA inkubowane w 4°C i 30°C przez 10 tygodni znakowano radioaktywnie indem [111] do aktywności właściwej 2.1 mCi/mg. Koniugatów tych używano do badania rozmieszczenia w organizmie myszy, opisanego powyżej.
Do oznaczeń dozymetrycznych, 2B8-MX-DTPA znakowano radioaktywnie indem [111] do aktywności właściwej 2.3 mCi/mg i podawano po około 1.1 μ Ci każdej z 20 myszy BALB/c. Następnie, zabijano grupy po pięć myszy w 1, 24,48 i 72 godzinie, zaś ich narządy pobierano i poddawano badaniu; kał i mocz zbierano również i badano w 24 i 72 godziny po podaniu.
Używając podobnego podjeścia 2B8-MX-DTPA znakowano itrem [90] i badano rozmieszczenie biologiczne na myszach BALB/c w okresie 72 godzin. W następstwie oczyszczenia metodą chromatografii ekskluzyjnej HPLC, cztery grupy po pięć myszy nastrzyknięto dożylnie dawką 1 μ Ci przygotowanego w warunkach klinicznych koniugatu (aktywność właściwa: 12.2 mCi/mg); myszy zabijano w 1,24 i 48 i 72 godzinie, zaś ich narządy i tkanki poddawano badaniu jak to opisano powyżej. Radioaktywność związaną z każdą z próbek tkanki oznaczano przez pomiar energii wyhamowania przy użyciu licznika scyntylacyjnego. Wartości aktywności wyrażano następnie jako procent wstrzykniętej dawki na gram tkanki Iub procent wstrzykniętej dawki na narząd. Jakkolwiek, narządy i inne tkanki myto kilkakrotnie by usunąć krew z powierzchni, narządów nie perfundowano. Stąd, w wartości aktywności narządów nie uwzględniano aktywności dostarczonej przez krew zalegającą wewnątrz narządu.
ii. Lokalizacja I2B8 w guzie
Lokalizację znakowanego 2B8-MX-DTPA oznaczano na myszach bezgrasiczych z wszczepionym guzem Ramos z limfocytów B. Sześcio-ośmio tygodniowym myszom bezgrasiczym wstrzykiwano podskórnie (w lewy bok) 0.1 ml RPMI-1640 zawierającego 1.2x107 komórek guza Ramos uprzednio zaadaptowanych do wzrostu na myszach bezgrasiczych. Guzy pojawiały się w ciągu dwóch tygodni i osiągały wagę 0.07 do 1.1 grama. Myszom wstrzykiwano dożylnie 100 μΐ 2B8-MX-DTPA znakowanego indem [111] (16.7 μ Ci) a następnie zabijano myszy przez przerwanie rdzenia, w grupach po trzy w 0, 24, 48 i 72 godzinie. Po uśmierceniu pobierano ogon, serce, płuca, wątrobę, mięśnie i kość udową, myto i ważono; pobierano również próbki krwi do badania. Radioaktywność związaną z każdą z próbek oznaczano w liczniku scyntylacynym i określano procent podanej dawki na gram tkanki.
iii. Badanie rozmieszczenia i lokalizacji w guzie znakowanego radioaktywnie 2B8-MX-DTPA
W następstwie wstępnych doświadczeń nad biodystrybucją opisanych powyżej (Przykład I.B.viii.a.) koniugat 2B8 znakowany był radioaktywnie indem [111] do aktywności właściwej 2.3 mCi i dawka około 1.1 μ Ci wstrzyknięta została każdej z dwudziestu myszy BALB/c w celu określenia rozmieszczenia biologicznego materiału znakowanego radioaktywnie. Następnie, grupy myszy po pięć uśmiercano w 1,24,48 i 72 godzinie, zaś fragmenty
174 494 ich skóry, mięśnie i kości pobierano i poddawano badaniu; kał i mocz zbierano również i badano w 24 i 72 godziny po podaniu. Poziom radioaktywności we krwi spadał od 40.3% wstrzykniętej dawki na gram w 1 godzinie, do 18.9% w 72 godzinie (dane nie pokazane). Wartości dla serca, nerek, mięśni i śledziony pozostawały w zakresie od 0.7-9.8% przez cały eksperyment. Poziomy radioaktywności stwierdzone w płucach zmniejszały się od 14.2% w 1 godzinie do 7.65 w 72 godzinie; podobnie dla wątroby, odpowiednie wartości dawki wstrzykniętej na gram wynosiły 10.3% i 9.9%. Dane te zostały użyte do oceny pochłoniętej dawki promieniowania I2B8 opisanej poniżej.
Badano na myszach BALB/c biodystrybucję koniugatu znakowanego itrem [90], posiadającego aktywność właściwą 12.2 mCi/mg przeciwciała. Uzyskano wbudowywanie radioaktywności >90%, zaś znakowane radioaktywnie przeciwciało oczyszczano przez HPLC. Odkładanie radioaktywności w tkankach badano w większych narządach oraz skórze, mięśniach, kości oraz kale i moczu w ciągu 72 godzin i wyrażono jako procent wstrzykniętej dawki/g tkanki. Wyniki (nie pokazane) wskazują, że podczas gdy poziomy radioaktywności związanej z krwią zmniejszają się od około 39.2% wstrzykniętej dawki na gram w 1 godzinie do około 15.4% po 72 godzinach, poziomy radioaktywności związanej z ogonem, sercem, nerkami, mięśniami i śledzioną pozostają dość równe na poziomie 10.2% lub mniej w trakcie trwania eksperymentu. Co ważne, radioaktywność związana z kością zawierała się pomiędzy 4.4% dawki wstrzykniętej na gram kości w 1 godzinie, a 3.2% w 72 godzinie. Podsumowując, wyniki te sugerują, że niewielka ilość wolnego itru związana była z koniugatem, oraz, że jedynie nieznaczna ilość wolnego metalu uwalniana była podczas trwania badania. Dane te użyto do określenia dawki pochłoniętej promieniowania dla Y2B8 opisanego poniżej.
Do badania lokalizacji w guzie przygotowano 2B8-MX-DTPA i znakowano radioaktywnie przy użyciu indu [111] do aktywności właściwej 2.7 μ Ci/mg. Sto mikrolitrów znakowanego radioaktywnie koniugatu (około 24 μ Ci) wstrzyknięto każdej z dwunastu myszy bezgrasiczych z wszczepionym guzem Ramos z limfocytów B. Wielkości guzów zawierały się od 0.1 do 1.0 gramów. W punktach czasowych 0, 24, 48 i 72 po wstrzyknięciu pobierano 50 μ1 krwi droga nakłucia splotu zagałkowego, myszy były uśmiercane przez przerwanie rdzenia, po czym pobierano ich ogon, serce, płuca, wątrobę, mięśnie, kość udową i guz; myto i ważono. Radioaktywność związaną z każdą z próbek oznaczano w liczniku scyntylacynym i określano procent podanej dawki na gram tkanki.
Wyniki (nie pokazane) wskazują, że stężenie in['111]-2B8-MX-DTPA w obrębie guza zwiększa się ciągle w czasie trwania eksperymentu. Trzynaście procent wstrzykniętej dawki akumulowane było w guzie po 72 godzinach. Poziomy we krwi, w przeciwieństwie do powyższego, spadały gwałtownie podczas eksperymentu od około 30% w czasie zero do 13% w 72 godzinie. Inne tkanki (z wyjątkiem mięśni) zawierały pomiędzy 1.3% do 6% wstrzykniętej dawki na gram pod koniec doświadczenia; mięśnie zawierały około 13% wstrzykniętej dawki na gram.
D. na ludziach
i. 2B8 i 2B8-MX-DTPA; Badania immunohistologczne z użyciem ludzkich, tkanek
Reaktywność tkankowa mysiego przeciwciała monoklonalnego 2B8 badana była przy użyciu panelu 32 różnych tkanek ludzkich utrwalonych acetonem. Przeciwciało 2B8 reagowało z antygenem CD20, posiadającym bardzo ściśle określony wzorzec rozmieszczenia tkankowego, ograniczony do subpopulacji komórek tkanki limfatycznej obejmującej komórki linii hematopoetycznej.
W węźle chłonnym, immunoreaktywność obserwowana była w populacji korowych dojrzałych limfocytów B, jak również w komórkach proliferujących w centrach namnażania. Reaktywność pozytywna obserwowana była również we krwi obwodowej, obszarach grasiczoniezależnych migdałków, białej miazdze śledziony oraz w około 40-70% rdzeniowych limfocytów znajdowanych w grasicy. Reaktywność pozytywna obserwowana była również w grudkach blaszki właściwej (kępki Peyer'a) jelita grubego. Wreszcie, agregaty i rozproszone komórki limfoidalne w zrębie wielu narządów, w tym pęcherza, sutka, szyjki
174 494 macicy, przełyku, płucach, przyusznicach, stercza, jelita cienkiego i żołądka również były pozytywne.
Wszystkie proste komórki nabłonkowe jak również wielowarstwowe nabłonki i nabłonki wielu narządów nie reagowały z przeciwciałem. Podobnie, nie obserwowano reaktywności z komórkami neuroektodermalnymi, w tym znajdujące się w mózgu, rdzeniu kręgowym i nerwach obwodowych. Elementy mezenchymalne jak mięśnie szkieletowe i gładkie, fibroblasty, komórki śródbłonka, komórki śródbłonka oraz wielojądrzaste komórki stanu zapalnego również były negatywne.
Reaktywność tkankowa koniugatu 2B8-MX-DTP.A badana była przy wykorzystaniu panelu utrwalonych szesnastu ludzkich tkanek utrwalonych w acetonie. Jak wcześniej wykazano przy użyciu natywnego przeciwciała (dane nie pokazane) koniugat 2B8-MXDTPA rozpoznaje antygen CD20 wykazujący niezwykle ścisły wzorzec rozmieszczenia występujący wyłącznie na subpopulacji komórek narządów limfatycznych. W węźle chłonnym obserwowano immunoreaktywność w populacji limfocytów B. Silna reaktywność obserwowana była również w miazdze białej śledziony i limfocytach korowych grasicy. lmmunoreaktywność obserwowana była w rozproszonych limfocytach w pęcherzu, sercu, jelicie grubym, wątrobie i macicy i jest związana z obecnością komórek stanu zapalnego obecnych w tych narządach. Podobnie jak w przypadku natywnych przeciwciał nie obserwowano reaktywności w stosunku do komórek neuroektodermalnych czy mezenchymalnych (dane nie pokazane).
ii. Badanie kliniczne I2B8 (obrazowanie) i Y2B8 (terapia) a. Faza l/ll badań klinicznych leczenia pojedynczą dawką
Prowadzone jest aktualnie badanie kliniczne fazy l/ll zastosowania l2B8 (obrazowanie), a następnie leczenia pojedynczą dawką leczniczą Y2B8. Do badania pojedynczej dawki, stosuje się następujący schemat:
1. Pobranie i oczyszczenie obwodowych komórek macierzystych (PSC) lub szpiku (BM);
2. Obrazowanie z wykorzystaniem l2B8;
3. Terapia Y2B8 (trzy poziomy dawki); i
4. Przeszczepienie PSC lub autologiczny przeszczep szpiku (o ile konieczne; w oparciu o liczbę całkowitąneutrofilów poniżej 500/mm3 przez trzy kolejne dni lub płytek krwi poniżej 20000/mm3 bez dowodów na odnowę szpiku w badaniu szpiku).
Poziomy dawek Y2B8 przedstawiono poniżej:
Poziom Dawki Dawka (mCi)
1. 20
2. 30
3. 40
Leczono trzech pacjentów przy każdym z poziomów dawki w celu określenia najwyższej dawki tolerowanej (MTD). Badania obrazowania (dozymetrii) przeprowadzono następująco: każdego z pacjentów poddano dwóm badaniom biodystrybucji in vivo przy użyciu l2B8. W pierwszym badaniu poddano 2 mg l2B8 (5 mCi) we wlewie dożylnym (i.v.) przez godzinę; tydzień później podano 2B8 (tzn. nieskoniugowane przeciwciało) i.v. w tempie nie przekraczającym 250 mg/godz., a następnie bezzwłocznie podano 2 mg l2B8 (5 mCi) i.v. w ciągu godziny. W obu badaniach bezpośrednio po przetoczeniu l2B8, każdego z pacjentów poddano obrazowaniu i powtarzano je w czasie t= 14-18 godzin (jak zaznaczono), t=24 godz.; t=72 godz. i t=96 godz. (jak zaznaczono). Oznaczono czasy średniej retencji całego ciała dla indu [111]; oznaczenia te wykonywano również dla oddzielnych narządów lub ubytków nowotworowych (regionów zainteresowania).
Regiony zainteresowania porównywano ze stężeniem znacznika w całym ciele, na podstawie tego porównania możliwe było wykonanie, przy użyciu standardowych protokołów, oceny lokalizacji i stężenia Y2B8. Gdy oceniona dawka kumulatywna Y2B8 jest większa niż ośmiokrotna (8) oceniona dawka dla całego ciała, lub gdy oceniona kumulatywna dawka dla wątroby przekracza 1500 cGy, nie powinno się wykonywać leczenia przy użyciu Y2B8.
174 494
Jeżeli badania obrazowaniem wypadają zadowalająco; podaje się we wlewie dożylnym, 0.0 bądź 1.0 mg/kg masy ciała 2B8 w tempie nie przekraczającym 250 mg/kg. Następnie podaje się Y2B8 (10,20 lub 40 mCi) we wlewie dożylnym w tempie 20 mCi/godzinę.
b. Próba kliniczna fazy I/II: badanie leczenia dawką wielokrotną.
Przeprowadzana jest aktualnie próba kliniczna fazy I/II Y2B8. Do badania dawki wielokrotnej, postępuje się w następujący sposób:
1. Pobranie pSc lub BM;
2. Obrazowanie I2B8;
3. Terapia Y2B8 (trzy poziomy dawki) w czterech dawkach lub dawką kumulatywną równą 80 μ Ci; i
4. Przeszczep autologicznych PSC lub BM (w oparciu o decyzję lekarza)
Poziomy dawki Y2B8 przedstawiono poniżej:
Poziom Dawki Dawka (w mCi)
1. 10
2. 15
3. 20
Leczeniu poddano trzech pacjentów w przy każdym z poziomów dawki w celu określenia MTD.
Badania obrazowania (dozymetrii) przeprowadza się następująco: przy użyciu dwóch pierwszych pacjentów określa się najkorzystniejszą dawkę obrazującą dla nie znakowanego przeciwciała (np. 2B8). Pierwsi dwaj pacjenci otrzymują 100 mg nieznakowanego 2B8 w 250 ml roztworu fizjologicznego soli przez 4 godziny, a następnie 0.5 mCi I2B8. Następnie zbiera się próbki we krwi do badania biodystrybucji w czasie t=0, t=10 minut, t=120 minut, t=24 godziny i t=48 godzin. Pacjentów bada się wieloma obrazowaniami okolic ciała przy użyciu gamma kamery w czasie t=2 godz., t=24 godz. i t=48 godzin. Po badaniu w t=48 godzin, pacjenci otrzymują 250 mg 2B8 tak jak to opisano, a następnie 4.5 mCi I2B8; pobrania krwi i obrazowanie wykonuje się w opisany sposób. Jeżeli 100 mg 2B8 powoduje dobre obrazowanie, wtedy kolejni dwaj pacjenci otrzymują 50 mg 2B8, tak jak to opisano, a następnie 0.5 mCi I2B8, a następnie 48 godzin później 100 mg 2B8 i wtedy
4.5 mCi I2B8. Jeżeli 250 mg 2B8 powoduje dobre obrazowanie, wtedy kolejni dwaj pacjenci otrzymują 250 mg 2B8 tak jak to opisano, następnie 0,5 mCi I2B8 a następnie 48 godzin później 500 mg 2B8 a wtedy 4.5 mCi I2B8. Kolejnym pacjentom podawać się będzie najmniejszą ilość 2B8 zapewniającą optymalne obrazowanie. Optymalne obrazowanie definiuje się przez: 1) najlepsze obrazowanie z najwolniejszym zanikaniem przeciwciała; 2) najkorzystniejszy rozkład minimalizujący kompartmentację w pojedynczym narządzie; i 3) najlepszą rozdzielczość ubytku (porównanie guz/tło).
Dla pierwszych czterech pacjentów, pierwsza dawka terapeutyczna Y2B8 podana zostanie 14 dni po podaniu ostatniej dawki I2b8; dla kolejnych pacjentów pierwsza dawka terapeutyczna Y2B8 podana zostanie w dwa do siedmiu dni po ostatniej dawce I2B8.
Przed leczeniem Y2B8, pacjentom innym niż czterej pierwsi 2B8 będzie podane tak jak to opisano, a następnie przetoczone zostanie i.v. Y2B8 w czasie 5-10 minut. Próbki krwi pobrane zostaną w czasie t=0, t=10 min., t=120 min., t=24 godz. i t=48 godz. Pacjenci otrzymają powtórne dawki Y2B8 (w dawce takiej samej jak pierwsza) co około sześciu do ośmiu tygodni nie więcej jak cztery dawki, Iub całkowitą dawkę skumulowaną równą 80 mCi. Najkorzystniej byłoby, aby pacjenci nie otrzymywali kolejnych dawek Y2B8 dopóki ich liczba krwinek białych (WBC) nie jest większa/równa 3000 i AGC nie jest większe/równe 100000.
Po zakończeniu tego badania trzech poziomów dawki, określi się MTD. Dodatkowi pacjenci zostaną włączeni do badania i ci otrzymują MTD.
II WYTWORZENIE CHIMERYCZNYCH PRZECWTWCIAŁ ANTY-CD20(C2B8')
A. Konstruowanie wektora ekspresyjnego DNA chimerycznej immunoglobuliny anty-CD20
RNA wyizolowano z komórek hybrydomy mysiej 2B8 (tak jak to opisano Chomczynski. P. i in., Single step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanatc-phenol-chloro174 494 form extraction. Anal. Biochem. 162:156-159 (1987)) i przygotowano z niego cDNA Z cDNA wyizolowano DNA regionu zmiennego łańcucha lekkiego mysiej immunoglobuliny przez reakcję łańcuchową polimerazy z użyciem zestawu starterów DNA o homologii z sekwencjami sygnałowymi mysiego łańcucha lekkiego na końcu 5' i regionu J łańcucha lekkiego na końcu 3'. Sekwencje starterów przedstawiono poniżej:
1. VL Sensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 3)
5' ATC AC AGATCT CTC ACC ATG GAT TTT CAG GTG CAG ATT ATC AGC TTC 3' (Podkreślona część stanowi miejsce restrykcyne BgI II, zaznaczono start kodon).
VL Antysensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 4)
5' TGC AGC ATC CGTACG TTT GAT TTC CAG CTT 3' (Podkreślone miejsce stanowi miejsce Bsi WI).
Patrz, figura 1 i 2 odpowiednie miejsca BgI II i Bsi WI w TCAE 8, i figura 3 odpowiednie miejsca w anty-CD20 w TCAE 8.
Powstałe w wyniku fragmenty DNA wklonowano bezpośrednio do wektora TCAE8 z przodu domeny stałej ludzkiego łańcucha lekkiego kappa i sekwencjonowano. Określona sekwencja DNA dla regionu zmiennego mysiego łańcucha lekkiego podana jest w figurze
4. (Identyfikator Sekw. Nr. 5); patrz również figura 3, nukleotydy od 978 do 1362. Figura 4 dostarcza dalej sekwencji aminokwasowej z mysiego regionu zmiennego i regionów CDR i zrębowych. Region zmienny mysiego łańcucha lekkiego z 2B8 należy do mysiej rodziny VI kappa. Patrz, Kabat, powyżej.
Region zmienny mysiego łańcucha ciężkiego wyizolowano w podobny sposób i wklonowano z przodu domen stałych ludzkiej IgGl. Startery były jak następuje:
1. VH Sensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 6)
5' GCG GCT CCC ACGCGT GTC CTG TCC CAG 3' (Podkreślona część stanowi miejsce restrykcyne MIu I).
2. VH Antysensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 7)
5' GG(G/C) TGT TGT GCTAGC TG(A/C) (A/G)GA GAC (G/A)GT GA 3 (Podkreślona część stanowi miejsce Nhe I).
Patrz, figura 1 i 2 odpowiednie miejsca MIu i Nhe I w TCAE 8, figura 3 odpowiednie miejsca w anty-CD20 w TCAE 8. Sekwencja mysiego łańcucha ciężkiego pokazana jest w figurze 5 (Identyfikator Sekw. Nr. 8); patrz również figura 3, nukleotydy od 2401 do 2820. Figura 5 dostarcza również sekwencji aminokwasowej mysiego regionu zmiennego, oraz regionów CDR i zrębowych. Region zmienny mysiego łańcucha ciężkiego z 2B8 należy do mysiej rodziny VH 2B. Patrz, Kabat, powyżej.
B. Tworzenie transfektom CHO i SP2/0 produkujących chimeryczne anty-CD20.
Komórki DG44 jajnika chomika (CHO) hodowano w pożywce SSFM II bez hipoksantyny i tymidyny (Gibco, Grand Island, NY, Nr 91-0456PK); komórki SP2/0 mysiego szpiczaka hodowano w pożywce Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM) (Irvine Scientific, Santa ANA, Ca., Cat. Nr. 9024) z 5% wołową surowicą płodową i dodatkiem 20 ml/l glutaminy. Cztery miliony komórek poddano elektroporacji, z 25 μg CHO bądź 50 μg SP2/0 plazmidowego DNA przeciętego przy użyciu Not I, za pomocą zestawu do elektroporacji BTX 600 (BTX, San Diego, CA) w 0.4 ml kuwetach jednorazowych. Warunki były następujące: 210 wolt dla CHO bądź 180 wolt dla SP2/0, 400 mikrofaradów, 13 omów. Każdą z reakcji wysiewano na płytki 96 studzienkowe (około 7000 komórek/studzienkę). Płytki odżywiano pożywką zawierającą G418 (GENETICIN, Gibco, Cat. Nr. 860-1811) w stężeniu 400 μg/ml dla CHO (pożywka ponadto zawierała 50 μM hipoksantyny i 8 μM tymidyny) Iub 800μ g/ml dla SP2/0, dwa dni po elektroporacji a następnie co 2-3 dni, dopóki nie pojawiły się kolonie. Nadsącza z kolonii badano na obecność immunoglobulin chimerycznych metodą ELISA specyficznego dla ludzkich przeciwciał. Kolonie produkujące największe ilości immunoglobuliny rozpropagowano i wysiano na płytki 96 studzienkowe zawierające pożywkę z metotreksatem (25 nM dla SP2/0 i 5 nM dla CHO) i odżywiano co dwa Iub trzy dni. Supernatanty badano jak powyżej i badano kolonie produkujące największe ilości immunoglobuliny. Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 oczyszczno z nadsączy przy użyciu chromatografii opartej na powinowactwie białka A.
Oczyszczone chimeryczne przeciwciało anty-CD20 badano przez elektroforezę na żelu poliakryloamidowym i oceniono, że jest w ponad 95% czyste. Powinowactwo i specyficzność przeciwciała chimerycznego oznaczano w odniesieniu do 2B8. Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 badane w teście bezpośrednim i współzawodnictwie o miejsce wiązania, w porównaniu z mysim przeciwciałem monoklonalnym 2B8 anty-CD20, wykazywało porównywalne powinowactwo i specyficzność w stosunku do licznych linii komórek posiadających CD20 (dane nie pokazane). Stałą powinowactwa (Kap) określono przez bezpośrednie wiązanie znakowanego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 i porównano ze znakowanym radioaktywnie 2B8 za pomocą wykresu Scatchard'a; obliczona Kap dla chimerycznego przeciwciała anty-CD20 produkowanego przez CHO wynosiła 5.2x10'9M i dla przeciwciała produkowanego przez SP2/0 7,4x1(r M. Obliczona Kap dla 2B8 wynosiła 3.5x10'9M. Bezpośrednie współzawodnictwo w teście radioimmunologicznym wykorzystano w celu potwierdzenia zarówno specyficzności jak i zachowania immunoreaktywności chimerycznego przeciwciała przez porównanie jego zdolności do efektywnego współzawodnictwa z 2B8. Mniej więcej równe ilości chimerycznego przeciwciała anty-CD20 i 2B8 potrzebne były do 50% zahamowania wiązania z antygenem CD20 na limfocytach B (wyniki nie pokazane), tzn. przeciwciała w minimalnym stopniu utraciły zdolność do zahamowania, prawdopodobnie na skutek chimeryzacji.
Wyniki uzyskane w przykładzie II.B wskazują, między innymi, że wytworzono przy pomocy transfektom CHO i SP2/0 z użyciem wektorów TCAE 8, chimeryczne przeciwciała anty-CD20, i że przeciwciała te posiadają praktycznie tę samą specyficzność i zdolność wiązania jak mysie przeciwciało raonoklonalne 2B8 anty-CD20.
C. Oznaczenie aktywności immunologicznej chimeycznych przeciwciała anty-CD20
i. Badanie z użyciem ludzkiego Clq
Chimeryczne przeciwciała anty-CD20 produkowane przez CHO i SP2/0 badane były na zdolność wiązania ludzkiego C1q w badaniu cytofluorymetrią przepływową przy użyciu C1q znakowanego fluoresceiną (C1q otrzymano z Quidel, Mira Mesa, CA, Nr. Prod. A400, zaś znacznik FITC z Sigmy, St. Louis, MO, Nr. prod. F-7250; FItC). Znakowanie C1q wykonano zgodnie z protokołem opisanym w Selected Methods in Cellular Immunology Michell & Shigii, Ed. (W. H. Freeman & Co., San Francisco, CA, 1980, str, 292). Wyniki uzyskano przy użyciu fluorymetru przepływowego Becton Dickinson FACScan (fluoresceinę mierzono w zakresie 515-545 nm). Porównywalne ilości chimerycznego przeciwciała anty-CD20, białka ludzkiego szpiczaka IgGl, K (Binding Site, San Diego, CA, Nr. prod. BP078), i 2B8 inkubowano z podobną liczbą komórek SB posiadających antygen CD20, a następnie przepłukano buforem FACS (0.2% BSA w PBS, pH 7.4, 0.02% azydku sodu) w celu usunięcia niezwiązanego przeciwciała, a następnie inkubowano z C1q znakowanym FITC. Po 30-60 minutach inkubacji komórki ponownie przepłukiwano. Zawiesiny komórek analizowano na FACScanie zgodnie z instrukcją producenta, używając C1q znakowanego FITC jako kontroli. Wyniki przedstawiono na figurze 6.
Jak wskazują wyniki na figurze 6, istotny wzrost fluorescencji obserwowano wyłącznie stosując chimeryczne przeciwciało anty-CD20; tzn. tylko komórki SB ze związanymi chimerycznymi przeciwciałami anty-CD20 wiązały C1q, podczas gdy inne warunki dawały wzorzec taki sam jak kontrola.
ii. Liza komórkowa zależna od dopełniacza
Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 badano na zdolność do lizy komórek linii chłoniaka w obecności ludzkiej surowicy (jako źródła dopełniacza). Komórki SB posiadające antygen CD20 znakowane były 51Cr przez dodanie 100 wCi51Cr do 1x106 komórek SB przez 1 godzinę w temp. 37°C; znakowane komórki SB inkubowano w obecności porównywalnych ilości ludzkiego dopełniacza i porównywalnych ilości (0-50 μ g/ml) chimerycznego przeciwciała anty-CD20 bądź 2B8 przez 4 godziny w temp. 37°C (patrz, Brunner, K. T. i in., Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid cells on 5‘Cr-labeled allogenic target cells in vitro Immunology 14: 181-189 (1968). Wyniki przedstawiono na figurze 7.
174 494
Wyniki zamieszczone na figurze 7 wskazują, że między innymi, chimeryczne przeciwciało anty-CD20 powoduje znaczną lizę (49%) w użytych warunkach.
iii. Test cytotoysoczkości komórek efektorowyco zyleźnej od przdciwział
Do badania tego używano komórek z antygenem CD20 (SB) i nie posiadających CD20 (linia białaczki HSB z limfocytów T; patrz Adams, R. Formal Discussion Can. Res. 27: 2479-2482 (1967); depozyt ATCC CĆL 120.1); znakowanych 51Cr. Badanie przeprowadzono w sposób opisany w Brunner, K. T. i in., Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid cells on ^Cr-labeled allogeneic target cells in vitro Immunology 14: 181-189 (1968); obserwując znaczącą lizę komórek SB (znakowanych 51Cr), w której pośredniczyły chimeryczne przeciwciała anty-CD20 pod koniec 4 godziny inkubacji w temp. 37°C, zarówno dla przeciwciał produkowanych przez CHO jak i SP2/0 (komórkami efektorowymi były ludzkie limfocyty obwodowe; stosunek komórek efektorowych do docelowych wynosił 100:1). Wydajną lizę komórek docelowych uzyskano przy 3.9 μ/ml. W przeciwieństwie, w tych samych warunkach mysie przeciwciało monoklonalne 2B8 anty-CD20 nie wywierało znaczącego efektu, zaś komórki HSB nie posiadające antygenu CD20 nie uległy lizie. Wyniki przedstawiono na figurze 8. Wyniki uzyskane w Przykładzie II wskazują, między innymi, że chimeryczne przeciwciała anty-CD20 z Przykładu I były aktywne immunologicznie.
III. USUWSWIE LIMFOCFOCW B IN VINO PRŻY UŻYCIU CHIMERYEZNYCH ANTY-CD20
A. Badanie z użyciem naczelnych nie będących ludźmi
Przeprowadzono trzy osobne badania z użyciem naczelnych. Dla wygody określane one są tu jako: chimeryczne anty-CD20: CHO i SP2/0; chimeryczne anty CD20: CHO i 'duża dawka chimerycznych anty GD20. Warunki badania były następujące:
Chimeryczne anty-ĆD20·. CHO i SP2/0
Sześć małp cynomolgus o wadze od 4.5 do 7 kilogramów (Withe Sands Research Center, Alamogordo, NY) podzielono na trzy grupy po dwie małpy w każdej. Oba zwierzęta w każdej grupie otrzymały tę samą dawkę immunologicznie aktywnych chimerycznych przeciwciał anty-CD20. Jedno ze zwierząt w każdej grupie otrzymało oczyszczone przeciwciało wyprodukowane przez transfektomę CHO; drugie otrzymało przeciwciało wyprodukowane przez SP2/0. Trzy grupy otrzymały dawki przeciwciał odpowiadające 0.1 mg/kg, 0.4 mg/kg i 1.6 mg/kg dziennie przez cztery kolejne dni. Immunologicznie aktywne chimeryczne przeciwciało anty-CD20 podawano w roztworze fizjologicznym soli droga infuzji dożylnej i pobierano próbki krwi przed podaniem. Dodatkowe próbki pobrano począwszy od 24 godziny po ostatnim podaniu (T=0), a potem dnia 1, 3, 7 i 28; próbki krwi pobierano również później w odstępach dwutygodniowych do zakończenia badania dnia 90. Około 5 ml krwi pełnej od każdego zwierzęcia odwirowano przy 200 obr./min. przez 5 minut. Osocze pobrano do badania na rozpuszczone chimeryczne przeciwciała anty-CD20. Peletkę (zawierającą leukocyty krwi obwodowej i czerwone krwinki) zawieszono w wołowej surowicy płodowej do badania przy użyciu przeciwciał znakowanych fluoresceiną (patrz, Fluorescent Amtibody Labeling of Lymphoid Cell Population, poniżej).
Chimeryczne anty-CD20; CHO
Sześć małp cynomolgus ważących od 4 do 6 kilogramów (Withe Sands) podzielono na trzy grupy po dwie w każdej. Wszystkim zwierzętom podano immunologicznie aktywne chimeryczne przeciwciała anty-CD20 produkowane przez CHO (w sterylnym roztworze soli). Trzy grupy podzielono następująco: podgrupa 1. otrzymywała codzienne iniekcje dożylne przeciwciała 0.01 mg/kg przez cztery dni, podgrupa 2. otrzymywała codzienne iniekcje dożylne przeciwciała 0.4 mg/kg przez cztery dni, podgrupa 3 otrzymała pojedynczą iniekcję przeciwciała 6.4 mg/kg. Od wszystkich trzech grup pobierano próbki krwi przed rozpoczęciem podawania; dodatkowe próbki krwi pobierano dnia 0, 1, 3, 7 14 i 28 po ostatnim wstrzyknięciu, tak jak to opisano powyżej, i próbki te poddawano badaniu z użyciem przeciwciał znakowanych fluoresceiną (patrz, Fluorescent Antibody Labeling of Lymphoid Cell Population, poniżej). Dodatkowo, oprócz liczenia limfocytów B krwi obwodowej, pobierano biopsje węzłów chłonnych dnia 7, 14 i 28 po ostatniej iniekcji, i
174 494 zawiesiny jednokomórkowe barwiono do liczenia populacji limfocytów metodą cytometrii przepływowej.
Duża dawka chimerycznych anty-CD20
Dwóm małpom cynomolgus (Withe Sands) przetoczono po 16.8 mg/kg immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy CHO (w sterylnym roztworze soli) cotygodniowo, w ciągu czterech kolejnych tygodni. Na zakończenie podawania oba zwierzęta znieczulono do pobrania szpiku; pobrano również biopsje węzłów chłonnych. Oba zestawy tkanek barwiono na obecność limfocytów B przy użyciu Leu 16 i analizowano cytometrią przepływową w oparciu o protokół opisany przez Ling, N. R. i in., B-cell and plasma celi antigens Leucocyte Typing III White Celi Differentation Antigens, A. J. McMichael, ed. (Oxford University Press, Oxford UK, 1987), str. 302. Znakowanie fluorescencyjne przeciwciałami populacji komórek limfoidalnych. Po usunięciu osocza, leukocyty przemywano dwukrotnie HBSS i zawieszano w wołowej surowicy płodowej (inaktywowanej ciepłem przy 56°C przez 30 min.) o objętości równej usuniętemu osoczu. 1.0 ml objętości zawiesiny komórek dodano do każdej z sześciu 15 ml stożkowych probówek wirowniczych. Znakowane fluorescencyjnie przeciwciała monoklonalne specyficzne w stosunku do markerów powierzchniowych ludzkich limfocytów CD2 (AMAC, Westbrook, ME), CD20 (Becton Dickinson) i ludzkich IgM (Binding Site, San Diego, CA) dodano do trzech z probówek w celu identyfikacji populacji limfocytów T i B. Uprzednio, wszystkie odczynniki z powodzeniem sprawdzono w stosunku do odpowiednich antygenów małpich. Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 związane z CD20 na powierzchni małpich limfocytów B mierzono w czwartej probówce przy użyciu poliklonalnych przeciwciał kozich przeciw ludzkim IgG sprzężonych z fikoerytryną (AMAC). Odczynnik ten preadsorbowano na kolumnie z sefarozy sprzężonej z małpimi Ig w celu uniknięcia reakcji krzyżowej z małpią Ig, co umożliwiło specyficzne wykrycie i zmierzenie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 związanych z komórkami. Piąta probówka zawierała odczynniki anty-IgM i anty-ludzkie IgG do oznaczenia podwójnie dodatnich populacji limfocytów
B. Szósta probówka nie zawierała żadnych przeciwciał i służyła do określenia autofluorescencji. Komórki inkubowano z przeciwciałami znakowanymi fluorescencyjnie przez 30 minut, odpłukano i utrwalono 0.5 ml buforu do utrwalania (0.15 M NaCl, 1% paraformaldehydu, pH 7,4) i analizowano na urządzeniu Becton Dickinson FACScan. Populacje limfocytów identyfikowano przez porównanie obrazów, przy rozproszeniu światła na wprost w stosunku do rozproszenia światła z boku, jako standardu używając nie znakowanych leukocytów. Wyizolowano całkowitą populację limfocytów przez wybramkowanie pozostałych komórek. Stąd pomiar fluorescencji uwzględniał wyłącznie zjawiska charakterystyczne dla limfocytów.
Usunięcie limfocytów B krwi obwodowej
Nie było żadnej zauważalnej różnicy pomiędzy przeciwciałami produkowanymi przez CHO i SP2/0, w efektywności usuwania limfocytów B in vivo, jednakże obserwowano lekki wzrost w odnowie limfocytów B, począwszy od siódmego dnia u małp, którym podano chimeryczne przeciwciała uzyskane od transfektomy CHO przy poziomie dawki 1.6 mg/kg ’ 6.4 mg/kg, oraz u małp, którym podano przeciwciało od SP2/0 w dawce 0.4 mg/kg. Figury 9A, B i C przedstawiają wyniki uzyskane z badania anty-CD20:CHO i SP2/0, przy czym figura 9A odnosi się do poziomu dawki 0.4 mg/kg, figura 9B odnosi się do poziomu dawki
1.6 mg/kg i figura 9C odnosi się do poziomu dawki 6.4 mg/kg.
Jak to w sposób oczywisty wynika z figury 9, obserwowano dramatyczne zmniejszenie (>95%) poziomu limfocytów B krwi obwodowej po leczeniu, we wszystkich zakresach dawek, i poziomy te utrzymywały się przez siedem dni po przetoczeniu, po którym to czasie rozpoczynała się odnowa limfocytów B, a czas rozpoczęcia odnowy był zależny od poziomu dawki.
W badaniu z chimerycznym anty-CD20: CHO, używano dziesięciokrotnie niższego dawkowania (0.01 mg/kg) w trakcie czterech codziennych iniekcji (dawka całkowita 0.04 mg/kg). Figura 10 przedstawia wyniki tego badania. Dawkowanie to usuwało populację limfocytów krwi obwodowej w 50% normalnych poziomów, co określano bądź
174 494 przeciwciałem przeciwko powierzchniowym IgM lub Leu 16. Wyniki wskazują, że wysycenie antygenu CD20 na powierzchni populacji limfocytów B nie zostało osiągnięte przez użycie aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 w stosowanej dawce w okresie stosowania, u naczelnych nie będących ludźmi, limfocyty B opłaszczone przeciwciałami wykrywane były w próbkach krwi podczas pierwszych trzech dni po rozpoczęciu leczenia. Jednakże siódmego dnia komórki opłaszczone przeciwciałami były nie wykrywalne.
Tabela 1 podsumowuje wyniki wpływu pojedynczej i licznych dawek immunologicznie aktywnych chimerycznych przeciwciał anty-CD20 na populacje krwi obwodowej; pojedyncza dawka wynosiła 6.4 mg/kg; dawka wielokrotna oznaczała 0.4 mg/kg przez cztery kolejne dni (wyniki te uzyskano na małpach opisanych powyżej).
Tabela 1
Populacja krwi obwodowej z badania C2B8 na naczelnych
Małpa Dawka Dzień CD2 Anty-ludzkie IgG
A 0.4 mg/kg przed podaniem 81.5 -
(4 dawki) 0 86.5 0.2
7 85.5 0.2
21 93.3 -
28 85.5 -
B 0.4 mg/kg przed podaniem 81.7 -
(4 dawki) 0 94.6 0.1
7 92.2 0.1
21 84.9 -
28 84.1 -
C 6.4 mg/kg przed podaniem 77.7 0.0
(1 dawka) 7 85.7 0.1
21 86.7 -
28 76.7 -
D 6.4 mg/kg przed podaniem 85.7 0.1
(1 dawka) 7 94.7 0.1
21 85.2 -
28 85.9 -
Małpa Anty-ludzkie IgG+ Anty-ludzkie IgM* Lxu-16 % Usunięcia limfocytów B
A - 9.4 0
0.3 0.0 97
0.1 1.2 99
- 2.1 78
- 4.1 66
B - 14.8 0
0.2 0.1 99
0.1 0.1 99
- 6.9 53
- 87 41
C 0.2 17.0 0
0.1 0.0 99
- 14.7 15
- 8.1 62
D 0.1 14.4 0
0.2 0.0 99
- 2 46
- 6.7 53
*Populacja wybarwiona podwójnie, co wskazuje na nadmiar limfocytów B opłaszczonych chimerycznym anty-CD20.
174 494
Dane zebrane w tabeli 1 wskazują, że usunięcie limfocytów B z krwi obwodowej w warunkach nadmiaru przeciwciała zachodzi szybko i efektywnie, niezależnie od pojedynczego czy wielokrotnego dawkowania. Dodatkowo, usunięcie obserwowano przez co najmniej siedem dni po ostatniej iniekcji, z częściową odnową limfocytów B obserwowaną dnia 21.
Tabela 2 podsumowuje wpływ aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 na populacje węzłów chłonnych przy zastosowaniu schematu podawania według tabeli 1 (4 dawki codzienne 0,4 mg/kg; jedna dawka rzędu 6,4 mg/kg); umieszczone są również wartości porównawcze dla normalnych węzłów chłonnych (małpa kontrolna, węzły pachowe lub pachwinowe) i normalnego szpiku (dwie małpy).
Tabela 2
Populacje komórek węzła chłonnego
Małpa Dawka Dzień CD2 Anty-ludzkie IgM
A 0.4 mg/kg 7 66.9 -
(4 dawki) 21 76.9 19.6
28 61.6 19.7
B 0.4 mg/kg 7 59.4 -
(4 dawki) 21 83.2 9.9
28 84.1 15.7
C 6.4 mg/kg 7 75.5 -
(4 dawki) 21 74.1 17.9
28 66.9 23.1
D 6.4 mg/kg 7 83.8 -
(4 dawki) 21 74.1 17.9
28 84.1 12.8
Tabela 2 - c.d.
Małpa Anty-ludzkie IgG+ Anty-ludzkie IgM Iern-6 % Usunięcia limfocytów B
A 7.4 40.1 1
0.8 22.6 44
- 26.0 36
B 29.9 52.2 0
0.7 14.5 64
- 14.6 64
C 22.3 35.2 13
1.1 23.9 41
- 21.4 47
D 12.5 19.7 51
0.2 8.7 78
- 12.9 68
Tabela 2 - c.d.
CD2 Anty-ludzkie IgG+ Anty-ludzkie IgM Anty-ludzkie IgM Ixu-16 % Usunięcia limfocytów B
Normalne węzły chłonne Kontrola 1 pachowe 55.4 25.0 41.4 N.D.
pachwinowe Normalny 52.1 31.2 - 39.5 N.D.
szpik Kontrola 1 65.3 19.0 11.4 N.D.
Kontrola 2 29.8 28.0 - 16.6 N.D.
N.D. - nie dotyczy.
174 494
Wyniki umieszczone w Tabeli II dowodzą efektywnego usuwania limfocytów B dla obu schematów dawkowania. Tabela II pokazuje dalej, że dla naczelnych nie będących ludźmi całkowite wysycenie limfocytów B w tkankach limfatycznych używając aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 nie zostało osiągnięte; dodatkowo, komórki opłaszczone przeciwciałem obserwowane były przez siedem dni po podaniu, po czym następowało znaczne usuwanie limfocytów B z węzłów chłonnych, obserwowane dnia 14.
W oparciu o te dane, przeprowadzono badanie pojedynczej Dużej Dawki Chimerycznego anty-CD20, przede wszystkim w celu określenia farmakologii'/'toksykologii. Inaczej, badanie przeprowadzono w celu zbadania jakiejkolwiek toksyczności związanej z podawaniem przeciwciała chimerycznego, jak również efektywności usuwania limfocytów B z krwi obwodowej, węzłów chłonnych i szpiku. Dodatkowo, ponieważ dane w Tabeli II wskazują, że dla tego badania większość limfocytów B węzłów chłonnych usuwania była między 7 a 14 dnie po podaniu, cotygodniowy schemat dawkowania może dostarczyć bardziej przekonywujących wyników. Tabela III podsumowuje wyniki badania Dużej Dawki Chimerycznego anty-CD20.
