PL174494B1 - Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B

Info

Publication number
PL174494B1
PL174494B1 PL93309002A PL30900293A PL174494B1 PL 174494 B1 PL174494 B1 PL 174494B1 PL 93309002 A PL93309002 A PL 93309002A PL 30900293 A PL30900293 A PL 30900293A PL 174494 B1 PL174494 B1 PL 174494B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
antibody
antibodies
cells
human
dose
Prior art date
Application number
PL93309002A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309002A1 (en
Inventor
Darrell R. Anderson
William H. Rastetter
Nabil Hanna
John E. Leonard
Roland A. Newman
Mitchell E. Reff
Original Assignee
Idec Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26846468&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL174494(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/149,099 external-priority patent/US5736137A/en
Application filed by Idec Pharma Corp filed Critical Idec Pharma Corp
Publication of PL309002A1 publication Critical patent/PL309002A1/xx
Publication of PL174494B1 publication Critical patent/PL174494B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2799/00—Uses of viruses
    • C12N2799/02—Uses of viruses as vector
    • C12N2799/021—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid
    • C12N2799/028—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid where the vector is derived from a herpesvirus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/80—Antibody or fragment thereof whose amino acid sequence is disclosed in whole or in part
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/801—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving antibody or fragment thereof produced by recombinant dna technology
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/808—Materials and products related to genetic engineering or hybrid or fused cell technology, e.g. hybridoma, monoclonal products
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/808—Materials and products related to genetic engineering or hybrid or fused cell technology, e.g. hybridoma, monoclonal products
    • Y10S530/809—Fused cells, e.g. hybridoma
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/867—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving immunoglobulin or antibody produced via recombinant dna technology

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Lubrication Of Internal Combustion Engines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Signal Processing For Digital Recording And Reproducing (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chloniaka z limfocytów B, znamienna tym, ze zawiera terapeutycznie skuteczna ilosc immunologicznie aktywnego chi- merycznego przeciwciala anty-CD20 pochodzacego z transfektomy zawierajacej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako czesc depozytu ATCC pod numerem 69119 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik. 6. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chloniaka z limfocytów B, znamienny tym, ze terapeutycznie skuteczna ilosc immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciala anty-CD20 pochodzacego z transfektomy za- wierajacej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako czesc depozytu ATCC pod numerem 69119 miesza sie z farmakologicznie dopusz- czalnym nosnikiem. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B.
Układ odpornościowy kręgowców (np. naczelnych, co obejmuje ludzi, oraz człekokształtne itp.) składa się z wielu narządów i rodzajów komórek, które ewoluowały do: dokładnie i specyficznie rozpoznających obce mikroorganizmy (antygen) dokonujące inwazji na gospodarza-kręgowca; specyficznie wiążących się ze wspomnianym obcym mikroorganizmem; i eliminujących niszczących ów mikroorganizm.
Limfocyty, między innymi, stanowią ogniwo kluczowe układu odpornościowego. Limfocyty powstają w grasicy, śledzionie i szpiku (u dorosłych) i stanowią około 30% całkowitej liczby białek krwinek obecnych w układzie krążenia ludzi (dorosłych). Wyróżniamy dwie główne subpopulacje limfocytów: limfocyty T i limfocyty B. Limfocyty T odpowiedzialne są
174 494 za odporność komórkową, podczas gdy limfocyty B odpowiadają za produkcję przeciwciał (odporność humoralna). Jakkolwiek, limfocyty T i B mogą być rozważane jako niezależne w typowej odpowiedzi odpornościowej, limfocyty T aktywowane są gdy receptor limfocyta T zwiąże się z fragmentem antygenu związanym z glikoproteiną głównego układu zgodności tkankowej (MHC) na powierzchni komórki prezentującej antygen; aktywacja ta powoduje uwolnienie mediatorów (interleukiny), które pobudzają limfocyty B do różnicowania i produkcji przeciwciał (Immunoglobuliny) skierowanych przeciwko antygenowi.
Każdy z limfocytów B gospodarza ekspresjonuje odrębne przeciwciało na swej powierzchni, stąd, jeden limfocyt B ekspresjonuje przeciwciało specyficzne dla jednego antygenu, podczas gdy, inny limfocyt B ekspresjonuje przeciwciało specyficzne dla innego antygenu. Oznacza to, że limfocyty B są różnorodne, zaś ta różnorodność jest kluczowa dla układu odpornościowego. U ludzi, każdy limfocyt B może produkować olbrzymią liczbę cząsteczek przeciwciał (tzn. od około 107 do 108). Ta produkcja przeciwciał na ogół ustaje (lub istotnie się zmniejsza) gdy obcy antygen zostaje zneutralizowany. Czasami, jednakże, proliferacja szczególnego limfocyta B utrzymuje się nadmiernie; proliferacja taka może spowodować nowotwór określany jako chłoniak wywodzący się z limfocyta B.
Limfocyty T i limfocyty B posiadają białka powierzchniowe, które mogą być używane jako znaczniki (markery) różnicowania i identyfikacji. Jednym z markerów ludzkich limfocytów B jest ludzki antygen różnicowania ograniczony do limfocytów B Bp35, oznaczony jako CD20. CD20 ekspresjonowany jest podczas wczesnego rozwoju limfocytów pre-B i utrzymuje się do momentu różnicowania się w komórkę plazmatyczną. W szczególności, cząsteczka CD20 może regulować etap w procesie aktywacji, niezbędny dla zapoczątkowania cyklu pobudzenia i różnicowania i jest zwykle ekspresjonowana w znacznym stopniu na nowotworowych limfocytach B. CD20, z definicji, obecny jest na, zarówno, normalnych limfocytach B, jak i złośliwych limfocytach B, tzn. tych limfocytach B, których niekontrolowana proliferacja może prowadzić do chłoniaka z limfocytów B. Stąd, antygen powierzchniowy CD20 jest potencjalnym kandydatem na cel u chłoniaka z limfocytów B.
Pokrótce, celowanie takie może być określone następujące: przeciwciała specyficznie rozpoznające antygen powierzchniowy CD20 limfocyta B, są wstrzykiwane pacjentowi. Przeciwciała te, anty-CD20, wiążą się specyficznie z antygenem CD20 na powierzchni zarówno, normalnych jak i nowotworowych limfocytów B; przeciwciało anty CD20 związane z antygenem powierzchniowym CD20 może prowadzić do zniszczenia i usunięcia nowotworowych limfocytów B.
Dodatkowo, z przeciwciałem anty-CD20 sprzężone mogą zostać czynniki chemiczne lub znaczniki radioaktywne zdolne zniszczyć nowotwór, mogą być wiązane z przeciwciałem anty CD20 tak, że czynnik może być specyficznie dostarczony do np. nowotworowych limfocytów B. Niezależnie od podejścia, celem pierwszorzędnym jest zniszczenie nowotworu: konkretne wykonanie może być określone przez użyte przeciwciało anty-CD20, a stąd dostępne możliwości kierowania na antygen CD20 mogą się bardzo różnić.
Przykładowo, opisano próby wykorzystujące kierowanie na antygen CD20. Mysie przeciwciało monoklonalne 1F5 (przeciwciało anty-CD20) podawano w ciągłym wlewie dożylnym pacjentom z chłoniakiem z limfocytów B. Opisywano, że aby usunąć krążące komórki nowotworowe wymagane są niezwykle duże ilości (>2 gramy) przeciwciała 1F5, zaś wynik określono jako przejściowy. Press i in., Monoclonal Antibody 1F5 (Anti-CD20) Serotherapy of Human B-Cell Lymphomas. Blood 69: 584-591 (1987). Potencjalnym problemem przy tym podejściu jest fakt, że przeciwciała monoklonalne nie pochodzące od człowieka (np. mysie przeciwciała monoklonalne) zwykle pozbawione są funkcjonalności efektorowej, tzn. nie są zdolne do, m.in. zapoczątkowania lizy zależnej od dopełniacza czy lizy ludzkich komórek docelowych poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał czy fagocytozy z udziałem receptora Fc. Ponadto, przeciwciała monoklonalne nie pochodzące od człowieka mogą być rozpoznawane przez organizm gospodarza jako obce białko; stąd, powtórne iniekcje obcych przeciwciał mogą prowadzić powstania odpowiedzi odpornościowej prowadzącej do ciężkich reakcji nadwrażliwości. Dla przeciwciał monoklonalnych pochodzących od myszy, określa się to jako odpowiedź na przeciwciała mysie lub
174 494
HAMA (Human Anti-Mouse Antibody response). Dodatkowo, takie obce przeciwciała mogą być atakowane przez układ odpornościowy gospodarza tak, że w efekcie są neutralizowane zanim osiągną cel. Limfocyty i komórki chłoniaka są wrażliwe na radioterapię z kilku powodów: miejscowa emisja promieniowania jonizującego z przeciwciała ze znacznikiem radioaktywnym może niszczyć komórki z i bez antygenu stanowiącego cel (np. CD20) z powodu niewielkiej odległości od przeciwciała związanego z antygenem; przenikające promieniowanie może zlikwidować problem ograniczonego dostępu przeciwciała w przypadku guzów o znacznej wielkości lub słabo unaczynionych; oraz całkowita ilość potrzebnego przeciwciała może być zmniejszona. Radioizotop emituje cząsteczki radioaktywne które są zdolne zniszczyć komórkowe DNA w stopniu uniemożliwiającym komórkowym mechanizmom naprawczym utrzymanie komórki przy życiu; stąd, gdy komórkami docelowymi są komórki guza, znacznik radioaktywny w sposób dobroczynny zabija komórki nowotworowe. Przeciwciała ze znacznikiem radioaktywnym, z definicji, są przeciwciałami zawierającymi substancje radioaktywne, które mogą wymagać podjęcia środków ostrożności zarówno w stosunku do pacjenta (np. możliwy przeszczep szpiku) jak i pracownika służby zdrowia (np. konieczność zachowania szczególnej ostrożności podczas pracy z radioaktywnością).
Stąd, celem polepszenia efektywności stosowania mysich przeciwciał monoklonalnych w leczeniu chorób limfocytów B, staje się sprzęganie znacznika radioaktywnego Iub toksyny z przeciwciałem, tak aby wspomniany znacznik Iub toksyna koncentrowały się w guzie. Przykładowo wspomniane powyżej przeciwciało IF5 znakowano jodem-31 (1311) i opisano badanie ich rozmieszczenia u dwóch pacjentów. Patrz Eary, J. F. i in., Imaging and Treatment of B-Cell Lymphoma J. Nuc. Med. 31/8: 1257-1268 (1990); Patrz również, Press, O. W. i in., Treatment of Refractory Non-Hodgkin's Lymphoma with radiolabeled MB-1 (Anti CD37) Antibody J. Clin. One. 7/8: 1027-1038 (1989) (podkreśla się, że jeden z pacjentów leczony IF-5 znakowanym 131 1 osiągnął częściową poprawę); Goldenberg, D. M. i in., Targeting, Dosimetry and Radioimmunotherapy of B-Cell Lymphomas with lodine-131-Labeled LL2 Monoclonal Antibody J. Clin. One., 9/4: 548-564 (1991) (trzech spośród ośmiu pacjentów otrzymujących wielokrotne iniekcje rozwinęło odpowiedź HAMA); Appelbaum, F. R. RadiolabeledMonoclonal Antibodies in the Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma Hem./Onc. Clinics of N. A. 5/5:1013-1025 (1991) (artykuł przeglądowy); Press, O. W. i in., Radiolabeled-Antibody Therapy of B-Cell Lymphoma with Autologous Bone Marrow Support. New England Journal of Medicine 329/17: 1219-12223 (1993) (przeciwciała lF5 i Bl anty CD20 znakowane jodem 131); i Kaminski, M. G. i in., Radioimmunotherapy of B-Cell Lymphoma with [1311] Anit-Bl (Anti-CD20) Antibody. NEJM 329/7 (1993) (przeciwciało B1 anty-CD20 znakowane jodem 131, za Kaminski'm).
Toksyny (np. leki chemioterapeutyczne jak doksorubicyna czy mitomycyna C) również łączono z przeciwciałami. Patrz, przykładowo, opublikowane zgłoszenie patentowe PCT WO 92/07 466 (z dnia 14 maja 1992 roku).
Przeciwciała chimeryczne tzn. przeciwciała zawierające części od dwóch lub więcej różnych gatunków (np. myszy i człowieka) opracowano jako alternatywę dla przeciwciał skoniugowanych. Przykładowo, Liu, A. Y. i in., Production of a Mouse-Human Chimeric Monoclonal Antibody to CD20 with Potent Fc-Dependent Biologic Activity J. Immun. 139/10: 3521-3526 (1987), opisuje przeciwciało chimeryczne mysio-ludzkie skierowane przeciwko antygenowi CD20. Patrz również, publikację PCT Nr WO 88/04936. Jednakże, nie dostarczono informacji co do zdolności, efektywności i strony praktycznej użycia takich przeciwciał chimerycznych do leczenia chorób limfocytów B. Podkreśla się, że testy in vitro (np. ADCC) nie potrafią przewidzieć zdolności in vivo przeciwciał chimerycznych do zniszczenia i usunięcia komórek docelowych ekspresjonujących określony antygen. Patrz, przykładowo, Robinson,. R. D. i in., Chimeric mouse-human anti-carcinoma antibodies that mediate different anti-tumor cell biological activities, Hum. Antibod. Hybridomas 2: 84-93 (1991) (przeciwciała chimeryczne mysio-ludzkie nie posiadały wykrywalnej aktywno174 494 ści ADCC), stąd potencjalna efektywność lecznicza przeciwciał chimerycznych może być prawdzie oceniona wyłącznie przez doświadczenia in vivo.
Istnieje potrzeba, której zaspokojenie stanowiłoby istotny postęp w stanie wiedzy, podejścia terapeutycznego wykorzystującego kierowanie na antygen CD20 w leczeniu chłoniaków z limfocytów B u naczelnych, w tej liczbie, choć nie wyłącznie, człowieka.
Figura 1 jest diagramem przedstawiającym wektor ekspresjonujący przeciwciało chimeryczne, służący do wytwarzania aktywnych immunologicznie przeciwciał chimerycznych anty-CD20 (TCAE 8);
Figury od 2A do 2E przedstawiają sekwencje kwasu nukleinowego wektora z figury 1;
Figury od 3A do 3F przedstawiają sekwencje kwasu nukleinowego wektora z figury 1, zawierającego mysie regiony zmienne łańcucha lekkiego i ciężkiego (anty-CD20 w TCAe 8);
Figura 4 przedstawia sekwencję kwasu nukleinowego i sekwencję aminokwasową (w tym CDR i regiony zrębowe) mysiego fragmentu zmiennego łańcucha lekkiego otrzymanego z mysiego przeciwciała monoklonalnego 2B8 anty-CD20;
Figura 5 przedstawia sekwencję kwasu nukleinowego i sekwencję aminokwasową (w tym CDR i regiony zrębowe) mysiego regionu zmiennego łańcucha ciężkiego uzyskanego z mysiego przeciwciała monoklonalnego 2B8 anty-CD20;
Figura 6 przedstawia wyniki badania metodą cytometrii przepływowej pokazujące wiązanie znakowanego fluorescencyjnie ludzkiego C1q z chimerycznym przeciwciałem anty-CD20, zawierającym, jako kontrola znakowane C1q; znakowane C1q i mysie przeciwciało monoklonalne 2B8 anty-CD20; i znakowane C1q i ludzkie IgG1,k;
Figura 7 przedstawia wyniki badania lizy opartej na dopełniaczu, porównującego przeciwciało chimeryczne anty-CD20 i mysie przeciwciało monoklonalne 2B8 anty-CD20;
Figura 8 przedstawia wyniki badania cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał z użyciem ludzkich komórek efektorowych in vivo, porównującego chimeryczne przeciwciało anty-CD20 i 2B8;
Figura 9A, 9B i 9C przedstawia wyniki usuwania limfocytów B krwi obwodowej naczelnego nie będącego człowiekiem po podaniu 0.4 mg/kg (A); 1.6 mg/kg (B); i 6.4 mg/kg (C) immunologicznie aktywnego przeciwciała chimerycznego anty-CD20;
Figura 10 przedstawia wyniki, m. in., usuwania limfocytów B krwi obwodowej u naczelnego nie będącego człowiekiem po podaniu 0.01 mg/kg immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20;
Figura 11 przedstawia wyniki wpływu przeciwnowotworowego Y2B8 w mysim modelu ksenogenicznym wykorzystującym guz z limfoblastów B;
Figura 12 przedstawia wyniki wpływu przeciwnowotworowego C2B8w mysim modelu ksenogenicznym wykorzystującym guz z limfoblastów B;
Figura 13 przedstawia wyniki wpływu przeciwnowotworowego połączenia Y2B8 i C2B8 w mysim modelu ksenogenicznym wykorzystującym guz z limfoblastów B; i
Figury 14A i 14B przedstawiają wyniki badania klinicznego Fazy I/II C2B8, pokazujące usuwanie populacji limfocytów B w czasie u pacjentów przejawiających częściową remisję choroby (14A) i małą remisję choroby (14B).
Ogólnie, przeciwciała zbudowane są z dwóch łańcuchów lekkich i dwóch łańcuchów ciężkich; łańcuchy te tworzą Y, łańcuchy lekkie i ciężkie tworząc ramiona Y, zaś same łańcuchy ciężkie tworzą podstawę Y. Łańcuchy lekkie i ciężkie tworzą domeny homologii struktury i funkcji. Domeny zmienne zarówno łańcuchów lekkich (VL) jak i ciężkich (VH) odpowiadają za rozpoznawanie i specyficzność. Regiony stałe łańcuchów lekkich (CL) i ciężkich (CH) zapewniają ważne właściwości biologiczne, np. łączenie się przeciwciał, wydzielanie, zdolność do przenikania bariery łożyskowej, wiązanie z receptorem Fc, wiązanie dopełniacza itp. Seria zdarzeń prowadzących do ekspresji genu immunoglobuliny w komórce produkującej przeciwciała jest złożona. Sekwencje genu regionu zmiennego położone są w oddzielnych segmentach genu określanych jako VH, D i JH, lub VL i JL. Segmenty te są łączone przez rearanżację DnA co powoduje ekspresję kompletnego regionu V łańcuchów lekkich i ciężkich. Poddane rearanżacji, połączone
174 494 fragmenty V (VL-JL i VH-D-JH) kodują kompletne regiony lub domeny wiążące antygen łańcuchów lekkich i ciężkich.
Seroterapię ludzkich chłoniaków z limfocytów B przy użyciu mysich przeciwciał monoklonalnych anty-CD20 (1F5) opisał Press i in., (69 Blood 584,1987, patrz powyżej); opisane jednak wyniki lecznicze były niestety przejściowe. Dodatkowo, 25% badanych pacjentów rozwinęło odpowiedź na mysie przeciwciała (HAMA) w wyniku seroterapii. Press i in., sugeruje, że przeciwciała te skoniugowane z toksyną lub radioizotopem, zapewnić mogłyby dłużej działającą poprawę kliniczną w porównaniu z samym przeciwciałem.
Będąc pod wrażeniem wyniszczającego efektu chłoniaka z limfocytów B i istotnej potrzeby zapewnienia adekwatnego leczenia tej choroby, postanowiono wypróbować różnych podejść posiadając szczególne przeciwciało 2B8, jako ogniwo łączące różne podejścia. Jedno z podejść korzystnie wykorzystuje zdolność ssaczego układu do szybkiego i efektywnego odnawiania limfocytów B krwi obwodowej; przy pomocy tego podejścia próbuje się, najogólniej, oczyszczać i usuwać limfocyty B z krwi obwodowej tkanek limfatycznych i w ten sposób usuwać chłoniaka z limfocytów B. Postanowiono uzyskać to przez użycie m. in. immunologicznie aktywnych chimerycznych przeciwciał anty-CD20. W innym podejściu, próbowano ukierunkować znaczniki radioaktywne na komórki nowotworowe w celu ich zniszczenia.
Według wynalazku kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B zawiera terapeutycznie skuteczną ilość immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy zawierającej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod numerem 69119 i ewentualnie drugie przeciwciało anty-CD20 produkowane przez hybrydoma HB 11388 (ATCC) oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Korzystnie drugie przeciwciało j est znakowane radioaktywnie, np. takim znacznikiem jak itr [90], ind [111] lub jod [131], najkorzystniej itrem [90]. Sposób wytwarzania takiej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku polega na tym, że terapeutycznie skuteczną ilość immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy zawierającej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod numerem 69119 i ewentualnie drugie przeciwciało anty-CD20 produkowane przez hybrydoma HB 11388 (ATCC) miesza się z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem. Drugie immunologicznie aktywne przeciwciało korzystnie jest znakowane radioaktywnie, korzystnie itrem [90], indem [111] lub jodem [131], najkorzystniej itrem [90].
W znaczeniu tu użytym, przeciwciało anty-CD20 określa przeciwciało, które rozpoznaje specyficznie nieglikozylowane białko powierzchniowe o masie 35000 Da, zwykle określane jako antygen różnicowania ograniczony do limfocytów B tzw. Bp35, określany powszechnie jako CD20. W znaczeniu tu użytym, chimeryczne użyte w stosunku do przeciwciał anty CD20, oznacza przeciwciała uzyskane w najkorzystniejszym wykonaniu drogą techniki rekombinacji DNA, i które zawierają zarówno ludzkie (w tym gatunków pokrewnych immunologicznie np. szympansie) i nie pochodzące od człowieka składowe: region stały przeciwciała chimerycznego jest w najkorzystniejszym wykonaniu praktycznie identyczny z regionem stałym natywnego przeciwciała ludzkiego; region zmienny przeciwciała chimerycznego w najkorzystniejszym wykonaniu pochodzi ze źródła innego niż ludzkie i posiada pożądaną specyficzność antygenową w stosunku do antygenu powierzchniowego CD20. Źródłem innym niż ludzkie może być każdy kręgowiec, którego można użyć do wytworzenia przeciwciał przeciwko ludzkiemu antygenowi powierzchniowemu CD20 lub materiałowi zawierającemu ludzki antygen powierzchniowy CD20. Takim źródłem mogą być, choć nie wyłącznie, gryzonie (np. królik, szczur, mysz itp.) i naczelne nie będące ludźmi (np. małpy Starego Świata, itp.). W najkorzystniejszym wykonaniu składowa nie pochodząca od człowieka (region zmienny) uzyskana jest od myszy. W znaczeniu tu użytym, określenie aktywne immunologicznie w odniesieniu do przeciwciał chimerycznych antyCD20, oznacza przeciwciało chimeryczne wiążące się z ludzkimi C1q, pośredniczące w lizie zależnej od dopełniacza (CDC) ludzkich linii limfoidalnych B i powodujące lizę ludzkich komórek docelowych przez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał
174 494
Ί (ADCC). W znaczeniu tu użytym, określenia znakowanie pośrednie i podejście polegające na znakowaniu pośrednim oznaczają, że do przeciwciała przyłączony jest kowalencyjnie czynnik chelatujący i co najmniej jeden radioizotop przyłączony jest do czynnika chelatującego. Najkorzystniejsze czynniki chelatujące i radioizotopy wyszczególnione są przez Srivagtava, S. C. i Mease, R. C. Progress in Research on Ligands, Nuclides and Techniques for Labeling Monoclonal Antibodies Nucl. Med. Bio. 18/6: 589-603 (1991)(Srivagtava) umieszczone tu jako odnośnik. Szczególnie korzystnym czynnikiem chelatującym jest związek zwany 1-i5^(^ythioc^(^i^ća^(^obenz^^^;^-r^t^1tT^^l(diio^l^^lene triaminepent acetic acid (MX-DTPA); szczególnie korzystnymi radioizotopami do znakowania pośredniego są ind [111] i itr [90], W znaczeniu tu użytym określenia znakowanie bezpośrednie i podejście polegające na znakowaniu bezpośrednim oznaczają, że radioizotop związany jest bezpośrednio z przeciwciałem kowalencyjnie (zwykle przez resztę aminokwasową). Najkorzystniejsze radioizotopy dostarczone są przez Srivagtava; szczególnie korzystnym radioizotopem do znakowania bezpośredniego jest jod [131] związany kowalencyjnie z resztą tyrozyny. Podejście polegające na znakowaniu pośrednim jest szczególnie korzystne.
Ujawnione tu podejścia lecznicze opierają się na zdolności układu odpornościowego naczelnych do szybkiej odnowy lub odmłodzenia limfocytów B w krwi obwodowej. Dodatkowo, ponieważ główna odpowiedź odpornościowa u naczelnych realizowana jest przez limfocyty T, gdy układ odpornościowy cierpi na niedobór limfocytów B we krwi obwodowej, nie ma potrzeby użycia nadzwyczajnych środków ostrożności (np. izolacji pacjenta itp.). Z powodu tych i innych szczególnych cech układu odpornościowego naczelnych, zaprezentowane tu podejście terapeutyczne leczenia zaburzeń limfocytów B pozwala na oczyszczenie krwi obwodowej z limfocytów B przy użyciu aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20.
Ponieważ choroby limfocytów B krwi obwodowej, z definicji, wymagają dostępu do krwi w celu leczenia, droga podania aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 i znakowanych radioaktywnie przeciwciał anty-CD20 jest najkorzystniej pozajelitowa; co w znaczeniu tu użytym oznacza podanie dożylne, domięśniowe, podskórne, doodbytnicze, dopochwowe czy dootrzewnowe. Spośród wymienionych najkorzystniejsze jest podanie dożylne.
Aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20 i znakowane radioaktywnie przeciwciała anty-CD20 dostarczane są techniką standardową w farmaceutycznie dopuszczalnym buforze, przykładowo, sterylnym roztworze fizjologicznym soli, sterylnej buforowanej wodzie, glikolu polipropylenowym, połączeniu wyżej wymienionych itp. Sposoby przygotowania środków do podania pozajelitowego opisane są w Pharmaceutical Carriers & Formulations Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. (Mack Pub. Co., Easton, PA 1975). Odpowiednia, efektywna terapeutycznie ilość aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 koniecznego do wywarcia efektu leczniczego w danego pacjenta może być określona standardowymi technikami dobrze znanymi specjalistom.
Efektywne dawkowanie (tzn. ilość efektywna terapeutycznie) aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 zawiera się od około 0.001 do około 30 mg/kg masy ciała, korzystniej od około 0.01 do około 25 mg/kg masy ciała, zaś najkorzystniej od około 0.4 do około 20.0 mg/kg masy ciała. Dopuszczalne są również inne dawki; czynnikami wpływającymi na dawkę są, choć nie tylko, ciężkość choroby; poprzednie podejścia lecznicze; stan ogólny pacjenta; choroby współistniejące itp. Oceny konkretnego pacjenta i określenia odpowiedniej dawki w obrębie podanych wartości lub poza nimi może dokonać specjalista w tym zakresie.
Wprowadzenie aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 w podanym zakresie dawek, może być przeprowadzone jako pojedyncze leczenie lub jako seria. W odniesieniu do przeciwciał chimerycznych, korzystnym jest by podawanie nastąpiło w serii; to najkorzystniejsze podejście przewidziane zostało na podstawie metodologii leczenia niniejszej choroby. Nie pragnąc wiązać się z żadną szczególną teorią, ponieważ
174 494 aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20 są zarówno aktywne immunologicznie jak i wiążą się z CD20, po pierwszym podaniu pacjentowi aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 rozpoczyna się usuwanie limfocytów B z krwi obwodowej; obserwowano niemal całkowite usunięcie w ciągu około 24 godzin po podaniu. W związku z tym oczekuje się, że ponowne podanie(a) aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 (lub znakowanych radioaktywnie przeciwciał anty-CD20) pacjentowi: a) usunie pozostałe limfocyty B krwi obwodowej; b) rozpocznie oczyszczanie węzłów chłonnych z limfocytów B; c) rozpocznie oczyszczanie innych tkanek z limfocytów B, np. szpiku, guza itp. Jak to już wcześniej wspomniano, przez zastosowanie kilkakrotnych podań aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20, ma miejsce seria wydarzeń, z których każde wydaje się być ważne dla efektywnego leczenia choroby. Za pierwsze '^darzenie więc, może być uważane nadrzędnie ukierunkowane gruntowane oczyszczenie krwi obwodowej pacjenta z limfocytów B; następujące po tym 'w/darzenia mogą być uważane zarówno za nadrzędnie ukierunkowane do równoczesnego lub następowego usuwania limfocytów B z układu, oczyszczającego węzły chłonne z limfocytów B lub oczyszczającego inne tkanki.
W efekcie, mimo iż pojedyncza dawka zapewnia korzyść i może być używana do leczenia/kontrolowania choroby, najkorzystniejszy kurs leczenia składa się z kilku etapów; w najkorzystniejszym wykonaniu dawka około 0.4 do około 20 mg/kg masy ciała aktywnych immunologicznie przeciwciał chimerycznych anty-CD20 podawana jest pacjentowi raz w tygodniu przez 2 do 10 tygodni, najkorzystniej przez 4 tygodnie.
W przypadku stosowania znakowanych radioaktywnie przeciwciał anty-CD20, korzystnie przeciwciało to nie powinno być chimeryczne; przewidziano to na podstawie znacznie dłuższego okresu półtrwania przeciwciał chimerycznych w stosunku do mysich przeciwciał (tzn. z powodu dłuższego okresu półtrwania radioizotop jest dłużej obecny w organizmie pacjenta). Jednakże, znakowanie radioaktywnie przeciwciała chimeryczne mogą być korzystnie używane z mniejszymi dawkami mili Curie (mCi) sprzęganymi z przeciwciałami chimerycznymi w stosunku do mysich przeciwciał. Scenariusz ten pozwala zmniejszyć toksyczność wywieraną na szpik do dopuszczalnych poziomów, przy zachowaniu użyteczności terapeutycznej.
W niniejszym wynalazku użyć można różnych radioizotopów, przy czym specjalista może dobrać radioizotop najużyteczniejszy przy uwzględnieniu różnych czynników. Przykładowo, jod [131] jest dobrze znanym radioizotopem używanym w immunoterapii kierowanej. Jednakże, użyteczność kliniczna jodu [131] może być ograniczona przez kilka czynników, w tym: fizyczny okres półtrwania wynoszący osiem dni, dehalogenację jodowanego przeciwciała we krwi i w guzie, charakterystyka emisji (tzn. olbrzymia składowa gamma), która może być suboptymalna dla umiejscowionej w guzie dawki. Wraz z wprowadzeniem doskonalszych czynników chelatujących, możliwość przyłączenia grup chelatujących metale od białek zwiększyła możliwość stosowania innych radioizotopów jak ind [111] i itr [90]. Stosowanie itru [90] w radioimmunoterapii dostarcza wielu korzyści: 64 godzinny okres półtrwania itru [90] jest wystarczająco długi by umożliwić akumulację przeciwciała w guzie; w przeciwieństwie do jodu [131] itr [90] jest czystym emiterem beta o wysokiej energii, bez towarzyszącego rozkładowi promieniowania gamma, o zasięgu rzędu 100 do 1000 średnic komórkowych. Ponadto, minimalna ilość przenikliwego promieniowania pozwala podawać przeciwciała znakowane itrem [90] w trybie ambulatoryjnym. Ponadto do zabicia komórki nie jest konieczna internalizacja przeciwciała, zaś miejscowa emisja promieniowania powinna być śmiercionośna dla otaczających komórek nowotworowych nie posiadających antygenu docelowego.
Jednym z ograniczeń nie leczniczych itru [90] jest brak znaczącego promieniowania gamma co czyni obrazowanie trudnym. W celu uniknięcia tego problemu, do określania położenia i względnej wielkości guza przed podaniem dawek leczniczych przeciwciała anty-CD20 znakowanego itrem [90], można używać radioizotopu do obrazowania diagnostycznego jak np. ind [111]. Ind [111] jest szczególnie korzystny jako radioizotop diagnostyczny ponieważ: od 1 do około 10 mCi może być bezpiecznie podane bez zau174 494 ważalnej toksyczności; a uzyskane obrazy są zwykle zgodne z rozmieszczeniem podanego następnie przeciwciała znakowanego itrem [90]. W większości badań wykorzystuje się przeciwciała znakowane 5 mCi indu [111] ponieważ ta dawka jest zarówno bezpieczna jak i posiada zwiększoną wydajność obrazowania w porównaniu z dawkami mniejszymi, z optymalnym obrazowaniem występującym w trzy do sześciu dni po podaniu przeciwciał. Patrz, przykładowo, Murray, J. L. 26 J. Nuc. Med. 3328 (1985) i Carraguillo, L. A 26 J. Nuc. Med. 67 (1985).
Efektywne dawki jednorazowe (tzn. dawki efektywne terapeutycznie) przeciwciał anty-CD20 znakowanych itrem [90] zawierają się pomiędzy około 5 do około 75 mCi, korzystniej pomiędzy około 10 a około 40 mCi. Efektywna pojedyncza dawka przeciwciała anty-CD20 znakowanego jodem [131], nie powodująca ablacji szpiku, zawiera się pomiędzy 5 a około 70 mCi, korzystniej pomiędzy 50 a około 40 mCi. Efektywna pojedyncza dawka ablacyjna (tzn. która może wymagać autologicznego przeszczepienia szpiku) przeciwciała anty-CD20 znakowanego jodem [131] zawiera się pomiędzy 30 a około 600 mCi, korzystniej pomiędzy 50 a około 500 mCi. W połączeniu z chimerycznym przeciwciałem anty-CD20, dzięki dłuższemu okresowi półtrwania w stosunku do mysich przeciwciał, efektywna pojedyncza dawka chimerycznych przeciwciał anty-CD20 znakowanych jodem [131] nie powodująca ablacji szpiku, zawiera się pomiędzy około 5 a około 40 mCi, korzystniej zaś mniej niż 30 mCi. Dawka obrazująca dla np. znacznika jakim jest ind [111], wynosi zwykle mniej niż 5 mCi.
W przypadku stosowania przeciwciał anty-CD20 znakowanych radioaktywnie, terapię można prowadzić przy użyciu pojedynczej dawki jak i dawek wielokrotnych. Z powodu składowej radioaktywnej, korzystnie od pacjenta, który będzie narażony na potencjalnie śmiertelne w skutkach uszkodzenie szpiku wynikające z napromienienia, pobiera się krążące komórki macierzyste (PSC) Iub szpik (BM) przed zastosowaniem leczenia. bM i/lub PSC zbierane są przy użyciu standardowych technik, po czym oczyszczane i zamrażane do czasu ewentualnej reinfuzji. Dodatkowo, niezwykle korzystnym jest, by przed leczeniem wykonać u pacjenta badanie dozymetryczne przy użyciu przeciwciał znakowanych znacznikiem diagnostycznym (np. indem [111]) w celu upewnienia się, że przeciwciało znaczone terapeutycznie (np. itrem [90]) nie zostanie zgromadzone niepotrzebnie w innym normalnym narządzie czy tkance.
Opisano przeciwciała chimeryczne mysio-ludzkie. Patrz, przykładowo, Morrison, S. L. i in., PNAS 11:6851-6854 (Nov 1984); European Patent Publication No. 173494; Boulianne, G. L. i in., Nature 312: 642 (Dec 1984); Neubeiger, M. S. i in., Nature 314:268 (Mar 1985); European Patent Publication No. 125023; Tan i in., J. Immunol. 135: 8564 (Nov 1985); Sun,
L. K. i in., Hybridoma 5/1:517 (1986); Sahagan i in., J. Immunol. 137: 1066-1074 (1986). Patrz ogólnie, Muron, Nature 312:597 (Dec 1984); Dickson, Genetic Ingineering News 5/3 (Mar 1985); Marx, Science 229, 455 (Aug 1985); i Morrison, Science 229: 1202-1207 (Sep 1985). Robinson i in., w PCT Publication Number WO 88/04936 opisuje chimeryczne przeciwciało z ludzkim regionem stałym i mysim regionem zmiennym, posiadające specyficzność w stosunku do epitopu CD20; mysia część przeciwciała chimerycznego Robinsona uzyskana została z mysiego przeciwciała monoklonalnego 2H7 (gamma 2b, kappa). Aczkolwiek w cytowanej publikacji podkreśla się, że przeciwciało chimeryczne jest pierwszym kandydatem do leczenia zaburzeń limfocytów B, stwierdzenie to może być odbierane jedynie jako sugestia dla specjalisty by stwierdzić czy ta sugestia jest trafna czy nie dla poszczególnego przeciwciała, zwłaszcza że w publikacji brak jakichkolwiek danych podpierających stwierdzenie o efektywności terapeutycznej i, co ważne, danych pochodzących od wyższych ssaków jak naczelne czy ludzie.
Metodologie dla wytworzenia przeciwciał chimerycznych są dostępne specjalistom. Przykładowo, łańcuchy lekkie i ciężkie mogą być ekspresjonowane osobno, przy użyciu, przykładowo, osobnych plazmidów. Mogą one być oczyszczane i łączone in vitro w kompletne przeciwciała; metodologie dla wykonania takiego łączenia opisano. Patrz, przykładowo, Scharff. M., Harvey Lectures 69:125 (1974). Parametry reakcji in vitro tworzenia przeciwciał IgG ze zredukowanych, izolowanych łańcuchów lekkich i ciężkich również
174 494 zostały opisane. Patrz, przykładowo, Beychock, S. Cells of Immunoglobulin Synthesis, Academic Press, New York, str. 69, 1979. Możliwa jest również koekspresja łańcuchów ciężkich i lekkich w tej samej komórce w celu wewnątrzkomórkowego łączenia łańcuchów ciężkich i lekkich w kompletne przeciwciała H2L2 IgG. Koekspresja taka może być uzyskana przy użyciu jednego lub różnych plazmidów w tej samej komórce gospodarza.
Inne podejście, i jedno z najkorzystniejszych podejść w opracowaniu chimerycznych ludzkich-nie ludzkich przeciwciał anty-CD20, oparte jest na wykorzystaniu wektora ekspresyjnego zawierającego, ab initio, DNA kodujące regiony stałe łańcuchów ciężkich i lekkich pochodzących od człowieka. Wektor taki umożliwia wprowadzanie DNA kodującego regiony zmienne pochodzące nie od człowieka, tak, że mogą być wytworzone, wybrane i badane na różne charakterystyki (np. typ specyfiki wiązania, regiony wiązania epitopu itp.) różnorodne nie ludzkie przeciwciała anty-CD20, a następnie cDNA kodujące regiony zmienne łańcuchów ciężkich i lekkich z najkorzystniejszego i pożądanego przeciwciała anty-CD20 może być wprowadzone do wektora. Określa się taki typ wektora jako Tandem Chimeric Antibody Expression vector (TCAE). Najkorzystniejszym wektorem TCAE użytym do wytworzenia immunologicznie aktywnych przeciwciał chimerycznych anty-CD20 do zastosowań leczniczych w chłoniakach, jest TCAE 8. TCAE 8 jest pochodną wektora, będącego w posiadaniu osób podpisanych pod niniejszym wnioskiem patentowym, oznaczonego jako TCAE 5.2 tym jednak się różniącą od TCAE 5.2, że w tym ostatnim miejsce zapoczątkowania translacji znacznika umożliwiającego selekcję (fosfotransferazy neomycynowej, NEO) stanowi konsensus sekwencji Kozaka, podczas gdy w TCAE 8 w miejscu tym jest częściowo zmieniona sekwencja Kozaka. Szczegóły dotyczące wpływu miejsca zapoczątkowania translacji markera umożliwiającego selekcję wektorów TCAE (określanych również jako wektory ANEX) w stosunku do ekspresji białka ujawnione są szczegółowo w równolegle zgłoszonym zgłoszeniu. TCAE 8 zawiera cztery (4) kasety transkrypcyjne, w układzie tandemowym, tzn. ludzki łańcuch lekki immunoglobuliny pozbawiony części zmiennej; ludzki łańcuch ciężki immunoglobuliny pozbawiony części zmiennej; DhfR i NEO. Każda z kaset zawiera własny promotor eukariotyczny i region poliadenylacji (patrz Figura 1, będąca schematyczną reprezentującą wektora TCAE 8). Szczegółowo:
1) promotor-wzmacniacz CMV z przodu łańcucha ciężkiego immunoglobuliny jest okrojoną wersją promotora-wzmacniacza z przodu łańcucha lekkiego, od miejsca Nhel w pozycji -350 do miejsca Sstl w pozycji -16 (patrz, 41 Celi 52' 1985).
2) część stałą ludzkiego łańcucha lekkiego immunoglobuliny uzyskani drogą amplifikacji cDNA w reakcji PCR. W TCAE 8 był to region stały ludzkiego łańcucha lekkiego kappa immunoglobuliny (numeracja Kabata, aminokwasy od 108 do 214, allotyp Km 3 (patrz, Kabat, E. A. Sequences of proteins of immunological interest, NIH Publication, Fifth Ed. No. 91-3242, 1991)), i region stały ludzkiego łańcucha ciężkiego gamma 1 immunoglobuliny (numeracja Kabata aminokwasy od 114 do 478, allotyp Gmla, Gmlz). Łańcuch lekki wyizolowano z normalnej ludzkiej krwi (IDEC Pharmaceutical Corporation, La Jolla, CA); RNA zeń użyto do syntezy cDNA, które następnie amplifikowano przy użyciu PR. (startery otrzymano w oparciu o sekwencje z Kabata). Łańcuch ciężki wyizolowano (przy użyciu techniki PR.) z cDNA przygotowano z RNA uzyskanego z komórek transferowanych wektorem ludzkiej IgG (patrz, 3 Prot. Eng. 531,1990; wektor pNgamma 162). Dwa aminokwasy zmieniono w izolowanej ludzkiej IgG w celu dopasowania do consensusu sekwencji aminokwasowej z Kabata, jak następuje: aminokwas 225 zmieniono z waliny na alaninę (GTT na GCA) i aminokwas 287 zmieniono z metioniny na lizynę (ATG na AAG);
3) kasety ludzkich łańcuchów lekkich i ciężkich immunoglobuliny zawierają syntetyczne sekwencje sygnałowe do wydzielania przeciwciał;
4) kasety ludzkich łańcuchów lekkich i ciężkich immunoglobulin zawierają specyficzne miejsca restrykcyjne umożliwiające wprowadzanie regionów zmiennych łańcuchów ciężkich i lekkich immunoglobulin zapewniające translacyjną ramkę odczytu i nie zmieniające sekwencji aminokwasów normalnie spotykanych w łańcuchach immunoglobuliny;
174 494
5) Kaseta DHFR zawiera własny eukariotyczny promotor (mysi promotor większy beta globiny BETA) i region poliadenylacji (miejsce poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu BGH); i
6) Kaseta NEO zawiera jej własny promotor eukariotyczny (BETA) i region poliadenylacji (SV40 wczesny sygnał poliadenylacji, SV).
W przypadku wektora TcAE 8 i kasety NEO, region Kozaka stanowiła częściowo zmieniona sekwencja Kozaka (Zawierająca powyżej miejsce Clal):
Clal -3 +1
GGGAGCTTGG ATCGAT ccTct ATG Gtt (W wektorze TCAE 5.2, zmiana jej pomiędzy Clal i regionu ATG i brzmi ccAcc)
Kompletna lista sekwencji TCAE 8 (zawierająca specyficzne składniki czterech kaset ekspresyjnych) wyszczególniona jest na Figurze 2 (Identyfikator Sekw. Nr. 1:0)
Specjaliści docenią fakt, że wektory TCAE pozwalają zmniejszyć ilość czasu wymaganego do wytworzenia aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20. Wytworzenie i izolacja nie pochodzących od człowieka regionów zmiennych łańcucha lekkiego i ciężkiego, po czym wprowadzenie ich do kasety transkrypcyjnej części stałej ludzkiego łańcucha lekkiego i kasety transkrypcyjnej części stałej ludzkiego łańcucha ciężkiego, pozwoliło wyprodukować aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20.
Przy użyciu technologii hybrydomy i mysiego źródła uzyskano najkorzystniejszy region zmienny, nie pochodzący od człowieka, ze specyficznością do antygenu CD20. Przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR.), mysie regiony zmienne łańcucha lekkiego i ciężkiego wkłonowano bezpośrednio do wektora TCAE-8 jest to najkorzystniejsza droga wbudowywania regionu zmiennego nie pochodzącego od człowieka, do wektora TCAE. Preferencja ta jest głównie spowodowana wydajnością reakcji PCR. i dokładnością wprowadzania. Jednakże, możliwe i dostępne są inne procedury zamienne do wykonania tego zadania. Przykładowo, używając TCAE 8 (lub zamiennego wektora) sekwencja regionu zmiennego przeciwciała anty-CD20 nie pochodząca od człowieka, może być uzyskana, w następstwie syntezy oligonukleotydów części sekwencji lub jeżeli to konieczne, całej sekwencji; a następnie, części lub cała sekwencja może zostać wprowadzona w odpowiednie miejsce w obrębie wektora. Osobom kompetentnym powierza się wykonanie tego zadania.