Tabela 3
Populacje komórek węzłów chłonnych i szpiku
Populacje limfocytów (%)
Małpa CD2 CD2(Ó mlgM+anty- C2B8b C2B8c Dzieńd
Węzeł chłonny pachwinowy
E 90.0 5.3 4.8 6.5 22
F 91.0 6.3 5.6 6.3 22
G 89.9 5.0 3.7 5.8 36
H 85.4 12.3 1.7 1.8 36
Szpik
E 46.7 4.3 2.6 2.8 22
F 41.8 3.0 2.1 2.2 22
G 35.3 0.8 1.4 1.4 36
H 25.6 4.4 4.3 4.4 36
ood względem powierzchniowym IgM aDni po iniekcji całkowitej dawki 16,8 aOznacza populaq'ę wyznakowaną Le^i^-16 bOznacza populację wyznakowaną podwójnie, pozytywnie na IgM powierzchniowe i opłaszczone chi merycznymi anty-CD20 cOznacza całkowitą populację wyznakowaną na chimeryczne przeciwciała obejmującą komórki pozytywne i pojedynczo wyznakowane (IgM-powierzchniowe negatywne) mg/kg
Oba zwierzęta badane dnia 22 po zakończeniu podawania posiadały mniej niż 5% limfocytów B, w porównaniu z 40% w kontrolnych węzłach chłonnych (patrz, Tabela II, powyżej). Podobnie, w szpiku zwierząt poddanych działaniu chimerycznych przeciwciał anty-CD20 komórki pozytywne stanowiły mniej niż 3% w porównaniu z 11-15% u normalnych zwierząt, (patrz Tabela II, powyżej). U zwierząt badanych 36 dnia po zakończeniu podawania, jedno ze zwierząt (H) posiadało około 12% limfocytów B w węźle chłonnym i 4.4% limfocytów B w szpiku, podczas gdy drugie (G) posiadało około 5% limfocytów B w węźle chłonnym i 0.8% w szpiku, co stanowi wynik wskazujący na znaczne usunięcie limfocytów B.
Wyniki uzyskane w Przykładzie III. A. wskazują, między innymi, że małe dawki immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 prowadzą do długotrwałego usunięcia limfocytów B z krwi obwodowej naczelnych. Dane wskazują również, że znaczące usunięcie populacji limfocytów B w węzłach chłonnych i szpiku uzyskano stosując powtarzane duże dawki przeciwciała. Długoczasowa obserwacja poczyniona na badanych zwierzętach wskazuje, że nawet przy tak ciężkim usunięciu obwodowych limfocytów B
174 494 podczas pierwszego tygodnia podawania, nie obserwowano żadnych negatywnych dla zdrowia skutków. Ponadto, obserwowano odnowę populacji limfocytów B, z czego wyciągnięto wniosek, że komórki macierzyste badanych naczelnych nie zostały uszkodzone.
B. Badanie kliniczne C2B8
i. Próba kliniczna C2B8 fazy I/II: Badanie leczenia pojedynczą dawką
Piętnastu pacjentów z histologicznie udokumentowanym nawrotem chłoniaka z limfocytów B poddano leczeniu C2B8 w badaniu klinicznym Fazy I/II. Każdy z pacjentów otrzymał pojedynczą dawkę C2B8 w badaniu zwiększania dawki; Na każdą z następujących dawek przypadało trzech pacjentów: 10 mg/m2, 50 mg/m2, 100 mg/m2; 250 mg/mr i 500 mg/m2. Leczenie polegało na podaniu i.v. przez filtr 0.22 μ, C2B8 rozcieńczonego do objętości końcowej 250 ml lub maksymalnego stężenia 1 mg/ml w normalnym roztworze fizjologicznym soli. Początkowe tempo podawania wynosiło 50 ml/godz. przez pierwszą godzinę; jeżeli nie obserwowano toksyczności tempo podawania zwiększano do maksimum 200 ml/godz.
Toksyczność (określana przez lekarza) zawierała się od żądanej do gorączki, ponadto dwóch z pacjentów wykazywało toksyczność umiarkowaną a jeden poważną; wszyscy pacjenci ukończyli badanie. Limfocyty krwi obwodowej badano w celu zbadania wpływu C2B8 na limfocyty T i B. Podobnie, dla wszystkich pacjentów limfocyty krwi obwodowej usunięto po infuzji C2B8 i usunięcie to utrzymywano przez dwa tygodnie.
U jednego z pacjentów (otrzymującego 100 mg/m C2B8) stwierdzono częściową poprawę w leczeniu C2B8 (redukcja większa niż 50% sumy wszystkich średnic utrzymująca się dłużej niż cztery tygodnie, podczas których nie powstają nowe guzy, jak również stare się nie powiększają) wszystkich zdolnych do mierzenia ubytków nowotworowych, przynajmniej jeden z pacjentów (otrzymujący 500 mg/m2) wykazywał poprawę mniejszą po leczeniu C2B8 (redukcja mniejsza niż 50% stanowiąca co najmniej 25% sumy dwóch dłuższych wymiarów wszystkich mierzalnych ognisk. Dla wygody prezentacji wyniki PBL pokazano na figurze 14; dane pacjenta wykazującego poprawę częściową (PR) pokazano na figurze 14A; dane pacjenta wykazującego poprawę mniejszą (MR) pokazano na figurze 14B. Na figurze 14 pokazano następujące dane: -ffl-=Limfocyty; -O-=limfocyty CD3+(limfocyty T); -A-=komórki Cd20+; ·=komórki CD19+; -0-=Kappa; -A-=lambda i -Φ-=(22β8. Jak to wykazano, markery limfocytów B CD29 i CD19, Kappa i Lambda, zostały usunięte na okres dwóch tygodni; po czym następowała powolna redukcja liczby limfocytów T; powracający do poziomu podstawowego we względnie krótkim czasie.
ii. Próba kliniczna C2B8 fazy I/II: Badanie leczenia dawką wielokrotną
Do badania włączam są pacjenci z histologicznie potwierdzonym chłoniakiem z limfocytów B z mierzalną, postępującą chorobą; badanie podzielone jest na dwie części; w piefwszej w Fazie I składającej się z badania zwiększania dawki w celu schaaakteryzowania toksyczności ograniczającej dawkę i oznaczenm poziomu tolewkitanej aktywnej biologicznia dawki, grupy po trzech pacZeytów otrzymają cotygodniowo infuzję iv. z C2B8 w Rczlme c^erech. Dywka kumuląSywna na każdym z trzech poziomów dawki wyno2i: 500 mgzm2 (125 mg/m2Sącdaniee; 1000 mg/m2 (250 mg/mz/ąodąme; 1500 mg/m2 (y75 mhm2/podanie). Thlrrowana biologicznie aktywna dawka jest: adeSiniowena i będzie okeeślcna jaeo najniższa dawka o tolerowanej toksycsaośii i cdpdwikdgiej aktywność- w Fazie II, dodarkowi pacZayci otrzymują rolkrowyną bioiogiiąnir akgywgą dawkę z nacisktem położcmym na oznaczenik aktywności aaterrch dawek C2B8.
IV. Terapia POŁĄCZONA C2B8 i Y2B8
Podejście terapputtyczne łączące C2B8 i Y2B8 badane było na mysim modelu ksenogezioznkm (myszy nu/nu, samice, w wieku dkoło 10 tygodni) z użyciem guza kmfcblartycgneho z limfocytów B (guz Ramona). W celu porównania dodatlyowe myszy oirzymafy C2B8 i Y2B8.
Komórki guza Ramos'a (ATCC CRL1596) hodowane były w pożywce RPMI1640 z d^afinem 10% wołcwelj płoRowej i gl utaimy w temp. 37°C i 5% CO2. Guzy ywoSćrno u dziewięciu myszy nagich około 7-ZL0 tygodniowych, przez wstrukkgięcik ąOdSCórnr 1,7zz06 komórek Rarens w objętości 0.1 ml (HBSS) przy użycm 1 ml strzykawki
174 494 zaopatrzonej w igłę 25G. Wszystkie zabiegi na zwierzętach wykonywano w boksie laminarnym, zaś klatki, podściółka, pasza i woda były autoklawowane. Komórki guza pasażowano przez wycinanie guza i przepuszczenie go przez sito 40 mesh; po czym komórki płukano dwukrotnie w 1xHBSS (50 ml) przez odwirowywanie przy 1300 obr./min. i zawieszono w 1xHBSS w gęstości 10x106 komórek/ml i zamrożone w -70°C.
Do doświadczenia komórki z kilku partii rozmrażano, odwirowywano (1300 obr./min.) i przepłukiwano dwukrotnie 1xHBSS. Komórki zawieszono w gęstości 2.0x106 komórek/ml. Około 9 do 12 myszom wstrzyknięto 0.1 ml zawiesiny komórek (s.c.) przy użyciu strzykawki 1 ml wyposażonej w igłę 25G; wstrzyknięcia wykonywano w lewy bok zwierzęcia, w środek tułowia. Guzy tworzyły się po około dwóch tygodniach. Guzy wycmano i poddawano obróbce jak to opisano powyżej. Badane myszy nastrzyknięto jak to opisano powyżej przy użyciu 1.67x106 komórek w 0.1 ml HBSS.
W oparciu o wstępne wyniki, określono, że użyte zostanie do tego badania 200 mg C2B8 i 100 μ Ci Y2B8. Dziewięćdziesiąt samic myszy nu/nu (około dziesięciotygodniowe) nastrzyknięto komórkami guza. W około dziesięć dni później 24 myszy wybrano do czterech grup badanych (po sześć w każdej) próbując zachować podobne wielkości guza w każdej z grup (średnia wielkość guza, wyrażona jako iloczyn długości i szerokości guza: wynosiła około 80 mm2). Poniższe grupy leczone były jak opisano drogą zastrzyków do żyły ogonowej przy użyciu strzykawki Hamiltona wyposażonej w igłę 25G:
A Roztwór fizjologiczny soli
S Y2B8(100/jCi)
C C2B8 (200 jg)i
D Y2B8 (100jjCi) + C2B8 (200 μg)
Grupy otrzymujące C2B8 otrzymywały drugą iniekcję C2B8 (200kzg/mysz) siedem dni po pierwszej iniekcji Pomi2ty guza avyltanywano co dwa lub 2rzy dni Mateyiał do leczenia przygotowano w oparciu o poniższy pyotokóh
A. Przygotowanie Y2B8
ΟιΙλζε2 ttru[90] (6 mCi) przeniesiono do polipropylenowej probówki i doprowadzono do pH 4.1-4.4 pezy użyciu 2M octanu sodu wolnego od mwtaji . 2By-MX-DTCA (0.3 mg w rozfworze fizjologieznew soli; patrn powyżej pneygotowanie 2B8-MX-DTPA) dodano i delikatnie mieszano przez wirowanie. Po 15 minutach inkubazti reakcja by)a przarewana przen dodanie 0.05 objętości 20 mM EDTA i 0.05 objętości 2M octanu sodu. Stężenie radioaktywności oznaczano przez rozcieńczenie 5 μΐ mieszaniny reakcyjnej w
2.5 ml lxPBS zaarieralacego 7f mg/ml HSA i z mM DTP) (bufor do pr9e9ytowcwania); pomiar wykonywano przez dodanie ΙΌ μ0 do 20 ml koktajlu scentylacy2rgo Ewolume. Pacastaką rzieseani9ę reaa/yjną dodawano do 3.0 ml bufo™ do przygotowywania, fiUloweno sterylnie, i pr9echoa^wyno w temp. 2-8°C do momentu użyzia. SrCaya90Ść właściwą obliczano (14 mCijmg w momrnai e wstlzyC8ię/ire amrwrz9sSojąc stężenie lanioaCayw9ości i bblizę9be stężenie białka w oparciu o ilość prre/iwtiała dodanego do miaszanrny yeakcy/nej. Radioaktywność związaną z białkiem oznaczono przy pomocy rZromatoglafii cienkowarstwowej. Wbudowywanie radioaktywności wynosiła 95%. Y2B8 rozcieńczano buforem do ptae2atowewodia beapośrednib przed oiyciaw, stary99il fitoowano (kańcann^ sSęieme ladiozetewnoy/i wynosito 1.0 icCiAnl).
B. Cacygotowame C2B8
C2B8 przygetowano tak jak ta opisana powyżej. C2B8 dostarczano jako sterylny b2czy99iC w roztworze fizjologicznym sali w stężeniu 5 mg/ml. Bezpośrednio przed uże/iem C2B8 roccieńczaeo roztworem fizjologicznym żali do 2 mgml i fibrowano sterylnie.
C. Wynik.
W nas9ępstwia leczenia, wielkość guza wyrażona jak iloczyn długości i szerokości, pomiarów dokonywana w dni μ^εζ^α na figurce 11 (Y2B8 w stosunku do soli fizjologicznej); fibrze 12 wC2B 8 w stosunku do nrli ^30^^2.^) 8 łigurca 13 (Y2B8+C2B8 w stosunku da soli fizjologteznej). Jak to zazna/zona na figuaca 13, połączenie Y2B8 c C2B8 aerkazyea2o afekt niszczący na guza yarówI[yeralIre z afektem wywieąrmyw przez ζπΟ\2Β8 Y2B8 jak i C2Bk.
174 494
V. ALTERNATYWNE STRATEGIE LECZNICZE
Alternatywne strategie lecznicze dostrzegalne w świetle opisanych przykładów są oczywiste. Jedna ze strategii wykorzystuje użycie dawki terapeutycznej C2B8, a następnie w ciągu tygodnia podanie połączenia 2B8 ze znakowanym radioaktywnie 2B8 (tzn. Y2B8); 2B8, C2B8 i np. Y2B8; czy C2B8 i np. Y2B8. Dodatkową strategią jest wykorzystanie znakowanego radioaktywnie C2B8 - strategia taka umożliwia wykorzystanie zalet aktywnej immunologicznie części C2B8 i korzyści płynących ze znacznika radioaktywnego. Najkorzystniejszym znacznikiem jest itr[90] o przedłużonym, dzięki C2B8, okresie półtrwania w krążeniu w stosunku do mysiego 2B8. Z powodu zdolności C2B8 do usuwania limfocytów B oraz korzyści płynących ze znacznika radioaktywnego, najkorzystniejszą strategią alternatywną jest leczenie pacjenta przy pomocy C2B8 (w dawce pojedynczej bądź wielokrotnej) do momentu usunięcia prawie wszystkich Iub wszystkich limfocytów B z obwodu. W następstwie tego powinno się użyć znakowanego radioaktywnie przeciwciała 2B8; z powodu usunięcia limfocytów B znakowane radioaktywnie 2B8 zwiększa szansę nakierowania na komórkę nowotworową. Korzystniejszym znacznikiemjest jod[131], co potwierdzają wyniki opisane w literaturze z użyciem tego znacznika (patrz, Kaminski). Wybór alternatywny uwzględnia użycie znakowanego radioaktywnie 2B8 (Iub C2B8) w celu zwiększenia przepuszczalności guza, a następnie pojedyncze Iub wielokrotne podanie C2B8; celem tej strategii jest zwiększenie szansy C2B8 na osiągnięcie zarówno zewnętrznej jak i wewnętrznej masy guza. Dalsza strategia wymaga użycia leku chemioterapeutycznego w połączeniu z C2B8. Strategie takie obejmują leczenie tzw. wstrząsowe tzn. leczenie lekiem chemioterapeutycznym, następnie leczenie C2B8 i powtórzenie całego protokołu. Możliwe jest również, wstępne leczenie jedną Iub wieloma dawkami C2B8, a następnie leczenie chemioterapeutyczne. Najkorzystniejsze leki chemioterapeutyczne obejmują, choć niewyłącznie cyklofosfamid, doksorubicynę, winkrystynę i prednizon, patrz, Armitage, J. O., i in., Cancer 50:1695 (1982). Opisane alternatywne strategie terapeutyczne przedstawiono nie w celu ograniczenia wynalazku ale z powodu ich reprezentatywności.
VI. INFORMACJA O DEPOZYCIE
Anty-CD20 w TCAE 8 (transformowany do E. coli w celu zdeponowania) zdeponowano w American Type Culture Collection (ATCC), 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD. 20852) w ramach Traktatu Budapesztańskiego o międzynarodoweym uznawaniu depozytu drobnoustrojów dla celów postępowania patentowego (Traktat Budapesztański). Mikroorganizm badany był przez ATCC dnia 9 listopada 1992 roku i oceniony jako żywy. ATCC przyznało mikroorganizmowi następujący numer depozytowy: ATCC 69119 (anty-CD20 w TCAE 8). Hybrydomę 2B8 zdeponowano w ATCC 22 czerwca 1993 roku w ramach Traktatu Budapesztańskiego. Żywotność hodowli stwierdzono 25 czerwca 1993 roku i ATCC przyznało hybrydomie następujący numer depozytowy: HB 11388.
VII. Kompozycja zawierająca chimeryczne przeciwciało i sposób jej wytwarzania.
Chimeryczne przeciwciało 2B8, wytworzone jak opisano uprzednio, wprowadzono do roztworu soli fizjologicznej, stosując 16,8 mg przeciwciała na kg roztworu. Otrzymano kompozycję zawierającą 16,8 mg/kg kompozycji.
VIII. Kompozycja zawierająca chimeryczne przeciwciało i znakowane radioaktywnie przeciwciało i jej wytwarzanie.
Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 oznaczone jako 2B8, produkowane przez linię komórkową ATCC 69119 dodano w równej ilości (8,4 mg) do monoklonalnego przeciwciała anty-CD20 znakowanego indem. Ind sprzężono z przeciwciałem stosując jako środek chelatujący MX-DTPA jak to opisano wcześniej. Znakowane radioaktywnie przeciwciało zawierało około 12,2 mCi radioaktywności/mg przeciwciała. Oba przeciwciała zmieszano z roztworem soli fizjologicznej i otrzymano kompozycję farmaceutyczną zawierającą 8,4 mg/kg chimerycznego przeciwciała i 8,4 mg/kg znakowanego radioaktywnie przeciwciała o radioaktywności około 12,2 mCi/mg przeciwciała.
174 494
G. LISTA SEKWENCJI
INFORMACJE PODSTAWOWE (i) ZGŁASZAJCY. Darell Anderson, Nabił Hanna, John Leonard, Roland Newman And Mitchell Reff And Wllliam H Rastetter (ii) TYTUŁ WYNALAZKU ZASTOSOWANIE TERAPEUTYCZNE CHIMERYCZNYCH I ZNAKOWANYCH RADIOAKTYWNIE PRZECIWCIAŁ SKIEROWANYCH PRZECIWKO LUDZKIEMU ANTYGENOWI RÓŻNICOWANIA OGRANICZONEMU DO LUDZKICH LIMFOCYTÓW B, DO LECZENIA CHŁONIAKA Z LIMFOCYTÓW B (iii) LICZBA SEKWENCJI. 8 (iv) ADRES DO KORESPONDENCJI
(A) ADRES IDEC Pharmaceuticals Corporation
(B) ULICA 11011 Torreyana Road
(C) MIASTO San Diego
(D) KRAJ Stany Zjednoczone Ameryki Północnej
(E) KOD 92121
(v) POSTAĆ AKCEPTOWANA PRZEZ KOMPUTER (A) RODZAJ NOŚNIKA dyskietki, 3,5 cala, 1 44 Mb (b) KOMPUTER Macintosh (C) SYSTEM OPERACYJNY· MS DOS (D) OPROGRAMOWANIE Microsoft Word 5 0 (vi) dane dotyczące aktualnego zgłoszenia (A) NUMER APLIKACJI’ (B) DATA ZGŁOSZENIA (C) KLASYFIKACJA (viii) INFORMACJA O RZECZNIKU/PEŁNOMOCNIKU (A) NAZWISKO Burgoon, Richard P Jr (B) NUMER REJESTRACYJNY 34,787 (C) NUMER SPRAWY (ix) INFORMACJA TELEKOMUNIKACYJNA (A) TELEFON (619)500-8500 (B) TELEFJX (619)500-8750
174 494 (2) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW NR 1 (I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ. 8540 (B) TYP. kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyńcza (D) TOPOLOGIA, kolista (ii) TYP CZĄSTECZKI DNA ( genomowy) (iii) HIPOTETYCZNIE tak (vi) ANTYSENS nie (ix) OPIS SEKWENCJ I . IDENTYFIKATOR SEKW NR 1
GACGTCGCGG CCGCTCTAGG CCTCCAAAAA AGCCTCCTCA CTACTTCTGG AATAGCTCAG 60
AGGCCGAGGC GGCCTCGGCC TCTGCATAAA TAAAAAAAAT TAGTCAGCCA TGCATGGGGC 120
GGAGAATGGG CGGAACTGGG CGGAGTTAGG GGCGGGATGG GCGGAGTTAG GGGCGGGACT 180
ATGGTTGCTG ACTAATTGAG ATGCATGCTT TGCATACTTC TGCCTGCTGG GGAGCCTGGG 240
gactttccac ACCTGGTTGC TGACTAATTG AGATGCATGC TTTGCATACT TCTGCCTGCT 300
GGGGAGCCTG GGGACTTTCC ACACCCTAAC TGACACACAT TCCACAGAAT TAATTCCCCT 360
AGTTATTAAT AGTAATCAAT TACGGGGTCA TTAGTTCATA GCCCATATAT GGAGTTCCGC 420
GTTACATAAC TTACGGTAAA TGGCCCGCCT GGCTGACCGC CCAACGACCC CCGCCCATTG 480
ACGTCAATAA TGACGTATGT TCCCATAGTA ACGCCAATAG GGACTTTCCA TTGACGTCAA 540
TGGGTGGACT ATTTACGGTA AACTGCCCAC TTGGCAGTAC ATCAAGTGTA TCATATGCCA 600
AGTACGCCCC CTATTGACGT CAATGACGGT AAATGGCCCG CCTGGCATTA TGCCCAGTAC 660
ATGACCTTAT GGGACTTTCC TACTTGGCAG TACATCTACG TATTAGTCAT CGCTATTACC 7 2 C
ATGGTGATGC ggttttggca GTACATCAAT GGGCGTGGAT AGCGGTTTGA CTCACGGGGA 780
TTTCCAAGTC TCCACCCCAT TGACGTCAAT GGGAGTTTGT TTTGGCACCA AAATCAACGG 84 0
gactttccaa AATGTCGTAA CAACTCCGCC CCATTGACGC AAATGGGCGG TAGGCGTGTA 900
CGGTGGGAGG TCTATAT’AAG CAGAGCTGGG TACGTGAACC GTCAGATCGC CTGGAGACGC 9 6 0
CATCACAGAT CTCTCACCAT GAGGGTCCCC GCTCAGCTCC TGGGGCTCCT gctgctctgg 1020
CTCCCAGGTG CACGATGTGA TGGTACCAAG GTGGAAATCA AACGTACC-GT GGCTGCACCA 10 80
TCTGTCTTCA TCTTCCCGCC ATCTGATGAG CAGTTGAAAT CTGGAACTGC CTCTGTTGTC 114 0
TGCCTGCTGA ATAACTTCTA TCCCAGAGAG GCCAAAGTAC AGTGGAAGGT GCArAACGCC 12 00
CTCCAATCGG GTAACTCCCA GGAGAGTGTC ACAGAGCAGG ACAGCAAGGA CAGCACCTAC 1260
174 494
AGCCTCAGCA GCACCCTGAC GCTGAGCAAA GCAGACTACG AGAAACACAA AGTCTACGCC 1320
TGCGAAGTCA CCCATCAGGG CCTGAGCTCG CCCGTCACAA AGAGCTTCAA CAGGGGAGAG 1380
TGTTGAATTC AGATCCGTTA ACGGTTACCA ACTACCTAGA CTGGATTCGT GACAACATGC 1440
GGCCGTGATA TCTACGTATG ATCAGCCTCG ACTGTGCCTT CTAGTTGCCA GCCATCTGTT 1500
GTTTGCCCCT CCCCCGTGCC TTCCTTGACC CTGGAAGGTG CCACTCCCAC TGTCCTTTCC 1560
TAATAAAATG AGGAAATTGC ATCGCATTGT CTGAGTAGGT GTCATTCTAT TCTGGGGGGT 1620
GGGGTGGGGC AGGACAGCAA GGGGGAGGAT TGGGAAGACA ATAGCAGGCA TGCTGGGGAT 1680
GCGGTGGGCT CTATGGAACC AGCTGGGGCT CGACAGCTAT GCCAAGTACG CCCCCTATTG 1740
ACGTCAATGA CGGTAAATGG CCCGCCTGGC ATTATGCCCA GTACATGACC TTATGGGACT 1800
TTCCTACTTG GCAGTACATC TACGTATTAG TCATCGCTAT TACCATGGTG ATGCGGTTTT 1860
GGCAGTACAT CAATGGGCGT GGATAGCGGT TTGACTCACG GGGATTTCCA AGTCTCCACC 1920
CCATTGACGT CAATGGGAGT TTGTTTTGGC ACCAAAATCA ACGGGACTTT CCAAAATGTC 1980
GTAACAACTC CGCCCCATTG ACGCAAATGG GCGGTAGGCG TGTACGGTGG GAGGTCTATA 2040
TAAGCAGAGC TGGGTACGTC CTCACATTCA GTGATCAGCA CTGAACACAG ACCCGTCGAC 2100
ATGGGTTGGA GCCTCATCTT GCTCTTCCTT GTCGCTGTTG CTACGCGTGT CGCTAGCACC 2160
AAGGGCCCAT CGGTCTTCCC CCTGGCACCC TCCTCCAAGA GCACCTCTGG GGGCACAGCG 2220
GCCCTGGGCT GCCTGGTCAA GGACTACTTC CCCGAACCGG TGACGGTGTC GTGGAACTCA 2280
GGCGCCCTGA CCAGCGGCGT GCACACCTTC CCGGCTGTCC TACAGTCCTC AGGACTCTAC 2340
TCCCTCAGCA GCGTGGTGAC CGTGCCCTCC AGCAGCTTGG GCACCCAGAC CTACATCTGC 2400
AACGTGAATC ACAAGCCCAG CAACACCAAG GTGGACAAGA AAGCAGAGCC CAAATCTTGT 2460
GACAAAACTC ACACATGCCC ACCGTGCCCA GCACCTGAAC TCCTGGGGGG ACCGTCAGTC 2520
TTCCTCTTCC CCCCAAAACC CAAGGACACC CTCATGATCT CCCGGACCCC TGAGGTCACA 2580
TGCGTGGTGG TGGACGTGAG CCACGAAGAC CCTGAGGTCA AGTTCAACTG GTACGTGGAC 2640
GGCGTGGAGG TGCATAATGC CAAGACAAAG CCGCGGGAGG AGCAGTACAA CAGCACGTAC 2700
CGTGTGGTCA GCGTCCTCAC CGTCCTGCAC CAGGACTGGC TGAATGGCAA GGAGTACAAG 2760
TGCAAGGTCT CCAACAAAGC CCTCCCAGCC CCCATCGAGA AAACCATCTC CAAAGCCAAA 2820
GGGCAGCCCC GAGAACCACA GGTGTACACC CTGCCCCCAT CCCGGGATGA GCTGACCAAG 2880
AACCAGGTCA GCCTGACCTG CCTGGTCAAA ggcttctatc CCAGCGACAT CGCCGTGGAG 2940
TGGGAGAGCA ATGGGCAGCC GGAGAACAAC TACAAGACCA CGCCTCCCGT GCTGGACTCC 3000
GACGGCTCCT TCTTCCTCTA CAGCAAGCTC ACCGTGGACA AGAGCAGGTG GCAGCAGGGG 3060
AACGTCTTCT CATGCTCCGT GATGCATGAG GCTCTGCACA ACCACTACAC GCAGAAGAGC 3120
CTCTCCCTGT CTCCGGGTAA ATGAGGATCC GTTAACGGTT ACCAACTACC TAGACTGGAT 3180
TCGTGACAAC ATGCGGCCGT GATATCTACG TATGATCAGC CTCGACTGTG CCTTCTAGTT 3240
GCCAGCCATC TGTTGTTTGC CCCTCCCCCG TGCCTTCCTT GACCCTGGAA GGTGCCACTC 3300
CCACTGTCCT TTCCTAATAA AATGAGGAAA TTGCATCGCA TTGTCTGAGT AGGTGTCATT 3360
CTATTCTGGG GGGTGGGGTG GGGCAGGACA GCAAGGGGGA GGATTGGGAA GACAATACCA 3420
GGCATGCTGG GGATGCGGTG GGCTCTATGG AACCAGCTGG GGCTCGACAG CGCTGGATCT 3480
CCCGATCCCC AGCTTTGCTT CTCAATTTCT TATTTGCATA ATGAGAAAAA AAGGAAAATT 3540
aattttaaca CCAATTCAGT AGTTGATTGA GCAAATGCGT TGCCAAAAAG GATGCTTTAG 3600
AGACAGTGTT CTCTGCACAG ATAAGGACAA ACATTATTCA GAGGGAGTAC CCAGAGCTGA 3660
GACTCCTAAG CCAGTGAGTG GCACAGCATT CTAGGGAGAA ATATGCTTGT CATCACCGAA 3720
GCCTGATTCC GTAGAGCCAC ACCTTGGTAA GGGCCAATCT GCTCACACAG GATAGAGAGG 3780
GCAGGAGCCA GGGCAGAGCA TATAAGGTGA GGTAGGATCA GTTGCTCCTC ACATTTGCTT 3840
CTGACATAGT TGTGTTGGGA GCTTGGATAG CTTGGACAGC TCAGGGCTGC GATTTCGCGC 3900
CAAACTTGAC GGCAATCCTA GCGTGAAGGC TGGTAGGATT TTATCCCCGC TGCCATCATG 3960
GTTCGACCAT TGAACTGCAT CGTCGCCGTG TCCCAAAATA TGGGGATTGG CAAGAACGGA 4020
GACCTACCCT GGCCTCCGCT CAGGAACGAG TTCAAGTACT TCCAAAGAAT GACCACAACC 4080
TCTTCAGTGG AAGGTAAACA GAATCTGGTG ATTATGGGTA GGAAAACCTG GTTCTCCATT 4140
CCTGAGAAGA ATCGACCTTT AAAGGACAGA ATTAATATAG TTCTCAGTAG AGAACTCAAA 4200
GAACCACCAC GAGGAGCTCA TTTTCTTGCC AAAAGTTTGG ATGATGCCTT AAGACTTATT 4260
GAACAACCGG AATTGGCAAG TAAAGTAGAC ATGGTTTGGA TAGTCGGAGG CAGTTCTGTT 4320
TACCAGGAAG CCATGAATCA ACCAGGCCAC CTTAGACTCT TTGTGACAAG GATCATGCAG 4380
GAATTTGAAA GTGACACGTT TTTCCCAGAA ATTGATTTGG GGAAATATAA ACTTCTCCCA 4440
GAATACCCAG GCGTCCTCTC TGAGGTCCAG GAGGAAAAAG GCATCAAGTA TAAGTTTGAA 4500
GTCTACGAGA AGAAAGACTA ACAGGAAGAT GCTTTCAAGT TCTCTGCTCC CCTCCTAAAG 4560
CTATGCATTT TTATAAGACC ATGGGACTTT TGCTGGCTTT AGATCAGCCT CGACTGTGCC 4620
TTCTAGTTGC CAGCCATCTG TTGTTTGCCC CTCCCCCGTG CCTTCCTTGA CCCTGGAAGG 4680
TGCCACTCCC ACTGTCCTTT CCTAATAAAA TGAGGAAATT GCATCGCATT GTCTGAGTAG 4740
GTGTCATTCT ATTCTGGGGG GTGGGGTGGG GCAGGACAGC AAGGGGGAGG ATTGGGAAGA 4800
CAATAGCAGG CATGCTGGGG ATGCGGTGGG CTCTATGGAA CCAGCTGGGG CTCGAGCTAC 4860
TAGCTTTGCT TCTCAATTTC TTATTTGCAT AATGAGAAAA AAAGGAAAAT TAATTTTAAC 4920
ACCAATTCAG TAGTTGATTG AGCAAATGCG TTGCCAAAAA GGATGCTTTA GAGACAGTGT 4980
TCTCTGCACA GATAAGGACA AACATTATTC AGAGGGAGTA CCCAGAGCTG AGACTCCTAA 5040
174 494
GCCAGTGAGT GGCACAGCAT ^^TA^AGA AATATGCTTG TCATCACCGA AGCCTGATTC 5100
CGTAGAGCCA CACCTTGGTA AGGGCCAATC TGCTCACACA GCATAGACAC G^A^A^C 5160
AGGGCAGAGC ATATAAGGTG AG^MAM AGTTGCTCCT CACATTTGCT TCTGACATAG 5220
TTGTGTTGGG AGCTTGGATC GATCCTCTAT GGTTGAACAA GAT^A^^ ACGCAGGTTC 5280
TCCGGCCOCT TCGGTGGAGA CGCTATTCCC CTATGACTGG GCACAACACA CAATCGCCTC 5340
CTCTGATGCC GCCGTOTTCC Md^CAM CCACCCCCGC ccgottcttt Trd^C^AA^GAC 5400
CGACCTGTCC GGTGCCCTGA ATGAACTGCA CGACGAGGCA GCCCCCCTAT CCTCCCTCCC 5460
CACGACGGGC GTTCCTTGCG CACCTGTCCT CCACCTTCTC ACTGAAGCGG CAACCCACTC 5520
GCTGCTATTG GGCGAAGTGC ^^ΑΏΑ TCTCCTGTCA TCTCACCTTG CTCCTGCCGA 5580
GAAAGTATCC ATCATGGCTG A^GCAATGCG GCGG^TGCAT ACGCTTGATC CGGCTACCTG 5640
CCCATTCGAC CACCAAGCGA AACATCGCAT CGAGCGAGCA CGTACTCGGA TGGAACCCCG 5700
TCTTGTCGAT CAGGATGATC TGGACGAAGA ^TCA^M ^C^^CAG CCGAACTOTT 5760
CGCCAGGCTC AAGGCGCGCA TGCCCCACCC CCACCATCTC CTCGTGACCC AT^^AT^ 5820
CTGCTTGCCG AATATCAT^GG TCCAAAATCG CCGCTTTTCT G^^^TTCATCG 5880
GCTOOaTGTG GCGGACCGCT ATCAGGACAT ACCCTTGOCT ACCCGTGATA TTGCTCAACA 5940
GCTTGGCGGC CAATCCCCTG ACCGCTTCCT CGTGCTTTAC G^Are^CG CTCCCGATTC 6000
GCAGCGCATC GCCTTCTATC GCCTTCTTGA CGAGTTCTTC ^GC^GAC TCTGCGGTTC 6060
GAAATGACCG ACCAAGCGAC GCCCAACCTG CCATCACGAG ATTTCGATTC CACCGCCGCC 6120
TTCTATGAAA GCTTGGGCTT CGGAATCGTT TTCCCCCACC CCCGCTCCAT GATCCTCCAG 6180
CGCGGGGATC TCAMCTOGA GTTCTTCGCC CACCCCAACT TCdTA^^ AGCTTATAAT 6240
GGTTACAAAT AAAGCAATAG CATCACAAAT TTCACAAATA AAGCATTTTT TTCACTGCAT 6300
TCTAGTTGTG GTTTGTCCAA ACTCATCAAT CTATCTTATC ATCTCTGGAT CGCGCCCCCC 6360
ATCCCGTCGA CAGCTTCCCC TAATCATCCT CATAGCTGTT ^ΜΙ^Α AATTGTTATC 6420
CGCTCACAAT TCCACACAAC ATACGAGCCG CAACCATAAA GTGTAAAGCC TCCOCTCCC7 6480
AATGAGTGAG CTAACTCACA TTAATTGCGT TGCGCTCACT GCCCOCTTTC CA^^^AA 6540
acctotcgtg CCAGCTGCAT TAATGAATCG Ο3<:ΑΑ^^ CCCCACACCC CCTTTGCCTA 6600
TTGGGCGCTC TTCCGCTTCC TCGCTCACTG ACTCGCTGCG CGCCTCCCCC 6660
GAGCCCTATC AGCTCACTCA aa^cgo:^ TACGGTTATC CACAGAATCA ΜΛΑΑΤΑΑ^ 6720
CAGGAAAGAA CATCTGAGCA AAACCCCACC AAAACCCCAC CAACCCTAAA AACOCCCCC7 6780
TGCTGGCGTT TTTCCATAGG CTCCGCCCCC CTCACCACCA TCACAAAAAT CGACGCTCAA 6840
CTCAGAGCTG GCGAAACCCG AGAMAC!^ AAAGATACCA Μαηταχ CCTCCAACCT 6900
CCCTCGTGCG CTCTCCTGTT CCGACCCTGC COCTTACCGG ATACCTGTCC GCCTTTCTCC 6960
174 494
CTTCGGGAAC CGTGGCGCTT TCTCAATGCT CACCCTCTAG GTATCTCAGT TCGGTGTAGG 7020
TCGTTCGCTC CAAGCTGGGC TGTGTGCACG AACCCCCCGT TCAGCCCGAC COCTGCGCCT 7080
TATCCGGTAA CTATCGTCTT GAGTCCAACC CGGTAAGACA CGACTTATCG CCACTGGCAG 7140
CAGCCACTGG TAACAGGATT AGCAGAGCGA GGTATGTAGG CGGTGCTACA GAGTTCTTGA 7200
AGTGGTGGCC TAACTACGGC TACACTAGAA GCACAGTATT TGGTATCTGC GCTCTGCTGA 7260
AGCCAGTTAC CTTCGGAAAA AGAGTTGGTA GCTCTTGATC CGGCAAACAA ACCACCGCTG 7320
GTAGCGGTGG TTTTTTTGTT TGCAAGCAGC AGATTACGCG CAGAAAAAAA GGATCTCAAG 7380
AAGATCCTTT GATCTTTTCT ACGGGGTCTG ACGCTCAGTG GAACGAAAAC TCACGTTAAG 7440
GGATTTTGGT CATGAGATTA TCAAAAAGGA TCTTCACCTA GATCCTTTTA AATTAAAAAT 7500
GAAGTTTTAA ATCAATCTAA AGTATATATG AGTAAACTTG GTCTGACAGT TACCAATGCT 7560
TAATCAGTGA GGCACCTATC TCAGCGATCT GTCTATTTCG TTCATCCATA GTTGCCTGAC 7620
TCCCCGTCGT GTAGATAACT ACGATACGGG AGGGCTTACC ATCTGGCCCC AGTGCTGCAA 7680
TGATACCGCG AGACCCACGC TCACCGGCTC CAGATTTATC AGCAATAAAC CAGCCAGCCG 7740
GAAGGGCCCA GCGCAGAAGT GGTCCTGCAA ctttatccgc CTCCATCCAG TCTATTAATT 7800
GTTGCCGGGA AGCTAGAGTA AGTAGTTCGC CAGTTAATAG TTTGCGCAAC GTTGTTGCCA 7860
TTGCTACAGG CATCGTGGTG TCACGCTCGT CGTTTGGTAT GGCTTCATTC AGCTCCGGTT 7920
CCCAACGATC AAGGCGAGTT ACATGATCCC CCATGTTGTG CAAAAAAGCG GTTAGCTCCT 7980
TCGGTCCTCC GATCGTTGTC AGAAGTAAGT TGGCCGCAGT GTTATCACTC ATGGTTATGG 8040
CAGCACTGCA TAATTCTCTT ACTGTCATGC CATCCGTAAG ATGCTTTTCT GTGACTGGTG 8100
AGTACTCAAC CAAGTCATTC TGAGAATAGT GTATGCGGCG ACCGAGTTGC TCTTGCCCGG 8160
CGTCAATACG GGATAATACC GCOCCACATA GCAGAACTTT AAAAGTGCTC ATCATTGGAA 8220
AACOTTCTTC GGGGCGAAAA CKTom TCTTACCCCT GTTGAGATCC AGTTCGATGT 8280
AACCCACTCG TGCACCCAAC TGATCTTCAG CATCTTTTAC TTTCACCAGC gtttctgggt 8340
GAGCAAAAAC AGGAAGGCAA AATGCCGCAA AAAAGGGAAT AAGGGCGACA CGGAAATGTT 8400
GAATACTCAT ACTCTTCCTT TTTCAATATT ATTGAAGCAT TTATCAGGGT TATTGTCTCA 8460
TGAGCGGATA CATATTTGAA tgtatttaga AAAATAAACA AATAGGGGTT CCGCGCACAT 8520
TTCCCCGAAA AGTGCCACCT 8540
(3) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW NR 2 (I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI (A) DŁUGOŚĆ 9209 zasad
174 494 (B) TYP. kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA, kolista (ii) TYP CZĄSTECZKI. DNA ( genomowy) (iiI) HIPOTETYCZNIE tak (vi) ANTYKSENS me (ix) OPIS SEKWENCJI IDENTYFIKATOR SEKW NR 2
GSOGTOGOGG OOGOTOTSGG OOTOOSOOSA SGOOTOOTOS OTSOTTOTGG ASTOGOTOSG
SGGOOGSGGO GGOOTOGGOO TOTGOSTSOS TSSAOSOSST TSGTOSGOOS TGOSTGGGGO
GGSGASTGGG OGGOSOTGGG OGGSGTTSGG GGOGGGSTGG GOGGSGTTSG GGGOGGGSOT