Najkorzystniejsze aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20 uzyskano przez użycie wektora TCAE 8, zawierające mysie regiony zmienne uzyskane z przeciwciała monoklonalnego przeciwko CD20; przeciwciało to (dyskutowane szczegółowo, poniżej) oznaczono 2B8. Kompletna sekwencja regionu zmiennego uzyskanego z 2B8 w TCAE 8 (anty-CD20 w TCAE 8) podana jest w Figurze 3 (ldentyfikator Sekw. Nr. 2).
Komórka gospodarza użyta do ekspresji białka jest najkorzystniej pochodzenia ssaczego; specjalistajest w stanie określić konkretną linię komórkową najlepiej odpowiadającą pożądanemu produktowi genu, który ma być w niej ekspresjonowany. Przykładowe linie komórkowe obejmują, choć nie są do nich ograniczone: DG44 i DUXBll (linie jajnika chomika, DHFR negatywne), HeLa (ludzki rak szy'ki macicy), CVl (linia małpiej nerki), COS (pochodna CVl z antygenem T SV40), R1610 (fibroblasty chomika), BALB/3T3 (mysie fibroblasty), HAK (linia nerki chomika), Sp2/0 (mysi szpiczak), P3x63Ag3.653 (szpiczak mysi), BFAlclBPT (wołowe komórki śródbłonka), RAJl (limfocyty ludzkie) i 293 (ludzka nerka). Linie gospodarza dostępne są zwykle ze źródeł handlowych, ATCC lub z publikowanej literatury.
Korzystnie linią gospodarza jest DG44 (HCO) lub SP2/0. patrz Urland, G. i in., Effect of gamma rays and the dihydrofolate reductase locus: deletions and inversions. Som. Cell & Mol. Gen. 12/6: 555-556 (1986), i Shulman, M. i in., A better cell line for making hybridomas secreting specific antibodies. Nature 276: 269 (1987). Najkorzystniej linią gospodarza jest DG44. Transfekcja plazmidu do komórki gospodarza może być wykonana dowolną techniką znaną specjalistom. Techniki te obejmują, choć nie są do nich ograniczone: transfekcję (w tym elektroforezę i elektroporację), fuzję komórek z opłaszczonym DNA, mikroiniekcję i zakażenie wirusem. Patrz, Ridgway, A. A. G. Mammalian Expression
174 494
Vectors, rozdział 24.2, str. 470-472 Vectors, Rodriguez i Denhardt, Eds. (Butterworths, Boston, MA 1988). Najkorzystniejsze jest wprowadzanie plazmidu do komórki gospodarza drogą elektroporacji.
Przykłady.
Celem poniższych przykładów nie jest ograniczanie zakresu wynalazku. Przykłady podano w celu udokumentowania: obrazowania z użyciem przeciwciał anty-CD20 znakowanych radioaktywnie (I2B8); znakowanych radioaktywnie przeciwciał anty-CD20 (Y2B8); i aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 (C2B8) uzyskanych przy użyciu specyficznego wektora (TCEa 8) i regionów zmiennych uzyskanych z mysiego przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 (2B8).
I. ZNAKOWANE RADIOAKTYWNE PRZECIWCIAŁO 2B8 ANTY-CD 20
A. Wytwarzanie przeciwciała monoklonalnego (mysiego) anty-CD20 (2B8)
Myszy BALB/c immunizowano wielokrotnie ludzką linią limfoblastoidalną SB (patrz,
Adams, R. A. i in., Direct implantation and serial transplantation of human acute lymphoblastic leukemia in hamsters, SB-2. Can. Res. 28: 1121-1125 (1968); linia ta dostępna jest z American Tissue Culture Collection, Rockville, MD., pod numerem ATCC CCL120), przez cotygodniowe iniekcje w ciągu 3-4 miesięcy. Myszy o stwierdzonym wysokim mianie przeciwciał anty-CD20 w surowicy, co określono przez zahamowanie znanych przeciwciał CD20-specyiicznych (użyto przeciwciał anty-CD20: Leu 16, Beckton Dickinson, San Jose, CA, Cat. No. 7670; i BI, Coulter Corp., Hialeah, FL, Cat. No. 66022201) rozpoznano, zaś ich śledziony zostały wyizolowane. Splenocyty poddano fuzji ze szpiczakiem mysim SP2/0 zgodnie z protokołem opisanym przez Einfield, D. A. i in., (1988) EMBO 7:711 (SP2/0 posiada numer ATCC CRL 8006).
Badanie na specyficzność w stosunku do CD20 wykonano testem radioimmunologicznym. Pokrótce, oczyszczone przeciwciało BI anty-CD20 znakowano radioaktywnie jodem [125] metodą z użyciem perełek jodowych jak to opisano w Valentine, M. A. i in., (1989) J. Biol. Chem. 264:11282. (Jodek sodu I [125], ICN, Irvine, CA., Cat. No. 28665H.) Hybrydomy badano przez współinkubację 0.05 ml pożywki z każdej ze studzienek wraz z 0.05 ml BI anty-CD20 (10 ng) znakowanego I[125] w 1% BSA, PBS (pH 7.4), i 0.5 ml tego samego buforu zawierającego 100000 komórek SB. Po inkubacji przez godzinę w temperaturze pokojowej, komórki zbierano przez przeniesienie ich do płytki 96-studzienkowej (V&P Scientific, San Diego, CA.) i odpłukiwano intensywnie. Studzienki zawierające nieznakowane przeciwciało BI anty-CD20 i studzienki nie zawierające przeciwciała hamującego użyto jako kontroli pozytywnej i negatywnej. Studzienki wykazujące więcej niż 50% zahamowania rozhodowano i klonowano. Przeciwciało wykazujące najsilniejsze zahamowanie uzyskano z linii komórkowej oznaczonej 2B8.
B. Wytworzenie koniugatu 2B8-MX-DTPA
i. MX-DTPA
Jako czynnika chelatującego do sprzęgnięcia znacznika radioaktywnego z przeciwciałem 2B8 użyto związku zwanego 1-is<^ythioc^c^c^^^^obenz^^^i3-r^t^1^^^lc^iio^t^^l^ne triaminepent acetic acid znakowanego węglem [14] (MCX-DTPA znakowany C[14]). Manipulacje na MX-DTPA były przeprowadzane w sposób utrzymujący warunki wolne od jonów metalu, tzn. używano odczynników wolnych od jonów metali, i o ile to możliwe używano naczyń wykonanych z polipropylenu (butelki, zlewki, cylindry miarowe, końcówki pipet) umytych Alconoxem i wypłukanych wodą Milli-Q. MX-DTPA uzyskano w postaci stałej od Dr. Otto Gansow'a (National Institute of Health, Bethesda, MD) i przechowywano w temp. 4°C (zabezpieczone przed działaniem światła), zaś roztwory przygotowano z użyciem wody Milli-Q w stężeniu 2-5 mN, i przechowywano w -70°C. MX-DTPA uzyskano również z Coulter Immunology (Hialeah, Florida) jako sól dwusodową w roztworze wodnym i przechowywano w -70°C.
ii. Przygotowanie 2B8
Oczyszczone 2B8 przygotowano do koniugacji z MX-DTPA przez przeniesienie przeciwciała do wolnego od jonów metali buforu 50 mM Bicine-NaOH [bufor Bicine=N,N-bis-2-hydroksyetylo)glicyna], pH 8.6, zawierającego 150 mM NaCl, przy użyciu
174 494 wielokrotnej wymiany buforu na filtrach do odwirowywania CENTRICON 30(TM) (30000 Da, MWCO; Amicon). Ogólnie, 50-200 mil białka (10 mg/ml) wprowadzono do filtra, po czy, dodano 2 ml buforu Bicine. Filtr poddano wirowaniu w temp. 4°C w rotorze Sorval SS-34 (6000 obr./min., 45 minut). Objętość pozostała wynosiła 50 - 100 fil; proces ten powtórzono dwukrotnie przy użyciu tego samego filtra. Objętość pozostałą po wirowaniu przeniesiono do polipropylenowego naczynia 1.5 ml z nakrętką, zbadano stężenie białka, rozcieńczono do 10 mg/ml i przechowywano w temp. 4°C do momentu użycia; podobnie, przeniesiono białko do 50 mM octanu sodu, pH 5.5, zawierającego 150 mM NaCl i 0.05% azydek sodu, przy użyciu poniższego protokołu.
iii. Koniugacja 2B8 z MX-DTPA
Koniugację 2B8 z MX-DTPA przeprowadzono w polipropylenowych naczyniach w temperaturze pokojowej. Zamrożony roztwór MX-DTPA rozmrożono bezpośrednio przed użyciem. 50-200 ml białka w stężeniu 10 mg/ml poddano reakcji z MX-DTPA w stosunku molowym MX-DTPA do 2B8 równym 4:1. Reakcję zapoczątkowano przez dodanie roztworu MX-DTPPA i delikatne mieszanie; koniugację prowadzono przez noc (14-20 godzin) w temperaturze pokojowej. MX-DTPA, który nie wszedł w reakcję usunięto przez dializę i wielokrotne ultrafiltrowanie, tak jak to opisano w Przykładzie I.B.ii, przy użyciu wolnego od jonów metali roztworu soli (0.9% w/obj.) zawierającego 0.05% azydku sodu. Stężenie białka doprowadzono do 10 mg/ml i przechowywano w temp. 4°C w polipropylenowych naczyniach do momentu znakowania radioaktywnego.
iv. Określanie wbudowywania MX-DTPA
Wbudowywanie MX-DTPA oznaczono przez mierzenie scyntylacji i porównanie wartości uzyskanych dla oczyszczonego koniugatu z aktywnością MXrDTPPA znakowanego węglem [14]. Do pewnych badań używano nie znaczonego MX-DTPA (Coulter Immunology), wbudowywanie określano przez inkubację koniugatu z nadmiarem roztworu nośnikowego itru [90] o znanym stężeniu i aktywności właściwej.
Roztwór chlorku itru o znanym stężeniu przygotowano w wolnym od jonów metali 0,05 N HCl, do którego dodano wolny od nośnika itr [90] (w postaci chlorku). Porcję roztworu badano w liczniku scyntylacyjnym w celu dokładnego określenia aktywności właściwej odczynnika. Objętość odczynnika chlorku itru równą trzykrotnej liczbie moli chelatu prawdopodobnie związanego z przeciwciałem (zwykle 2 mole/mol przeciwciała) umieszczono w polipropylenowej probówce, zaś pH doprowadzono do 4.0-4.5 przy użyciu 2M octanu sodu. Następnie dodano przeciwciała i inkubowano 15-30 minut w temperaturze otoczenia. Reakcję przerwano przez dodanie 20 mM EDTA do stężenia końcowego 1 mM, zaś pH doprowadzono do 6 przez dodanie 2 M octanu sodu.
Po 5 minutach inkubacji, cała objętość poddana była oczyszczaniu metodą wysokosprawnej chromatografii ekskluzyjnej (opisaną poniżej). Wypłukiwane frakcje zawierające białko łączono, oznaczano stężenie białka i badano próbkę na radioaktywność. Wbudowywanie chelatu obliczano w oparciu o aktywność właściwą preparatu chlorku itru [90] i stężenie białka.
v. Immunoreaktywność 2B8-MX-DTPA
Immunoreaktywność koniugowanego przeciwciała badano przy pomocy testu ELISA z użyciem całych komórek. Komórki SB w logarytmicznej fazie wzrostu pobierano z hodowli, odwirowywano i przepłukiwano dwukrotnie 1 x HBSS. Komórki zawieszono w gęstości 1-2x106 komórek/ml w HBSS i umieszczono na polistyrenowej płytce 96 studzienkowej w ilości 50000-100000 komórek/studzienkę. Płytki suszono pod próżnią przez 2 godz. w temperaturze 40-45°C by umocować komórki na plastiku; płytki przechowywano w -20°C do momentu użycia. Płytki podgrzewano do temperatury otoczenia bezpośrednio przed badaniem, blokowano 1xPBS, pH Ί.2-Ί.zzawierającyml% BSA (2oodz. ). J^r^Cikżki oo testu rozcieńczano 1xPBS/1% BSA, nakładano na płytkę i rozcieńczano seryjnie (1:2) tym samym buforem. Po inkubacji przez 1 godz. w temperaturze otoczenia, płytki przemywano 1xPBS. Przeciwciało wtórne (koniugat koziego przeciwciała przeciwko mysim IgG z HRP w ilości 50 μ l) nakładano do studzienek (rozcieńczenie 1:1500 w 1xPBS/1% BSA) i inkubowano przez godzinę w temperaturze otoczenia. Płytki przemywano czterokrotnie 'lxPBS a nastę14
174 494 pnie dodawano roztwór substratu ABTS (50 mM octanu sodu, pH 4.5 zawierający 0.01% ABTS i 0.001% H2O2). Płytki odczytywano przy długości fali 405 nm po 15-30 minutach inkubacji. Nie posiadające na powierzchni antygenu komórki HSB dołączano do badania w celu monitorowania wiązania niespecyficznego. Immunoreaktywność koniugatu obliczana była przez wykreślanie wartości absorbancji w stosunku do odpowiedniego rzędu rozcieńczenia i porównywana z wartościami uzyskanymi przy użyciu natywnych przeciwciał (reprezentującymi 100% immunoreaktywności) badanych na tej samej płytce; porównywano kilka wartości na odcinku liniowym krzywej wzorcowej i obliczano wartość średnią (wyniki nie pokazane).
vi. Przygotowanie 2B8-MX-DTPA znakowanego indem [111].
Koniugaty znakowano radioaktywnie przy użyciu wolnego od nośnika indu [111]. Porcję izotopu (0.1-2 mCi/mg przeciwciała) w 0.05 M HCl przeniesiono do probówki polipropylenowej i dodano około 1/10 objętości wolnego od jonów metali 2M HCl. Po inkubacji przez 5 minut, dodano 2 M octanu sodu wolnego od jonów metalu w celu doprowadzenia pH do 4,0-4,5. Około 0.5 mg 2B8-MX-DTPA dodano z roztworu podstawowego zawierającego 10 mg/ml DTPA w roztworze fizjologicznym soli, Iub 50 mM octanu sodu/150 mM NaCl zawierającego 0.05% azydku sodu, i bezzwłocznie delikatnie mieszano. pH roztworu badano papierkiem wskaźnikowym w celu potwierdzenia wartości 4.0-4.5, po czym mieszaninę inkubowano w temperaturze otoczenia przez 15-30 minut. Następnie reakcję przerywano przez dodanie 20 mM EDTA do wartości końcowej 1 mM, po czym mieszaninę doprowadzano do pH 6.0 przy pomocy 2 M octanu sodu.
Po 5-10 minutach inkubacji nie skompleksowany radioizotop usuwano metodą chromatografii ekskluzyjnej. Urządzenie do HPLC składało się z pompy Waters Model 6000 Iub TosoHaas Model TSK-6110 odpowiednio, z zastawką Waters U6K lub Rheodyne 700. Rozdział chromatograficzny wykonywano przy użyciu kolumny BioRad SEC-250; 7.5x300 mm lub porównywalnej kolumny TosoHaas i kolumny BioRad SEC-250 (7.5x100 mm). Układ wyposażony był w kolektor frakcji (Pharmacia Frac200) i monitor UV wyposażony w filtr 280 nm (Pharmacia model UV-1). Próbki nakładano i wypłukiwano izokratycznie przy użyciu 1xPBS, pH 7.4, przy przepływie 1.0 ml/min. Półmilimetrowe frakcje zbierano do szklanych probówek, zaś porcje pobrane z nich badano w liczniku gamma. Dolne i górne okienko ustawione było odpowiednio na 100 i 500 KeV.
Wbudowywanie radioaktywności obliczano przez zsumowanie radioaktywności towarzyszącej pikowi wypłukiwanego białka i podzielenie tej liczby przez całkowitą radioaktywność wypłukiwaną z kolumny; wynik wyrażano w procentach (dane nie pokazane). W niektórych przypadkach wbudowywanie radioaktywności oznaczano przy użyciu szybkich chromatografii cienkowarstwowych (ITLC). Koniugat znakowany radioaktywnie rozcieńczano 1:10 lub 1:20 w 1xPBS Iub 1xPBS/1 mM DTPA; a następnie 1 μΐ nakraplano 1.5 cm paska papieru ITLC SG. Papier poddawano wywoływaniu przez chromatografię wstępującą przy użyciu 10% octanu amonu w mieszaninie metanolu z wodą (1:1; obj./obj.). Pasek suszono, cięto na połówki i oznaczano radioaktywność każdego kawałka przy użyciu licznika gamma. Radioaktywność związana z dolną krawędzią paska (radioaktywność związana z białkami) wyrażana była jako procent całkowitej radioaktywności oznaczonej przez zsumowanie wartości górnej i dolnej połowy (dane nie pokazane).
Aktywności właściwe oznaczano przez mierzenie radioaktywności odpowiedniej porcji znakowanego radioaktywnie koniugatu. Wartości te korygowano uwzględniając wydajność licznika (zwykle 75%) i odnoszono do zawartości białka w koniugacie, uprzednio oznaczonej absorbancją przy długości fali 280 nm, i wyrażano jako mCi/g białka.
Do niektórych badań, 2B8-MX-DTPA znakowano radioaktywnie indem [111] przy użyciu protokołu podobnego do opisanego powyżej lecz bez etapu oczyszczania na HPLC; określano to jako protokół mix-and-shoot (zmieszaj i podaj).
vii. Przygotowanie 2B8-MX-DTPA znakowanego itrem [90] (Y2B8)
Ten sam protokół, opisany powyżej, do wytworzenia I2B8 użyty został do przygotowaniu koniugatu 2B8-MX-DTPA znakowanego itrem [90], z tą różnicą, że nie używano 2ng
174 494
HCl; wszystkie preparaty koniugatu znakowanego itrem oczyszczane były chromatografią ekskluzyjną jak to opisano powyżej.
C. Badania bez użycia ludzi
i. Rozmieszczenie znakowanego radioaktywnie 2B8-MX-DTPA
Badano rozmieszczenie tkankowe I2B8 u sześcio-ośmio tygodniowych myszy BALB/c. Koniugat znakowany radioaktywnie przygotowano przy użyciu 2B8-MX-DTPA jakości klinicznej, wykorzystując protokół mix and shoot opisany powyżej. Aktywność właściwa koniugatu wynosiła 2.3 mCi/mg białka i przygotowano go w PBS, pH 7.4 zawierającym 50 mg/ml HSA. Myszom podawano dożylnie 10 μΐ I2B8 (około 21 μ Ci) i uśmiercano przez przerwanie rdzenia w grupach po trzy myszy w 0, 24, 48 i 72 godziny po podaniu. Po uśmierceniu pobierano ogon, serce, płuca, wątrobę, mięśnie i kość udową, myto i ważono; pobierano również próbki krwi do badania. Radioaktywność związaną z każdą z próbek oznaczano w liczniku scyntylacyjnym i określano procent podanej dawki na gram tkanki. Nie próbowano ocenić aktywności spowodowanej przez krew obecną w poszczególnych organach.
W osobnym protokole, próbki 2B8-MX-DTPA inkubowane w 4°C i 30°C przez 10 tygodni znakowano radioaktywnie indem [111] do aktywności właściwej 2.1 mCi/mg. Koniugatów tych używano do badania rozmieszczenia w organizmie myszy, opisanego powyżej.
Do oznaczeń dozymetrycznych, 2B8-MX-DTPA znakowano radioaktywnie indem [111] do aktywności właściwej 2.3 mCi/mg i podawano po około 1.1 μ Ci każdej z 20 myszy BALB/c. Następnie, zabijano grupy po pięć myszy w 1, 24,48 i 72 godzinie, zaś ich narządy pobierano i poddawano badaniu; kał i mocz zbierano również i badano w 24 i 72 godziny po podaniu.
Używając podobnego podjeścia 2B8-MX-DTPA znakowano itrem [90] i badano rozmieszczenie biologiczne na myszach BALB/c w okresie 72 godzin. W następstwie oczyszczenia metodą chromatografii ekskluzyjnej HPLC, cztery grupy po pięć myszy nastrzyknięto dożylnie dawką 1 μ Ci przygotowanego w warunkach klinicznych koniugatu (aktywność właściwa: 12.2 mCi/mg); myszy zabijano w 1,24 i 48 i 72 godzinie, zaś ich narządy i tkanki poddawano badaniu jak to opisano powyżej. Radioaktywność związaną z każdą z próbek tkanki oznaczano przez pomiar energii wyhamowania przy użyciu licznika scyntylacyjnego. Wartości aktywności wyrażano następnie jako procent wstrzykniętej dawki na gram tkanki Iub procent wstrzykniętej dawki na narząd. Jakkolwiek, narządy i inne tkanki myto kilkakrotnie by usunąć krew z powierzchni, narządów nie perfundowano. Stąd, w wartości aktywności narządów nie uwzględniano aktywności dostarczonej przez krew zalegającą wewnątrz narządu.
ii. Lokalizacja I2B8 w guzie
Lokalizację znakowanego 2B8-MX-DTPA oznaczano na myszach bezgrasiczych z wszczepionym guzem Ramos z limfocytów B. Sześcio-ośmio tygodniowym myszom bezgrasiczym wstrzykiwano podskórnie (w lewy bok) 0.1 ml RPMI-1640 zawierającego 1.2x107 komórek guza Ramos uprzednio zaadaptowanych do wzrostu na myszach bezgrasiczych. Guzy pojawiały się w ciągu dwóch tygodni i osiągały wagę 0.07 do 1.1 grama. Myszom wstrzykiwano dożylnie 100 μΐ 2B8-MX-DTPA znakowanego indem [111] (16.7 μ Ci) a następnie zabijano myszy przez przerwanie rdzenia, w grupach po trzy w 0, 24, 48 i 72 godzinie. Po uśmierceniu pobierano ogon, serce, płuca, wątrobę, mięśnie i kość udową, myto i ważono; pobierano również próbki krwi do badania. Radioaktywność związaną z każdą z próbek oznaczano w liczniku scyntylacynym i określano procent podanej dawki na gram tkanki.
iii. Badanie rozmieszczenia i lokalizacji w guzie znakowanego radioaktywnie 2B8-MX-DTPA
W następstwie wstępnych doświadczeń nad biodystrybucją opisanych powyżej (Przykład I.B.viii.a.) koniugat 2B8 znakowany był radioaktywnie indem [111] do aktywności właściwej 2.3 mCi i dawka około 1.1 μ Ci wstrzyknięta została każdej z dwudziestu myszy BALB/c w celu określenia rozmieszczenia biologicznego materiału znakowanego radioaktywnie. Następnie, grupy myszy po pięć uśmiercano w 1,24,48 i 72 godzinie, zaś fragmenty
174 494 ich skóry, mięśnie i kości pobierano i poddawano badaniu; kał i mocz zbierano również i badano w 24 i 72 godziny po podaniu. Poziom radioaktywności we krwi spadał od 40.3% wstrzykniętej dawki na gram w 1 godzinie, do 18.9% w 72 godzinie (dane nie pokazane). Wartości dla serca, nerek, mięśni i śledziony pozostawały w zakresie od 0.7-9.8% przez cały eksperyment. Poziomy radioaktywności stwierdzone w płucach zmniejszały się od 14.2% w 1 godzinie do 7.65 w 72 godzinie; podobnie dla wątroby, odpowiednie wartości dawki wstrzykniętej na gram wynosiły 10.3% i 9.9%. Dane te zostały użyte do oceny pochłoniętej dawki promieniowania I2B8 opisanej poniżej.
Badano na myszach BALB/c biodystrybucję koniugatu znakowanego itrem [90], posiadającego aktywność właściwą 12.2 mCi/mg przeciwciała. Uzyskano wbudowywanie radioaktywności >90%, zaś znakowane radioaktywnie przeciwciało oczyszczano przez HPLC. Odkładanie radioaktywności w tkankach badano w większych narządach oraz skórze, mięśniach, kości oraz kale i moczu w ciągu 72 godzin i wyrażono jako procent wstrzykniętej dawki/g tkanki. Wyniki (nie pokazane) wskazują, że podczas gdy poziomy radioaktywności związanej z krwią zmniejszają się od około 39.2% wstrzykniętej dawki na gram w 1 godzinie do około 15.4% po 72 godzinach, poziomy radioaktywności związanej z ogonem, sercem, nerkami, mięśniami i śledzioną pozostają dość równe na poziomie 10.2% lub mniej w trakcie trwania eksperymentu. Co ważne, radioaktywność związana z kością zawierała się pomiędzy 4.4% dawki wstrzykniętej na gram kości w 1 godzinie, a 3.2% w 72 godzinie. Podsumowując, wyniki te sugerują, że niewielka ilość wolnego itru związana była z koniugatem, oraz, że jedynie nieznaczna ilość wolnego metalu uwalniana była podczas trwania badania. Dane te użyto do określenia dawki pochłoniętej promieniowania dla Y2B8 opisanego poniżej.
Do badania lokalizacji w guzie przygotowano 2B8-MX-DTPA i znakowano radioaktywnie przy użyciu indu [111] do aktywności właściwej 2.7 μ Ci/mg. Sto mikrolitrów znakowanego radioaktywnie koniugatu (około 24 μ Ci) wstrzyknięto każdej z dwunastu myszy bezgrasiczych z wszczepionym guzem Ramos z limfocytów B. Wielkości guzów zawierały się od 0.1 do 1.0 gramów. W punktach czasowych 0, 24, 48 i 72 po wstrzyknięciu pobierano 50 μ1 krwi droga nakłucia splotu zagałkowego, myszy były uśmiercane przez przerwanie rdzenia, po czym pobierano ich ogon, serce, płuca, wątrobę, mięśnie, kość udową i guz; myto i ważono. Radioaktywność związaną z każdą z próbek oznaczano w liczniku scyntylacynym i określano procent podanej dawki na gram tkanki.
Wyniki (nie pokazane) wskazują, że stężenie in['111]-2B8-MX-DTPA w obrębie guza zwiększa się ciągle w czasie trwania eksperymentu. Trzynaście procent wstrzykniętej dawki akumulowane było w guzie po 72 godzinach. Poziomy we krwi, w przeciwieństwie do powyższego, spadały gwałtownie podczas eksperymentu od około 30% w czasie zero do 13% w 72 godzinie. Inne tkanki (z wyjątkiem mięśni) zawierały pomiędzy 1.3% do 6% wstrzykniętej dawki na gram pod koniec doświadczenia; mięśnie zawierały około 13% wstrzykniętej dawki na gram.
D. na ludziach
i. 2B8 i 2B8-MX-DTPA; Badania immunohistologczne z użyciem ludzkich, tkanek
Reaktywność tkankowa mysiego przeciwciała monoklonalnego 2B8 badana była przy użyciu panelu 32 różnych tkanek ludzkich utrwalonych acetonem. Przeciwciało 2B8 reagowało z antygenem CD20, posiadającym bardzo ściśle określony wzorzec rozmieszczenia tkankowego, ograniczony do subpopulacji komórek tkanki limfatycznej obejmującej komórki linii hematopoetycznej.
W węźle chłonnym, immunoreaktywność obserwowana była w populacji korowych dojrzałych limfocytów B, jak również w komórkach proliferujących w centrach namnażania. Reaktywność pozytywna obserwowana była również we krwi obwodowej, obszarach grasiczoniezależnych migdałków, białej miazdze śledziony oraz w około 40-70% rdzeniowych limfocytów znajdowanych w grasicy. Reaktywność pozytywna obserwowana była również w grudkach blaszki właściwej (kępki Peyer'a) jelita grubego. Wreszcie, agregaty i rozproszone komórki limfoidalne w zrębie wielu narządów, w tym pęcherza, sutka, szyjki
174 494 macicy, przełyku, płucach, przyusznicach, stercza, jelita cienkiego i żołądka również były pozytywne.
Wszystkie proste komórki nabłonkowe jak również wielowarstwowe nabłonki i nabłonki wielu narządów nie reagowały z przeciwciałem. Podobnie, nie obserwowano reaktywności z komórkami neuroektodermalnymi, w tym znajdujące się w mózgu, rdzeniu kręgowym i nerwach obwodowych. Elementy mezenchymalne jak mięśnie szkieletowe i gładkie, fibroblasty, komórki śródbłonka, komórki śródbłonka oraz wielojądrzaste komórki stanu zapalnego również były negatywne.
Reaktywność tkankowa koniugatu 2B8-MX-DTP.A badana była przy wykorzystaniu panelu utrwalonych szesnastu ludzkich tkanek utrwalonych w acetonie. Jak wcześniej wykazano przy użyciu natywnego przeciwciała (dane nie pokazane) koniugat 2B8-MXDTPA rozpoznaje antygen CD20 wykazujący niezwykle ścisły wzorzec rozmieszczenia występujący wyłącznie na subpopulacji komórek narządów limfatycznych. W węźle chłonnym obserwowano immunoreaktywność w populacji limfocytów B. Silna reaktywność obserwowana była również w miazdze białej śledziony i limfocytach korowych grasicy. lmmunoreaktywność obserwowana była w rozproszonych limfocytach w pęcherzu, sercu, jelicie grubym, wątrobie i macicy i jest związana z obecnością komórek stanu zapalnego obecnych w tych narządach. Podobnie jak w przypadku natywnych przeciwciał nie obserwowano reaktywności w stosunku do komórek neuroektodermalnych czy mezenchymalnych (dane nie pokazane).
ii. Badanie kliniczne I2B8 (obrazowanie) i Y2B8 (terapia) a. Faza l/ll badań klinicznych leczenia pojedynczą dawką
Prowadzone jest aktualnie badanie kliniczne fazy l/ll zastosowania l2B8 (obrazowanie), a następnie leczenia pojedynczą dawką leczniczą Y2B8. Do badania pojedynczej dawki, stosuje się następujący schemat:
1. Pobranie i oczyszczenie obwodowych komórek macierzystych (PSC) lub szpiku (BM);
2. Obrazowanie z wykorzystaniem l2B8;
3. Terapia Y2B8 (trzy poziomy dawki); i
4. Przeszczepienie PSC lub autologiczny przeszczep szpiku (o ile konieczne; w oparciu o liczbę całkowitąneutrofilów poniżej 500/mm3 przez trzy kolejne dni lub płytek krwi poniżej 20000/mm3 bez dowodów na odnowę szpiku w badaniu szpiku).
Poziomy dawek Y2B8 przedstawiono poniżej:
Poziom Dawki Dawka (mCi)
1. 20
2. 30
3. 40
Leczono trzech pacjentów przy każdym z poziomów dawki w celu określenia najwyższej dawki tolerowanej (MTD). Badania obrazowania (dozymetrii) przeprowadzono następująco: każdego z pacjentów poddano dwóm badaniom biodystrybucji in vivo przy użyciu l2B8. W pierwszym badaniu poddano 2 mg l2B8 (5 mCi) we wlewie dożylnym (i.v.) przez godzinę; tydzień później podano 2B8 (tzn. nieskoniugowane przeciwciało) i.v. w tempie nie przekraczającym 250 mg/godz., a następnie bezzwłocznie podano 2 mg l2B8 (5 mCi) i.v. w ciągu godziny. W obu badaniach bezpośrednio po przetoczeniu l2B8, każdego z pacjentów poddano obrazowaniu i powtarzano je w czasie t= 14-18 godzin (jak zaznaczono), t=24 godz.; t=72 godz. i t=96 godz. (jak zaznaczono). Oznaczono czasy średniej retencji całego ciała dla indu [111]; oznaczenia te wykonywano również dla oddzielnych narządów lub ubytków nowotworowych (regionów zainteresowania).
Regiony zainteresowania porównywano ze stężeniem znacznika w całym ciele, na podstawie tego porównania możliwe było wykonanie, przy użyciu standardowych protokołów, oceny lokalizacji i stężenia Y2B8. Gdy oceniona dawka kumulatywna Y2B8 jest większa niż ośmiokrotna (8) oceniona dawka dla całego ciała, lub gdy oceniona kumulatywna dawka dla wątroby przekracza 1500 cGy, nie powinno się wykonywać leczenia przy użyciu Y2B8.
174 494
Jeżeli badania obrazowaniem wypadają zadowalająco; podaje się we wlewie dożylnym, 0.0 bądź 1.0 mg/kg masy ciała 2B8 w tempie nie przekraczającym 250 mg/kg. Następnie podaje się Y2B8 (10,20 lub 40 mCi) we wlewie dożylnym w tempie 20 mCi/godzinę.
b. Próba kliniczna fazy I/II: badanie leczenia dawką wielokrotną.
Przeprowadzana jest aktualnie próba kliniczna fazy I/II Y2B8. Do badania dawki wielokrotnej, postępuje się w następujący sposób:
1. Pobranie pSc lub BM;
2. Obrazowanie I2B8;
3. Terapia Y2B8 (trzy poziomy dawki) w czterech dawkach lub dawką kumulatywną równą 80 μ Ci; i
4. Przeszczep autologicznych PSC lub BM (w oparciu o decyzję lekarza)
Poziomy dawki Y2B8 przedstawiono poniżej:
Poziom Dawki Dawka (w mCi)
1. 10
2. 15
3. 20
Leczeniu poddano trzech pacjentów w przy każdym z poziomów dawki w celu określenia MTD.
Badania obrazowania (dozymetrii) przeprowadza się następująco: przy użyciu dwóch pierwszych pacjentów określa się najkorzystniejszą dawkę obrazującą dla nie znakowanego przeciwciała (np. 2B8). Pierwsi dwaj pacjenci otrzymują 100 mg nieznakowanego 2B8 w 250 ml roztworu fizjologicznego soli przez 4 godziny, a następnie 0.5 mCi I2B8. Następnie zbiera się próbki we krwi do badania biodystrybucji w czasie t=0, t=10 minut, t=120 minut, t=24 godziny i t=48 godzin. Pacjentów bada się wieloma obrazowaniami okolic ciała przy użyciu gamma kamery w czasie t=2 godz., t=24 godz. i t=48 godzin. Po badaniu w t=48 godzin, pacjenci otrzymują 250 mg 2B8 tak jak to opisano, a następnie 4.5 mCi I2B8; pobrania krwi i obrazowanie wykonuje się w opisany sposób. Jeżeli 100 mg 2B8 powoduje dobre obrazowanie, wtedy kolejni dwaj pacjenci otrzymują 50 mg 2B8, tak jak to opisano, a następnie 0.5 mCi I2B8, a następnie 48 godzin później 100 mg 2B8 i wtedy
4.5 mCi I2B8. Jeżeli 250 mg 2B8 powoduje dobre obrazowanie, wtedy kolejni dwaj pacjenci otrzymują 250 mg 2B8 tak jak to opisano, następnie 0,5 mCi I2B8 a następnie 48 godzin później 500 mg 2B8 a wtedy 4.5 mCi I2B8. Kolejnym pacjentom podawać się będzie najmniejszą ilość 2B8 zapewniającą optymalne obrazowanie. Optymalne obrazowanie definiuje się przez: 1) najlepsze obrazowanie z najwolniejszym zanikaniem przeciwciała; 2) najkorzystniejszy rozkład minimalizujący kompartmentację w pojedynczym narządzie; i 3) najlepszą rozdzielczość ubytku (porównanie guz/tło).
Dla pierwszych czterech pacjentów, pierwsza dawka terapeutyczna Y2B8 podana zostanie 14 dni po podaniu ostatniej dawki I2b8; dla kolejnych pacjentów pierwsza dawka terapeutyczna Y2B8 podana zostanie w dwa do siedmiu dni po ostatniej dawce I2B8.
Przed leczeniem Y2B8, pacjentom innym niż czterej pierwsi 2B8 będzie podane tak jak to opisano, a następnie przetoczone zostanie i.v. Y2B8 w czasie 5-10 minut. Próbki krwi pobrane zostaną w czasie t=0, t=10 min., t=120 min., t=24 godz. i t=48 godz. Pacjenci otrzymają powtórne dawki Y2B8 (w dawce takiej samej jak pierwsza) co około sześciu do ośmiu tygodni nie więcej jak cztery dawki, Iub całkowitą dawkę skumulowaną równą 80 mCi. Najkorzystniej byłoby, aby pacjenci nie otrzymywali kolejnych dawek Y2B8 dopóki ich liczba krwinek białych (WBC) nie jest większa/równa 3000 i AGC nie jest większe/równe 100000.
Po zakończeniu tego badania trzech poziomów dawki, określi się MTD. Dodatkowi pacjenci zostaną włączeni do badania i ci otrzymują MTD.
II WYTWORZENIE CHIMERYCZNYCH PRZECWTWCIAŁ ANTY-CD20(C2B8')
A. Konstruowanie wektora ekspresyjnego DNA chimerycznej immunoglobuliny anty-CD20
RNA wyizolowano z komórek hybrydomy mysiej 2B8 (tak jak to opisano Chomczynski. P. i in., Single step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanatc-phenol-chloro174 494 form extraction. Anal. Biochem. 162:156-159 (1987)) i przygotowano z niego cDNA Z cDNA wyizolowano DNA regionu zmiennego łańcucha lekkiego mysiej immunoglobuliny przez reakcję łańcuchową polimerazy z użyciem zestawu starterów DNA o homologii z sekwencjami sygnałowymi mysiego łańcucha lekkiego na końcu 5' i regionu J łańcucha lekkiego na końcu 3'. Sekwencje starterów przedstawiono poniżej:
1. VL Sensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 3)
5' ATC AC AGATCT CTC ACC ATG GAT TTT CAG GTG CAG ATT ATC AGC TTC 3' (Podkreślona część stanowi miejsce restrykcyne BgI II, zaznaczono start kodon).
VL Antysensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 4)
5' TGC AGC ATC CGTACG TTT GAT TTC CAG CTT 3' (Podkreślone miejsce stanowi miejsce Bsi WI).
Patrz, figura 1 i 2 odpowiednie miejsca BgI II i Bsi WI w TCAE 8, i figura 3 odpowiednie miejsca w anty-CD20 w TCAE 8.
Powstałe w wyniku fragmenty DNA wklonowano bezpośrednio do wektora TCAE8 z przodu domeny stałej ludzkiego łańcucha lekkiego kappa i sekwencjonowano. Określona sekwencja DNA dla regionu zmiennego mysiego łańcucha lekkiego podana jest w figurze
4. (Identyfikator Sekw. Nr. 5); patrz również figura 3, nukleotydy od 978 do 1362. Figura 4 dostarcza dalej sekwencji aminokwasowej z mysiego regionu zmiennego i regionów CDR i zrębowych. Region zmienny mysiego łańcucha lekkiego z 2B8 należy do mysiej rodziny VI kappa. Patrz, Kabat, powyżej.
Region zmienny mysiego łańcucha ciężkiego wyizolowano w podobny sposób i wklonowano z przodu domen stałych ludzkiej IgGl. Startery były jak następuje:
1. VH Sensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 6)
5' GCG GCT CCC ACGCGT GTC CTG TCC CAG 3' (Podkreślona część stanowi miejsce restrykcyne MIu I).
2. VH Antysensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 7)
5' GG(G/C) TGT TGT GCTAGC TG(A/C) (A/G)GA GAC (G/A)GT GA 3 (Podkreślona część stanowi miejsce Nhe I).
Patrz, figura 1 i 2 odpowiednie miejsca MIu i Nhe I w TCAE 8, figura 3 odpowiednie miejsca w anty-CD20 w TCAE 8. Sekwencja mysiego łańcucha ciężkiego pokazana jest w figurze 5 (Identyfikator Sekw. Nr. 8); patrz również figura 3, nukleotydy od 2401 do 2820. Figura 5 dostarcza również sekwencji aminokwasowej mysiego regionu zmiennego, oraz regionów CDR i zrębowych. Region zmienny mysiego łańcucha ciężkiego z 2B8 należy do mysiej rodziny VH 2B. Patrz, Kabat, powyżej.
B. Tworzenie transfektom CHO i SP2/0 produkujących chimeryczne anty-CD20.
Komórki DG44 jajnika chomika (CHO) hodowano w pożywce SSFM II bez hipoksantyny i tymidyny (Gibco, Grand Island, NY, Nr 91-0456PK); komórki SP2/0 mysiego szpiczaka hodowano w pożywce Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM) (Irvine Scientific, Santa ANA, Ca., Cat. Nr. 9024) z 5% wołową surowicą płodową i dodatkiem 20 ml/l glutaminy. Cztery miliony komórek poddano elektroporacji, z 25 μg CHO bądź 50 μg SP2/0 plazmidowego DNA przeciętego przy użyciu Not I, za pomocą zestawu do elektroporacji BTX 600 (BTX, San Diego, CA) w 0.4 ml kuwetach jednorazowych. Warunki były następujące: 210 wolt dla CHO bądź 180 wolt dla SP2/0, 400 mikrofaradów, 13 omów. Każdą z reakcji wysiewano na płytki 96 studzienkowe (około 7000 komórek/studzienkę). Płytki odżywiano pożywką zawierającą G418 (GENETICIN, Gibco, Cat. Nr. 860-1811) w stężeniu 400 μg/ml dla CHO (pożywka ponadto zawierała 50 μM hipoksantyny i 8 μM tymidyny) Iub 800μ g/ml dla SP2/0, dwa dni po elektroporacji a następnie co 2-3 dni, dopóki nie pojawiły się kolonie. Nadsącza z kolonii badano na obecność immunoglobulin chimerycznych metodą ELISA specyficznego dla ludzkich przeciwciał. Kolonie produkujące największe ilości immunoglobuliny rozpropagowano i wysiano na płytki 96 studzienkowe zawierające pożywkę z metotreksatem (25 nM dla SP2/0 i 5 nM dla CHO) i odżywiano co dwa Iub trzy dni. Supernatanty badano jak powyżej i badano kolonie produkujące największe ilości immunoglobuliny. Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 oczyszczno z nadsączy przy użyciu chromatografii opartej na powinowactwie białka A.
Oczyszczone chimeryczne przeciwciało anty-CD20 badano przez elektroforezę na żelu poliakryloamidowym i oceniono, że jest w ponad 95% czyste. Powinowactwo i specyficzność przeciwciała chimerycznego oznaczano w odniesieniu do 2B8. Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 badane w teście bezpośrednim i współzawodnictwie o miejsce wiązania, w porównaniu z mysim przeciwciałem monoklonalnym 2B8 anty-CD20, wykazywało porównywalne powinowactwo i specyficzność w stosunku do licznych linii komórek posiadających CD20 (dane nie pokazane). Stałą powinowactwa (Kap) określono przez bezpośrednie wiązanie znakowanego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 i porównano ze znakowanym radioaktywnie 2B8 za pomocą wykresu Scatchard'a; obliczona Kap dla chimerycznego przeciwciała anty-CD20 produkowanego przez CHO wynosiła 5.2x10'9M i dla przeciwciała produkowanego przez SP2/0 7,4x1(r M. Obliczona Kap dla 2B8 wynosiła 3.5x10'9M. Bezpośrednie współzawodnictwo w teście radioimmunologicznym wykorzystano w celu potwierdzenia zarówno specyficzności jak i zachowania immunoreaktywności chimerycznego przeciwciała przez porównanie jego zdolności do efektywnego współzawodnictwa z 2B8. Mniej więcej równe ilości chimerycznego przeciwciała anty-CD20 i 2B8 potrzebne były do 50% zahamowania wiązania z antygenem CD20 na limfocytach B (wyniki nie pokazane), tzn. przeciwciała w minimalnym stopniu utraciły zdolność do zahamowania, prawdopodobnie na skutek chimeryzacji.
Wyniki uzyskane w przykładzie II.B wskazują, między innymi, że wytworzono przy pomocy transfektom CHO i SP2/0 z użyciem wektorów TCAE 8, chimeryczne przeciwciała anty-CD20, i że przeciwciała te posiadają praktycznie tę samą specyficzność i zdolność wiązania jak mysie przeciwciało raonoklonalne 2B8 anty-CD20.
C. Oznaczenie aktywności immunologicznej chimeycznych przeciwciała anty-CD20
i. Badanie z użyciem ludzkiego Clq
Chimeryczne przeciwciała anty-CD20 produkowane przez CHO i SP2/0 badane były na zdolność wiązania ludzkiego C1q w badaniu cytofluorymetrią przepływową przy użyciu C1q znakowanego fluoresceiną (C1q otrzymano z Quidel, Mira Mesa, CA, Nr. Prod. A400, zaś znacznik FITC z Sigmy, St. Louis, MO, Nr. prod. F-7250; FItC). Znakowanie C1q wykonano zgodnie z protokołem opisanym w Selected Methods in Cellular Immunology Michell & Shigii, Ed. (W. H. Freeman & Co., San Francisco, CA, 1980, str, 292). Wyniki uzyskano przy użyciu fluorymetru przepływowego Becton Dickinson FACScan (fluoresceinę mierzono w zakresie 515-545 nm). Porównywalne ilości chimerycznego przeciwciała anty-CD20, białka ludzkiego szpiczaka IgGl, K (Binding Site, San Diego, CA, Nr. prod. BP078), i 2B8 inkubowano z podobną liczbą komórek SB posiadających antygen CD20, a następnie przepłukano buforem FACS (0.2% BSA w PBS, pH 7.4, 0.02% azydku sodu) w celu usunięcia niezwiązanego przeciwciała, a następnie inkubowano z C1q znakowanym FITC. Po 30-60 minutach inkubacji komórki ponownie przepłukiwano. Zawiesiny komórek analizowano na FACScanie zgodnie z instrukcją producenta, używając C1q znakowanego FITC jako kontroli. Wyniki przedstawiono na figurze 6.
Jak wskazują wyniki na figurze 6, istotny wzrost fluorescencji obserwowano wyłącznie stosując chimeryczne przeciwciało anty-CD20; tzn. tylko komórki SB ze związanymi chimerycznymi przeciwciałami anty-CD20 wiązały C1q, podczas gdy inne warunki dawały wzorzec taki sam jak kontrola.
ii. Liza komórkowa zależna od dopełniacza
Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 badano na zdolność do lizy komórek linii chłoniaka w obecności ludzkiej surowicy (jako źródła dopełniacza). Komórki SB posiadające antygen CD20 znakowane były 51Cr przez dodanie 100 wCi51Cr do 1x106 komórek SB przez 1 godzinę w temp. 37°C; znakowane komórki SB inkubowano w obecności porównywalnych ilości ludzkiego dopełniacza i porównywalnych ilości (0-50 μ g/ml) chimerycznego przeciwciała anty-CD20 bądź 2B8 przez 4 godziny w temp. 37°C (patrz, Brunner, K. T. i in., Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid cells on 5‘Cr-labeled allogenic target cells in vitro Immunology 14: 181-189 (1968). Wyniki przedstawiono na figurze 7.
174 494
Wyniki zamieszczone na figurze 7 wskazują, że między innymi, chimeryczne przeciwciało anty-CD20 powoduje znaczną lizę (49%) w użytych warunkach.
iii. Test cytotoysoczkości komórek efektorowyco zyleźnej od przdciwział
Do badania tego używano komórek z antygenem CD20 (SB) i nie posiadających CD20 (linia białaczki HSB z limfocytów T; patrz Adams, R. Formal Discussion Can. Res. 27: 2479-2482 (1967); depozyt ATCC CĆL 120.1); znakowanych 51Cr. Badanie przeprowadzono w sposób opisany w Brunner, K. T. i in., Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid cells on ^Cr-labeled allogeneic target cells in vitro Immunology 14: 181-189 (1968); obserwując znaczącą lizę komórek SB (znakowanych 51Cr), w której pośredniczyły chimeryczne przeciwciała anty-CD20 pod koniec 4 godziny inkubacji w temp. 37°C, zarówno dla przeciwciał produkowanych przez CHO jak i SP2/0 (komórkami efektorowymi były ludzkie limfocyty obwodowe; stosunek komórek efektorowych do docelowych wynosił 100:1). Wydajną lizę komórek docelowych uzyskano przy 3.9 μ/ml. W przeciwieństwie, w tych samych warunkach mysie przeciwciało monoklonalne 2B8 anty-CD20 nie wywierało znaczącego efektu, zaś komórki HSB nie posiadające antygenu CD20 nie uległy lizie. Wyniki przedstawiono na figurze 8. Wyniki uzyskane w Przykładzie II wskazują, między innymi, że chimeryczne przeciwciała anty-CD20 z Przykładu I były aktywne immunologicznie.
III. USUWSWIE LIMFOCFOCW B IN VINO PRŻY UŻYCIU CHIMERYEZNYCH ANTY-CD20
A. Badanie z użyciem naczelnych nie będących ludźmi
Przeprowadzono trzy osobne badania z użyciem naczelnych. Dla wygody określane one są tu jako: chimeryczne anty-CD20: CHO i SP2/0; chimeryczne anty CD20: CHO i 'duża dawka chimerycznych anty GD20. Warunki badania były następujące:
Chimeryczne anty-ĆD20·. CHO i SP2/0
Sześć małp cynomolgus o wadze od 4.5 do 7 kilogramów (Withe Sands Research Center, Alamogordo, NY) podzielono na trzy grupy po dwie małpy w każdej. Oba zwierzęta w każdej grupie otrzymały tę samą dawkę immunologicznie aktywnych chimerycznych przeciwciał anty-CD20. Jedno ze zwierząt w każdej grupie otrzymało oczyszczone przeciwciało wyprodukowane przez transfektomę CHO; drugie otrzymało przeciwciało wyprodukowane przez SP2/0. Trzy grupy otrzymały dawki przeciwciał odpowiadające 0.1 mg/kg, 0.4 mg/kg i 1.6 mg/kg dziennie przez cztery kolejne dni. Immunologicznie aktywne chimeryczne przeciwciało anty-CD20 podawano w roztworze fizjologicznym soli droga infuzji dożylnej i pobierano próbki krwi przed podaniem. Dodatkowe próbki pobrano począwszy od 24 godziny po ostatnim podaniu (T=0), a potem dnia 1, 3, 7 i 28; próbki krwi pobierano również później w odstępach dwutygodniowych do zakończenia badania dnia 90. Około 5 ml krwi pełnej od każdego zwierzęcia odwirowano przy 200 obr./min. przez 5 minut. Osocze pobrano do badania na rozpuszczone chimeryczne przeciwciała anty-CD20. Peletkę (zawierającą leukocyty krwi obwodowej i czerwone krwinki) zawieszono w wołowej surowicy płodowej do badania przy użyciu przeciwciał znakowanych fluoresceiną (patrz, Fluorescent Amtibody Labeling of Lymphoid Cell Population, poniżej).
Chimeryczne anty-CD20; CHO
Sześć małp cynomolgus ważących od 4 do 6 kilogramów (Withe Sands) podzielono na trzy grupy po dwie w każdej. Wszystkim zwierzętom podano immunologicznie aktywne chimeryczne przeciwciała anty-CD20 produkowane przez CHO (w sterylnym roztworze soli). Trzy grupy podzielono następująco: podgrupa 1. otrzymywała codzienne iniekcje dożylne przeciwciała 0.01 mg/kg przez cztery dni, podgrupa 2. otrzymywała codzienne iniekcje dożylne przeciwciała 0.4 mg/kg przez cztery dni, podgrupa 3 otrzymała pojedynczą iniekcję przeciwciała 6.4 mg/kg. Od wszystkich trzech grup pobierano próbki krwi przed rozpoczęciem podawania; dodatkowe próbki krwi pobierano dnia 0, 1, 3, 7 14 i 28 po ostatnim wstrzyknięciu, tak jak to opisano powyżej, i próbki te poddawano badaniu z użyciem przeciwciał znakowanych fluoresceiną (patrz, Fluorescent Antibody Labeling of Lymphoid Cell Population, poniżej). Dodatkowo, oprócz liczenia limfocytów B krwi obwodowej, pobierano biopsje węzłów chłonnych dnia 7, 14 i 28 po ostatniej iniekcji, i
174 494 zawiesiny jednokomórkowe barwiono do liczenia populacji limfocytów metodą cytometrii przepływowej.
Duża dawka chimerycznych anty-CD20
Dwóm małpom cynomolgus (Withe Sands) przetoczono po 16.8 mg/kg immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy CHO (w sterylnym roztworze soli) cotygodniowo, w ciągu czterech kolejnych tygodni. Na zakończenie podawania oba zwierzęta znieczulono do pobrania szpiku; pobrano również biopsje węzłów chłonnych. Oba zestawy tkanek barwiono na obecność limfocytów B przy użyciu Leu 16 i analizowano cytometrią przepływową w oparciu o protokół opisany przez Ling, N. R. i in., B-cell and plasma celi antigens Leucocyte Typing III White Celi Differentation Antigens, A. J. McMichael, ed. (Oxford University Press, Oxford UK, 1987), str. 302. Znakowanie fluorescencyjne przeciwciałami populacji komórek limfoidalnych. Po usunięciu osocza, leukocyty przemywano dwukrotnie HBSS i zawieszano w wołowej surowicy płodowej (inaktywowanej ciepłem przy 56°C przez 30 min.) o objętości równej usuniętemu osoczu. 1.0 ml objętości zawiesiny komórek dodano do każdej z sześciu 15 ml stożkowych probówek wirowniczych. Znakowane fluorescencyjnie przeciwciała monoklonalne specyficzne w stosunku do markerów powierzchniowych ludzkich limfocytów CD2 (AMAC, Westbrook, ME), CD20 (Becton Dickinson) i ludzkich IgM (Binding Site, San Diego, CA) dodano do trzech z probówek w celu identyfikacji populacji limfocytów T i B. Uprzednio, wszystkie odczynniki z powodzeniem sprawdzono w stosunku do odpowiednich antygenów małpich. Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 związane z CD20 na powierzchni małpich limfocytów B mierzono w czwartej probówce przy użyciu poliklonalnych przeciwciał kozich przeciw ludzkim IgG sprzężonych z fikoerytryną (AMAC). Odczynnik ten preadsorbowano na kolumnie z sefarozy sprzężonej z małpimi Ig w celu uniknięcia reakcji krzyżowej z małpią Ig, co umożliwiło specyficzne wykrycie i zmierzenie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 związanych z komórkami. Piąta probówka zawierała odczynniki anty-IgM i anty-ludzkie IgG do oznaczenia podwójnie dodatnich populacji limfocytów
B. Szósta probówka nie zawierała żadnych przeciwciał i służyła do określenia autofluorescencji. Komórki inkubowano z przeciwciałami znakowanymi fluorescencyjnie przez 30 minut, odpłukano i utrwalono 0.5 ml buforu do utrwalania (0.15 M NaCl, 1% paraformaldehydu, pH 7,4) i analizowano na urządzeniu Becton Dickinson FACScan. Populacje limfocytów identyfikowano przez porównanie obrazów, przy rozproszeniu światła na wprost w stosunku do rozproszenia światła z boku, jako standardu używając nie znakowanych leukocytów. Wyizolowano całkowitą populację limfocytów przez wybramkowanie pozostałych komórek. Stąd pomiar fluorescencji uwzględniał wyłącznie zjawiska charakterystyczne dla limfocytów.
Usunięcie limfocytów B krwi obwodowej
Nie było żadnej zauważalnej różnicy pomiędzy przeciwciałami produkowanymi przez CHO i SP2/0, w efektywności usuwania limfocytów B in vivo, jednakże obserwowano lekki wzrost w odnowie limfocytów B, począwszy od siódmego dnia u małp, którym podano chimeryczne przeciwciała uzyskane od transfektomy CHO przy poziomie dawki 1.6 mg/kg ’ 6.4 mg/kg, oraz u małp, którym podano przeciwciało od SP2/0 w dawce 0.4 mg/kg. Figury 9A, B i C przedstawiają wyniki uzyskane z badania anty-CD20:CHO i SP2/0, przy czym figura 9A odnosi się do poziomu dawki 0.4 mg/kg, figura 9B odnosi się do poziomu dawki
1.6 mg/kg i figura 9C odnosi się do poziomu dawki 6.4 mg/kg.
Jak to w sposób oczywisty wynika z figury 9, obserwowano dramatyczne zmniejszenie (>95%) poziomu limfocytów B krwi obwodowej po leczeniu, we wszystkich zakresach dawek, i poziomy te utrzymywały się przez siedem dni po przetoczeniu, po którym to czasie rozpoczynała się odnowa limfocytów B, a czas rozpoczęcia odnowy był zależny od poziomu dawki.
W badaniu z chimerycznym anty-CD20: CHO, używano dziesięciokrotnie niższego dawkowania (0.01 mg/kg) w trakcie czterech codziennych iniekcji (dawka całkowita 0.04 mg/kg). Figura 10 przedstawia wyniki tego badania. Dawkowanie to usuwało populację limfocytów krwi obwodowej w 50% normalnych poziomów, co określano bądź
174 494 przeciwciałem przeciwko powierzchniowym IgM lub Leu 16. Wyniki wskazują, że wysycenie antygenu CD20 na powierzchni populacji limfocytów B nie zostało osiągnięte przez użycie aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 w stosowanej dawce w okresie stosowania, u naczelnych nie będących ludźmi, limfocyty B opłaszczone przeciwciałami wykrywane były w próbkach krwi podczas pierwszych trzech dni po rozpoczęciu leczenia. Jednakże siódmego dnia komórki opłaszczone przeciwciałami były nie wykrywalne.
Tabela 1 podsumowuje wyniki wpływu pojedynczej i licznych dawek immunologicznie aktywnych chimerycznych przeciwciał anty-CD20 na populacje krwi obwodowej; pojedyncza dawka wynosiła 6.4 mg/kg; dawka wielokrotna oznaczała 0.4 mg/kg przez cztery kolejne dni (wyniki te uzyskano na małpach opisanych powyżej).
Tabela 1
Populacja krwi obwodowej z badania C2B8 na naczelnych
Małpa Dawka Dzień CD2 Anty-ludzkie IgG
A 0.4 mg/kg przed podaniem 81.5 -
(4 dawki) 0 86.5 0.2
7 85.5 0.2
21 93.3 -
28 85.5 -
B 0.4 mg/kg przed podaniem 81.7 -
(4 dawki) 0 94.6 0.1
7 92.2 0.1
21 84.9 -
28 84.1 -
C 6.4 mg/kg przed podaniem 77.7 0.0
(1 dawka) 7 85.7 0.1
21 86.7 -
28 76.7 -
D 6.4 mg/kg przed podaniem 85.7 0.1
(1 dawka) 7 94.7 0.1
21 85.2 -
28 85.9 -
Małpa Anty-ludzkie IgG+ Anty-ludzkie IgM* Lxu-16 % Usunięcia limfocytów B
A - 9.4 0
0.3 0.0 97
0.1 1.2 99
- 2.1 78
- 4.1 66
B - 14.8 0
0.2 0.1 99
0.1 0.1 99
- 6.9 53
- 87 41
C 0.2 17.0 0
0.1 0.0 99
- 14.7 15
- 8.1 62
D 0.1 14.4 0
0.2 0.0 99
- 2 46
- 6.7 53
*Populacja wybarwiona podwójnie, co wskazuje na nadmiar limfocytów B opłaszczonych chimerycznym anty-CD20.
174 494
Dane zebrane w tabeli 1 wskazują, że usunięcie limfocytów B z krwi obwodowej w warunkach nadmiaru przeciwciała zachodzi szybko i efektywnie, niezależnie od pojedynczego czy wielokrotnego dawkowania. Dodatkowo, usunięcie obserwowano przez co najmniej siedem dni po ostatniej iniekcji, z częściową odnową limfocytów B obserwowaną dnia 21.
Tabela 2 podsumowuje wpływ aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 na populacje węzłów chłonnych przy zastosowaniu schematu podawania według tabeli 1 (4 dawki codzienne 0,4 mg/kg; jedna dawka rzędu 6,4 mg/kg); umieszczone są również wartości porównawcze dla normalnych węzłów chłonnych (małpa kontrolna, węzły pachowe lub pachwinowe) i normalnego szpiku (dwie małpy).
Tabela 2
Populacje komórek węzła chłonnego
Małpa Dawka Dzień CD2 Anty-ludzkie IgM
A 0.4 mg/kg 7 66.9 -
(4 dawki) 21 76.9 19.6
28 61.6 19.7
B 0.4 mg/kg 7 59.4 -
(4 dawki) 21 83.2 9.9
28 84.1 15.7
C 6.4 mg/kg 7 75.5 -
(4 dawki) 21 74.1 17.9
28 66.9 23.1
D 6.4 mg/kg 7 83.8 -
(4 dawki) 21 74.1 17.9
28 84.1 12.8
Tabela 2 - c.d.
Małpa Anty-ludzkie IgG+ Anty-ludzkie IgM Iern-6 % Usunięcia limfocytów B
A 7.4 40.1 1
0.8 22.6 44
- 26.0 36
B 29.9 52.2 0
0.7 14.5 64
- 14.6 64
C 22.3 35.2 13
1.1 23.9 41
- 21.4 47
D 12.5 19.7 51
0.2 8.7 78
- 12.9 68
Tabela 2 - c.d.
CD2 Anty-ludzkie IgG+ Anty-ludzkie IgM Anty-ludzkie IgM Ixu-16 % Usunięcia limfocytów B
Normalne węzły chłonne Kontrola 1 pachowe 55.4 25.0 41.4 N.D.
pachwinowe Normalny 52.1 31.2 - 39.5 N.D.
szpik Kontrola 1 65.3 19.0 11.4 N.D.
Kontrola 2 29.8 28.0 - 16.6 N.D.
N.D. - nie dotyczy.
174 494
Wyniki umieszczone w Tabeli II dowodzą efektywnego usuwania limfocytów B dla obu schematów dawkowania. Tabela II pokazuje dalej, że dla naczelnych nie będących ludźmi całkowite wysycenie limfocytów B w tkankach limfatycznych używając aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 nie zostało osiągnięte; dodatkowo, komórki opłaszczone przeciwciałem obserwowane były przez siedem dni po podaniu, po czym następowało znaczne usuwanie limfocytów B z węzłów chłonnych, obserwowane dnia 14.
W oparciu o te dane, przeprowadzono badanie pojedynczej Dużej Dawki Chimerycznego anty-CD20, przede wszystkim w celu określenia farmakologii'/'toksykologii. Inaczej, badanie przeprowadzono w celu zbadania jakiejkolwiek toksyczności związanej z podawaniem przeciwciała chimerycznego, jak również efektywności usuwania limfocytów B z krwi obwodowej, węzłów chłonnych i szpiku. Dodatkowo, ponieważ dane w Tabeli II wskazują, że dla tego badania większość limfocytów B węzłów chłonnych usuwania była między 7 a 14 dnie po podaniu, cotygodniowy schemat dawkowania może dostarczyć bardziej przekonywujących wyników. Tabela III podsumowuje wyniki badania Dużej Dawki Chimerycznego anty-CD20.
Tabela 3
Populacje komórek węzłów chłonnych i szpiku
Populacje limfocytów (%)
Małpa CD2 CD2(Ó mlgM+anty- C2B8b C2B8c Dzieńd
Węzeł chłonny pachwinowy
E 90.0 5.3 4.8 6.5 22
F 91.0 6.3 5.6 6.3 22
G 89.9 5.0 3.7 5.8 36
H 85.4 12.3 1.7 1.8 36
Szpik
E 46.7 4.3 2.6 2.8 22
F 41.8 3.0 2.1 2.2 22
G 35.3 0.8 1.4 1.4 36
H 25.6 4.4 4.3 4.4 36
ood względem powierzchniowym IgM aDni po iniekcji całkowitej dawki 16,8 aOznacza populaq'ę wyznakowaną Le^i^-16 bOznacza populację wyznakowaną podwójnie, pozytywnie na IgM powierzchniowe i opłaszczone chi merycznymi anty-CD20 cOznacza całkowitą populację wyznakowaną na chimeryczne przeciwciała obejmującą komórki pozytywne i pojedynczo wyznakowane (IgM-powierzchniowe negatywne) mg/kg
Oba zwierzęta badane dnia 22 po zakończeniu podawania posiadały mniej niż 5% limfocytów B, w porównaniu z 40% w kontrolnych węzłach chłonnych (patrz, Tabela II, powyżej). Podobnie, w szpiku zwierząt poddanych działaniu chimerycznych przeciwciał anty-CD20 komórki pozytywne stanowiły mniej niż 3% w porównaniu z 11-15% u normalnych zwierząt, (patrz Tabela II, powyżej). U zwierząt badanych 36 dnia po zakończeniu podawania, jedno ze zwierząt (H) posiadało około 12% limfocytów B w węźle chłonnym i 4.4% limfocytów B w szpiku, podczas gdy drugie (G) posiadało około 5% limfocytów B w węźle chłonnym i 0.8% w szpiku, co stanowi wynik wskazujący na znaczne usunięcie limfocytów B.
Wyniki uzyskane w Przykładzie III. A. wskazują, między innymi, że małe dawki immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 prowadzą do długotrwałego usunięcia limfocytów B z krwi obwodowej naczelnych. Dane wskazują również, że znaczące usunięcie populacji limfocytów B w węzłach chłonnych i szpiku uzyskano stosując powtarzane duże dawki przeciwciała. Długoczasowa obserwacja poczyniona na badanych zwierzętach wskazuje, że nawet przy tak ciężkim usunięciu obwodowych limfocytów B
174 494 podczas pierwszego tygodnia podawania, nie obserwowano żadnych negatywnych dla zdrowia skutków. Ponadto, obserwowano odnowę populacji limfocytów B, z czego wyciągnięto wniosek, że komórki macierzyste badanych naczelnych nie zostały uszkodzone.
B. Badanie kliniczne C2B8
i. Próba kliniczna C2B8 fazy I/II: Badanie leczenia pojedynczą dawką
Piętnastu pacjentów z histologicznie udokumentowanym nawrotem chłoniaka z limfocytów B poddano leczeniu C2B8 w badaniu klinicznym Fazy I/II. Każdy z pacjentów otrzymał pojedynczą dawkę C2B8 w badaniu zwiększania dawki; Na każdą z następujących dawek przypadało trzech pacjentów: 10 mg/m2, 50 mg/m2, 100 mg/m2; 250 mg/mr i 500 mg/m2. Leczenie polegało na podaniu i.v. przez filtr 0.22 μ, C2B8 rozcieńczonego do objętości końcowej 250 ml lub maksymalnego stężenia 1 mg/ml w normalnym roztworze fizjologicznym soli. Początkowe tempo podawania wynosiło 50 ml/godz. przez pierwszą godzinę; jeżeli nie obserwowano toksyczności tempo podawania zwiększano do maksimum 200 ml/godz.
Toksyczność (określana przez lekarza) zawierała się od żądanej do gorączki, ponadto dwóch z pacjentów wykazywało toksyczność umiarkowaną a jeden poważną; wszyscy pacjenci ukończyli badanie. Limfocyty krwi obwodowej badano w celu zbadania wpływu C2B8 na limfocyty T i B. Podobnie, dla wszystkich pacjentów limfocyty krwi obwodowej usunięto po infuzji C2B8 i usunięcie to utrzymywano przez dwa tygodnie.
U jednego z pacjentów (otrzymującego 100 mg/m C2B8) stwierdzono częściową poprawę w leczeniu C2B8 (redukcja większa niż 50% sumy wszystkich średnic utrzymująca się dłużej niż cztery tygodnie, podczas których nie powstają nowe guzy, jak również stare się nie powiększają) wszystkich zdolnych do mierzenia ubytków nowotworowych, przynajmniej jeden z pacjentów (otrzymujący 500 mg/m2) wykazywał poprawę mniejszą po leczeniu C2B8 (redukcja mniejsza niż 50% stanowiąca co najmniej 25% sumy dwóch dłuższych wymiarów wszystkich mierzalnych ognisk. Dla wygody prezentacji wyniki PBL pokazano na figurze 14; dane pacjenta wykazującego poprawę częściową (PR) pokazano na figurze 14A; dane pacjenta wykazującego poprawę mniejszą (MR) pokazano na figurze 14B. Na figurze 14 pokazano następujące dane: -ffl-=Limfocyty; -O-=limfocyty CD3+(limfocyty T); -A-=komórki Cd20+; ·=komórki CD19+; -0-=Kappa; -A-=lambda i -Φ-=(22β8. Jak to wykazano, markery limfocytów B CD29 i CD19, Kappa i Lambda, zostały usunięte na okres dwóch tygodni; po czym następowała powolna redukcja liczby limfocytów T; powracający do poziomu podstawowego we względnie krótkim czasie.
ii. Próba kliniczna C2B8 fazy I/II: Badanie leczenia dawką wielokrotną
Do badania włączam są pacjenci z histologicznie potwierdzonym chłoniakiem z limfocytów B z mierzalną, postępującą chorobą; badanie podzielone jest na dwie części; w piefwszej w Fazie I składającej się z badania zwiększania dawki w celu schaaakteryzowania toksyczności ograniczającej dawkę i oznaczenm poziomu tolewkitanej aktywnej biologicznia dawki, grupy po trzech pacZeytów otrzymają cotygodniowo infuzję iv. z C2B8 w Rczlme c^erech. Dywka kumuląSywna na każdym z trzech poziomów dawki wyno2i: 500 mgzm2 (125 mg/m2Sącdaniee; 1000 mg/m2 (250 mg/mz/ąodąme; 1500 mg/m2 (y75 mhm2/podanie). Thlrrowana biologicznie aktywna dawka jest: adeSiniowena i będzie okeeślcna jaeo najniższa dawka o tolerowanej toksycsaośii i cdpdwikdgiej aktywność- w Fazie II, dodarkowi pacZayci otrzymują rolkrowyną bioiogiiąnir akgywgą dawkę z nacisktem położcmym na oznaczenik aktywności aaterrch dawek C2B8.
IV. Terapia POŁĄCZONA C2B8 i Y2B8
Podejście terapputtyczne łączące C2B8 i Y2B8 badane było na mysim modelu ksenogezioznkm (myszy nu/nu, samice, w wieku dkoło 10 tygodni) z użyciem guza kmfcblartycgneho z limfocytów B (guz Ramona). W celu porównania dodatlyowe myszy oirzymafy C2B8 i Y2B8.
Komórki guza Ramos'a (ATCC CRL1596) hodowane były w pożywce RPMI1640 z d^afinem 10% wołcwelj płoRowej i gl utaimy w temp. 37°C i 5% CO2. Guzy ywoSćrno u dziewięciu myszy nagich około 7-ZL0 tygodniowych, przez wstrukkgięcik ąOdSCórnr 1,7zz06 komórek Rarens w objętości 0.1 ml (HBSS) przy użycm 1 ml strzykawki
174 494 zaopatrzonej w igłę 25G. Wszystkie zabiegi na zwierzętach wykonywano w boksie laminarnym, zaś klatki, podściółka, pasza i woda były autoklawowane. Komórki guza pasażowano przez wycinanie guza i przepuszczenie go przez sito 40 mesh; po czym komórki płukano dwukrotnie w 1xHBSS (50 ml) przez odwirowywanie przy 1300 obr./min. i zawieszono w 1xHBSS w gęstości 10x106 komórek/ml i zamrożone w -70°C.
Do doświadczenia komórki z kilku partii rozmrażano, odwirowywano (1300 obr./min.) i przepłukiwano dwukrotnie 1xHBSS. Komórki zawieszono w gęstości 2.0x106 komórek/ml. Około 9 do 12 myszom wstrzyknięto 0.1 ml zawiesiny komórek (s.c.) przy użyciu strzykawki 1 ml wyposażonej w igłę 25G; wstrzyknięcia wykonywano w lewy bok zwierzęcia, w środek tułowia. Guzy tworzyły się po około dwóch tygodniach. Guzy wycmano i poddawano obróbce jak to opisano powyżej. Badane myszy nastrzyknięto jak to opisano powyżej przy użyciu 1.67x106 komórek w 0.1 ml HBSS.
W oparciu o wstępne wyniki, określono, że użyte zostanie do tego badania 200 mg C2B8 i 100 μ Ci Y2B8. Dziewięćdziesiąt samic myszy nu/nu (około dziesięciotygodniowe) nastrzyknięto komórkami guza. W około dziesięć dni później 24 myszy wybrano do czterech grup badanych (po sześć w każdej) próbując zachować podobne wielkości guza w każdej z grup (średnia wielkość guza, wyrażona jako iloczyn długości i szerokości guza: wynosiła około 80 mm2). Poniższe grupy leczone były jak opisano drogą zastrzyków do żyły ogonowej przy użyciu strzykawki Hamiltona wyposażonej w igłę 25G:
A Roztwór fizjologiczny soli
S Y2B8(100/jCi)
C C2B8 (200 jg)i
D Y2B8 (100jjCi) + C2B8 (200 μg)
Grupy otrzymujące C2B8 otrzymywały drugą iniekcję C2B8 (200kzg/mysz) siedem dni po pierwszej iniekcji Pomi2ty guza avyltanywano co dwa lub 2rzy dni Mateyiał do leczenia przygotowano w oparciu o poniższy pyotokóh
A. Przygotowanie Y2B8
ΟιΙλζε2 ttru[90] (6 mCi) przeniesiono do polipropylenowej probówki i doprowadzono do pH 4.1-4.4 pezy użyciu 2M octanu sodu wolnego od mwtaji . 2By-MX-DTCA (0.3 mg w rozfworze fizjologieznew soli; patrn powyżej pneygotowanie 2B8-MX-DTPA) dodano i delikatnie mieszano przez wirowanie. Po 15 minutach inkubazti reakcja by)a przarewana przen dodanie 0.05 objętości 20 mM EDTA i 0.05 objętości 2M octanu sodu. Stężenie radioaktywności oznaczano przez rozcieńczenie 5 μΐ mieszaniny reakcyjnej w
2.5 ml lxPBS zaarieralacego 7f mg/ml HSA i z mM DTP) (bufor do pr9e9ytowcwania); pomiar wykonywano przez dodanie ΙΌ μ0 do 20 ml koktajlu scentylacy2rgo Ewolume. Pacastaką rzieseani9ę reaa/yjną dodawano do 3.0 ml bufo™ do przygotowywania, fiUloweno sterylnie, i pr9echoa^wyno w temp. 2-8°C do momentu użyzia. SrCaya90Ść właściwą obliczano (14 mCijmg w momrnai e wstlzyC8ię/ire amrwrz9sSojąc stężenie lanioaCayw9ości i bblizę9be stężenie białka w oparciu o ilość prre/iwtiała dodanego do miaszanrny yeakcy/nej. Radioaktywność związaną z białkiem oznaczono przy pomocy rZromatoglafii cienkowarstwowej. Wbudowywanie radioaktywności wynosiła 95%. Y2B8 rozcieńczano buforem do ptae2atowewodia beapośrednib przed oiyciaw, stary99il fitoowano (kańcann^ sSęieme ladiozetewnoy/i wynosito 1.0 icCiAnl).
B. Cacygotowame C2B8
C2B8 przygetowano tak jak ta opisana powyżej. C2B8 dostarczano jako sterylny b2czy99iC w roztworze fizjologicznym sali w stężeniu 5 mg/ml. Bezpośrednio przed uże/iem C2B8 roccieńczaeo roztworem fizjologicznym żali do 2 mgml i fibrowano sterylnie.
C. Wynik.
W nas9ępstwia leczenia, wielkość guza wyrażona jak iloczyn długości i szerokości, pomiarów dokonywana w dni μ^εζ^α na figurce 11 (Y2B8 w stosunku do soli fizjologicznej); fibrze 12 wC2B 8 w stosunku do nrli ^30^^2.^) 8 łigurca 13 (Y2B8+C2B8 w stosunku da soli fizjologteznej). Jak to zazna/zona na figuaca 13, połączenie Y2B8 c C2B8 aerkazyea2o afekt niszczący na guza yarówI[yeralIre z afektem wywieąrmyw przez ζπΟ\2Β8 Y2B8 jak i C2Bk.
174 494
V. ALTERNATYWNE STRATEGIE LECZNICZE
Alternatywne strategie lecznicze dostrzegalne w świetle opisanych przykładów są oczywiste. Jedna ze strategii wykorzystuje użycie dawki terapeutycznej C2B8, a następnie w ciągu tygodnia podanie połączenia 2B8 ze znakowanym radioaktywnie 2B8 (tzn. Y2B8); 2B8, C2B8 i np. Y2B8; czy C2B8 i np. Y2B8. Dodatkową strategią jest wykorzystanie znakowanego radioaktywnie C2B8 - strategia taka umożliwia wykorzystanie zalet aktywnej immunologicznie części C2B8 i korzyści płynących ze znacznika radioaktywnego. Najkorzystniejszym znacznikiem jest itr[90] o przedłużonym, dzięki C2B8, okresie półtrwania w krążeniu w stosunku do mysiego 2B8. Z powodu zdolności C2B8 do usuwania limfocytów B oraz korzyści płynących ze znacznika radioaktywnego, najkorzystniejszą strategią alternatywną jest leczenie pacjenta przy pomocy C2B8 (w dawce pojedynczej bądź wielokrotnej) do momentu usunięcia prawie wszystkich Iub wszystkich limfocytów B z obwodu. W następstwie tego powinno się użyć znakowanego radioaktywnie przeciwciała 2B8; z powodu usunięcia limfocytów B znakowane radioaktywnie 2B8 zwiększa szansę nakierowania na komórkę nowotworową. Korzystniejszym znacznikiemjest jod[131], co potwierdzają wyniki opisane w literaturze z użyciem tego znacznika (patrz, Kaminski). Wybór alternatywny uwzględnia użycie znakowanego radioaktywnie 2B8 (Iub C2B8) w celu zwiększenia przepuszczalności guza, a następnie pojedyncze Iub wielokrotne podanie C2B8; celem tej strategii jest zwiększenie szansy C2B8 na osiągnięcie zarówno zewnętrznej jak i wewnętrznej masy guza. Dalsza strategia wymaga użycia leku chemioterapeutycznego w połączeniu z C2B8. Strategie takie obejmują leczenie tzw. wstrząsowe tzn. leczenie lekiem chemioterapeutycznym, następnie leczenie C2B8 i powtórzenie całego protokołu. Możliwe jest również, wstępne leczenie jedną Iub wieloma dawkami C2B8, a następnie leczenie chemioterapeutyczne. Najkorzystniejsze leki chemioterapeutyczne obejmują, choć niewyłącznie cyklofosfamid, doksorubicynę, winkrystynę i prednizon, patrz, Armitage, J. O., i in., Cancer 50:1695 (1982). Opisane alternatywne strategie terapeutyczne przedstawiono nie w celu ograniczenia wynalazku ale z powodu ich reprezentatywności.
VI. INFORMACJA O DEPOZYCIE
Anty-CD20 w TCAE 8 (transformowany do E. coli w celu zdeponowania) zdeponowano w American Type Culture Collection (ATCC), 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD. 20852) w ramach Traktatu Budapesztańskiego o międzynarodoweym uznawaniu depozytu drobnoustrojów dla celów postępowania patentowego (Traktat Budapesztański). Mikroorganizm badany był przez ATCC dnia 9 listopada 1992 roku i oceniony jako żywy. ATCC przyznało mikroorganizmowi następujący numer depozytowy: ATCC 69119 (anty-CD20 w TCAE 8). Hybrydomę 2B8 zdeponowano w ATCC 22 czerwca 1993 roku w ramach Traktatu Budapesztańskiego. Żywotność hodowli stwierdzono 25 czerwca 1993 roku i ATCC przyznało hybrydomie następujący numer depozytowy: HB 11388.
VII. Kompozycja zawierająca chimeryczne przeciwciało i sposób jej wytwarzania.
Chimeryczne przeciwciało 2B8, wytworzone jak opisano uprzednio, wprowadzono do roztworu soli fizjologicznej, stosując 16,8 mg przeciwciała na kg roztworu. Otrzymano kompozycję zawierającą 16,8 mg/kg kompozycji.
VIII. Kompozycja zawierająca chimeryczne przeciwciało i znakowane radioaktywnie przeciwciało i jej wytwarzanie.
Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 oznaczone jako 2B8, produkowane przez linię komórkową ATCC 69119 dodano w równej ilości (8,4 mg) do monoklonalnego przeciwciała anty-CD20 znakowanego indem. Ind sprzężono z przeciwciałem stosując jako środek chelatujący MX-DTPA jak to opisano wcześniej. Znakowane radioaktywnie przeciwciało zawierało około 12,2 mCi radioaktywności/mg przeciwciała. Oba przeciwciała zmieszano z roztworem soli fizjologicznej i otrzymano kompozycję farmaceutyczną zawierającą 8,4 mg/kg chimerycznego przeciwciała i 8,4 mg/kg znakowanego radioaktywnie przeciwciała o radioaktywności około 12,2 mCi/mg przeciwciała.