STGGTTGOTG SCTOSTTGSG STGOSTGOTT TGOSTSOTTO TGOOTGOTGG GGSGOOTGGG
GSCTTTOOSO SOOTGGTTGO TGSOTSSTTG SGSTGOSTGO TTTGOSTSOT TOTGOOTGOT
GGGGSGCOTG GGGACTTTOO SOSOOOTSSO TGSOOOSOST TOOSOSGOST TOSTTOOOOT
SGTTOTTOOT OGTOSTOOST TOOGGGGTOS TTSGTTOSTS GOOOSTSTST GGSGTTCOGO
GTTSOSTSOO TTSOGGTSOS TGGOOOGOOT GGOTGSOOGO OOASOGSOOO OOGOOOSTTG
SOGTOASTSA TGSOGTOTGT TOOOATSGTS OOGOOOSTSG GGOCTTTCOS TTGSOGTOSO
TGGGTGGSOT STTTSOGGTS ASOTGOOOSO TTGCOSGTSO STOOSGTGTS TOSTSTGOOS
SGTSOGOOOO OTSTTGSOGT OSSTGSOGGT OSSTGGOOOG OOTGGOSTTS TGOOOSGTSO
STGSOOTTST GGGSCTTTOO TSOTTGGOSG TSOSTOTSOG TSTTSGTOST OGOTSTTSOO
STGGTGSTGO GGTTTTGGOS GTSOSTOSST GGGOGTGGST SGCGGTTTGS OTOSOGGGGS
TTTOOSAGTO TOOSOOOOST TGSOGTOSST GGGSGTTTGT TTTGGOSOOS SOSTOAAOGG
GSCTTTOOSO SOTGTOGTSO OSSOTOOGOO OOSTTGSOGO SOSTGGGOGG TSGGOGTGTS
OGGTGGGSGG TOTSTSTSOG OSGSGOTGGG TSOGTGSSOO GTOSGSTOGO OTGGSGSOGO
OSTOSOSGST OTOTOSOTST GGSTTTTOSG GTGOSGSTTS TOSGOTTOOT GOTSOTOSGT
GOTTOSGTOS TOSTGTOOSG SGGSOASSTT GTTOTOTOOO SGTOTOOSGO AATOOTGTOT
GOSTOTOOAG GGGSGOSGGT OSOOSTGSOT TGOSGGGOOS GCTOSSGTGT SSGTTSOSTO
OSOTGGTTOO SGOSGSOGOO SGGSTOOTOO OOOOSSOOOT GGATTTOTGO OSOSTOOSOO
OTGGOTTOTG GSGTOOOTGT TOGOTTOSGT GGOSGTGGGT OTGGGSCTTO TTSOTOTOTO
SOSSTOSGOS GSGTGGSGGO TGSSGSTGOT GOOSOTTSTT AOTGOOSGOS GTGGSOTSGT
ASOOOSOOOS OGTTOGGSGG GGGGSOOSOG OTGGAASTOA OSOGTSOGGT GGOTGOSOOS
TOTGTOTTOS TOTTOOOGOO STOTGS TGSG OSGTTGSAST OTGGSSOTGO OTOTGTTGTG
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
2 0
780
840
900
960
1020
1080
1140
00
1260
1320
80
1440
174 494
TGOCTGCTGA ATAACTTCTA TCOCAGAGAG GOCAAAGTAO AGTGGAAGGT GGATAAOGCO 1500
CTCCAATCGG GTAAOTOOOA GGAGAGTGTO AOAGAGOAGG AOAGOAAGGA CAGOACOTAO 1560
AGOCTCAGCA GCACCCTGAC GOTGAGCAAA GCAGAOTAOG AGAAACACAA AGTOTAOGCO 1620
TGOGAAGTOA CCCATCAGGG OOTGAGCTCG OCOGTCAOAA AGAGCTTOAA OAGGGGAGAG 1680
TGTTGAATTC AGATCCGTTA AOGGTTACCA AOTACOTAGA OTGGATTCGT GAOAACATGO 1740
GGCCGTGATA TOTACGTATG ATOAGOCTOG AOTGTGCCTT OTAGTTGCCA GCOATCTGTT 1800
GTTTGCCOOT CCCCCGTGOO TTOCTTGACO CTGGAAGGTG CCAOTCCCAC TGTCOTTTOO 1860
TAATAAAATG AGGAAATTGC ATOGCATTGT CTGAGTAGGT GTOATTOTAT TCTGGGGGGT 1920
GGGGTGGGGO AGGACAGOAA GGGGGAGGAT TGGGAAGAOA ATAGOAGGCA TGOTGGGGAT 1980
GOGGTGGGOT OTATGGAAOO AGOTGGGGOT OGAOAGCTAT GOOAAGTACG CCOOOTATTG 2040
AOGTCAATGA OGGTAAATGG OOOGOOTGGO ATTATGOOOA GTAOATGACO TTATGGGAOT 2100
TTOCTAOTTG GOAGTAOATO TAOGTATTAG TOATCGOTAT TAOOATGGTG ATGOGGT TTT 2160
GGCAGTACAT OAATGGGCGT GGATAGOGGT TTGACTOAOG GGGAATTTOCA AGTOTCOAOO 2220
OOATTGAOGT OAATGGGAGT TTGTTTTGGO AOOAAAATOA AOGGGACTTT OOAAAATGTO 2280
GTAACAACTC CGCCCCATTG AOGCAAATGG GOGGTAGGOG TGTAOGGTGG GAGGTOTATA 2340
TAAGOAGAGC TGGGTACGTO CTOACATTCA GTGATOAGOA OTGAAOAOAG ACCCGTOGAO 2400
ATGGGTTGGA GCCTCATOTT GCTCTTCOTT GTOGOTGTTG CTAOGCGTGT CCTGTOCOAG 2460
GTACAACTGO AGCAGCOTGG GGOTGAGOTG GTGAAGOOTG GGGCCTOAGT GAAGATGTOO 2520
TGOAAGGOTT CTGGCTAOAO ATTTACCAGT TACAATATGO AOTGGGTAAA AOAGAOAOOT 2580
GGTCGGGGCC TGGAATGGAT TGGAGCTATT TATCOOGGAA ATGGTGATAO TTCOTAOAAT 2640
CAGAAGTTCA AAGGCAAGGC CACATTGAOT GOAGACAAAT OOTOOAGOAO AGOOTAOATG 2700
OAGCTOAGOA GOCTGAOATO TGAGGAOTOT GOGGTCTATT AOTGTGOAAG ATOGAOTTAO 2760
TAOGGOGGTG ACTGGTACTT OAATGTOTGG GGOGCAGGGA OOAOGGTCAO CGTOTOTGOA 2820
GOTAGCAOOA AGGGCCCATC GGTCTTOOOO OTGGOAOOOT OOTOOAAGAG OACOTOTGGG 2880
GGOACAGCGG OOCTGGGOTG OCTGGTOAAG GACTAOTTOC OOGAACOGGT GAOGGTGTOG 2940
TGGAACTOAG GOGCCCTGAO CAGOGGOGTG OAOAOOTTOO OGGCTGTOCT ACAGTOOTOA 3000
GGACTCTAOT COCTCAGOAG CGTGGTGAOO GTGCOOTOOA GOAGOTTGGG OAOOOAGAOO 3060
TAOATCTGOA ACGTGAATCA OAAGCCOAGO AAOAOOAAGG TGGAOAAGAA AGCAGAGOOO 3120
AAATCTTGTG ACAAAAOTOA CACATGOOOA OOGTGOOOAG OAOOTGAAOT OOTGGGGGGA 3180
CCGTCAGTCT TOCTOTTOOO OOOAAAAOOO AAGGAOAOOO TOATGATOTO COGGAOCCOT 32 4 0
GAGGTOAOAT GCGTGGTGGT GGACGTGAGO OAOGAAGAOO OTGAGGTOAA GTTOAAOTGG 3300
TAOGTGGAOG GOGTGGAGGT GOATAATGOO AAGAOAAAGO OGOGGGAGGA GCAGTACAAO 3360
174 494
AGCACGTACC GTGTGGTCAG CGTCCTCACC GTCCTGCACC AGGACTGGCT GAATGGCAAG 3420
GAGTACAAGT GCAAMTCTC CAACAAAGCC CTCCCAGCCC CCATCGAGAA AACCATCTCC 3480
AAAGCCAAAG GGCAGCCCCG AGAACCACAG GTGTACACCC TGCCCCCATC CCGGGATGAG 3540
CTGACCAAGA accaggtcag CCTGACCTGC CTGGTCAAAG GCTTCTATCC CAGCGACATC 3600
gccgtggagt GCGAGAGCAA TGGGCAGCCG GAGAACAACT ACAAGACCAC GCCTCCCGTG 3660
CTGGACTCCG ACGGCTCCTT CTTCCTCTAC AGCAAGCTCA CCGTGGACAA GAGCAGGTGG 3720
CAGCAGGGGA acgtcttctc ATGCTCCGTG ATGCATGAGG CTCTGCACAA CCACTACACG 3700
CAGAAGAGCC TCTCCCTGTC TCCGGGTAAA TGAG3ATCCG TTAACGGTTA CCAACTACCT 3840
AGACTGGATT CGTGACAACA TGCGGCCGTG ATATCTACGT ATGATCAGCC TCGACTGTGC 3900
cttctacttg CCAGCCATCT GTTGTTTGCC CCTCCCCCGT gccttccttg ACCCTGGAAG 3960
gtgccactcc CACTGTCCTT TCCTAATAAA ATGACGAAAT TGCATCGCAT TGTCTGAGTA 4020
GGTGTCATTC tattctgggg GGTGGGGTGG GGCAGGACAG GAAGGGGGAG GATTGGGAAG 40B0
ACAATAGCAG GCATGCTGGG GATGCGGTGG OCTCTATG-GA ACCAtCCKGG GCTCGACAGC 4140
gctggatctc CCGATCCCCA GCTTTGCTTC TCAATTTCTT atttgcataa tgagaaaaaa 4200
AGGAAAATTA attttaacac CAATTCAGTA GTTGATTGAG CAAATGCGTT GCCAAAAAGG 4260
atgctttaga GACAGTGTTC TCTGCACAGA taaggacaaa CATTATTCAG AGOGAGTACC 4320
CAGAGCTGAG actcctaagc CAGTGAGTGG CACAGCATTC TAGGGAGAAA TATGCTTGTC 4380
ATCACCGAAG CCTGATTCCG TAGAGCCACA CCTTGGTAAG GGCCAATCTG CTCACACAGG 4440
ATAGAGAGGG CAGGACCCAG GGCACAGCAT ATAAGGTGAG GTAGGATCAG TTGCTCCTCA 4500
CATTTGCTTC TGACATAGTT GTGTTGGGAG CTTGGATAGC TTGGACAGCT CAGGGCTGCG 4560
atttcgcgcc AAACTTGACC GCAATCCTAG CGTGAACGCT GGTACCATTT TATCCCCGCT 4620
GCCATCATGG TTCGACCATT GAACTGCATC GTCGCCGTGT CCCAAAATAT GGGGATTGGC 4680
AAGAACGGAG ACCTACCCTG GCCTCCGCTC AGGAACGAGT TCAAGTACTT CCAAAGAATG 4740
ACCACAACCT CTTCAGTGGA AGGTAAACAG AATCTGGTaA TTATGGGTAG GAAAACCTGG 4800
TTCTCCATTC CTGAGAAGAA TCGACCTTTA AAGGACAGAA TTAATATAGT TCTCAGTAGA 4860
GAACTCAAAG AACCACCACG AGGAGCTCAT TTTCTTGCCA aaagtttgga TGATGCCTTA 4920
AGACTTATTG AACAACCGGA ATTGGCAAGT AAAGTAGACA TGGTTTGGAT agtcggaggc 4980
AGTTCTGTTT ACCAGGAAGC CATGAATCAA CCAGGCCACC TTAGACTCTT TGTGACAAGG 5040
ATCATGCAGG AATTTGAAAS TGACACGTTT TTCCCAGAAA TTGATTTGGG GAAATATAAA 5100
CTTCTCCCAG AATACCCAGG CGTCCTCTCT GAGGTCCAGG AGCAAAAAGG CATCAAGTAT 5160
aagtttgaag tctacgagaa gaaagactaa caggaagatg ctttcaagtt CTCTGCTCCC 5220
174 494
OTOOTASOGO TATGCATTTT TATAAGAOOA TGGGACTTTT GOTGGCTTTS GATOAGOOTO 5280
GSCTGTGOOT TOTAGTTGOO AGOOATOTGT TGTTTGOOOO TOOOOOGTGO OTTOOTTGSO 5340
OOTGGSOGGT GOOAOTCOOA OTGTOOTTTO OTAATAAAAT GAGGAASTTG OATOGOATTG 5400
TOTGOGTOGG TGTOATTOTA TTOTGGGGGG TGGGGTGGGG OAGGAOAGOA AGGGGGAGGA 5460
TTGGGAAOAO AATAGGAGGO ATGOTGGGGA TGOGOTGGGO TOTSTGGAAO OAGOTGGGGO 5520
TOGAGOTAOT SGOTTTGOTT OTOAATTTOT TATTTGOATS STGAGASAAA AAGGAAASTT 5580
SATTTTOSOS OOAATTOAGT AGTTGATTGA GOAAATGOGT TGOOAAAAAG GATGOTTTAG 5640
SGACAGTGTT OTOTGOAOAG ATAAGGAOAA AOOTTATTOA GAGGGSGTAO OOAGAGOTGA 5700
GSOTOOTAAG COAGTGAGTG GOAOAGOATT OTAGGGAGAA ATATGOTTGT OATOAOOGAA 5760
GOCTGSTTOO GTAGAGOOAO aoottggtaa GGGCOAATOT GOTOAOAOAG GATAGAGSGG 5820
GOSGGOGOOO GGGOAGAGOA TATAAGGTGA GGTAGGATOS GTTGOTOOTO aoatttgott 5880
OTGSOSTSGT TGTGTTGGGA GOTTGGSTOG ATOOTOTSTG GTTGAAOAAG ATGGATTGOS 5940
OGCAGGTTOT OOGGOOGOTT GGGTGGSGAG GOTATTOGGO TATGAOTGGG OAOASOAGAO 6000
ASTOGGOTGO TOTGATGOOG OOGTGTTOOG GOTGTOAGOG OAGGGGOGOO OGGTTOTTTT 6060
TGTOAAGAOO GAOOTGTOOG GTGOOOTGAA TGAAOTGOAG GAOGAGGOAG OGOGGOTSTO 6120
GTGGOTGGOO AOGAOGGGOG TTOOTTGOGO AGOTGTGOTO GAOGTTGTOA OTGAAGOGGG 6180
ASGGGSCTGG OTGOTATTGG GOGAAGTGOO GGGGOAGGAT OTOOTGTOAT OTOAOOTTGO 6240
TOOTGOOGOG AAAGTATOOA TOATGGOTGA TGOAATGOGG OGGOTGOATA OGOTTGSTOO 6300
GGCTAOOTGO OOATTOGAOO AOOAAGOGAA AOATOGOATO GAGOGAGOAO GTAOTOGGST 6360
GGSAGOOGGT OTTGTOGATO SGGSTGSTOT GGAOGAAGAG OATOAGGGGO TOGOGOOAGO 6420
OGSACTGTTO GOOAGGOTOA AGGOGOGOAT GOOOGAOGGO GAGGATOTOG TOGTGAOOOS 6480
TGGOGATGCO TGOTTGOOGA STATOATGGT GGAAAATGGO OGOTTTTOTG GSTTOSTOGS 6540
OTGTGGOOGG OTGGGTGTGG OGGAOOGOTA TOAGGAOATA GOGTTGGOTA OOOGTGSTAT 6600
TGOTGAAGAG OTTGGOGGOG AATGGGOTGA OOGOTTOOTO gtgotttaog GTATOGOOGO 6660
TOOOGSTTOG OAGOGOATOG OOTTOTSTOG OOTTOTTGAO GSGTTOTTOT GSGOGGGSOT 6720
OTGGGGTTOG AAATGAOOGA OOAAGOGAOG OOOSAOOTGO OSTOAOGAGA TTTOGSTTOO 6780
SOOGOOGOOT TOTATGAAAG GTTGGGOTTO GGOSTCGTTT TOOGGGAOGO OGGOTGGATG 6840
STOOTOOOGO GOGGGGATOT OATGOTGGAG TTOTTOGOOO AOOOOAAOTT gtttsttgos 6900
gcttstsatg GTTAOAAATA ASGOAATSGO ATOAOAAATT TOAOAAATAA AGCATTTTTT 6960
TOSOTGOOTT OTAGTTGTGG TTTGTCCSAA OTOATOSATO TATOTTATOA TGTOTGGATO 7020
GOGGOOGOGA TOOOGTOGAG AGOTTGGOGT AATOATGGTO ATAGOTGTTT OOTGTGTGAS 7080
STTGTTATOO GOTOAOAATT OOSOAOAAOS TAOGAGOOGG AAGOATAAAG TGTAAAGOOT 7140
174 494
GGGGTaCCTA atgagtgagc TAACTCACAT TAATTGCGTT GCGCTCACTG CCCGCTTTCC 7200
AGTCGGGAAA CCTGTCGTGC CAGCTGCATT AATGAATCGG CCAACGCGCG GGGAGAGGCG 7260
GTTTCCCTAT TGGGCGCTCT TCCGCTTCCT CGCTCACTGA CTCGCTGCGC TCGGTCGTTC 7320
CGCTGCGGCC agcggtatca GCTCACTCAA aggcggtaat ACGGTTATCC ACAGAATCAG 7380
GGGATAACGC AGGAAAGAAC ATGTGAGCAA AAGGCCAGCA AAAGGCCAGO AACCGTAAAA 7440
agcccgcott GCTGGCGTTT TTCCATAGGC TCCGCCCCCC TGACGAGCAT CACAAAAATC 7500
GACGCTCAAG TCAGAGGTGG CGAAACCCGA CAGGACTATA AAGATACCAG GCGTTTCCCC 7560
CTGGAAGCTC CCTCGTGCGC TCTCCTGTTC CGACCCTGCC GCTTACCOGA TACCTGTCCG 7620
CCTTTCTCCC TTCGGGAAGC GTGGCGCTTT CTCAATGCTC ACGCTGTAGG TATCTCAGTT 7600
CGGTGTAGGT CGTTCGCTCC AAGCTGGGCT GTGTGCACGA ACCCCCCGTT CAGCCCGACC 7740
gctgcgcctt ATCCGGTAAC TATCGTCTTG AGTCCAACCC GGTAAGACAC GACTTATCGC 7800
CACTGGCAGC AGCCACTGGT AACAGGATTA CCAGAGCGAG GTATGTAGGC GGTGCTACAG 7860
ACTTCTTGAA GTGGTGGCCT AACTACGGCT ACACTAGAAG GACAGTATTT GGTATCTGCG 7920
CTCTGCTGAA gccagttacc TTCGGAAAAA GAGTTCGTAG CTCTTGATCC GGCAAACAAA 7980
CCACCGCTGG TAGCGGTOGT TTTTTTGTTT GCAAGCAGCA GATTACGCGC AGAAAAAAAG 8040
GATCTCAAGA AGATCCTTTG ATCTTTTCTA CGGGGTCTGA CGCTCAGTGG AACGAAAACT 8100
CACGTTAAGG gattttggtc ATGAGATTAT CAAAAAGGAT CTTCACCTAG atccttttaa 8160
ATTAAAAATG AAGTTTTAAA TCAATCTAAA GTATATATGA GTAAACTTGG TCTGACAGTT 8220
ACCAATGCTT AATCAGTGAG GCACCTATCT CAGCGATCTG TCTATTTCGT TCATCCATAG 8280
TTGCCTGACT CCCCGTCGTG TAGATAACTA CGATACGGGA gggcttacca TCTGGCCCCA 8340
GTGCTGCAAT GATACCGCGA GACCCACGCT CACCGCCTCC AGATTTATCA GCAATAAACC 8400
AGCCAGCCGG aagggccgag CGCACAAGTG GTCCTGCAAC TTTATCCGCC TCCATCCAGT 8460
CTATTAATTG TTGCCGGGAA GCTAGAGTAA GTAGTTCGCC AGTTAATAGT TTGCGCAACG 8520
TTGTTGCCAT TGCTACAGGC ATCGTGGTGT CACGCTCGTC GTTTGGTATG GCTTCATTCA 8580
GCTCCGGTTC CCAACGATCA AGGCGAGTTA CATGATCCCC CATGTTGTGC AAAAAAGCGG 8640
TTAGCTCCTT CGGTCCTCCG ATCGTTGTCA GAAGTAAGTT GGCCGCAGTG TTATCACTCA 8700
TGGTTATGGC AGGACTGCAT AATTCTCTTA CTGTCATGCC ATCCGTAAGA TGCTTTTCTG 8760
TGACTGCTGA GTACTCAACC AAGTCATTCT GAGAATAGTG TATGCGGCGA CCGAGTTGCT 8820
CTTGCCCGGC GTCAATACGG GATAATACCG CGCCACATAG CAGAACTTTA AAAGTGCTCA 8880
TCATTGGAAA ACGTTCTTCG GGGCGAAAAC TCTCAAGGAT CTTACCGCTG TTGAGATCCA 8940
GTTCGATGTA ACCCAGTCGT GCACCCAACT GATCTTCAGC ATCTTTTACT TTCACCAGCG 9 000
174 494
TTTCTGGGTG AGCAAAAACA GGAAGGCAAA ATGCCGCAAA AAAGGGAATA AGGGCGACAC 9060
GGAAATGTTG AATACTCATA CTCTTCCTTT TTCAATATTA TTGAAGCATT TATCAGGGTT 9120
ATTGTCTCAT GAGCGGATAC ATATTTGAAT gtatttagaa AAATAAACAA ATAGGGGTTC 9180
CGCGCACATT TCCCCGAAAA GTGCCACCT 9209
(4) INFORMACJA DIA IDENTYFIKATORA SEKW NR 3.
(I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI' (A) DŁUGOŚĆ 54 zasad (B) TYP kwas nukleinowy (c) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI DNA ( genomowy) (iii) HIPOTETYOZNIE tak (vi) ANTYSENS . nie (ix) OPIS EKWEENC^JI IDENTYFIKATOR EKKW. NR 3
5' ATC ACA GAT CTC TCA CCA TGG ATT TTC AGG TBC AGA TTA TCA GCT TC 3' (5) INFORMACJA DIA IDENTYFIKATORA SEKW NR 4 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI (A) DŁUGOŚĆ. 30 zasad (B) TYP kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI DNA ( genomowy) (iii) HIPOTETYCZNE O^k (vi) ANTYSENS nie (ix) OI^IS SKW^NCCJI IDETTYFIAATOR SEWW RR 4
5' TGC AGC ATC CGT ACG NTN GAT TTC CAG CTT 3' 30 (6) INFORMACJA DIA IDENTYFIKATORA SEKW NR 5 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI
174 494 (A) DŁUGOŚĆ· 384 zasad (B) TYP kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI: DNA ( genomowy) (rn) HIPOTETYCNNIE : tkk (vi) ANTYSENS· nie (lx) OPIS EKKWNCCJI lINTrYKI-TTOR SEKW NR 5
ATG GAT TTT CAG GTG OAG ATT ATO AGO TTO OTG OTA ATO AGT GCT TCA GTO 51
ATA ATG TOO AGA GGG OAA ATT GTT OTC TOO CAG TOT OOA GOA ATO OTG TCT 102
GCA TCT OOA GGG GAG AAG GTO ACA ATG AOT TGO AGG GOO AGO TOA AGT GTA 153
AGT TAO ATO CAO TGG TTO CAG CAG AAG OOA GGA TOO TCO CCO AAA OOC TGG 204
ATT TAT GOO ACA TCC AAC OTG GOT TCT GGA GTO OOT GTT CGC TTO AGT GGO 255
AGT GGG TOT GGG ACT TCT TAO TOT OTC AOA ATO AGO AGA GTG GAG GCT GAA 306
GAT GOT GOO ACT TAT TAC TGO CAG OAG TGG AOT AGT AAO OOA OCO AOG TTO 357
GGA GGG GGG ACO AAG OTG GAA ATO AAA 384
(7) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW NO 6 (I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI (A) DŁUGOŚĆ 27 zasad (B) TYP kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI DNA ( genomowy) (iii) HIPOTTTYCZNIJ akk (vi) ANTYSENS nie (ix) OPIS EEKE^ENC Jl lDEETYFIKETR R SEKW NR 6
5' GCG GCT CCC ACG CGT GTC CTG TCC CAG 3'
174 494 (8) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW. NR 7 (I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ; 29 zasad (B) TYP; kwas nukleinowy (c) NICIOWOŚĆ; pojedyncza (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI: DNA (genomowy) (iii) HIPOTETYCZNIE: tak (vi) ANJYTENS: tak (ix) OPIS SEKWNNCJI : IDENTYFIKATOR SEKW. NR 8
5' GCS TGT TGT GCT AGC TGM GRA GAC RGT GA 3' 29 (9) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW NR 8 (I) charakterystyka sekwencji.
(A) DŁUGOŚĆ: 420 zasad (B) TEP. kwas nukleinowy (c) NICIOWOŚĆ. pojedyncza (d) TOPOLOGIA. liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI: DNA (genomowy) (iii) HIPOTE-TECZNIE tak (vi) ANTESENS nie (ix) OFIS EEKWNCCJI IDENTFFIKATTOR SEKW NR 8
ATG GGT TGG AGC CTC ATC TTG CTC TTC CTT GTC GCT GTT GCT ACG CGT GTC 51
CTG TCC CAG GTA CAA CTG CAG CAG CCT GGG GCT GAG CTG GTG AAG CCT GGG 102
GCC TCA GTG AAG ATG TCC TGC AAG GCT TCT GGC TAC ACA TTT ACC AGT TAC 153
AAT ATG CAC TGG GTA AAA CAG ACA CCT GGT CGG GGC CTG GAA TGG ATT GGA 204
GCT ATT TAT CCC GGA AAT GGT GAT ACT TCC TAC AAT CAG AAG TTC AAA GGC 255
AAG GCC ACA TTG ACT GCA GAC AAA TCC TCC AGC ACA GCC TAC ATG CAG C1C 3 0 6
AGC AGC CTG ACA TCT GAG GAC TCT GCG GTC TAT TAC TGT GCA AGA TCG Act 357
TAC TAC GGC GGT GAC TGG TAC TTC AAT GTC TCG GGC GCA CCG ACC ACG GTC 408
ACC GTC TCT GCA 420
174 494
174 494
<
Afl 11-4248
u_j.
CCS
174 494 łącznik # 1=15pz początek SV40=332pz
GACGTCGCGG CCGCTCTAGG CCTCCAAAAA AGCCTCCTCA CTACTTCTGG AATAGCTCAG AGGCCGAGGC GGCCTCGGCC TCTGCATAAA TAAAAAAAAT TAGTCAGClA TGCATGGGGC ggagaatggg cggaactggg cggagttagg ggcgggatgg GCGGAGTTAG gggcgggact
ATGGTTGCTG ACTAATTGAG ATGCATGCTT TGCATAC1TC TGCCTGCTGG GGAGCCTGGG
GACTTTCCAC ACCTGGTTGC TGACTAATTG AGATGCATGC TTTGCATACT TCTGCCTGCT . łącznik #2=13pz
GGGGAGCCTG GGGACTTTCC ACACCCTAAC TGACACACAT TCCACAGAAT TAATTCCCCT
347
360
AGTTATTAAT AGTAATCAAT TACGGGGTCA TTAGTTCATA GCCCATATAT GGAGTTCCGC
GTTACATAAC TTACGGTAAA TGGCCCGCCT GGCTGACCGC CCAACGACCC CCGCCCATTG promotor-wzmacniacz CMV=567pz
ACGTCAATAA TGACGTATGT TCCCATAGTA ACGCCAATAG GGACTTTCCA TTGACGTCAA
TGGGTGGACT ATTTACGGTA AACTGCCCAC TTGGCAGTAC ATCAAGTGTA TCATATGCCA
AGTACGCCCC CTATTGACGT CAATGACGGT AAATGGCCCG CCTGGCATTA TGCCCAGTAC
ATGACCTTAT GGGACTTTCC TACTTGGCAG TACATCTACG TATTAGTCAT CGCTATTACC
ATGGTGATGC GGTTTTGGCA GTACATCAAT GGGCGTGGAT AGCGGTTTGA CTCACGGGGA
TTTCCAAGTC TCCACCCCAT TGACGTCAAT GGGAGTTTGT TTTGGCACCA AAATCAACGG
GACTTTCCAA AATGTCGTAA CAACTCCGCC CCATTGACGC AAATGGGCGG TAGGCGTGTA , łącznik #3=76pz(
CGGTGGGAGG TCTATATAAG CAGAGĆTlGGG TACGlTSAACC GTCAGATCGC CTGGAGACGC 71 β Ί
120
180
240
300
360
420 ^80
540
600
660
720
780
840
900
960
727 I 8 lider 60pz
CATCACAGAT CTCTCACClAT GAGGGTCCCC GCTCAGCTCC TGGGGCTCCT GCTGCTCTGG 1020 978' +1 101102 107 108
CTCCCAGGTG CACGATGT5A T@ACCAAG GTGGAAATCA~AACGTACGGT GGCTGCACCA 1080 1038 hT''1 1062 3 Bsi WI
TCTGTCTTCA TCTTCCCGCC ATCTGATGAG CAGTTGAAAT CTGGAACTGC CTCTGTTGTG 1140
TGCCTGCTGA ATAACTTCTA TCCCAGAGAG GCCAAAGTAC AGTGGAAGGT GGATAACGCC 1200 część stała ludzkiego łańcucha κ 324 pz 107 aminokwasów i kodon stop
CTCCAATCGG GTAACTCCCA GGAGAGTGTC ACAGAGCAGG ACAGCAAGGA CAGCACCTAC 1260
AGCCTCAGCA GCACCCTGAC GCTGAGCAAA GCAGACTACG AGAAACACAA AGTCTACGCC 1320
TGCGAAGTCA CCCATCAGGG CCTGAGCTCG CCCGTCACAA AGAGCTTCAA CAGGGGAGAG 1380 kodon stop łańcucha lekkiego gco pj łącznik #4=85pz
Bgl II
TGTlTGAATTC AGATCCGTTA ACGGTTACCA ACTACCTAGA CTGGATTCGT GACAACATGC 1440
1386
GGCCGTGATA TCTACGTATG ATCAGCCTCG aIcTGTGCCTT CTAGTTGCCA GCCATCTGTT 1500 147112
FIG. 2A
174 494
GTTTGCCCCT
TAATAAAATG
GGGGTGGGGC
GCGGTGGGCT
ACGTCAATGA
TTCCTACTTG
GGCAGTACAT
CCCCCGTGCC TTCCTTGACC CTGGAAGGTG CCACTCCCAC TGTCCTTTCC poliadenylacja BGH=231pz
AGGAAATTGC ATCGCATTGT CTGAGTAGGT GTCATTCTAT TCTGGGGGGT
AGGACAGCAA GGGGGAGGAT TGGGAAGACA ATAGCAGGCA TGCTGGGGAT i łącznik #5=15pz '
CTATGGAACC AGCTGGGGCT CGACAGCTAT GCCAAGTACG CCCCCTATT6 1702*3 1717 8
CGGTAAATGG CCCGCCTGGC ATTATGCCCA GTACATGACC TTATGGGACT
GCAGTACATC TACGTATTAG TCATCGCTAT TACCATGGTG ATGCGGTTTT promotor-wzmacniacz CMV=334pz
CAATGGGCGT GGATAGCGGT TTGACTCACG GGGATTTCCA AGTCTCCACC
1560
620
1680
740
1800
1860
1920
1980
2U40
2100
2160
2220
2280
2340
2400
2460
2520
2580
2640
2700
2760
2820
2880
2940
3000
CCATTGACGT CAATGGGAGT TTGTTTTGGC ACCAAAATCA ACGGGACTTT CCAAAATGTC
Sal I
CTGAACACAG ACCCGTCGAC
GTAACAACTC CGCCCCATTG ACGCAAATGG GCGGTAGGCG TGTACGGTGG GAGGTCTATA . łącznik #6=7pz ,
TAAGCAGAGCTiGGGTACGfrc 3TCACATTCA GTGATCAGCA 2051 2 2058*9 lider=51pZ
Mlu I 2151 CTAccjęcjjcjT
Nhe I
TGPGTTGGA GCCTCATCTT GCTCTTCCTT GTCGCTGTTG początek łańcucha ciężkiego AAGGGCCCAT CGGTCTTCCC CCTGGCACCC TCCTCCAAGA GCACCTCTGG GGGCACAGCG
GCTAGCACC -5 -4 -3 114115
GCCCTGGGCT GCCTGGTCAA GGACTACTTC CCCGAACCGG TGACGGTGTC GTGGAACTCA
GGCGCCCTGA CCAGCGGCGT GCACACCTTC CCGGCTGTCC TACAGTCCJC AGGACTC'AT. część stała ludzkiego łańcucha yl
TCCCTCAGCA GCGTGGTGAC CGTGCĆCTCC AGCAGCTTGG GCACCCAGAC CTACATCTGC
993pz=330 aminokwasów i kodon stop
AACGTGAATC ACAAGCCCAG
GACAAAACTC ACACATGCCC
TTCCTCTTCC CCCCAAAACC
TGCGTGGTGG TGGACGTGAG
GGCGTGGAGG TGCATAATGC
CGTGTGGTCA GCGTCCTCAC
TGCAAGGTCT CCAACAAAGC
GGGCAGCCCC GAGAACCACA
AACCAGGTCA GCCTGACCTG
TGGGAGAGCA ATGGGCAGCC
CAACACCAAG GTGGACAAGA
ACCGTGCCCA GCACCTGAAC
CAAGGACACC CTCATGATCT
CCACGAAGAC CCTGAGGTCA
CAAGACAAAG CCGCGGGAGG
CGTCCTGCAC CAGGACTGGC
CCTCCCAGCC CCCATCGAGA
GGTGTACACC CTGCCCCCAT
CCTGGTCAAA GGCTTCTATC
GGAGAACAAC TACAAGACuA
AAGCAGAGCC CAAATCTTGT
TCCTGGGGGG ACCGTCAGTC
CCCGGACCCC TGAGGTCACA
AGTTCAACTG GTACGTGGAC
AGCAGTACAA CAGCACGTAC tgaatggcaa ggactacaag
AAACCATCTC CAAAGCCAAA
CCCGGGATGA GCTGACCAGf
CCAGCGACAT CGCCGTGGAC
CGCCTCCCGT GCTGGACTCC
FIG. 2B
174 494
GACGGCTCCT TCTTCCTCTA CAGCAAGCTC ACCGTGGACA agagcaggtg GCAGCAGGGG 3060
AACGTCTTCT CATGCTCCGT GATGCATGAG koniec łańcucha ciężkiego gam hi GCTCTGCACA ACCACTACAC GCAGAAGAGC łącznik #7=8 lpz 3120
CTCTCCCTGT CTCCGGGTAA AfTGAGGATCC 3144 5 GTTAACGGTT ACCAAC1ACC TAGACTGGAT 3180
TCGTGACAAC ATGCGGCCGT GATATCTACG TATGATCAGC CTCGACTGTG 322516 CCTTCTAGTT 3240
GCCAGCCATC TGTTGTTTGC CCCTCCCCCG TGCCTTCCTT GACCCTGGAA GGTGCCACTC 3300
region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu - 23 lpz
CCACTGTCCT TTCCTAATAA AATGAGGAAA TTGCATCGCA TTGTCTGAGT AGGTGTCATT 3360
CTATTCTGGG GGGTGGGGTG GGGCAGGACA GCAAGGGGGA GGATTGGGAA GACAATAGCA 3420
GGCATGCTGG GGATGCGGTG GGCTCTATGG AACCAGCTGG 3456‘7 łącznik #8=34pz GGCTCGACAG CGCTGGA7CT 3480
CCCGATCCCC 3490 AGCTTTGCTT 1 CTCAATTTCT TATTTGCATA ATGAGAAAAA AAGGAAAAΠ 3540
AATTTTAACA CCAATTCAGT AGTTGATTGA GCAAATGCGT TGCCAAAAAG GATGCTTTAG 3600
mysi większy promotor 3-globiny=366pz
AGACAGTGTT CTCTGCACAG ATAAGGACAA ACATTATTCA GAGGGAGTAC CCAGAGCTGA 3660
GACTCCTAAG CCAGTGAGTG GCACAGCATT CTAGGGAGAA ATATGCTTGT CATCACCGAA 3720
GCCTGATTCC GTAGAGCCAC ACCTTGGTAA GGGCCAATCT GCTCACACAG GATAGAGAGG 3780
GCAGGAGCCA GGGCAGAGCA TATAAGGTGA łącznik #9=19pz GGTAGGATCA GTTGCTCCTC ACATTTGCTT I 5’ nietranslowany DHFR=82pz 3840
CTGACATAGT TGTGThGGGA 3856'7 GCTTGGATAG CTTGOACAGC 3875 ‘ 6 -TCAGGGCTGC GATTTCGCGC START DHFR 3900
CAAACTTGAC GGCAATCCTA GCGTGAAGGC TGGTAGGATT TTATCCCCGC TGCCATCAT^ 3957^8 3960
GTTCGACCAT TGAACTGCAT CGTCGCCGTG TCCCAAAATA TGGGGATTGG CAAGAACGGA 4020
GACCTACCCT GGCCTCCGCT CAGGAACGAG TTCAAGTACT TCCAAAGAAT GACCACAACC 4080
TCTTCAGTGG AAGGTAAACA GAATCTGGTG ATTATGGGTA GGAAAACCTG mysi DHFR=564pz=187 aminokwasów i kodon stop GTTCTCCATT 4140
CCTGAGAAGA ATCGACCTTT AAAGGACAGA ATTAATATAG TTCTCAGTAG AGAACTCAAA 4200
GAACCACCAC GAGGAGCTCA TTTTCTTGCC AAAAGTTTGG ATGATGCCTT AAGACTTATT 4260
GAACAACCGG AATTGGCAAG TAAAGTAGAC ATGGTTTGGA TAGTCGGAGG CAGTTCTGTT 4320
TACCAGGAAG CCATGAATCA ACCAGGCCAC CTTAGACTCT TTGTGACAAG GATCATGCAG 4380
GAATTTGAAA GTGACACGTT TTTCCCAGAA ATTGATTTGG GGAAATATAA ACTTCTCCCA 4440
GAATACCCAG GCGTCCTCTC TGAGGTCCAG GAGGAAAAAG GCATCAAGTA TAAGTTTGAA 4500
FIG. 2C
174 494
STOP DHFRi
GTCTACGAGA AGAAAGACjTA ACAGGAAGAT GCTTTCAAGT TCTCTGCTCC CCTCCTAAAG 4560
3’ nietranslowany DHFR=82pz ^Jącznik#10 lOpZj
TChiGCATTT TTATAAGACC ATGGGACTTT TGCTGGCTTT AGA|TCAGl_?T CGaEtGTGCi 4620 4603 4 4613 4
TTCTAGTTGC CAGCCATCTG TTGTTTGCCC CTCCCCCGTG CCTTCCTTGA CCCTGGAAGG 4680 region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz
TGCCACTCCC ACTGTCCTTT CCTAATAAAA TGAGGAAATT GCATCGCATT GTCTGAGTAG 4740
GTGTCATTCT ATTCTGGGGG GTGGGGTGGG GCAGGACAGC AAGGGGGAGG ATTGGGAAGA 4800 łącznik #ll=T7pz
CAATAGCAGG CATGCTGGGG ATGCGGTGGG CTCTATGGAA CCAGCTGGGG CTCGAGCTAC 4860 4844 5
5227*8
TCTCAATTTC TTATTTGCAT AATGAGAAAA aaaggaaaat TAATTTTAAC 4920
TAGTTGATTG AGCAAATGCG TTGCCAAAAA GGATGCTTTA GAGACAGTGT 4930
mysi większy promotor 3-globiny=366pz
GATAAGGACA AACATTATTC AGAGGGAGTA CCCAGAGCTG AGACTCCTAA 5040
GGCACAGCAT TCTAGGGAGA AATATGCTTG TCATCACCGA AGCCTGATTC 5100
CACCTTGGTA AGGGCCAATC TGCTCACACA GGATAGAGAG GGCAGGAGCC 5160
ATATAAGGTG AGGTAGGATC AGTTGCTCCT CACATTTGCT TCTGACATAG 5220
łącznik #12-2 lpz start NEO
AGCTTGGATC GATCCTCTAT GjGTTGAACAA GATGGATTGC ACGCAGGTTC 5280
5248 9
TGGGTGGAGA GGCTATTCGG CTATGACTGG GCACAACAGA CAATCGGCTG 5340
GCCGTGTTCC GGCTGTCAGC GCAGGGGCGC CCGGTTCTTT TTGTCAAGAC 5^00
fosfotransferaza neomycynowa
GGTGCCCTGA ATGAACTGCA GGACGAGGCA GCGCGGCTAT CGTGGCTGGC 5460
795pz=264 aminokwasy i kodon stop
GTTCCTTGCG CAGCTGTGCT CGACGTTGTC ACTGAAGCGG GAAGGGACTG 5520
GGCGAAGTGC CGGGGCAGGA TCTCCTGTCA TCTCACCTTG CTCCTGCCGA 5580
ATCATGGCTG ATGCAATGCG GCGGCTGCAT ACGCTTGATC cggctacctg 5640
CACCAAGCGA AACATCGCAT cgagcgagca CGTACTCGGA TGGAAGCCGG 5700
CAGGATGATC TGGACGAAGA GCATCAGGGG CTCGCGCCAG CCGAACTGTT 5760
AAGGCGCGCA TGCCCGACGG CGAGGATCTC GTCGTGACCC ATGGCGATGC 5820
AATATCATGG tggaaaatgg CCGCTTTTCT GGATTCATCG ACTGTGGCCG 5880
GCGGACCGCT ATCAGGACAT AGCGTTGGCT ACCCGTGAfA TTGCTGAAGA 5940
GAATGGGCTG ACCGCTTCCT CGTGCTTTAC GGTATCGCCG CTTCCCGATTC 6000
FIG. 2D
174 494
GCAGCGCATC
GAAATGACCG
TTCTATGAAA
CGCGGGGATC
GGTTACAAAT
TCTAGTTGTG
ATCCCGTCGA 6368“ 9
CGCTCACAAT
AATGAGTGAG
ACCTGTCGTG
TTGGGCGCTC
GAGCGGTATC
CAGGAAAGAA
TGCTGGCGTT
GTCAGAGGTG
CCCTCGTGCG
CTTCGGGAAG
TCGTTCGCTC
TATCCGGTAA
CAGCCACTGG
AGTGGTGGCC
AGCCAGTTAC
GTAGCGGTGG
AAGATCCTTT
GGATTTTGGT
STOP NEO
GCCTTCTATC GCCTTCTTGA CGAGTTCTTC iT^AGCGGGAC TCTGGGGTTC 6060 604314
ACCAAGCGAC GCCCAACCTG CCATCACGAG ATTTCGATTC CACCGCCGCC 6120
3’ nietranslowany NEO=173pz
GGTTGGGCTT CGGAATCGTT TTCCGGGACG CCGGCTGGAT GATCCTCCAG 6180
TCATGCTGGA GTTCTTCGCC CACCCckACT 6216‘7 TGTTTATTGC AGCTTATAAT 6240
AAAGCAATAG CATCACAAAT TTCACAAATA AAGCATTTTT TTCACTGCAT 6300
wczesny sygnał poliadenylacji SV40=133pz , łącznik #13=19pz
GTTTGTCCAA ACTCATCAAT CTATCTTATC ' ATGTCTGGAlT CGCGGCCGC5 6349'50 6360
GAGCTTGGCG TAATCATGGT CATAGCTGTT TCCTGTGTGA AATTGTTATC 6420
TCCACACAAC ATACGAGCCG GAAGCATAAA GTGTAAAGCC TGGGGTGCCT 6480
CTAACTCACA TTAATTGCGT TGCGCTCACT GCCCGCTTTC CAGTCGGGAA 6340
CCAGCTGCAT TAATGAATCG GCCAACGCGC GGGGAGAGGC GGTTTGCGTA 6600
PVC 19
TTCCGCTTCC TCGCTCACTG ACTCGCTGCG CTCGGTCGTT CGGCTGCGGC 6660
AGCTCACTCA AAGGCGGTAA TACGGTTATC CACAGAATCA GGGGAT aacg 6720
CATGTGAGCA AAAGGCCAGC AAAAGG.CCAG GAACCGTAAA AAGGCCGCGT 6780
bakteryjny początek replikacji=6792
TfTjTCCATAGG CTCCGCCCCC CTGACGAGCA TCACAAAAAT CGACGCTCAA 6840
GCGAAACCCG ACAGGACTAT AAAGATACCA GGCGTTTCCC CCTGGAAGCT 6900
CTCTCCTGTT CCGACCCTGC CGCTTACCGG ATACCTGTCC GCCTTTCTCC 6960
CGTGGCGCTT TCTCAATGCT CACGCTGTAG GTATCTCAGT TCGGTGTAGG 7020
CAAGCTGGGC TGTGTGCACG AACCCCCCGT TCAGCCCGAC CGCTGCGCCT 7080
CTATCGTCTT GAGTCCAACC CGGT AAGACA CGACTTATCG CCACTGGCAG 7140
TAACAGGATT AGCAGAGCGA GGTATGTAGG CGGTGCTACA GAGTTCTTGA 7200
TAACT ACGGC TACACTAGAA GGACAGTATT TGGTATCTGC GCTCTGCTGA 7260
CTTCGGAAAA AGAGTTGGTA GCTCTTGATC CGGCAAACAA ACCACCGCTG 7320
TTTTTTTGTT TGCAAGCAGC AGATTACGCG Cagaaaaaaa GGATCTCAAG 7380
GATCTTTTCT ACGGGGTCTG ACGCTCAGTG GAACGAAA SC TCACGTTAAG 7440
CATGAGATTA TCAAAAAGGA TCTTCACCTA GATCCTTTTA aattaaaaat 7500
FIG. 2E
174 494 kodon stop β-laktamazy
GAAGTTTTAA ATCAATCTAA AGTATATATG agtaaacttg GTCTGACAGfr >7 TAfcCAATGCT 550 7560
TAATCAGTGA GGCACCTATC TCAGCGATCT GTCTATTTCG TTCATCCATA GTTGCCTGAC 7620
TCCCCGTCGT GTAGATAACT ACGATACGGG AGGGCTTACC ATCTGGCCCC AGTGCTGCAA 7680
TGATACCGCG AGACCCACGC TCACCGGCTC CAGATTTATC AGCAATAAAC CAGCCAGCCG 7740
P-laktamaza=86 lpz
GAAGGGCCGA GCGCAGAAGT GGTCCTGCAA ctttatccGc CTCCATCCAG TCTAT-TAATT 7800
GTTGCCGGGA AGCTAGAGTA 286 aminokwasów i kodon stop 'agtagttcgc cagttaatag tttgcgcaac GTTGTTGCCA 7860
TTGCTACAGG CATCGTGGTG TCACGCTCGT CGTTTGGTAT GGCTTCATTC AGCTCCGGTT 7920
CCCAACGATC AAGGCGAGTT ACATGATCCC CCATGTTGTG CAAAAAAGCG GTTAGCTCCT 7980
TCGGTCCTCC GATCGTTGTC AGAAGTAAGT TGGCCGCAGT GTTATCACTC ATGGTTATGG 8040
CAGCACTGCA TAATTCTCTT ACTGTCATGC catccgtaag ATGCTTTTCT GTGACTGGTG 8100
AGTACTCAAC CAAGTCATTC TGAGAATAGT GTATGCGGCG ACCGAGTTGC TCTTGCCCGG 8160
CGTCAATACG ggataatacc GCGCCACATA GCAGAACTTT AAAAGTGCT C ATCATTGGAA 8220
aacgttcttc GGGGCGAAAA ctctcaagga TCTTACCGCT GTTGAGATCC AGTTCGATGT 8280
AACCCACTCG TGCACCCAAC TGATCTTCAG GATCTTTTAC TTTCACCAGC GTTTCTGGGT 8340
GAGCAAAAAC AGGAAGGCAA AATGCCGCAA AAAAGGGAAT AAGGGCGACA CGGAAATGTT 8400
„ Kodon start β-laktamazy GAATACTCATl actcttcctt tttcaatatt ATTGAAGCAT TTATCAGGGT TATTGTCTO 8460
Θ410 TGAGCGGATA CATATTTGAA TGTATTTAGA aaaataaaca AATAGGGGTT CCGCGCACAT 8520
TTCCCCGAAA AGTGCCACCT
FIG. 2F
174 494 łącznik #1=15ρζ
GACGTCGCGG CCGCBCTAGG CCTCCAAAAA AGCCTCCTCA CTACTTCTGG AATAGCTCAG 60 15 6
AGGCCGAGGC GGCCTCGGCC TCTGCATAAA TAAAAAAAAT TAGTCACCCA TGCATGGGGC 120 początek SV40=332pz
GGAGAATGGG CGGAACTGGG CGGAGTTAGG GGCGGGATGG GCGGAGTT λ6 GGGCGGGAC 1' 180
ATGGTTGCTG ACTAATTGAG ATGCATGCTT TGCATACTTC TGCCTGCTGG GGAGCCTGGG 240
GACTTTCCAC ACCTGGTTGC TGACTAATTG AGATGCATGC TTTGCATACT TCTGCCTGCT łącznik #2=13pz 300
GGGGAGCCTG GGGACTTTCC ACACCCTAAC TGACACACAT TCCACAGIAAT 347'8 TAATTCCCCT 360