174 494
G. LISTA SEKWENCJI
INFORMACJE PODSTAWOWE (i) ZGŁASZAJCY. Darell Anderson, Nabił Hanna, John Leonard, Roland Newman And Mitchell Reff And Wllliam H Rastetter (ii) TYTUŁ WYNALAZKU ZASTOSOWANIE TERAPEUTYCZNE CHIMERYCZNYCH I ZNAKOWANYCH RADIOAKTYWNIE PRZECIWCIAŁ SKIEROWANYCH PRZECIWKO LUDZKIEMU ANTYGENOWI RÓŻNICOWANIA OGRANICZONEMU DO LUDZKICH LIMFOCYTÓW B, DO LECZENIA CHŁONIAKA Z LIMFOCYTÓW B (iii) LICZBA SEKWENCJI. 8 (iv) ADRES DO KORESPONDENCJI
(A) ADRES IDEC Pharmaceuticals Corporation
(B) ULICA 11011 Torreyana Road
(C) MIASTO San Diego
(D) KRAJ Stany Zjednoczone Ameryki Północnej
(E) KOD 92121
(v) POSTAĆ AKCEPTOWANA PRZEZ KOMPUTER (A) RODZAJ NOŚNIKA dyskietki, 3,5 cala, 1 44 Mb (b) KOMPUTER Macintosh (C) SYSTEM OPERACYJNY· MS DOS (D) OPROGRAMOWANIE Microsoft Word 5 0 (vi) dane dotyczące aktualnego zgłoszenia (A) NUMER APLIKACJI’ (B) DATA ZGŁOSZENIA (C) KLASYFIKACJA (viii) INFORMACJA O RZECZNIKU/PEŁNOMOCNIKU (A) NAZWISKO Burgoon, Richard P Jr (B) NUMER REJESTRACYJNY 34,787 (C) NUMER SPRAWY (ix) INFORMACJA TELEKOMUNIKACYJNA (A) TELEFON (619)500-8500 (B) TELEFJX (619)500-8750
174 494 (2) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW NR 1 (I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ. 8540 (B) TYP. kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyńcza (D) TOPOLOGIA, kolista (ii) TYP CZĄSTECZKI DNA ( genomowy) (iii) HIPOTETYCZNIE tak (vi) ANTYSENS nie (ix) OPIS SEKWENCJ I . IDENTYFIKATOR SEKW NR 1
GACGTCGCGG CCGCTCTAGG CCTCCAAAAA AGCCTCCTCA CTACTTCTGG AATAGCTCAG 60
AGGCCGAGGC GGCCTCGGCC TCTGCATAAA TAAAAAAAAT TAGTCAGCCA TGCATGGGGC 120
GGAGAATGGG CGGAACTGGG CGGAGTTAGG GGCGGGATGG GCGGAGTTAG GGGCGGGACT 180
ATGGTTGCTG ACTAATTGAG ATGCATGCTT TGCATACTTC TGCCTGCTGG GGAGCCTGGG 240
gactttccac ACCTGGTTGC TGACTAATTG AGATGCATGC TTTGCATACT TCTGCCTGCT 300
GGGGAGCCTG GGGACTTTCC ACACCCTAAC TGACACACAT TCCACAGAAT TAATTCCCCT 360
AGTTATTAAT AGTAATCAAT TACGGGGTCA TTAGTTCATA GCCCATATAT GGAGTTCCGC 420
GTTACATAAC TTACGGTAAA TGGCCCGCCT GGCTGACCGC CCAACGACCC CCGCCCATTG 480
ACGTCAATAA TGACGTATGT TCCCATAGTA ACGCCAATAG GGACTTTCCA TTGACGTCAA 540
TGGGTGGACT ATTTACGGTA AACTGCCCAC TTGGCAGTAC ATCAAGTGTA TCATATGCCA 600
AGTACGCCCC CTATTGACGT CAATGACGGT AAATGGCCCG CCTGGCATTA TGCCCAGTAC 660
ATGACCTTAT GGGACTTTCC TACTTGGCAG TACATCTACG TATTAGTCAT CGCTATTACC 7 2 C
ATGGTGATGC ggttttggca GTACATCAAT GGGCGTGGAT AGCGGTTTGA CTCACGGGGA 780
TTTCCAAGTC TCCACCCCAT TGACGTCAAT GGGAGTTTGT TTTGGCACCA AAATCAACGG 84 0
gactttccaa AATGTCGTAA CAACTCCGCC CCATTGACGC AAATGGGCGG TAGGCGTGTA 900
CGGTGGGAGG TCTATAT’AAG CAGAGCTGGG TACGTGAACC GTCAGATCGC CTGGAGACGC 9 6 0
CATCACAGAT CTCTCACCAT GAGGGTCCCC GCTCAGCTCC TGGGGCTCCT gctgctctgg 1020
CTCCCAGGTG CACGATGTGA TGGTACCAAG GTGGAAATCA AACGTACC-GT GGCTGCACCA 10 80
TCTGTCTTCA TCTTCCCGCC ATCTGATGAG CAGTTGAAAT CTGGAACTGC CTCTGTTGTC 114 0
TGCCTGCTGA ATAACTTCTA TCCCAGAGAG GCCAAAGTAC AGTGGAAGGT GCArAACGCC 12 00
CTCCAATCGG GTAACTCCCA GGAGAGTGTC ACAGAGCAGG ACAGCAAGGA CAGCACCTAC 1260
174 494
AGCCTCAGCA GCACCCTGAC GCTGAGCAAA GCAGACTACG AGAAACACAA AGTCTACGCC 1320
TGCGAAGTCA CCCATCAGGG CCTGAGCTCG CCCGTCACAA AGAGCTTCAA CAGGGGAGAG 1380
TGTTGAATTC AGATCCGTTA ACGGTTACCA ACTACCTAGA CTGGATTCGT GACAACATGC 1440
GGCCGTGATA TCTACGTATG ATCAGCCTCG ACTGTGCCTT CTAGTTGCCA GCCATCTGTT 1500
GTTTGCCCCT CCCCCGTGCC TTCCTTGACC CTGGAAGGTG CCACTCCCAC TGTCCTTTCC 1560
TAATAAAATG AGGAAATTGC ATCGCATTGT CTGAGTAGGT GTCATTCTAT TCTGGGGGGT 1620
GGGGTGGGGC AGGACAGCAA GGGGGAGGAT TGGGAAGACA ATAGCAGGCA TGCTGGGGAT 1680
GCGGTGGGCT CTATGGAACC AGCTGGGGCT CGACAGCTAT GCCAAGTACG CCCCCTATTG 1740
ACGTCAATGA CGGTAAATGG CCCGCCTGGC ATTATGCCCA GTACATGACC TTATGGGACT 1800
TTCCTACTTG GCAGTACATC TACGTATTAG TCATCGCTAT TACCATGGTG ATGCGGTTTT 1860
GGCAGTACAT CAATGGGCGT GGATAGCGGT TTGACTCACG GGGATTTCCA AGTCTCCACC 1920
CCATTGACGT CAATGGGAGT TTGTTTTGGC ACCAAAATCA ACGGGACTTT CCAAAATGTC 1980
GTAACAACTC CGCCCCATTG ACGCAAATGG GCGGTAGGCG TGTACGGTGG GAGGTCTATA 2040
TAAGCAGAGC TGGGTACGTC CTCACATTCA GTGATCAGCA CTGAACACAG ACCCGTCGAC 2100
ATGGGTTGGA GCCTCATCTT GCTCTTCCTT GTCGCTGTTG CTACGCGTGT CGCTAGCACC 2160
AAGGGCCCAT CGGTCTTCCC CCTGGCACCC TCCTCCAAGA GCACCTCTGG GGGCACAGCG 2220
GCCCTGGGCT GCCTGGTCAA GGACTACTTC CCCGAACCGG TGACGGTGTC GTGGAACTCA 2280
GGCGCCCTGA CCAGCGGCGT GCACACCTTC CCGGCTGTCC TACAGTCCTC AGGACTCTAC 2340
TCCCTCAGCA GCGTGGTGAC CGTGCCCTCC AGCAGCTTGG GCACCCAGAC CTACATCTGC 2400
AACGTGAATC ACAAGCCCAG CAACACCAAG GTGGACAAGA AAGCAGAGCC CAAATCTTGT 2460
GACAAAACTC ACACATGCCC ACCGTGCCCA GCACCTGAAC TCCTGGGGGG ACCGTCAGTC 2520
TTCCTCTTCC CCCCAAAACC CAAGGACACC CTCATGATCT CCCGGACCCC TGAGGTCACA 2580
TGCGTGGTGG TGGACGTGAG CCACGAAGAC CCTGAGGTCA AGTTCAACTG GTACGTGGAC 2640
GGCGTGGAGG TGCATAATGC CAAGACAAAG CCGCGGGAGG AGCAGTACAA CAGCACGTAC 2700
CGTGTGGTCA GCGTCCTCAC CGTCCTGCAC CAGGACTGGC TGAATGGCAA GGAGTACAAG 2760
TGCAAGGTCT CCAACAAAGC CCTCCCAGCC CCCATCGAGA AAACCATCTC CAAAGCCAAA 2820
GGGCAGCCCC GAGAACCACA GGTGTACACC CTGCCCCCAT CCCGGGATGA GCTGACCAAG 2880
AACCAGGTCA GCCTGACCTG CCTGGTCAAA ggcttctatc CCAGCGACAT CGCCGTGGAG 2940
TGGGAGAGCA ATGGGCAGCC GGAGAACAAC TACAAGACCA CGCCTCCCGT GCTGGACTCC 3000
GACGGCTCCT TCTTCCTCTA CAGCAAGCTC ACCGTGGACA AGAGCAGGTG GCAGCAGGGG 3060
AACGTCTTCT CATGCTCCGT GATGCATGAG GCTCTGCACA ACCACTACAC GCAGAAGAGC 3120
CTCTCCCTGT CTCCGGGTAA ATGAGGATCC GTTAACGGTT ACCAACTACC TAGACTGGAT 3180
TCGTGACAAC ATGCGGCCGT GATATCTACG TATGATCAGC CTCGACTGTG CCTTCTAGTT 3240
GCCAGCCATC TGTTGTTTGC CCCTCCCCCG TGCCTTCCTT GACCCTGGAA GGTGCCACTC 3300
CCACTGTCCT TTCCTAATAA AATGAGGAAA TTGCATCGCA TTGTCTGAGT AGGTGTCATT 3360
CTATTCTGGG GGGTGGGGTG GGGCAGGACA GCAAGGGGGA GGATTGGGAA GACAATACCA 3420
GGCATGCTGG GGATGCGGTG GGCTCTATGG AACCAGCTGG GGCTCGACAG CGCTGGATCT 3480
CCCGATCCCC AGCTTTGCTT CTCAATTTCT TATTTGCATA ATGAGAAAAA AAGGAAAATT 3540
aattttaaca CCAATTCAGT AGTTGATTGA GCAAATGCGT TGCCAAAAAG GATGCTTTAG 3600
AGACAGTGTT CTCTGCACAG ATAAGGACAA ACATTATTCA GAGGGAGTAC CCAGAGCTGA 3660
GACTCCTAAG CCAGTGAGTG GCACAGCATT CTAGGGAGAA ATATGCTTGT CATCACCGAA 3720
GCCTGATTCC GTAGAGCCAC ACCTTGGTAA GGGCCAATCT GCTCACACAG GATAGAGAGG 3780
GCAGGAGCCA GGGCAGAGCA TATAAGGTGA GGTAGGATCA GTTGCTCCTC ACATTTGCTT 3840
CTGACATAGT TGTGTTGGGA GCTTGGATAG CTTGGACAGC TCAGGGCTGC GATTTCGCGC 3900
CAAACTTGAC GGCAATCCTA GCGTGAAGGC TGGTAGGATT TTATCCCCGC TGCCATCATG 3960
GTTCGACCAT TGAACTGCAT CGTCGCCGTG TCCCAAAATA TGGGGATTGG CAAGAACGGA 4020
GACCTACCCT GGCCTCCGCT CAGGAACGAG TTCAAGTACT TCCAAAGAAT GACCACAACC 4080
TCTTCAGTGG AAGGTAAACA GAATCTGGTG ATTATGGGTA GGAAAACCTG GTTCTCCATT 4140
CCTGAGAAGA ATCGACCTTT AAAGGACAGA ATTAATATAG TTCTCAGTAG AGAACTCAAA 4200
GAACCACCAC GAGGAGCTCA TTTTCTTGCC AAAAGTTTGG ATGATGCCTT AAGACTTATT 4260
GAACAACCGG AATTGGCAAG TAAAGTAGAC ATGGTTTGGA TAGTCGGAGG CAGTTCTGTT 4320
TACCAGGAAG CCATGAATCA ACCAGGCCAC CTTAGACTCT TTGTGACAAG GATCATGCAG 4380
GAATTTGAAA GTGACACGTT TTTCCCAGAA ATTGATTTGG GGAAATATAA ACTTCTCCCA 4440
GAATACCCAG GCGTCCTCTC TGAGGTCCAG GAGGAAAAAG GCATCAAGTA TAAGTTTGAA 4500
GTCTACGAGA AGAAAGACTA ACAGGAAGAT GCTTTCAAGT TCTCTGCTCC CCTCCTAAAG 4560
CTATGCATTT TTATAAGACC ATGGGACTTT TGCTGGCTTT AGATCAGCCT CGACTGTGCC 4620
TTCTAGTTGC CAGCCATCTG TTGTTTGCCC CTCCCCCGTG CCTTCCTTGA CCCTGGAAGG 4680
TGCCACTCCC ACTGTCCTTT CCTAATAAAA TGAGGAAATT GCATCGCATT GTCTGAGTAG 4740
GTGTCATTCT ATTCTGGGGG GTGGGGTGGG GCAGGACAGC AAGGGGGAGG ATTGGGAAGA 4800
CAATAGCAGG CATGCTGGGG ATGCGGTGGG CTCTATGGAA CCAGCTGGGG CTCGAGCTAC 4860
TAGCTTTGCT TCTCAATTTC TTATTTGCAT AATGAGAAAA AAAGGAAAAT TAATTTTAAC 4920
ACCAATTCAG TAGTTGATTG AGCAAATGCG TTGCCAAAAA GGATGCTTTA GAGACAGTGT 4980
TCTCTGCACA GATAAGGACA AACATTATTC AGAGGGAGTA CCCAGAGCTG AGACTCCTAA 5040
174 494
GCCAGTGAGT GGCACAGCAT ^^TA^AGA AATATGCTTG TCATCACCGA AGCCTGATTC 5100
CGTAGAGCCA CACCTTGGTA AGGGCCAATC TGCTCACACA GCATAGACAC G^A^A^C 5160
AGGGCAGAGC ATATAAGGTG AG^MAM AGTTGCTCCT CACATTTGCT TCTGACATAG 5220
TTGTGTTGGG AGCTTGGATC GATCCTCTAT GGTTGAACAA GAT^A^^ ACGCAGGTTC 5280
TCCGGCCOCT TCGGTGGAGA CGCTATTCCC CTATGACTGG GCACAACACA CAATCGCCTC 5340
CTCTGATGCC GCCGTOTTCC Md^CAM CCACCCCCGC ccgottcttt Trd^C^AA^GAC 5400
CGACCTGTCC GGTGCCCTGA ATGAACTGCA CGACGAGGCA GCCCCCCTAT CCTCCCTCCC 5460
CACGACGGGC GTTCCTTGCG CACCTGTCCT CCACCTTCTC ACTGAAGCGG CAACCCACTC 5520
GCTGCTATTG GGCGAAGTGC ^^ΑΏΑ TCTCCTGTCA TCTCACCTTG CTCCTGCCGA 5580
GAAAGTATCC ATCATGGCTG A^GCAATGCG GCGG^TGCAT ACGCTTGATC CGGCTACCTG 5640
CCCATTCGAC CACCAAGCGA AACATCGCAT CGAGCGAGCA CGTACTCGGA TGGAACCCCG 5700
TCTTGTCGAT CAGGATGATC TGGACGAAGA ^TCA^M ^C^^CAG CCGAACTOTT 5760
CGCCAGGCTC AAGGCGCGCA TGCCCCACCC CCACCATCTC CTCGTGACCC AT^^AT^ 5820
CTGCTTGCCG AATATCAT^GG TCCAAAATCG CCGCTTTTCT G^^^TTCATCG 5880
GCTOOaTGTG GCGGACCGCT ATCAGGACAT ACCCTTGOCT ACCCGTGATA TTGCTCAACA 5940
GCTTGGCGGC CAATCCCCTG ACCGCTTCCT CGTGCTTTAC G^Are^CG CTCCCGATTC 6000
GCAGCGCATC GCCTTCTATC GCCTTCTTGA CGAGTTCTTC ^GC^GAC TCTGCGGTTC 6060
GAAATGACCG ACCAAGCGAC GCCCAACCTG CCATCACGAG ATTTCGATTC CACCGCCGCC 6120
TTCTATGAAA GCTTGGGCTT CGGAATCGTT TTCCCCCACC CCCGCTCCAT GATCCTCCAG 6180
CGCGGGGATC TCAMCTOGA GTTCTTCGCC CACCCCAACT TCdTA^^ AGCTTATAAT 6240
GGTTACAAAT AAAGCAATAG CATCACAAAT TTCACAAATA AAGCATTTTT TTCACTGCAT 6300
TCTAGTTGTG GTTTGTCCAA ACTCATCAAT CTATCTTATC ATCTCTGGAT CGCGCCCCCC 6360
ATCCCGTCGA CAGCTTCCCC TAATCATCCT CATAGCTGTT ^ΜΙ^Α AATTGTTATC 6420
CGCTCACAAT TCCACACAAC ATACGAGCCG CAACCATAAA GTGTAAAGCC TCCOCTCCC7 6480
AATGAGTGAG CTAACTCACA TTAATTGCGT TGCGCTCACT GCCCOCTTTC CA^^^AA 6540
acctotcgtg CCAGCTGCAT TAATGAATCG Ο3<:ΑΑ^^ CCCCACACCC CCTTTGCCTA 6600
TTGGGCGCTC TTCCGCTTCC TCGCTCACTG ACTCGCTGCG CGCCTCCCCC 6660
GAGCCCTATC AGCTCACTCA aa^cgo:^ TACGGTTATC CACAGAATCA ΜΛΑΑΤΑΑ^ 6720
CAGGAAAGAA CATCTGAGCA AAACCCCACC AAAACCCCAC CAACCCTAAA AACOCCCCC7 6780
TGCTGGCGTT TTTCCATAGG CTCCGCCCCC CTCACCACCA TCACAAAAAT CGACGCTCAA 6840
CTCAGAGCTG GCGAAACCCG AGAMAC!^ AAAGATACCA Μαηταχ CCTCCAACCT 6900
CCCTCGTGCG CTCTCCTGTT CCGACCCTGC COCTTACCGG ATACCTGTCC GCCTTTCTCC 6960
174 494
CTTCGGGAAC CGTGGCGCTT TCTCAATGCT CACCCTCTAG GTATCTCAGT TCGGTGTAGG 7020
TCGTTCGCTC CAAGCTGGGC TGTGTGCACG AACCCCCCGT TCAGCCCGAC COCTGCGCCT 7080
TATCCGGTAA CTATCGTCTT GAGTCCAACC CGGTAAGACA CGACTTATCG CCACTGGCAG 7140
CAGCCACTGG TAACAGGATT AGCAGAGCGA GGTATGTAGG CGGTGCTACA GAGTTCTTGA 7200
AGTGGTGGCC TAACTACGGC TACACTAGAA GCACAGTATT TGGTATCTGC GCTCTGCTGA 7260
AGCCAGTTAC CTTCGGAAAA AGAGTTGGTA GCTCTTGATC CGGCAAACAA ACCACCGCTG 7320
GTAGCGGTGG TTTTTTTGTT TGCAAGCAGC AGATTACGCG CAGAAAAAAA GGATCTCAAG 7380
AAGATCCTTT GATCTTTTCT ACGGGGTCTG ACGCTCAGTG GAACGAAAAC TCACGTTAAG 7440
GGATTTTGGT CATGAGATTA TCAAAAAGGA TCTTCACCTA GATCCTTTTA AATTAAAAAT 7500
GAAGTTTTAA ATCAATCTAA AGTATATATG AGTAAACTTG GTCTGACAGT TACCAATGCT 7560
TAATCAGTGA GGCACCTATC TCAGCGATCT GTCTATTTCG TTCATCCATA GTTGCCTGAC 7620
TCCCCGTCGT GTAGATAACT ACGATACGGG AGGGCTTACC ATCTGGCCCC AGTGCTGCAA 7680
TGATACCGCG AGACCCACGC TCACCGGCTC CAGATTTATC AGCAATAAAC CAGCCAGCCG 7740
GAAGGGCCCA GCGCAGAAGT GGTCCTGCAA ctttatccgc CTCCATCCAG TCTATTAATT 7800
GTTGCCGGGA AGCTAGAGTA AGTAGTTCGC CAGTTAATAG TTTGCGCAAC GTTGTTGCCA 7860
TTGCTACAGG CATCGTGGTG TCACGCTCGT CGTTTGGTAT GGCTTCATTC AGCTCCGGTT 7920
CCCAACGATC AAGGCGAGTT ACATGATCCC CCATGTTGTG CAAAAAAGCG GTTAGCTCCT 7980
TCGGTCCTCC GATCGTTGTC AGAAGTAAGT TGGCCGCAGT GTTATCACTC ATGGTTATGG 8040
CAGCACTGCA TAATTCTCTT ACTGTCATGC CATCCGTAAG ATGCTTTTCT GTGACTGGTG 8100
AGTACTCAAC CAAGTCATTC TGAGAATAGT GTATGCGGCG ACCGAGTTGC TCTTGCCCGG 8160
CGTCAATACG GGATAATACC GCOCCACATA GCAGAACTTT AAAAGTGCTC ATCATTGGAA 8220
AACOTTCTTC GGGGCGAAAA CKTom TCTTACCCCT GTTGAGATCC AGTTCGATGT 8280
AACCCACTCG TGCACCCAAC TGATCTTCAG CATCTTTTAC TTTCACCAGC gtttctgggt 8340
GAGCAAAAAC AGGAAGGCAA AATGCCGCAA AAAAGGGAAT AAGGGCGACA CGGAAATGTT 8400
GAATACTCAT ACTCTTCCTT TTTCAATATT ATTGAAGCAT TTATCAGGGT TATTGTCTCA 8460
TGAGCGGATA CATATTTGAA tgtatttaga AAAATAAACA AATAGGGGTT CCGCGCACAT 8520
TTCCCCGAAA AGTGCCACCT 8540
(3) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW NR 2 (I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI (A) DŁUGOŚĆ 9209 zasad
174 494 (B) TYP. kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA, kolista (ii) TYP CZĄSTECZKI. DNA ( genomowy) (iiI) HIPOTETYCZNIE tak (vi) ANTYKSENS me (ix) OPIS SEKWENCJI IDENTYFIKATOR SEKW NR 2
GSOGTOGOGG OOGOTOTSGG OOTOOSOOSA SGOOTOOTOS OTSOTTOTGG ASTOGOTOSG
SGGOOGSGGO GGOOTOGGOO TOTGOSTSOS TSSAOSOSST TSGTOSGOOS TGOSTGGGGO
GGSGASTGGG OGGOSOTGGG OGGSGTTSGG GGOGGGSTGG GOGGSGTTSG GGGOGGGSOT
STGGTTGOTG SCTOSTTGSG STGOSTGOTT TGOSTSOTTO TGOOTGOTGG GGSGOOTGGG
GSCTTTOOSO SOOTGGTTGO TGSOTSSTTG SGSTGOSTGO TTTGOSTSOT TOTGOOTGOT
GGGGSGCOTG GGGACTTTOO SOSOOOTSSO TGSOOOSOST TOOSOSGOST TOSTTOOOOT
SGTTOTTOOT OGTOSTOOST TOOGGGGTOS TTSGTTOSTS GOOOSTSTST GGSGTTCOGO
GTTSOSTSOO TTSOGGTSOS TGGOOOGOOT GGOTGSOOGO OOASOGSOOO OOGOOOSTTG
SOGTOASTSA TGSOGTOTGT TOOOATSGTS OOGOOOSTSG GGOCTTTCOS TTGSOGTOSO
TGGGTGGSOT STTTSOGGTS ASOTGOOOSO TTGCOSGTSO STOOSGTGTS TOSTSTGOOS
SGTSOGOOOO OTSTTGSOGT OSSTGSOGGT OSSTGGOOOG OOTGGOSTTS TGOOOSGTSO
STGSOOTTST GGGSCTTTOO TSOTTGGOSG TSOSTOTSOG TSTTSGTOST OGOTSTTSOO
STGGTGSTGO GGTTTTGGOS GTSOSTOSST GGGOGTGGST SGCGGTTTGS OTOSOGGGGS
TTTOOSAGTO TOOSOOOOST TGSOGTOSST GGGSGTTTGT TTTGGOSOOS SOSTOAAOGG
GSCTTTOOSO SOTGTOGTSO OSSOTOOGOO OOSTTGSOGO SOSTGGGOGG TSGGOGTGTS
OGGTGGGSGG TOTSTSTSOG OSGSGOTGGG TSOGTGSSOO GTOSGSTOGO OTGGSGSOGO
OSTOSOSGST OTOTOSOTST GGSTTTTOSG GTGOSGSTTS TOSGOTTOOT GOTSOTOSGT
GOTTOSGTOS TOSTGTOOSG SGGSOASSTT GTTOTOTOOO SGTOTOOSGO AATOOTGTOT
GOSTOTOOAG GGGSGOSGGT OSOOSTGSOT TGOSGGGOOS GCTOSSGTGT SSGTTSOSTO
OSOTGGTTOO SGOSGSOGOO SGGSTOOTOO OOOOSSOOOT GGATTTOTGO OSOSTOOSOO
OTGGOTTOTG GSGTOOOTGT TOGOTTOSGT GGOSGTGGGT OTGGGSCTTO TTSOTOTOTO
SOSSTOSGOS GSGTGGSGGO TGSSGSTGOT GOOSOTTSTT AOTGOOSGOS GTGGSOTSGT
ASOOOSOOOS OGTTOGGSGG GGGGSOOSOG OTGGAASTOA OSOGTSOGGT GGOTGOSOOS
TOTGTOTTOS TOTTOOOGOO STOTGS TGSG OSGTTGSAST OTGGSSOTGO OTOTGTTGTG
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
2 0
780
840
900
960
1020
1080
1140
00
1260
1320
80
1440
174 494
TGOCTGCTGA ATAACTTCTA TCOCAGAGAG GOCAAAGTAO AGTGGAAGGT GGATAAOGCO 1500
CTCCAATCGG GTAAOTOOOA GGAGAGTGTO AOAGAGOAGG AOAGOAAGGA CAGOACOTAO 1560
AGOCTCAGCA GCACCCTGAC GOTGAGCAAA GCAGAOTAOG AGAAACACAA AGTOTAOGCO 1620
TGOGAAGTOA CCCATCAGGG OOTGAGCTCG OCOGTCAOAA AGAGCTTOAA OAGGGGAGAG 1680
TGTTGAATTC AGATCCGTTA AOGGTTACCA AOTACOTAGA OTGGATTCGT GAOAACATGO 1740
GGCCGTGATA TOTACGTATG ATOAGOCTOG AOTGTGCCTT OTAGTTGCCA GCOATCTGTT 1800
GTTTGCCOOT CCCCCGTGOO TTOCTTGACO CTGGAAGGTG CCAOTCCCAC TGTCOTTTOO 1860
TAATAAAATG AGGAAATTGC ATOGCATTGT CTGAGTAGGT GTOATTOTAT TCTGGGGGGT 1920
GGGGTGGGGO AGGACAGOAA GGGGGAGGAT TGGGAAGAOA ATAGOAGGCA TGOTGGGGAT 1980
GOGGTGGGOT OTATGGAAOO AGOTGGGGOT OGAOAGCTAT GOOAAGTACG CCOOOTATTG 2040
AOGTCAATGA OGGTAAATGG OOOGOOTGGO ATTATGOOOA GTAOATGACO TTATGGGAOT 2100
TTOCTAOTTG GOAGTAOATO TAOGTATTAG TOATCGOTAT TAOOATGGTG ATGOGGT TTT 2160
GGCAGTACAT OAATGGGCGT GGATAGOGGT TTGACTOAOG GGGAATTTOCA AGTOTCOAOO 2220
OOATTGAOGT OAATGGGAGT TTGTTTTGGO AOOAAAATOA AOGGGACTTT OOAAAATGTO 2280
GTAACAACTC CGCCCCATTG AOGCAAATGG GOGGTAGGOG TGTAOGGTGG GAGGTOTATA 2340
TAAGOAGAGC TGGGTACGTO CTOACATTCA GTGATOAGOA OTGAAOAOAG ACCCGTOGAO 2400
ATGGGTTGGA GCCTCATOTT GCTCTTCOTT GTOGOTGTTG CTAOGCGTGT CCTGTOCOAG 2460
GTACAACTGO AGCAGCOTGG GGOTGAGOTG GTGAAGOOTG GGGCCTOAGT GAAGATGTOO 2520
TGOAAGGOTT CTGGCTAOAO ATTTACCAGT TACAATATGO AOTGGGTAAA AOAGAOAOOT 2580
GGTCGGGGCC TGGAATGGAT TGGAGCTATT TATCOOGGAA ATGGTGATAO TTCOTAOAAT 2640
CAGAAGTTCA AAGGCAAGGC CACATTGAOT GOAGACAAAT OOTOOAGOAO AGOOTAOATG 2700
OAGCTOAGOA GOCTGAOATO TGAGGAOTOT GOGGTCTATT AOTGTGOAAG ATOGAOTTAO 2760
TAOGGOGGTG ACTGGTACTT OAATGTOTGG GGOGCAGGGA OOAOGGTCAO CGTOTOTGOA 2820
GOTAGCAOOA AGGGCCCATC GGTCTTOOOO OTGGOAOOOT OOTOOAAGAG OACOTOTGGG 2880
GGOACAGCGG OOCTGGGOTG OCTGGTOAAG GACTAOTTOC OOGAACOGGT GAOGGTGTOG 2940
TGGAACTOAG GOGCCCTGAO CAGOGGOGTG OAOAOOTTOO OGGCTGTOCT ACAGTOOTOA 3000
GGACTCTAOT COCTCAGOAG CGTGGTGAOO GTGCOOTOOA GOAGOTTGGG OAOOOAGAOO 3060
TAOATCTGOA ACGTGAATCA OAAGCCOAGO AAOAOOAAGG TGGAOAAGAA AGCAGAGOOO 3120
AAATCTTGTG ACAAAAOTOA CACATGOOOA OOGTGOOOAG OAOOTGAAOT OOTGGGGGGA 3180
CCGTCAGTCT TOCTOTTOOO OOOAAAAOOO AAGGAOAOOO TOATGATOTO COGGAOCCOT 32 4 0
GAGGTOAOAT GCGTGGTGGT GGACGTGAGO OAOGAAGAOO OTGAGGTOAA GTTOAAOTGG 3300
TAOGTGGAOG GOGTGGAGGT GOATAATGOO AAGAOAAAGO OGOGGGAGGA GCAGTACAAO 3360
174 494
AGCACGTACC GTGTGGTCAG CGTCCTCACC GTCCTGCACC AGGACTGGCT GAATGGCAAG 3420
GAGTACAAGT GCAAMTCTC CAACAAAGCC CTCCCAGCCC CCATCGAGAA AACCATCTCC 3480
AAAGCCAAAG GGCAGCCCCG AGAACCACAG GTGTACACCC TGCCCCCATC CCGGGATGAG 3540
CTGACCAAGA accaggtcag CCTGACCTGC CTGGTCAAAG GCTTCTATCC CAGCGACATC 3600
gccgtggagt GCGAGAGCAA TGGGCAGCCG GAGAACAACT ACAAGACCAC GCCTCCCGTG 3660
CTGGACTCCG ACGGCTCCTT CTTCCTCTAC AGCAAGCTCA CCGTGGACAA GAGCAGGTGG 3720
CAGCAGGGGA acgtcttctc ATGCTCCGTG ATGCATGAGG CTCTGCACAA CCACTACACG 3700
CAGAAGAGCC TCTCCCTGTC TCCGGGTAAA TGAG3ATCCG TTAACGGTTA CCAACTACCT 3840
AGACTGGATT CGTGACAACA TGCGGCCGTG ATATCTACGT ATGATCAGCC TCGACTGTGC 3900
cttctacttg CCAGCCATCT GTTGTTTGCC CCTCCCCCGT gccttccttg ACCCTGGAAG 3960
gtgccactcc CACTGTCCTT TCCTAATAAA ATGACGAAAT TGCATCGCAT TGTCTGAGTA 4020
GGTGTCATTC tattctgggg GGTGGGGTGG GGCAGGACAG GAAGGGGGAG GATTGGGAAG 40B0
ACAATAGCAG GCATGCTGGG GATGCGGTGG OCTCTATG-GA ACCAtCCKGG GCTCGACAGC 4140
gctggatctc CCGATCCCCA GCTTTGCTTC TCAATTTCTT atttgcataa tgagaaaaaa 4200
AGGAAAATTA attttaacac CAATTCAGTA GTTGATTGAG CAAATGCGTT GCCAAAAAGG 4260
atgctttaga GACAGTGTTC TCTGCACAGA taaggacaaa CATTATTCAG AGOGAGTACC 4320
CAGAGCTGAG actcctaagc CAGTGAGTGG CACAGCATTC TAGGGAGAAA TATGCTTGTC 4380
ATCACCGAAG CCTGATTCCG TAGAGCCACA CCTTGGTAAG GGCCAATCTG CTCACACAGG 4440
ATAGAGAGGG CAGGACCCAG GGCACAGCAT ATAAGGTGAG GTAGGATCAG TTGCTCCTCA 4500
CATTTGCTTC TGACATAGTT GTGTTGGGAG CTTGGATAGC TTGGACAGCT CAGGGCTGCG 4560
atttcgcgcc AAACTTGACC GCAATCCTAG CGTGAACGCT GGTACCATTT TATCCCCGCT 4620
GCCATCATGG TTCGACCATT GAACTGCATC GTCGCCGTGT CCCAAAATAT GGGGATTGGC 4680
AAGAACGGAG ACCTACCCTG GCCTCCGCTC AGGAACGAGT TCAAGTACTT CCAAAGAATG 4740
ACCACAACCT CTTCAGTGGA AGGTAAACAG AATCTGGTaA TTATGGGTAG GAAAACCTGG 4800
TTCTCCATTC CTGAGAAGAA TCGACCTTTA AAGGACAGAA TTAATATAGT TCTCAGTAGA 4860
GAACTCAAAG AACCACCACG AGGAGCTCAT TTTCTTGCCA aaagtttgga TGATGCCTTA 4920
AGACTTATTG AACAACCGGA ATTGGCAAGT AAAGTAGACA TGGTTTGGAT agtcggaggc 4980
AGTTCTGTTT ACCAGGAAGC CATGAATCAA CCAGGCCACC TTAGACTCTT TGTGACAAGG 5040
ATCATGCAGG AATTTGAAAS TGACACGTTT TTCCCAGAAA TTGATTTGGG GAAATATAAA 5100
CTTCTCCCAG AATACCCAGG CGTCCTCTCT GAGGTCCAGG AGCAAAAAGG CATCAAGTAT 5160
aagtttgaag tctacgagaa gaaagactaa caggaagatg ctttcaagtt CTCTGCTCCC 5220
174 494
OTOOTASOGO TATGCATTTT TATAAGAOOA TGGGACTTTT GOTGGCTTTS GATOAGOOTO 5280
GSCTGTGOOT TOTAGTTGOO AGOOATOTGT TGTTTGOOOO TOOOOOGTGO OTTOOTTGSO 5340
OOTGGSOGGT GOOAOTCOOA OTGTOOTTTO OTAATAAAAT GAGGAASTTG OATOGOATTG 5400
TOTGOGTOGG TGTOATTOTA TTOTGGGGGG TGGGGTGGGG OAGGAOAGOA AGGGGGAGGA 5460
TTGGGAAOAO AATAGGAGGO ATGOTGGGGA TGOGOTGGGO TOTSTGGAAO OAGOTGGGGO 5520
TOGAGOTAOT SGOTTTGOTT OTOAATTTOT TATTTGOATS STGAGASAAA AAGGAAASTT 5580
SATTTTOSOS OOAATTOAGT AGTTGATTGA GOAAATGOGT TGOOAAAAAG GATGOTTTAG 5640
SGACAGTGTT OTOTGOAOAG ATAAGGAOAA AOOTTATTOA GAGGGSGTAO OOAGAGOTGA 5700
GSOTOOTAAG COAGTGAGTG GOAOAGOATT OTAGGGAGAA ATATGOTTGT OATOAOOGAA 5760
GOCTGSTTOO GTAGAGOOAO aoottggtaa GGGCOAATOT GOTOAOAOAG GATAGAGSGG 5820
GOSGGOGOOO GGGOAGAGOA TATAAGGTGA GGTAGGATOS GTTGOTOOTO aoatttgott 5880
OTGSOSTSGT TGTGTTGGGA GOTTGGSTOG ATOOTOTSTG GTTGAAOAAG ATGGATTGOS 5940
OGCAGGTTOT OOGGOOGOTT GGGTGGSGAG GOTATTOGGO TATGAOTGGG OAOASOAGAO 6000
ASTOGGOTGO TOTGATGOOG OOGTGTTOOG GOTGTOAGOG OAGGGGOGOO OGGTTOTTTT 6060
TGTOAAGAOO GAOOTGTOOG GTGOOOTGAA TGAAOTGOAG GAOGAGGOAG OGOGGOTSTO 6120
GTGGOTGGOO AOGAOGGGOG TTOOTTGOGO AGOTGTGOTO GAOGTTGTOA OTGAAGOGGG 6180
ASGGGSCTGG OTGOTATTGG GOGAAGTGOO GGGGOAGGAT OTOOTGTOAT OTOAOOTTGO 6240
TOOTGOOGOG AAAGTATOOA TOATGGOTGA TGOAATGOGG OGGOTGOATA OGOTTGSTOO 6300
GGCTAOOTGO OOATTOGAOO AOOAAGOGAA AOATOGOATO GAGOGAGOAO GTAOTOGGST 6360
GGSAGOOGGT OTTGTOGATO SGGSTGSTOT GGAOGAAGAG OATOAGGGGO TOGOGOOAGO 6420
OGSACTGTTO GOOAGGOTOA AGGOGOGOAT GOOOGAOGGO GAGGATOTOG TOGTGAOOOS 6480
TGGOGATGCO TGOTTGOOGA STATOATGGT GGAAAATGGO OGOTTTTOTG GSTTOSTOGS 6540
OTGTGGOOGG OTGGGTGTGG OGGAOOGOTA TOAGGAOATA GOGTTGGOTA OOOGTGSTAT 6600
TGOTGAAGAG OTTGGOGGOG AATGGGOTGA OOGOTTOOTO gtgotttaog GTATOGOOGO 6660
TOOOGSTTOG OAGOGOATOG OOTTOTSTOG OOTTOTTGAO GSGTTOTTOT GSGOGGGSOT 6720
OTGGGGTTOG AAATGAOOGA OOAAGOGAOG OOOSAOOTGO OSTOAOGAGA TTTOGSTTOO 6780
SOOGOOGOOT TOTATGAAAG GTTGGGOTTO GGOSTCGTTT TOOGGGAOGO OGGOTGGATG 6840
STOOTOOOGO GOGGGGATOT OATGOTGGAG TTOTTOGOOO AOOOOAAOTT gtttsttgos 6900
gcttstsatg GTTAOAAATA ASGOAATSGO ATOAOAAATT TOAOAAATAA AGCATTTTTT 6960
TOSOTGOOTT OTAGTTGTGG TTTGTCCSAA OTOATOSATO TATOTTATOA TGTOTGGATO 7020
GOGGOOGOGA TOOOGTOGAG AGOTTGGOGT AATOATGGTO ATAGOTGTTT OOTGTGTGAS 7080
STTGTTATOO GOTOAOAATT OOSOAOAAOS TAOGAGOOGG AAGOATAAAG TGTAAAGOOT 7140
174 494
GGGGTaCCTA atgagtgagc TAACTCACAT TAATTGCGTT GCGCTCACTG CCCGCTTTCC 7200
AGTCGGGAAA CCTGTCGTGC CAGCTGCATT AATGAATCGG CCAACGCGCG GGGAGAGGCG 7260
GTTTCCCTAT TGGGCGCTCT TCCGCTTCCT CGCTCACTGA CTCGCTGCGC TCGGTCGTTC 7320
CGCTGCGGCC agcggtatca GCTCACTCAA aggcggtaat ACGGTTATCC ACAGAATCAG 7380
GGGATAACGC AGGAAAGAAC ATGTGAGCAA AAGGCCAGCA AAAGGCCAGO AACCGTAAAA 7440
agcccgcott GCTGGCGTTT TTCCATAGGC TCCGCCCCCC TGACGAGCAT CACAAAAATC 7500
GACGCTCAAG TCAGAGGTGG CGAAACCCGA CAGGACTATA AAGATACCAG GCGTTTCCCC 7560
CTGGAAGCTC CCTCGTGCGC TCTCCTGTTC CGACCCTGCC GCTTACCOGA TACCTGTCCG 7620
CCTTTCTCCC TTCGGGAAGC GTGGCGCTTT CTCAATGCTC ACGCTGTAGG TATCTCAGTT 7600
CGGTGTAGGT CGTTCGCTCC AAGCTGGGCT GTGTGCACGA ACCCCCCGTT CAGCCCGACC 7740
gctgcgcctt ATCCGGTAAC TATCGTCTTG AGTCCAACCC GGTAAGACAC GACTTATCGC 7800
CACTGGCAGC AGCCACTGGT AACAGGATTA CCAGAGCGAG GTATGTAGGC GGTGCTACAG 7860
ACTTCTTGAA GTGGTGGCCT AACTACGGCT ACACTAGAAG GACAGTATTT GGTATCTGCG 7920
CTCTGCTGAA gccagttacc TTCGGAAAAA GAGTTCGTAG CTCTTGATCC GGCAAACAAA 7980
CCACCGCTGG TAGCGGTOGT TTTTTTGTTT GCAAGCAGCA GATTACGCGC AGAAAAAAAG 8040
GATCTCAAGA AGATCCTTTG ATCTTTTCTA CGGGGTCTGA CGCTCAGTGG AACGAAAACT 8100
CACGTTAAGG gattttggtc ATGAGATTAT CAAAAAGGAT CTTCACCTAG atccttttaa 8160
ATTAAAAATG AAGTTTTAAA TCAATCTAAA GTATATATGA GTAAACTTGG TCTGACAGTT 8220
ACCAATGCTT AATCAGTGAG GCACCTATCT CAGCGATCTG TCTATTTCGT TCATCCATAG 8280
TTGCCTGACT CCCCGTCGTG TAGATAACTA CGATACGGGA gggcttacca TCTGGCCCCA 8340
GTGCTGCAAT GATACCGCGA GACCCACGCT CACCGCCTCC AGATTTATCA GCAATAAACC 8400
AGCCAGCCGG aagggccgag CGCACAAGTG GTCCTGCAAC TTTATCCGCC TCCATCCAGT 8460
CTATTAATTG TTGCCGGGAA GCTAGAGTAA GTAGTTCGCC AGTTAATAGT TTGCGCAACG 8520
TTGTTGCCAT TGCTACAGGC ATCGTGGTGT CACGCTCGTC GTTTGGTATG GCTTCATTCA 8580
GCTCCGGTTC CCAACGATCA AGGCGAGTTA CATGATCCCC CATGTTGTGC AAAAAAGCGG 8640
TTAGCTCCTT CGGTCCTCCG ATCGTTGTCA GAAGTAAGTT GGCCGCAGTG TTATCACTCA 8700
TGGTTATGGC AGGACTGCAT AATTCTCTTA CTGTCATGCC ATCCGTAAGA TGCTTTTCTG 8760
TGACTGCTGA GTACTCAACC AAGTCATTCT GAGAATAGTG TATGCGGCGA CCGAGTTGCT 8820
CTTGCCCGGC GTCAATACGG GATAATACCG CGCCACATAG CAGAACTTTA AAAGTGCTCA 8880
TCATTGGAAA ACGTTCTTCG GGGCGAAAAC TCTCAAGGAT CTTACCGCTG TTGAGATCCA 8940
GTTCGATGTA ACCCAGTCGT GCACCCAACT GATCTTCAGC ATCTTTTACT TTCACCAGCG 9 000
174 494
TTTCTGGGTG AGCAAAAACA GGAAGGCAAA ATGCCGCAAA AAAGGGAATA AGGGCGACAC 9060
GGAAATGTTG AATACTCATA CTCTTCCTTT TTCAATATTA TTGAAGCATT TATCAGGGTT 9120
ATTGTCTCAT GAGCGGATAC ATATTTGAAT gtatttagaa AAATAAACAA ATAGGGGTTC 9180
CGCGCACATT TCCCCGAAAA GTGCCACCT 9209
(4) INFORMACJA DIA IDENTYFIKATORA SEKW NR 3.
(I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI' (A) DŁUGOŚĆ 54 zasad (B) TYP kwas nukleinowy (c) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI DNA ( genomowy) (iii) HIPOTETYOZNIE tak (vi) ANTYSENS . nie (ix) OPIS EKWEENC^JI IDENTYFIKATOR EKKW. NR 3
5' ATC ACA GAT CTC TCA CCA TGG ATT TTC AGG TBC AGA TTA TCA GCT TC 3' (5) INFORMACJA DIA IDENTYFIKATORA SEKW NR 4 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI (A) DŁUGOŚĆ. 30 zasad (B) TYP kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI DNA ( genomowy) (iii) HIPOTETYCZNE O^k (vi) ANTYSENS nie (ix) OI^IS SKW^NCCJI IDETTYFIAATOR SEWW RR 4
5' TGC AGC ATC CGT ACG NTN GAT TTC CAG CTT 3' 30 (6) INFORMACJA DIA IDENTYFIKATORA SEKW NR 5 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI
174 494 (A) DŁUGOŚĆ· 384 zasad (B) TYP kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI: DNA ( genomowy) (rn) HIPOTETYCNNIE : tkk (vi) ANTYSENS· nie (lx) OPIS EKKWNCCJI lINTrYKI-TTOR SEKW NR 5
ATG GAT TTT CAG GTG OAG ATT ATO AGO TTO OTG OTA ATO AGT GCT TCA GTO 51
ATA ATG TOO AGA GGG OAA ATT GTT OTC TOO CAG TOT OOA GOA ATO OTG TCT 102
GCA TCT OOA GGG GAG AAG GTO ACA ATG AOT TGO AGG GOO AGO TOA AGT GTA 153
AGT TAO ATO CAO TGG TTO CAG CAG AAG OOA GGA TOO TCO CCO AAA OOC TGG 204
ATT TAT GOO ACA TCC AAC OTG GOT TCT GGA GTO OOT GTT CGC TTO AGT GGO 255
AGT GGG TOT GGG ACT TCT TAO TOT OTC AOA ATO AGO AGA GTG GAG GCT GAA 306
GAT GOT GOO ACT TAT TAC TGO CAG OAG TGG AOT AGT AAO OOA OCO AOG TTO 357
GGA GGG GGG ACO AAG OTG GAA ATO AAA 384
(7) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW NO 6 (I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI (A) DŁUGOŚĆ 27 zasad (B) TYP kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI DNA ( genomowy) (iii) HIPOTTTYCZNIJ akk (vi) ANTYSENS nie (ix) OPIS EEKE^ENC Jl lDEETYFIKETR R SEKW NR 6
5' GCG GCT CCC ACG CGT GTC CTG TCC CAG 3'
174 494 (8) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW. NR 7 (I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ; 29 zasad (B) TYP; kwas nukleinowy (c) NICIOWOŚĆ; pojedyncza (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI: DNA (genomowy) (iii) HIPOTETYCZNIE: tak (vi) ANJYTENS: tak (ix) OPIS SEKWNNCJI : IDENTYFIKATOR SEKW. NR 8
5' GCS TGT TGT GCT AGC TGM GRA GAC RGT GA 3' 29 (9) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW NR 8 (I) charakterystyka sekwencji.
(A) DŁUGOŚĆ: 420 zasad (B) TEP. kwas nukleinowy (c) NICIOWOŚĆ. pojedyncza (d) TOPOLOGIA. liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI: DNA (genomowy) (iii) HIPOTE-TECZNIE tak (vi) ANTESENS nie (ix) OFIS EEKWNCCJI IDENTFFIKATTOR SEKW NR 8
ATG GGT TGG AGC CTC ATC TTG CTC TTC CTT GTC GCT GTT GCT ACG CGT GTC 51
CTG TCC CAG GTA CAA CTG CAG CAG CCT GGG GCT GAG CTG GTG AAG CCT GGG 102
GCC TCA GTG AAG ATG TCC TGC AAG GCT TCT GGC TAC ACA TTT ACC AGT TAC 153
AAT ATG CAC TGG GTA AAA CAG ACA CCT GGT CGG GGC CTG GAA TGG ATT GGA 204
GCT ATT TAT CCC GGA AAT GGT GAT ACT TCC TAC AAT CAG AAG TTC AAA GGC 255
AAG GCC ACA TTG ACT GCA GAC AAA TCC TCC AGC ACA GCC TAC ATG CAG C1C 3 0 6
AGC AGC CTG ACA TCT GAG GAC TCT GCG GTC TAT TAC TGT GCA AGA TCG Act 357
TAC TAC GGC GGT GAC TGG TAC TTC AAT GTC TCG GGC GCA CCG ACC ACG GTC 408
ACC GTC TCT GCA 420
174 494
174 494
<
Afl 11-4248
u_j.
CCS
174 494 łącznik # 1=15pz początek SV40=332pz
GACGTCGCGG CCGCTCTAGG CCTCCAAAAA AGCCTCCTCA CTACTTCTGG AATAGCTCAG AGGCCGAGGC GGCCTCGGCC TCTGCATAAA TAAAAAAAAT TAGTCAGClA TGCATGGGGC ggagaatggg cggaactggg cggagttagg ggcgggatgg GCGGAGTTAG gggcgggact
ATGGTTGCTG ACTAATTGAG ATGCATGCTT TGCATAC1TC TGCCTGCTGG GGAGCCTGGG
GACTTTCCAC ACCTGGTTGC TGACTAATTG AGATGCATGC TTTGCATACT TCTGCCTGCT . łącznik #2=13pz
GGGGAGCCTG GGGACTTTCC ACACCCTAAC TGACACACAT TCCACAGAAT TAATTCCCCT
347
360
AGTTATTAAT AGTAATCAAT TACGGGGTCA TTAGTTCATA GCCCATATAT GGAGTTCCGC
GTTACATAAC TTACGGTAAA TGGCCCGCCT GGCTGACCGC CCAACGACCC CCGCCCATTG promotor-wzmacniacz CMV=567pz
ACGTCAATAA TGACGTATGT TCCCATAGTA ACGCCAATAG GGACTTTCCA TTGACGTCAA
TGGGTGGACT ATTTACGGTA AACTGCCCAC TTGGCAGTAC ATCAAGTGTA TCATATGCCA
AGTACGCCCC CTATTGACGT CAATGACGGT AAATGGCCCG CCTGGCATTA TGCCCAGTAC
ATGACCTTAT GGGACTTTCC TACTTGGCAG TACATCTACG TATTAGTCAT CGCTATTACC
ATGGTGATGC GGTTTTGGCA GTACATCAAT GGGCGTGGAT AGCGGTTTGA CTCACGGGGA
TTTCCAAGTC TCCACCCCAT TGACGTCAAT GGGAGTTTGT TTTGGCACCA AAATCAACGG
GACTTTCCAA AATGTCGTAA CAACTCCGCC CCATTGACGC AAATGGGCGG TAGGCGTGTA , łącznik #3=76pz(
CGGTGGGAGG TCTATATAAG CAGAGĆTlGGG TACGlTSAACC GTCAGATCGC CTGGAGACGC 71 β Ί
120
180
240
300
360
420 ^80
540
600
660
720
780
840
900
960
727 I 8 lider 60pz
CATCACAGAT CTCTCACClAT GAGGGTCCCC GCTCAGCTCC TGGGGCTCCT GCTGCTCTGG 1020 978' +1 101102 107 108
CTCCCAGGTG CACGATGT5A T@ACCAAG GTGGAAATCA~AACGTACGGT GGCTGCACCA 1080 1038 hT''1 1062 3 Bsi WI
TCTGTCTTCA TCTTCCCGCC ATCTGATGAG CAGTTGAAAT CTGGAACTGC CTCTGTTGTG 1140
TGCCTGCTGA ATAACTTCTA TCCCAGAGAG GCCAAAGTAC AGTGGAAGGT GGATAACGCC 1200 część stała ludzkiego łańcucha κ 324 pz 107 aminokwasów i kodon stop
CTCCAATCGG GTAACTCCCA GGAGAGTGTC ACAGAGCAGG ACAGCAAGGA CAGCACCTAC 1260
AGCCTCAGCA GCACCCTGAC GCTGAGCAAA GCAGACTACG AGAAACACAA AGTCTACGCC 1320
TGCGAAGTCA CCCATCAGGG CCTGAGCTCG CCCGTCACAA AGAGCTTCAA CAGGGGAGAG 1380 kodon stop łańcucha lekkiego gco pj łącznik #4=85pz
Bgl II
TGTlTGAATTC AGATCCGTTA ACGGTTACCA ACTACCTAGA CTGGATTCGT GACAACATGC 1440
1386
GGCCGTGATA TCTACGTATG ATCAGCCTCG aIcTGTGCCTT CTAGTTGCCA GCCATCTGTT 1500 147112
FIG. 2A
174 494
GTTTGCCCCT
TAATAAAATG
GGGGTGGGGC
GCGGTGGGCT
ACGTCAATGA
TTCCTACTTG
GGCAGTACAT
CCCCCGTGCC TTCCTTGACC CTGGAAGGTG CCACTCCCAC TGTCCTTTCC poliadenylacja BGH=231pz
AGGAAATTGC ATCGCATTGT CTGAGTAGGT GTCATTCTAT TCTGGGGGGT
AGGACAGCAA GGGGGAGGAT TGGGAAGACA ATAGCAGGCA TGCTGGGGAT i łącznik #5=15pz '
CTATGGAACC AGCTGGGGCT CGACAGCTAT GCCAAGTACG CCCCCTATT6 1702*3 1717 8
CGGTAAATGG CCCGCCTGGC ATTATGCCCA GTACATGACC TTATGGGACT
GCAGTACATC TACGTATTAG TCATCGCTAT TACCATGGTG ATGCGGTTTT promotor-wzmacniacz CMV=334pz
CAATGGGCGT GGATAGCGGT TTGACTCACG GGGATTTCCA AGTCTCCACC
1560
620
1680
740
1800
1860
1920
1980
2U40
2100
2160
2220
2280
2340
2400
2460
2520
2580
2640
2700
2760
2820
2880
2940
3000
CCATTGACGT CAATGGGAGT TTGTTTTGGC ACCAAAATCA ACGGGACTTT CCAAAATGTC
Sal I
CTGAACACAG ACCCGTCGAC
GTAACAACTC CGCCCCATTG ACGCAAATGG GCGGTAGGCG TGTACGGTGG GAGGTCTATA . łącznik #6=7pz ,
TAAGCAGAGCTiGGGTACGfrc 3TCACATTCA GTGATCAGCA 2051 2 2058*9 lider=51pZ
Mlu I 2151 CTAccjęcjjcjT
Nhe I
TGPGTTGGA GCCTCATCTT GCTCTTCCTT GTCGCTGTTG początek łańcucha ciężkiego AAGGGCCCAT CGGTCTTCCC CCTGGCACCC TCCTCCAAGA GCACCTCTGG GGGCACAGCG
GCTAGCACC -5 -4 -3 114115
GCCCTGGGCT GCCTGGTCAA GGACTACTTC CCCGAACCGG TGACGGTGTC GTGGAACTCA
GGCGCCCTGA CCAGCGGCGT GCACACCTTC CCGGCTGTCC TACAGTCCJC AGGACTC'AT. część stała ludzkiego łańcucha yl
TCCCTCAGCA GCGTGGTGAC CGTGCĆCTCC AGCAGCTTGG GCACCCAGAC CTACATCTGC
993pz=330 aminokwasów i kodon stop
AACGTGAATC ACAAGCCCAG
GACAAAACTC ACACATGCCC
TTCCTCTTCC CCCCAAAACC
TGCGTGGTGG TGGACGTGAG
GGCGTGGAGG TGCATAATGC
CGTGTGGTCA GCGTCCTCAC
TGCAAGGTCT CCAACAAAGC
GGGCAGCCCC GAGAACCACA
AACCAGGTCA GCCTGACCTG
TGGGAGAGCA ATGGGCAGCC
CAACACCAAG GTGGACAAGA
ACCGTGCCCA GCACCTGAAC
CAAGGACACC CTCATGATCT
CCACGAAGAC CCTGAGGTCA
CAAGACAAAG CCGCGGGAGG
CGTCCTGCAC CAGGACTGGC
CCTCCCAGCC CCCATCGAGA
GGTGTACACC CTGCCCCCAT
CCTGGTCAAA GGCTTCTATC
GGAGAACAAC TACAAGACuA
AAGCAGAGCC CAAATCTTGT
TCCTGGGGGG ACCGTCAGTC
CCCGGACCCC TGAGGTCACA
AGTTCAACTG GTACGTGGAC
AGCAGTACAA CAGCACGTAC tgaatggcaa ggactacaag
AAACCATCTC CAAAGCCAAA
CCCGGGATGA GCTGACCAGf
CCAGCGACAT CGCCGTGGAC
CGCCTCCCGT GCTGGACTCC
FIG. 2B
174 494
GACGGCTCCT TCTTCCTCTA CAGCAAGCTC ACCGTGGACA agagcaggtg GCAGCAGGGG 3060
AACGTCTTCT CATGCTCCGT GATGCATGAG koniec łańcucha ciężkiego gam hi GCTCTGCACA ACCACTACAC GCAGAAGAGC łącznik #7=8 lpz 3120
CTCTCCCTGT CTCCGGGTAA AfTGAGGATCC 3144 5 GTTAACGGTT ACCAAC1ACC TAGACTGGAT 3180
TCGTGACAAC ATGCGGCCGT GATATCTACG TATGATCAGC CTCGACTGTG 322516 CCTTCTAGTT 3240
GCCAGCCATC TGTTGTTTGC CCCTCCCCCG TGCCTTCCTT GACCCTGGAA GGTGCCACTC 3300
region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu - 23 lpz
CCACTGTCCT TTCCTAATAA AATGAGGAAA TTGCATCGCA TTGTCTGAGT AGGTGTCATT 3360
CTATTCTGGG GGGTGGGGTG GGGCAGGACA GCAAGGGGGA GGATTGGGAA GACAATAGCA 3420
GGCATGCTGG GGATGCGGTG GGCTCTATGG AACCAGCTGG 3456‘7 łącznik #8=34pz GGCTCGACAG CGCTGGA7CT 3480
CCCGATCCCC 3490 AGCTTTGCTT 1 CTCAATTTCT TATTTGCATA ATGAGAAAAA AAGGAAAAΠ 3540
AATTTTAACA CCAATTCAGT AGTTGATTGA GCAAATGCGT TGCCAAAAAG GATGCTTTAG 3600
mysi większy promotor 3-globiny=366pz
AGACAGTGTT CTCTGCACAG ATAAGGACAA ACATTATTCA GAGGGAGTAC CCAGAGCTGA 3660
GACTCCTAAG CCAGTGAGTG GCACAGCATT CTAGGGAGAA ATATGCTTGT CATCACCGAA 3720
GCCTGATTCC GTAGAGCCAC ACCTTGGTAA GGGCCAATCT GCTCACACAG GATAGAGAGG 3780
GCAGGAGCCA GGGCAGAGCA TATAAGGTGA łącznik #9=19pz GGTAGGATCA GTTGCTCCTC ACATTTGCTT I 5’ nietranslowany DHFR=82pz 3840
CTGACATAGT TGTGThGGGA 3856'7 GCTTGGATAG CTTGOACAGC 3875 ‘ 6 -TCAGGGCTGC GATTTCGCGC START DHFR 3900
CAAACTTGAC GGCAATCCTA GCGTGAAGGC TGGTAGGATT TTATCCCCGC TGCCATCAT^ 3957^8 3960
GTTCGACCAT TGAACTGCAT CGTCGCCGTG TCCCAAAATA TGGGGATTGG CAAGAACGGA 4020
GACCTACCCT GGCCTCCGCT CAGGAACGAG TTCAAGTACT TCCAAAGAAT GACCACAACC 4080
TCTTCAGTGG AAGGTAAACA GAATCTGGTG ATTATGGGTA GGAAAACCTG mysi DHFR=564pz=187 aminokwasów i kodon stop GTTCTCCATT 4140
CCTGAGAAGA ATCGACCTTT AAAGGACAGA ATTAATATAG TTCTCAGTAG AGAACTCAAA 4200
GAACCACCAC GAGGAGCTCA TTTTCTTGCC AAAAGTTTGG ATGATGCCTT AAGACTTATT 4260
GAACAACCGG AATTGGCAAG TAAAGTAGAC ATGGTTTGGA TAGTCGGAGG CAGTTCTGTT 4320
TACCAGGAAG CCATGAATCA ACCAGGCCAC CTTAGACTCT TTGTGACAAG GATCATGCAG 4380
GAATTTGAAA GTGACACGTT TTTCCCAGAA ATTGATTTGG GGAAATATAA ACTTCTCCCA 4440
GAATACCCAG GCGTCCTCTC TGAGGTCCAG GAGGAAAAAG GCATCAAGTA TAAGTTTGAA 4500
FIG. 2C
174 494
STOP DHFRi
GTCTACGAGA AGAAAGACjTA ACAGGAAGAT GCTTTCAAGT TCTCTGCTCC CCTCCTAAAG 4560
3’ nietranslowany DHFR=82pz ^Jącznik#10 lOpZj
TChiGCATTT TTATAAGACC ATGGGACTTT TGCTGGCTTT AGA|TCAGl_?T CGaEtGTGCi 4620 4603 4 4613 4
TTCTAGTTGC CAGCCATCTG TTGTTTGCCC CTCCCCCGTG CCTTCCTTGA CCCTGGAAGG 4680 region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz
TGCCACTCCC ACTGTCCTTT CCTAATAAAA TGAGGAAATT GCATCGCATT GTCTGAGTAG 4740
GTGTCATTCT ATTCTGGGGG GTGGGGTGGG GCAGGACAGC AAGGGGGAGG ATTGGGAAGA 4800 łącznik #ll=T7pz
CAATAGCAGG CATGCTGGGG ATGCGGTGGG CTCTATGGAA CCAGCTGGGG CTCGAGCTAC 4860 4844 5
5227*8
TCTCAATTTC TTATTTGCAT AATGAGAAAA aaaggaaaat TAATTTTAAC 4920
TAGTTGATTG AGCAAATGCG TTGCCAAAAA GGATGCTTTA GAGACAGTGT 4930
mysi większy promotor 3-globiny=366pz
GATAAGGACA AACATTATTC AGAGGGAGTA CCCAGAGCTG AGACTCCTAA 5040
GGCACAGCAT TCTAGGGAGA AATATGCTTG TCATCACCGA AGCCTGATTC 5100
CACCTTGGTA AGGGCCAATC TGCTCACACA GGATAGAGAG GGCAGGAGCC 5160
ATATAAGGTG AGGTAGGATC AGTTGCTCCT CACATTTGCT TCTGACATAG 5220
łącznik #12-2 lpz start NEO
AGCTTGGATC GATCCTCTAT GjGTTGAACAA GATGGATTGC ACGCAGGTTC 5280
5248 9
TGGGTGGAGA GGCTATTCGG CTATGACTGG GCACAACAGA CAATCGGCTG 5340
GCCGTGTTCC GGCTGTCAGC GCAGGGGCGC CCGGTTCTTT TTGTCAAGAC 5^00
fosfotransferaza neomycynowa
GGTGCCCTGA ATGAACTGCA GGACGAGGCA GCGCGGCTAT CGTGGCTGGC 5460
795pz=264 aminokwasy i kodon stop
GTTCCTTGCG CAGCTGTGCT CGACGTTGTC ACTGAAGCGG GAAGGGACTG 5520
GGCGAAGTGC CGGGGCAGGA TCTCCTGTCA TCTCACCTTG CTCCTGCCGA 5580
ATCATGGCTG ATGCAATGCG GCGGCTGCAT ACGCTTGATC cggctacctg 5640
CACCAAGCGA AACATCGCAT cgagcgagca CGTACTCGGA TGGAAGCCGG 5700
CAGGATGATC TGGACGAAGA GCATCAGGGG CTCGCGCCAG CCGAACTGTT 5760
AAGGCGCGCA TGCCCGACGG CGAGGATCTC GTCGTGACCC ATGGCGATGC 5820
AATATCATGG tggaaaatgg CCGCTTTTCT GGATTCATCG ACTGTGGCCG 5880
GCGGACCGCT ATCAGGACAT AGCGTTGGCT ACCCGTGAfA TTGCTGAAGA 5940
GAATGGGCTG ACCGCTTCCT CGTGCTTTAC GGTATCGCCG CTTCCCGATTC 6000
FIG. 2D
174 494
GCAGCGCATC
GAAATGACCG
TTCTATGAAA
CGCGGGGATC
GGTTACAAAT
TCTAGTTGTG
ATCCCGTCGA 6368“ 9
CGCTCACAAT
AATGAGTGAG
ACCTGTCGTG
TTGGGCGCTC
GAGCGGTATC
CAGGAAAGAA
TGCTGGCGTT
GTCAGAGGTG
CCCTCGTGCG
CTTCGGGAAG
TCGTTCGCTC
TATCCGGTAA
CAGCCACTGG
AGTGGTGGCC
AGCCAGTTAC
GTAGCGGTGG
AAGATCCTTT
GGATTTTGGT
STOP NEO
GCCTTCTATC GCCTTCTTGA CGAGTTCTTC iT^AGCGGGAC TCTGGGGTTC 6060 604314
ACCAAGCGAC GCCCAACCTG CCATCACGAG ATTTCGATTC CACCGCCGCC 6120
3’ nietranslowany NEO=173pz
GGTTGGGCTT CGGAATCGTT TTCCGGGACG CCGGCTGGAT GATCCTCCAG 6180
TCATGCTGGA GTTCTTCGCC CACCCckACT 6216‘7 TGTTTATTGC AGCTTATAAT 6240
AAAGCAATAG CATCACAAAT TTCACAAATA AAGCATTTTT TTCACTGCAT 6300
wczesny sygnał poliadenylacji SV40=133pz , łącznik #13=19pz
GTTTGTCCAA ACTCATCAAT CTATCTTATC ' ATGTCTGGAlT CGCGGCCGC5 6349'50 6360
GAGCTTGGCG TAATCATGGT CATAGCTGTT TCCTGTGTGA AATTGTTATC 6420
TCCACACAAC ATACGAGCCG GAAGCATAAA GTGTAAAGCC TGGGGTGCCT 6480
CTAACTCACA TTAATTGCGT TGCGCTCACT GCCCGCTTTC CAGTCGGGAA 6340
CCAGCTGCAT TAATGAATCG GCCAACGCGC GGGGAGAGGC GGTTTGCGTA 6600
PVC 19
TTCCGCTTCC TCGCTCACTG ACTCGCTGCG CTCGGTCGTT CGGCTGCGGC 6660
AGCTCACTCA AAGGCGGTAA TACGGTTATC CACAGAATCA GGGGAT aacg 6720
CATGTGAGCA AAAGGCCAGC AAAAGG.CCAG GAACCGTAAA AAGGCCGCGT 6780
bakteryjny początek replikacji=6792
TfTjTCCATAGG CTCCGCCCCC CTGACGAGCA TCACAAAAAT CGACGCTCAA 6840
GCGAAACCCG ACAGGACTAT AAAGATACCA GGCGTTTCCC CCTGGAAGCT 6900
CTCTCCTGTT CCGACCCTGC CGCTTACCGG ATACCTGTCC GCCTTTCTCC 6960
CGTGGCGCTT TCTCAATGCT CACGCTGTAG GTATCTCAGT TCGGTGTAGG 7020
CAAGCTGGGC TGTGTGCACG AACCCCCCGT TCAGCCCGAC CGCTGCGCCT 7080
CTATCGTCTT GAGTCCAACC CGGT AAGACA CGACTTATCG CCACTGGCAG 7140
TAACAGGATT AGCAGAGCGA GGTATGTAGG CGGTGCTACA GAGTTCTTGA 7200
TAACT ACGGC TACACTAGAA GGACAGTATT TGGTATCTGC GCTCTGCTGA 7260
CTTCGGAAAA AGAGTTGGTA GCTCTTGATC CGGCAAACAA ACCACCGCTG 7320
TTTTTTTGTT TGCAAGCAGC AGATTACGCG Cagaaaaaaa GGATCTCAAG 7380
GATCTTTTCT ACGGGGTCTG ACGCTCAGTG GAACGAAA SC TCACGTTAAG 7440
CATGAGATTA TCAAAAAGGA TCTTCACCTA GATCCTTTTA aattaaaaat 7500
FIG. 2E
174 494 kodon stop β-laktamazy
GAAGTTTTAA ATCAATCTAA AGTATATATG agtaaacttg GTCTGACAGfr >7 TAfcCAATGCT 550 7560
TAATCAGTGA GGCACCTATC TCAGCGATCT GTCTATTTCG TTCATCCATA GTTGCCTGAC 7620
TCCCCGTCGT GTAGATAACT ACGATACGGG AGGGCTTACC ATCTGGCCCC AGTGCTGCAA 7680
TGATACCGCG AGACCCACGC TCACCGGCTC CAGATTTATC AGCAATAAAC CAGCCAGCCG 7740
P-laktamaza=86 lpz
GAAGGGCCGA GCGCAGAAGT GGTCCTGCAA ctttatccGc CTCCATCCAG TCTAT-TAATT 7800
GTTGCCGGGA AGCTAGAGTA 286 aminokwasów i kodon stop 'agtagttcgc cagttaatag tttgcgcaac GTTGTTGCCA 7860
TTGCTACAGG CATCGTGGTG TCACGCTCGT CGTTTGGTAT GGCTTCATTC AGCTCCGGTT 7920
CCCAACGATC AAGGCGAGTT ACATGATCCC CCATGTTGTG CAAAAAAGCG GTTAGCTCCT 7980
TCGGTCCTCC GATCGTTGTC AGAAGTAAGT TGGCCGCAGT GTTATCACTC ATGGTTATGG 8040
CAGCACTGCA TAATTCTCTT ACTGTCATGC catccgtaag ATGCTTTTCT GTGACTGGTG 8100
AGTACTCAAC CAAGTCATTC TGAGAATAGT GTATGCGGCG ACCGAGTTGC TCTTGCCCGG 8160
CGTCAATACG ggataatacc GCGCCACATA GCAGAACTTT AAAAGTGCT C ATCATTGGAA 8220
aacgttcttc GGGGCGAAAA ctctcaagga TCTTACCGCT GTTGAGATCC AGTTCGATGT 8280
AACCCACTCG TGCACCCAAC TGATCTTCAG GATCTTTTAC TTTCACCAGC GTTTCTGGGT 8340
GAGCAAAAAC AGGAAGGCAA AATGCCGCAA AAAAGGGAAT AAGGGCGACA CGGAAATGTT 8400
„ Kodon start β-laktamazy GAATACTCATl actcttcctt tttcaatatt ATTGAAGCAT TTATCAGGGT TATTGTCTO 8460
Θ410 TGAGCGGATA CATATTTGAA TGTATTTAGA aaaataaaca AATAGGGGTT CCGCGCACAT 8520
TTCCCCGAAA AGTGCCACCT
FIG. 2F
174 494 łącznik #1=15ρζ
GACGTCGCGG CCGCBCTAGG CCTCCAAAAA AGCCTCCTCA CTACTTCTGG AATAGCTCAG 60 15 6
AGGCCGAGGC GGCCTCGGCC TCTGCATAAA TAAAAAAAAT TAGTCACCCA TGCATGGGGC 120 początek SV40=332pz
GGAGAATGGG CGGAACTGGG CGGAGTTAGG GGCGGGATGG GCGGAGTT λ6 GGGCGGGAC 1' 180
ATGGTTGCTG ACTAATTGAG ATGCATGCTT TGCATACTTC TGCCTGCTGG GGAGCCTGGG 240
GACTTTCCAC ACCTGGTTGC TGACTAATTG AGATGCATGC TTTGCATACT TCTGCCTGCT łącznik #2=13pz 300
GGGGAGCCTG GGGACTTTCC ACACCCTAAC TGACACACAT TCCACAGIAAT 347'8 TAATTCCCCT 360
AGTTATTAAT AGTAATCAAT TACGGGGTCA TTAGTTCATA GCCCATATAT GGAGTTCCGC 120
GTTACATAAC TTACGGTAAA TGGCCCGCCT GGCTGACCGC CCAACGACCC CCGCCCATTG 480
ACGTCAATAA TGACGTATGT TCCCATAGTA ACGCCAATAG GGACTTTCCA TTGACGTCAA 540
promotor-wzmacniacz CMV=567pz
TGGGTGGACT ATTTACGGTA AACTGCCCAC TTGGCAGTAC ATCAAGTGTA TCATATGCCA 600
AGTACGCCCC CTATTGACGT CAATGACGGT AAATGGCCCG CCTGGCATTA TGCCCAGTAC 660
ATGACCTTAT GGGACTTTCC TACTTGGCAG TACATCTACG TATTAGTCAT CGCTATTACC 720
ATGGTGATGC GGTTTTGGCA GTACATCAAT GGGCGTGGAT AGCGGTTTGA CTCACGGGGA 780
TTTCCAAGTC TCCACCCCAT TGACGTCAAT GGGAGTTTGT TTTGGCACCA AAATCAACGG 840
GACTTTCCAA AATGTCGT AA CAACTCCGCC CCATTGACGC AAATGGGCGG TAGGCGTGTA 900
CGGTGGGAGG TCTATATAAG t łącznik#3=7pz^ CAGAGĆTlGGG TACGfTGAACC 927 8 934 5 GTCAGATCGC CTGGAGACGC 960
Bgl 2 początek łańcucha lekkiego naturalny lider=66pz
CATCACAGAT CTCTCACTAT GlGATTTTCAG GTGCAGATTA TCAGCTTCCT GCTAATCAGT 1020
978 9
GCTTCAGTCA TAATGTCCAG aggacaaatt GTTCTCTCCC AGTCTCCAGC AATCCTGTCT 1080
10445+1
GCATCTCCAG GGGAGAAGGT CACAATGACT TGCAGGGCCA GCTGAAGTGT AAGTTACATC 1 140
CACTGGTTCC AGCAGAAGCC AGGATCCTCC CCCAAACCCT GGATTTATGC CACATCCAAC 1200
region zmienny łańcucha lekkiego 318pz 106 aminokwasów
CTGGCTTCTG GAGTCCCTGT TCGCTTCAGT GGCAGTGGGT CTGGGACTTC TTACTCTCTC 1260
ACCATCAGCA GAGTGGAGGC TGAAGATGCT GCCACTTATT ACTGCCAGCA GTGGACTAG1 1320
AACCCACCCA CGTTCGGAGG GGGGACCAAG iBsiWI CTGGAAATCA AAĆGTACGGT 1362'3 GGCTGCACCA 1380
TCTGTCTTCA TCTTCCCGCC ATCTGATGAG CAGTTGAAAT CTGGAAC.GC CTCTGTTGTG 1 440
TGCCTGCTGA ATAACTTCTa TCCCAGAGAG GCCAAAGTAC AGTGGAAGGT GGATAACGCC 1500
FIG. 3A
174 494 część stała ludzkiego łańcucha κ 324pz 107 aminokwasów i kodon stop
CTCCAATCGG GTAACTCCCA GGAGAGTGTC ACAGAGCAGG ACAGCAAGGA CAGCACCTAC 1560
AGCCTCAGCA GCACCCTGAC GCTGAGCAAA GCAGACTACG AGAAACACAA AGTCTACGCC 1620
TGCGAAGTCA CCCATCAGGG CCTGAGCTCG CCCGTCACAA AGAGCTTCAA CAGGGGAGAG 1650 koniec łańcucha łącznik #4=8 Ipz lekkiego
Eco RI
TGT[TGĄATTC AGATCCGTTA ACGGTTACCA ACTACCTAGA CTGGATTCGT GACAACATGC <740 1646*7
GGCCGTGATA TCTACGTATG ATCAGCCTCG ACTGTGCCTT CTAGTTGCCA GCCATCTGTΓ ^800 1771 Γ2
GTTTGCCCCT CCCCCGTGCC TTCCTTGACC CTGGAAGGTG CCACTCCCAC TGTCCTTTCC 1860
TAATAAAATG AGGAAATTGC ATCGCATTGT CTGAGTAGGT GTCATTCTAT TCTGGGGGGT 1920 region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz
GGGGTGGGGC AGGACAGCAA GGGGGAGGAT TGGGAAGACA ATAGCAGGCA TGĆTGGGGAT 1980 łącznik #5=15pz
GCGGTGGGCT CTATGGAACC AGCTGGGGCT CGACAGCiTAT GCCAAGTACG CCCCCTATTG 2040 2002 Y 2017 8
ACGTCAATGA CGGTAAATGG CCCGCCTGGC ATTATGCCCA GTACATGACC TTATGGGACT 2100
TTCCTACTTG GCAGTACATC TACGTATTAG TCATCGCTAT TACCATGGTG ATGCGGTTTT 2160 promotor-wzmacniacz CMV=334pz
GGCAGTACAT CAATGGGCGT GGATAGCGGT TTGACTCACG GGGATTTCCA AGTCTCCACC 2220
CCATTGACGT CAATGGGAGT TTGTTTTGGC ACCAAAATCA ACGGGACTTT CCAAAATGTC 2280
GTAACAACTC CGCCCCATTG ACGCAAATGG GCGGTAGGCG TGTACGGTGG GAGGTCTATA 2540 łącznik #6=7pz_
Sal I
TAAGCAGAGC TiGGGTACGlTC CTCACATTCA GTGATCAGCA CTGAACACAG ACCCGTCGAC 2400 2351*2 2358*9 początek łańcucha ciężkiego syntetyczny i naturalny lider Mlu I
2457 |ATG)GGTTGGA GCCTCATCTT GCTCTTCCTT GTCGCTGTTG CTĄCGCGTGT CCTGJCCCAG 2460 *2401 -5 -4 -3 -2 7Ϊ*+Ί
GTACAACTGC AGCAGCCTGG GGCTGAGCTG GTGAAGCCTG GGGCCTCAGT GAAGATGTCC 2520
TGCAAGGCTT CTGGCTACAC ATTTACCAGT TACAATATGC ACTGGGTAAA ACAGACACCT 2580 część zmienna łańcucha ciężkiego=363pz=121 aminokwasów GGTCGGGGCC TGGAATGGAT TGGAGĆTATT TATCCCGGAA ATGGTGATAC TTCCTACAAT 2640
CAGAAGTTCA AAGGCAAGGC CACATTGACT GCAGACAAAT CCTCCAGCAC AGCCTACATG 2700
CAGCTCAGCA GCCTGACATC TGAGGACTCT GCGGTCTATT ACTGTGCAAG ATCGACTTAC 2760
TACGGCGGTG ACTGGTACTT CAATGTCTGG GGCGCAGGGA CCACGGTCAC CGTCTCTGCa| 2820
Nhe I
GĆTAGCACCA AGGGCCCATC GGTCTTCCCC CTGGCACCCT CCTCCAAUAG CACCTCTGGG 2880
GGCACAGCGG CCCTGGGCTG CCTGGTCAAG GACTACTTCC CCGAACCGuT GACGGTGiCG 2940
- część stała ludzkiego łańcucha γΐ
TGGAACTCAG GCGCCCTGAC CAGCGGCGTG CACACCTTCC CGGCTGTCCT ACAGTCCTCA 3000
FIG. 3B
174 494
330 aminokwasów i kodon stop
GGACTCTACT CCC1CAGCAG CGTGGTGACC GTGCCCTCCA GCAGCTTGGG CACCCAGACC 3060
TACATCTGCA ACGTGAATCA CAAGCCCAGC AACACCAAGG TGGACAAGAA AGCAGAGCCC 3120
AAATCTTGTG ACAAAACTCA CACATGCCCA CCGTGCCCAG CACCTGAACT CCTGGGGGGA 3 80
CCGTCAGTCT TCCTCTTCCC CCCAAAACCC AAGGACACCC TCATGATCTC CCGGACCCCT 3240
GAGGTCACAT GCGTGGTGGT GGACGTGAGC CACGAAGACC CTGAGGTCAA GTTCAACTGG 3300
TACGTGGACG GCGTGGAGGT GCATAATGCC AAGACAAAGC CGCGGGAGGA GCAGTACAAC 3360
AGCACGTACC GTGTGGTCAG CGTCCTCACC GTCCTGCACC AGGACTGGCT GAATGGCAAG 3420
GAGTACAAGT GCAAGGTCTC CAACAAAGCC CTCCCAGCCC CCAT CGAGAA AACCATCTCC 3480
AAAGCCAAAG GGCAGCCCCG AGAACCACAG GTGTACACCC TGCCCCCATC CCGGGATGAG 3540
CTGACCAAGA ACCAGGTCAG CCTGACCTGC CTGGTCAAAG GCTTCTATCC CAGCGACATC 3600
GCCGTGGAGT GGGAGAGCAA TGGGCAGCCG GAGAACAACT ACAAGACCAC GCCTCCCGTG 3660
CTGGACTCCG ACGGCTCCTT CTTCCTCTAC AGCAAGCTCA CCGTGGACAA GAGCAGGTGG 3720
CAGCAGGGGA ACGTCTTCTC ATGCTCCGTG ATGCATGAGG CTCTGCACAA CCACTACACG 3/80
kodon stop łańcucha ciężkiego parn ht łącznik #7=8 lpz
CAGAAGAGCC tctccctgtc TCCGGGT AAA (TGAjGATCCG TTAACGGTTA CCAACTACCT 3840
3813 4 |
AGACTGGATT CGTGACAACA TGCGGCCGTG ATATCTACGT ATGATCAGCC TCGACTGTGC 3900
3894 5
CTTCTAGTTG CCAGCCATCT GTTGTTTGCC CCTCCCCCGT GCCTTCCTTG ACCCTGGAAG 3960
GTGCCACTCC CACTGTCCTT TCCTAATAAA ATGAGGAAAT TGCATCGCAT TGTCTGAGTA 4020
region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz
GGTGTCATTC TATTCTGGGG GGTGGGGTGG GGCAGGACAG CAAGGGGGAG GATTGGGAAG 4080
.! łącznik #8=34pz
ACAATAGCAG GCATGCTGGG GATGCGGTGG GCTCTATGGA ACCAGCTGGG GCTCGACAGC 4140
4125‘6
GCTGGATCTC ccgatcccc)a GCTTTGCTTC TCAATTTCTT ATTTGCATAA TGAGAAAAAA 4200
AGGAAAATTA ATTTTAACAC CAATTCAGTA GTTGATTGAG CAAATGCGTT GCCAAAAAGG 4260
mysi większy promotor P-globiny=366pz
ATGCTTTAGA GACAGTGGTC TCTGCACAGA TAAGGACAAA cattattcag AGGGAGTACC 4320
CAGAGCTGAG ACTCCTAAGC CAGTGAGTGG CACAGCATTC TAGGGAGAAA TATGCTTGTC 4380
ATCACCGAAG CCTGATTCCG TAGAGCCACA CCTTGGTAAG GGCCAATCTG CTCACACAGG 4440
AT AGAGAGGG CAGGAGCCAG GGCAGAGCAT AT AAGGTGAG GTAGGATCAG TTGCTCCTCA 4500
FIG. 3C
174 494
CATTTGCTTC TGACATAGTT ! łącznik #9= GTGTTlGGGAG 452516 19pz (I 5’ nietranslowany DHFR=82pz 4560
CTTGGATAGC TTGGACAGCT 4544 5 CAGGGCTGCG
ATTTCGCGCC AAACTTGACG GCAATCCTAG CGTGAAGGCt GGTAGGATTT TATCCCCGCT 41620
i START DHFR GCCATCEE3G TTCGACCATT 4626 ^7 GAACTGCATC GTCGCCGTG7 CCCAAAATAT GGGGATTGGC 4680
AAGAACGGAG ACCTACCCTG GCCTCCGCTC AGGAACGAGT TCAAGTACTT CCAAAGAkTCj 4740
ACCACAACCT CTTCAGTGGA AGGT AAACAG AATCTGGTGA TTATGGGTAG GAAAACCTGu 4800
mysi DHFR=564pz=187 aminokwasów i kodonstop
TTCTCCATTC CT GAGAAGAA Tcgaccttta AAGGACAGAA TTAATATAGT TCTCAGTAGA 4860
GAACTCAAAG AACCACCACG AGGAGCTCAT TTTCTTGCCA AAAGTTTGGA TGATGCCTTA 4920
AGACTTATTG AACAACCGGA ATTGGCAAGT AAAGTAGACA TGGTTTGGAT AGTCGGAGGC 4980
AGTTCTGTTT ACCAGGAAGC CATGAATCAA CCAGGCCACC TTAGACTCTT TGTGACAAGG 5040
ATCATGCAGG AATTTGAAAG TGACACGTTT TTCCCAGAAA TTGATTTGGG GAAATATAAA 5100
CTTCTCCCAG AATACCCAGG CGTCCTCTCT GAGGTCCAGG AGGAAAAAGG CATCAAGTAT 5160
STOP DHFR i 3’ nietranslowany DHFR=82pz
AAGTTTGAAG TCTACGAGAA GAAAGACfrAAB CAGGAAGATG CTTTCAAGTT CTCTGCTCCC 5220
5440 1 r łącznik #10
CTCCTAAAGC TATGCATTTT TATAAGACCA TGGGACTTTT GCTGGCTTTA WCAGCCTC 5280 =10pz ( 5272¼
GAjĆTGTGCCT TCTAGTTGCC AGCCATCTGT TGTTTGCCCC TCCCCCGTGC CTTCCTTGAC 5340 region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz
CCTGGAAGGT GCCACTCCCA CTGTCCTTTC CTAATAAAAT GAGGAAATTG CATCGCATTG 5400
TCTGAGTAGG TGTCATTCTA TTCTGGGGGG TGGGGTGGGG CAGGACAGCA AGGGGGAGGA 5460
TTGGGAAGAC AATAGCAGGC ATGCTGGGGA TGCGGTGGGC TCTATGGAAC , łącznik #11 CA0CTGGGGC 5520
=17pz TCGAGCTACT AGCTTTGCTT CTCAATTTCT TATTTGCATA 5513 '4 ATGAGAAAAA AAGGAAAATT 5580
5530 AATTTTAACA 1 1 CCAATTCAGT AGTTGATTGA GCAAATGCGT TGCCAAAAAG GATGCTTTAG 5640
mysi większy promotor 3-globiny=366pz
AGACAGTGTT CTCTGCACAG ATAAGGACAA CTAGGGAGAA ATATGCTTGT CATCACCGAA 5700
GACTCCTAAG CCAGTGAGTG GCACAGCATT CTAGGGAGAA ATATGCTTGT CATCACCGAA 5760
GCCTGATTCC GTAGAGCCAC ACCTTGGTAA GGGCCAATCT GCTCACACAG GAT AGAGAG<. 5820
GCAGGAGCCA GGGCAGAGCA TATAAGGTGA GGTAGGATCA GTTGCTCCTC ACATTTGCTΓ 5880
, łącznik #12—2lpz t START NEO
CTGACATAGT TGTGTTGGGA GCTTGGATCG ATĆCTCTRTG] GTTGAACAAG ATGGATTGCA 5940 5896 7 5917)
CGCAGGTTCT CCGGCCGCTT GGGTGGAGAG GCTATTCGGC TATGACIGGG CACAACAGAC 6000
FIG. 3D
174 494
AATCGGCTGC TCTGATGCCG CCGTGTTCCG GCTGTCAGCG CAGGGGCGCC CGGTTCTTTT 6060 fosfotransferaza neomycynowa=795pz=264 aminokwasów i kodon stop
TGTCAAGACC GACCTGTCCG GTGCCCTGAA TGAACTGCAG GACGAGGCAG CGCGGCTaTC 6120
GTGGCTGGCC ACGACGGGCG TTCCTTGCGC AGCTGTGCTC GACGTTGTCA CTGAAGCGCG 6180
AAGGGACT GG CTGCTATTGG GCGAAGTGCC GGGGCAGGAT CTCCTGTCAT CTCACCTTGC 6240
TCCTGCCGAG AAAGTATCCA TCATGGCTGA TGCAATGCGG CGGCTGCATA CGCTTGATCC 6300
GGCTACCTGC CCATTCGACC ACCAAGCGAA ACATCGCATC GAGCGAGCAC GTACTCGGAT 6360
GGAAGCCGGT CTTGTCGATC AGGATGATCT GGACGAAGAG CATCAGGGGC TCGCGCCAGC 6420
CGAACTGTTC GCCAGGCTCA AGGCGCGCAT GCCCGACGGC GAGGATCTCG TCGTGACCCA 6480
TGGCGATGCC TGCTTGCCGA ATATCATGGT GGAAAATGGC CGCTTTTCTG GATTCATCGA 6540
CTGTGGCCGG CTGGGTGTGG CGGACCGCTA TCAGGACATA GCGTTGGCTA CCCGTGATAT 6600
T GCTGAAGAG CTTGGCGGCG AATGGGCTGA CCGCTTCCTC GTGCTTTACG GTATCGCCGC 6660
STOP NEO
TCCCGATTCG CTGGGGTTCG ACCGCCGCCT CAGCGCATCG CCTTCTATCG CCTTCTTGAC GAGTTCTTCfTGAGCGGGACT 6712 3 6720 6780 6840
AAATGACCGA CCAAGCGACG CCCAACCTGC CATCACGAGA TTTCGATTCC CGGCTGGATG
TCTATGAAAG 3’ nietranslowany DHFR=173pz
GTTGGGCTTC GGAATCGTTT TCCGGGACGC
ATCCTCCAGC GCGGGGATCT CATGCTGGAG TTCTTCGCCC ACCCOAACTT 6885'6 GTTTATTGCA 6900
GCTTATAATG GTTACAAATA AAGCAATAGC ATCACAAATT wczesny sygnał poliadenylacji SV40= TCACAAATAA 133pz AGCATTTTTT I 6360
TCACTGCATT CTAGTTGTGG łącznik #13=19pz TTTGTCCAAA CTCATCAATC TATCTTATCA TGTCTGGAfTC 7018'9 7020
GCGGCCGCGA TCCCGTCpAG 7037 '8 AGCTTGGCGT AATCATGGTC PUC 19 ATAGCTGTTT CCTGTGTGAA 7080
ATTGTTATCC GCTCACAATT CCACACAACA TACGAGCCGG AAGCATAAAG TGTAAAGCCT 7140
GGGGTGCCTA AT GAGTGAGC TAACTCACAT TAATTGCGTT GCGCTCACTG CCCGCTTTCC 7200
AGTCGGGAAA CCTGTCGTGC CAGCTGCATT AATGAATCGG CCAACGCGCG GGGAGAGGCG 7260
GTTTGCGTAT TGGGCGCTCT TCCGCTTCCT CGCTCACTGA CTCGCTGCGC TCGGTCGTTC 7320
GGCTGCGGCG AGCGGTATCA GCTCACTCAA AGGCGGT AAT ACGGTTATCC ACAGAATCAG 7380
GGGATAACGC AGGAAAGAAC ATGTGAGCAA AAGGCCAGCA AAAGGCCAGG AACCGTAAAA 7440
bakteryjny początek replikacji=7461
AGGCCGCGTT GCTGGCGTTT (TjTCCATAGGC TCCGCCCCCC TGACGAGCAT CACAAAAATC 7500
FIG. 3E
174 494
GACGCTCAAG TCAGAGGTGG CGAAACCCGA CAGGACTATA AAGATACCAG GCGTTTCCCC 7560
CTGGAAGCTC CCTCGTGCGC TCTCCTGTTC CGACCCTGCC GCTTACCGGA TACCTGTCCG 7620
CCTTTCTCCC TTCGGGAAGC GTGGCGCTTT CTCAATGCTC ACGCTGTAGG TATCTCAGTT 7580
CGGTGTAGGT CGTTCGCTCC AAGCTGGGCT GTGTGCACGA ACCCCCCGTT CAGCCCGACC 7740
GCTGCGCCTT ATCCGGTAAC TATCGTCTTG AGTCCAACCC GGTAAGACAC GACTTATCGC 7800
CACTGGCAGC AGCCACTGGT AACAGGATTA GCAGAGCGAG GTATGTAGGC GGTGCTACAG 7860
AGTTCTTGAA GTGGTGGCCT AACTACGGCT ACACTAGAAG GACAGTATTT GGTATCTCCG 7920
CTCTGCTGAA GCCAGTTACC TTCGGAAAAA GAGTTGGTAG CTCTTGATCC GGCAAACAAA 7980
CCACCGCTGG TAGCGGTGGT TTTTTTGTTT GCAAGCAGCA GATTACGCGC AGAAĄAAAAG 8040
GATCTCAAGA AGATCCTTTG ATCTTTTCTA CGGGGTCTGA CGCTCAGTGG AACGAAAACT 8100
CACGTTAAGG GATTTTGGTC ATGAGATTAT CAAAAAGGAT CTTCACCTAG ATCCTTTTAA 8160
kodon stop
ATTAAAAATG β-laktamazy AAGTTTTAAA I TCAATCTAAA GTATATATGA GTAAACTTGG TCTGACAGfLL 8220
A^CAATGCTT AATCAGTGAG GCACCTATCT CAGCGATCTG TCTATTTCGT TCATCCATAG 8280
TTGCCTGACT CCCCGTCGTG TAGATAACTA CGATACGGGA GGGCTTACCA TCTGGCCCCA £340
GTGCTGCAAT GATACCGCGA GACCCACGCT CACCGGCTCC AGATTTATCA GCAATAAACC 5400
3-laktamaza=861pz=286 aminokwasów i kodon stop
AGCCAGCCGG AAGGGCCGAG CGCAGAAGTG GTCCTGCAAC TTTATCCGCC TCCATCCAGT 8460
CTATTAATTG TTGCCGGGAA GCTAGAGTAA GTAGTTCGCC AGTTAATAGT TTGCGCAACG 8520
TTGTTGCCAT TGCTACAGGC ATCGTGGTGT CACGCTCGTC GTTTGGTATG GCTTCATTCA 8580
GCTCCGGTTC CCAACGATCA AGGCGAGTTA CATGATCCCC CATGTTGTGC AAAAAAGCGG 8640
TTAGCTCCTT CGGTCCTCCG ATCGTTGTCA GAAGTAAGTT GGCCGCAGTG TTATCACTCA 8700
TGGTTATGGC AGCACTGCAT AATTCTCTTA CTGTCATGCC ATCCGTAAGA TGCTTTTCTG 8760
TGACTGGTGA GTACTCAACC AAGTCATTCT GAGAATAGTG TATGCGGCGA CCGAGTTGCT 8820
CTTGCCCGGC GTCAATACGG GATAATACCG CGCCACATAG CAGAACTTTA AAAGTGCTCA 8880
T CATTGGAAA ACGTTCTTCG GGGCGAAAAC TCTCAAGGAT CTTACCGCTG TTGAGATCCA 8940
GGTCGATGTA ACCCACTCGT GCACCCAACT GATCTTCAGC ATCTTTTACT TTCACCAGCG 9000
TTTCTGGGTG AGCAAAAACA aatacticatIa GGAAGGCAAA ATGCCGCAAA kodon start β-laktamazy AAAGGGAAT A AGGGCGACAC 9060
GGAAATGTTG CTCTTCCTTT TTCAATATTA TTGAAGCATT TATCAGGGTT 9120
ATTGTCTCAT GAGCGGATAC ATATTTGAAT GTATTTAGAA AAATAAACAA ATAGGGGTTC 9180
CGCGCACATT TCCCCGAAAA GTGCCACCT
FIG. 3F
174 494
LIDER
RAMKA l Met Asp Phe Gin Val Gin Ile Ile Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser
ATG GAT TTT CAG GTG CAG ATT ATC AGC TTC CTG CTA ATC AGT GCT TCA
987 996 1005 1014 1023
-5 -1 +1 FR1 10
Ile Met Ser Arg Gly Gin Ile VqI Leu Ser Gin Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala
ATA ATG TCC AGA GGA CAA ATT GTT CTC TCC CAG TCT CCA GCA ATC CTG TCT GCA
1038 1047 1056 1065 1074 i03G
ναΐ
GTC
Ser
Pro CCA Gly GGG Glu GAG 1095 Lys AAG Val GTC 20 Thr ACA 1104 Met ATG Thr ACT 23 Cys TGC 1113 24 Arq AGG Ala GCC CDR1 27/ Ser AGT 29 Val GTA 1131 30 Ser AGT T yr TAC Ile ATC 1140 34 His CAC
Ser AGC 1122 Ser TCA
35 FR2 40 45 49 50 CDR2
Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro T rp Ile T yr Ala Thr Ser 6sn
TGG TTC CAG CAG AAG CCA GGA TCC TCC CCC AAA CCC TGG ATT TAT GCC ACA TCC AAC
1152 1161 1170 1179 1188 1197
55 56 57 60 FR3 65 70
Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser
CTG GCT TCT GGA GTC CCT GTT CGC TTC AGT GGC AGT GGG TCT GGG ACT TCT TAC TCT
1209 1218 1227 1236 1245 1254
75 80 85 88 8Q 90
Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr T yr I yr Cys Gin Gir Trp
CTC ACC ATC AGC AGA GTG GAG GCT GAA GAT GCT GCC ACT TAT TAC TGC CAG CAG TGG
1266 1275 1284 1293 1302 1311
CDR3 95 97 98 100 FR4 105 107
Thr Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
ACT AGT AAC CCA CCC ACG TTC GGA GGG GGG ACC AAG CTG GAA ATC AAA
1323 1332 1341 1350 1359
FIG. 4
174 494
LIDER
-19 -15 -10 -5
RAMKA i Met Gly Trp Ser Leu Ile Leu Leu Phe Leu Val Ala Val Ala Thr Arg Val
ATG GGT TGG AGC CTC ATC TTG CTC TTC CTT GTC GCT GTT GCT ACG CGT GTC
2409 2418 2427 2436 2445
-1 + 1 FR1 10 15
Leu Ser Gin VgI Gin Leu Gin Gin Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Ala Gly Ala Ser
CTG TCC CAG GTA CAA CTG CAG CAG CCT GGG GCT GAG CTG GTG AAG CCT GGG GCC TCA
2460 2469 2478 c. 487 2496 2505
20 25 30 31 CDR1 35 36
Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly T yr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His Trp
GTG AAG ATG TCC TGC AAG GCT TCT GGC TAC ACA TTT ACC AGT TAC AAT ATG CAC TGG
2517 2526 2536 2544 2553 2562
40 FR2 45 49 50 52 52A 53 54
Val Lys Gin Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ala ile Tyr Pro Gly Asn
GTA AAA CAG ACA CCT GGT CGG GGC CTG GAA TGG ATT GGA GCT ATT TAT CCC GGA AAT
2574 2583 2592 2601 2610 2619
55 CDR2 60 65 66 FR3 70
Gly Asp Thr Ser T yr Asn Gin Lys Phe Lys Gly Lys Ala Th- Leu Thr Ala Asp Lys
GGT GAT ACT TCC TAC AAT CAG AAG TTC AA A GGC AAG GCC ACA TTG ACT GCA GAC AA4
2631 2640 2649 2658 2667 2676
75 80 82 82A 82B 82C 83 85
Ser Ser Ser Thr Ala T yr Met Gin Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
TCC TCC AGC ACA GCC TAC ATG CAG CTC AGC AGC CTG ACA TCT GAG GAC TCT GCG GTC
2688 2697 2706 2715 2724 2733
90 94 95 CDR3 100 100A 100B 100C 100D 101 102 103
T yr Tyr Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp T rp Tyr Phe Asn Val Tm Gly
TAT TAC TGT GCA AGA TCG ACT TAC TAC GGC GGT GaC TGG TAC TTC AAT GTC TGG GGC
2745 2754 2763 2772 2781 2^90
105 FR4 110 113
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala
GCA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCT GCA
2802 2811 2820
FIG. 5
174 494
FIG. 6
PRZECIWCIAŁO Uq/M
FIG. 7
174 494
LU
Γ\Ι s
Lu a
LO
r i η ΜΓΠνΓ7ΜΓ CHIMERIC ΑΝΤΙ CHIMERIC ΑΝΤΙ 2B8 CHlHtKYCZNt CD20 ANTIBODY CD20 ANTIBODYQ [ ιγ ERYCZNE PPZECiWC^AO/ (cho) (sP2/2)\pRZEClv/clMo
ANTY-CD20 ANTIBODY ANTY-CD20
PRZECIWCIAŁO
FIG. 8
’/ο LI MFOCYTOW B %LIMFOCYTOWB
OF PRE-EXISTING B CELLS % OF PRE-EXISTING B CELLS
L74 494
PRZED days post infusion
W/W
DAWKA
PRE O 1 3 7 14
PRZED days post infusion D ΝΠ PO i NFUZJ i
FIG. 9C
174 494
CD
O
V— >o o
Llr
ΣΕ
O <
(—
CO
O
M
O
G_ ©
ox
CHiMERYCZ NE
FIG. 1 1
174 494
WIELKOŚĆ GUZARnm2 ) WI E LKO ŚĆ GUZA(mm2)
ROZTWOR
FIG. 12
ROZTWÓR
FIG. 13 o
174 494
L CZBA KOMOREK/nw
NUMBER OE CELLS/mrrO
(8/12/93)
ONI OD RX
FIG..P 14A
(8/12/93)
DNI OD R X
FIG. 014B
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 6,00 zł

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy zawierającej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod numerem 69119 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo drugie przeciwciało anty-CD20 produkowane przez hybrydoma HB 11388 (ATCC).