AGTTATTAAT AGTAATCAAT TACGGGGTCA TTAGTTCATA GCCCATATAT GGAGTTCCGC 120
GTTACATAAC TTACGGTAAA TGGCCCGCCT GGCTGACCGC CCAACGACCC CCGCCCATTG 480
ACGTCAATAA TGACGTATGT TCCCATAGTA ACGCCAATAG GGACTTTCCA TTGACGTCAA 540
promotor-wzmacniacz CMV=567pz
TGGGTGGACT ATTTACGGTA AACTGCCCAC TTGGCAGTAC ATCAAGTGTA TCATATGCCA 600
AGTACGCCCC CTATTGACGT CAATGACGGT AAATGGCCCG CCTGGCATTA TGCCCAGTAC 660
ATGACCTTAT GGGACTTTCC TACTTGGCAG TACATCTACG TATTAGTCAT CGCTATTACC 720
ATGGTGATGC GGTTTTGGCA GTACATCAAT GGGCGTGGAT AGCGGTTTGA CTCACGGGGA 780
TTTCCAAGTC TCCACCCCAT TGACGTCAAT GGGAGTTTGT TTTGGCACCA AAATCAACGG 840
GACTTTCCAA AATGTCGT AA CAACTCCGCC CCATTGACGC AAATGGGCGG TAGGCGTGTA 900
CGGTGGGAGG TCTATATAAG t łącznik#3=7pz^ CAGAGĆTlGGG TACGfTGAACC 927 8 934 5 GTCAGATCGC CTGGAGACGC 960
Bgl 2 początek łańcucha lekkiego naturalny lider=66pz
CATCACAGAT CTCTCACTAT GlGATTTTCAG GTGCAGATTA TCAGCTTCCT GCTAATCAGT 1020
978 9
GCTTCAGTCA TAATGTCCAG aggacaaatt GTTCTCTCCC AGTCTCCAGC AATCCTGTCT 1080
10445+1
GCATCTCCAG GGGAGAAGGT CACAATGACT TGCAGGGCCA GCTGAAGTGT AAGTTACATC 1 140
CACTGGTTCC AGCAGAAGCC AGGATCCTCC CCCAAACCCT GGATTTATGC CACATCCAAC 1200
region zmienny łańcucha lekkiego 318pz 106 aminokwasów
CTGGCTTCTG GAGTCCCTGT TCGCTTCAGT GGCAGTGGGT CTGGGACTTC TTACTCTCTC 1260
ACCATCAGCA GAGTGGAGGC TGAAGATGCT GCCACTTATT ACTGCCAGCA GTGGACTAG1 1320
AACCCACCCA CGTTCGGAGG GGGGACCAAG iBsiWI CTGGAAATCA AAĆGTACGGT 1362'3 GGCTGCACCA 1380
TCTGTCTTCA TCTTCCCGCC ATCTGATGAG CAGTTGAAAT CTGGAAC.GC CTCTGTTGTG 1 440
TGCCTGCTGA ATAACTTCTa TCCCAGAGAG GCCAAAGTAC AGTGGAAGGT GGATAACGCC 1500
FIG. 3A
174 494 część stała ludzkiego łańcucha κ 324pz 107 aminokwasów i kodon stop
CTCCAATCGG GTAACTCCCA GGAGAGTGTC ACAGAGCAGG ACAGCAAGGA CAGCACCTAC 1560
AGCCTCAGCA GCACCCTGAC GCTGAGCAAA GCAGACTACG AGAAACACAA AGTCTACGCC 1620
TGCGAAGTCA CCCATCAGGG CCTGAGCTCG CCCGTCACAA AGAGCTTCAA CAGGGGAGAG 1650 koniec łańcucha łącznik #4=8 Ipz lekkiego
Eco RI
TGT[TGĄATTC AGATCCGTTA ACGGTTACCA ACTACCTAGA CTGGATTCGT GACAACATGC <740 1646*7
GGCCGTGATA TCTACGTATG ATCAGCCTCG ACTGTGCCTT CTAGTTGCCA GCCATCTGTΓ ^800 1771 Γ2
GTTTGCCCCT CCCCCGTGCC TTCCTTGACC CTGGAAGGTG CCACTCCCAC TGTCCTTTCC 1860
TAATAAAATG AGGAAATTGC ATCGCATTGT CTGAGTAGGT GTCATTCTAT TCTGGGGGGT 1920 region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz
GGGGTGGGGC AGGACAGCAA GGGGGAGGAT TGGGAAGACA ATAGCAGGCA TGĆTGGGGAT 1980 łącznik #5=15pz
GCGGTGGGCT CTATGGAACC AGCTGGGGCT CGACAGCiTAT GCCAAGTACG CCCCCTATTG 2040 2002 Y 2017 8
ACGTCAATGA CGGTAAATGG CCCGCCTGGC ATTATGCCCA GTACATGACC TTATGGGACT 2100
TTCCTACTTG GCAGTACATC TACGTATTAG TCATCGCTAT TACCATGGTG ATGCGGTTTT 2160 promotor-wzmacniacz CMV=334pz
GGCAGTACAT CAATGGGCGT GGATAGCGGT TTGACTCACG GGGATTTCCA AGTCTCCACC 2220
CCATTGACGT CAATGGGAGT TTGTTTTGGC ACCAAAATCA ACGGGACTTT CCAAAATGTC 2280
GTAACAACTC CGCCCCATTG ACGCAAATGG GCGGTAGGCG TGTACGGTGG GAGGTCTATA 2540 łącznik #6=7pz_
Sal I
TAAGCAGAGC TiGGGTACGlTC CTCACATTCA GTGATCAGCA CTGAACACAG ACCCGTCGAC 2400 2351*2 2358*9 początek łańcucha ciężkiego syntetyczny i naturalny lider Mlu I
2457 |ATG)GGTTGGA GCCTCATCTT GCTCTTCCTT GTCGCTGTTG CTĄCGCGTGT CCTGJCCCAG 2460 *2401 -5 -4 -3 -2 7Ϊ*+Ί
GTACAACTGC AGCAGCCTGG GGCTGAGCTG GTGAAGCCTG GGGCCTCAGT GAAGATGTCC 2520
TGCAAGGCTT CTGGCTACAC ATTTACCAGT TACAATATGC ACTGGGTAAA ACAGACACCT 2580 część zmienna łańcucha ciężkiego=363pz=121 aminokwasów GGTCGGGGCC TGGAATGGAT TGGAGĆTATT TATCCCGGAA ATGGTGATAC TTCCTACAAT 2640
CAGAAGTTCA AAGGCAAGGC CACATTGACT GCAGACAAAT CCTCCAGCAC AGCCTACATG 2700
CAGCTCAGCA GCCTGACATC TGAGGACTCT GCGGTCTATT ACTGTGCAAG ATCGACTTAC 2760
TACGGCGGTG ACTGGTACTT CAATGTCTGG GGCGCAGGGA CCACGGTCAC CGTCTCTGCa| 2820
Nhe I
GĆTAGCACCA AGGGCCCATC GGTCTTCCCC CTGGCACCCT CCTCCAAUAG CACCTCTGGG 2880
GGCACAGCGG CCCTGGGCTG CCTGGTCAAG GACTACTTCC CCGAACCGuT GACGGTGiCG 2940
- część stała ludzkiego łańcucha γΐ
TGGAACTCAG GCGCCCTGAC CAGCGGCGTG CACACCTTCC CGGCTGTCCT ACAGTCCTCA 3000
FIG. 3B
174 494
330 aminokwasów i kodon stop
GGACTCTACT CCC1CAGCAG CGTGGTGACC GTGCCCTCCA GCAGCTTGGG CACCCAGACC 3060
TACATCTGCA ACGTGAATCA CAAGCCCAGC AACACCAAGG TGGACAAGAA AGCAGAGCCC 3120
AAATCTTGTG ACAAAACTCA CACATGCCCA CCGTGCCCAG CACCTGAACT CCTGGGGGGA 3 80
CCGTCAGTCT TCCTCTTCCC CCCAAAACCC AAGGACACCC TCATGATCTC CCGGACCCCT 3240
GAGGTCACAT GCGTGGTGGT GGACGTGAGC CACGAAGACC CTGAGGTCAA GTTCAACTGG 3300
TACGTGGACG GCGTGGAGGT GCATAATGCC AAGACAAAGC CGCGGGAGGA GCAGTACAAC 3360
AGCACGTACC GTGTGGTCAG CGTCCTCACC GTCCTGCACC AGGACTGGCT GAATGGCAAG 3420
GAGTACAAGT GCAAGGTCTC CAACAAAGCC CTCCCAGCCC CCAT CGAGAA AACCATCTCC 3480
AAAGCCAAAG GGCAGCCCCG AGAACCACAG GTGTACACCC TGCCCCCATC CCGGGATGAG 3540
CTGACCAAGA ACCAGGTCAG CCTGACCTGC CTGGTCAAAG GCTTCTATCC CAGCGACATC 3600
GCCGTGGAGT GGGAGAGCAA TGGGCAGCCG GAGAACAACT ACAAGACCAC GCCTCCCGTG 3660
CTGGACTCCG ACGGCTCCTT CTTCCTCTAC AGCAAGCTCA CCGTGGACAA GAGCAGGTGG 3720
CAGCAGGGGA ACGTCTTCTC ATGCTCCGTG ATGCATGAGG CTCTGCACAA CCACTACACG 3/80
kodon stop łańcucha ciężkiego parn ht łącznik #7=8 lpz
CAGAAGAGCC tctccctgtc TCCGGGT AAA (TGAjGATCCG TTAACGGTTA CCAACTACCT 3840
3813 4 |
AGACTGGATT CGTGACAACA TGCGGCCGTG ATATCTACGT ATGATCAGCC TCGACTGTGC 3900
3894 5
CTTCTAGTTG CCAGCCATCT GTTGTTTGCC CCTCCCCCGT GCCTTCCTTG ACCCTGGAAG 3960
GTGCCACTCC CACTGTCCTT TCCTAATAAA ATGAGGAAAT TGCATCGCAT TGTCTGAGTA 4020
region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz
GGTGTCATTC TATTCTGGGG GGTGGGGTGG GGCAGGACAG CAAGGGGGAG GATTGGGAAG 4080
.! łącznik #8=34pz
ACAATAGCAG GCATGCTGGG GATGCGGTGG GCTCTATGGA ACCAGCTGGG GCTCGACAGC 4140
4125‘6
GCTGGATCTC ccgatcccc)a GCTTTGCTTC TCAATTTCTT ATTTGCATAA TGAGAAAAAA 4200
AGGAAAATTA ATTTTAACAC CAATTCAGTA GTTGATTGAG CAAATGCGTT GCCAAAAAGG 4260
mysi większy promotor P-globiny=366pz
ATGCTTTAGA GACAGTGGTC TCTGCACAGA TAAGGACAAA cattattcag AGGGAGTACC 4320
CAGAGCTGAG ACTCCTAAGC CAGTGAGTGG CACAGCATTC TAGGGAGAAA TATGCTTGTC 4380
ATCACCGAAG CCTGATTCCG TAGAGCCACA CCTTGGTAAG GGCCAATCTG CTCACACAGG 4440
AT AGAGAGGG CAGGAGCCAG GGCAGAGCAT AT AAGGTGAG GTAGGATCAG TTGCTCCTCA 4500
FIG. 3C
174 494
CATTTGCTTC TGACATAGTT ! łącznik #9= GTGTTlGGGAG 452516 19pz (I 5’ nietranslowany DHFR=82pz 4560
CTTGGATAGC TTGGACAGCT 4544 5 CAGGGCTGCG
ATTTCGCGCC AAACTTGACG GCAATCCTAG CGTGAAGGCt GGTAGGATTT TATCCCCGCT 41620
i START DHFR GCCATCEE3G TTCGACCATT 4626 ^7 GAACTGCATC GTCGCCGTG7 CCCAAAATAT GGGGATTGGC 4680
AAGAACGGAG ACCTACCCTG GCCTCCGCTC AGGAACGAGT TCAAGTACTT CCAAAGAkTCj 4740
ACCACAACCT CTTCAGTGGA AGGT AAACAG AATCTGGTGA TTATGGGTAG GAAAACCTGu 4800
mysi DHFR=564pz=187 aminokwasów i kodonstop
TTCTCCATTC CT GAGAAGAA Tcgaccttta AAGGACAGAA TTAATATAGT TCTCAGTAGA 4860
GAACTCAAAG AACCACCACG AGGAGCTCAT TTTCTTGCCA AAAGTTTGGA TGATGCCTTA 4920
AGACTTATTG AACAACCGGA ATTGGCAAGT AAAGTAGACA TGGTTTGGAT AGTCGGAGGC 4980
AGTTCTGTTT ACCAGGAAGC CATGAATCAA CCAGGCCACC TTAGACTCTT TGTGACAAGG 5040
ATCATGCAGG AATTTGAAAG TGACACGTTT TTCCCAGAAA TTGATTTGGG GAAATATAAA 5100
CTTCTCCCAG AATACCCAGG CGTCCTCTCT GAGGTCCAGG AGGAAAAAGG CATCAAGTAT 5160
STOP DHFR i 3’ nietranslowany DHFR=82pz
AAGTTTGAAG TCTACGAGAA GAAAGACfrAAB CAGGAAGATG CTTTCAAGTT CTCTGCTCCC 5220
5440 1 r łącznik #10
CTCCTAAAGC TATGCATTTT TATAAGACCA TGGGACTTTT GCTGGCTTTA WCAGCCTC 5280 =10pz ( 5272¼
GAjĆTGTGCCT TCTAGTTGCC AGCCATCTGT TGTTTGCCCC TCCCCCGTGC CTTCCTTGAC 5340 region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz
CCTGGAAGGT GCCACTCCCA CTGTCCTTTC CTAATAAAAT GAGGAAATTG CATCGCATTG 5400
TCTGAGTAGG TGTCATTCTA TTCTGGGGGG TGGGGTGGGG CAGGACAGCA AGGGGGAGGA 5460
TTGGGAAGAC AATAGCAGGC ATGCTGGGGA TGCGGTGGGC TCTATGGAAC , łącznik #11 CA0CTGGGGC 5520
=17pz TCGAGCTACT AGCTTTGCTT CTCAATTTCT TATTTGCATA 5513 '4 ATGAGAAAAA AAGGAAAATT 5580
5530 AATTTTAACA 1 1 CCAATTCAGT AGTTGATTGA GCAAATGCGT TGCCAAAAAG GATGCTTTAG 5640
mysi większy promotor 3-globiny=366pz
AGACAGTGTT CTCTGCACAG ATAAGGACAA CTAGGGAGAA ATATGCTTGT CATCACCGAA 5700
GACTCCTAAG CCAGTGAGTG GCACAGCATT CTAGGGAGAA ATATGCTTGT CATCACCGAA 5760
GCCTGATTCC GTAGAGCCAC ACCTTGGTAA GGGCCAATCT GCTCACACAG GAT AGAGAG<. 5820
GCAGGAGCCA GGGCAGAGCA TATAAGGTGA GGTAGGATCA GTTGCTCCTC ACATTTGCTΓ 5880
, łącznik #12—2lpz t START NEO
CTGACATAGT TGTGTTGGGA GCTTGGATCG ATĆCTCTRTG] GTTGAACAAG ATGGATTGCA 5940 5896 7 5917)
CGCAGGTTCT CCGGCCGCTT GGGTGGAGAG GCTATTCGGC TATGACIGGG CACAACAGAC 6000
FIG. 3D
174 494
AATCGGCTGC TCTGATGCCG CCGTGTTCCG GCTGTCAGCG CAGGGGCGCC CGGTTCTTTT 6060 fosfotransferaza neomycynowa=795pz=264 aminokwasów i kodon stop
TGTCAAGACC GACCTGTCCG GTGCCCTGAA TGAACTGCAG GACGAGGCAG CGCGGCTaTC 6120
GTGGCTGGCC ACGACGGGCG TTCCTTGCGC AGCTGTGCTC GACGTTGTCA CTGAAGCGCG 6180
AAGGGACT GG CTGCTATTGG GCGAAGTGCC GGGGCAGGAT CTCCTGTCAT CTCACCTTGC 6240
TCCTGCCGAG AAAGTATCCA TCATGGCTGA TGCAATGCGG CGGCTGCATA CGCTTGATCC 6300
GGCTACCTGC CCATTCGACC ACCAAGCGAA ACATCGCATC GAGCGAGCAC GTACTCGGAT 6360
GGAAGCCGGT CTTGTCGATC AGGATGATCT GGACGAAGAG CATCAGGGGC TCGCGCCAGC 6420
CGAACTGTTC GCCAGGCTCA AGGCGCGCAT GCCCGACGGC GAGGATCTCG TCGTGACCCA 6480
TGGCGATGCC TGCTTGCCGA ATATCATGGT GGAAAATGGC CGCTTTTCTG GATTCATCGA 6540
CTGTGGCCGG CTGGGTGTGG CGGACCGCTA TCAGGACATA GCGTTGGCTA CCCGTGATAT 6600
T GCTGAAGAG CTTGGCGGCG AATGGGCTGA CCGCTTCCTC GTGCTTTACG GTATCGCCGC 6660
STOP NEO
TCCCGATTCG CTGGGGTTCG ACCGCCGCCT CAGCGCATCG CCTTCTATCG CCTTCTTGAC GAGTTCTTCfTGAGCGGGACT 6712 3 6720 6780 6840
AAATGACCGA CCAAGCGACG CCCAACCTGC CATCACGAGA TTTCGATTCC CGGCTGGATG
TCTATGAAAG 3’ nietranslowany DHFR=173pz
GTTGGGCTTC GGAATCGTTT TCCGGGACGC
ATCCTCCAGC GCGGGGATCT CATGCTGGAG TTCTTCGCCC ACCCOAACTT 6885'6 GTTTATTGCA 6900
GCTTATAATG GTTACAAATA AAGCAATAGC ATCACAAATT wczesny sygnał poliadenylacji SV40= TCACAAATAA 133pz AGCATTTTTT I 6360
TCACTGCATT CTAGTTGTGG łącznik #13=19pz TTTGTCCAAA CTCATCAATC TATCTTATCA TGTCTGGAfTC 7018'9 7020
GCGGCCGCGA TCCCGTCpAG 7037 '8 AGCTTGGCGT AATCATGGTC PUC 19 ATAGCTGTTT CCTGTGTGAA 7080
ATTGTTATCC GCTCACAATT CCACACAACA TACGAGCCGG AAGCATAAAG TGTAAAGCCT 7140
GGGGTGCCTA AT GAGTGAGC TAACTCACAT TAATTGCGTT GCGCTCACTG CCCGCTTTCC 7200
AGTCGGGAAA CCTGTCGTGC CAGCTGCATT AATGAATCGG CCAACGCGCG GGGAGAGGCG 7260
GTTTGCGTAT TGGGCGCTCT TCCGCTTCCT CGCTCACTGA CTCGCTGCGC TCGGTCGTTC 7320
GGCTGCGGCG AGCGGTATCA GCTCACTCAA AGGCGGT AAT ACGGTTATCC ACAGAATCAG 7380
GGGATAACGC AGGAAAGAAC ATGTGAGCAA AAGGCCAGCA AAAGGCCAGG AACCGTAAAA 7440
bakteryjny początek replikacji=7461
AGGCCGCGTT GCTGGCGTTT (TjTCCATAGGC TCCGCCCCCC TGACGAGCAT CACAAAAATC 7500
FIG. 3E
174 494
GACGCTCAAG TCAGAGGTGG CGAAACCCGA CAGGACTATA AAGATACCAG GCGTTTCCCC 7560
CTGGAAGCTC CCTCGTGCGC TCTCCTGTTC CGACCCTGCC GCTTACCGGA TACCTGTCCG 7620
CCTTTCTCCC TTCGGGAAGC GTGGCGCTTT CTCAATGCTC ACGCTGTAGG TATCTCAGTT 7580
CGGTGTAGGT CGTTCGCTCC AAGCTGGGCT GTGTGCACGA ACCCCCCGTT CAGCCCGACC 7740
GCTGCGCCTT ATCCGGTAAC TATCGTCTTG AGTCCAACCC GGTAAGACAC GACTTATCGC 7800
CACTGGCAGC AGCCACTGGT AACAGGATTA GCAGAGCGAG GTATGTAGGC GGTGCTACAG 7860
AGTTCTTGAA GTGGTGGCCT AACTACGGCT ACACTAGAAG GACAGTATTT GGTATCTCCG 7920
CTCTGCTGAA GCCAGTTACC TTCGGAAAAA GAGTTGGTAG CTCTTGATCC GGCAAACAAA 7980
CCACCGCTGG TAGCGGTGGT TTTTTTGTTT GCAAGCAGCA GATTACGCGC AGAAĄAAAAG 8040
GATCTCAAGA AGATCCTTTG ATCTTTTCTA CGGGGTCTGA CGCTCAGTGG AACGAAAACT 8100
CACGTTAAGG GATTTTGGTC ATGAGATTAT CAAAAAGGAT CTTCACCTAG ATCCTTTTAA 8160
kodon stop
ATTAAAAATG β-laktamazy AAGTTTTAAA I TCAATCTAAA GTATATATGA GTAAACTTGG TCTGACAGfLL 8220
A^CAATGCTT AATCAGTGAG GCACCTATCT CAGCGATCTG TCTATTTCGT TCATCCATAG 8280
TTGCCTGACT CCCCGTCGTG TAGATAACTA CGATACGGGA GGGCTTACCA TCTGGCCCCA £340
GTGCTGCAAT GATACCGCGA GACCCACGCT CACCGGCTCC AGATTTATCA GCAATAAACC 5400
3-laktamaza=861pz=286 aminokwasów i kodon stop
AGCCAGCCGG AAGGGCCGAG CGCAGAAGTG GTCCTGCAAC TTTATCCGCC TCCATCCAGT 8460
CTATTAATTG TTGCCGGGAA GCTAGAGTAA GTAGTTCGCC AGTTAATAGT TTGCGCAACG 8520
TTGTTGCCAT TGCTACAGGC ATCGTGGTGT CACGCTCGTC GTTTGGTATG GCTTCATTCA 8580
GCTCCGGTTC CCAACGATCA AGGCGAGTTA CATGATCCCC CATGTTGTGC AAAAAAGCGG 8640
TTAGCTCCTT CGGTCCTCCG ATCGTTGTCA GAAGTAAGTT GGCCGCAGTG TTATCACTCA 8700
TGGTTATGGC AGCACTGCAT AATTCTCTTA CTGTCATGCC ATCCGTAAGA TGCTTTTCTG 8760
TGACTGGTGA GTACTCAACC AAGTCATTCT GAGAATAGTG TATGCGGCGA CCGAGTTGCT 8820
CTTGCCCGGC GTCAATACGG GATAATACCG CGCCACATAG CAGAACTTTA AAAGTGCTCA 8880
T CATTGGAAA ACGTTCTTCG GGGCGAAAAC TCTCAAGGAT CTTACCGCTG TTGAGATCCA 8940
GGTCGATGTA ACCCACTCGT GCACCCAACT GATCTTCAGC ATCTTTTACT TTCACCAGCG 9000
TTTCTGGGTG AGCAAAAACA aatacticatIa GGAAGGCAAA ATGCCGCAAA kodon start β-laktamazy AAAGGGAAT A AGGGCGACAC 9060
GGAAATGTTG CTCTTCCTTT TTCAATATTA TTGAAGCATT TATCAGGGTT 9120
ATTGTCTCAT GAGCGGATAC ATATTTGAAT GTATTTAGAA AAATAAACAA ATAGGGGTTC 9180
CGCGCACATT TCCCCGAAAA GTGCCACCT
FIG. 3F
174 494
LIDER
RAMKA l Met Asp Phe Gin Val Gin Ile Ile Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser
ATG GAT TTT CAG GTG CAG ATT ATC AGC TTC CTG CTA ATC AGT GCT TCA
987 996 1005 1014 1023
-5 -1 +1 FR1 10
Ile Met Ser Arg Gly Gin Ile VqI Leu Ser Gin Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala
ATA ATG TCC AGA GGA CAA ATT GTT CTC TCC CAG TCT CCA GCA ATC CTG TCT GCA
1038 1047 1056 1065 1074 i03G
ναΐ
GTC
Ser
Pro CCA Gly GGG Glu GAG 1095 Lys AAG Val GTC 20 Thr ACA 1104 Met ATG Thr ACT 23 Cys TGC 1113 24 Arq AGG Ala GCC CDR1 27/ Ser AGT 29 Val GTA 1131 30 Ser AGT T yr TAC Ile ATC 1140 34 His CAC
Ser AGC 1122 Ser TCA
35 FR2 40 45 49 50 CDR2
Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro T rp Ile T yr Ala Thr Ser 6sn
TGG TTC CAG CAG AAG CCA GGA TCC TCC CCC AAA CCC TGG ATT TAT GCC ACA TCC AAC
1152 1161 1170 1179 1188 1197
55 56 57 60 FR3 65 70
Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser
CTG GCT TCT GGA GTC CCT GTT CGC TTC AGT GGC AGT GGG TCT GGG ACT TCT TAC TCT
1209 1218 1227 1236 1245 1254
75 80 85 88 8Q 90
Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr T yr I yr Cys Gin Gir Trp
CTC ACC ATC AGC AGA GTG GAG GCT GAA GAT GCT GCC ACT TAT TAC TGC CAG CAG TGG
1266 1275 1284 1293 1302 1311
CDR3 95 97 98 100 FR4 105 107
Thr Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
ACT AGT AAC CCA CCC ACG TTC GGA GGG GGG ACC AAG CTG GAA ATC AAA
1323 1332 1341 1350 1359
FIG. 4
174 494
LIDER
-19 -15 -10 -5
RAMKA i Met Gly Trp Ser Leu Ile Leu Leu Phe Leu Val Ala Val Ala Thr Arg Val
ATG GGT TGG AGC CTC ATC TTG CTC TTC CTT GTC GCT GTT GCT ACG CGT GTC
2409 2418 2427 2436 2445
-1 + 1 FR1 10 15
Leu Ser Gin VgI Gin Leu Gin Gin Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Ala Gly Ala Ser
CTG TCC CAG GTA CAA CTG CAG CAG CCT GGG GCT GAG CTG GTG AAG CCT GGG GCC TCA
2460 2469 2478 c. 487 2496 2505
20 25 30 31 CDR1 35 36
Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly T yr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His Trp
GTG AAG ATG TCC TGC AAG GCT TCT GGC TAC ACA TTT ACC AGT TAC AAT ATG CAC TGG
2517 2526 2536 2544 2553 2562
40 FR2 45 49 50 52 52A 53 54
Val Lys Gin Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ala ile Tyr Pro Gly Asn
GTA AAA CAG ACA CCT GGT CGG GGC CTG GAA TGG ATT GGA GCT ATT TAT CCC GGA AAT
2574 2583 2592 2601 2610 2619
55 CDR2 60 65 66 FR3 70
Gly Asp Thr Ser T yr Asn Gin Lys Phe Lys Gly Lys Ala Th- Leu Thr Ala Asp Lys
GGT GAT ACT TCC TAC AAT CAG AAG TTC AA A GGC AAG GCC ACA TTG ACT GCA GAC AA4
2631 2640 2649 2658 2667 2676
75 80 82 82A 82B 82C 83 85
Ser Ser Ser Thr Ala T yr Met Gin Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
TCC TCC AGC ACA GCC TAC ATG CAG CTC AGC AGC CTG ACA TCT GAG GAC TCT GCG GTC
2688 2697 2706 2715 2724 2733
90 94 95 CDR3 100 100A 100B 100C 100D 101 102 103
T yr Tyr Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp T rp Tyr Phe Asn Val Tm Gly
TAT TAC TGT GCA AGA TCG ACT TAC TAC GGC GGT GaC TGG TAC TTC AAT GTC TGG GGC
2745 2754 2763 2772 2781 2^90
105 FR4 110 113
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala
GCA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCT GCA
2802 2811 2820
FIG. 5
174 494
FIG. 6
PRZECIWCIAŁO Uq/M
FIG. 7
174 494
LU
Γ\Ι s
Lu a
LO
r i η ΜΓΠνΓ7ΜΓ CHIMERIC ΑΝΤΙ CHIMERIC ΑΝΤΙ 2B8 CHlHtKYCZNt CD20 ANTIBODY CD20 ANTIBODYQ [ ιγ ERYCZNE PPZECiWC^AO/ (cho) (sP2/2)\pRZEClv/clMo
ANTY-CD20 ANTIBODY ANTY-CD20
PRZECIWCIAŁO
FIG. 8
’/ο LI MFOCYTOW B %LIMFOCYTOWB
OF PRE-EXISTING B CELLS % OF PRE-EXISTING B CELLS
L74 494
PRZED days post infusion
W/W
DAWKA
PRE O 1 3 7 14
PRZED days post infusion D ΝΠ PO i NFUZJ i
FIG. 9C
174 494
CD
O
V— >o o
Llr
ΣΕ
O <
(—
CO
O
M
O
G_ ©
ox
CHiMERYCZ NE
FIG. 1 1
174 494
WIELKOŚĆ GUZARnm2 ) WI E LKO ŚĆ GUZA(mm2)
ROZTWOR
FIG. 12
ROZTWÓR
FIG. 13 o
174 494
L CZBA KOMOREK/nw
NUMBER OE CELLS/mrrO
(8/12/93)
ONI OD RX
FIG..P 14A
(8/12/93)
DNI OD R X
FIG. 014B
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 6,00 zł

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy zawierającej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod numerem 69119 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo drugie przeciwciało anty-CD20 produkowane przez hybrydoma HB 11388 (ATCC).
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera drugie przeciwciało znakowane radioaktywnie.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera drugie przeciwciało znakowane radioaktywnie itrem [90], indem [111] lub jodem [131].
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera drugie przeciwciało znakowane radioaktywnie itrem [90].
  6. 6. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B, znamienny tym, że terapeutycznie skuteczną ilość immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy zawierającej antyCD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod numerem 69119 miesza się z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że aktywne chimeryczne przeciwciało anty-CD20 pochodzące z transfektomy zawierającej anty-CD20 w TCAE8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod nr 69119 i dodatkowe drugie przeciwciało produkowane przez hybrydoma Hb 11388 (ATCC) w ilościach terapeutycznie skutecznych miesza się z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że drugie przeciwciało jest znakowane radioaktywnie.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że drugie przeciwciało jest znakowane radioaktywnie itrem [90], indem [111] lub jodem [131].
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że drugie przeciwciało jest znakowane radioaktywnie itrem [90],
PL93309002A 1992-11-13 1993-11-12 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B PL174494B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97889192A 1992-11-13 1992-11-13
US08/149,099 US5736137A (en) 1992-11-13 1993-11-03 Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
PCT/US1993/010953 WO1994011026A2 (en) 1992-11-13 1993-11-12 Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309002A1 PL309002A1 (en) 1995-09-18
PL174494B1 true PL174494B1 (pl) 1998-08-31

Family

ID=26846468

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93309002A PL174494B1 (pl) 1992-11-13 1993-11-12 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B
PL93320658A PL174721B1 (pl) 1992-11-13 1993-11-12 Przeciwciało monoklonalne anty-CD20

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93320658A PL174721B1 (pl) 1992-11-13 1993-11-12 Przeciwciało monoklonalne anty-CD20

Country Status (23)

Country Link
US (8) US6399061B1 (pl)
EP (3) EP0669836B1 (pl)
JP (3) JP3095175B2 (pl)
AT (2) ATE139900T1 (pl)
AU (1) AU688743B2 (pl)
BG (1) BG62386B1 (pl)
CA (1) CA2149329C (pl)
DE (3) DE122004000036I1 (pl)
DK (2) DK0752248T3 (pl)
ES (2) ES2091684T3 (pl)
FI (1) FI112033B (pl)
GR (2) GR3020731T3 (pl)
LU (1) LU91089I2 (pl)
LV (1) LV11732B (pl)
MD (1) MD1367C2 (pl)
NL (1) NL300156I2 (pl)
NO (4) NO321137B1 (pl)
NZ (1) NZ258392A (pl)
PL (2) PL174494B1 (pl)
PT (1) PT752248E (pl)
RO (1) RO118524B1 (pl)
RU (1) RU2139731C1 (pl)
WO (1) WO1994011026A2 (pl)

Families Citing this family (1506)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6190640B1 (en) * 1985-04-19 2001-02-20 Ludwig Institute For Cancer Research Method for treating neoplasia using humanized antibodies which bind to antigen A33
US5736137A (en) * 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
PL174494B1 (pl) * 1992-11-13 1998-08-31 Idec Pharma Corp Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B
US5595721A (en) * 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
FR2724182B1 (fr) * 1994-09-02 1996-12-13 Pasteur Institut Obtention d'un anticorps monoclonal recombinant a partir d'un anticorps monoclonal humain anti-rhesus d, sa production en cellules d'insecte, et ses utilisations
US20030180290A1 (en) * 1995-06-07 2003-09-25 Idec Pharmaceuticals Corporation Anti-CD80 antibody having ADCC activity for ADCC mediated killing of B cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies
IL125073A0 (en) 1996-01-08 1999-01-26 Genentech Inc Wsx receptor and ligands
US7122636B1 (en) 1997-02-21 2006-10-17 Genentech, Inc. Antibody fragment-polymer conjugates and uses of same
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6183744B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
WO1999027098A2 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Genentech, Inc. A-33 related antigens and their pharmacological uses
KR100856995B1 (ko) 1997-04-07 2008-09-04 제넨테크, 인크. 인간화 항체 및 인간화 항체의 제조 방법
WO1998045331A2 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
US6991790B1 (en) 1997-06-13 2006-01-31 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6610293B1 (en) 1997-06-16 2003-08-26 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Opsonic and protective monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of gram positive bacteria
US7192589B2 (en) 1998-09-16 2007-03-20 Genentech, Inc. Treatment of inflammatory disorders with STIgMA immunoadhesins
EP1947119A3 (en) 1997-12-12 2012-12-19 Genentech, Inc. Treatment of cancer with anti-erb2 antibodies in combination with a chemotherapeutic agent
EP1064382B1 (en) 1998-03-17 2008-08-20 Genentech, Inc. Polypeptides homologous to vegf and bmp1
EP1071700B1 (en) 1998-04-20 2010-02-17 GlycArt Biotechnology AG Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
EP1865061A3 (en) 1998-05-15 2007-12-19 Genentech, Inc. IL-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
IL138930A0 (en) 1998-05-15 2001-11-25 Genentech Inc Il-17 homologies polypeptides and therapeutic uses thereof
EP3112468A1 (en) 1998-05-15 2017-01-04 Genentech, Inc. Il-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
DE69941453D1 (de) 1998-06-12 2009-11-05 Genentech Inc Monoklonale antikörper, kreuz-reaktive antikörper und deren produktionsverfahren
US7250494B2 (en) 1998-06-15 2007-07-31 Biosynexus Incorporated Opsonic monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of Gram positive bacteria
US20020172678A1 (en) 2000-06-23 2002-11-21 Napoleone Ferrara EG-VEGF nucleic acids and polypeptides and methods of use
CN1320044A (zh) * 1998-08-11 2001-10-31 Idec药物公司 包括施用抗－cd20抗体的b－细胞淋巴瘤联合疗法
US6224866B1 (en) * 1998-10-07 2001-05-01 Biocrystal Ltd. Immunotherapy of B cell involvement in progression of solid, nonlymphoid tumors
US20010033839A1 (en) * 1999-10-04 2001-10-25 Emilio Barbera-Guillem Vaccine and immunotherapy for solid nonlymphoid tumor and related immune dysregulation
AU2472400A (en) * 1998-10-20 2000-05-08 City Of Hope CD20-specific redirected T cells and their use in cellular immunotherapy of CD20+ malignancies
MY155913A (en) * 1998-11-09 2015-12-15 Biogen Inc Chimeric anti-cd20 antibody treatment of patients receiving bmt or pbsc transpants
PT2055313E (pt) 1998-11-09 2015-08-25 Biogen Idec Inc Tratamento de malignidades hematológicas associadas a células tumorais em circulação utilizando anticorpo quimérico anti-cd20
EP1950300A3 (en) 1998-11-18 2011-03-23 Genentech, Inc. Antibody variants with higher binding affinity compared to parent antibodies
EP1820859B9 (en) 1998-12-22 2009-10-28 Genentech, Inc. Methods and compositions for inhibiting neoplastic cell growth
HUP0104865A3 (en) * 1999-01-15 2004-07-28 Genentech Inc Polypeptide variants with altered effector function
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US20020102208A1 (en) * 1999-03-01 2002-08-01 Paul Chinn Radiolabeling kit and binding assay
MY133346A (en) 1999-03-01 2007-11-30 Biogen Inc Kit for radiolabeling ligands with yttrium-90
US6207858B1 (en) * 1999-03-03 2001-03-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Regioselective synthesis of DTPA derivatives
EP1637160A3 (en) * 1999-05-07 2006-05-03 Genentech, Inc. Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to B cell surface markers
US8383081B2 (en) * 1999-05-10 2013-02-26 Immunomedics, Inc. Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use
US8119101B2 (en) 1999-05-10 2012-02-21 The Ohio State University Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use
US7829064B2 (en) * 1999-05-10 2010-11-09 Immunomedics, Inc. Anti-CD74 immunoconjugates and methods
HK1046635B (en) * 1999-06-09 2009-10-09 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of autoimmune disorders using antibodies which target b-cells
AU5152700A (en) 1999-06-15 2001-01-02 Genentech Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
ES2329437T3 (es) 1999-06-25 2009-11-26 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-erbb2 humanizados y tratamiento con anticuerpos anti-erbb2.
KR20080075044A (ko) * 1999-07-12 2008-08-13 제넨테크, 인크. Ｃｄ20에 결합하는 길항제를 사용한 외래 항원에 대한 면역반응 차단 방법
EP2264070A1 (en) * 1999-08-11 2010-12-22 Biogen-Idec Inc. Treatment of intermediate-and high-grade non-hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
EP1207906A4 (en) * 1999-08-11 2005-07-06 Biogen Idec Inc TREATMENT OF NON-HODGKIN LYMPHOMA PATIENTS WITH BONE MARROW WITH INVOLVEMENT OF ANTI-CD20 ANTIBODIES
EP1918305A1 (en) * 1999-08-11 2008-05-07 Biogen Idec Inc. New clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotherapy
AU2005211669C1 (en) * 1999-08-11 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of intermediate- and high-grade non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
US6451284B1 (en) * 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
TR200200472T2 (tr) 1999-08-27 2002-06-21 Genentech, Inc. Anti-Erb B2 antikorları ile tedavi için dozajlar
US20020028178A1 (en) * 2000-07-12 2002-03-07 Nabil Hanna Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
CA2494705A1 (en) 1999-12-01 2001-06-07 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
EP2290081A3 (en) 1999-12-23 2012-08-01 Genentech, Inc. IL-17 homologous polypeptide and therapeutic uses thereof
ES2323220T3 (es) 2000-01-13 2009-07-09 Genentech, Inc. Polipeptidos humanos stra6.
ATE511857T1 (de) * 2000-02-16 2011-06-15 Genentech Inc Anti-april monoklonaler antikörper und deren verwendung zur behandlung von immunerkrankungen oder krebs
US20030185796A1 (en) * 2000-03-24 2003-10-02 Chiron Corporation Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma
LT2857516T (lt) 2000-04-11 2017-09-11 Genentech, Inc. Multivalentiniai antikūnai ir jų panaudojimas
US20020009444A1 (en) * 2000-04-25 2002-01-24 Idec Pharmaceuticals Corporation Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas
AU6531101A (en) 2000-06-02 2001-12-17 Genentech Inc Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
WO2001097858A2 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Cold anti-cd20 antibody/radiolabeled anti-cd22 antibody combination
EP1292334A4 (en) * 2000-06-22 2003-11-19 Idec Pharma Corp BISPECIFIC FUSION PROTEIN AND METHOD FOR USE TO ENHANCE THE KILLING OF TARGET CELLS BY EFFECTOR CELLS
EP2075253A1 (en) 2000-06-23 2009-07-01 Genentech, Inc. Compositions and methds for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogensis
DK2042597T3 (da) 2000-06-23 2014-08-11 Genentech Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til diagnose og behandling af sygdomme, der involverer angiogenese
CA2412493C (en) * 2000-06-26 2010-11-09 Wellstat Biologics Corporation Purging of cells using viruses
AU6461201A (en) * 2000-07-12 2002-01-21 Idec Pharma Corp Treatment of b cell malignancies using combination of b cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
EP1303293B1 (en) 2000-07-27 2008-12-03 Genentech, Inc. Sequential administration of cpt-11 and apo-2l polypeptide
DE60136281D1 (de) 2000-08-24 2008-12-04 Genentech Inc Methode zur inhibierung von il-22 induziertem pap1
EP1944317A3 (en) 2000-09-01 2008-09-17 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
CN1592645A (zh) * 2000-09-18 2005-03-09 拜奥根Idec公司 使用b细胞耗尽/免疫调节抗体组合治疗自身免疫病的联合疗法
WO2002034790A1 (en) * 2000-10-20 2002-05-02 Idec Pharmaceuticals Corporation Variant igg3 rituxan r and therapeutic use thereof
EP1334188B1 (en) 2000-11-07 2006-08-30 City of Hope Cd19-specific redirected immune cells
US7408041B2 (en) 2000-12-08 2008-08-05 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
US20040001822A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Avigdor Levanon Y1-isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US20040002450A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Janette Lazarovits Y17 - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US20040001839A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Avigdor Levanon Multimers - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US7132510B2 (en) 2000-12-29 2006-11-07 Bio-Technology General (Israel) Ltd. Specific human antibodies for selective cancer therapy
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
RU2420537C2 (ru) * 2001-01-17 2011-06-10 Трабьон Фармасьютикалз Инк. Слитые белки связывающий домен-иммуноглобулин
US7829084B2 (en) * 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
CA2436092A1 (en) * 2001-01-29 2002-08-08 Idec Pharmaceutical Corporation Modified antibodies and methods of use
AU2007234621B2 (en) * 2001-01-31 2010-08-26 Biogen Idec Inc. Use of immunoregulatory antibodies in the treatment of neoplastic disorders
US20030211107A1 (en) * 2002-01-31 2003-11-13 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
JP2005503999A (ja) 2001-01-31 2005-02-10 アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション 腫瘍性疾患の治療のためのｃｄ２３拮抗剤の使用
US20030103971A1 (en) * 2001-11-09 2003-06-05 Kandasamy Hariharan Immunoregulatory antibodies and uses thereof
US20070065436A1 (en) * 2001-01-31 2007-03-22 Biogen Idec Inc. Anti-cd80 antibody having adcc activity for adcc mediated killing of b cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies
US20020159996A1 (en) * 2001-01-31 2002-10-31 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
JP4463475B2 (ja) * 2001-01-31 2010-05-19 バイオジェン アイデック インコーポレイテッド 腫瘍疾患の治療における免疫調節性抗体の使用
MXPA03007316A (es) 2001-02-19 2003-12-04 Merck Patent Gmbh Metodo para la identificacion de epitopes de celulas t y el uso para la preparacion de moleculas con inmunogenicidad reducida.
WO2002078766A2 (en) * 2001-04-02 2002-10-10 Genentech, Inc. Combination therapy
CA2442801A1 (en) * 2001-04-02 2002-10-10 Idec Pharmaceutical Corporation Recombinant antibodies coexpressed with gntiii
US20020193569A1 (en) * 2001-06-04 2002-12-19 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
ES2372321T3 (es) 2001-06-20 2012-01-18 Genentech, Inc. Composiciones y métodos para el diagnóstico y tratamiento de un tumor de pulmón.
IL160127A0 (en) * 2001-08-03 2004-06-20 Genentech Inc Tacis and br3 polypeptides and uses thereof
NZ581474A (en) 2001-08-03 2011-04-29 Glycart Biotechnology Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
US6658260B2 (en) 2001-09-05 2003-12-02 Telecommunication Systems, Inc. Inter-carrier short messaging service providing phone number only experience
ATE486092T1 (de) 2001-09-18 2010-11-15 Genentech Inc Zusammensetzungen und verfahren für die diagnose von tumoren
EP1438583B1 (en) 2001-09-20 2009-09-16 Board of Regents, The University of Texas System Measuring circulating therapeutic antibody, antigen and antigen/antibody complexes using elisa assays
RU2201254C1 (ru) * 2001-09-25 2003-03-27 Эпштейн Олег Ильич Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство
US20030228319A1 (en) 2002-04-16 2003-12-11 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20030157641A1 (en) * 2001-11-16 2003-08-21 Idec Pharmaceuticals Corporation Polycistronic expression of antibodies
HUP0402164A3 (en) * 2001-11-16 2010-01-28 Biogen Idec Inc Polycistronic expression of antibodies
AR037756A1 (es) 2001-12-17 2004-12-01 Bayer Corp Anticuerpo que inhibe la actividad del factor de las celulas precursoras y su uso para el tratamiento del asma.
US20040052779A1 (en) * 2001-12-21 2004-03-18 Stinson Jeffrey R. Opsonic monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of Gram positive bacteria
AU2002367318B2 (en) 2002-01-02 2007-07-12 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
EP2371861B1 (en) 2002-01-25 2017-08-09 Novo Nordisk A/S Monoclonal antibodies against extracellular loops of C5aR
US6870034B2 (en) 2002-02-05 2005-03-22 Genentech, Inc. Protein purification
US8287864B2 (en) 2002-02-14 2012-10-16 Immunomedics, Inc. Structural variants of antibodies for improved therapeutic characteristics
WO2003068821A2 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Immunomedics, Inc. Anti-cd20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use
WO2003072736A2 (en) * 2002-02-21 2003-09-04 Duke University Reagents and treatment methods for autoimmune diseases
US20040258678A1 (en) 2002-02-22 2004-12-23 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
JP2005518212A (ja) 2002-02-25 2005-06-23 ジェネンテック・インコーポレーテッド 新規な１型サイトカインレセプターｇｌｍ−ｒ
US20160279239A1 (en) 2011-05-02 2016-09-29 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US8658773B2 (en) 2011-05-02 2014-02-25 Immunomedics, Inc. Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
EP2308898B1 (en) * 2002-03-01 2016-06-08 Immunomedics, Inc. Internalizing anti-CD74 antibodies and methods of use
US20090042291A1 (en) * 2002-03-01 2009-02-12 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
ME00804B (me) 2002-03-13 2012-03-20 Biogen Idec Inc Anti-alpha v beta 6 antitela
US20030180292A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-25 Idec Pharmaceuticals Treatment of B cell malignancies using anti-CD40L antibodies in combination with anti-CD20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy
CA2481515C (en) 2002-04-10 2013-10-01 Genentech, Inc. Anti-her2 antibody variants
EP2305710A3 (en) 2002-06-03 2013-05-29 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US20040202665A1 (en) * 2002-07-01 2004-10-14 Janette Lazarovits Compositions and methods for therapeutic treatment
US20040208877A1 (en) * 2002-07-01 2004-10-21 Avigdor Levanon Antibodies and uses thereof
EP2332956A1 (en) 2002-07-08 2011-06-15 Genentech, Inc. Antibody binding to PRO71238
CA2491474A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Point Therapeutics, Inc. Boroproline compound combination therapy
PT1585966E (pt) 2002-07-15 2012-02-20 Hoffmann La Roche Tratamento de cancro com o anticorpo anti-erbb2 rhumab 2c4
CA2492447A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Genentech, Inc. Taci antibodies and uses thereof
AU2003267124A1 (en) 2002-09-09 2004-03-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bh3 peptides and method of use thereof
DE60335552D1 (de) 2002-09-11 2011-02-10 Genentech Inc Neue zusammensetzung und verfahren zur behandlung von immunerkrankungen
AU2003276874B2 (en) 2002-09-11 2009-09-03 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
JP2006515165A (ja) 2002-09-16 2006-05-25 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫関連疾患の治療のための新規組成物と方法
CA2499843A1 (en) 2002-09-25 2004-04-08 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of psoriasis
SI2345671T1 (sl) 2002-09-27 2016-03-31 Xencor Inc. Optimizirane Fc-variante in postopki za njihovo izdelavo
KR101348472B1 (ko) * 2002-10-17 2014-01-07 젠맵 에이/에스 Ｃｄ20에 대한 인간 모노클로날 항체
CA2503330A1 (en) 2002-10-29 2004-05-13 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
AU2003295401B2 (en) 2002-11-08 2010-04-29 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of natural killer cell related diseases
CA2504144A1 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis of immune related diseases using pro7
US8420086B2 (en) 2002-12-13 2013-04-16 Immunomedics, Inc. Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases
CN103833854B (zh) * 2002-12-16 2017-12-12 健泰科生物技术公司 免疫球蛋白变体及其用途
US7534427B2 (en) * 2002-12-31 2009-05-19 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins
ATE475708T1 (de) 2003-01-22 2010-08-15 Glycart Biotechnology Ag Fusionskonstrukte und deren verwendung zur produktion von antikörpern mit erhöhter fc rezeptor bindungsaffinität und effektorfunktion
US20040258616A1 (en) * 2003-01-27 2004-12-23 Idec Pharmaceuticals Corporation Compositions and methods for treating cancer using IGSF9 and LIV-1
PT2000481E (pt) 2003-02-01 2016-06-17 Tanox Inc Anticorpos anti-ige humana de alta afinidade
GB0304576D0 (en) * 2003-02-28 2003-04-02 Lonza Biologics Plc Protein a chromatography
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
EP1610820B2 (en) 2003-04-04 2013-08-21 Genentech, Inc. High concentration antibody and protein formulations
NZ587776A (en) 2003-04-09 2012-03-30 Genentech Inc Therapy of autoimmune disease in a patient with an inadequate response to a TNF-alpha inhibitor using anti-CD20 antibody
CN1802388B (zh) 2003-05-09 2011-01-05 杜克大学 Cd20特异抗体及使用它们的方法
US7619068B2 (en) 2003-05-09 2009-11-17 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
AR044388A1 (es) * 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
JP4745242B2 (ja) * 2003-05-20 2011-08-10 アプライド モレキュラー エボリューション，インコーポレイテッド Ｃｄ２０結合分子
RS20150135A1 (sr) 2003-05-30 2015-08-31 Genentech Inc. Tretman sa anti-vegf antitelima
US20050163775A1 (en) * 2003-06-05 2005-07-28 Genentech, Inc. Combination therapy for B cell disorders
EP1629001A2 (en) 2003-06-05 2006-03-01 Genentech, Inc. Blys antagonists and uses thereof
EP2093570A1 (en) 2003-06-06 2009-08-26 Genentech, Inc. Modulating the interaction between HGF beta chain and c-met
US20040254108A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-16 Jing Ma Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20050232931A1 (en) * 2003-06-13 2005-10-20 Oncomax Acquisition Corp. Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20050152906A1 (en) * 2003-06-30 2005-07-14 Avigdor Levanon Specific human antibodies
US20050069955A1 (en) * 2003-06-30 2005-03-31 Daniel Plaksin Antibodies and uses thereof
US20050266009A1 (en) * 2003-06-30 2005-12-01 Savient Pharmaceuticals, Inc. Antibodies and uses thereof
KR20060041205A (ko) 2003-07-01 2006-05-11 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 양특이성 항체들의 다가 담체들
MXPA06000347A (es) 2003-07-08 2006-03-28 Genentech Inc Polipeptidos heterologos il-17 a/f y usos terapeuticos de los mismos.
AR046071A1 (es) 2003-07-10 2005-11-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra el receptor i del factor de crecimiento de tipo insulinico y los usos de los mismos
US7834155B2 (en) * 2003-07-21 2010-11-16 Immunogen Inc. CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same
MXPA06000830A (es) * 2003-07-21 2006-04-18 Immunogen Inc Un conjugado citotoxico ca6 antigeno-especifico y metodos para utilizar el mismo.
AU2004261459B2 (en) 2003-07-22 2008-06-26 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
US7754209B2 (en) 2003-07-26 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals Binding constructs and methods for use thereof
ZA200600798B (en) * 2003-07-29 2007-06-27 Genentech Inc Assay for human anti CD20 antibodies and uses therefor
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
WO2005019258A2 (en) 2003-08-11 2005-03-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US8147832B2 (en) * 2003-08-14 2012-04-03 Merck Patent Gmbh CD20-binding polypeptide compositions and methods
ZA200601218B (en) * 2003-08-29 2007-05-30 Genentech Inc Anti-CD20 therapy of ocular disorders
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
CA2544368C (en) 2003-11-04 2014-04-01 Chiron Corporation Methods of therapy for b cell-related cancers
LT2077282T (lt) 2003-11-05 2017-03-10 Roche Glycart Ag Antigeną surišančios molekulės su padidintu fc receptoriaus surišimo giminingumu ir efektoriaus funkcija
JP2007513072A (ja) * 2003-11-05 2007-05-24 パリンゲン インコーポレーテッド Ｃｄｉｍ結合抗体における増強されたｂ細胞細胞傷害性
JP2008504002A (ja) 2003-11-12 2008-02-14 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 新生児Ｆｃレセプター（ＦｃＲｎ）結合ポリペプチド改変体、ダイマーＦｃ結合タンパク質、およびそれらに関連する方法
AU2004291141B2 (en) 2003-11-17 2009-06-11 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
CN1914226B (zh) 2003-11-25 2012-02-01 达纳-法伯癌症研究院有限公司 SARS-CoV抗体及其使用方法
US7312320B2 (en) 2003-12-10 2007-12-25 Novimmune Sa Neutralizing antibodies and methods of use thereof
US20050233960A1 (en) 2003-12-11 2005-10-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for inhibiting c-met dimerization and activation
PT1718677E (pt) 2003-12-19 2012-07-18 Genentech Inc Fragmentos de anticorpo monovalentes úteis como agentes terapêuticos
JP2007514787A (ja) * 2003-12-19 2007-06-07 ジェネンテック・インコーポレーテッド 自己免疫疾患の治療におけるｃｄ２０の検出
CA2549237A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Genentech, Inc. Detection of cd20 in transplant rejection
PL2311873T3 (pl) 2004-01-07 2019-01-31 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Przeciwciało monoklonalne specyficzne wobec M-CSF i jego zastosowania
US9550838B2 (en) 2004-02-13 2017-01-24 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) complexes for therapeutic and diagnostic use
US8883160B2 (en) * 2004-02-13 2014-11-11 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) complexes for therapeutic and diagnostic use
EP2168986A3 (en) 2004-02-19 2010-07-28 Genentech, Inc. CDR-repaired antibodies
CA2560759A1 (en) 2004-03-03 2005-12-22 Iq Corporation Human anthrax toxin neutralizing monoclonal antibodies and methods of use thereof
NZ550217A (en) 2004-03-31 2009-11-27 Genentech Inc Humanized anti-TGF-beta antibodies
EP2357201B1 (en) 2004-04-13 2017-08-30 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-P-selectin antibodies
BRPI0509412A (pt) * 2004-04-16 2007-09-04 Genentech Inc método de tratamento de policondrite ou mononeurite multiplex em mamìferos e artigo industrializado
MXPA06011805A (es) * 2004-04-16 2006-12-15 Genentech Inc Metodo para aumentar agotamiento de celulas b.
WO2005103081A2 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
BRPI0510224A (pt) * 2004-05-05 2007-10-23 Genentech Inc métodos de prevenção de doença autoimunológica e artigo industrializado
US20060024295A1 (en) * 2004-06-04 2006-02-02 Genentech, Inc. Method for treating lupus
TW201422238A (zh) * 2004-06-04 2014-06-16 Genentech Inc Ｃｄ２０抗體於治療多發性硬化症之用途及用於該用途之物品
GT200500155A (es) 2004-06-16 2006-05-15 Terapia del càncer resistente al platino
ES2524449T3 (es) 2004-07-02 2014-12-09 Genentech, Inc. Inhibidores de IAP
CA2568526C (en) * 2004-07-09 2015-11-03 Schering Aktiengesellschaft Combination therapy with radiolabeled anti-cd20 antibody in the treatment of b-cell lymphoma
AU2005272993B2 (en) 2004-07-15 2010-02-11 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
ES2339789T3 (es) 2004-07-20 2010-05-25 Genentech, Inc. Inhibidores de proteina 4 de tipo angiopoyetina, combinaciones y su utilizacion.
ZA200701234B (en) 2004-07-22 2008-12-31 Genentech Inc HER2 antibody composition
CA2573359A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Genentech, Inc. Method of treating sjogren's syndrome
US7432044B2 (en) 2004-07-26 2008-10-07 Genentech, Inc. Methods and compositions for modulating hepatocyte growth factor activation
US20070286855A1 (en) * 2004-08-03 2007-12-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Improving treatments
PL2213683T3 (pl) 2004-08-04 2013-10-31 Mentrik Biotech Llc WARIANTY REGIONÓW Fc
PL2990422T3 (pl) 2004-09-03 2018-11-30 Genentech, Inc. Humanizowani antagoniści anty-beta7 i ich zastosowania
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
EP1791565B1 (en) 2004-09-23 2016-04-20 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
WO2006038212A2 (en) * 2004-10-04 2006-04-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer
BRPI0516297A (pt) * 2004-10-05 2008-09-02 Genentech Inc métodos de tratamento de vasculite e artigos de fabricação
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
AU2005317047A1 (en) * 2004-11-05 2006-06-22 Cephalon, Inc. Cancer treatments
EP2332985A3 (en) 2004-11-12 2012-01-25 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
FR2879204B1 (fr) * 2004-12-15 2007-02-16 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps cytotoxique dirige contre les proliferations hematopoietiques lymphoides de type b.
EA019420B1 (ru) 2004-12-20 2014-03-31 Дженентех, Инк. Пирролидиновые ингибиторы иап (ингибиторов апоптоза)
ATE432921T1 (de) 2004-12-23 2009-06-15 Gpc Biotech Ag Quadratsäurederivate mit antiproliferativer wirkung
EP2311880A3 (en) 2005-01-05 2011-07-27 Biogen Idec MA Inc. Cripto binding molecules
ATE462726T1 (de) 2005-01-07 2010-04-15 Diadexus Inc Ovr110-antikörperzusammensetzungen und verwendungsverfahren dafür
ZA200705459B (en) * 2005-01-13 2008-09-25 Genentech Inc Treatment method
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
RU2436575C2 (ru) * 2005-01-21 2011-12-20 Астекс Терапьютикс Лимитед Соединения для использования в фармацевтике
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
KR101346886B1 (ko) 2005-01-21 2014-01-02 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 제약 화합물
CA2592177A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Genentech, Inc. Fixed dosing of her antibodies
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8029783B2 (en) 2005-02-02 2011-10-04 Genentech, Inc. DR5 antibodies and articles of manufacture containing same
DOP2006000029A (es) * 2005-02-07 2006-08-15 Genentech Inc Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas)
US20060251617A1 (en) * 2005-02-15 2006-11-09 Chiron Corporation Methods for treating lymphomas
WO2006089141A2 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Dana-Farber Cancer Institute Antibodies against cxcr4 and methods of use thereof
ZA200707078B (en) 2005-02-23 2008-11-26 Genentech Inc Extending time to disease progression or survival in cancer patients
TW200714289A (en) * 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US10058621B2 (en) 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
US20160355591A1 (en) 2011-05-02 2016-12-08 Immunomedics, Inc. Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies
US20100015638A1 (en) * 2005-03-31 2010-01-21 Susumu Uchiyama Method for production of antibody directed against cell membrane surface antigen epitope and assaying method
EP2143795B1 (en) * 2005-03-31 2011-07-20 Biomedics Inc. Anti-CD20 monoclonal antibody
US8475794B2 (en) 2005-04-06 2013-07-02 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with anti-CD74 antibodies provides enhanced toxicity to malignancies, Autoimmune disease and other diseases
US8349332B2 (en) 2005-04-06 2013-01-08 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multiple signaling pathways induced by hexavalent, monospecific and bispecific antibodies for enhanced toxicity to B-cell lymphomas and other diseases
AU2006235258A1 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Cancer-related genes
EP1865981A2 (en) 2005-04-07 2007-12-19 Chiron Corporation Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment
AR053579A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-09 Genentech Inc Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii)
JP2008538767A (ja) * 2005-04-22 2008-11-06 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｃｄ２０抗体による認知症又はアルツハイマー病の治療方法
CA2607256A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Cold Spring Harbor Laboratory Composition and methods for cancer diagnosis utilizing the mir 17-92 cluster
EP3263581B2 (en) 2005-05-17 2025-07-09 University of Connecticut Compositions and methods for immunomodulation in an organism
US7430425B2 (en) * 2005-05-17 2008-09-30 Telecommunication Systems, Inc. Inter-carrier digital message with user data payload service providing phone number only experience
MX2007014497A (es) * 2005-05-20 2008-02-07 Genentech Inc Pretratamiento de una muestra biologica de un sujeto con enfermedad autoinmune.
AU2006250888A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Avesthagen Limited A method for the production of a monoclonal antibody to CD20 for the treatment of B-cell lymphoma
GB0510790D0 (en) 2005-05-26 2005-06-29 Syngenta Crop Protection Ag Anti-CD16 binding molecules
EP1871163A2 (en) 2005-06-06 2008-01-02 Genentech, Inc. Transgenic models for different genes and their use for gene characterization
CN104072614B (zh) 2005-07-08 2017-04-26 生物基因Ma公司 抗-αvβ6 抗体及其用途
US7557190B2 (en) 2005-07-08 2009-07-07 Xencor, Inc. Optimized proteins that target Ep-CAM
JP2009501913A (ja) 2005-07-21 2009-01-22 ゲンマブ エー／エス Ｆｃ受容体と結合する抗体原薬に関する効力アッセイ
US20080279850A1 (en) * 2005-07-25 2008-11-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. B-Cell Reduction Using CD37-Specific and CD20-Specific Binding Molecules
SG155912A1 (en) * 2005-07-25 2009-10-29 Trubion Pharmaceuticals Inc B-cell reduction using cd37-specific and cd20-specific binding molecules
NZ565173A (en) 2005-07-25 2012-01-12 Emergent Product Dev Seattle Single dose use of CD20 scFv for rheumatoid arthritis
WO2007016285A2 (en) 2005-07-28 2007-02-08 Novartis Ag M-csf specific monoclonal antibody and uses thereof
JP2009504183A (ja) 2005-08-15 2009-02-05 ジェネンテック・インコーポレーテッド 遺伝子破壊、それに関連する組成物および方法
EP1762575A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-14 Ganymed Pharmaceuticals AG Identification of tumor-associated antigens for diagnosis and therapy
CA2624189A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Xencor, Inc. Fc variants with optimized fc receptor binding properties
EP2465870A1 (en) 2005-11-07 2012-06-20 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
KR101442266B1 (ko) 2005-11-18 2014-11-04 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 항-알파2 인테그린 항체 및 이의 용도
AU2006335053A1 (en) 2005-11-21 2007-07-19 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
CA2629306A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Genentech, Inc. Methods and compositions related to b cell assays
RU2470941C2 (ru) 2005-12-02 2012-12-27 Дженентек, Инк. Связывающие полипептиды и их применения
EP2623516B1 (en) 2005-12-02 2015-07-15 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of diseases and disorders associated with cytokine signaling involving antibodies that bind to il-22 and il-22r
US20070136826A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-14 Biogen Idec Inc. Anti-mouse CD20 antibodies and uses thereof
CA2632094C (en) 2005-12-02 2015-01-27 Wayne A. Marasco Carbonic anhydrase ix (g250) antibodies and methods of use thereof
CA2633887C (en) 2005-12-15 2015-12-22 Genentech, Inc. Methods and compositions for targeting polyubiquitin
US8247557B2 (en) 2005-12-19 2012-08-21 Genentech, Inc. IAP inhibitors
RU2450020C2 (ru) 2006-01-05 2012-05-10 Дженентек, Инк. АНТИТЕЛА ПРОТИВ EphB4 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
DK1976884T3 (da) 2006-01-20 2013-02-25 Genentech Inc Anti-ephrinb2-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf.
US7803561B2 (en) 2006-02-06 2010-09-28 Rhode Island Hospital GPR30 estrogen receptor in breast cancers
CA2638821A1 (en) 2006-02-17 2007-10-11 Genentech, Inc. Gene disruptons, compositions and methods relating thereto
WO2007103469A2 (en) 2006-03-06 2007-09-13 Aeres Biomedical Ltd. Humanized anti-cd22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
US7829086B2 (en) 2006-03-06 2010-11-09 Medimmune, Llc Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
WO2007102200A1 (ja) 2006-03-07 2007-09-13 Osaka University 抗ｃｄ２０モノクローナル抗体
EP2946786A1 (en) 2006-03-08 2015-11-25 Wake Forest University Health Sciences Soluble monomeric Ephrin A1
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
JP2009529915A (ja) 2006-03-20 2009-08-27 ゾーマ テクノロジー リミテッド ガストリン物質に対して特異的なヒト抗体および方法
US20090220504A1 (en) 2006-03-21 2009-09-03 Anan Chuntharapai Combinatorial therapy
US20090130108A1 (en) 2006-03-21 2009-05-21 The Regents Of The University Of California N-Cadherin and Ly6 E: Targets for Cancer Diagnosis and Therapy
US20100278821A1 (en) 2006-03-21 2010-11-04 The Regents Of The University Of California N-cadherin: target for cancer diagnosis and therapy
SG170728A1 (en) 2006-03-23 2011-05-30 Novartis Ag Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics
US8221966B2 (en) 2006-03-31 2012-07-17 Dana Farber Cancer Institute Methods of determining cellular chemosensitivity
CA2647277A1 (en) 2006-04-05 2007-11-08 Genentech, Inc. Method for using boc/cdo to modulate hedgehog signaling
US7846724B2 (en) 2006-04-11 2010-12-07 Hoffmann-La Roche Inc. Method for selecting CHO cell for production of glycosylated antibodies
US20080014203A1 (en) 2006-04-11 2008-01-17 Silke Hansen Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
KR20090010194A (ko) 2006-04-13 2009-01-29 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스, 인크. 암의 치료, 진단 또는 검출 방법
EP2011870A4 (en) 2006-04-14 2010-09-15 Medical & Biol Lab Co Ltd MUTANT POLYPEPTIDE WITH EFFECTOR FUNCTION
EP2010662A2 (en) 2006-04-19 2009-01-07 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
US7727525B2 (en) 2006-05-11 2010-06-01 City Of Hope Engineered anti-CD20 antibody fragments for in vivo targeting and therapeutics
PL2032606T3 (pl) 2006-05-30 2014-04-30 Genentech Inc Przeciwciała i immunokoniugaty oraz ich zastosowania
AU2007257692B2 (en) 2006-06-12 2013-11-14 Aptevo Research And Development Llc Single-chain multivalent binding proteins with effector function
RU2499001C2 (ru) 2006-06-30 2013-11-20 Ново Нордиск А/С Антитела к nkg2a и их применения
EA200970108A1 (ru) 2006-07-10 2009-12-30 Байоджен Айдек Ма Инк. Композиции и способы для ингибирования роста smad4-дефицитных форм рака
JP5248494B2 (ja) 2006-07-11 2013-07-31 ユニバーシティ・オブ・メディシン・アンド・デンティストリー・オブ・ニュージャージー タンパク質、それをコードする核酸および関連する使用方法
US20100098632A1 (en) * 2006-07-12 2010-04-22 Russell Stephen J Hydroxyapatite particles
CA2659820A1 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Novartis Ag Ephb3-specific antibody and uses thereof
JP5244103B2 (ja) 2006-08-09 2013-07-24 ホームステッド クリニカル コーポレイション 器官特異的蛋白質およびその使用方法
SI2059535T1 (sl) 2006-08-18 2014-03-31 Novartis Ag Za prlr specifiäśno protitelo in njegove uporabe
BRPI0715703A2 (pt) 2006-08-22 2013-09-17 G2 Inflammation Pty Ltd anticorpos anti-c5ar com propriedades melhoradas
EP2423332A1 (en) 2006-08-25 2012-02-29 Oncotherapy Science, Inc. Prognostic markers and therapeutic targets for lung cancer
US8372399B2 (en) * 2006-08-31 2013-02-12 Cardiac Pacemakers, Inc. Bispecific antibodies and agents to enhance stem cell homing
US20080058922A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and devices employing vap-1 inhibitors
US8636995B2 (en) * 2006-08-31 2014-01-28 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and devices to regulate stem cell homing
WO2008033782A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker
CN101557818A (zh) 2006-10-03 2009-10-14 新泽西医科和牙科大学 Atap肽、编码atap肽的核酸以及相关的应用方法
US9382327B2 (en) 2006-10-10 2016-07-05 Vaccinex, Inc. Anti-CD20 antibodies and methods of use
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
NZ576132A (en) 2006-10-27 2012-04-27 Genentech Inc Antibodies and immunoconjugates and uses therefor
JP5519287B2 (ja) 2006-11-02 2014-06-11 ダニエル・ジェイ・カポン 可動部を備えたハイブリッド免疫グロブリン
JP5537946B2 (ja) 2006-11-22 2014-07-02 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｇｆ−ｉｒを含むチロシンキナーゼ受容体に対する改変タンパク質に基づく標的治療薬
EP2104513B1 (en) 2006-11-27 2015-05-20 diaDexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
EA200900767A1 (ru) 2006-12-07 2009-12-30 Новартис Аг Антагонистические антитела против ephb3
NZ577150A (en) 2006-12-19 2012-04-27 Genentech Inc Imidazopyridine inhibitors of iap
WO2008097497A2 (en) 2007-02-02 2008-08-14 Adnexus, A Bristol-Myers Squibb R & D Company Vegf pathway blockade
NZ578701A (en) 2007-02-09 2012-02-24 Genentech Inc Anti-robo4 antibodies and uses therefor
WO2008100624A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Antibodies against erbb3 and uses thereof
DK2436781T3 (en) 2007-02-22 2016-01-11 Genentech Inc Methods for the detection of inflammatory bowel disease
DK2132573T3 (da) 2007-03-02 2014-07-14 Genentech Inc Forudsigelse af respons på en her-dimeriseringsinhibitor på basis af lav her3-ekspression
IN2009DN05758A (pl) 2007-03-12 2015-07-24 Esbatech Ag
EP2474556A3 (en) 2007-03-14 2012-10-17 Novartis AG APCDD1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
SI2155248T1 (sl) 2007-04-12 2015-12-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Ciljanje ABCB5 za zdravljenje raka
FR2915398B1 (fr) * 2007-04-25 2012-12-28 Lab Francais Du Fractionnement "ensemble de moyens pour le traitement d'une pathologie maligne, d'une maladie auto-immune ou d'une maladie infectieuse"
MX2009011783A (es) 2007-04-30 2009-12-04 Genentech Inc Inhibidores de iap.
PL2173381T3 (pl) 2007-05-14 2014-03-31 Novimmune Sa Polipeptydy o zmodyfikowanych funkcjach efektorowych wiążące się z receptorem Fc
EP2019101A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-28 GPC Biotech AG Pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4-one useful as Kinase Inhibitor
PE20090321A1 (es) 2007-06-04 2009-04-20 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch1 nrr, metodo de preparacion y composicion farmaceutica
SG10201608952QA (en) 2007-06-07 2016-12-29 Genentech Inc C3b antibodies and methods for the prevention and treatment of complement- associated disorders
CN111253484A (zh) 2007-06-25 2020-06-09 艾斯巴技术-诺华有限责任公司 修饰抗体的方法和具有改善的功能性质的修饰抗体
KR101530723B1 (ko) * 2007-06-25 2015-06-22 에스바테크 - 어 노바티스 컴파니 엘엘씨 단일 쇄 항체의 서열에 기초한 공학처리 및 최적화
HUE061746T2 (hu) 2007-07-09 2023-08-28 Genentech Inc Diszulfidkötés redukciójának megelõzése polipeptidek rekombináns elõállítása során
RU2511410C3 (ru) 2007-07-16 2021-06-15 Дженентек, Инк. АНТИ-CD79b АНТИТЕЛА И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US9845355B2 (en) 2007-07-16 2017-12-19 Genentech, Inc. Humanized anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
EP2178916B1 (en) * 2007-07-31 2014-12-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Human antibodies to human cd20 and method of using thereof
CA2695237A1 (en) 2007-08-02 2009-04-30 Novimmune S.A. Anti-rantes antibodies and methods of use thereof
US8709731B2 (en) 2007-08-24 2014-04-29 Oncotherapy Science, Inc. DKK1 oncogene as therapeutic target for cancer and a diagnosing marker
TW200920405A (en) 2007-08-24 2009-05-16 Oncotherapy Science Inc PKIB and NAALADL2 for target genes of prostate cancer therapy and diagnosis
JP5963341B2 (ja) 2007-09-14 2016-08-10 アムジエン・インコーポレーテツド 均質な抗体集団
SG193868A1 (en) 2007-09-26 2013-10-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Modified antibody constant region
ES2565202T3 (es) 2007-10-16 2016-04-01 Zymogenetics, Inc. Combinación de activador transmembrana y modulador de calcio e interactor de ligando de ciclofilina (TACI) y agentes anti-CD20 para tratamiento de enfermedades autoinmunitarias
EP3441402A1 (en) * 2007-10-30 2019-02-13 Genentech, Inc. Antibody purification by cation exchange chromatography
EP3360567A1 (en) 2007-11-07 2018-08-15 Genentech, Inc. Amp for use in treating microbial disorders
BRPI0820343A2 (pt) 2007-11-08 2017-08-22 Genentech Inc Anticorpos de antifator b e seus usos
ES2395784T3 (es) 2007-11-12 2013-02-15 Theraclone Sciences, Inc. Composiciones y métodos para la terapia y diagnosis de la influenza
WO2009064944A2 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Nuvelo, Inc. Antibodies to lrp6
TWI468417B (zh) 2007-11-30 2015-01-11 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ抗體
US20110038935A1 (en) 2007-12-06 2011-02-17 Marasco Wayne A Antibodies against influenza virus and methods of use thereof
DK2235059T3 (en) 2007-12-26 2015-03-30 Xencor Inc FC-VERSIONS OF MODIFIED BINDING TO FcRn
WO2009086514A1 (en) 2007-12-28 2009-07-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized monoclonal antibodies and methods of use
US7914785B2 (en) 2008-01-02 2011-03-29 Bergen Teknologieverforing As B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
EP2077281A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
EP2238165B1 (en) 2008-01-07 2017-07-05 Government of the United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Anti-hiv domain antibodies and method of making and using same
EP2085095B1 (en) 2008-01-17 2012-03-07 Philogen S.p.A. Combination of an anti-EDb fibronectin antibody-IL-2 fusion protein, and a molecule binding to B cells, B cell progenitors and/or their cancerous counterpart
JP5523345B2 (ja) 2008-01-18 2014-06-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｋ６３結合型ポリユビキチンを標的とする方法と組成物
AR070141A1 (es) 2008-01-23 2010-03-17 Glenmark Pharmaceuticals Sa Anticuerpos humanizados especificos para el factor von willebrand
JP5774312B2 (ja) 2008-01-24 2015-09-09 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ヒト化抗ヒトｎｋｇ２ａモノクローナル抗体
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
CA2713504A1 (en) 2008-01-31 2009-08-13 Genentech, Inc. Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
WO2009103113A1 (en) 2008-02-20 2009-08-27 G2 Inflammation Pty Ltd HUMANIZED ANTI-C5aR ANTIBODIES
US12492253B1 (en) 2008-02-25 2025-12-09 Xencor, Inc. Anti-human C5 antibodies
US20090252725A1 (en) * 2008-03-07 2009-10-08 Biogen Idec Ma Inc. Use of CD23 Antibodies to Treat Malignancies in Patients with Poor Prognosis
MX2010009885A (es) 2008-03-10 2010-11-30 Theraclone Sciences Inc Composiciones y métodos para la terapia y diagnóstico de citomegalovirus.
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
SI2279412T1 (sl) 2008-04-09 2017-10-30 Genentech, Inc., Novi sestavki in postopki za zdravljenje imunsko povezanih bolezni
PT2132228E (pt) 2008-04-11 2011-10-11 Emergent Product Dev Seattle Imunoterapia de cd37 e sua combinação com um quimioterápico bifuncional
EP2112152A1 (en) 2008-04-22 2009-10-28 GPC Biotech AG Dihydropteridinones as Plk Inhibitors
EP2112150B1 (en) 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
AU2009241589B2 (en) 2008-04-29 2013-10-10 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
AR071874A1 (es) 2008-05-22 2010-07-21 Bristol Myers Squibb Co Proteinas de dominio de armazon basadas en fibronectina multivalentes
RU2010153580A (ru) 2008-06-03 2012-07-20 Эбботт Лэборетриз (Us) Иммуноглобулины с двумя вариабельными доменами и их применение
UY31861A (es) 2008-06-03 2010-01-05 Abbott Lab Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma
PE20110223A1 (es) 2008-06-10 2011-05-07 Abbvie Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-e][1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PIRAZIN, COMO INHIBIDORES DE QUINASA
MX346024B (es) 2008-06-25 2017-03-02 Esbatech Alcon Biomed Res Unit Optimización de solubilidad de inmuno-aglutinantes.
WO2010006060A2 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Abbott Laboratories Prostaglandin e2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
DK2318832T3 (da) 2008-07-15 2014-01-20 Academia Sinica Glycan-arrays på PTFE-lignende aluminiumcoatede objektglas og relaterede fremgangsmåder
BRPI0917204A2 (pt) * 2008-07-21 2015-12-01 Immunomedics Inc variantes estruturais de anticorpos para melhores características terapêuticas
EP2323679A4 (en) 2008-07-25 2012-08-22 Univ Colorado CLIP INHIBITORS AND METHODS FOR MODULATING IMMUNE FUNCTION
CA2730448A1 (en) 2008-08-02 2010-02-11 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
US20110151538A1 (en) 2008-08-07 2011-06-23 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Affinity purification by cohesin-dockerin interaction
EP3301116A1 (en) 2008-08-25 2018-04-04 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Conserved influenza hemagglutinin epitope and antibodies thereto
TW201014605A (en) 2008-09-16 2010-04-16 Genentech Inc Methods for treating progressive multiple sclerosis
JP5670335B2 (ja) * 2008-09-25 2015-02-18 セファロン、インク． ベンダムスチン液体製剤
WO2010039832A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Genentech, Inc. Anti-notch2 antibodies and methods of use
NZ592436A (en) 2008-11-06 2012-10-26 Glenmark Pharmaceuticals Sa Treatment with anti-alpha2 integrin antibodies
HUE032693T2 (en) 2008-11-22 2017-10-30 Hoffmann La Roche Use of anti-vegf antibody in combination with chemotherapy for treating breast cancer
TWI496582B (zh) 2008-11-24 2015-08-21 必治妥美雅史谷比公司 雙重專一性之ｅｇｆｒ／ｉｇｆｉｒ結合分子
AU2009324939B2 (en) 2008-11-25 2015-07-09 Genentech, Inc. Isoform specific anti-HER4 antibodies
JP5773315B2 (ja) 2008-11-27 2015-09-02 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 膵癌のバイオマーカーとしてのｃｘｃｌ４ｌ１
NZ717213A (en) 2008-12-09 2017-10-27 Genentech Inc Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
US20120027722A1 (en) 2008-12-17 2012-02-02 Medical Research Council Hepatitis c virus combination therapy
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
US20110142836A1 (en) * 2009-01-02 2011-06-16 Olav Mella B-cell depleting agents for the treatment of chronic fatigue syndrome
KR20110117652A (ko) 2009-01-06 2011-10-27 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 동맥경화증의 치료를 위한 ｂ세포 감소 제제
WO2010083276A1 (en) * 2009-01-15 2010-07-22 Cephalon, Inc. Novel forms of bendamustine free base
JP5936112B2 (ja) 2009-02-11 2016-06-15 アルブミディクス アクティーゼルスカブ アルブミン変異体及び複合体
PT3903829T (pt) 2009-02-13 2023-06-02 Immunomedics Inc Imunoconjugados com uma ligação intracelular clivável
EP2402439B1 (en) 2009-02-27 2018-12-12 Order-made Medical Research Inc. A method for preparing a hybridoma cell by transplanting breast cancer cells
SI3260136T1 (sl) 2009-03-17 2021-05-31 Theraclone Sciences, Inc. Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa
WO2010108127A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Genentech, Inc. Bispecific anti-her antibodies
AR075925A1 (es) 2009-03-25 2011-05-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-alfa5beta1 (alfa5beta1: glicoproteina integrina) y sus usos
HRP20150965T1 (hr) 2009-03-25 2015-11-06 Genentech, Inc. Anti-fgr3 protutijela i metode koje ih koriste
TW201038286A (en) 2009-04-01 2010-11-01 Genentech Inc Anti-FcRH5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
JP5501439B2 (ja) 2009-04-02 2014-05-21 ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト 完全長抗体と単鎖Ｆａｂフラグメントとを含む多重特異的抗体
US20100297127A1 (en) 2009-04-08 2010-11-25 Ghilardi Nico P Use of il-27 antagonists to treat lupus
WO2010121125A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Wake Forest University Health Sciences Il-13 receptor binding peptides
CN102459340A (zh) 2009-04-23 2012-05-16 特罗科隆科学有限公司 粒性白血细胞-巨噬细胞菌落-刺激因子(gm-csf)中和抗体
US20110008766A1 (en) * 2009-05-01 2011-01-13 Abbott Laboratories Dual Variable Domain Immunoglobulins and Uses Thereof
WO2010128407A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Novimmune S.A. Anti-il-17f antibodies and methods of use thereof
AU2010249787A1 (en) 2009-05-20 2011-12-22 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
WO2010138184A2 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Synageva Biopharma Corp. Avian derived antibodies
EP2896404B1 (en) 2009-06-04 2017-08-02 Novartis AG Methods for identification of sites for IgG conjugation
WO2010146059A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
US20120101262A1 (en) 2009-06-25 2012-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Protein purification by caprylic acid (octanoic acid) precipitation
AU2010268690B2 (en) 2009-07-03 2011-11-10 Avipep Pty Ltd Immuno-conjugates and methods for producing them
US8765431B2 (en) 2009-07-23 2014-07-01 The Regents Of The University Of Michigan Method for enzymatic production of decarboxylated polyketides and fatty acids
SG178177A1 (en) 2009-07-31 2012-03-29 Genentech Inc Inhibition of tumor metastasis using bv8- or g-csf-antagonists
AU2010282733B2 (en) 2009-08-11 2016-07-14 Genentech, Inc. Production of proteins in glutamine-free cell culture media
SG194395A1 (en) 2009-08-15 2013-11-29 Genentech Inc Anti-angiogenesis therapy for the treatment of previously treated breast cancer
US9321823B2 (en) 2009-09-02 2016-04-26 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
RU2421217C2 (ru) * 2009-09-03 2011-06-20 Учреждение Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН (ГНЦ РАМН) Способ дифференцированного лечения диффузных в-крупноклеточных лимфосарком лимфоидных органов взрослых
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
SG10201408401RA (en) 2009-09-16 2015-01-29 Genentech Inc Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof
WO2011034660A1 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Immunomedics, Inc. Class i anti-cea antibodies and uses thereof
US20120178910A1 (en) 2009-09-23 2012-07-12 Medarex, Inc. Cation exchange chromatography (methods)
CA2775159A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Shanghai National Engineering Research Center Of Antibody Medicine Co., Ltd. Method of acquiring proteins with high affinity by computer aided design
KR20140015139A (ko) * 2009-10-15 2014-02-06 애브비 인코포레이티드 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
WO2011047267A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Genentech, Inc. Chimeric fibroblast growth factors with altered receptor specificity
HUE026447T2 (en) 2009-10-16 2016-05-30 Novartis Ag Pharmacodynamic tumor response biomarkers
JP5889794B2 (ja) 2009-10-19 2016-03-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 肝細胞増殖因子アクチベーターの調節
NZ599337A (en) 2009-10-22 2013-05-31 Genentech Inc Anti-hepsin antibodies and methods using same
BR112012009409A2 (pt) 2009-10-22 2017-02-21 Genentech Inc método de identificação de uma substância inibidora, molécula antagonista, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, método para fabricar a molécula, composição, artigo de fabricação, método de inibição de uma atividade biológica, método de tratamento de uma condição patológica, método para detectar msp em uma amostra e método para detectar hepsina em uma amostra
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
HUE067718T2 (hu) 2009-10-26 2024-11-28 Hoffmann La Roche Eljárás glikozilált immunglobulin elõállítására
UY32979A (es) * 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
EP2325185A1 (en) 2009-10-28 2011-05-25 GPC Biotech AG Plk inhibitor
BR112012009450A2 (pt) 2009-10-30 2017-05-23 Novozymes Biopharma Dk As variantes de albumina
EP2496944A2 (en) 2009-11-05 2012-09-12 Novartis AG Biomarkers predictive of progression of fibrosis
MX2012005168A (es) 2009-11-05 2012-06-08 Genentech Inc Metodos y composicion para secrecion de polipeptidos heterologos.