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera drugie przeciwciało znakowane radioaktywnie.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera drugie przeciwciało znakowane radioaktywnie itrem [90], indem [111] lub jodem [131].
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera drugie przeciwciało znakowane radioaktywnie itrem [90].
  6. 6. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B, znamienny tym, że terapeutycznie skuteczną ilość immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy zawierającej antyCD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod numerem 69119 miesza się z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że aktywne chimeryczne przeciwciało anty-CD20 pochodzące z transfektomy zawierającej anty-CD20 w TCAE8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod nr 69119 i dodatkowe drugie przeciwciało produkowane przez hybrydoma Hb 11388 (ATCC) w ilościach terapeutycznie skutecznych miesza się z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że drugie przeciwciało jest znakowane radioaktywnie.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że drugie przeciwciało jest znakowane radioaktywnie itrem [90], indem [111] lub jodem [131].
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że drugie przeciwciało jest znakowane radioaktywnie itrem [90],
PL93309002A 1992-11-13 1993-11-12 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B PL174494B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97889192A 1992-11-13 1992-11-13
US08/149,099 US5736137A (en) 1992-11-13 1993-11-03 Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
PCT/US1993/010953 WO1994011026A2 (en) 1992-11-13 1993-11-12 Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309002A1 PL309002A1 (en) 1995-09-18
PL174494B1 true PL174494B1 (pl) 1998-08-31

Family

ID=26846468

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93320658A PL174721B1 (pl) 1992-11-13 1993-11-12 Przeciwciało monoklonalne anty-CD20
PL93309002A PL174494B1 (pl) 1992-11-13 1993-11-12 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93320658A PL174721B1 (pl) 1992-11-13 1993-11-12 Przeciwciało monoklonalne anty-CD20

Country Status (23)

Country Link
US (8) US6682734B1 (pl)
EP (3) EP1005870B1 (pl)
JP (3) JP3095175B2 (pl)
AT (2) ATE139900T1 (pl)
AU (1) AU688743B2 (pl)
BG (1) BG62386B1 (pl)
CA (1) CA2149329C (pl)
DE (3) DE69329503T2 (pl)
DK (2) DK0669836T3 (pl)
ES (2) ES2152483T3 (pl)
FI (1) FI112033B (pl)
GR (2) GR3020731T3 (pl)
LU (1) LU91089I2 (pl)
LV (1) LV11732B (pl)
MD (1) MD1367C2 (pl)
NL (1) NL300156I2 (pl)
NO (4) NO321137B1 (pl)
NZ (1) NZ258392A (pl)
PL (2) PL174721B1 (pl)
PT (1) PT752248E (pl)
RO (1) RO118524B1 (pl)
RU (1) RU2139731C1 (pl)
WO (1) WO1994011026A2 (pl)

Families Citing this family (1529)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6190640B1 (en) * 1985-04-19 2001-02-20 Ludwig Institute For Cancer Research Method for treating neoplasia using humanized antibodies which bind to antigen A33
ATE139900T1 (de) 1992-11-13 1996-07-15 Idec Pharma Corp Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörper gegen menschlichen b lymphozyt beschränkter differenzierung antigen für die behandlung von b-zell-lymphoma
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
US5736137A (en) * 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
FR2724182B1 (fr) * 1994-09-02 1996-12-13 Pasteur Institut Obtention d'un anticorps monoclonal recombinant a partir d'un anticorps monoclonal humain anti-rhesus d, sa production en cellules d'insecte, et ses utilisations
US20030180290A1 (en) * 1995-06-07 2003-09-25 Idec Pharmaceuticals Corporation Anti-CD80 antibody having ADCC activity for ADCC mediated killing of B cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies
AU721129B2 (en) 1996-01-08 2000-06-22 Genentech Inc. WSX receptor and ligands
US7122636B1 (en) 1997-02-21 2006-10-17 Genentech, Inc. Antibody fragment-polymer conjugates and uses of same
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6183744B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
CN104231078A (zh) 1997-04-07 2014-12-24 基因技术股份有限公司 抗-血管内皮生长因子的抗体
DE69829891T2 (de) 1997-04-07 2005-10-06 Genentech, Inc., South San Francisco Anti-VEGF Antikörper
US6991790B1 (en) 1997-06-13 2006-01-31 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6610293B1 (en) 1997-06-16 2003-08-26 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Opsonic and protective monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of gram positive bacteria
US7192589B2 (en) 1998-09-16 2007-03-20 Genentech, Inc. Treatment of inflammatory disorders with STIgMA immunoadhesins
DK1481990T3 (da) 1997-11-21 2007-10-01 Genentech Inc A33-beslægtede antigener og deres farmakologiske anvendelser
EP1947119A3 (en) 1997-12-12 2012-12-19 Genentech, Inc. Treatment of cancer with anti-erb2 antibodies in combination with a chemotherapeutic agent
EP1064382B1 (en) 1998-03-17 2008-08-20 Genentech, Inc. Polypeptides homologous to vegf and bmp1
JP4334141B2 (ja) 1998-04-20 2009-09-30 グリカート バイオテクノロジー アクチェンゲゼルシャフト 抗体依存性細胞傷害性を改善するための抗体のグリコシル化操作
ES2292242T5 (es) 1998-05-15 2011-05-04 Genentech, Inc. Utilizaciones terapéuticas de polipéptidos homólogos de il-17.
EP1865061A3 (en) 1998-05-15 2007-12-19 Genentech, Inc. IL-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
EP3112468A1 (en) 1998-05-15 2017-01-04 Genentech, Inc. Il-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
WO2001060397A1 (en) * 2000-02-16 2001-08-23 Genentech, Inc. Uses of agonists and antagonists to modulate activity of tnf-related molecules
PT1086138E (pt) 1998-06-12 2010-01-04 Genentech Inc Anticorpos monoclonais, anticorpos de reacção cruzada e método para produzir os mesmos
US7250494B2 (en) 1998-06-15 2007-07-31 Biosynexus Incorporated Opsonic monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of Gram positive bacteria
US20020172678A1 (en) 2000-06-23 2002-11-21 Napoleone Ferrara EG-VEGF nucleic acids and polypeptides and methods of use
PT1974747E (pt) 1998-08-11 2012-09-05 Biogen Idec Inc Terapias de combinação para linfomas de células b compreendendo a administração de anticorpo anti-cd20
US20010033839A1 (en) * 1999-10-04 2001-10-25 Emilio Barbera-Guillem Vaccine and immunotherapy for solid nonlymphoid tumor and related immune dysregulation
US6224866B1 (en) 1998-10-07 2001-05-01 Biocrystal Ltd. Immunotherapy of B cell involvement in progression of solid, nonlymphoid tumors
AU2472400A (en) 1998-10-20 2000-05-08 City Of Hope CD20-specific redirected T cells and their use in cellular immunotherapy of CD20+ malignancies
MXPA01004649A (es) * 1998-11-09 2002-05-06 Idec Pharma Corp Tratamiento con anticuerpo quimerico anti-cd20 para pacientes que reciben transplantes de medula osea o celulas madre de sangre periferica.
ES2351149T3 (es) * 1998-11-09 2011-02-01 Biogen Idec Inc. Anticuerpo quimérico dirigido contra cd20, el rituxan, para uso en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.
SI1135498T1 (sl) 1998-11-18 2008-06-30 Genentech Inc Variante protitelesa z višjo vezavno afiniteto vprimerjavi z izvirnimi protitelesi
CA2450402A1 (en) 1998-12-22 2000-06-29 Genentech, Inc. Methods and compositions for inhibiting cancer cell growth comprising pro224
HUP0104865A3 (en) * 1999-01-15 2004-07-28 Genentech Inc Polypeptide variants with altered effector function
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US20020102208A1 (en) * 1999-03-01 2002-08-01 Paul Chinn Radiolabeling kit and binding assay
MY133346A (en) 1999-03-01 2007-11-30 Biogen Inc Kit for radiolabeling ligands with yttrium-90
US6207858B1 (en) * 1999-03-03 2001-03-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Regioselective synthesis of DTPA derivatives
IL146005A0 (en) * 1999-05-07 2002-07-25 Genentech Inc Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to b cell surface markers
US8383081B2 (en) * 1999-05-10 2013-02-26 Immunomedics, Inc. Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use
US8119101B2 (en) * 1999-05-10 2012-02-21 The Ohio State University Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use
US7829064B2 (en) * 1999-05-10 2010-11-09 Immunomedics, Inc. Anti-CD74 immunoconjugates and methods
DE60042785D1 (de) * 1999-06-09 2009-10-01 Immunomedics Inc Immuntherapie von autoimmunerkrankungen durch die verwendung von b-zell spezifischen antikörpern
DE60043367D1 (de) 1999-06-15 2009-12-31 Genentech Inc Sekretierte und Transmembran-Polypeptide sowie Nukleinsäuren zu deren Kodierung
AR024464A1 (es) 1999-06-25 2002-10-02 Genentech Inc Anticuerpos anti-erbb2 humanizados.
EP1216056A1 (en) * 1999-07-12 2002-06-26 Genentech Inc. Blocking immune response to a foreign antigen using an antagonist which binds to cd20
WO2001010462A1 (en) * 1999-08-11 2001-02-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Treatment of patients having non-hodgkins lymphoma with bone marrow involvement with anti-cd20 antibodies
EP1918305A1 (en) * 1999-08-11 2008-05-07 Biogen Idec Inc. New clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotherapy
US6451284B1 (en) * 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
AU2005211669C1 (en) * 1999-08-11 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of intermediate- and high-grade non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
EP2264070A1 (en) * 1999-08-11 2010-12-22 Biogen-Idec Inc. Treatment of intermediate-and high-grade non-hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
EP2110138A1 (en) 1999-08-27 2009-10-21 Genentech, Inc. Dosages for treatment of anti-erbB2 antibodies
US20020028178A1 (en) * 2000-07-12 2002-03-07 Nabil Hanna Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
CA2391455A1 (en) 1999-12-01 2001-06-07 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
DK1897944T3 (da) 1999-12-23 2011-10-24 Genentech Inc IL-17 homologe polypeptider og terapeutisk anvendelse deraf
CN1425066B (zh) 2000-01-13 2010-05-26 杰南技术公司 新的stra6多肽
US20030185796A1 (en) * 2000-03-24 2003-10-02 Chiron Corporation Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma
PT2857516T (pt) 2000-04-11 2017-08-28 Genentech Inc Anticorpos multivalentes e utilizações dos mesmos
WO2001080884A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Idec Pharmaceuticals Corporation Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas
AU6531101A (en) 2000-06-02 2001-12-17 Genentech Inc Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
AU6836301A (en) * 2000-06-20 2002-01-02 Idec Pharma Corp Treatment of b-cell associated diseases such as malignancies and autoimmune diseases using a cold anti-cd20 antibody/radiolabeled anti-cd22 antibody combination
WO2001097844A1 (en) * 2000-06-22 2001-12-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
EP2792747A1 (en) 2000-06-23 2014-10-22 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
EP2075253A1 (en) 2000-06-23 2009-07-01 Genentech, Inc. Compositions and methds for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogensis
WO2002000233A2 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 Wellstat Biologics Corporation Purging of cells using viruses
JP2004502742A (ja) * 2000-07-12 2004-01-29 アイデック　ファーマスーティカルズ　コーポレイション Ｂ細胞を消滅させる抗体及び免疫調節抗体を併用するｂ細胞悪性疾患の治療関連出願
WO2002009755A2 (en) 2000-07-27 2002-02-07 Genentech, Inc. Apo-2l receptor agonist and cpt-11 synergism
DE60136281D1 (de) 2000-08-24 2008-12-04 Genentech Inc Methode zur inhibierung von il-22 induziertem pap1
EP1944317A3 (en) 2000-09-01 2008-09-17 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
WO2002022212A2 (en) * 2000-09-18 2002-03-21 Idec Pharmaceuticals Corporation Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using b cell depleting/immunoregulatory antibody combination
AU2002213357A1 (en) * 2000-10-20 2002-05-06 Idec Pharmaceuticals Corporation Variant igg3 rituxan r and therapeutic use thereof
US7446179B2 (en) 2000-11-07 2008-11-04 City Of Hope CD19-specific chimeric T cell receptor
US7408041B2 (en) 2000-12-08 2008-08-05 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
US20040002450A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Janette Lazarovits Y17 - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US7132510B2 (en) 2000-12-29 2006-11-07 Bio-Technology General (Israel) Ltd. Specific human antibodies for selective cancer therapy
US20040001839A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Avigdor Levanon Multimers - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US20040001822A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Avigdor Levanon Y1-isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US20030133939A1 (en) * 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
EP1361892A4 (en) * 2001-01-17 2004-10-13 Trubion Pharmaceuticals Inc BINDING DOMAIN FUSION PROTEIN Immunoglobulin
US7829084B2 (en) * 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
US7754208B2 (en) * 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
BR0206985A (pt) * 2001-01-29 2005-04-19 Idec Pharma Corp Anticorpos modificados e métodos de uso
US20030103971A1 (en) * 2001-11-09 2003-06-05 Kandasamy Hariharan Immunoregulatory antibodies and uses thereof
WO2002060484A1 (en) 2001-01-31 2002-08-08 Idec Pharmaceuticals Corporation Use of cd23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
US20070065436A1 (en) * 2001-01-31 2007-03-22 Biogen Idec Inc. Anti-cd80 antibody having adcc activity for adcc mediated killing of b cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies
US20030211107A1 (en) * 2002-01-31 2003-11-13 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
AU2007234621B2 (en) * 2001-01-31 2010-08-26 Biogen Idec Inc. Use of immunoregulatory antibodies in the treatment of neoplastic disorders
CA2436180C (en) * 2001-01-31 2011-11-08 Idec Pharmaceutical Corporation Immunoregulatory antibodies and uses thereof
US20020159996A1 (en) * 2001-01-31 2002-10-31 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
JP4279554B2 (ja) 2001-02-19 2009-06-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｔ細胞エピトープの識別方法および低減された免疫原性を有する分子の製造方法
JP4679035B2 (ja) * 2001-04-02 2011-04-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド 併用療法
EP1383800A4 (en) * 2001-04-02 2004-09-22 Idec Pharma Corp RECOMBINANT ANTIBODIES CO-EXPRESSED WITH GNTIII
US20020193569A1 (en) * 2001-06-04 2002-12-19 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
EP1409549A4 (en) 2001-06-20 2007-10-24 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF TUMORS
KR20040019105A (ko) * 2001-08-03 2004-03-04 제넨테크, 인크. ＴＡＣＩｓ 및 ＢＲ3 폴리펩티드 및 이의 용도
EP1423510A4 (en) 2001-08-03 2005-06-01 Glycart Biotechnology Ag ANTIBODY GLYCOSYLATION VARIANTS WITH INCREASED ANTIBODY-DEPENDENT CELLULAR CYTOTOXICITY
US6658260B2 (en) 2001-09-05 2003-12-02 Telecommunication Systems, Inc. Inter-carrier short messaging service providing phone number only experience
NZ573739A (en) 2001-09-18 2010-07-30 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor, particularly colorectal tumor - TAT201
DE60233744D1 (de) * 2001-09-20 2009-10-29 Univ Texas Bestimmung der zirkulierenden therapeutischen antikörper, antigene sowie antigen-antikörper-komplexe mit elisa-tests
RU2201254C1 (ru) * 2001-09-25 2003-03-27 Эпштейн Олег Ильич Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство
US20030228319A1 (en) 2002-04-16 2003-12-11 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
ATE420964T1 (de) * 2001-11-16 2009-01-15 Biogen Idec Inc Polycistronische expression von antikörpern in cho zellen
US20030157641A1 (en) * 2001-11-16 2003-08-21 Idec Pharmaceuticals Corporation Polycistronic expression of antibodies
AR037756A1 (es) 2001-12-17 2004-12-01 Bayer Corp Anticuerpo que inhibe la actividad del factor de las celulas precursoras y su uso para el tratamiento del asma.
US20040052779A1 (en) * 2001-12-21 2004-03-18 Stinson Jeffrey R. Opsonic monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of Gram positive bacteria
EP1575571A4 (en) 2002-01-02 2008-06-25 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF A TUMOR
US8071096B2 (en) 2002-01-25 2011-12-06 G2 Therapies Ltd Anti-C5aR antibodies and uses thereof
EP1472275B1 (en) 2002-02-05 2008-12-17 Genentech, Inc. Protein purification
CA2476166C (en) * 2002-02-14 2011-11-15 Immunomedics, Inc. Anti-cd20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use
US8287864B2 (en) 2002-02-14 2012-10-16 Immunomedics, Inc. Structural variants of antibodies for improved therapeutic characteristics
EP1476120B1 (en) * 2002-02-21 2010-09-29 Duke University Treatment methods using anti-cd22 antibodies
US20040258678A1 (en) 2002-02-22 2004-12-23 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US7303896B2 (en) 2002-02-25 2007-12-04 Genentech, Inc. Nucleic acid encoding novel type-1 cytokine receptor GLM-R
US20090042291A1 (en) * 2002-03-01 2009-02-12 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
KR101017732B1 (ko) * 2002-03-01 2011-02-28 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 내재화 항-ｃｄ74 항체 및 그 이용방법
US20160279239A1 (en) 2011-05-02 2016-09-29 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
MY147019A (en) 2002-03-13 2012-10-15 Biogen Idec Inc Anti-alpha v beta 6 antibodies
US20030180292A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-25 Idec Pharmaceuticals Treatment of B cell malignancies using anti-CD40L antibodies in combination with anti-CD20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy
JP2005522514A (ja) 2002-04-10 2005-07-28 ジェネンテック・インコーポレーテッド 抗ｈｅｒ２抗体改変体
EP2305710A3 (en) 2002-06-03 2013-05-29 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US20040208877A1 (en) * 2002-07-01 2004-10-21 Avigdor Levanon Antibodies and uses thereof
US20040202665A1 (en) * 2002-07-01 2004-10-14 Janette Lazarovits Compositions and methods for therapeutic treatment
WO2004004649A2 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
WO2004004661A2 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Point Therapeutics, Inc. Boroproline compound combination therapy
HUP0600340A3 (en) 2002-07-15 2011-06-28 Genentech Inc Methods for identifying tumors that are responsive to treatment with anti-erbb2 antibodies
BR0313033A (pt) * 2002-07-25 2007-07-10 Genentech Inc anticorpos, anticorpos monoclonais, linhagens de células de hibridoma, anticorpos receptores de anti-taci isolados, anticorpos anti -taci, métodos de modulação da atividade biológica
CA2496400A1 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bh3 peptides and method of use thereof
EP2277532A1 (en) 2002-09-11 2011-01-26 Genentech, Inc. Novel composition and methods for the treatment of immune related diseases
JP2006521082A (ja) 2002-09-11 2006-09-21 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫関連疾患の治療のための新規組成物と方法
AU2003291625B2 (en) 2002-09-16 2009-10-08 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
WO2004028479A2 (en) 2002-09-25 2004-04-08 Genentech, Inc. Nouvelles compositions et methodes de traitement du psoriasis
CA2832136C (en) 2002-09-27 2015-11-17 Xencor Optimized fc variants and methods for their generation
KR100944575B1 (ko) 2002-10-17 2010-02-25 젠맵 에이/에스 Ｃｄ20에 대한 인간 모노클로날 항체
AU2003298607B9 (en) 2002-10-29 2011-08-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
AU2003295401B2 (en) 2002-11-08 2010-04-29 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of natural killer cell related diseases
EP1572116A4 (en) 2002-11-26 2007-12-12 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF IMMUNE DISEASES
US8420086B2 (en) 2002-12-13 2013-04-16 Immunomedics, Inc. Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases
HUE035898T2 (en) * 2002-12-16 2018-05-28 Genentech Inc Immunoglobulin variants and their applications
US7534427B2 (en) * 2002-12-31 2009-05-19 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins
KR101498588B1 (ko) 2003-01-22 2015-03-05 로슈 글리카트 아게 융합 구성체와 Ｆｃ 수용체 결합 친화도 및 이펙터 기능이 증가된 항체를 생성하기 위한 이의 용도
RS20050577A (sr) * 2003-01-27 2007-09-21 Biogen Idec Ma Inc., PREPARATI I POSTUPCI ZA TRETIRANjE KANCERA KORIŠĆENjEM IGSF9 I LIV-1
WO2004070010A2 (en) 2003-02-01 2004-08-19 Tanox, Inc. A method for generating high affinity antibodies
GB0304576D0 (en) * 2003-02-28 2003-04-02 Lonza Biologics Plc Protein a chromatography
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
PT1610820E (pt) 2003-04-04 2010-12-16 Novartis Ag Formulações de elevada concentração de anticorpos e proteínas
ME00426B (me) * 2003-04-09 2011-10-10 Genentech Inc Liječenje autoimunih bolesti kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na tnf-alfa inhibitor
US7619068B2 (en) 2003-05-09 2009-11-17 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
KR101351122B1 (ko) 2003-05-09 2014-01-14 듀크 유니버시티 Ｃｄ２０-특이적 항체 및 이를 이용한 방법
JP4745242B2 (ja) * 2003-05-20 2011-08-10 アプライド モレキュラー エボリューション，インコーポレイテッド Ｃｄ２０結合分子
AR044388A1 (es) * 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
RS20150135A1 (sr) 2003-05-30 2015-08-31 Genentech Inc. Tretman sa anti-vegf antitelima
US20050163775A1 (en) * 2003-06-05 2005-07-28 Genentech, Inc. Combination therapy for B cell disorders
ES2537738T3 (es) * 2003-06-05 2015-06-11 Genentech, Inc. Terapia de combinación para trastornos de células B
WO2005001486A1 (en) 2003-06-06 2005-01-06 Genentech, Inc. Modulating the interaction between hgf beta chain and c-met
US20050232931A1 (en) * 2003-06-13 2005-10-20 Oncomax Acquisition Corp. Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20040254108A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-16 Jing Ma Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20050069955A1 (en) * 2003-06-30 2005-03-31 Daniel Plaksin Antibodies and uses thereof
US20050152906A1 (en) * 2003-06-30 2005-07-14 Avigdor Levanon Specific human antibodies
US20050266009A1 (en) * 2003-06-30 2005-12-01 Savient Pharmaceuticals, Inc. Antibodies and uses thereof
CA2531118C (en) 2003-07-01 2013-01-08 Immunomedics, Inc. Multivalent carriers of bi-specific antibodies
DK1641822T3 (da) 2003-07-08 2013-07-22 Genentech Inc Heterologe il-17-a/f-polypeptider og terapeutiske anvendelser deraf.
AR046071A1 (es) 2003-07-10 2005-11-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra el receptor i del factor de crecimiento de tipo insulinico y los usos de los mismos
EA014640B1 (ru) * 2003-07-21 2010-12-30 Иммьюноджен, Инк. Антитело или его эпитоп-связывающий фрагмент, которые связываются с гликотопом са6, и способы их применения
US7834155B2 (en) * 2003-07-21 2010-11-16 Immunogen Inc. CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same
EP2256106B1 (en) 2003-07-22 2015-05-06 Astex Therapeutics Limited 3,4-disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
US7754209B2 (en) 2003-07-26 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals Binding constructs and methods for use thereof
WO2005017529A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-24 Genentech, Inc. Assay for human anti cd20 antibodies and uses therefor
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
WO2005019258A2 (en) 2003-08-11 2005-03-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US8147832B2 (en) * 2003-08-14 2012-04-03 Merck Patent Gmbh CD20-binding polypeptide compositions and methods
EP1660129A2 (en) * 2003-08-29 2006-05-31 Genentech, Inc. Anti-cd20 therapy of ocular disorders
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20070098718A1 (en) 2003-11-04 2007-05-03 Chiron Methods of therapy for b cell-related cancers
HUE038955T2 (hu) 2003-11-05 2018-12-28 Roche Glycart Ag Antigén-kötõ molekulák fokozott Fc receptor-kötõ affinitással és effektor funkcióval
SG148161A1 (en) 2003-11-05 2008-12-31 Palingen Inc Enhanced b cell cytotoxicity of cdim binding antibody
WO2005047327A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Biogen Idec Ma Inc. NEONATAL Fc RECEPTOR (FcRn)-BINDING POLYPEPTIDE VARIANTS, DIMERIC Fc BINDING PROTEINS AND METHODS RELATED THERETO
NZ576411A (en) 2003-11-17 2010-04-30 Genentech Inc Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
CN1914226B (zh) 2003-11-25 2012-02-01 达纳-法伯癌症研究院有限公司 SARS-CoV抗体及其使用方法
US7312320B2 (en) 2003-12-10 2007-12-25 Novimmune Sa Neutralizing antibodies and methods of use thereof
CN1922208A (zh) 2003-12-11 2007-02-28 健泰科生物技术公司 用于抑制c－met二聚化及活化的方法和组合物
AU2004303848A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Genentech, Inc. Detection of CD20 in transplant rejection
PT1718677E (pt) 2003-12-19 2012-07-18 Genentech Inc Fragmentos de anticorpo monovalentes úteis como agentes terapêuticos
JP2007514787A (ja) * 2003-12-19 2007-06-07 ジェネンテック・インコーポレーテッド 自己免疫疾患の治療におけるｃｄ２０の検出
ES2689328T3 (es) 2004-01-07 2018-11-13 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Anticuerpo monoclonal M-CSF-específico y usos del mismo
US8883160B2 (en) * 2004-02-13 2014-11-11 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) complexes for therapeutic and diagnostic use
US20110171126A1 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 Center For Molecular Medicine And Immunology Enhanced Cytotoxicity of Anti-CD74 and Anti-HLA-DR Antibodies with Interferon-Gamma
US9550838B2 (en) 2004-02-13 2017-01-24 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) complexes for therapeutic and diagnostic use
EP2168986A3 (en) 2004-02-19 2010-07-28 Genentech, Inc. CDR-repaired antibodies
CA2560759A1 (en) 2004-03-03 2005-12-22 Iq Corporation Human anthrax toxin neutralizing monoclonal antibodies and methods of use thereof
CN1961003B (zh) 2004-03-31 2013-03-27 健泰科生物技术公司 人源化抗TGF-β抗体
WO2005100402A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-p-selectin antibodies
RU2006140377A (ru) * 2004-04-16 2008-05-27 Дженентек, Инк. (Us) Способ усиления уничтожения в-клеток
BRPI0509412A (pt) * 2004-04-16 2007-09-04 Genentech Inc método de tratamento de policondrite ou mononeurite multiplex em mamìferos e artigo industrializado
EP1740946B1 (en) 2004-04-20 2013-11-06 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
RU2006142857A (ru) * 2004-05-05 2008-06-10 Дженентек, Инк. (Us) Профилактика аутоиммунного заболевания
SG183012A1 (en) * 2004-06-04 2012-08-30 Genentech Inc Method for treating multiple sclerosis
JP2008501706A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 ジェネンテック・インコーポレーテッド 疾患の治療方法
SV2006002143A (es) 2004-06-16 2006-01-26 Genentech Inc Uso de un anticuerpo para el tratamiento del cancer resistente al platino
KR100926203B1 (ko) 2004-07-02 2009-11-09 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 억제제
WO2006005477A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-19 Schering Ag Combination therapywith radiolabeled anti-cd20 antibody in the treatment of b-cell lymphoma
EP3342782B1 (en) 2004-07-15 2022-08-17 Xencor, Inc. Optimized fc variants
SI1771474T1 (sl) 2004-07-20 2010-06-30 Genentech Inc Inhibitorji angiopoetinu podobnega proteina kombinacije in njihova uporaba
UA90480C2 (uk) 2004-07-22 2010-05-11 Джэнэнтэк, Инк. Фармацевтична композиція, що має протипухлинну активність, яка включає антитіло до her2
US20060062787A1 (en) * 2004-07-22 2006-03-23 Genentech, Inc. Method for treating Sjogren's syndrome
KR101222254B1 (ko) 2004-07-26 2013-01-16 제넨테크, 인크. 간세포 성장 인자 활성화를 조정하기 위한 조성물 및 방법
WO2006017574A1 (en) * 2004-08-03 2006-02-16 Mayo Foundation For Medical Education And Research Improving treatments
BRPI0514068B8 (pt) 2004-08-04 2021-05-25 Applied Molecular Evolution Inc anticorpo anti-cd20, e, composição farmacêutica
ES2377979T3 (es) 2004-09-03 2012-04-03 Genentech, Inc. Antagonistas anti-beta7 humanizados y utilizaciones para los mismos
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
TR201808537T4 (tr) 2004-09-23 2018-07-23 Genentech Inc Sistein değiştirilmiş antikorlar ve konjugatlar.
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
WO2006038212A2 (en) * 2004-10-04 2006-04-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer
CN101087807A (zh) * 2004-10-05 2007-12-12 健泰科生物技术公司 治疗血管炎的方法
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP1814544A4 (en) * 2004-11-05 2009-12-02 Cephalon Inc CANCER TREATMENTS
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US9200079B2 (en) 2004-11-12 2015-12-01 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
FR2879204B1 (fr) * 2004-12-15 2007-02-16 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps cytotoxique dirige contre les proliferations hematopoietiques lymphoides de type b.
MX2007007195A (es) 2004-12-20 2007-10-08 Genentech Inc Inhibidores de pirrolidina de iap.
ES2327840T3 (es) 2004-12-23 2009-11-04 Gpc Biotech Ag Derivados de acido escuarico con actividad antiproliferativa.
CA2593212A1 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Biogen Idec Ma Inc. Cripto binding molecules
DK1841793T3 (da) 2005-01-07 2010-07-19 Diadexus Inc Ovr110-antistofsammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US20060188495A1 (en) * 2005-01-13 2006-08-24 Genentech, Inc. Treatment method
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
EP1845973B1 (en) 2005-01-21 2015-08-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
RU2436575C2 (ru) * 2005-01-21 2011-12-20 Астекс Терапьютикс Лимитед Соединения для использования в фармацевтике
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
EP3698807A1 (en) 2005-01-21 2020-08-26 Genentech, Inc. Fixed dosing of her antibodies
US8029783B2 (en) 2005-02-02 2011-10-04 Genentech, Inc. DR5 antibodies and articles of manufacture containing same
DOP2006000029A (es) * 2005-02-07 2006-08-15 Genentech Inc Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas)
BRPI0607351A2 (pt) * 2005-02-15 2009-09-01 Novartis Vaccines & Diagnostic métodos para tratamento de linfomas empregando uma combinação de agente quimioterapêutico e il-2 e opcionalmente um anticorpo anti-cd20
US8329178B2 (en) 2005-02-18 2012-12-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against CXCR4 and methods of use thereof
RS53128B (sr) 2005-02-23 2014-06-30 Genentech Inc. Produžavanje vremena progresije bolesti ili preživljavanja kod pacijenata obolelih od kancera jajnika korišćenjem pertuzumaba
TW200714289A (en) * 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
US10058621B2 (en) 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US20160355591A1 (en) 2011-05-02 2016-12-08 Immunomedics, Inc. Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies
JPWO2006109533A1 (ja) * 2005-03-31 2008-10-23 国立大学法人大阪大学 細胞膜表面抗原エピトープに対する抗体の作製法及びアッセイ法
RU2415871C2 (ru) * 2005-03-31 2011-04-10 Байомедикс Инк. Моноклональное анти-cd20-антитело
US8349332B2 (en) 2005-04-06 2013-01-08 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multiple signaling pathways induced by hexavalent, monospecific and bispecific antibodies for enhanced toxicity to B-cell lymphomas and other diseases
US8475794B2 (en) 2005-04-06 2013-07-02 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with anti-CD74 antibodies provides enhanced toxicity to malignancies, Autoimmune disease and other diseases
CA2604844A1 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Cancer-related genes
AU2006235276A1 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. CACNA1E in cancer diagnosis, detection and treatment
AR053579A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-09 Genentech Inc Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii)
CA2607475A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Genentech, Inc. Method for treating dementia or alzheimer's disease with a cd20 antibody
WO2006119365A2 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Cold Spring Harbor Laboratory Composition and methods for cancer diagnosis utilizing the mir 17-92 cluster
WO2007001677A2 (en) 2005-05-17 2007-01-04 University Of Connecticut Compositions and methods for immunomodulation in an organism
US7430425B2 (en) * 2005-05-17 2008-09-30 Telecommunication Systems, Inc. Inter-carrier digital message with user data payload service providing phone number only experience
US7601335B2 (en) * 2005-05-20 2009-10-13 Genentech, Inc. Pretreatment of a biological sample from an autoimmune disease subject
KR20080039844A (ko) 2005-05-24 2008-05-07 아베스타 겐그레인 테크놀로지스 피브이티 리미티드 Ｂ―세포 림프종 치료를 위한 ｃｄ20에 대한 모노클로날항체의 제조 방법
GB0510790D0 (en) 2005-05-26 2005-06-29 Syngenta Crop Protection Ag Anti-CD16 binding molecules
WO2006132788A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Genentech, Inc. Transgenic models for different genes and their use for gene characterization
WO2007094842A2 (en) 2005-12-02 2007-08-23 Genentech, Inc. Binding polypeptides and uses thereof
WO2007008943A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Xencor, Inc. Optimized anti-ep-cam antibodies
CN102875681A (zh) 2005-07-08 2013-01-16 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗-αvβ6抗体及其用途
SG164379A1 (en) 2005-07-21 2010-09-29 Genmab As Potency assays for antibody drug substance binding to an fc receptor
WO2007014238A2 (en) 2005-07-25 2007-02-01 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Single dose use of cd20-specific binding molecules
US20080279850A1 (en) * 2005-07-25 2008-11-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. B-Cell Reduction Using CD37-Specific and CD20-Specific Binding Molecules
AU2006272555B2 (en) 2005-07-25 2012-03-08 Aptevo Research And Development Llc B-cell reduction using CD37-specific and CD20-specific binding molecules
US8652469B2 (en) 2005-07-28 2014-02-18 Novartis Ag M-CSF-specific monoclonal antibody and uses thereof
EP1995321A2 (en) 2005-08-15 2008-11-26 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
EP1762575A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-14 Ganymed Pharmaceuticals AG Identification of tumor-associated antigens for diagnosis and therapy
DK1931709T3 (en) 2005-10-03 2017-03-13 Xencor Inc FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES
EP1957531B1 (en) 2005-11-07 2016-04-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
PL1948798T3 (pl) 2005-11-18 2015-12-31 Glenmark Pharmaceuticals Sa Przeciwciała przeciwko integrynie alfa2 i ich zastosowania
WO2007081608A2 (en) 2005-11-21 2007-07-19 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
CA2629306A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Genentech, Inc. Methods and compositions related to b cell assays
JP2009518314A (ja) 2005-12-02 2009-05-07 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｉｌ−２２に結合する抗体およびｉｌ−２２ｒに結合する抗体を含む、サイトカインシグナリングに関連する疾患および障害の処置のための組成物および方法
EP1979379B1 (en) 2005-12-02 2013-09-18 Dana-Farber Cancer Institute Carbonic anhydrase ix (g250) antibodies and methods of use thereof
US20070136826A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-14 Biogen Idec Inc. Anti-mouse CD20 antibodies and uses thereof
EP1973948B1 (en) 2005-12-15 2015-02-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for targeting polyubiquitin
WO2007106192A2 (en) 2005-12-19 2007-09-20 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
US8101365B2 (en) 2006-01-05 2012-01-24 Genentech, Inc. Anti-EphB4 antibodies and methods using same
RU2451031C2 (ru) 2006-01-20 2012-05-20 Дженентек, Инк. Антитела к эфрину в2 и способы их применения
ATE491948T1 (de) 2006-02-06 2011-01-15 Rhode Island Hospital Gpr30-östrogenrezeptor bei mammakarzinomen
CA2638821A1 (en) 2006-02-17 2007-10-11 Genentech, Inc. Gene disruptons, compositions and methods relating thereto
AU2007223903B2 (en) 2006-03-06 2013-09-05 Medimmune, Llc Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
EP2650306A1 (en) 2006-03-06 2013-10-16 Aeres Biomedical Limited Humanized Anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
JPWO2007102200A1 (ja) 2006-03-07 2009-07-23 国立大学法人大阪大学 抗ｃｄ２０モノクローナル抗体
WO2007103522A2 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Wake Forest University Health Sciences Soluble monomeric ephrin a1
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
JP2009529915A (ja) 2006-03-20 2009-08-27 ゾーマ テクノロジー リミテッド ガストリン物質に対して特異的なヒト抗体および方法
EP2004230A4 (en) 2006-03-21 2009-05-20 Univ California N-CADHERINE AND LY6 E: OBJECTIVES FOR CANCER DIAGNOSIS AND THERAPY
AR060040A1 (es) 2006-03-21 2008-05-21 Genentech Inc Antagonistas de vefg y de alfa5 beta 1
US20100278821A1 (en) 2006-03-21 2010-11-04 The Regents Of The University Of California N-cadherin: target for cancer diagnosis and therapy
EP2004221A2 (en) 2006-03-23 2008-12-24 Novartis Pharma AG Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics
US8221966B2 (en) 2006-03-31 2012-07-17 Dana Farber Cancer Institute Methods of determining cellular chemosensitivity
CA2647277A1 (en) 2006-04-05 2007-11-08 Genentech, Inc. Method for using boc/cdo to modulate hedgehog signaling
US20080014203A1 (en) 2006-04-11 2008-01-17 Silke Hansen Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
US7846724B2 (en) 2006-04-11 2010-12-07 Hoffmann-La Roche Inc. Method for selecting CHO cell for production of glycosylated antibodies
KR20090010194A (ko) 2006-04-13 2009-01-29 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스, 인크. 암의 치료, 진단 또는 검출 방법
JP5242382B2 (ja) 2006-04-14 2013-07-24 株式会社医学生物学研究所 エフェクター機能を有するポリペプチド変異体
CA2649387A1 (en) 2006-04-19 2008-03-27 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
US7727525B2 (en) * 2006-05-11 2010-06-01 City Of Hope Engineered anti-CD20 antibody fragments for in vivo targeting and therapeutics
PT2032606E (pt) 2006-05-30 2014-02-05 Genentech Inc Anticorpos e imunoconjugados e respetivas utilizações
CN105837690A (zh) * 2006-06-12 2016-08-10 新兴产品开发西雅图有限公司 具有效应功能的单链多价结合蛋白
DK2038306T3 (en) 2006-06-30 2015-03-09 Novo Nordisk As ANTI-NKG2A ANTIBODIES AND APPLICATIONS THEREOF
BRPI0714381A2 (pt) 2006-07-10 2013-03-05 Biogen Idec Inc composiÇÕes e mÉtodos para inibir crescimento de cÂnceres deficientes em smad4
WO2008054561A2 (en) 2006-07-11 2008-05-08 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Proteins, nucleic acids encoding the same and associated methods of use
WO2008008917A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research Hydroxyapatite particles
RU2009107707A (ru) 2006-08-04 2010-09-10 Новартис АГ (CH) СПЕЦИФИЧНОЕ К EphB3 АНТИТЕЛО И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
CA2660286A1 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Homestead Clinical Corporation Organ-specific proteins and methods of their use
CA2661023C (en) 2006-08-18 2017-08-15 Novartis Ag Prlr-specific antibody and uses thereof
ZA200900954B (en) 2006-08-22 2010-05-26 G2 Inflammation Pty Ltd Ant-C5aR antibodies with improved properties
EP2061900A2 (en) 2006-08-25 2009-05-27 Oncotherapy Science, Inc. Prognostic markers and therapeutic targets for lung cancer
US8636995B2 (en) * 2006-08-31 2014-01-28 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and devices to regulate stem cell homing
US20080058922A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and devices employing vap-1 inhibitors
US8372399B2 (en) * 2006-08-31 2013-02-12 Cardiac Pacemakers, Inc. Bispecific antibodies and agents to enhance stem cell homing
EP2061906B1 (en) 2006-09-12 2011-08-31 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker
CN105061580B (zh) 2006-10-03 2020-06-05 罗格斯新泽西州立大学 多肽和药物组合物及其应用
US9382327B2 (en) 2006-10-10 2016-07-05 Vaccinex, Inc. Anti-CD20 antibodies and methods of use
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
PT2845866T (pt) 2006-10-27 2017-08-09 Genentech Inc Anticorpos e imunoconjugados e utilizações dos mesmos
WO2008140477A2 (en) 2006-11-02 2008-11-20 Capon Daniel J Hybrid immunoglobulins with moving parts
AU2007325838B2 (en) 2006-11-22 2013-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Targeted therapeutics based on engineered proteins for tyrosine kinases receptors, including IGF-IR
AU2007325283B2 (en) 2006-11-27 2012-08-30 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
MX2009006034A (es) 2006-12-07 2009-10-12 Novartis Ag Anticuerpos antagonistas contra ephb3.