EP2501800A4 (en) 2009-11-17 2013-05-22 Musc Found For Res Dev HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST HUMAN NUCLEOLIN
SG10201408598XA (en) 2009-11-30 2015-02-27 Genentech Inc Antibodies for treating and diagnosing tumors expressing slc34a2 (tat211 = seqid2 )
UY33071A (es) 2009-12-01 2011-05-31 Abbott Lab Nuevos compuestos tricíclicos
US8785639B2 (en) 2009-12-01 2014-07-22 Abbvie Inc. Substituted dihydropyrazolo[3,4-D]pyrrolo[2,3-B]pyridines and methods of use thereof
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
ES2978177T3 (es) 2009-12-02 2024-09-06 Immunomedics Inc Combinación de radio inmunoterapia y conjugados anticuerpo-fármaco para mejorar la terapia contra el cáncer
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
KR20120123299A (ko) 2009-12-04 2012-11-08 제넨테크, 인크. 다중특이적 항체, 항체 유사체, 조성물 및 방법
JP5677451B2 (ja) 2009-12-10 2015-02-25 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 優先的にヒトｃｓｆ１ｒ細胞外ドメイン４に結合する抗体及びそれらの使用
ES2565208T3 (es) 2009-12-11 2016-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos anti-VEGF-C y métodos de uso de los mismos
RU2609658C2 (ru) 2009-12-21 2017-02-02 Дженентек, Инк. Состав, содержащий антитело
TW201130971A (en) 2009-12-23 2011-09-16 Genentech Inc Anti-Bv8 antibodies and uses thereof
WO2011075786A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Avipep Pty Ltd Immuno-conjugates and methods for producing them 2
ES2701626T3 (es) 2009-12-28 2019-02-25 Oncotherapy Science Inc Anticuerpos anti-CDH3 y sus usos
US20110159588A1 (en) 2009-12-30 2011-06-30 Kui Lin Methods for Modulating a PDGF-AA Mediated Biological Response
EP2523976B1 (en) 2010-01-11 2018-04-25 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of immunomodulatory effects in humans treated with anti-cd200 antibodies
EP2523680A4 (en) * 2010-01-11 2013-06-19 Ct Molecular Med & Immunology REINFORCED CYTOTOXICITY OF ANTIBODIES TO CD74 AND HLA-DR WITH INTERFERON GAMMA
US20120288499A1 (en) 2010-01-15 2012-11-15 Armand Bensussan Methods for diagnosis and treatment of cutaneous t cell lymphomas
WO2011097527A2 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Xencor, Inc. Immunoprotection of therapeutic moieties using enhanced fc regions
AU2011214465A1 (en) 2010-02-10 2012-08-30 Novartis Ag Methods and compounds for muscle growth
JP5841072B2 (ja) * 2010-02-10 2016-01-06 イミュノジェン・インコーポレーテッド Ｃｄ２０抗体およびその使用
TW201129383A (en) * 2010-02-10 2011-09-01 Immunogen Inc CD20 antibodies and uses thereof
AU2011215750A1 (en) 2010-02-11 2012-08-23 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic methods using an ti-CD200 antibodies
US8927693B2 (en) 2010-02-18 2015-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold domain proteins that bind IL-23
US9556249B2 (en) 2010-02-18 2017-01-31 Genentech, Inc. Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
WO2011104604A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Anti-alpha2 integrin antibodies and their uses
NZ601293A (en) 2010-02-23 2014-10-31 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
KR102104197B1 (ko) 2010-02-23 2020-04-24 제넨테크, 인크. 난소암의 치료를 위한 항혈관신생 요법
KR101656548B1 (ko) 2010-03-05 2016-09-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 인간 ｃｓｆ-1ｒ에 대한 항체 및 이의 용도
EP2542588A1 (en) 2010-03-05 2013-01-09 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r and uses thereof
RU2587625C2 (ru) 2010-03-24 2016-06-20 Дженентек, Инк. Анти-lrp6 антитела
AR080793A1 (es) 2010-03-26 2012-05-09 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos
EP3208281A1 (en) 2010-03-29 2017-08-23 Zymeworks, Inc. Antibodies with enhanced or suppressed effector function
MX2012011112A (es) 2010-03-31 2012-10-15 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-cd40.
EP4450523A3 (en) 2010-04-02 2025-03-12 Amunix Pharmaceuticals, Inc. Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same
EP2374816B1 (en) 2010-04-07 2016-09-28 Agency For Science, Technology And Research Binding molecules against Chikungunya virus and uses thereof
US10233228B2 (en) 2010-04-09 2019-03-19 Albumedix Ltd Albumin derivatives and variants
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
CN105175532B (zh) 2010-04-13 2023-01-17 百时美施贵宝公司 结合pcsk9的基于纤连蛋白的支架域蛋白质
WO2011133931A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Genentech, Inc. Use of il-27 antagonists for treating inflammatory bowel disease
MX346731B (es) 2010-04-23 2017-03-30 Genentech Inc * Producción de proteínas heteromultiméricas.
TW201138808A (en) 2010-05-03 2011-11-16 Bristol Myers Squibb Co Serum albumin binding molecules
RU2636461C2 (ru) 2010-05-03 2017-11-23 Дженентек, Инк. Композиции и способы для диагностики и лечения опухоли
WO2011140254A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Adimab, Llc Antibodies against epidermal growth factor receptor (egfr) and uses thereof
WO2011140151A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Dyax Corp. Antibodies against epidermal growth factor receptor (egfr)
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
EP3299380B1 (en) 2010-05-25 2024-08-28 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of purifying polypeptides
WO2011150133A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins having improved stability
AU2011261161A1 (en) 2010-06-01 2013-01-10 Ludwig Institute For Cancer Research Limited Antibodies directed to the unprocessed receptor tyrosine kinase c-Met
WO2011153243A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer
EP2575882B1 (en) 2010-06-02 2017-11-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized monoclonal antibodies and methods of use
RU2613886C2 (ru) 2010-06-03 2017-03-21 Дженентек, Инк. Антитела и иммуноконъюгаты, визуализируемые при помощи иммуно-позитрон-эмиссионной томографии, и способы их применения
KR101839163B1 (ko) 2010-06-08 2018-03-15 제넨테크, 인크. 시스테인 조작된 항체 및 접합체
KR101885388B1 (ko) 2010-06-18 2018-08-03 제넨테크, 인크. 항-Ａｘｌ 항체 및 사용 방법
CA2801210C (en) 2010-06-19 2020-07-21 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Anti-gd2 antibodies
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
WO2012010582A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Roche Glycart Ag Anti-cxcr5 antibodies and methods of use
US20130177500A1 (en) 2010-07-23 2013-07-11 Trustee Of Boston University Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
BR112013002535A2 (pt) 2010-08-03 2019-09-24 F. Hoffmann - La Roche Ag biomarcadores de leucemia linfocítica crônica (cll)
CA2807014A1 (en) 2010-08-03 2012-02-09 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CA2807552A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
WO2012021786A2 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Theraclone Sciences, Inc. Anti-hemagglutinin antibody compositions and methods of use thereof
EA034742B1 (ru) 2010-08-13 2020-03-16 Роше Гликарт Аг Антитела к fap, полинуклеотид, вектор и клетка для их получения и их применения
KR101653030B1 (ko) 2010-08-13 2016-08-31 로슈 글리카트 아게 항-테나신-c a２ 항체 및 이의 사용 방법
MX2013001267A (es) 2010-08-13 2013-04-10 Genentech Inc ANTICUERPOS A IL-1ß E EIL-18 PARA TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD.
WO2012025530A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies comprising a disulfide stabilized - fv fragment
EP2444484B1 (en) 2010-08-25 2019-02-06 Order-made Medical Research Inc. Method for producing antibodies using cancer cells
SG187938A1 (en) 2010-08-26 2013-04-30 Abbvie Inc Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
SG10201506782XA (en) 2010-08-27 2015-10-29 Stem Centrx Inc Notum protein modulators and methods of use
EP2611465A4 (en) 2010-08-31 2014-06-04 Theraclone Sciences Inc ANTIBODIES FOR NEUTRALIZING THE HUMAN IMMUNODICITY VIRUS (HIV)
JP2013537966A (ja) 2010-08-31 2013-10-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド バイオマーカー及び治療の方法
WO2012030512A1 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Percivia Llc. Flow-through protein purification process
WO2012031273A2 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Stem Centrx, Inc. Novel modulators and methods of use
US8637642B2 (en) 2010-09-29 2014-01-28 Seattle Genetics, Inc. Antibody drug conjugates (ADC) that bind to 191P4D12 proteins
LT4108671T (lt) 2010-10-01 2025-01-10 Modernatx, Inc. Modifikuoti nukleozidai, nukleotidai, nukleorūgštys bei jų panaudojimas
JP5974012B2 (ja) 2010-10-05 2016-08-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 突然変異体スムースンド及びその使用方法
CA2814026C (en) 2010-10-08 2017-07-11 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. Moesin fragments associated with aplastic anemia
EP2624852B1 (en) 2010-10-08 2016-12-14 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd Diagnostic and therapeutic uses of moesin fragments
KR101641756B1 (ko) 2010-10-08 2016-07-21 상하이 켁신 바이오테크 씨오., 엘티디. 모에신 단편 및 그의 용도
WO2012045274A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. Moesin modulators and uses thereof
KR101571940B1 (ko) 2010-10-08 2015-11-25 상하이 켁신 바이오테크 씨오., 엘티디. 면역성 혈소판 감소증과 관련된 모에신 단편
SI2635601T1 (sl) 2010-11-04 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-il-23-protitelesa
KR102116202B1 (ko) 2010-11-08 2020-05-28 제넨테크, 인크. 피하 투여용 항―ｉｌ―6 수용체 항체
EA201390669A1 (ru) 2010-11-10 2013-11-29 Дженентек, Инк. Способы и композиции для иммунотерапии заболеваний нервной системы
RU2013127625A (ru) 2010-11-18 2014-12-27 Зе Дженерал Хоспитал Корпорейшен Новые композиции и применения антигипертензивных средств для терапии рака
SG10201601792UA (en) 2010-12-08 2016-04-28 Stemcentrx Inc Novel modulators and methods of use
KR101615420B1 (ko) 2010-12-16 2016-04-26 제넨테크, 인크. Th2 억제에 관한 진단 및 치료
MA34881B1 (fr) 2010-12-20 2014-02-01 Genentech Inc Anticorps et immunoconjugués anti-mésothéline
JP2014511106A (ja) 2010-12-22 2014-05-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｃｓｋ９抗体及び使用方法
EP2655411A1 (en) 2010-12-22 2013-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold domain proteins that bind il-23
BR112013016235B1 (pt) 2010-12-22 2020-03-31 Cephalon Australia Pty Ltd Anticorpo isolado, uso de um anticorpo, ácido nucleico, célula transformada e composição farmacêutica
EP2655413B1 (en) 2010-12-23 2019-01-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
CA3027071A1 (en) 2011-01-14 2013-07-19 The Regents Of The University Of California Therapeutic antibodies against ror-1 protein and methods for use of same
AR085138A1 (es) 2011-02-04 2013-09-11 Genentech Inc VARIANTES DE Fc Y METODOS PARA SU PRODUCCION
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
CN103687619A (zh) 2011-02-14 2014-03-26 特罗科隆科学有限公司 用于对流行性感冒进行治疗以及诊断的组合物以及方法
SA112330278B1 (ar) 2011-02-18 2015-10-09 ستيم سينتركس، انك. مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام
US20140056897A1 (en) 2011-03-10 2014-02-27 Hco Antibody, Inc. Bispecific three-chain antibody-like molecules
US8609818B2 (en) 2011-03-10 2013-12-17 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
CN103533929A (zh) 2011-03-15 2014-01-22 特罗科隆科学有限公司 用于流行性感冒的治疗和诊断的组合物和方法
TWI743461B (zh) 2011-03-28 2021-10-21 法商賽諾菲公司 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白
HUE041335T2 (hu) 2011-03-29 2019-05-28 Roche Glycart Ag Antitest FC-variánsok
US8710200B2 (en) 2011-03-31 2014-04-29 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids encoding a modified erythropoietin and their expression
JP2014516511A (ja) 2011-04-07 2014-07-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｆｇｆｒ４抗体及び使用方法
US9469676B2 (en) 2011-04-13 2016-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Fc fusion proteins comprising novel linkers or arrangements
RU2013150331A (ru) 2011-04-20 2015-05-27 Рош Гликарт Аг СПОСОБ И УСТРОЙСТВА ДЛЯ рН-ЗАВИСИМОГО ПРОХОЖДЕНИЯ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА
WO2012142662A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Garvan Institute Of Medical Research Modified variable domain molecules and methods for producing and using them b
WO2012154983A2 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Biocare Medical, Llc Systems and methods for anti-pax8 antibodies
TWI547500B (zh) 2011-05-16 2016-09-01 建南德克公司 Ｆｇｆｒ１促效劑及其使用方法
JP6400470B2 (ja) 2011-05-16 2018-10-03 ジェネロン（シャンハイ）コーポレイション リミテッド 多重特異性Ｆａｂ融合タンパク質および使用法
WO2012160530A1 (en) 2011-05-26 2012-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Limited Purification of antibodies
US8691231B2 (en) 2011-06-03 2014-04-08 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of tumors expressing predominantly high affinity EGFR ligands or tumors expressing predominantly low affinity EGFR ligands with monoclonal and oligoclonal anti-EGFR antibodies
AU2012261933B2 (en) 2011-06-03 2017-06-15 Xoma Technology Ltd. Antibodies specific for TGF-beta
EP3798230B1 (en) 2011-06-06 2022-08-03 Novo Nordisk A/S Therapeutic antibodies
RU2011122942A (ru) 2011-06-08 2012-12-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" Новые ингибиторы киназ
EP2537933A1 (en) 2011-06-24 2012-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines
US20140287402A1 (en) 2011-06-27 2014-09-25 Valneva Method for screening cells
US20130004484A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Genentech, Inc. Anti-c-met antibody formulations
JP2013040160A (ja) 2011-07-01 2013-02-28 Genentech Inc 自己免疫疾患を治療するための抗ｃｄ８３アゴニスト抗体の使用
JP2014520784A (ja) * 2011-07-06 2014-08-25 モルフォシス・アー・ゲー 抗ｃｄ２０抗体と抗ｇｍ−ｃｓｆ抗体との治療的組合せおよびその使用
WO2013012733A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Biogen Idec Ma Inc. Heterodimeric fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto
US20130022551A1 (en) 2011-07-22 2013-01-24 Trustees Of Boston University DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS
AR087364A1 (es) * 2011-07-29 2014-03-19 Pf Medicament Anticuerpo anti-cxcr4 y su uso para la deteccion y dianostico de canceres
EP2742067A4 (en) 2011-08-12 2015-03-04 Omeros Corp MONOCLONAL FZD10 ANTIBODIES AND METHOD FOR THEIR USE
US20140363438A1 (en) 2011-08-17 2014-12-11 Genentech, Inc. Neuregulin antibodies and uses thereof
MX2014001736A (es) 2011-08-17 2014-03-31 Genentech Inc Inhibicion de angiogenesis en tumores refractarios.
RU2014109038A (ru) 2011-08-23 2015-09-27 Рош Гликарт Аг Антитела к хондроитинсульфат протеогликану меланомы
KR101886983B1 (ko) 2011-08-23 2018-08-08 로슈 글리카트 아게 2 개의 ｆａｂ 단편을 포함하는 fc-부재 항체 및 이용 방법
BR112014004168A2 (pt) 2011-08-23 2017-12-12 Roche Glycart Ag anticorpo biespecífico, composição farmacêutica, uso do anticorpo biespecífico, célula hospedeira procariótica ou eucariótica, método de produção de anticorpo e invenção
US8822651B2 (en) 2011-08-30 2014-09-02 Theraclone Sciences, Inc. Human rhinovirus (HRV) antibodies
US20130058947A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Stem Centrx, Inc Novel Modulators and Methods of Use
WO2013035345A2 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Osaka University Dengue-virus serotype neutralizing antibodies
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
BR112014005720A2 (pt) 2011-09-15 2017-12-12 Genentech Inc método de seleção e/ou identificação de um antagonista de usp1, antagonista de uaf1 e/ou um antagonista de id que promove uma alteração no destino celular do dito método
AR087918A1 (es) 2011-09-19 2014-04-23 Genentech Inc Tratamientos combinados que comprenden antagonistas de c-met y antagonistas de b-raf
MX2014002996A (es) 2011-09-23 2014-05-28 Roche Glycart Ag Anticuerpos anti - egfr/anti - igf-1r bisespecificos.
US20140234307A1 (en) 2011-09-27 2014-08-21 The United States Of America,As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services Method of treating multiple sclerosis by intrathecal depletion of b cells and biomarkers to select patients with progressive multiple sclerosis
SMT202200229T1 (it) 2011-10-03 2022-07-21 Modernatx Inc Nucleosidi, nucleotidi e acidi nucleici modificati e loro usi
US20130089562A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Genenthech, Inc. Methods of treating liver conditions using notch2 antagonists
KR102492792B1 (ko) 2011-10-11 2023-01-30 제넨테크, 인크. 이중특이적 항체의 개선된 어셈블리
SI2766393T1 (sl) 2011-10-14 2018-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa Anti-HtrA1 in postopki uporabe
WO2013056148A2 (en) 2011-10-15 2013-04-18 Genentech, Inc. Methods of using scd1 antagonists
CA2852800A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) A m-dc8+ monocyte depleting agent for the prevention or the treatment of a condition associated with a chronic hyperactivation of the immune system
CA2853637C (en) 2011-10-26 2023-04-04 Novartis Ag Anti-canine cd20 monoclonal antibodies and methods of use
EP2776051A4 (en) 2011-10-28 2015-06-17 Hoffmann La Roche THERAPEUTIC COMBINATIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF MELANOMA
SG11201401518TA (en) 2011-10-28 2014-05-29 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Polypeptide constructs and uses thereof
CN104053670A (zh) 2011-10-31 2014-09-17 百时美施贵宝公司 具有降低的免疫原性的纤连蛋白结合域
PT3257564T (pt) 2011-11-02 2019-03-22 Hoffmann La Roche Cromatografia de eluição e sobrecarga
CN118515766A (zh) 2011-11-16 2024-08-20 勃林格殷格翰国际有限公司 抗il-36r抗体
HK1200842A1 (en) 2011-11-18 2015-08-14 Albumedix Ltd Proteins with improved half-life and other properties
CN104066748A (zh) 2011-11-21 2014-09-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗c-met抗体的纯化
CA2857168C (en) 2011-12-01 2020-10-27 Protevobio, Inc. Protein inhibitors to complement and vegf pathways and methods of use thereof
EP2788020A4 (en) 2011-12-05 2015-04-29 Immunomedics Inc THERAPEUTIC USE OF ANTI-CD22 ANTIBODIES FOR THE INDUCTION OF TROGO CYTOSIS
US9757458B2 (en) 2011-12-05 2017-09-12 Immunomedics, Inc. Crosslinking of CD22 by epratuzumab triggers BCR signaling and caspase-dependent apoptosis in hematopoietic cancer cells
EP2791174B1 (en) 2011-12-15 2018-02-28 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r and uses thereof
RU2649364C2 (ru) 2011-12-16 2018-04-02 Модерна Терапьютикс, Инк. Составы на основе модифицированного нуклеозида, нуклеотида и нуклеиновой кислоты
WO2013096812A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Genentech, Inc. Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
CN104159920A (zh) 2011-12-30 2014-11-19 艾伯维公司 针对il-13和/或il-17的双重可变结构域免疫球蛋白
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
EP2802603A4 (en) 2012-01-09 2015-11-04 Scripps Research Inst REGIONS DETERMINING ULTRALONGUAL COMPLEMENTARYITY AND USES THEREOF
US20150011431A1 (en) 2012-01-09 2015-01-08 The Scripps Research Institute Humanized antibodies
JP2015506944A (ja) 2012-01-18 2015-03-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｆｇｆ１９修飾薬を使用する方法
PE20141561A1 (es) 2012-01-18 2014-11-12 Genentech Inc Anticuerpos anti-lrp5 y metodos de uso
SG11201404486QA (en) 2012-01-31 2014-11-27 Genentech Inc Anti-ig-e m1' antibodies and methods using same
WO2013116686A1 (en) 2012-02-02 2013-08-08 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to targeted cancer therapy
PT2812443T (pt) 2012-02-06 2019-09-05 Inhibrx Inc Anticorpos cd47 e métodos de utilização dos mesmos
CN104105711B (zh) 2012-02-10 2018-11-30 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 单链抗体及其他异多聚体
SG11201404703WA (en) 2012-02-11 2014-09-26 Genentech Inc R-spondin translocations and methods using the same
ES2676031T3 (es) 2012-02-15 2018-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Cromatografía de afinidad basada en el receptor Fc
US9676850B2 (en) 2012-02-24 2017-06-13 Abbvie Stemcentrx Llc Anti SEZ6 antibodies and methods of use
CA2865404C (en) 2012-02-24 2019-08-27 Stem Centrx, Inc. Dll3-binding antibodies and drug conjugates thereof to treat cancer
CN104736559B (zh) 2012-03-16 2022-04-08 阿尔布梅迪克斯医疗有限公司 白蛋白变体
PL2831117T3 (pl) 2012-03-29 2018-03-30 Novimmune Sa Przeciwciała anty-TLR4 i ich zastosowania
US10316103B1 (en) 2012-03-30 2019-06-11 Biocare Medical, Llc Systems and methods for anti-Uroplakin III antibodies
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
US10501512B2 (en) 2012-04-02 2019-12-10 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
AU2013243954A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
JP2015516813A (ja) 2012-04-27 2015-06-18 シトムクス セラピューティクス，インコーポレイティド 上皮成長因子受容体を結合する活性化可能抗体及びその使用方法
AR090903A1 (es) 2012-05-01 2014-12-17 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-pmel17
WO2013166339A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Life Technologies Corporation High yield transient expression in mammalian cells using unique pairing of high density growth and transfection medium and expression enhancers
EP4039275A1 (en) 2012-05-03 2022-08-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Anti-il-23p19 antibodies
EP3511343A1 (en) 2012-05-04 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Affinity matured anti-ccr4 humanized monoclonal antibodies and methods of use
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
CA2875096A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Genentech, Inc. Anti-pcsk9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use
MX2014014065A (es) 2012-06-27 2015-02-04 Hoffmann La Roche Metodo para la seleccion y produccion de moleculas terapeuticas hechas a la medida, selectivas y multiespecificas que comprenden al menos dos diferentes entidades de direccionamiento y usos de las mismas.
MX2014014804A (es) 2012-06-27 2015-02-12 Hoffmann La Roche Metodo para la elaboracion de conjugados de la region fc de anticuerpos que comprenden por lo menos una entidad de union que se une especificamente a un objetivo y usos del mismo.
HK1207864A1 (zh) 2012-06-27 2016-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag 用於选择并产生含有至少两种不同结合实体的定制高度选择性和多特异性靶向实体的方法及其用途
WO2014006124A1 (en) 2012-07-04 2014-01-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Covalently linked antigen-antibody conjugates
MX353951B (es) 2012-07-04 2018-02-07 Hoffmann La Roche Anticuerpos de anti-teofilina y metodos de uso.
BR112014030844A2 (pt) 2012-07-04 2019-10-15 Hoffmann La Roche anticorpo anti-biotina humanizado, formulação farmacêutica e uso do anticorpo
AR091702A1 (es) 2012-07-09 2015-02-25 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd79b e inmunoconjugados
MX2015000357A (es) 2012-07-09 2015-05-12 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd22.
BR112015000437A2 (pt) 2012-07-09 2017-06-27 Genentech Inc imunoconjugados, formulação farmacêutica, métodos de tratamento e de inbir a proliferação de uma célula
JP6297549B2 (ja) 2012-07-09 2018-03-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２２抗体および免疫複合体
WO2014009465A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Roche Glycart Ag Bispecific anti-vegf/anti-ang-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases
US10457733B2 (en) 2012-08-03 2019-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
AU2013302696B9 (en) 2012-08-14 2018-08-09 Ibc Pharmaceuticals, Inc. T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease
AU2013306098A1 (en) 2012-08-18 2015-02-12 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
UA118251C2 (uk) 2012-08-23 2018-12-26 Ейдженсіс, Інк. Кон'югат антитіло-лікарський засіб (adc), який зв'язується з білком 158p1d7
HRP20240676T1 (hr) 2012-09-13 2024-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Proteini domena skele na bazi fibronektina koji vezuju miostatin
AU2013317985B2 (en) 2012-09-19 2019-06-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dynamic BH3 profiling
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
JP6324970B2 (ja) 2012-09-27 2018-05-23 バイオケア メディカル， エルエルシー 抗ウロプラキンｉｉ抗体システムおよび方法
BR112015007672A2 (pt) 2012-10-04 2017-08-08 Dana Farber Cancer Inst Inc anticorpos anti-pd-l1 monoclonais humanos e métodos de uso
WO2014056783A1 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Roche Glycart Ag Fc-free antibodies comprising two fab-fragments and methods of use
PE20151179A1 (es) 2012-11-01 2015-09-12 Abbvie Inc Inmunoglobulinas de dominio variable dual anti-vegf/dll4 y usos de las mismas
KR102152481B1 (ko) 2012-11-05 2020-09-04 젠야쿠코교가부시키가이샤 항체 또는 항체 조성물의 제조 방법
CN105452290A (zh) 2012-11-08 2016-03-30 诺维信生物制药丹麦公司 白蛋白变体
AU2013343667A1 (en) 2012-11-08 2015-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag HER3 antigen binding proteins binding to the beta-hairpin of HER3
US9284365B2 (en) 2012-11-13 2016-03-15 Genentech, Inc. Anti-hemagglutinin antibodies and methods of use
JP2015537212A (ja) 2012-11-15 2015-12-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド イオン強度媒介のｐｈ勾配イオン交換クロマトグラフィー
CN109180815B (zh) 2012-11-20 2022-06-21 赛诺菲 抗ceacam5抗体及其用途
HRP20220607T1 (hr) 2012-11-26 2022-06-24 Modernatx, Inc. Terminalno modificirana rna
EP2925782B1 (en) 2012-12-03 2020-01-22 NovImmune SA Anti-cd47 antibodies and methods of use thereof
US12310958B2 (en) 2012-12-13 2025-05-27 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
CA3177936A1 (en) 2012-12-13 2014-06-19 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and sn-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US9931417B2 (en) 2012-12-13 2018-04-03 Immunomedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
US10744129B2 (en) 2012-12-13 2020-08-18 Immunomedics, Inc. Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2
US10413539B2 (en) 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US10137196B2 (en) 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US10206918B2 (en) 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
US20240139324A1 (en) 2012-12-13 2024-05-02 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and sn-38 for improved efficacy and decreased toxicity
ES2819573T3 (es) 2012-12-13 2021-04-16 Immunomedics Inc Método para producir inmunoconjugados de anticuerpo-SN-38 con un enlazador CL2A
WO2014100220A2 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Biocare Medical, Llc Antibody cocktail systems and methods for classification of histologic subtypes in lung cancer
EP3400961B1 (en) 2012-12-27 2021-02-24 Sanofi Anti-lamp1 antibodies and antibody drug conjugates, and uses thereof
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
WO2014116749A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Genentech, Inc. Anti-hcv antibodies and methods of using thereof
WO2014120891A2 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins
AU2013377886B2 (en) 2013-02-06 2018-11-29 Inhibrx Biosciences, Inc. Non-platelet depleting and non-red blood cell depleting CD47 antibodies and methods of use thereof
MX2015010682A (es) 2013-02-22 2016-05-31 Stemcentrx Inc Nuevos conjugados de anticuerpos y usos de los mismos.
HK1211235A1 (en) 2013-02-22 2016-05-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Methods of treating cancer and preventing drug resistance
EP2961772A1 (en) 2013-02-26 2016-01-06 Roche Glycart AG Anti-mcsp antibodies
WO2014134587A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Biocare Medical, Llc Anti-p40 antibodies systems and methods
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
US10653779B2 (en) 2013-03-13 2020-05-19 Genentech, Inc. Formulations with reduced oxidation
PL2968466T3 (pl) 2013-03-13 2018-11-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Preparaty o zmniejszonym utlenianiu
PT2968467T (pt) 2013-03-13 2020-07-28 Hoffmann La Roche Formulações de oxidação reduzida
WO2014165093A2 (en) 2013-03-13 2014-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold domains linked to serum albumin or a moiety binding thereto
RU2694055C2 (ru) 2013-03-13 2019-07-09 Дженентек, Инк. Составы антител
US20140314778A1 (en) 2013-03-13 2014-10-23 Genentech, Inc. Formulations with reduced oxidation
EA201591750A1 (ru) 2013-03-14 2016-05-31 Дженентек, Инк. Антитела против b7-h4 и иммуноконъюгаты
HK1220916A1 (zh) 2013-03-14 2017-05-19 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症药物抗性的方法
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
EP2968537A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
EP2968545B1 (en) 2013-03-15 2019-03-06 Memorial Sloan Kettering Cancer Center High affinity anti-gd2 antibodies
PL2972373T3 (pl) 2013-03-15 2020-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkery i sposoby leczenia stanów związanych z PD-1 i PD-L1
AR095348A1 (es) 2013-03-15 2015-10-07 Genentech Inc Medios de cultivo celular y métodos de producción de anticuerpos
US9822166B2 (en) 2013-03-15 2017-11-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Flavivirus neutralizing antibodies and methods of use thereof
MX374811B (es) 2013-03-15 2025-03-06 Ac Immune Sa Anticuerpos anti-tau y métodos de uso.
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
WO2014143739A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof
US9062108B2 (en) 2013-03-15 2015-06-23 Abbvie Inc. Dual specific binding proteins directed against IL-1 and/or IL-17
AU2014233393B2 (en) 2013-03-15 2020-05-28 Genentech, Inc. Cell culture compositions with antioxidants and methods for polypeptide production
MA38495A1 (fr) 2013-03-15 2017-08-31 Genentech Inc Compositions et méthodes pour le diagnostic et le traitement de cancers hépatiques
KR20150131177A (ko) 2013-03-15 2015-11-24 제넨테크, 인크. 항-CRTh2 항체 및 그의 용도
WO2014144466A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof
WO2014169078A2 (en) 2013-04-09 2014-10-16 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
US20160068613A1 (en) 2013-04-29 2016-03-10 Hoffmann-La Roche Inc. Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use
WO2014179657A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Eleven Biotherapeutics, Inc. Albumin variants binding to fcrn
EP4324480A3 (en) 2013-05-20 2024-05-08 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
CA2913732A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Cytomx Therapeutics, Inc. Compositions and methods for conjugating activatable antibodies
WO2014210397A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Academia Sinica Rm2 antigens and use thereof
EP3013347B1 (en) 2013-06-27 2019-12-11 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
BR112016000231A8 (pt) 2013-07-12 2019-12-31 Genentech Inc métodos para identificações de condições de separação com cromatografia de troca de íons e para análises de composições de polipeptídeos
US20160168231A1 (en) 2013-07-18 2016-06-16 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
CN111518199A (zh) 2013-07-18 2020-08-11 图鲁斯生物科学有限责任公司 具有超长互补决定区的人源化抗体
US11253606B2 (en) 2013-07-23 2022-02-22 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
CN113150164A (zh) 2013-07-25 2021-07-23 西托姆克斯治疗公司 多特异性抗体、多特异性可活化抗体及其使用方法
MX381725B (es) * 2013-07-30 2025-03-13 Sbi Biotech Co Ltd Medicamento que comprende anticuerpo anti-fosfolipasa d4.
EP3027220A1 (en) 2013-08-01 2016-06-08 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (adc) that bind to cd37 proteins
US10093978B2 (en) 2013-08-12 2018-10-09 Genentech, Inc. Compositions for detecting complement factor H (CFH) and complement factor I (CFI) polymorphisms
CA2921398C (en) 2013-08-14 2021-12-14 The Governing Council Of The University Of Toronto Antibodies for inhibiting frizzled receptors and pharmaceutical compositions containing antibodies for inhibiting frizzled receptors
JP2016531915A (ja) 2013-08-28 2016-10-13 ステムセントリックス， インコーポレイテッド 部位特異的抗体コンジュゲーション方法および組成物
EP3038634A4 (en) 2013-08-28 2017-10-11 AbbVie Stemcentrx LLC Novel sez6 modulators and methods of use
CA2922832A1 (en) 2013-09-05 2015-03-12 Genentech, Inc. Method for chromatography reuse
EP3041484B1 (en) 2013-09-06 2021-03-03 Academia Sinica Human inkt cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
RU2016107435A (ru) 2013-09-13 2017-10-18 Дженентек, Инк. Композиции и способы обнаружения и количественного определения белка клеток-хозяев в клеточных линиях и рекомбинантные полипептидные продукты
IL320195A (en) 2013-09-13 2025-06-01 Genentech Inc Methods and compositions containing purified recombinant polypeptides
RU2016109247A (ru) 2013-09-17 2017-10-19 Дженентек, Инк. Способы применения антител к lgr5
EP3046588B1 (en) 2013-09-17 2022-03-02 OBI Pharma, Inc. Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment
AU2014323526B2 (en) 2013-09-19 2020-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of BH3 profiling
NZ756892A (en) 2013-09-25 2022-05-27 Cytomx Therapeutics Inc Matrix metalloproteinase substrates and other cleavable moieties and methods of use thereof
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
CA2925310C (en) 2013-09-27 2022-12-06 Genentech, Inc. Anti-pdl1 antibody formulations
US10023626B2 (en) 2013-09-30 2018-07-17 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
ES2765423T3 (es) 2013-10-03 2020-06-09 Biocare Medical Llc Sistemas y procedimientos de anticuerpos anti-SOX10
BR112016007255A2 (pt) 2013-10-03 2017-09-12 Moderna Therapeutics Inc polinucleotídeos que codificam receptor de lipoproteína de baixa densidade
EP3054973B1 (en) 2013-10-10 2020-12-02 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Tm4sf1 binding proteins and methods of using same
TWI658052B (zh) 2013-10-18 2019-05-01 美商建南德克公司 抗－ｒｓｐｏ抗體及使用方法
US9540440B2 (en) 2013-10-30 2017-01-10 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antibodies that bind epidermal growth factor receptor and methods of use thereof
CN105873953A (zh) 2013-11-04 2016-08-17 格兰马克药品股份有限公司 重靶向t细胞的异源二聚免疫球蛋白的产生
EP3065780A1 (en) 2013-11-04 2016-09-14 Pfizer Inc. Anti-efna4 antibody-drug conjugates
BR112016010169A2 (pt) 2013-11-06 2017-12-05 Stemcentrx Inc anticorpos anticlaudina e métodos de uso
JPWO2015068781A1 (ja) 2013-11-06 2017-03-09 国立大学法人大阪大学 インフルエンザウイルスａ型のグループ１に対して広域な中和活性を有する抗体
CA2930243A1 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Wake Forest University Health Sciences Epha3 and multi-valent targeting of tumors
HRP20192052T1 (hr) 2013-12-09 2020-02-07 Allakos Inc. Protutijela anti-siglec-8 te njihovi postupci i uporabe
US9737623B2 (en) 2013-12-11 2017-08-22 Cytomx Therapeutics, Inc. Antibodies that bind activatable antibodies and methods of use thereof
AR098743A1 (es) 2013-12-13 2016-06-08 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd33
WO2015095423A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
SG11201604875PA (en) 2013-12-17 2016-07-28 Genentech Inc Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody
EP3647324A1 (en) 2013-12-17 2020-05-06 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
TWI728373B (zh) 2013-12-23 2021-05-21 美商建南德克公司 抗體及使用方法
MX373097B (es) 2014-01-03 2020-04-27 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecíficos anti-hapteno/anti-receptor de barrera hematoencefálica, complejos de los mismos y su uso como transportadores a través de la barrera hematoencefálica.
CN105873616B (zh) 2014-01-03 2020-06-05 豪夫迈·罗氏有限公司 共价连接的多肽毒素-抗体缀合物
CA2930154A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Covalently linked helicar-anti-helicar antibody conjugates and uses thereof
WO2016114819A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
AU2015206370A1 (en) 2014-01-16 2016-07-07 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10023892B2 (en) 2014-05-27 2018-07-17 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
WO2015112909A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Genentech, Inc. Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates
CA2934965A1 (en) 2014-01-31 2016-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel anti-baff antibodies
IL317045A (en) 2014-01-31 2025-01-01 Cytomx Therapeutics Inc Polypeptide substrates activating tryptase and U-plasminogen and other cleavable groups, compositions containing them and uses thereof
WO2015116902A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Genentech, Inc. G-protein coupled receptors in hedgehog signaling
JP6736467B2 (ja) 2014-02-04 2020-08-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 平滑化変異体及びその使用方法
CN111499741A (zh) 2014-02-12 2020-08-07 豪夫迈·罗氏有限公司 抗锯齿蛋白1抗体及使用方法
WO2015126548A1 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to trop-2 expressing cells
PE20161171A1 (es) 2014-02-21 2016-11-08 Genentech Inc Anticuerpos bioespecificos anti-il-13/il-17 y sus usos referencia cruzada a solicitudes relacionadas
WO2015127407A1 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Stemcentrx, Inc. Anti-dll3 antibodies and drug conjugates for use in melanoma
CN106029098A (zh) 2014-02-25 2016-10-12 免疫医疗公司 人源化rfb4抗cd22抗体
US10183996B2 (en) 2014-02-28 2019-01-22 Allakos Inc. Methods and compositions for treating Siglec-8 associated diseases
PT3116891T (pt) 2014-03-10 2020-05-18 Richter Gedeon Nyrt Purificação de imunoglobulina utilizando passos de pré-limpeza
US9738702B2 (en) 2014-03-14 2017-08-22 Janssen Biotech, Inc. Antibodies with improved half-life in ferrets
MX2016011637A (es) 2014-03-14 2017-04-13 Genentech Inc Metodos y composiciones para secrecion de polipeptidos heterologos.
TWI701042B (zh) 2014-03-19 2020-08-11 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
EP4043489A1 (en) 2014-03-19 2022-08-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Immunogenetic restriction on elicitation of antibodies
MX378753B (es) 2014-03-20 2025-03-10 Bristol Myers Squibb Co Dominios de fibronectina tipo iii que se unen a albúmina de suero.
JP6644701B2 (ja) 2014-03-20 2020-02-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 安定化したフィブロネクチンベーススキャフォールド分子
JP6744855B2 (ja) 2014-03-21 2020-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗体のｉｎ ｖｉｖｏでの半減期のｉｎ ｖｉｔｒｏでの予測
CA2943329A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Genentech, Inc. Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
CN103897059B (zh) * 2014-03-27 2016-03-23 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 抗cd20抗原的抗体l5h7及其应用
WO2015148915A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Academia Sinica Reactive labelling compounds and uses thereof
HUE046767T2 (hu) 2014-03-31 2020-03-30 Hoffmann La Roche Anti-OX40 antitestek és alkalmazási eljárások
KR20160146747A (ko) 2014-03-31 2016-12-21 제넨테크, 인크. 항혈관신생제 및 ox40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법
US10131704B2 (en) 2014-04-25 2018-11-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Middle east respiratory syndrome coronavirus neutralizing antibodies and methods of use thereof
BR112016025291A2 (pt) 2014-04-30 2017-12-26 Abbvie Stemcentrx Llc conjugados de anticorpo anti-ptk7-fármaco
BR112016024462B1 (pt) 2014-05-06 2022-12-27 Genentech, Inc Métodos para a preparação de um anticorpo
RU2016150370A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Дженентек, Инк. Антитела и иммуноконъюгаты против GPC3
BR112016025040A2 (en) 2014-05-23 2018-02-20 Genentech, Inc. methods to determine mit biomarker expression, to treat cancer, to identify an individual with cancer, to predict whether an individual with cancer is more or less likely to respond effectively to treatment, to inhibit cell proliferation, and to treat nccrcc in an individual
JP7062361B2 (ja) 2014-05-27 2022-05-06 アカデミア シニカ 抗ｈｅｒ２糖操作抗体群およびその使用
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
US20150344585A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof
CN106714829A (zh) 2014-05-28 2017-05-24 中央研究院 抗TNF‑α醣抗体及其用途
SG11201609959UA (en) 2014-05-30 2016-12-29 Henlius Biotech Co Ltd Anti-epidermal growth factor receptor (egfr) antibodies
CN107073121A (zh) 2014-06-13 2017-08-18 基因泰克公司 治疗及预防癌症药物抗性的方法
TWI695011B (zh) 2014-06-18 2020-06-01 美商梅爾莎納醫療公司 抗ｈｅｒ２表位之單株抗體及其使用之方法
US9580495B2 (en) 2014-06-24 2017-02-28 Immunomedics, Inc. Anti-histone therapy for vascular necrosis in severe glomerulonephritis
EP3164419B1 (en) 2014-06-26 2024-07-24 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-brdu antibodies and methods of use
ES2916923T3 (es) 2014-07-11 2022-07-06 Ventana Med Syst Inc Anticuerpos anti-PD-L1 y usos diagnósticos de los mismos
EP3166627A1 (en) 2014-07-11 2017-05-17 Genentech, Inc. Notch pathway inhibition
JP2017524359A (ja) 2014-07-24 2017-08-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｉｌ−２３ａ関連疾患の処置に有用なバイオマーカー
JP7020909B2 (ja) 2014-07-25 2022-02-16 シトムクス セラピューティクス，インコーポレイティド 抗－ｃｄ３抗体、活性化可能抗－ｃｄ３抗体、多重特異的抗－ｃｄ３抗体、多重特異的活性化可能抗－ｃｄ３抗体、及びそれらの使用方法
US20170226209A1 (en) 2014-08-01 2017-08-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) An anti-cd45rc antibody for use as drug
TWI751102B (zh) 2014-08-28 2022-01-01 美商奇諾治療有限公司 對ｃｄ１９具專一性之抗體及嵌合抗原受體
ES3034398T3 (en) 2014-08-28 2025-08-18 Bioatla Inc Conditionally active chimeric antigen receptors for modified t-cells
TWI745275B (zh) 2014-09-08 2021-11-11 中央研究院 使用醣脂激活人類ｉＮＫＴ細胞
EP3191518B1 (en) 2014-09-12 2020-01-15 Genentech, Inc. Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates
SG11201701627PA (en) 2014-09-12 2017-03-30 Genentech Inc Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates
CA2957354A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
TWI758784B (zh) 2014-09-12 2022-03-21 美商建南德克公司 抗her2抗體及免疫結合物
EP3193932B1 (en) 2014-09-15 2023-04-26 F. Hoffmann-La Roche AG Antibody formulations
HK1243629A1 (zh) 2014-09-17 2018-07-20 基因泰克公司 包含抗her2抗体和吡咯并苯并二氮杂䓬的免疫缀合物
WO2016049214A1 (en) 2014-09-23 2016-03-31 Genentech, Inc. METHOD OF USING ANTI-CD79b IMMUNOCONJUGATES
CA2962976A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) antibodies and methods of use thereof
WO2016057488A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized cc chemokine receptor 4 (ccr4) antibodies and methods of use thereof
SI3204018T1 (sl) 2014-10-07 2021-11-30 Immunomedics, Inc. Neoadjuvantna uporaba konjugatov protitelo-zdravilo
WO2016061389A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Genentech, Inc. Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use
CN107148283A (zh) 2014-10-31 2017-09-08 豪夫迈·罗氏有限公司 抗il‑17a和il‑17f交叉反应性抗体变体、包含其的组合物及其制备和使用方法
US20160160290A1 (en) 2014-11-03 2016-06-09 Genentech, Inc. Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
CN106796235B (zh) 2014-11-03 2021-01-29 豪夫迈·罗氏有限公司 用于检测t细胞免疫子集的测定法及其使用方法
WO2016073401A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Use of caprylic acid precipitation for protein purification
US11773166B2 (en) 2014-11-04 2023-10-03 Ichnos Sciences SA CD3/CD38 T cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins and methods of their production
CA2961439A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-fgfr2/3 antibodies and methods using same
DK3215528T3 (da) 2014-11-06 2019-10-07 Hoffmann La Roche Fc-regionvarianter med modificeret FcRn-binding og anvendelsesfremgangsmåder
WO2016073157A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
TWI705976B (zh) 2014-11-10 2020-10-01 美商建南德克公司 抗介白素-33抗體及其用途
ES2809455T3 (es) 2014-11-17 2021-03-04 Regeneron Pharma Métodos para tratamiento tumoral usando anticuerpo biespecífico CD3xCD20
BR112017010198A2 (pt) 2014-11-17 2017-12-26 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação a ox40 e antagonistas de ligação ao eixo de pd-1
EP3221364B1 (en) 2014-11-19 2020-12-16 Genentech, Inc. Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy
US11008403B2 (en) 2014-11-19 2021-05-18 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor / anti-BACE1 multispecific antibodies and methods of use
CN107001473B (zh) 2014-11-19 2021-07-09 豪夫迈·罗氏有限公司 抗-运铁蛋白受体抗体及使用方法
CN107406494B (zh) 2014-11-25 2022-03-25 百时美施贵宝公司 用于成像的新型pd-l1结合多肽
ES2764111T3 (es) 2014-12-03 2020-06-02 Hoffmann La Roche Anticuerpos multiespecíficos
AR102918A1 (es) 2014-12-05 2017-04-05 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd79b y métodos de uso
WO2016094273A1 (en) 2014-12-08 2016-06-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for upregulating immune responses using combinations of anti-rgmb and anti-pd-1 agents
CN107207591A (zh) 2014-12-10 2017-09-26 豪夫迈·罗氏有限公司 血脑屏障受体抗体及使用方法
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
CA2966287A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel methods for enzyme mediated polypeptide conjugation using sortase
KR102650420B1 (ko) 2014-12-19 2024-03-21 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항-마이오스타틴 항체, 변이체 Fc 영역을 함유하는 폴리펩타이드, 및 사용 방법
CA2966776C (en) 2014-12-19 2021-05-04 Alkermes, Inc. Single chain fc fusion proteins
WO2016098356A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-c5 antibodies and methods of use
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
US20160208018A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ror1
MA41374A (fr) 2015-01-20 2017-11-28 Cytomx Therapeutics Inc Substrats clivables par métalloprotéase matricielle et clivables par sérine protéase et procédés d'utilisation de ceux-ci
JP2018511557A (ja) 2015-01-22 2018-04-26 中外製薬株式会社 ２種以上の抗ｃ５抗体の組み合わせおよび使用方法
WO2016118191A1 (en) 2015-01-24 2016-07-28 Academia Sinica Novel glycan conjugates and methods of use thereof
WO2016118961A1 (en) 2015-01-24 2016-07-28 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
CA2973886A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
HK1244512A1 (zh) 2015-02-04 2018-08-10 健泰科生物技术公司 突变型smoothened及其使用方法
WO2016126638A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treating inflammatory diseases
CN112142844B (zh) 2015-02-05 2025-07-25 中外制药株式会社 包含离子浓度依赖性的抗原结合结构域的抗体，fc区变体，il-8-结合抗体及其应用
MD1009Z (ro) * 2015-03-02 2016-09-30 Алёна НИКОРИЧ Metodă de determinare a predispunerii persoanei la dezvoltarea limfomului non-Hodgkin
WO2016141230A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Sirenas Llc Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
KR20170135860A (ko) 2015-03-13 2017-12-08 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 항-pdl1 항체, 활성화 가능한 항-pdl1 항체, 및 이들의 사용 방법
SG11201707330RA (en) 2015-03-13 2017-10-30 Bristol Myers Squibb Co Use of alkaline washes during chromatography to remove impurities
US20180105555A1 (en) 2015-03-20 2018-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Use of dextran for protein purification
SG10201913158PA (en) 2015-04-03 2020-02-27 Eureka Therapeutics Inc Constructs targeting afp peptide/mhc complexes and uses thereof
CA2981183A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Greg Lazar Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
KR102668588B1 (ko) 2015-04-08 2024-05-22 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 인간화된 인플루엔자 모노클로날 항체 및 그의 사용 방법
WO2016168282A1 (en) 2015-04-14 2016-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treating diseases
KR20180018507A (ko) 2015-04-20 2018-02-21 톨레로 파마수티컬스, 인크. 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측
WO2016172427A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 Immunomedics, Inc. Isolation, detection, diagnosis and/or characterization of circulating trop-2-positive cancer cells
CR20170482A (es) 2015-04-24 2018-03-07 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Polipéptidos dirigidos a la fusión de vih
CA2980189A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Genentech, Inc. Multispecific antigen-binding proteins
PL3286315T3 (pl) 2015-04-24 2021-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby identyfikacji bakterii zawierających polipeptydy wiążące
JP6814745B2 (ja) 2015-04-27 2021-01-20 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド ダイナミックｂｈ３プロファイリングを使用する毒性を評価するための組成物および方法
EP3778640A1 (en) 2015-05-01 2021-02-17 Genentech, Inc. Masked anti-cd3 antibodies and methods of use
EP3288977B1 (en) 2015-05-01 2021-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of mediating cytokine expression with anti ccr4 antibodies
TWI787796B (zh) 2015-05-04 2022-12-21 美商Ｃｙｔｏｍｘ生物製藥公司 抗ｃｄ７１抗體類、可活化之抗ｃｄ７１抗體類及使用彼等之方法
JP2018520092A (ja) 2015-05-04 2018-07-26 サイトメックス セラピューティクス インコーポレイテッド 抗ＩＴＧａ３抗体、活性化可能抗ＩＴＧａ３抗体、およびその使用方法
EP3292150B1 (en) 2015-05-04 2020-02-05 Cytomx Therapeutics Inc. Activatable anti-cd166 antibodies, and methods of use thereof
WO2016179518A2 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Janssen Biotech, Inc. Prostate specific membrane antigen (psma) bispecific binding agents and uses thereof
CN116196414A (zh) 2015-05-11 2023-06-02 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法
JP7048319B2 (ja) 2015-05-12 2022-04-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌のための治療方法及び診断方法
US10906982B2 (en) 2015-05-15 2021-02-02 The General Hospital Corporation Antagonistic anti-tumor necrosis factor receptor 2 antibodies
DK3298021T3 (da) 2015-05-18 2019-08-05 Tolero Pharmaceuticals Inc Alvocidib-prodrugs, der har øget biotilgængelighed
KR20190080992A (ko) 2015-05-21 2019-07-08 하푼 테라퓨틱스, 인크. 삼중특이성 결합 단백질 및 사용 방법
CN107646038B (zh) 2015-05-28 2021-08-20 基因泰克公司 用于检测抗cd3同二聚体的基于细胞的测定
PL3303632T5 (pl) 2015-05-29 2023-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapeutyczne i diagnostyczne sposoby stosowane w nowotworze
WO2016196343A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use
PL3303619T3 (pl) 2015-05-29 2020-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Metylacja promotora PD-L1 w chorobach nowotworowych
RS60441B1 (sr) 2015-05-30 2020-07-31 Molecular Templates Inc De-imunizovane, strukture shiga toksin a podjedinice i ciljani ćelijski molekuli koji sadrže isti
JP2018521979A (ja) 2015-06-03 2018-08-09 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド 癌の治療に使用するための癌幹細胞性阻害剤および免疫療法剤を含む組成物
CA3258972A1 (en) 2015-06-05 2025-04-17 Ac Immune Sa TAU ANTIBODIES AND METHODS OF USING THEM
WO2016200835A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
CA2985483A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
EP3310378B1 (en) 2015-06-16 2024-01-24 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-cll-1 antibodies and methods of use
CA2986928A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Genentech, Inc. Humanized and affinity matured antibodies to fcrh5 and methods of use
JP2018526972A (ja) 2015-06-16 2018-09-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ３抗体及び使用方法
CN107787331B (zh) 2015-06-17 2022-01-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗her2抗体和使用方法
KR102689256B1 (ko) 2015-06-17 2024-07-30 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 사용하여 국소적 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법
JP6846362B2 (ja) 2015-06-17 2021-03-24 アラコス インコーポレイテッド 線維性疾患を処置するための方法および組成物
JP6691144B2 (ja) 2015-06-24 2020-04-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 目的に合わせた親和性を有する抗トランスフェリンレセプター抗体
JP7021955B2 (ja) 2015-06-24 2022-03-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｅｒ２及び血液脳関門受容体に特異的な三重特異性抗体及び使用方法
EP3313443B9 (en) 2015-06-25 2023-10-04 Immunomedics, Inc. Combining anti-hla-dr or anti-trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, parp inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
JP6980534B2 (ja) 2015-06-25 2021-12-15 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 造血幹細胞の増大、富化、および維持に関する方法および組成物
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
CN108473573A (zh) 2015-06-29 2018-08-31 豪夫迈·罗氏有限公司 Ii型抗cd20抗体用于器官移植中
WO2017001350A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Ventana Medical Systems, Inc. Materials and methods for performing histochemical assays for human pro-epiregulin and amphiregulin
SI3316885T1 (sl) 2015-07-01 2021-09-30 Immunomedics, Inc. Imunokonjugati protitelo-SN-38 z linkerjem CL2A
EP3322813A1 (en) 2015-07-13 2018-05-23 Life Technologies Corporation System and method for improved transient protein expression in cho cells
JP7083497B2 (ja) 2015-08-03 2022-06-13 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド がんの処置のための併用療法
TWI797060B (zh) 2015-08-04 2023-04-01 美商再生元醫藥公司 補充牛磺酸之細胞培養基及用法
HU231463B1 (hu) 2015-08-04 2024-01-28 Richter Gedeon Nyrt. Módszer rekombináns proteinek galaktóz tartalmának növelésére
PH12018500203B1 (en) 2015-08-05 2023-02-22 Janssen Biotech Inc Anti-cd154 antibodies and methods of using them
EP3331569A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 Gamamabs Pharma Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
EP4470648A3 (en) 2015-08-13 2025-03-05 Amgen Inc. Charged depth filtration of antigen-binding proteins
MX2018001825A (es) 2015-08-20 2018-05-07 Albumedix As Variantes y conjugados de albumina.
EP3341415B1 (en) 2015-08-28 2021-03-24 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-hypusine antibodies and uses thereof
HK1256912A1 (zh) 2015-09-04 2019-10-04 台湾浩鼎生技股份有限公司 聚糖阵列以及使用方法
TWI799366B (zh) 2015-09-15 2023-04-21 美商建南德克公司 胱胺酸結骨架平臺
TWI811716B (zh) 2015-09-18 2023-08-11 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 治療發炎性疾病之方法
EP3352760B1 (en) 2015-09-21 2026-03-11 Aptevo Research and Development LLC Cd3 binding polypeptides
EP3353206A1 (en) 2015-09-22 2018-08-01 Spring Bioscience Corporation Anti-ox40 antibodies and diagnostic uses thereof
KR102818445B1 (ko) 2015-09-23 2025-06-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 글리피칸-3-결합 피브로넥틴 기반 스캐폴드 분자
CN108290941A (zh) 2015-09-23 2018-07-17 百时美施贵宝公司 快解离速率的血清白蛋白结合性纤连蛋白iii型结构域
UA125432C2 (uk) 2015-09-23 2022-03-09 Дженентек, Інк. Оптимізовані варіанти анти-vegf антитіл
EP3352791B1 (en) 2015-09-24 2019-10-30 AbVitro LLC Hiv antibody compositions and methods of use
WO2017050889A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Recombinant immunoglobulin heavy chains comprising a sortase conjugation loop and conjugates thereof
WO2017050872A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Transamidation employing sortase a in deep eutectic solvents
CN113912724B (zh) 2015-09-25 2025-03-14 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tigit抗体和使用方法
CN108138204B (zh) 2015-09-25 2021-12-31 豪夫迈·罗氏有限公司 使用分选酶a生产硫酯的方法
JP6998862B2 (ja) 2015-09-25 2022-02-04 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 可溶性ソルターゼａ
US11266730B2 (en) 2015-09-29 2022-03-08 The General Hospital Corporation Methods of treating and diagnosing disease using biomarkers for BCG therapy
KR102770238B1 (ko) 2015-09-30 2025-02-18 얀센 바이오테크 인코포레이티드 인간 cd40에 특이적으로 결합하는 작용성 항체 및 사용 방법
EP3356406A1 (en) 2015-10-02 2018-08-08 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bispecific anti-human cd20/human transferrin receptor antibodies and methods of use
RS62450B1 (sr) 2015-10-02 2021-11-30 Hoffmann La Roche Anti-pd1 antitela i postupci primene
MY192202A (en) 2015-10-02 2022-08-06 Hoffmann La Roche Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
WO2017062682A2 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Genentech, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
SG10201913989QA (en) 2015-10-16 2020-03-30 Abbvie Inc PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11207393B2 (en) 2015-10-16 2021-12-28 President And Fellows Of Harvard College Regulatory T cell PD-1 modulation for regulating T cell effector immune responses
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US12365689B2 (en) 2015-10-16 2025-07-22 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11773106B2 (en) 2015-10-16 2023-10-03 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10604577B2 (en) 2015-10-22 2020-03-31 Allakos Inc. Methods and compositions for treating systemic mastocytosis
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
ES2904553T3 (es) 2015-10-30 2022-04-05 Hoffmann La Roche Fragmentos de anticuerpo modificados con bisagra y procedimientos de preparación
HUE057837T2 (hu) 2015-11-03 2022-06-28 Janssen Biotech Inc PD-1-et specifikusan kötõ ellenanyagok és alkalmazásaik
CN108602884B (zh) 2015-11-08 2024-06-25 豪夫迈·罗氏有限公司 筛选多特异性抗体的方法
PT3383920T (pt) 2015-11-30 2024-04-15 Univ California Entrega de carga útil específica para tumores e ativação imune utilizando um anticorpo humano que tem como alvo um antigénio altamente específico da superfície das células tumorais
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
IL313608A (en) 2015-12-09 2024-08-01 Hoffmann La Roche Antibody against CD20 type II to reduce the formation of antibodies against drugs
RU2742606C2 (ru) 2015-12-18 2021-02-09 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Антитела к с5 и способы их применения
CA3002422C (en) 2015-12-18 2024-04-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-myostatin antibodies, polypeptides containing variant fc regions, and methods of use
EP3389720A1 (en) 2015-12-18 2018-10-24 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
CA3007491A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Genentech, Inc. Use of tryptophan derivatives for protein formulations
IL299759A (en) 2015-12-30 2023-03-01 Genentech Inc Formulations with reduced polysorbate dissolution
AU2017205089B2 (en) 2016-01-08 2023-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating CEA-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-CEA/anti-CD3 bispecific antibodies
US11513127B2 (en) 2016-01-25 2022-11-29 Genentech, Inc. Methods for assaying T-cell dependent bispecific antibodies
AU2017213826A1 (en) 2016-02-04 2018-08-23 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
US20170224837A1 (en) 2016-02-10 2017-08-10 Immunomedics, Inc. Combination of abcg2 inhibitors with sacituzumab govitecan (immu-132) overcomes resistance to sn-38 in trop-2 expressing cancers
CN114395624A (zh) 2016-02-29 2022-04-26 基因泰克公司 用于癌症的治疗和诊断方法
EP3423490A1 (en) 2016-03-01 2019-01-09 H. Hoffnabb-La Roche Ag Obinutuzumab and rituximab variants having reduced adcp
WO2017156192A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Academia Sinica Methods for modular synthesis of n-glycans and arrays thereof
PL3430054T3 (pl) 2016-03-15 2022-05-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Sposoby leczenia nowotworów z zastosowaniem antagonistów wiązania z osią PD-1 i przeciwciał anty-GPC3
WO2017161001A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
KR102413037B1 (ko) 2016-03-15 2022-06-23 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Napi2b 표적화된 항체-약물 접합체 및 이의 사용 방법
CN109476756B (zh) 2016-03-15 2022-05-31 埃泰美德(香港)有限公司 一种多特异性Fab融合蛋白及其用途
GB201604458D0 (en) 2016-03-16 2016-04-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against cancers
TWI780045B (zh) 2016-03-29 2022-10-11 台灣浩鼎生技股份有限公司 抗體、醫藥組合物及方法
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
WO2017167712A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Improved sortase
CA3056374A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Orimabs Ltd. Anti-psma antibodies and use thereof
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
IL313289A (en) 2016-04-15 2024-08-01 Alpine Immune Sciences Inc Icos ligand variant immunomodulatory proteins and uses thereof
CN109311977B (zh) 2016-04-15 2022-06-14 H.伦德贝克公司 人源化的抗pacap抗体及其用途
CN109154027A (zh) 2016-04-15 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于监测和治疗癌症的方法
MA43552A (fr) 2016-04-15 2018-11-07 Alpine Immune Sciences Inc Protéines immunomodulatrices à variants de cd80 et leurs utilisations
JP6728392B2 (ja) 2016-04-15 2020-07-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 炎症性疾患の処置法
KR20190003958A (ko) 2016-04-15 2019-01-10 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 모니터링 방법
AU2017248644B2 (en) 2016-04-15 2019-10-31 Bioatla, Llc Anti-Axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof
EP3454864A4 (en) 2016-04-21 2021-01-13 Abbvie Stemcentrx LLC Novel anti-bmpr1b antibodies and methods of use
JP7544465B2 (ja) 2016-04-22 2024-09-03 オービーアイ ファーマ，インコーポレイテッド グロボシリーズの抗原を介した免疫活性化又は免疫調節によるがん免疫療法
RU2725292C2 (ru) 2016-04-27 2020-06-30 Иммьюномедикс, Инк. Эффективность конъюгатов антитела против trop-2 с лекарственным средством sn-38 для терапии рецидивирующих/рефрактерных к ингибиторам контрольной точки опухолей
EP3889175A1 (en) 2016-05-02 2021-10-06 F. Hoffmann-La Roche AG The contorsbody - a single chain target binder
JP7089483B2 (ja) 2016-05-11 2022-06-22 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 修飾された抗テネイシン抗体及び使用方法
LT3455261T (lt) 2016-05-13 2022-11-10 Bioatla, Inc. Antikūnai prieš ror2, antikūnų fragmentai, jų imunokonjugatai ir panaudojimas
EP3493844A4 (en) 2016-05-20 2021-03-24 Harpoon Therapeutics Inc. SINGLE DOMAIN SERUM ALBUMIN BINDING PROTEIN
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
WO2017210335A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Imaging methods using 18f-radiolabeled biologics
US11344639B2 (en) 2016-06-01 2022-05-31 Bristol-Myers Squibb Company PET imaging with PD-L1 binding polypeptides
CA3059010A1 (en) 2016-06-02 2018-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
MA45186A (fr) 2016-06-03 2019-04-10 Janssen Biotech Inc Domaines de fibronectine de type iii se liant à l'albumine sérique
ES2988363T3 (es) 2016-06-17 2024-11-20 Hoffmann La Roche Purificación de anticuerpos multiespecíficos
KR102680483B1 (ko) 2016-06-17 2024-07-01 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항-마이오스타틴 항체 및 사용 방법
JP2019524706A (ja) 2016-07-08 2019-09-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｕｃ１６陽性癌治療の応答性を評価するためのヒト精巣上体タンパク質４（ｈｅ４）の使用
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
US11046777B2 (en) 2016-07-22 2021-06-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) antibodies and methods of use thereof
US20190330318A1 (en) 2016-07-25 2019-10-31 Biogen Ma Inc. Anti-hspa5 (grp78) antibodies and uses thereof
JP2019527690A (ja) 2016-07-27 2019-10-03 オービーアイ ファーマ，インコーポレイテッド 免疫原性／治療用グリカン組成物およびその使用
CA3032120A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd155 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
US11834490B2 (en) 2016-07-28 2023-12-05 Alpine Immune Sciences, Inc. CD112 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
EP3491026A4 (en) 2016-07-29 2020-07-29 OBI Pharma, Inc. HUMAN ANTIBODIES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND PROCESSES
KR20230107408A (ko) 2016-07-29 2023-07-14 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 항-cd19 항체에 대한 항-이디오타입 항체
MX2019001448A (es) 2016-08-05 2019-09-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Composicion para profilaxis o tratamiento de enfermedades relacionadas con interleucina 8 (il-8).
WO2018027204A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
RS64925B1 (sr) 2016-08-10 2023-12-29 Legend Biotech Ireland Ltd Himerni antigenski receptori koji ciljaju bcma i postupci njihove upotrebe
WO2018031726A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods of purifying proteins
HRP20250718T1 (hr) 2016-08-15 2025-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Kromatografski postupak za kvantifikaciju neionskog surfaktanta u sastavu koji sadrži neionski surfaktant i polipeptid
TWI764917B (zh) 2016-08-22 2022-05-21 醣基生醫股份有限公司 抗體、結合片段及使用方法
EP3504239B1 (en) 2016-08-25 2024-05-29 F. Hoffmann-La Roche AG Intermittent dosing of an anti-csf-1r antibody in combination with macrophage activating agent
AU2017321973B2 (en) 2016-09-02 2024-09-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
US11254705B2 (en) 2016-09-02 2022-02-22 Sirenas Llc Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
MX2019002696A (es) 2016-09-06 2019-09-27 Dana Farber Cancer Inst Inc Metodos para tratar o prevenir una infeccion del virus del zika.
JP2019534858A (ja) 2016-09-09 2019-12-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｆｒｉｚｚｌｅｄの選択的ペプチド阻害剤
TW201825511A (zh) 2016-09-09 2018-07-16 美商艾斯合顧問有限公司 表現免疫檢查點調節子的溶瘤病毒
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
EP4339615B1 (en) 2016-09-16 2025-11-05 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-pd-1 antibodies for use in the treatment of cancer
CN109689682B (zh) 2016-09-19 2022-11-29 豪夫迈·罗氏有限公司 基于补体因子的亲和层析
WO2018057735A1 (en) * 2016-09-21 2018-03-29 Nextcure, Inc. Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof
AU2017339517B2 (en) 2016-10-06 2024-03-14 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018068201A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
EP3526252A2 (en) 2016-10-14 2019-08-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods of treating diseases with il-23a antibody
US11078298B2 (en) 2016-10-28 2021-08-03 Banyan Biomarkers, Inc. Antibodies to ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) and glial fibrillary acidic protein (GFAP) and related methods
US11555076B2 (en) 2016-10-29 2023-01-17 Genentech, Inc. Anti-MIC antibodies and methods of use
BR112019008223A2 (pt) 2016-11-03 2019-07-16 Bristol-Myers Squibb Company anticorpos anti-ctla-4 ativáveis e usos dos mesmos
AU2017353936A1 (en) 2016-11-04 2019-05-02 Novimmune Sa Anti-CD19 antibodies and methods of use thereof
WO2018089829A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Fortis Therapeutics, Inc. Cd46-specific effector cells and uses thereof
WO2018089807A2 (en) 2016-11-11 2018-05-17 The Regents Of The University Of California Anti-cd46 antibodies and methods of use
MX2019005438A (es) 2016-11-15 2019-08-16 Genentech Inc Dosificacion para tratamiento con anticuerpos bispecificos anti-cd20 / anti-cd3.
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
TWI767959B (zh) 2016-11-21 2022-06-21 台灣浩鼎生技股份有限公司 共軛生物分子、醫藥組成物及方法
CA3036983A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Cureab Gmbh Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates
CA3045306A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
UA128383C2 (uk) 2016-12-07 2024-07-03 Дженентек, Інк. Антитіло до тау-білка та спосіб його застосування
CN117820467A (zh) 2016-12-07 2024-04-05 基因泰克公司 抗tau抗体和使用方法
JP6619519B2 (ja) 2016-12-19 2019-12-11 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロファイリングペプチドおよび感受性プロファイリングのための方法
JP7304287B2 (ja) 2016-12-22 2023-07-06 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗ｐｄ－ｌ１／ｐｄ１治療の不成功後の、抗ｐｄ－ｌ１抗体との組み合わせでの抗ｃｓｆ－１ｒ抗体を用いた腫瘍の治療
TW201833140A (zh) 2017-01-09 2018-09-16 美商莫瑞麥克製藥公司 抗fgfr抗體及使用方法
US11274157B2 (en) 2017-01-12 2022-03-15 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting histone H3 peptide/MHC complexes and uses thereof
MY197534A (en) 2017-02-10 2023-06-21 Genentech Inc Anti-tryptase antibodies, compositions thereof, and uses thereof
WO2018152496A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Compositions and methods for the diagnosis and treatment of zika virus infection
US11124575B2 (en) 2017-02-22 2021-09-21 University Of Saskatchewan EGFR-binding agents and uses thereof
US20180271996A1 (en) 2017-02-28 2018-09-27 Mersana Therapeutics, Inc. Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates
MX2019010295A (es) 2017-03-01 2019-11-21 Genentech Inc Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer.
EP3592775A1 (en) 2017-03-09 2020-01-15 CytomX Therapeutics, Inc. Cd147 antibodies, activatable cd147 antibodies, and methods of making and use thereof
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
AU2018236224B2 (en) 2017-03-16 2024-01-04 Alpine Immune Sciences, Inc. PD-L1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
AU2018235835A1 (en) 2017-03-16 2019-09-05 Alpine Immune Sciences, Inc. PD-L2 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
IL268781B2 (en) 2017-03-16 2025-09-01 Alpine Immune Sciences Inc Cd80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
CN108467873B (zh) 2017-03-17 2020-03-13 百奥赛图江苏基因生物技术有限公司 一种cd132基因缺失的免疫缺陷动物模型的制备方法及应用
WO2018174274A1 (ja) 2017-03-24 2018-09-27 全薬工業株式会社 抗ＩｇＭ／Ｂ細胞表面抗原二重特異性抗体
RU2758234C2 (ru) 2017-03-27 2021-10-26 Иммьюномедикс, Инк. ЛЕЧЕНИЕ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩЕГОСЯ ЭКСПРЕССИЕЙ Trop-2, С ПОМОЩЬЮ САЦИТУЗУМАБА ГОВИТЕКАНА И ИНГИБИТОРА Rad51
CN110461877A (zh) 2017-03-27 2019-11-15 勃林格殷格翰国际有限公司 抗il-36r抗体联合治疗
SG10201911225WA (en) 2017-03-28 2020-01-30 Genentech Inc Methods of treating neurodegenerative diseases
EP3601347B1 (en) 2017-03-30 2021-11-03 Progastrine et Cancers S.à r.l. Compositions and methods for detecting and treating prostate cancer using progastrin binding molecule
EA201992317A1 (ru) 2017-03-30 2020-03-05 Эсс-Прогастрин Са Композиции и способы для диагностики рака легких
CN108588126B (zh) 2017-03-31 2020-04-10 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 Cd47基因人源化改造动物模型的制备方法及应用
BR112019018767A2 (pt) 2017-04-03 2020-05-05 Hoffmann La Roche anticorpos, molécula de ligação ao antígeno biespecífica, um ou mais polinucleotídeos isolados, um ou mais vetores, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, composição farmacêutica, usos, método para tratar uma doença em um indivíduo e invenção
CN110352201A (zh) 2017-04-03 2019-10-18 免疫医疗公司 用于癌症疗法的抗体药物缀合物的皮下施用
SG11201908624SA (en) 2017-04-12 2019-10-30 Magenta Therapeutics Inc Aryl hydrocarbon receptor antagonists and uses thereof
JP7161490B2 (ja) 2017-04-12 2022-10-26 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー アルデヒドを含有する標的分子を標識する方法
EP3615569A1 (en) 2017-04-25 2020-03-04 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies and methods for the diagnosis and treatment of epstein barr virus infection
IL270138B2 (en) 2017-04-26 2025-08-01 Eureka Therapeutics Inc Structures that specifically recognize glypican 3 and their uses
KR102769634B1 (ko) 2017-04-27 2025-02-19 테사로, 인코포레이티드 림프구 활성화 유전자-3 (lag-3)에 대한 항체 작용제 및 그의 용도
TWI897843B (zh) 2017-05-03 2025-09-21 美商必治妥美雅史谷比公司 結合至肌肉生長抑制素以纖維連接蛋白為主之支架結構域蛋白質的穩定調配物
AU2018261887A1 (en) 2017-05-05 2019-12-05 Allakos Inc. Methods and compositions for treating allergic ocular diseases
CN121159691A (zh) 2017-05-12 2025-12-19 哈普恩治疗公司 间皮素结合蛋白质
CA3062656A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
EP3630167A1 (en) 2017-05-26 2020-04-08 NovImmune SA Anti-cd47 x anti-mesothelin antibodies and methods of use thereof
JP2020522486A (ja) 2017-06-01 2020-07-30 サイトメックス セラピューティクス インコーポレイテッド 活性化可能抗ｐｄｌ１抗体、およびその使用方法
US10793634B2 (en) 2017-06-09 2020-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-TrkB antibodies
EP3655430A1 (en) 2017-07-19 2020-05-27 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Antibodies and methods for the diagnosis and treatment of hepatitis b virus infection
US12498367B2 (en) 2017-07-20 2025-12-16 Cytomx Therapeutics, Inc. Methods of qualitatively and/or quantitatively analyzing properties of activatable antibodies and uses thereof
AU2018304458B2 (en) 2017-07-21 2021-12-09 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CA3071618A1 (en) 2017-08-08 2019-02-14 Bruker Spatial Biology, Inc. Obinutuzumab treatment of a dlbcl patient subgroup
CA3072267A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 University Of Saskatchewan Her3 binding agents and uses thereof
CN111295394B (zh) 2017-08-11 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd8抗体及其用途
US10759865B2 (en) 2017-08-22 2020-09-01 Eyal Levit Treatment of diabetes mellitus
US11672877B2 (en) 2017-08-23 2023-06-13 Wayne State University In vivo immunoimaging of interferon-gamma
EP3676293A1 (en) 2017-08-30 2020-07-08 CytomX Therapeutics, Inc. Activatable anti-cd166 antibodies and methods of use thereof
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
US20200297871A1 (en) 2017-09-15 2020-09-24 King's College London Compositions and methods for enhancing gamma delta t cells in the gut
WO2019074983A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Alpine Immune Sciences, Inc. CTLA-4 VARIANT IMMUNOMODULATORY PROTEINS AND USES THEREOF
EP3694552A1 (en) 2017-10-10 2020-08-19 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibodies and uses thereof
JP2020536967A (ja) 2017-10-12 2020-12-17 イミュノウェイク インコーポレイテッド Ｖｅｇｆｒ−抗体軽鎖融合タンパク質
IL315737A (en) 2017-10-13 2024-11-01 Harpoon Therapeutics Inc B-cell maturation antigen-binding proteins
PE20201183A1 (es) 2017-10-13 2020-11-03 Harpoon Therapeutics Inc Proteinas trispecificas y metodos de uso
KR102529359B1 (ko) 2017-10-14 2023-05-09 애브비 인코포레이티드 항-cd71 활성화 가능한 항체 약물 접합체 및 이의 사용 방법
IL321773A (en) 2017-10-14 2025-08-01 Cytomx Therapeutics Inc Activatable antibodies and methods for preparing them
PT3697810T (pt) 2017-10-18 2026-02-19 Alpine Immune Sciences Inc Proteínas imunomoduladoras de ligandos icos variantes e composições e métodos relacionados
BR112020007321A2 (pt) 2017-10-20 2020-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag conjugado de anticorpo, uso, uso de um marcador isotópico estável e kit
MX2020004100A (es) 2017-10-30 2020-07-24 Hoffmann La Roche Metodo para generacion in vivo de anticuerpos multiespecificos a partir de anticuerpos monoespecificos.
JP7412341B2 (ja) 2017-10-31 2024-01-12 エディジーン バイオテクノロジー インコーポレイテッド 造血幹細胞および前駆細胞の増幅のための組成物および方法
US20190343885A1 (en) 2017-10-31 2019-11-14 Magenta Therapeutics Inc. Compositions and methods for hematopoietic stem and progenitor cell transplant therapy
CN111295392A (zh) 2017-11-01 2020-06-16 豪夫迈·罗氏有限公司 Compbody–多价靶结合物
SG11202003501XA (en) 2017-11-01 2020-05-28 Juno Therapeutics Inc Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
PL3704146T3 (pl) 2017-11-01 2022-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciało Contorsbody trifab
JP7544597B2 (ja) 2017-11-06 2024-09-03 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの診断及び療法
EP3710589A4 (en) 2017-11-14 2021-11-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ANTI-C1S ANTIBODIES AND METHOD OF USING
KR102461238B1 (ko) 2017-12-05 2022-11-01 프로가스트린 에 캔서스 에스.에이 알.엘. 암을 치료하기 위한 항-프로가스트린 항체와 면역치료 사이의 병용 치료
US20240239877A1 (en) 2017-12-18 2024-07-18 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Antigen binding polypeptides
US11802154B2 (en) 2017-12-20 2023-10-31 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Humanized anti-CD200 antibodies and uses thereof
WO2019126133A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations of anti-cd200 antibodies
CA3084105A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to hla-a2/wt1
TWI817974B (zh) 2017-12-28 2023-10-11 日商中外製藥股份有限公司 細胞毒性誘導治療劑
SG11202004158QA (en) 2017-12-28 2020-06-29 Nanjing Legend Biotech Co Ltd Single-domain antibodies and variants thereof against tigit
JP2021508471A (ja) 2017-12-29 2021-03-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ｖｅｇｆ抗体のｖｅｇｆ受容体遮断選択性を改善する方法
WO2019136159A1 (en) 2018-01-03 2019-07-11 Magenta Therapeutics Inc. Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells and treatment of inherited metabolic disorders
EP3735417A1 (en) 2018-01-03 2020-11-11 Alpine Immune Sciences, Inc. Multi-domain immunomodulatory proteins and methods of use thereof
EP4137578A1 (en) 2018-01-05 2023-02-22 Ottawa Hospital Research Institute Modified vaccinia vectors
US12247060B2 (en) 2018-01-09 2025-03-11 Marengo Therapeutics, Inc. Calreticulin binding constructs and engineered T cells for the treatment of diseases
US11713353B2 (en) 2018-01-15 2023-08-01 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against PD-1
EP3740505A1 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Lakepharma Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
PE20211116A1 (es) 2018-02-08 2021-06-23 Genentech Inc Moleculas biespecificas de union al antigeno y metodos de uso
TWI829667B (zh) 2018-02-09 2024-01-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合gprc5d之抗體
CN111836831A (zh) 2018-02-26 2020-10-27 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药
AU2019227641B2 (en) 2018-02-28 2024-09-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating cancer using combinations of anti-BTNL2 and immune checkpoint blockade agents
WO2019173771A1 (en) 2018-03-09 2019-09-12 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cd147 antibodies and methods of making and use thereof
CA3087423A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. Anti-claudin 18.2 antibodies
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
WO2019178362A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
CN116327926A (zh) 2018-03-15 2023-06-27 中外制药株式会社 对寨卡病毒具有交叉反应性的抗登革热病毒抗体及使用方法
EP3774882A1 (en) 2018-03-29 2021-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of purifying monomeric monoclonal antibodies
EP3775184B1 (en) 2018-03-29 2025-12-10 F. Hoffmann-La Roche AG Modulating lactogenic activity in mammalian cells
US11958903B2 (en) 2018-03-30 2024-04-16 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies against LAG-3 and uses thereof
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
IT201800004253A1 (it) 2018-04-05 2019-10-05 Composizioni e metodi per il trattamento della tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica dominante ereditaria.
CA3091859A1 (en) 2018-04-06 2019-10-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kir3dl3 as an hhla2 receptor, anti-hhla2 antibodies, and uses thereof
CR20250325A (es) 2018-04-13 2025-08-29 Genentech Inc Formulaciones inmunoconjugadas anti-cd79b estables (divisional expediente 2020-0550)
WO2019202322A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Ucl Business Plc Engineered regulatory t cell
AR114789A1 (es) 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
WO2019213416A1 (en) 2018-05-02 2019-11-07 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Antibodies and methods for the diagnosis, prevention, and treatment of epstein barr virus infection
CA3100005A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof
EP3794024B1 (en) 2018-05-14 2023-05-10 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable interleukin-2 polypeptides and methods of use thereof
CN112513085B (zh) 2018-05-24 2024-06-18 詹森生物科技公司 Psma结合剂及其用途
US12065476B2 (en) 2018-06-15 2024-08-20 Alpine Immune Sciences, Inc. PD-1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
CN112469440B (zh) 2018-06-18 2024-09-06 优瑞科生物技术公司 靶向前列腺特异性膜抗原(psma)的构建体和其用途
TWI853822B (zh) 2018-06-27 2024-09-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法
EA202190094A1 (ru) 2018-06-29 2021-04-21 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антитела против cd40 для применения в лечении аутоиммунного заболевания
JP7554742B2 (ja) 2018-07-03 2024-09-20 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド 抗ｔｃｒ抗体分子およびその使用
MY204773A (en) 2018-07-20 2024-09-12 Surface Oncology Inc Anti-cd112r compositions and methods
AU2019314355B2 (en) 2018-07-31 2025-05-15 Amgen Inc. Pharmaceutical formulations of masked antibodies
WO2020033485A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Genentech, Inc. Use of tryptophan derivatives and l-methionine for protein formulation
PE20210343A1 (es) 2018-08-10 2021-02-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula de union al antigeno anti grupo de diferenciacion 137 (cd137) y su uso
CA3108693A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Ashutosh Sharma Method of preparing an antibody pharmaceutical formulation
JP2021534769A (ja) 2018-08-31 2021-12-16 エーエルエックス オンコロジー インコーポレイテッド デコイポリペプチド
SI3844189T1 (sl) 2018-08-31 2025-03-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Strategija odmerjanja, ki blaži sindrom sproščanja citokinov za bispecifična protitelesa CD3/CD20
KR20210071976A (ko) 2018-09-04 2021-06-16 마젠타 테라퓨틱스 인코포레이티드 아릴 하이드로카본 수용체 길항제 및 사용 방법
CN112867735B (zh) 2018-09-07 2025-05-09 埃泰美德(香港)有限公司 双特异性抗原结合蛋白及其用途
WO2020052542A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies against cll1 and constructs thereof
US20210371537A1 (en) 2018-09-18 2021-12-02 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof
KR20210063330A (ko) 2018-09-19 2021-06-01 제넨테크, 인크. 방광암에 대한 치료 및 진단 방법
WO2020061482A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Harpoon Therapeutics, Inc. Egfr binding proteins and methods of use
KR102739487B1 (ko) 2018-09-21 2024-12-10 제넨테크, 인크. 3중-음성 유방암에 대한 진단 방법
MX2021003554A (es) 2018-09-25 2021-05-27 Harpoon Therapeutics Inc Proteinas de union a dll3 y metodos de uso.
CA3112989A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 Xilio Development, Inc. Masked cytokine polypeptides
KR20210074341A (ko) 2018-10-10 2021-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 고밀도 생물 반응기 배양에서 막 기체 전달을 위한 방법
WO2020076969A2 (en) 2018-10-10 2020-04-16 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibody variants and uses thereof
KR102262012B1 (ko) 2018-10-15 2021-06-09 연세대학교 산학협력단 생산성이 향상된 항체 및 이의 제조방법
WO2020081493A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins
MX2021004348A (es) 2018-10-18 2021-05-28 Genentech Inc Procedimientos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer de riñón sarcomatoide.
MX2021004684A (es) 2018-10-23 2021-06-04 Glycardial Diagnostics S L Anticuerpos especificos para apoj glucosilada y usos de los mismos.
RU2724469C2 (ru) 2018-10-31 2020-06-23 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Моноклональное антитело, которое специфически связывается с cd20
JP2022512920A (ja) 2018-11-02 2022-02-07 シートムエックス セラピューティクス，インコーポレイテッド 活性化可能抗ｃｄ１６６抗体およびその使用方法
HU231514B1 (hu) 2018-11-07 2024-07-28 Richter Gedeon Nyrt. Sejttenyészetben előállított rekombináns glikoprotein glikozilációs mintázatának megváltoztatására szolgáló módszer
JP2022513082A (ja) 2018-11-19 2022-02-07 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 免疫応答を調節するためのＩＲＥ１α－ＸＢＰ１シグナル伝達経路バイオマーカーの使用
WO2020106886A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Cornell University Macrocyclic complexes of radionuclides and their use in radiotherapy of cancer
KR20210135987A (ko) 2018-11-30 2021-11-16 알파인 이뮨 사이언시즈, 인코포레이티드 Cd86 변이체 면역조절 단백질 및 그의 용도
CA3119807A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
MX2021006573A (es) 2018-12-06 2021-07-15 Genentech Inc Tratamiento conjunto de linfoma difuso de linfocitos b grandes que comprende un inmunoconjugado anti-cd79b, un agente alquilante y un anticuerpo anti-cd20.
CN120248140A (zh) 2018-12-06 2025-07-04 西托姆克斯治疗公司 基质金属蛋白酶可裂解的和丝氨酸或半胱氨酸蛋白酶可裂解的底物及其使用方法
MX2021006930A (es) 2018-12-11 2021-11-17 Q32 Bio Inc Construcciones de proteínas de fusión para enfermedades asociadas al complemento.