CN101605786A (zh) 2006-12-19 2009-12-16 健泰科生物技术公司 细胞凋亡抑制剂的咪唑并吡啶抑制剂
EP2111228B1 (en) 2007-02-02 2011-07-20 Bristol-Myers Squibb Company 10Fn3 domain for use in treating diseases associated with inappropriate angiogenesis
US7834154B2 (en) 2007-02-09 2010-11-16 Genentech, Inc. Anti-ROBO4 antibodies and uses therefor
NZ579644A (en) 2007-02-16 2012-05-25 Merrimack Pharmaceuticals Inc Antibodies against erbb3 and uses thereof
RU2502806C2 (ru) 2007-02-22 2013-12-27 Дженентек, Инк. Способы выявления воспалительного заболевания кишечника
MX2009008981A (es) 2007-03-02 2009-09-02 Genentech Inc Prediccion de respuesta a un inhibidor her.
NZ579594A (en) * 2007-03-12 2012-03-30 Esbatech Alcon Biomed Res Unit Sequence based engineering and optimization of single chain antibodies
WO2008112988A2 (en) 2007-03-14 2008-09-18 Novartis Ag Apcdd1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
PL2155248T3 (pl) 2007-04-12 2015-12-31 Brigham & Womens Hospital Inc Celowanie w ABCB5 w terapii nowotworowej
FR2915398B1 (fr) * 2007-04-25 2012-12-28 Lab Francais Du Fractionnement "ensemble de moyens pour le traitement d'une pathologie maligne, d'une maladie auto-immune ou d'une maladie infectieuse"
NZ598890A (en) 2007-04-30 2013-10-25 Genentech Inc Inhibitors of iap
SI2173381T1 (sl) 2007-05-14 2014-01-31 Novimmune Sa Fc receptor-vezavni polipeptidi z modificiranimi efektorskimi funkcijami
EP2019101A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-28 GPC Biotech AG Pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4-one useful as Kinase Inhibitor
PE20090321A1 (es) 2007-06-04 2009-04-20 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch1 nrr, metodo de preparacion y composicion farmaceutica
AU2008262048B2 (en) 2007-06-07 2013-09-26 Genentech, Inc. C3b antibodies and methods for the prevention and treatment of complement- associated disorders
CN101688200B (zh) * 2007-06-25 2012-08-08 艾斯巴技术,爱尔康生物医药研究装置有限责任公司 单链抗体的基于序列的改造和优化
NZ581468A (en) 2007-06-25 2012-09-28 Esbatech Alcon Biomed Res Unit Methods of modifying antibodies, and modified antibodies with improved functional properties
EP2586788B1 (en) 2007-07-09 2017-11-29 Genentech, Inc. Prevention of disulfide bond reduction during recombinant production of polypeptides
PE20140625A1 (es) 2007-07-16 2014-05-29 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-CD79b E INMUNOCONJUGADOS HUMANIZADOS
PT2474557E (pt) 2007-07-16 2014-12-03 Genentech Inc Anticorpos e imunoconjugados anti-cd79b e métodos de utilização
JP5588865B2 (ja) * 2007-07-31 2014-09-10 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトｃｄ２０に対するヒト抗体及びその使用方法
EP2185719B1 (en) 2007-08-02 2013-11-13 NovImmune SA Anti-rantes antibodies and methods of use thereof
EP2190478B1 (en) 2007-08-24 2016-03-23 Oncotherapy Science, Inc. Dkk1 oncogene as therapeutic target for cancer and a diagnosing marker
KR20100075452A (ko) 2007-08-24 2010-07-02 온코세라피 사이언스 가부시키가이샤 전립선암 치료 및 진단의 표적 유전자로서의 ｐｋｉｂ 및 ｎａａｌａｄｌ２
JP5963341B2 (ja) 2007-09-14 2016-08-10 アムジエン・インコーポレーテツド 均質な抗体集団
ES2687808T3 (es) 2007-09-26 2018-10-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Región constante de anticuerpo modificado
DK2233149T3 (en) 2007-10-16 2016-05-17 Zymogenetics Inc COMBINATION OF TRANSMEMBRANAKTIVATOR AND CALCIUM MODULATOR AND cyclophilin-LIGAND INTERAKTOR (TACI) AND ANTI-CD20 MEANS FOR TREATMENT OF AUTO-IMMUNE DISEASE
HUE024877T2 (en) 2007-10-30 2016-02-29 Genentech Inc Antibody purification by cation exchange chromatography
US20090202475A1 (en) 2007-11-07 2009-08-13 Genentech, Inc. Compositions and methods for treatment of microbial disorders
AU2008323939A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Genentech, Inc. Anti-factor B antibodies and their uses
AU2008321016B2 (en) 2007-11-12 2013-03-28 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
EP3211011A1 (en) 2007-11-16 2017-08-30 Nuvelo, Inc. Antibodies to lrp6
TWI468417B (zh) 2007-11-30 2015-01-11 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ抗體
EP3524619A1 (en) 2007-12-06 2019-08-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against influenza virus and methods of use thereof
KR101616758B1 (ko) 2007-12-26 2016-04-29 젠코어 인코포레이티드 ＦｃＲｎ에 대한 변경된 결합성을 갖는 Ｆｃ 변이체
WO2009086514A1 (en) 2007-12-28 2009-07-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized monoclonal antibodies and methods of use
US7914785B2 (en) 2008-01-02 2011-03-29 Bergen Teknologieverforing As B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
EP2077281A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
EP2238165B1 (en) 2008-01-07 2017-07-05 Government of the United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Anti-hiv domain antibodies and method of making and using same
EP2085095B1 (en) 2008-01-17 2012-03-07 Philogen S.p.A. Combination of an anti-EDb fibronectin antibody-IL-2 fusion protein, and a molecule binding to B cells, B cell progenitors and/or their cancerous counterpart
CA2710398A1 (en) 2008-01-18 2009-10-15 Genentech, Inc. Methods and compositions for targeting polyubiquitin
AR070141A1 (es) 2008-01-23 2010-03-17 Glenmark Pharmaceuticals Sa Anticuerpos humanizados especificos para el factor von willebrand
MX2010007935A (es) 2008-01-24 2010-08-23 Novo Nordisk As Anticuerpo monoclonal humanizado anti-nkg2a humano.
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
DK2657253T3 (en) 2008-01-31 2017-10-09 Genentech Inc Anti-CD79b antibodies and immune conjugates and methods of use
CA2714296A1 (en) 2008-02-20 2009-08-27 G2 Inflammation Pty Ltd Humanized anti-c5ar antibodies
US12492253B1 (en) 2008-02-25 2025-12-09 Xencor, Inc. Anti-human C5 antibodies
US20090252725A1 (en) * 2008-03-07 2009-10-08 Biogen Idec Ma Inc. Use of CD23 Antibodies to Treat Malignancies in Patients with Poor Prognosis
JP5544309B2 (ja) 2008-03-10 2014-07-09 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド サイトメガロウイルス感染の治療および診断のための組成物および方法
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
WO2009126688A2 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
NZ603059A (en) 2008-04-11 2014-07-25 Emergent Product Dev Seattle Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof
EP2112150B1 (en) 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
EP2112152A1 (en) 2008-04-22 2009-10-28 GPC Biotech AG Dihydropteridinones as Plk Inhibitors
EP2282769A4 (en) 2008-04-29 2012-04-25 Abbott Lab DUAL VARIABLE DOMAIN IMMUNOGLOBULINS AND ITS USES
AR071874A1 (es) 2008-05-22 2010-07-21 Bristol Myers Squibb Co Proteinas de dominio de armazon basadas en fibronectina multivalentes
KR20110016959A (ko) 2008-06-03 2011-02-18 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
EP2297209A4 (en) 2008-06-03 2012-08-01 Abbott Lab IMMUNOGLOBULINS WITH TWO VARIABLE DOMAINS AND USES THEREOF
AU2009257602B2 (en) 2008-06-10 2015-10-08 Abbvie Inc. Novel tricyclic compounds
PL2307455T3 (pl) 2008-06-25 2017-09-29 Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc Optymalizacja rozpuszczalności cząsteczek immunowiążących
US8822645B2 (en) * 2008-07-08 2014-09-02 Abbvie Inc. Prostaglandin E2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
DK2318832T3 (da) 2008-07-15 2014-01-20 Academia Sinica Glycan-arrays på PTFE-lignende aluminiumcoatede objektglas og relaterede fremgangsmåder
CN102159243B (zh) * 2008-07-21 2015-08-19 免疫医疗公司 用于改良的治疗特征的抗体的结构变体
EP2323679A4 (en) 2008-07-25 2012-08-22 Univ Colorado CLIP INHIBITORS AND METHODS FOR MODULATING IMMUNE FUNCTION
US8835393B2 (en) 2008-08-02 2014-09-16 Genentech, Inc. Inhibitors of IAP
EP2307443B1 (en) 2008-08-07 2013-10-02 Yeda Research And Development Company Ltd. Affinity purification by cohesin-dockerin interaction
US20120128684A1 (en) 2008-08-25 2012-05-24 Burnham Institute For Medical Research Conserved Hemagglutinin Epitope, Antibodies to the Epitope and Methods of Use
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
CN104224703A (zh) * 2008-09-25 2014-12-24 赛福伦公司 苯达莫司汀的液体配制品
MX2011002928A (es) 2008-10-01 2011-04-11 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch2 y metodos de uso.
JP5775458B2 (ja) 2008-11-06 2015-09-09 グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． 抗α２インテグリン抗体を使用する処置
KR20180117734A (ko) 2008-11-22 2018-10-29 제넨테크, 인크. 유방암의 치료를 위한, 화학요법과 조합된 항-ｖｅｇｆ 항체의 용도
TWI496582B (zh) 2008-11-24 2015-08-21 必治妥美雅史谷比公司 雙重專一性之ｅｇｆｒ／ｉｇｆｉｒ結合分子
AU2009324939B2 (en) 2008-11-25 2015-07-09 Genentech, Inc. Isoform specific anti-HER4 antibodies
US20110318370A1 (en) 2008-11-27 2011-12-29 Andreas Bikfalvi Cxcl4l1 as a biomarker of pancreatic cancer
MX356367B (es) 2008-12-09 2018-05-25 Genentech Inc Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t.
JP2012512261A (ja) 2008-12-17 2012-05-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルス併用療法
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
US20110142836A1 (en) * 2009-01-02 2011-06-16 Olav Mella B-cell depleting agents for the treatment of chronic fatigue syndrome
BRPI1007222A2 (pt) 2009-01-06 2016-02-23 Inserm Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale agente de depleção de células b para tratamento de aterosclerose
KR20110110293A (ko) * 2009-01-15 2011-10-06 세파론, 인코포레이티드 벤다무스틴 유리 염기의 신규 형태
SG172789A1 (en) 2009-02-11 2011-08-29 Novozymes Biopharma Dk As Albumin variants and conjugates
PL3912643T3 (pl) 2009-02-13 2023-01-23 Immunomedics Inc. Immunokoniugaty z połączeniem rozszczepialnym wewnątrzkomórkowo
EP2402439B1 (en) 2009-02-27 2018-12-12 Order-made Medical Research Inc. A method for preparing a hybridoma cell by transplanting breast cancer cells
SI3260136T1 (sl) 2009-03-17 2021-05-31 Theraclone Sciences, Inc. Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa
TWI544077B (zh) 2009-03-19 2016-08-01 中外製藥股份有限公司 Antibody constant region change body
KR20150036824A (ko) 2009-03-20 2015-04-07 제넨테크, 인크. 이중특이적 항-ｈｅｒ 항체
ES2549769T3 (es) 2009-03-25 2015-11-02 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-FGFR3 y métodos que emplean los mismos
CN103755808B (zh) 2009-03-25 2016-02-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-α5β1抗体及其应用
MA33256B1 (fr) 2009-04-01 2012-05-02 Genentech Inc Anticorps et immunoconjugués anti-fcrh5 et procédés d'utilisation
BRPI1014089A2 (pt) 2009-04-02 2016-04-19 Roche Glycart Ag anticorpos multiespecíficos que compreendem anticorpos de comprimento completo e fragmentos fab de cadeia simples
WO2010118243A2 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Genentech, Inc. Use of il-27 antagonists to treat lupus
US9296785B2 (en) 2009-04-17 2016-03-29 Wake Forest University Health Sciences IL-13 receptor binding peptides
CA2759506A1 (en) 2009-04-23 2010-10-28 Theraclone Sciences, Inc. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (gm-csf) neutralizing antibodies
BRPI1012195A2 (en) * 2009-05-01 2018-04-24 Abbott Laboratories double variable domain immunoglobulins and their uses
EP2427203B1 (en) 2009-05-05 2018-10-17 Novimmune S.A. Anti-il-17f antibodies and use thereof
CA2762302A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
US8815242B2 (en) 2009-05-27 2014-08-26 Synageva Biopharma Corp. Avian derived antibodies
EP2437785B1 (en) 2009-06-04 2015-02-25 Novartis AG METHODS FOR IDENTIFICATION OF SITES FOR IgG CONJUGATION
WO2010146059A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
EP2445925A1 (en) 2009-06-25 2012-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Protein purification by caprylic acid (octanoic acid) precipitation
CA2766409C (en) 2009-07-03 2023-04-25 Avipep Pty Ltd Immuno-conjugates and methods for producing them
WO2011011689A2 (en) 2009-07-23 2011-01-27 The Regents Of The University Of Michigan Method for enzymatic production of decarboxylated polyketides and fatty acids
ES2513292T3 (es) 2009-07-31 2014-10-24 Genentech, Inc. Inhibición de metástasis tumoral usando anticuerpos anti-G-CSF
MX355650B (es) 2009-08-11 2018-04-26 Genentech Inc Produccion de proteinas en medios de cultivo de celulas libres de glutamina.
KR20120107069A (ko) 2009-08-15 2012-09-28 제넨테크, 인크. 이전에 치료된 유방암의 치료를 위한 항혈관신생 요법
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
JP5887270B2 (ja) 2009-09-02 2016-03-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド 突然変異体ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄおよびその使用方法
RU2421217C2 (ru) * 2009-09-03 2011-06-20 Учреждение Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН (ГНЦ РАМН) Способ дифференцированного лечения диффузных в-крупноклеточных лимфосарком лимфоидных органов взрослых
AR078161A1 (es) * 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
CN102712696A (zh) 2009-09-16 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 包含卷曲螺旋和/或系链的蛋白质复合体及其用途
WO2011034660A1 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Immunomedics, Inc. Class i anti-cea antibodies and uses thereof
US20120178910A1 (en) 2009-09-23 2012-07-12 Medarex, Inc. Cation exchange chromatography (methods)
WO2011035456A1 (zh) 2009-09-25 2011-03-31 上海抗体药物国家工程研究中心有限公司 通过计算机辅助设计来获得高亲和力的蛋白质的方法
CA2777717C (en) 2009-10-15 2021-05-25 Genentech, Inc. Chimeric fibroblast growth factors with altered receptor specificity
AR078651A1 (es) * 2009-10-15 2011-11-23 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
WO2011045396A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Novartis Ag Biomarkers of tumor pharmacodynamic response
CA2771817A1 (en) 2009-10-19 2011-04-28 Genentech, Inc. Modulators of hepatocyte growth factor activator
RU2539772C2 (ru) 2009-10-22 2015-01-27 Дженентек, Инк. Способы и композиции для модуляции гепсином стимулирующего макрофаги белка
EP2491059B1 (en) 2009-10-22 2015-02-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods using same
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
US20110117087A1 (en) 2009-10-26 2011-05-19 Reinhard Franze Method for the production of a glycosylated immunoglobulin
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
EP2325185A1 (en) 2009-10-28 2011-05-25 GPC Biotech AG Plk inhibitor
UY32979A (es) * 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
AU2010311332B2 (en) 2009-10-30 2015-04-23 Albumedix Ltd. Albumin variants
EP2496944A2 (en) 2009-11-05 2012-09-12 Novartis AG Biomarkers predictive of progression of fibrosis
KR101968766B1 (ko) 2009-11-05 2019-04-12 제넨테크, 인크. 이종 폴리펩티드의 분비를 위한 방법 및 조성물
US9260517B2 (en) 2009-11-17 2016-02-16 Musc Foundation For Research Development Human monoclonal antibodies to human nucleolin
TWI507524B (zh) 2009-11-30 2015-11-11 建南德克公司 診斷及治療腫瘤之組合物及方法
JP2013512282A (ja) 2009-12-01 2013-04-11 アボット・ラボラトリーズ 新規三環式化合物
EP4782062A2 (en) 2009-12-01 2026-07-29 AbbVie Inc. Novel tricyclic compounds
IN2012DN03354A (pl) 2009-12-02 2015-10-23 Immunomedics Inc
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
CA2781682A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Multispecific antibodies, antibody analogs, compositions, and methods
DK2510010T3 (en) 2009-12-10 2015-12-14 Hoffmann La Roche Antibodies that bind to human CSF1R extracellular domain 4 and their use
US8486397B2 (en) 2009-12-11 2013-07-16 Genentech, Inc. Anti-VEGF-C antibodies and methods using same
CN107095846A (zh) 2009-12-21 2017-08-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗体配制剂
CA2784610C (en) 2009-12-23 2020-07-14 Avipep Pty Ltd Immuno-conjugates and methods for producing them
MX2012007379A (es) 2009-12-23 2012-08-31 Genentech Inc Anticuerpos anti-bv8 y usos de los mismos.
CN102781964B (zh) 2009-12-28 2015-11-25 肿瘤疗法科学股份有限公司 抗cdh3抗体及其用途
US20110159588A1 (en) 2009-12-30 2011-06-30 Kui Lin Methods for Modulating a PDGF-AA Mediated Biological Response
JP6012473B2 (ja) 2010-01-11 2016-10-25 アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２００抗体を用いたヒトの処置における免疫調節効果のバイオマーカー
WO2011086179A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosis and treatment of cutaneous t cell lymphomas
WO2011097527A2 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Xencor, Inc. Immunoprotection of therapeutic moieties using enhanced fc regions
WO2011100398A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
MX2012009318A (es) 2010-02-10 2012-09-07 Novartis Ag Metodos y compuestos para el crecimiento muscular.
AR080154A1 (es) * 2010-02-10 2012-03-14 Immunogen Inc Anticuerpos cd20 y su utilizacion
NZ601580A (en) 2010-02-11 2014-11-28 Alexion Pharma Inc Therapeutic methods using anti-cd200 antibodies
ES2519348T3 (es) 2010-02-18 2014-11-06 Genentech, Inc. Antagonistas de neurregulina y uso de los mismos en el tratamiento del cáncer
PE20130041A1 (es) 2010-02-18 2013-01-28 Bristol Myers Squibb Co Proteinas de dominio de andamiaje de fibronectina que se unen a interleucina 23 (il-23)
SG10201401123VA (en) 2010-02-23 2014-08-28 Genentech Inc Anti-Angiogenesis Therapy For The Treatment Of Ovarian Cancer
RU2545401C2 (ru) 2010-02-23 2015-03-27 Санофи Антитела к интегрину альфа-2 и их применения
AU2011221226A1 (en) 2010-02-23 2012-08-16 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
RU2617971C2 (ru) 2010-03-05 2017-04-28 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Антитела против csf-1r человека и их применение
CN102918061B (zh) 2010-03-05 2016-06-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 针对人csf-1r的抗体及其用途
KR101899835B1 (ko) 2010-03-24 2018-09-19 제넨테크, 인크. 항-ｌｒｐ６ 항체
TW201138821A (en) 2010-03-26 2011-11-16 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies
US20130108623A1 (en) 2010-03-29 2013-05-02 Zymeworks Inc Antibodies with Enhanced or Suppressed Effector Function
EP2796467B1 (en) 2010-03-31 2018-03-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Anti-CD40 antibodies
EP4450523A3 (en) 2010-04-02 2025-03-12 Amunix Pharmaceuticals, Inc. Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same
EP2374816B1 (en) 2010-04-07 2016-09-28 Agency For Science, Technology And Research Binding molecules against Chikungunya virus and uses thereof
KR20130070576A (ko) 2010-04-09 2013-06-27 노보자임스 바이오파마 디케이 에이/에스 알부민 유도체 및 변이체
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
DK2558491T3 (en) 2010-04-13 2018-10-15 Bristol Myers Squibb Co Fibronectin-based Scaffold domain proteins that bind PCSK9
WO2011133931A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Genentech, Inc. Use of il-27 antagonists for treating inflammatory bowel disease
WO2011133886A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Genentech, Inc. Production of heteromultimeric proteins
CN102958941A (zh) 2010-05-03 2013-03-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于肿瘤诊断和治疗的组合物和方法
TW201138808A (en) 2010-05-03 2011-11-16 Bristol Myers Squibb Co Serum albumin binding molecules
WO2011140151A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Dyax Corp. Antibodies against epidermal growth factor receptor (egfr)
WO2011140254A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Adimab, Llc Antibodies against epidermal growth factor receptor (egfr) and uses thereof
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
HRP20171095T4 (hr) 2010-05-25 2022-07-22 F. Hoffmann - La Roche Ag Postupci pročišćavanja polipeptida
EP3091028A1 (en) 2010-05-26 2016-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins having improved stability
US9169329B2 (en) 2010-06-01 2015-10-27 Ludwig Institute For Cancer Research Antibodies directed to the receptor tyrosine kinase c-Met
EP3957653A1 (en) 2010-06-02 2022-02-23 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Humanized monoclonal antibodies and methods of use
WO2011153243A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer
NZ701208A (en) 2010-06-03 2016-05-27 Genentech Inc Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses thereof
CA3220104A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
CN103080136B (zh) 2010-06-18 2015-08-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗Axl抗体及使用方法
NZ603581A (en) 2010-06-19 2015-05-29 Sloan Kettering Inst Cancer Anti-gd2 antibodies
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
WO2012010582A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Roche Glycart Ag Anti-cxcr5 antibodies and methods of use
SG187592A1 (en) 2010-07-23 2013-03-28 Univ Boston Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
KR20130045914A (ko) 2010-08-03 2013-05-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 만성 림프구성 백혈병(cll) 생체지표
KR20130100118A (ko) 2010-08-03 2013-09-09 아비에 인코포레이티드 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
CA2807552A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
EP2603237A4 (en) 2010-08-12 2014-05-21 Theraclone Sciences Inc ANTI-HEMAGGLUTININE ANTIBODY COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR USE
PE20171512A1 (es) 2010-08-13 2017-10-20 Roche Glycart Ag Anticuerpos anti-fap
BR112013002444A2 (pt) 2010-08-13 2016-05-24 Roche Glycart Ag anticorpo, polinucleotídeo e polipeotídeo isolados, composição, vetor, cécula hospedeira, conjulgado de anticorpo, formulação farmacêutica, uso do anticorpo, métodos para produzir um anticorpo, tratar um indivíduo, induzir a lise celular de uma célula tumorosa e diagnosticar uma doença em um indivíduo
CN104474546A (zh) 2010-08-13 2015-04-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于疾病治疗的针对IL-1β和IL-18的抗体
CN103068846B9 (zh) 2010-08-24 2016-09-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 包含二硫键稳定性Fv片段的双特异性抗体
JPWO2012026615A1 (ja) 2010-08-25 2013-10-28 株式会社オーダーメードメディカルリサーチ がん細胞を用いた抗体の製造方法
US9046513B2 (en) 2010-08-26 2015-06-02 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
SG10201506782XA (en) 2010-08-27 2015-10-29 Stem Centrx Inc Notum protein modulators and methods of use
CA3201524C (en) 2010-08-31 2026-01-13 International Aids Vaccine Initiative Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies
SG10201408229WA (en) 2010-08-31 2015-02-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
CN106620693A (zh) 2010-09-03 2017-05-10 艾伯维施特姆森特克斯有限责任公司 新型调节剂及使用方法
WO2012030512A1 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Percivia Llc. Flow-through protein purification process
ES2874306T3 (es) 2010-09-29 2021-11-04 Agensys Inc Conjugados de anticuerpos y fármacos (CAF) que se unen a las proteínas 191P4D12
EP2857499A1 (en) 2010-10-01 2015-04-08 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
US8481680B2 (en) 2010-10-05 2013-07-09 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
WO2012045281A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. Diagnostic and therapeutic uses of moesin fragments
EP2624851B1 (en) 2010-10-08 2016-11-30 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd Moesin fragments and uses thereof
CN103327997B (zh) 2010-10-08 2015-09-02 上海科新生物技术股份有限公司 膜突蛋白调节剂及其用途
CA2814026C (en) 2010-10-08 2017-07-11 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. Moesin fragments associated with aplastic anemia
KR101571940B1 (ko) 2010-10-08 2015-11-25 상하이 켁신 바이오테크 씨오., 엘티디. 면역성 혈소판 감소증과 관련된 모에신 단편
KR102049223B1 (ko) 2010-11-04 2019-11-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 항－ｉｌ－２３ 항체
KR101933197B1 (ko) 2010-11-08 2018-12-27 제넨테크, 인크. 피하 투여용 항―ｉｌ―6 수용체 항체
AU2011326564A1 (en) 2010-11-10 2013-05-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for neural disease immunotherapy
JP2014505666A (ja) 2010-11-18 2014-03-06 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 癌治療のための降圧剤の組成物および使用
PH12013501137A1 (en) 2010-12-08 2021-06-02 Abbvie Stemcentrx Llc Novel modulators and methods of use
KR101615420B1 (ko) 2010-12-16 2016-04-26 제넨테크, 인크. Th2 억제에 관한 진단 및 치료
AU2011349443B2 (en) 2010-12-20 2015-12-24 Genentech, Inc. Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates
EP2655411A1 (en) 2010-12-22 2013-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold domain proteins that bind il-23
CN103261230A (zh) 2010-12-22 2013-08-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗pcsk9抗体及使用方法
AU2011349049B2 (en) 2010-12-22 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Modified antibody with improved half-life
EP2655413B1 (en) 2010-12-23 2019-01-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
EP3252076B1 (en) 2011-01-14 2019-09-04 The Regents Of The University Of California Diagnostic use of antibodies against ror-1 protein
AR085138A1 (es) 2011-02-04 2013-09-11 Genentech Inc VARIANTES DE Fc Y METODOS PARA SU PRODUCCION
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
AU2012217867A1 (en) 2011-02-14 2013-09-05 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
SA112330278B1 (ar) 2011-02-18 2015-10-09 ستيم سينتركس، انك. مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام
CN103619876A (zh) 2011-03-10 2014-03-05 Hco抗体股份有限公司 双特异性三链抗体样分子
US8609818B2 (en) 2011-03-10 2013-12-17 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
AU2012229188A1 (en) 2011-03-15 2013-09-26 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
TWI622597B (zh) 2011-03-28 2018-05-01 賽諾菲公司 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白
LT2691417T (lt) 2011-03-29 2018-10-25 Roche Glycart Ag Antikūno fc variantai
CA2831613A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
CA2828890A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Genentech, Inc. Anti-fgfr4 antibodies and methods of use
EP3415528B1 (en) 2011-04-13 2021-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Fc fusion proteins comprising novel linkers or arrangements
RU2013150331A (ru) 2011-04-20 2015-05-27 Рош Гликарт Аг СПОСОБ И УСТРОЙСТВА ДЛЯ рН-ЗАВИСИМОГО ПРОХОЖДЕНИЯ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА
CA2833404A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Garvan Institute Of Medical Research Modified variable domain molecules and methods for producing and using them b
AU2012250924B2 (en) 2011-05-02 2017-05-25 Immunomedics, Inc. Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration
WO2012154983A2 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Biocare Medical, Llc Systems and methods for anti-pax8 antibodies
JP6400470B2 (ja) 2011-05-16 2018-10-03 ジェネロン（シャンハイ）コーポレイション リミテッド 多重特異性Ｆａｂ融合タンパク質および使用法
WO2012158704A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Genentech, Inc. Fgfr1 agonists and methods of use
EP2714713B1 (en) 2011-05-26 2018-05-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Purification of anti-cd20 antibodies
US8691231B2 (en) 2011-06-03 2014-04-08 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of tumors expressing predominantly high affinity EGFR ligands or tumors expressing predominantly low affinity EGFR ligands with monoclonal and oligoclonal anti-EGFR antibodies
EP2714735B1 (en) 2011-06-03 2021-07-21 XOMA Technology Ltd. Antibodies specific for tgf-beta
ES2929575T3 (es) 2011-06-06 2022-11-30 Novo Nordisk As Anticuerpos terapéuticos
RU2011122942A (ru) 2011-06-08 2012-12-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" Новые ингибиторы киназ
EP2537933A1 (en) 2011-06-24 2012-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines
EP2724157B1 (en) 2011-06-27 2017-03-08 Valneva Method for screening cells
RU2013155695A (ru) 2011-06-30 2015-08-10 Дженентек, Инк. Препараты антител против с-мет
JP2013040160A (ja) 2011-07-01 2013-02-28 Genentech Inc 自己免疫疾患を治療するための抗ｃｄ８３アゴニスト抗体の使用
BR112013033944A2 (pt) * 2011-07-06 2017-12-19 Morphosys Ag combinação sinérgica
WO2013012733A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Biogen Idec Ma Inc. Heterodimeric fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto
US20130022551A1 (en) 2011-07-22 2013-01-24 Trustees Of Boston University DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS
AR087364A1 (es) * 2011-07-29 2014-03-19 Pf Medicament Anticuerpo anti-cxcr4 y su uso para la deteccion y dianostico de canceres
WO2013025446A2 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
JP2014525412A (ja) 2011-08-17 2014-09-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 難治性腫瘍における血管新生の阻害
BR112014003431A2 (pt) 2011-08-17 2017-06-13 Genentech Inc anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, agente farmacêutico, uso do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo que tem câncer e método de aumento de tempo para recorrência de tumor
JP2014534806A (ja) 2011-08-23 2014-12-25 ロシュ グリクアート アーゲー 抗ｍｃｓｐ抗体
KR101886983B1 (ko) 2011-08-23 2018-08-08 로슈 글리카트 아게 2 개의 ｆａｂ 단편을 포함하는 fc-부재 항체 및 이용 방법
KR101870555B1 (ko) 2011-08-23 2018-06-22 로슈 글리카트 아게 T 세포 활성화 항원 및 종양 항원에 대해 특이적인 이중특이적 항체 및 이의 사용 방법
WO2013033069A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Theraclone Sciences, Inc. Human rhinovirus (hrv) antibodies
US20130058947A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Stem Centrx, Inc Novel Modulators and Methods of Use
AU2012305807B2 (en) 2011-09-09 2015-08-20 Department of Medical Sciences (DMSc) Dengue-virus serotype neutralizing antibodies
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
CN103930781A (zh) 2011-09-15 2014-07-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 促进分化的方法
AU2012312515A1 (en) 2011-09-19 2014-03-13 Genentech, Inc. Combination treatments comprising c-met antagonists and B-raf antagonists
HK1200850A1 (en) 2011-09-23 2015-08-14 罗氏格黎卡特股份公司 Bispecific anti-egfr/anti igf-1r antibodies
EP2748198A2 (en) 2011-09-27 2014-07-02 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Method of treating multiple sclerosis by intrathecal depletion of b cells and biomarkers to select patients with progressive multiple sclerosis
PT3682905T (pt) 2011-10-03 2022-04-07 Modernatx Inc Nucleósidos, nucleótidos e ácidos nucleicos modificados e respetivas utilizações
US20130089562A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Genenthech, Inc. Methods of treating liver conditions using notch2 antagonists
SI2766397T1 (sl) 2011-10-11 2018-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Izboljšano sestavljanje bispecifičnih protiteles
PE20141562A1 (es) 2011-10-14 2014-11-12 Genentech Inc Anticuerpos anti-htra1 y metodos de uso
US9358250B2 (en) 2011-10-15 2016-06-07 Genentech, Inc. Methods of using SCD1 antagonists
US20140288279A1 (en) 2011-10-21 2014-09-25 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) M-DC8+ Monocyte Depleting Agent for the Prevention or the Treatment of a Condition Associated with a Chronic Hyperactivation of the Immune System
US9790280B2 (en) 2011-10-26 2017-10-17 Elanco Tiergesundheit Ag Monoclonal canine CD20 antibodies and methods of use
KR20140097205A (ko) 2011-10-28 2014-08-06 제넨테크, 인크. 흑색종을 치료하는 치료 조합물 및 방법
CN104203982B (zh) 2011-10-28 2018-08-31 特瓦制药澳大利亚私人有限公司 多肽构建体及其用途
US9522951B2 (en) 2011-10-31 2016-12-20 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin binding domains with reduced immunogenicity
KR20140091721A (ko) 2011-11-02 2014-07-22 제넨테크, 인크. 오버로드 및 용리 크로마토그래피
SI2780373T1 (sl) 2011-11-16 2019-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Protitelesa proti IL-36R
HK1200842A1 (en) 2011-11-18 2015-08-14 Albumedix Ltd Proteins with improved half-life and other properties
SG11201402485UA (en) 2011-11-21 2014-06-27 Genentech Inc Purification of anti-c-met antibodies
BR112014013205A2 (pt) 2011-12-01 2020-10-27 Protevobio, Inc. proteína de fusão, seu uso e seu método de produção, composição farmacêutica, ácido nucleico, e kit
US9192664B2 (en) 2011-12-05 2015-11-24 Immunomedics, Inc. Therapeutic use of anti-CD22 antibodies for inducing trogocytosis
US9757458B2 (en) 2011-12-05 2017-09-12 Immunomedics, Inc. Crosslinking of CD22 by epratuzumab triggers BCR signaling and caspase-dependent apoptosis in hematopoietic cancer cells
MX356337B (es) 2011-12-15 2018-05-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra csf-1r humano y sus usos.
ES2923757T3 (es) 2011-12-16 2022-09-30 Modernatx Inc Composiciones de ARNm modificado
WO2013096812A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Genentech, Inc. Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
AR089529A1 (es) 2011-12-30 2014-08-27 Abbvie Inc Proteinas de union especificas duales dirigidas contra il-13 y/o il-17
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
EP2802601B1 (en) 2012-01-09 2019-11-13 The Scripps Research Institute Humanized antibodies with ultralong cdr3s
US20140050720A1 (en) 2012-01-09 2014-02-20 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
RU2014133547A (ru) 2012-01-18 2016-03-10 Дженентек, Инк. Способы применения модуляторов fgf19
SG10201601747XA (en) 2012-01-18 2016-04-28 Genentech Inc Anti-LRP5 Antibodies And Methods Of Use
WO2013116287A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Genentech, Inc. Anti-ig-e m1' antibodies and methods using same
WO2013116686A1 (en) 2012-02-02 2013-08-08 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to targeted cancer therapy
ME03512B (me) 2012-02-06 2020-04-20 Inhibrx Inc Cd47 antitijela i postupci za njihovu upotrebu
MX2014009565A (es) 2012-02-10 2014-11-10 Genentech Inc Anticuerpos monocatenarios y otros heteromultimeros.
BR112014019741A2 (pt) 2012-02-11 2020-12-22 Genentech, Inc Usos de um antagonista da via wnt, uso de uma terapia anticâncer, método de identificação de um indivíduo com câncer, métodos para prever, método de inibição da proliferação de uma célula de câncer, uso de um antagonista da translocação de r-spondina e antagonista da translocação de r-spondina isolado
KR102069397B1 (ko) 2012-02-15 2020-01-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｆｃ-수용체 기재 친화성 크로마토그래피
RU2691698C2 (ru) 2012-02-24 2019-06-17 ЭББВИ СТЕМСЕНТРКС ЭлЭлСи Антитела против sez6 и способы их применения
CN104520324A (zh) 2012-02-24 2015-04-15 施特姆森特Rx股份有限公司 Dll3调节剂及其使用方法
WO2013151664A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of proteins
EP3330283A3 (en) 2012-03-16 2018-07-11 Albumedix A/S Albumin variants
HUE037613T2 (hu) 2012-03-29 2018-09-28 Novimmune Sa Anti-TLR4 antitestek és azok felhasználása
US10316103B1 (en) 2012-03-30 2019-06-11 Biocare Medical, Llc Systems and methods for anti-Uroplakin III antibodies
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US10501512B2 (en) 2012-04-02 2019-12-10 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
PE20150605A1 (es) 2012-04-27 2015-05-28 Cytomx Therapeutics Inc Anticuerpos activables que se unen al receptor del factor de crecimiento epidermico
KR20150006000A (ko) 2012-05-01 2015-01-15 제넨테크, 인크. 항-pmel17 항체 및 면역접합체
CN104364369B (zh) 2012-05-02 2018-09-07 生命技术公司 哺乳动物细胞中使用独特的高密度生长和转染培养基与表达增强剂对的高产量瞬时表达
CN109206516A (zh) 2012-05-03 2019-01-15 勃林格殷格翰国际有限公司 抗IL-23p19抗体
AU2013256010B2 (en) 2012-05-04 2018-01-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Affinity matured anti-CCR4 humanized monoclonal antibodies and methods of use
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
AR091462A1 (es) 2012-06-15 2015-02-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-pcsk9, formulaciones, dosificacion y metodos de uso
ES2597228T3 (es) 2012-06-27 2017-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la selección y la producción de entidades de objetivación, como dianas, altamente selectivas y multiespecíficas, personalizadas, las cuales contienen por lo menos dos entidades de unión diferentes, y utilización de éstas
CA2871386A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for the selection and production of tailor-made, selective and multi-specific therapeutic molecules comprising at least two different targeting entities and uses thereof
KR20150030744A (ko) 2012-06-27 2015-03-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 표적에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합 단위를 포함하는 항체 Ｆｃ－영역 접합체의 제조 방법 및 그의 용도
EP2869837B1 (en) 2012-07-04 2016-09-14 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-theophylline antibodies and methods of use
MX354303B (es) 2012-07-04 2018-02-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos de anti-biotina y metodos de uso.
SG11201407420RA (en) 2012-07-04 2015-02-27 Hoffmann La Roche Covalently linked antigen-antibody conjugates
KR20150027829A (ko) 2012-07-09 2015-03-12 제넨테크, 인크. 항-cd22 항체를 포함하는 면역접합체
CA2874904A1 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti-cd22 antibodies
BR112015000437A2 (pt) 2012-07-09 2017-06-27 Genentech Inc imunoconjugados, formulação farmacêutica, métodos de tratamento e de inbir a proliferação de uma célula
AU2013288932A1 (en) 2012-07-09 2014-12-11 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti - CD79b antibodies
SI3495387T1 (sl) 2012-07-13 2021-12-31 Roche Glycart Ag Bispecifična protitelesa proti VEGF/proti ANG-2 in njihova uporaba pri zdravljenju bolezni očesnih žil
EP3613765B1 (en) 2012-08-03 2024-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibody against repulsive guidance molecule b (rgmb)
AU2013302696B9 (en) 2012-08-14 2018-08-09 Ibc Pharmaceuticals, Inc. T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease
US9914956B2 (en) 2012-08-18 2018-03-13 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
TR201900694T4 (tr) 2012-08-23 2019-02-21 Agensys Inc 158p1d7 proteinlerine bağlanan antikor ilaç konjugatları (adc).
RS58801B1 (sr) 2012-09-13 2019-07-31 Bristol Myers Squibb Co Skafold domenski proteini na bazi fibronektina koji se vezuju za miostatin
WO2014047342A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dynamic bh3 profiling
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
ES2682345T3 (es) 2012-09-27 2018-09-20 Biocare Medical, Llc Sistemas y procedimientos de anticuerpos antiuroplaquina II
BR112015007672A2 (pt) 2012-10-04 2017-08-08 Dana Farber Cancer Inst Inc anticorpos anti-pd-l1 monoclonais humanos e métodos de uso
MX2015003616A (es) 2012-10-08 2015-06-05 Roche Glycart Ag Anticuerpos sin fc que comprenden dos fragmentos fab y metodos de uso.
PE20151179A1 (es) 2012-11-01 2015-09-12 Abbvie Inc Inmunoglobulinas de dominio variable dual anti-vegf/dll4 y usos de las mismas
JP6506024B2 (ja) 2012-11-05 2019-04-24 全薬工業株式会社 抗体又は抗体組成物の製造方法
CA2890766A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Novozymes Biopharma Dk A/S Albumin variants
CN104755500B (zh) 2012-11-08 2020-10-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 结合HER3 β-发夹的HER3抗原结合蛋白
BR112015010817A8 (pt) 2012-11-13 2018-01-23 Genentech Inc anticorpos anti-hemaglutinina isolado, método de tratamento, inibição ou prevenção de infecções, composição, composição farmacêutica, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método de produção de anticorpos e uso do anticorpo anti-hemaglutinina
JP2015537212A (ja) 2012-11-15 2015-12-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド イオン強度媒介のｐｈ勾配イオン交換クロマトグラフィー
PT3199552T (pt) 2012-11-20 2020-03-25 Sanofi Sa Anticorpos anti-ceacam5 e suas utilizações
PT2922554T (pt) 2012-11-26 2022-06-28 Modernatx Inc Arn modificado nas porções terminais
RU2693078C2 (ru) 2012-12-03 2019-07-01 Новиммун С.А. Анти-cd47 антитела и способы их применения
CN107753954A (zh) 2012-12-13 2018-03-06 免疫医疗公司 功效改进且毒性降低的抗体与sn‑38的免疫缀合物的剂量
US10413539B2 (en) 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
US10137196B2 (en) 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
WO2015012904A2 (en) 2012-12-13 2015-01-29 Immunomedics, Inc. Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
US10206918B2 (en) 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
US10744129B2 (en) 2012-12-13 2020-08-18 Immunomedics, Inc. Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2
US12310958B2 (en) 2012-12-13 2025-05-27 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US20240148873A1 (en) 2012-12-13 2024-05-09 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and sn-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US9931417B2 (en) 2012-12-13 2018-04-03 Immunomedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2014100220A2 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Biocare Medical, Llc Antibody cocktail systems and methods for classification of histologic subtypes in lung cancer
SG11201504920SA (en) 2012-12-27 2015-07-30 Sanofi Sa Anti-lamp1 antibodies and antibody drug conjugates, and uses thereof
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
WO2014116749A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Genentech, Inc. Anti-hcv antibodies and methods of using thereof
US20150361159A1 (en) 2013-02-01 2015-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins
SG10201706383XA (en) 2013-02-06 2017-09-28 Inhibrx Lp Non-platelet depleting and non-red blood cell depleting cd47 antibodies and methods of use thereof
WO2014128235A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
ES2731681T3 (es) 2013-02-22 2019-11-18 Abbvie Stemcentrx Llc Conjugados de anticuerpo anti-DLL3 y PBD y usos de los mismos
MX2015010789A (es) 2013-02-26 2015-11-26 Roche Glycart Ag Anticuerpos anti-pcsm.
DK2962113T3 (da) 2013-02-28 2019-07-01 Biocare Medical Llc Systemer og fremgangsmåder med anti-p40-antistoffer
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
HK1212613A1 (zh) 2013-03-13 2016-06-17 豪夫迈‧罗氏有限公司 具有降低的氧化的配制物
US20140314778A1 (en) 2013-03-13 2014-10-23 Genentech, Inc. Formulations with reduced oxidation
MX365567B (es) 2013-03-13 2019-06-07 Genentech Inc Formulaciones de anticuerpo.
US20160152686A1 (en) 2013-03-13 2016-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold domains linked to serum albumin or moiety binding thereto
US10653779B2 (en) 2013-03-13 2020-05-19 Genentech, Inc. Formulations with reduced oxidation
SG11201507043SA (en) 2013-03-13 2015-10-29 Genentech Inc Formulations with reduced oxidation
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
EP2968565A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
MX2015010777A (es) 2013-03-14 2016-04-25 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-b7-h4.
CA2903589A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Cell culture media and methods of antibody production
AU2014228772B2 (en) 2013-03-15 2019-02-28 Memorial Sloan Kettering Cancer Center High affinity anti-GD2 antibodies
SG10201809452RA (en) 2013-03-15 2018-11-29 Genentech Inc Cell culture compositions with antioxidants and methods for polypeptide production
HK1214533A1 (zh) 2013-03-15 2016-07-29 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
MX2015011444A (es) 2013-03-15 2015-12-16 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento del cancer hepatico.
BR112015021521A2 (pt) 2013-03-15 2017-10-10 Genentech Inc anticorpos anti-crth2 e métodos para seu uso
WO2014143739A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof
US10035859B2 (en) 2013-03-15 2018-07-31 Biogen Ma Inc. Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof
MX374811B (es) 2013-03-15 2025-03-06 Ac Immune Sa Anticuerpos anti-tau y métodos de uso.
AU2014227732A1 (en) 2013-03-15 2015-09-17 Abbvie Inc. Dual specific binding proteins directed against IL-1 beta and IL-17
KR20150131269A (ko) 2013-03-15 2015-11-24 제넨테크, 인크. Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법
EP4292657A3 (en) 2013-03-15 2024-03-20 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Flavivirus neutralizing antibodies and methods of use thereof
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
US20160030384A1 (en) 2013-04-09 2016-02-04 Boston Biomedical, Inc. 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan -4,9-dione for use on treating cancer
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
CA2904805A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use
WO2014179657A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Eleven Biotherapeutics, Inc. Albumin variants binding to fcrn
SG11201509566RA (en) 2013-05-20 2015-12-30 Genentech Inc Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
BR112015030514A2 (pt) 2013-06-04 2017-08-29 Cytomx Therapeutics Inc Composições e métodos para conjugação de anticorpos ativáveis
WO2014210397A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Academia Sinica Rm2 antigens and use thereof
EP3013347B1 (en) 2013-06-27 2019-12-11 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
KR102251127B1 (ko) 2013-07-12 2021-05-11 제넨테크, 인크. 이온 교환 크로마토그래피 입력 최적화의 설명
JP6687520B2 (ja) 2013-07-18 2020-04-22 トーラス バイオサイエンシズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 極めて長い相補性決定領域を有するヒト化抗体
WO2015017146A2 (en) 2013-07-18 2015-02-05 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
US11253606B2 (en) 2013-07-23 2022-02-22 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
JP6693872B2 (ja) 2013-07-25 2020-05-13 シトムクス セラピューティクス，インコーポレイティド 多重特異性抗体、多重特異性活性化可能抗体、及びそれらの使用方法
SG11201600666SA (en) * 2013-07-30 2016-02-26 Sbi Biotech Co Ltd Medicament comprising anti-phospholipase d4 antibody
AR097161A1 (es) 2013-08-01 2016-02-24 Agensys Inc Conjugados de fármacos anticuerpo (adc) que se unen a las proteínas cd37
MX2016001854A (es) 2013-08-12 2016-09-06 Genentech Inc Composiciones y metodo para tratar condiciones asociadas con el complemento.
AU2014306564B2 (en) 2013-08-14 2019-10-17 Antlera Therapeutics Inc. Antibodies against frizzled proteins and methods of use thereof
CA2922529A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Stemcentrx, Inc. Novel sez6 modulators and methods of use
JP2016531915A (ja) 2013-08-28 2016-10-13 ステムセントリックス， インコーポレイテッド 部位特異的抗体コンジュゲーション方法および組成物
EP3041593B1 (en) 2013-09-05 2025-01-29 F. Hoffmann-La Roche AG Method of cleaning a chromatography material for its reuse
EP3041484B1 (en) 2013-09-06 2021-03-03 Academia Sinica Human inkt cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
SG11201601823TA (en) 2013-09-13 2016-04-28 Genentech Inc Methods and compositions comprising purified recombinant polypeptides
PL3044323T3 (pl) 2013-09-13 2022-06-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Sposoby wykrywania i ilościowego oznaczania białka komórki gospodarza w liniach komórkowych
EP3046588B1 (en) 2013-09-17 2022-03-02 OBI Pharma, Inc. Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment
BR112016004450A2 (pt) 2013-09-17 2017-10-17 Genentech Inc métodos para tratar uma doença, para aumentar a eficácia de um tratamento, para adiar e/ou prevenir desenvolvimento da reincidência e/ou resistência de uma doença, para aumentar a sensibilidade a um inibidor, para estender o período de sensibilidade a um inibidor e para estender a duração de resposta a um inibidor
AU2014323526B2 (en) 2013-09-19 2020-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of BH3 profiling
KR20250051130A (ko) 2013-09-25 2025-04-16 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 매트릭스 메탈로프로테이나제 기질 및 다른 절단성 모이어티 및 이의 사용 방법
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
DK3049441T3 (da) 2013-09-27 2020-02-03 Hoffmann La Roche Anti-PDL1-antistofformuleringer
US10023626B2 (en) 2013-09-30 2018-07-17 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
US9816997B2 (en) 2013-10-03 2017-11-14 Biocare Medical, Llc Anti-SOX10 antibody systems and methods
KR20160067219A (ko) 2013-10-03 2016-06-13 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 저밀도 지단백질 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드
WO2015054427A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Tm4sf1 binding proteins and methods of using same
US20150147333A1 (en) 2013-10-18 2015-05-28 Genentech, Inc. Anti-rspo antibodies and methods of use
US9540440B2 (en) 2013-10-30 2017-01-10 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antibodies that bind epidermal growth factor receptor and methods of use thereof
AP2016009222A0 (en) 2013-11-04 2016-05-31 Glenmark Pharmaceuticals Sa Production of t cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins
RU2016119491A (ru) 2013-11-04 2017-12-11 Пфайзер Инк. Конъюгаты антитела к efna4 с лекарственным средством
AU2014346792A1 (en) 2013-11-06 2016-06-02 Abbvie Stemcentrx Llc Novel anti-claudin antibodies and methods of use
WO2015068781A1 (ja) 2013-11-06 2015-05-14 国立大学法人大阪大学 インフルエンザウイルスａ型のグループ１に対して広域な中和活性を有する抗体
EP3068797B1 (en) 2013-11-11 2020-01-08 Wake Forest University Health Sciences Constructs for multi-valent targeting of tumors
KR20210125114A (ko) 2013-12-09 2021-10-15 알라코스 인크. 항-Siglec-8 항체 및 그의 사용 방법
WO2015089283A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Cytomx Therapeutics, Inc. Antibodies that bind activatable antibodies and methods of use thereof
AR098743A1 (es) 2013-12-13 2016-06-08 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd33
US20150210772A1 (en) 2013-12-17 2015-07-30 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody
MX2016007965A (es) 2013-12-17 2016-10-28 Genentech Inc Terapia de combinacion que comprende agonistas de union a ox40 y antagonistas de union al eje pd-1.
ES2763429T5 (es) 2013-12-17 2023-06-21 Hoffmann La Roche Procedimientos de tratamiento de cánceres usando antagonistas de la unión al eje de PD-1 y taxanos
TWI728373B (zh) 2013-12-23 2021-05-21 美商建南德克公司 抗體及使用方法
WO2015101586A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific anti-hapten/anti-blood brain barrier receptor antibodies, complexes thereof and their use as blood brain barrier shuttles
EP3089758B1 (en) 2014-01-03 2021-01-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Covalently linked helicar-anti-helicar antibody conjugates and uses thereof
BR112016014945A2 (pt) 2014-01-03 2018-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag conjugado, formulação farmacêutica e uso
WO2016114819A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
KR20160104727A (ko) 2014-01-16 2016-09-05 아카데미아 시니카 암의 치료 및 검출을 위한 조성물 및 방법
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
WO2015112909A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Genentech, Inc. Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates
EP3628328B1 (en) 2014-01-31 2022-09-14 Cytomx Therapeutics Inc. Matriptase and u-plasminogen activator substrates and other cleavable moieties and methods of use thereof
WO2015116902A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Genentech, Inc. G-protein coupled receptors in hedgehog signaling
CA2934965A1 (en) 2014-01-31 2016-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel anti-baff antibodies
US20170044232A1 (en) 2014-02-04 2017-02-16 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
SI3105253T1 (sl) 2014-02-12 2018-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa anti-Jagged1 in načini njihove uporabe
EP3107576A4 (en) 2014-02-21 2017-09-06 Abbvie Stemcentrx LLC Anti-dll3 antibodies and drug conjugates for use in melanoma
ES2978993T3 (es) 2014-02-21 2024-09-23 Ibc Pharmaceuticals Inc Terapia de enfermedades mediante la inducción de la respuesta inmunitaria a las células que expresan Trop-2
JP2017507939A (ja) 2014-02-21 2017-03-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｉｌ−１３／ｉｌ−１７二重特異性抗体及びその使用
CA2935748A1 (en) 2014-02-25 2015-09-03 Immunomedics, Inc. Humanized rfb4 anti-cd22 antibody
JP6825909B2 (ja) 2014-02-28 2021-02-03 アラコス インコーポレイテッド シグレック−８関連疾患を処置するための方法および組成物
EP3116891B1 (en) 2014-03-10 2020-02-12 Richter Gedeon Nyrt. Immunoglobulin purification using pre-cleaning steps
SG11201607519VA (en) 2014-03-14 2016-10-28 Genentech Inc Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
US9738702B2 (en) 2014-03-14 2017-08-22 Janssen Biotech, Inc. Antibodies with improved half-life in ferrets
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
EP3119804A2 (en) 2014-03-19 2017-01-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Immunogenetic restriction on elicitation of antibodies
SG11201607818WA (en) 2014-03-20 2016-10-28 Bristol Myers Squibb Co Stabilized fibronectin based scaffold molecules
AU2015231170B2 (en) 2014-03-20 2019-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Serum albumin-binding fibronectin type III domains
RU2688349C2 (ru) 2014-03-21 2019-05-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг In vitro прогнозирование времени полужизни антител in vivo
EP3122900A1 (en) 2014-03-24 2017-02-01 F. Hoffmann-La Roche AG Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
CN103897059B (zh) * 2014-03-27 2016-03-23 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 抗cd20抗原的抗体l5h7及其应用
TWI797430B (zh) 2014-03-27 2023-04-01 中央研究院 反應性標記化合物及其用途
SG11201607969XA (en) 2014-03-31 2016-10-28 Genentech Inc Anti-ox40 antibodies and methods of use
KR20160146747A (ko) 2014-03-31 2016-12-21 제넨테크, 인크. 항혈관신생제 및 ox40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법
WO2015164865A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Middle east respiratory syndrome coronavirus neutralizing antibodies and methods of use thereof
SMT202100146T1 (it) 2014-04-30 2021-05-07 Pfizer Coniugati di anticorpo anti-ptk7-farmaco
PL3140392T3 (pl) 2014-05-06 2023-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Produkcja białek heteromultimerycznych z wykorzystaniem komórek ssaków
JP2017522861A (ja) 2014-05-22 2017-08-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｇｐｃ３抗体及びイムノコンジュゲート
KR20170005016A (ko) 2014-05-23 2017-01-11 제넨테크, 인크. MiT 바이오마커 및 그의 사용 방법
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
EP4116329A1 (en) 2014-05-27 2023-01-11 Academia Sinica Anti-her2 glycoantibodies and uses thereof
JP2017518989A (ja) 2014-05-27 2017-07-13 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 抗ｃｄ２０糖操作抗体群およびその使用
KR20170010003A (ko) 2014-05-27 2017-01-25 아카데미아 시니카 박테로이드 기원의 푸코시다제 및 이의 사용 방법
JP7063538B2 (ja) 2014-05-28 2022-05-09 アカデミア シニカ 抗ＴＮＦα糖操作抗体群およびその使用
EP3613433B1 (en) 2014-05-30 2022-01-05 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-epidermal growth factor receptor (egfr) antibodies
WO2015191986A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
TWI695011B (zh) 2014-06-18 2020-06-01 美商梅爾莎納醫療公司 抗ｈｅｒ２表位之單株抗體及其使用之方法
US9580495B2 (en) 2014-06-24 2017-02-28 Immunomedics, Inc. Anti-histone therapy for vascular necrosis in severe glomerulonephritis
CN106687476B (zh) 2014-06-26 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 抗brdu抗体及使用方法
EP3166627A1 (en) 2014-07-11 2017-05-17 Genentech, Inc. Notch pathway inhibition
CN106604933B (zh) 2014-07-11 2021-08-10 文塔纳医疗系统公司 抗pd-l1抗体及其诊断用途
EP3172339A1 (en) 2014-07-24 2017-05-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Biomarkers useful in the treatment of il-23a related diseases
CA2955947A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-cd3 antibodies, activatable anti-cd3 antibodies, multispecific anti-cd3 antibodies, multispecific activatable anti-cd3 antibodies, and methods of using the same
US20170226209A1 (en) 2014-08-01 2017-08-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) An anti-cd45rc antibody for use as drug
TWI751102B (zh) 2014-08-28 2022-01-01 美商奇諾治療有限公司 對ｃｄ１９具專一性之抗體及嵌合抗原受體
DK3186284T3 (da) 2014-08-28 2022-05-09 Bioatla Inc Betinget aktive kimæriske antigenreceptorer til modificerede t-celler
EP3191500A4 (en) 2014-09-08 2018-04-11 Academia Sinica HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS
MA40579A (fr) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech Inc Anticorps anti-cll-1 et immunoconjugués
JP2017531620A (ja) 2014-09-12 2017-10-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド システイン操作抗体及びコンジュゲート
SI3191135T1 (sl) 2014-09-12 2021-01-29 Genentech, Inc. Anti-HER2 protitelesa in imunokonjugati
TW201625689A (zh) 2014-09-12 2016-07-16 建南德克公司 抗－ｂ７－ｈ４抗體及免疫結合物
ES2949173T3 (es) 2014-09-15 2023-09-26 Hoffmann La Roche Formulaciones de anticuerpo
CA2957148A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti-her2 antibodies and pyrrolobenzodiazepines
CA2979671C (en) 2014-09-23 2020-03-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates
RU2017115315A (ru) 2014-10-03 2018-11-08 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Антитела к рецептору глюкокортикоид-индуцированного фактора некроза опухоли (gitr) и способы их применения
CA2962949C (en) 2014-10-06 2024-03-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized cc chemokine receptor 4 (ccr4) antibodies and methods of use thereof
PL3204018T3 (pl) 2014-10-07 2022-01-03 Immunomedics, Inc. Neoadiuwantowe zastosowanie koniugatów przeciwciało-lek
JP2017536102A (ja) 2014-10-16 2017-12-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗アルファ−シヌクレイン抗体及び使用方法
CN107148283A (zh) 2014-10-31 2017-09-08 豪夫迈·罗氏有限公司 抗il‑17a和il‑17f交叉反应性抗体变体、包含其的组合物及其制备和使用方法
KR20170086540A (ko) 2014-11-03 2017-07-26 제넨테크, 인크. T 세포 면역 하위세트를 검출하기 위한 검정 및 그의 사용 방법
CA2966507A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
US10738078B2 (en) 2014-11-03 2020-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Use of caprylic acid precipitation for protein purification
US11773166B2 (en) 2014-11-04 2023-10-03 Ichnos Sciences SA CD3/CD38 T cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins and methods of their production
CA2961439A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-fgfr2/3 antibodies and methods using same
PT3215528T (pt) 2014-11-06 2019-10-11 Hoffmann La Roche Variantes da região fc com ligação modificada ao fcrn e métodos de utilização
WO2016073157A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
JP6929771B2 (ja) 2014-11-10 2021-09-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗インターロイキン−３３抗体及びその使用
ES2809455T3 (es) 2014-11-17 2021-03-04 Regeneron Pharma Métodos para tratamiento tumoral usando anticuerpo biespecífico CD3xCD20
CN106999583A (zh) 2014-11-17 2017-08-01 豪夫迈·罗氏有限公司 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法
EP3221364B1 (en) 2014-11-19 2020-12-16 Genentech, Inc. Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy
EP3221361B1 (en) 2014-11-19 2021-04-21 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use
JP6779876B2 (ja) 2014-11-19 2020-11-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗トランスフェリン受容体抗体及びその使用方法
JP6622814B2 (ja) 2014-11-25 2019-12-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ イメージングのための新規ｐｄ−ｌ１結合ポリペプチド
WO2016087416A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies
MX386587B (es) 2014-12-05 2025-03-19 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-CD79b Y MÉTODOS DE USO.
AU2015360903B2 (en) 2014-12-08 2021-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for upregulating immune responses using combinations of anti-RGMB and anti-PD-1 agents
SG11201703750XA (en) 2014-12-10 2017-06-29 Genentech Inc Blood brain barrier receptor antibodies and methods of use
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
MX381723B (es) 2014-12-17 2025-03-13 Hoffmann La Roche Metodos novedosos para conjugacion de polipeptido mediada por enzimas usando sortasa.
MX2017005774A (es) 2014-12-19 2017-07-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos antimiostatina, polipeptidos que contienen regiones fc variantes, y metodos de uso.
EA201791366A1 (ru) 2014-12-19 2018-02-28 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Антитела к c5 и способы их применения
EP3233920B1 (en) 2014-12-19 2020-08-26 Alkermes, Inc. Single chain fc fusion proteins
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US20160208018A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ror1
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
IL300408B2 (en) 2015-01-20 2025-11-01 Cytomx Therapeutics Inc Matrix metalloprotease-cleavable and serine protease cleavable substrates and methods of use thereof
US20180016327A1 (en) 2015-01-22 2018-01-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A Combination of Two or More Anti-C5 Antibodies and Methods of Use
TWI710571B (zh) 2015-01-24 2020-11-21 中央研究院 腫瘤標記及其使用方法
AU2015378564A1 (en) 2015-01-24 2017-07-13 Academia Sinica Novel glycan conjugates and methods of use thereof
CN114702581B (zh) 2015-01-30 2025-08-01 台湾地区“中央研究院” 增进抗体功效的通用糖型组合物及方法
KR20170120616A (ko) 2015-02-04 2017-10-31 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 염증성 질환의 치료 방법
CN107636170A (zh) 2015-02-04 2018-01-26 健泰科生物技术公司 突变型Smoothened及其使用方法
CN114773469B (zh) 2015-02-05 2025-12-19 中外制药株式会社 包含离子浓度依赖性的抗原结合结构域的抗体，fc区变体，il-8-结合抗体及其应用
MD1009Z (ro) * 2015-03-02 2016-09-30 Алёна НИКОРИЧ Metodă de determinare a predispunerii persoanei la dezvoltarea limfomului non-Hodgkin
WO2016141230A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Sirenas Llc Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
BR112017018365A2 (pt) 2015-03-13 2018-04-10 Bristol-Myers Squibb Company uso de lavagens alcalinas durante cromatografia para remoção de impurezas
MA42971A (fr) 2015-03-13 2018-08-15 Cytomx Therapeutics Inc Anticorps anti-pdl1, anticorps anti-pld1 activables, et leurs procédés d'utilisation
US20180105555A1 (en) 2015-03-20 2018-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Use of dextran for protein purification
CN114456272A (zh) 2015-04-03 2022-05-10 优瑞科生物技术公司 靶向afp肽/mhc复合体的构建体及其用途
MX2017012805A (es) 2015-04-07 2018-04-11 Genentech Inc Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso.
US11135282B2 (en) 2015-04-08 2021-10-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized influenza monoclonal antibodies and methods of use thereof
MX2017013156A (es) 2015-04-14 2018-02-21 Boehringer Ingelheim Int Metodos para tratar enfermedades.
AU2016252609B2 (en) 2015-04-20 2022-06-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
EP3286224A4 (en) 2015-04-22 2018-11-14 Immunomedics, Inc. Isolation, detection, diagnosis and/or characterization of circulating trop-2-positive cancer cells
WO2016171980A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Polypeptides targeting hiv fusion
CA2980189A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Genentech, Inc. Multispecific antigen-binding proteins
EP3286315B1 (en) 2015-04-24 2021-05-26 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of identifying bacteria comprising binding polypeptides
AU2016255749B2 (en) 2015-04-27 2021-10-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for assessing toxicity using Dynamic BH3 profiling
EP3778640A1 (en) 2015-05-01 2021-02-17 Genentech, Inc. Masked anti-cd3 antibodies and methods of use
EP3288977B1 (en) 2015-05-01 2021-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of mediating cytokine expression with anti ccr4 antibodies
BR112017023872A2 (pt) 2015-05-04 2018-07-24 Cytomx Therapeutics Inc anticorpos anti-cd166, anticorpos anti-cd166 ativáveis e métodos de uso dos mesmos
AU2016258988A1 (en) 2015-05-04 2017-12-07 Cytomx Therapeutics, Inc Anti-ITGa3 antibodies, activatable anti-ITGa3 antibodies, and methods of use thereof
TWI787796B (zh) 2015-05-04 2022-12-21 美商Ｃｙｔｏｍｘ生物製藥公司 抗ｃｄ７１抗體類、可活化之抗ｃｄ７１抗體類及使用彼等之方法
EA201792442A1 (ru) 2015-05-06 2018-06-29 Янссен Байотек, Инк. Биспецифические агенты, связывающие простатический специфический мембранный антиген (psma), и их применение
CN116196414A (zh) 2015-05-11 2023-06-02 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法
DK3294770T4 (da) 2015-05-12 2024-05-21 Hoffmann La Roche Terapeutiske og diagnostiske fremgangsmåder til cancer
DK3447075T3 (da) 2015-05-15 2023-11-13 Massachusetts Gen Hospital Antagonistiske antistoffer af antitumornekrosefaktorreceptor-superfamilien
HUE045585T2 (hu) 2015-05-18 2020-01-28 Tolero Pharmaceuticals Inc Megnövelt biológiai hozzáférhetõséggel rendelkezõ Alvocidib gyógyszer-elõanyagok
EP3297672B1 (en) 2015-05-21 2021-09-01 Harpoon Therapeutics, Inc. Trispecific binding proteins and methods of use
ES2823033T3 (es) 2015-05-28 2021-05-05 Genentech Inc Ensayo basado en células para detectar homodímeros anti-CD3
EP3302563A1 (en) 2015-05-29 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use
MX388405B (es) 2015-05-29 2025-03-19 Genentech Inc Un anticuerpo anti-pd-l1 para usarse en el tratamiento de cáncer en sujetos que tienen nivel medio o bajo de metilación en la región promotora pd-l1.
EP3303632B2 (en) 2015-05-29 2023-05-10 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CN114656573B (zh) 2015-05-30 2024-09-27 分子模板公司 去免疫化的志贺毒素a亚基支架和包含它们的细胞靶向分子
WO2016196935A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Boston Biomedical, Inc. Compositions comprising a cancer stemness inhibitor and an immunotherapeutic agent for use in treating cancer
NZ775762A (en) 2015-06-05 2025-02-28 Genentech Inc Anti-tau antibodies and methods of use
AU2016274585A1 (en) 2015-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies
EP3303397A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
US10323094B2 (en) 2015-06-16 2019-06-18 Genentech, Inc. Humanized and affinity matured antibodies to FcRH5 and methods of use
EP3310811B1 (en) 2015-06-16 2021-06-16 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
TW201718647A (zh) 2015-06-16 2017-06-01 建南德克公司 抗-cll-1抗體及使用方法
ES3043088T3 (en) 2015-06-17 2025-11-24 Hoffmann La Roche Anti-her2 antibodies and methods of use
HRP20260689T1 (hr) 2015-06-17 2026-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Postupci za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke primjenom antagonista vezivanja osi pd-1 i taksana
HK1254432A1 (zh) 2015-06-17 2019-07-19 Allakos Inc. 用於治疗纤维性疾病的方法和组合物
JP7021955B2 (ja) 2015-06-24 2022-03-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｅｒ２及び血液脳関門受容体に特異的な三重特異性抗体及び使用方法
AU2016282334B2 (en) 2015-06-24 2022-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity
PT3313443T (pt) 2015-06-25 2023-08-30 Immunomedics Inc Combinação de anticorpos anti-hla-dr ou anti-trop-2 com inibidores de microtúbulos, inibidores de parp, inibidores de bruton quinase ou inibidores de fosfoinositídeo 3-quinase melhora significativamente o resultado terapêutico no cancro
JP6980534B2 (ja) 2015-06-25 2021-12-15 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 造血幹細胞の増大、富化、および維持に関する方法および組成物
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
WO2017004091A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Genentech, Inc. Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation
ES2878316T3 (es) 2015-06-29 2021-11-18 Ventana Med Syst Inc Materiales y procedimientos para realizar ensayos histoquímicos de pro-epirregulina y anfirregulina humanas
PL3316885T3 (pl) 2015-07-01 2021-12-06 Immunomedics, Inc. Immunokoniugaty przeciwciało-sn-38 z linkerem cl2a
JP6865207B2 (ja) 2015-07-13 2021-04-28 ライフ テクノロジーズ コーポレーション Ｃｈｏ細胞における改善された一過性タンパク質発現のための系及び方法
AU2016301315C1 (en) 2015-08-03 2022-07-07 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
TW202440903A (zh) 2015-08-04 2024-10-16 美商再生元醫藥公司 補充牛磺酸之細胞培養基及用法（一）
HU231463B1 (hu) 2015-08-04 2024-01-28 Richter Gedeon Nyrt. Módszer rekombináns proteinek galaktóz tartalmának növelésére
MY188405A (en) 2015-08-05 2021-12-08 Janssen Biotech Inc Anti-cd154 antibodies and methods of using them
WO2017025458A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Gamamabs Pharma Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
ES2964640T3 (es) 2015-08-13 2024-04-08 Amgen Inc Filtración en profundidad cargada de proteínas de unión al antígeno
BR112018003179A2 (pt) 2015-08-20 2018-09-25 Albumedix As conjugados e variantes de albumina
EP3341415B1 (en) 2015-08-28 2021-03-24 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-hypusine antibodies and uses thereof
EP3344806A4 (en) 2015-09-04 2019-03-20 OBI Pharma, Inc. GLYCANARRAYS AND METHOD OF USE
TWI799366B (zh) 2015-09-15 2023-04-21 美商建南德克公司 胱胺酸結骨架平臺
TWI811716B (zh) 2015-09-18 2023-08-11 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 治療發炎性疾病之方法
HK1251480A1 (zh) 2015-09-21 2019-02-01 Aptevo Research And Development Llc Cd3结合多肽
JP6904947B2 (ja) 2015-09-22 2021-07-21 スプリング バイオサイエンス コーポレーション 抗ｏｘ４０抗体及びその診断用途
EP3353198B1 (en) 2015-09-23 2020-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glypican-3binding fibronectin based scafflold molecules
JP6959912B2 (ja) 2015-09-23 2021-11-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｖｅｇｆ抗体の最適化変異体
US10766946B2 (en) 2015-09-23 2020-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Fast-off rate serum albumin binding fibronectin type III domains
ES2768957T3 (es) 2015-09-24 2020-06-24 Abvitro Llc Composiciones de anticuerpos contra el VIH y métodos de uso
EP3353201B1 (en) 2015-09-25 2021-09-08 F. Hoffmann-La Roche AG Recombinant immunoglobulin heavy chains comprising a sortase conjugation loop and conjugates thereof
EP3353310B1 (en) 2015-09-25 2020-04-29 H. Hoffnabb-La Roche Ag Process for producing thioesters employing a sortase a
JP6998863B2 (ja) 2015-09-25 2022-02-04 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 深共融溶媒におけるソルターゼａを利用したアミド基転移
CN108138158B (zh) 2015-09-25 2021-11-09 豪夫迈·罗氏有限公司 可溶性分选酶a
SG10202007764TA (en) 2015-09-25 2020-09-29 Genentech Inc Anti-tigit antibodies and methods of use
WO2017059132A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 The General Hospital Corporation Methods of treating and diagnosing disease using biomarkers for bcg therapy
PE20181367A1 (es) 2015-09-30 2018-08-27 Janssen Biotech Inc Anticuerpos agonistas que se unen especificamente a cd40 humana y metodos de uso
SI3356404T1 (sl) 2015-10-02 2021-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa proti PD1 in postopki uporabe
MX2018003822A (es) 2015-10-02 2018-06-22 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecificos contra el cd20 humano y el receptor de transferrina humano y metodos de uso.
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
MA43028B1 (fr) 2015-10-02 2021-09-30 Hoffmann La Roche Anticorps bispécifiques pour pd1 et tim3
JP2018529747A (ja) 2015-10-06 2018-10-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多発性硬化症を治療するための方法
US11780848B2 (en) 2015-10-16 2023-10-10 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
WO2017066561A2 (en) 2015-10-16 2017-04-20 President And Fellows Of Harvard College Regulatory t cell pd-1 modulation for regulating t cell effector immune responses
CN116270646A (zh) 2015-10-16 2023-06-23 艾伯维公司 制备咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪类化合物及其固态形式的方法
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US12365689B2 (en) 2015-10-16 2025-07-22 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10604577B2 (en) 2015-10-22 2020-03-31 Allakos Inc. Methods and compositions for treating systemic mastocytosis
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
SI3368579T1 (sl) 2015-10-30 2022-04-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Tečajni modificirani fragmenti protitelesa in metode priprave
PT3370768T (pt) 2015-11-03 2022-04-21 Janssen Biotech Inc Anticorpos que se ligam especificamente ao pd-1 e seus usos
WO2017079768A1 (en) 2015-11-08 2017-05-11 Genentech, Inc. Methods of screening for multispecific antibodies
EP3383920B1 (en) 2015-11-30 2024-01-10 The Regents of the University of California Tumor-specific payload delivery and immune activation using a human antibody targeting a highly specific tumor cell surface antigen
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
IL313608A (en) 2015-12-09 2024-08-01 Hoffmann La Roche Antibody against CD20 type II to reduce the formation of antibodies against drugs
EP3389720A1 (en) 2015-12-18 2018-10-24 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
CN108401431B (zh) 2015-12-18 2022-01-25 中外制药株式会社 抗-c5抗体及使用方法
EA201891420A1 (ru) 2015-12-18 2019-02-28 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Антитела к миостатину, полипептиды, содержащие варианты fc-областей, и способы их применения
SG10202103844WA (en) 2015-12-30 2021-06-29 Genentech Inc Use of tryptophan derivatives for protein formulations
US10525137B2 (en) 2015-12-30 2020-01-07 Genentech, Inc. Formulations with reduced degradation of polysorbate
BR112018011029A2 (pt) 2016-01-08 2018-11-21 Hoffmann La Roche métodos para tratar ou atrasar a progressão do câncer e para melhorar a função imune em um indivíduo com câncer, usos de um antagonista de ligação e de um anticorpo biespecífico, composições e kits
EP3408671B1 (en) 2016-01-25 2023-11-01 F. Hoffmann-La Roche AG Methods for assaying t-cell dependent bispecific antibodies
AU2017213826A1 (en) 2016-02-04 2018-08-23 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
CN108601841A (zh) 2016-02-10 2018-09-28 免疫医疗公司 Abcg2抑制剂与sacituzumab govitecan(immu-132)的组合克服表达trop-2的癌中对sn-38的抗性
WO2017151502A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2017148880A1 (en) 2016-03-01 2017-09-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Obinutuzumab variants having altered cell death induction
CN109195996A (zh) 2016-03-08 2019-01-11 中央研究院 N-聚醣及其阵列的模组化合成方法
WO2017157305A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Generon (Shanghai) Corporation Ltd. Multispecific fab fusion proteins and use thereof
BR112018068461A2 (pt) 2016-03-15 2019-01-22 Mersana Therapeutics Inc conjugado, composição farmacêutica, métodos para preparação de um conjugado e para alívio de um sintoma de um câncer.
CN109153719B (zh) 2016-03-15 2022-12-30 中外制药株式会社 使用pd-1轴结合拮抗剂和抗gpc3抗体治疗癌症的方法
WO2017161001A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
GB201604458D0 (en) 2016-03-16 2016-04-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against cancers
AU2017239637A1 (en) 2016-03-29 2018-11-15 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
CN109072212B (zh) 2016-03-30 2022-10-04 豪夫迈·罗氏有限公司 改善的分选酶
CN109641037B (zh) 2016-04-13 2022-09-06 西安奥瑞单抗生物技术有限公司 抗psma抗体及其用途
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
AU2017250583A1 (en) 2016-04-15 2018-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treating inflammatory diseases
AU2017248830B2 (en) 2016-04-15 2023-03-09 Alpine Immune Sciences, Inc. CD80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
SG10202109691UA (en) 2016-04-15 2021-10-28 Alder Biopharmaceuticals Inc Anti-pacap antibodies and uses thereof
EP4656204A3 (en) 2016-04-15 2026-06-03 BioAtla, Inc. Anti-axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof
WO2017181079A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
SG11201808457PA (en) 2016-04-15 2018-10-30 Alpine Immune Sciences Inc Icos ligand variant immunomodulatory proteins and uses thereof
PL3443350T3 (pl) 2016-04-15 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby monitorowania i leczenia nowotworu
EP3454864A4 (en) 2016-04-21 2021-01-13 Abbvie Stemcentrx LLC Novel anti-bmpr1b antibodies and methods of use
IL262296B2 (en) 2016-04-22 2024-09-01 Obi Pharma Inc Cancer immunotherapy by immune activation or immune modulation via globo series antigens
RU2725292C2 (ru) 2016-04-27 2020-06-30 Иммьюномедикс, Инк. Эффективность конъюгатов антитела против trop-2 с лекарственным средством sn-38 для терапии рецидивирующих/рефрактерных к ингибиторам контрольной точки опухолей
JP6675017B2 (ja) 2016-05-02 2020-04-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ コントースボディ−単鎖標的結合物質
JP7089483B2 (ja) 2016-05-11 2022-06-22 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 修飾された抗テネイシン抗体及び使用方法
EP4122958A1 (en) 2016-05-13 2023-01-25 BioAtla, Inc. Anti-ror2 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
KR102530742B1 (ko) 2016-05-20 2023-05-09 하푼 테라퓨틱스, 인크. 단일 도메인 혈청 알부민 결합 단백질
WO2017210335A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Imaging methods using 18f-radiolabeled biologics
CN109562195A (zh) 2016-06-01 2019-04-02 百时美施贵宝公司 用pd-l1结合多肽进行pet成像
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
EA201892796A1 (ru) 2016-06-03 2019-06-28 Янссен Байотек, Инк. Связывающиеся с сывороточным альбумином домены фибронектина типа iii
CA3026518A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Genentech, Inc. Purification of multispecific antibodies
TWI760396B (zh) 2016-06-17 2022-04-11 日商中外製藥股份有限公司 抗肌抑素抗體及使用方法
JP2019524706A (ja) 2016-07-08 2019-09-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｕｃ１６陽性癌治療の応答性を評価するためのヒト精巣上体タンパク質４（ｈｅ４）の使用
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
CA3031194A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) antibodies and methods of use thereof
MA45715A (fr) 2016-07-25 2019-05-29 Biogen Ma Inc Anticorps anti-hspa5 (grp78) et leurs utilisations
KR20190067765A (ko) 2016-07-27 2019-06-17 오비아이 파머 인코퍼레이티드 면역원성/치료 글리칸 조성물 및 그의 용도
EP3491013A1 (en) 2016-07-28 2019-06-05 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd155 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
WO2018022945A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd112 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
MA45784A (fr) 2016-07-29 2019-06-05 Juno Therapeutics Inc Anticorps anti-idiotypes dirigés contre anti-cd19 anticorps
KR102528998B1 (ko) 2016-07-29 2023-05-03 오비아이 파머 인코퍼레이티드 인간 항체, 제약 조성물 및 방법
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
CN116271014A (zh) 2016-08-05 2023-06-23 中外制药株式会社 用于预防或治疗il-8相关疾病的组合物
WO2018029124A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
PL3896091T3 (pl) 2016-08-10 2024-04-29 Legend Biotech Ireland Limited Chimeryczne receptory antygenowe nakierowane na bcma i sposoby ich zastosowania
JP2019530646A (ja) 2016-08-12 2019-10-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ タンパク質精製法
CN115598231B (zh) 2016-08-15 2025-11-18 豪夫迈·罗氏有限公司 定量包含非离子表面活性剂和多肽的组合物中非离子表面活性剂的层析方法
CA3034057A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 CHO Pharma Inc. Antibodies, binding fragments, and methods of use
EP3504239B1 (en) 2016-08-25 2024-05-29 F. Hoffmann-La Roche AG Intermittent dosing of an anti-csf-1r antibody in combination with macrophage activating agent
WO2018045245A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Sirenas Llc Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
EP3509633A1 (en) 2016-09-06 2019-07-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating or preventing zika virus infection
JP2019534858A (ja) 2016-09-09 2019-12-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｆｒｉｚｚｌｅｄの選択的ペプチド阻害剤
TW201825511A (zh) 2016-09-09 2018-07-16 美商艾斯合顧問有限公司 表現免疫檢查點調節子的溶瘤病毒
SI4339615T1 (sl) 2016-09-16 2026-01-30 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Protitelesa anti-pd-1 za uporabo pri zdravljenju raka
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
CN116731197A (zh) 2016-09-19 2023-09-12 豪夫迈·罗氏有限公司 基于补体因子的亲和层析
KR102644544B1 (ko) * 2016-09-21 2024-03-11 넥스트큐어 인코포레이티드 Siglec-15를 위한 항체 및 이의 사용 방법
KR102804118B1 (ko) 2016-10-06 2025-05-09 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
WO2018068201A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
WO2018071504A2 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treating diseases
JP2020500508A (ja) 2016-10-28 2020-01-16 バンヤン・バイオマーカーズ・インコーポレーテッド ユビキチンｃ末端ヒドロラーゼｌ１（ｕｃｈ−ｌ１）およびグリア線維酸性タンパク質（ｇｆａｐ）に対する抗体および関連する方法
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
CN110072890B (zh) 2016-11-03 2022-11-29 百时美施贵宝公司 可活化的抗ctla-4抗体及其用途
CA3040812A1 (en) 2016-11-04 2018-05-11 Novimmune Sa Anti-cd19 antibodies and methods of use thereof
EP3538551A4 (en) 2016-11-10 2020-11-11 Fortis Therapeutics, Inc. CD46 SPECIFIC EFFECTOR CELLS AND USES THEREOF
US11434301B2 (en) 2016-11-11 2022-09-06 The Regents Of The University Of California Anti-CD46 antibodies and methods of use
EP3541843A1 (en) 2016-11-15 2019-09-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
CA3036983A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Cureab Gmbh Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates
WO2018094414A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Obi Pharma, Inc. Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods
CA3045306A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
EP3551220B1 (en) 2016-12-07 2025-01-29 Genentech, Inc. Anti-tau antibodies and methods of use
EP3551655A2 (en) 2016-12-07 2019-10-16 Genentech, Inc. Anti-tau antibodies and methods of their use
CA3047557A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
CN110072553B (zh) 2016-12-22 2023-09-15 豪夫迈·罗氏有限公司 在抗pd-l1/pd1治疗失败之后抗csf-1r抗体与抗pd-l1抗体组合对肿瘤的治疗
TW201833140A (zh) 2017-01-09 2018-09-16 美商莫瑞麥克製藥公司 抗fgfr抗體及使用方法
TW201831517A (zh) 2017-01-12 2018-09-01 美商優瑞科生物技術公司 靶向組織蛋白h3肽/mhc複合體之構築體及其用途
CN116715775A (zh) 2017-02-10 2023-09-08 豪夫迈·罗氏有限公司 抗类胰蛋白酶抗体、其组合物及其用途
WO2018152496A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Compositions and methods for the diagnosis and treatment of zika virus infection
US11124575B2 (en) 2017-02-22 2021-09-21 University Of Saskatchewan EGFR-binding agents and uses thereof
TW201834697A (zh) 2017-02-28 2018-10-01 美商梅爾莎納醫療公司 Her2標靶抗體－藥物結合物之組合療法
MX2019010295A (es) 2017-03-01 2019-11-21 Genentech Inc Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer.
JP2020511130A (ja) 2017-03-09 2020-04-16 サイトメックス セラピューティクス インコーポレイテッド Ｃｄ１４７抗体、活性化可能ｃｄ１４７抗体、ならびにその作製および使用の方法
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
MX2019010887A (es) 2017-03-16 2019-10-15 Alpine Immune Sciences Inc Proteinas inmunomoduladoras de cb80 variante y usos de estas.
FI3596116T3 (fi) 2017-03-16 2023-11-09 Alpine Immune Sciences Inc Immunomodulatorisia pd-l1-varianttiproteiineja ja niiden käyttöjä
JP2020511144A (ja) 2017-03-16 2020-04-16 アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド Ｐｄ−ｌ２バリアント免疫調節タンパク質及びその使用
CN108467873B (zh) 2017-03-17 2020-03-13 百奥赛图江苏基因生物技术有限公司 一种cd132基因缺失的免疫缺陷动物模型的制备方法及应用
EP3604340A4 (en) 2017-03-24 2021-01-06 Zenyaku Kogyo Co., Ltd ANTI-IGM / B-CELL SURFACE ANTIGEN-BISPECIFIC ANTIBODY
RU2758234C2 (ru) 2017-03-27 2021-10-26 Иммьюномедикс, Инк. ЛЕЧЕНИЕ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩЕГОСЯ ЭКСПРЕССИЕЙ Trop-2, С ПОМОЩЬЮ САЦИТУЗУМАБА ГОВИТЕКАНА И ИНГИБИТОРА Rad51
EP3601350A1 (en) 2017-03-27 2020-02-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Anti il-36r antibodies combination therapy
CN117205311A (zh) 2017-03-28 2023-12-12 基因泰克公司 治疗神经退行性疾病的方法
SG11201908998XA (en) 2017-03-30 2019-10-30 Progastrine Et Cancers S A R L Compositions and methods for detecting and treating prostate cancer using progastrin binding molecule
CN110678753B (zh) 2017-03-30 2023-10-24 普莱戈斯瑞恩癌症有限责任公司 用于治疗肺癌的组合物和方法
CN108588126B (zh) 2017-03-31 2020-04-10 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 Cd47基因人源化改造动物模型的制备方法及应用
PE20200010A1 (es) 2017-04-03 2020-01-06 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a steap-1
CA3044082A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy
EP3609897A1 (en) 2017-04-12 2020-02-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag A method for labeling of aldehyde containing target molecules
US10457683B2 (en) 2017-04-12 2019-10-29 Magenta Therapeutics Inc. Aryl hydrocarbon receptor antagonists and uses thereof
EP4230649A3 (en) 2017-04-25 2023-10-25 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies and methods for the diagnosis and treatment of epstein barr virus infection
EP3615574B1 (en) 2017-04-26 2026-06-24 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs specifically recognizing glypican 3 and uses thereof
TWI791519B (zh) 2017-04-27 2023-02-11 美商提薩羅有限公司 針對淋巴細胞活化基因-3（lag-3）之抗體藥劑及其用途
TWI897843B (zh) 2017-05-03 2025-09-21 美商必治妥美雅史谷比公司 結合至肌肉生長抑制素以纖維連接蛋白為主之支架結構域蛋白質的穩定調配物
BR112019022912A2 (pt) 2017-05-05 2020-05-26 Allakos Inc. Métodos e composições para tratar doenças oculares alérgicas
SG10202107880XA (en) 2017-05-12 2021-09-29 Harpoon Therapeutics Inc Mesothelin binding proteins
JP2020520923A (ja) 2017-05-17 2020-07-16 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド がんを処置するための方法
US11260117B2 (en) 2017-05-26 2022-03-01 Novimmune Sa Anti-CD47 x anti-mesothelin antibodies and methods of use thereof
CN110914302A (zh) 2017-06-01 2020-03-24 赛托姆克斯治疗学股份有限公司 可活化抗pdl1抗体及其使用方法
JP2020521791A (ja) 2017-06-02 2020-07-27 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のためのｉｉ型抗ｃｄ２０抗体及び抗ｃｄ２０／ｃｄ３０二重特異性抗体
US10793634B2 (en) 2017-06-09 2020-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-TrkB antibodies
US11827669B2 (en) 2017-07-19 2023-11-28 