JP2022514290A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 改変抗体ｆｃおよび使用方法
AR117727A1 (es) 2018-12-21 2021-08-25 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3
WO2020132231A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Genentech, Inc. Methods of producing polypeptides using a cell line resistant to apoptosis
WO2020132810A1 (en) 2018-12-24 2020-07-02 Generon (Shanghai) Corporation Ltd. Multispecific antigen binding proteins capable of binding cd19 and cd3, and use thereof
SG11202106498XA (en) 2018-12-26 2021-07-29 Xilio Development Inc Anti-ctla4 antibodies and methods of use thereof
CA3126359A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 Genentech, Inc. Immunoglobulin a antibodies and methods of production and use
CA3124515A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Genentech, Inc. Methods of producing multimeric proteins in eukaryotic host cells
JPWO2020153467A1 (ja) 2019-01-24 2021-12-02 中外製薬株式会社 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体
AU2020215576A1 (en) 2019-01-29 2021-07-08 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ROR1)
EP3917539A4 (en) 2019-02-01 2022-11-23 Avrobio, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROCOGNITIVE DISORDERS
KR20210124260A (ko) 2019-02-07 2021-10-14 사노피 폐암을 치료하기 위한 항-ceacam5 면역접합체의 용도
EP3693023A1 (en) 2019-02-11 2020-08-12 Sanofi Use of anti-ceacam5 immunoconjugates for treating lung cancer
CN113874394B (zh) 2019-02-20 2024-01-19 和铂抗体有限公司 抗体
GB2597851B (en) 2019-02-21 2024-05-29 Marengo Therapeutics Inc Antibody molecules that bind to NKP30 and uses thereof
AU2020226893B2 (en) 2019-02-21 2025-02-27 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to T cell related cancer cells and uses thereof
WO2020176689A1 (en) 2019-02-26 2020-09-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Live cell imaging dynamic bh3 profiling
WO2020176672A1 (en) 2019-02-26 2020-09-03 Cytomx Therapeutics, Inc. Combined therapies of activatable immune checkpoint inhibitors and conjugated activatable antibodies
CN113710706A (zh) 2019-02-27 2021-11-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit抗体和抗cd20抗体或抗cd38抗体治疗的给药
CA3131953A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof
EA202192405A1 (ru) 2019-03-08 2022-01-13 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Составы антител против il-36r
MY206650A (en) 2019-03-14 2024-12-30 Genentech Inc Treatment of cancer with her2xcd3 bispecific antibodies in combination with anti-her2 mab
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
AU2020248645A1 (en) 2019-03-27 2021-10-28 Tigatx, Inc. Engineered IgA antibodies and methods of use
EP3948262B1 (en) 2019-03-29 2024-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of measuring hydrophobicity of chromatographic resins
HU231498B1 (hu) 2019-04-04 2024-05-28 Richter Gedeon Nyrt Immunglobulinok affinitás kromatográfiájának fejlesztése kötést megelőző flokkulálás alkalmazásával
CN113711037A (zh) 2019-04-18 2021-11-26 基因泰克公司 抗体效力测定
BR112021020532A2 (pt) 2019-04-19 2022-03-15 Janssen Biotech Inc Métodos para tratamento de câncer de próstata com um anticorpo anti-psma/cd3
JP7593939B2 (ja) 2019-04-19 2024-12-03 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｅｒｔｋ抗体及びその使用方法
JPWO2020213724A1 (pl) 2019-04-19 2020-10-22
WO2020223121A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating cancer using combinations of anti-cx3cr1 and immune checkpoint blockade agents
MY206253A (en) 2019-05-09 2024-12-05 Boehringer Ingelheim Int Anti-sema3a antibodies and their uses for treating eye or ocular diseases
JP7550794B2 (ja) 2019-05-14 2024-09-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 濾胞性リンパ腫を処置するための抗ｃｄ７９ｂ免疫複合体の使用方法
CA3137512A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Werewolf Therapeutics, Inc. Separation moieties and methods and use thereof
AU2020275348A1 (en) 2019-05-15 2021-12-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method
TWI870412B (zh) 2019-06-05 2025-01-21 美商建南德克公司 過載層析管柱之再生方法
US12448462B2 (en) 2019-06-14 2025-10-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against MUC1
CN114245802B (zh) 2019-06-20 2024-10-15 石药集团巨石生物制药有限公司 修饰的il-2蛋白、peg偶联物及其用途
TWI877179B (zh) 2019-06-27 2025-03-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗-angpt2抗體
CR20220049A (es) 2019-07-10 2022-03-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Moléculas de unión a claudina-6 y usos de las mismas
JPWO2021010326A1 (pl) 2019-07-12 2021-01-21
AR119393A1 (es) 2019-07-15 2021-12-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a nkg2d
EP4004044A1 (en) 2019-07-24 2022-06-01 H. Lundbeck A/S Anti-mglur5 antibodies and uses thereof
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
BR112022001460A2 (pt) 2019-07-31 2022-03-22 Hoffmann La Roche Moléculas de ligação ao antígeno biespecíficas, um ou mais polinucleotídeos isolados, célula hospedeira, método para produzir uma molécula de ligação ao antígeno biespecífica e para tratar uma doença em um indivíduo, composição farmacêutica, uso da molécula de ligação ao antígeno biespecífica e invenção
WO2021018925A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to gprc5d
DE102019121007A1 (de) 2019-08-02 2021-02-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Antigenbindende Proteine, die spezifisch an MAGE-A binden
US20210032370A1 (en) 2019-08-02 2021-02-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Recruiting agent further binding an mhc molecule
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
WO2021024209A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Aprinoia Therapeutics Inc. Antibodies that bind to pathological tau species and uses thereof
MX2022002738A (es) 2019-09-04 2022-06-27 Genentech Inc Agentes de union a cd8 y uso de los mismos.
TW202535466A (zh) 2019-09-09 2025-09-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗-il-23p19抗體調配物
US12312414B2 (en) 2019-09-18 2025-05-27 Genentech, Inc. Anti-KLK7 antibodies, anti-KLK5 antibodies, multispecific anti-KLK5/KLK7 antibodies, and methods of use
CN114650844A (zh) 2019-09-23 2022-06-21 西托姆克斯治疗公司 抗cd47抗体、可活化抗cd47抗体及其使用方法
TWI859339B (zh) 2019-09-24 2024-10-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗nrp1a抗體及其用於治療眼或眼部疾病之用途
CR20220127A (es) 2019-09-27 2022-05-27 Genentech Inc Administración de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1
EP4017542A1 (en) 2019-10-04 2022-06-29 Tae Life Sciences Antibody compositions comprising fc mutations and site-specific conjugation properties
AU2020365836A1 (en) 2019-10-18 2022-04-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of using anti-CD79b immunoconjugates to treat diffuse large B-cell lymphoma
US12297451B1 (en) 2019-10-25 2025-05-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Cell culture medium
CA3155922A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Huang Huang Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
CN115175926A (zh) 2019-11-14 2022-10-11 狼人治疗公司 可激活细胞因子多肽及其使用方法
BR112022008172A2 (pt) 2019-11-15 2022-07-12 Hoffmann La Roche Composição aquosa estável, método para obter uma composição e forma de dosagem farmacêutica
CN115916817A (zh) 2019-12-06 2023-04-04 朱诺治疗学股份有限公司 针对bcma靶向结合结构域的抗独特型抗体及相关组合物和方法
US12570749B2 (en) 2019-12-06 2026-03-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to GPRC5D-targeted binding domains and related compositions and methods
IL293423A (en) 2019-12-13 2022-07-01 Genentech Inc Anti-ly6g6d antibodies and methods of use
CR20220256A (es) 2019-12-18 2022-08-31 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a hla-a2/mage-a4
CA3161723A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Karyn O'neil Serum albumin-binding fibronectin type iii domains and uses thereof
CN115515678A (zh) 2019-12-23 2022-12-23 基因泰克公司 载脂蛋白l1特异性抗体及其使用方法
CR20220357A (es) 2019-12-27 2022-08-24 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti antígeno-4 asociado al linfocito t citotóxico (ctla-4) y uso del mismo
GB2609554B (en) 2020-01-03 2025-08-20 Marengo Therapeutics Inc Anti-TCR antibody molecules and uses thereof
WO2021141996A1 (en) 2020-01-06 2021-07-15 Cytomx Therapeutics, Inc. Single- and multi-chain polypeptides that bind specifically to cd3 epsilon
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
US20230132241A1 (en) 2020-01-15 2023-04-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Antigen binding proteins specifically binding prame
US20230075965A1 (en) 2020-01-24 2023-03-09 Constantine S. Mitsiades Uses of biomarkers for improving immunotherapy
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
IL295202A (en) 2020-01-31 2022-10-01 Seagen Inc Anti-cd30 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of non-Hodgkin's lymphoma
TWI895351B (zh) 2020-02-12 2025-09-01 日商中外製藥股份有限公司 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子
CA3169521A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Marie-Priscille Brun Modified binding polypeptides for optimized drug conjugation
EP4110407A1 (en) 2020-02-28 2023-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Radiolabeled fibronectin based scaffolds and antibodies and theranostic uses thereof
GB202003632D0 (en) 2020-03-12 2020-04-29 Harbour Antibodies Bv SARS-Cov-2 (SARS2, COVID-19) antibodies
AU2021236306A1 (en) 2020-03-13 2022-09-15 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
US11919948B2 (en) 2020-03-19 2024-03-05 Genentech, Inc. Isoform-selective anti-TGFβ antibodies and methods of use
JP2023518841A (ja) 2020-03-26 2023-05-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 宿主細胞タンパク質が減少した修飾哺乳動物細胞
US20230287394A1 (en) 2020-03-31 2023-09-14 Repertoire Immune Medicines, Inc. Barcodable exchangeable peptide-mhc multimer libraries
US12523662B2 (en) 2020-04-02 2026-01-13 Seattle Children's Hospital Antibodies that specifically bind peptides associated with the primary immunodeficiencies: Wiskott-Aldrich syndrome and x-linked agammaglobulinemia
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP4132971A1 (en) 2020-04-09 2023-02-15 Merck Sharp & Dohme LLC Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
JP2023520922A (ja) 2020-04-10 2023-05-22 シートムエックス セラピューティクス，インコーポレイテッド 活性化可能サイトカイン構築物および関連組成物ならびに方法
AU2021261553A1 (en) 2020-04-24 2023-01-05 Sanofi Antitumor combinations containing anti-CEACAM5 antibody conjugates and FOLFIFI
WO2021214222A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody conjugates, trifluridine and tipiracil
BR112022020477A2 (pt) 2020-04-24 2022-11-29 Sanofi Sa Combinações antitumor contendo conjugados de anticorpo anti-ceacam5 e cetuximabe
BR112022020497A2 (pt) 2020-04-24 2022-12-06 Sanofi Sa Combinações antitumor contendo conjugados de anticorpo anti-ceacam5 e folfox
IL297541A (en) 2020-04-24 2022-12-01 Genentech Inc Methods for using anti-cd79b immunoconjugates
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
WO2021224633A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Orchard Therapeutics (Europe) Limited Treatment for neurodegenerative diseases
WO2021228917A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Prevention of visible particle formation in parenteral protein solutions
CN115605185A (zh) 2020-05-19 2023-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司（Ch） 螯合剂用于防止胃肠外蛋白质溶液中形成可见颗粒的用途
KR102871588B1 (ko) 2020-05-26 2025-10-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 항-pd-1 항체
GB202007842D0 (en) 2020-05-26 2020-07-08 Quell Therapeutics Ltd Polypeptide useful in adoptive cell therapy
EP4164693A1 (en) 2020-06-11 2023-04-19 Genentech, Inc. Nanolipoprotein-polypeptide conjugates and compositions, systems, and methods using same
WO2021252977A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 Genentech, Inc. Methods and compositions for cancer immunotherapy
JP2023531406A (ja) 2020-06-16 2023-07-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド トリプルネガティブ乳がんを処置するための方法および組成物
CA3181672A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Shi Li Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
TWI811703B (zh) 2020-06-19 2023-08-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 與ｃｄ３及ｃｄ１９結合之抗體
PH12022500027A1 (en) 2020-06-19 2024-03-25 Hoffmann La Roche Antibodies binding to cd3
WO2021255146A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and cea
TW202216767A (zh) 2020-06-19 2022-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 與ＣＤ３及ＦｏｌＲ１結合之抗體
US20220041672A1 (en) 2020-06-24 2022-02-10 Genentech, Inc. Apoptosis resistant cell lines
US20240409617A1 (en) 2020-07-03 2024-12-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Multispecific coronavirus antibodies
EP4178529A1 (en) 2020-07-07 2023-05-17 F. Hoffmann-La Roche AG Alternative surfactants as stabilizers for therapeutic protein formulations
US20250262293A1 (en) 2020-07-07 2025-08-21 BioNTech SE Therapeutic rna for hpv-positive cancer
WO2022011262A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and compositions for treating epilepsy
CN115812149A (zh) 2020-07-13 2023-03-17 基因泰克公司 用于预测多肽免疫原性的基于细胞的方法
PH12023550112A1 (en) 2020-07-17 2024-06-24 Genentech Inc Anti-notch2 antibodies and methods of use
WO2022020353A2 (en) 2020-07-20 2022-01-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for treatment and prevention of coronavirus infection
KR20230095918A (ko) 2020-08-05 2023-06-29 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ror1-표적 결합 도메인에 대한 항이디오타입 항체 및 관련 조성물 및 방법
EP4192854A1 (en) 2020-08-07 2023-06-14 Genentech, Inc. Flt3 ligand fusion proteins and methods of use
CN115836122A (zh) 2020-08-07 2023-03-21 基因泰克公司 用于预测多肽免疫原性的基于t细胞的方法
CN116419747B (zh) 2020-08-07 2025-10-17 福蒂斯治疗公司 靶向cd46的免疫偶联物及其使用方法
KR102784691B1 (ko) 2020-08-11 2025-03-25 주식회사 카나프테라퓨틱스 Il-12 및 항-cd20 항체를 포함하는 융합단백질 및 이의 용도
GB202013477D0 (en) 2020-08-27 2020-10-14 Quell Therapeutics Ltd Nucleic acid constructs for expressing polypeptides in cells
JP2023539201A (ja) 2020-08-28 2023-09-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 宿主細胞タンパク質のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９マルチプレックスノックアウト
US20250122282A2 (en) 2020-09-04 2025-04-17 Merck Patent Gmbh Anti-ceacam5 antibodies and conjugates and uses thereof
TWI836278B (zh) 2020-10-05 2024-03-21 美商建南德克公司 用抗fcrh5/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥
US12006550B2 (en) 2020-10-12 2024-06-11 University Of South Carolina Targeting treatment for ADAM30 in pathological cells
TW202233671A (zh) 2020-10-20 2022-09-01 美商建南德克公司 Ｐｅｇ結合抗ｍｅｒｔｋ抗體及其使用方法
WO2022087154A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Repertoire Immune Medicines, Inc. Mhc class ii peptide multimers and uses thereof
KR20230095113A (ko) 2020-11-04 2023-06-28 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체들과 항-cd79b 항체 약물 접합체들을 이용한 치료를 위한 투약
MX2023005132A (es) 2020-11-04 2023-05-25 Genentech Inc Dosificacion para el tratamiento con anticuerpos biespecificos anti-cd20/anti-cd3.
WO2022098628A2 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Genentech, Inc. Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
AU2021374083A1 (en) 2020-11-06 2023-06-01 Novartis Ag Anti-cd19 agent and b cell targeting agent combination therapy for treating b cell malignancies
CA3200955A1 (en) 2020-11-10 2022-05-19 Sanofi Ceacam5 antibody-drug conjugate formulation
EP4251187A4 (en) 2020-11-25 2025-09-10 Xilio Dev Inc TUMOR-SPECIFIC CLASSIBLE LINKERS
IL303349A (en) 2020-12-02 2023-08-01 Shanghai Henlius Biotech Inc ANTI-GARP/TGFβ ANTIBODIES AND METHODS OF USE
MX2023007133A (es) 2020-12-17 2023-06-27 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de estos.
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022140797A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Immunowake Inc. Immunocytokines and uses thereof
WO2022159575A1 (en) 2021-01-20 2022-07-28 Bioentre Llc Ctla4-binding proteins and methods of treating cancer
AU2022213913B2 (en) 2021-01-27 2026-01-08 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Single-domain antibody against cd16a and use thereof
WO2022162518A2 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Janssen Biotech, Inc. Psma binding proteins and uses thereof
JP2024509695A (ja) 2021-02-03 2024-03-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多重特異性結合タンパク質分解プラットフォームおよび使用方法
CN117062836A (zh) 2021-02-05 2023-11-14 勃林格殷格翰国际有限公司 抗il1rap抗体
AU2022230384A1 (en) 2021-03-01 2023-09-07 Xilio Development, Inc. Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
TW202317612A (zh) 2021-03-01 2023-05-01 美商艾希利歐發展股份有限公司 用於治療癌症的ｃｔｌａ４及ｐｄ１／ｐｄｌ１抗體之組合
KR20230148226A (ko) 2021-03-10 2023-10-24 이뮤노웨이크 인크. 면역조절 분자 및 이의 용도
JP2024512377A (ja) 2021-03-12 2024-03-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｋｌｋ７抗体、抗ｋｌｋ５抗体、多重特異性抗ｋｌｋ５／ｋｌｋ７抗体、及び使用方法
MX2023010840A (es) 2021-03-16 2023-10-26 Cytomx Therapeutics Inc Construcciones de citocinas activables enmascaradas y composiciones y métodos relacionados.
JP2024511137A (ja) 2021-03-22 2024-03-12 ノビミューン エスアー Ｃｄ４７およびｐｄ－ｌ１を標的とする二重特異性抗体ならびにその使用方法
CA3212599A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Novimmune S.A. Bispecific antibodies targeting cd47 and pd-l1 and methods of use thereof
JP2024511424A (ja) 2021-03-25 2024-03-13 ダイナミキュア バイオテクノロジー エルエルシー 抗ｉｇｆｂｐ７構築物およびその使用
WO2022217022A1 (en) 2021-04-10 2022-10-13 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
EP4326855A1 (en) 2021-04-19 2024-02-28 Genentech, Inc. Modified mammalian cells
US20250066490A1 (en) 2021-04-23 2025-02-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
WO2022228706A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody
CA3213632A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
US20240262917A1 (en) 2021-05-06 2024-08-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against alk and methods of use thereof
US20240270842A1 (en) 2021-05-07 2024-08-15 Viela Bio, Inc Use of an anti-cd19 antibody to treat myasthenia gravis
WO2022239720A1 (ja) 2021-05-10 2022-11-17 公益財団法人川崎市産業振興財団 抗原への結合親和性を低減させた抗体
MX2023013264A (es) 2021-05-12 2023-11-30 Genentech Inc Metodos para usar inmunoconjugados anti-cd79b para tratar linfoma difuso de linfocitos b grandes.
EP4341385A1 (en) 2021-05-21 2024-03-27 Genentech, Inc. Modified cells for the production of a recombinant product of interest
EP4155321A1 (en) 2021-06-04 2023-03-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-ddr2 antibodies and uses thereof
WO2022261183A2 (en) 2021-06-08 2022-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating and/or identifying an agent for treating intestinal cancers
CA3220875A1 (en) 2021-06-08 2022-12-15 Kaman KIM Antibody-nkg2d ligand domain fusion protein
PH12023553282A1 (en) 2021-06-08 2024-04-29 Xyphos Biosciences Inc Antibody-nkg2d ligand domain fusion protein
TWI879694B (zh) 2021-06-25 2025-04-01 日商中外製藥股份有限公司 抗ctla-4抗體的用途
IL309115A (en) 2021-06-25 2024-02-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-CTLA-4 antibodies
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
IL309831A (en) 2021-07-13 2024-02-01 BioNTech SE Multispecific binding agents against CD40 and CD137 in combined cancer therapy
CA3226744A1 (en) 2021-07-27 2023-02-02 Astrazeneca Ab Treatment of lupus
JP2024528217A (ja) 2021-08-03 2024-07-26 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二重特異性抗体および使用方法
US20240336697A1 (en) 2021-08-07 2024-10-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
EP4384195A2 (en) 2021-08-11 2024-06-19 King's College London Compositions and methods for improved treatment of disorders affecting the central nervous system
IL310382A (en) 2021-08-27 2024-03-01 Genentech Inc Methods for treating tau pathologies
GB202112935D0 (en) 2021-09-10 2021-10-27 Harbour Antibodies Bv Sars-cov-2 (sars2, covid-19) heavy chain only antibodies
WO2023036982A1 (en) 2021-09-10 2023-03-16 Harbour Antibodies Bv Anti-sars2-s antibodies
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
US20240404622A1 (en) 2021-10-08 2024-12-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for preparing prefilled syringe formulation
IL311972A (en) 2021-10-08 2024-06-01 Cytomx Therapeutics Inc Activatable Cytokine Structures and Conjugation Methods
WO2023060156A2 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cytokine constructs and related compositions and methods
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
TW202334186A (zh) 2021-10-13 2023-09-01 美商Ｃｙｔｏｍｘ生物製藥公司 三聚體的可活化之細胞介素構築體及相關之組成物及方法
IL312519A (en) 2021-11-05 2024-07-01 Lilly Co Eli Anticancer combinations containing antibody-drug conjugates anti-CEACAM5 and anti-VEGFR-2 antibodies
JP2024542158A (ja) 2021-11-05 2024-11-13 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド ヒト広域交差反応性インフルエンザモノクローナル抗体及びその使用方法
WO2023091887A1 (en) 2021-11-16 2023-05-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab
AU2022396272A1 (en) 2021-11-24 2024-06-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against ctla-4 and methods of use thereof
WO2023097119A2 (en) 2021-11-29 2023-06-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions to modulate riok2
JP2024545427A (ja) 2021-12-02 2024-12-06 サノフイ Ｃｅａｃａｍ５ ａｄｃ－抗ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１組み合わせ療法
EP4440603A1 (en) 2021-12-02 2024-10-09 Sanofi Cea assay for patient selection in cancer therapy
AR127887A1 (es) 2021-12-10 2024-03-06 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 y plap
KR20240116755A (ko) 2021-12-17 2024-07-30 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항-ox40 항체, 다중 특이적 항체 및 이의 사용 방법
CA3241395A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Barbel SCHROFELBAUER Antibodies and uses thereof
AU2022411573A1 (en) 2021-12-17 2024-06-27 Shanghai Henlius Biologics Co., Ltd. Anti-ox40 antibodies and methods of use
WO2023114543A2 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Platform for antibody discovery
TW202342515A (zh) 2021-12-22 2023-11-01 瑞士商Ｃｄｒ生命股份有限公司 抗c3抗體及其抗原結合片段及其用於治療眼疾病之用途
GB2614309A (en) 2021-12-24 2023-07-05 Stratosvir Ltd Improved vaccinia virus vectors
UY40097A (es) 2022-01-07 2023-07-14 Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc Materiales y métodos de proteínas de unión a il-1b
WO2023141445A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Genentech, Inc. Anti-notch2 antibodies and conjugates and methods of use
EP4472670A1 (en) 2022-02-04 2024-12-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treatment of neurological disorders
KR20240158391A (ko) 2022-02-18 2024-11-04 라쿠텐 메디칼, 인크. 항-프로그래밍된 사멸-리간드 1(pd-l1) 항체 분자, 암호화 폴리뉴클레오티드 및 사용 방법
EP4238988A1 (en) 2022-03-01 2023-09-06 Consejo Superior De Investigaciones Científicas Antibodies against sars-cov-2 and uses thereof
WO2023172883A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Alpine Immune Sciences, Inc. Immunomodulatory proteins of variant cd80 polypeptides, cell therapies thereof and related methods and uses
JP2025509269A (ja) 2022-03-09 2025-04-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗ｇｄ２抗体、免疫コンジュゲート、及びその治療的使用
CN119677543A (zh) 2022-03-09 2025-03-21 默克专利股份公司 用于与抗体缀合的方法和工具
JP2025509702A (ja) 2022-03-14 2025-04-11 ラムキャップ バイオ ガンマ エージー ＧＰＣ３陽性悪性細胞を標的殺傷するための二重特異性ＧＰＣ３ｘＣＤ２８抗体およびＧＰＣ３ｘＣＤ３抗体ならびにそれらの組み合わせ
WO2023175171A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Bk polyomavirus antibodies and uses thereof
CN119562970A (zh) 2022-03-18 2025-03-04 进化免疫治疗公司 双特异性抗体融合分子及其使用方法
WO2023180353A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy
JP2025514610A (ja) 2022-03-25 2025-05-09 シャンハイ・ヘンリウス・バイオテック・インコーポレイテッド 抗ｍｓｌｎ抗体及び使用方法
US20250333487A1 (en) 2022-03-25 2025-10-30 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable dual-anchored masked molecules and methods of use thereof
US20250230239A1 (en) 2022-04-01 2025-07-17 Cytomx Therapeutics, Inc. Cd3-binding proteins and methods of use thereof
CN119300859A (zh) 2022-04-01 2025-01-10 西托姆克斯治疗公司 可激活多特异性分子和其使用方法
AU2022450448A1 (en) 2022-04-01 2024-10-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202404637A (zh) 2022-04-13 2024-02-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體之醫藥組成物及使用方法
US20230406930A1 (en) 2022-04-13 2023-12-21 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use
TW202406934A (zh) 2022-05-03 2024-02-16 美商建南德克公司 抗Ｌｙ６Ｅ抗體、免疫結合物及其用途
WO2023215498A2 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Modernatx, Inc. Compositions and methods for cd28 antagonism
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
CA3257760A1 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. PROGNOSTIC AND THERAPEUTIC METHODS FOR CANCER
WO2023240287A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Bioentre Llc Combinations of ctla4 binding proteins and methods of treating cancer
AU2023295035A1 (en) 2022-06-17 2024-08-15 Genentech, Inc. Use of kosmotropes to enhance yield of an affinity chromatography purification step
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
AU2023309556A1 (en) 2022-07-19 2025-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020564A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 Genentech, Inc. Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof
US20260015425A1 (en) 2022-08-01 2026-01-15 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable substrates and methods of use thereof
JP2025525868A (ja) 2022-08-01 2025-08-07 サイトムエックス セラピューティクス，インク． プロテアーゼ切断性部分及びその使用方法
AR130077A1 (es) 2022-08-01 2024-10-30 Cytomx Therapeutics Inc Substratos escindibles por proteasas, y métodos de uso de los mismos
US20260042849A1 (en) 2022-08-01 2026-02-12 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable moieties and methods of use thereof
AR130079A1 (es) 2022-08-01 2024-10-30 Cytomx Therapeutics Inc Restos escindibles por proteasas, y métodos de uso de los mismos
KR20250099103A (ko) 2022-08-15 2025-07-01 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Cldn4에 대한 항체 및 이의 사용 방법
WO2024039672A2 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against msln and methods of use thereof
KR20250071294A (ko) 2022-08-22 2025-05-21 압데라 테라퓨틱스 인크. Dll3 결합 분자 및 이의 용도
CN120435310A (zh) 2022-08-26 2025-08-05 朱诺治疗学股份有限公司 对δ样配体3（DLL3）具有特异性的抗体和嵌合抗原受体
JP2025531738A (ja) 2022-09-01 2025-09-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド 膀胱がんの治療方法及び診断方法
WO2024056902A2 (en) 2022-09-16 2024-03-21 Christopher Shaw Compositions and methods for treating neurological diseases
US12514933B2 (en) 2022-10-04 2026-01-06 Siren Biotechnology, Inc. Modified CPG dinucleotides for recombinant viral vector production
TW202430228A (zh) 2022-10-10 2024-08-01 法商尤尼克爾法國公司 治療癲癇之方法及組成物
WO2024084052A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Novimmune Sa Pd-l1xcd28 bispecific antibodies for immune checkpoint-dependent t cell activation
IL320355A (en) 2022-10-25 2025-06-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
KR20250093401A (ko) 2022-10-26 2025-06-24 큐론 바이오파마슈티칼 (상하이) 컴퍼니, 리미티드 인간화 l1cam 항체-약물 컨쥬게이트
WO2024097639A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Modernatx, Inc. Hsa-binding antibodies and binding proteins and uses thereof
WO2024102948A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Celgene Corporation Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods
WO2024100170A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to hla-a*02/foxp3
WO2024118866A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Modernatx, Inc. Gpc3-specific antibodies, binding domains, and related proteins and uses thereof
WO2024129778A2 (en) 2022-12-13 2024-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for baff-r and cd19 and methods and uses thereof
CN120418289A (zh) 2022-12-14 2025-08-01 安斯泰来制药欧洲有限公司 结合cldn18.2和cd3的双特异性结合剂与免疫检查点抑制剂的联合疗法
AU2023392154A1 (en) 2022-12-14 2025-06-26 King's College London Compositions and methods for treating neurological diseases
WO2024147114A1 (en) 2023-01-06 2024-07-11 Bloomsbury Genetic Therapies Limited Compositions and methods for treating parkinson's disease
JP2026505747A (ja) 2023-01-25 2026-02-18 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｃｓｆ１ｒおよびｃｄ３に結合する抗体
WO2024161022A2 (en) 2023-02-03 2024-08-08 King's College London Compositions and methods for treating neurological diseases
CN120813387A (zh) 2023-03-01 2025-10-17 赛诺菲 抗ceacam5免疫缀合物用于治疗表达ceacam5的神经内分泌癌症的用途
EP4427763A1 (en) 2023-03-06 2024-09-11 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates, anti-vegfr-2 antibodies and anti-pd1/pd-l1 antibodies
AU2024240376A1 (en) 2023-03-23 2025-11-06 Sanofi CEACAM5 mRNA ASSAY FOR PATIENT SELECTION IN CANCER THERAPY
WO2024206329A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Modernatx, Inc. Nucleic acid molecules encoding bi-specific secreted engagers and uses thereof
WO2024206126A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Modernatx, Inc. Cd16-binding antibodies and uses thereof
AU2024248331A1 (en) 2023-03-31 2025-10-09 Genentech, Inc. Anti-alpha v beta 8 integrin antibodies and methods of use
EP4695281A1 (en) 2023-04-12 2026-02-18 CytomX Therapeutics, Inc. Masking polypeptides, activatable cytokine constructs, and related compositions and methods
CN120936384A (zh) 2023-04-12 2025-11-11 西托姆克斯治疗公司 掩蔽多肽、可活化细胞因子构建体以及相关组合物和方法
WO2024216170A2 (en) 2023-04-12 2024-10-17 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cytokine constructs and related compositions and methods
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024236163A1 (en) 2023-05-17 2024-11-21 Morphosys Ag T cell receptor beta constant region 2 (trbc2) antibodies
WO2024236167A1 (en) 2023-05-17 2024-11-21 Morphosys Ag Il-13 receptor alpha 2 binding polypeptides
CN121443320A (zh) 2023-06-05 2026-01-30 赛诺菲 含有抗ceacam5抗体-药物缀合物、抗pd1/pd-l1抗体和抗ctla4抗体的抗肿瘤组合
IL324958A (en) 2023-06-08 2026-01-01 Genentech Inc Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic approaches for lymphoma
KR20260026054A (ko) 2023-06-13 2026-02-25 애드센트릭스 테라퓨틱스 잉크. 넥틴-4 단백질에 결합하는 항체 및 항체 약물 접합체 (adc)와 관련된 방법 및 조성물
US12319747B2 (en) 2023-07-03 2025-06-03 Medicovestor, Inc. Methods of using anti-SP17 immunotherapeutics
WO2025021838A1 (en) 2023-07-26 2025-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3
AU2024325342A1 (en) 2023-08-14 2026-02-26 Amgen Inc. Methods for reducing yellow color
WO2025049272A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 The Broad Institute, Inc. Card9 variant polypeptide and antibodies directed thereto
WO2025059037A1 (en) 2023-09-11 2025-03-20 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Bispecific antibody fusion molecules targeting b7-h4 and cd3 and methods of use thereof
AU2024346729A1 (en) 2023-09-20 2026-03-19 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Bispecific antibody fusion molecules targeting cd180 and cd3 and methods of use thereof
WO2025064885A1 (en) 2023-09-20 2025-03-27 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Multispecific antibodies that bind cd3 and cd2 and methods of use thereof
AR133909A1 (es) 2023-09-25 2025-11-12 Hoffmann La Roche ANTICUERPO QUE SE UNE A C3bBb
US20250115680A1 (en) 2023-09-26 2025-04-10 Profoundbio Us Co. Ptk7 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025076081A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Absci Corporation Tl1a associated antibody compositions and methods of use
US12364777B2 (en) 2023-10-20 2025-07-22 Medicovestor, Inc. Homodimeric antibodies for use in treating cancers and methods of use
WO2025082618A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Fuse Vectors Aps In vitro parvovirus capsid manufacturing
WO2025087681A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Morphosys Ag Bispecific antibodies against cd3 and cd20
WO2025106474A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for treating cancer with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2025114357A1 (en) 2023-11-28 2025-06-05 Novimmune Sa Method of treating disease using anti-cd47 x anti-mesothelin antibodies as a sole agent and in combination with anti-pd-1 antibodies
US20250179207A1 (en) 2023-11-30 2025-06-05 Genzyme Corporation Methods for treating digitally-identified cd20-related disorders
AR134560A1 (es) 2023-12-08 2026-01-28 Astellas Pharma Inc Terapia de combinación que implica agentes de unión biespecíficos que se unen a cldn18.2 y cd3 y agentes que estabilizan o aumentan la expresión de cldn18.2
WO2025122885A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Absci Corporation Anti-her2 associated antibody compositions designed by artificial intelligence and methods of use
WO2025120866A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
WO2026033885A1 (en) 2024-08-08 2026-02-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
WO2025120867A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and anti-vegfr2 antibodies
WO2025125386A1 (en) 2023-12-14 2025-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies that bind to folr1 and methods of use
WO2025126153A2 (en) 2023-12-14 2025-06-19 Aviadobio Ltd. Compositions and methods for treating sod1-mediated neurological diseases
US20260071002A1 (en) 2023-12-20 2026-03-12 Hoffmann-La Roche Inc. Antibodies binding to ceacam5
US12116410B1 (en) 2023-12-26 2024-10-15 Medicovestor, Inc. Methods of manufacturing dimeric antibodies
TW202547866A (zh) 2024-01-10 2025-12-16 丹麥商珍美寶股份有限公司 Ｓｌｉｔｒｋ６結合劑、其共軛物及使用彼之方法
US12258396B1 (en) 2024-02-02 2025-03-25 Medicovestor, Inc. Methods of using immunotherapeutics that bind folate receptor alpha
US12240900B1 (en) 2024-02-02 2025-03-04 Medicovestor, Inc. Nucleic acids, vectors, and cells that encode antibodies and other proteins that bind folate receptor alpha
US12378314B1 (en) 2024-02-02 2025-08-05 Medicovestor, Inc. Proteins that bind folate receptor alpha including fully-human antibodies
WO2025169012A1 (en) 2024-02-06 2025-08-14 Sanofi Methods of treating ceacam5-expressing cancers
WO2025172525A1 (en) 2024-02-15 2025-08-21 Merck Patent Gmbh Anti-gd2 antibodies and immunoconjugates for the treatment of gd2 positive cancer
TW202533828A (zh) 2024-02-22 2025-09-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ａｋｔ抑制劑、ｂｃｌ－２抑制劑、及抗ｃｄ２０抗體之治療組合
WO2025177263A1 (en) 2024-02-25 2025-08-28 Biohaven Therapeutics Ltd. Myostatin-binding proteins
US20250361320A1 (en) 2024-02-27 2025-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ceacam5 antibodies and uses thereof
US12521446B2 (en) 2024-02-27 2026-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Anti-CEACAM5 antibody drug conjugates
WO2025184421A1 (en) 2024-02-28 2025-09-04 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors and antibodies specific for delta-like ligand 3 (dll3) and related methods
US20250381289A1 (en) 2024-02-29 2025-12-18 Genmab A/S Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025210264A1 (en) 2024-04-04 2025-10-09 Merck Patent Gmbh Antibody-drug-conjugates binding napi2b
WO2025215060A1 (en) 2024-04-11 2025-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies that specifically bind modified oligonucleotides
WO2025240659A2 (en) 2024-05-14 2025-11-20 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable constructs, compositions and methods
WO2025242845A1 (en) 2024-05-22 2025-11-27 Merck Patent Gmbh Colorectal cancer treatment
WO2025242910A1 (en) 2024-05-23 2025-11-27 Egle Therapeutics Il18r agonist antibodies and uses thereof
EP4653460A1 (en) 2024-05-23 2025-11-26 Egle Therapeutics Il18r agonist antibodies and uses thereof
WO2025264533A1 (en) 2024-06-17 2025-12-26 Adcentrx Therapeutics Inc. Methods and compositions related to antibody drug conjugates (adcs) that bind steap-1 proteins
WO2026020161A1 (en) 2024-07-19 2026-01-22 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable il-12 constructs and related compositions and methods
WO2026030464A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Dosage regimen for reducing cytokine release syndrome (crs) with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies in multiple myeloma therapy
WO2026035650A2 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Cytomx Therapeutics, Inc. Cleavable polypeptides and methods of use thereof
WO2026033259A1 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Lys Therapeutics Antibodies for treating neurological and neurovascular disorders
WO2026036019A1 (en) 2024-08-09 2026-02-12 Life Technologies Corporation Method of producing a recombinant protein in hek-293 cells
WO2026041568A1 (en) 2024-08-20 2026-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and dotam
WO2026052582A1 (en) 2024-09-04 2026-03-12 Red Ridge Bio Ag Biparatopic antibodies that specifically bind fms related receptor tyrosine kinase 3

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0173494A3 (en) * 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
WO1987002671A1 (en) 1985-11-01 1987-05-07 International Genetic Engineering, Inc. Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5246692A (en) * 1986-09-05 1993-09-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US4831175A (en) * 1986-09-05 1989-05-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5099069A (en) * 1986-09-05 1992-03-24 Gansow Otto A Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
USRE38008E1 (en) * 1986-10-09 2003-02-25 Neorx Corporation Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof
US6893625B1 (en) * 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
CA1341235C (en) 1987-07-24 2001-05-22 Randy R. Robinson Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US5439665A (en) * 1988-07-29 1995-08-08 Immunomedics Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5460785A (en) * 1989-08-09 1995-10-24 Rhomed Incorporated Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions
SE8903003D0 (sv) 1989-09-12 1989-09-12 Astra Ab Novel medical use
US5124471A (en) * 1990-03-26 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Bifunctional dtpa-type ligand
GB9014932D0 (en) * 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
JPH06501705A (ja) * 1990-11-05 1994-02-24 ブリストル−マイアーズ　スクイブ　カンパニー 抗−腫瘍抗体及び生物学的活性剤の組合せによる相乗治療
DE4124248A1 (de) 1991-07-22 1993-01-28 Henkel Kgaa Verfahren zur selektiven fettspaltung, dazu geeignete lipasemischung und mikroorganismus
EP0605442B1 (en) 1991-07-25 2003-04-16 Idec Pharmaceuticals Corporation Recombinant antibodies for human therapy
IE922437A1 (en) * 1991-07-25 1993-01-27 Idec Pharma Corp Recombinant antibodies for human therapy
US5686072A (en) 1992-06-17 1997-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof
US7744877B2 (en) * 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
PL174494B1 (pl) 1992-11-13 1998-08-31 Idec Pharma Corp Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B
US5648267A (en) * 1992-11-13 1997-07-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
US6183744B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
CN1320044A (zh) 1998-08-11 2001-10-31 Idec药物公司 包括施用抗－cd20抗体的b－细胞淋巴瘤联合疗法
PT2055313E (pt) 1998-11-09 2015-08-25 Biogen Idec Inc Tratamento de malignidades hematológicas associadas a células tumorais em circulação utilizando anticorpo quimérico anti-cd20
MY155913A (en) 1998-11-09 2015-12-15 Biogen Inc Chimeric anti-cd20 antibody treatment of patients receiving bmt or pbsc transpants
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
US20020009444A1 (en) 2000-04-25 2002-01-24 Idec Pharmaceuticals Corporation Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas
KR101348472B1 (ko) * 2002-10-17 2014-01-07 젠맵 에이/에스 Ｃｄ20에 대한 인간 모노클로날 항체
CN103833854B (zh) 2002-12-16 2017-12-12 健泰科生物技术公司 免疫球蛋白变体及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
DK0752248T3 (da) 2000-11-13
US20050186205A1 (en) 2005-08-25
EP1005870A2 (en) 2000-06-07
US20030021781A1 (en) 2003-01-30
DE69329503D1 (de) 2000-11-02
RO118524B1 (ro) 2003-06-30
CA2149329C (en) 2008-07-15
JP4091235B2 (ja) 2008-05-28
DE69303494T2 (de) 1997-01-16
JP3095175B2 (ja) 2000-10-03
WO1994011026A3 (en) 1994-08-18
LU91089I2 (fr) 2004-09-16
ATE139900T1 (de) 1996-07-15
AU5603294A (en) 1994-06-08
EP0669836B1 (en) 1996-07-03
US7422739B2 (en) 2008-09-09
FI112033B (fi) 2003-10-31
DE122004000036I1 (de) 2005-07-07
JP2006262907A (ja) 2006-10-05
US6399061B1 (en) 2002-06-04
US20080089893A9 (en) 2008-04-17
WO1994011026A2 (en) 1994-05-26
RU2139731C1 (ru) 1999-10-20
ES2091684T3 (es) 1996-11-01
DE69303494D1 (de) 1996-08-08
NO20061095L (no) 1995-07-13
LV11732A (lv) 1997-04-20
BG62386B1 (bg) 1999-10-29
DE69329503T2 (de) 2001-05-03
BG99701A (bg) 1996-02-28
MD1367C2 (ro) 2000-11-30
PL174721B1 (pl) 1998-09-30
CA2149329A1 (en) 1994-05-26
FI952327L (fi) 1995-07-10
US20020197255A1 (en) 2002-12-26
AU688743B2 (en) 1998-03-19
DK0669836T3 (da) 1996-10-14
NO321137B1 (no) 2006-03-27
PL309002A1 (en) 1995-09-18
EP1005870B1 (en) 2009-01-21
NO326271B1 (no) 2008-10-27
MD1367B2 (en) 1999-12-31
NL300156I2 (nl) 2004-10-01
EP0669836A1 (en) 1995-09-06
NO329146B1 (no) 2010-08-30
ATE196606T1 (de) 2000-10-15
US5776456A (en) 1998-07-07
NO2006011I1 (no) 2006-10-02
NO2006011I2 (no) 2011-02-21
US5843439A (en) 1998-12-01
GR3020731T3 (en) 1996-11-30
JP4203080B2 (ja) 2008-12-24
US6682734B1 (en) 2004-01-27
ES2152483T3 (es) 2001-02-01
NO951903L (no) 1995-07-13
PT752248E (pt) 2001-01-31
NL300156I1 (nl) 2004-09-01
EP1005870A3 (en) 2002-10-23
EP0752248B1 (en) 2000-09-27
EP0752248A1 (en) 1997-01-08
FI952327A0 (fi) 1995-05-12
JP2001010974A (ja) 2001-01-16
GR3035119T3 (en) 2001-03-30
LV11732B (en) 1997-10-20
NZ258392A (en) 1997-09-22
NO951903D0 (no) 1995-05-12
US20030095963A1 (en) 2003-05-22
NO20061094L (no) 1995-07-13
US7381560B2 (en) 2008-06-03
JPH08503468A (ja) 1996-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2149329C (en) Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma
CN101007850B (zh) 抗人类b淋巴细胞限制分化抗原的嵌合及放射标记抗体
US20030147885A1 (en) Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
HK1109633B (en) Chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen
HK1109634B (en) Chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen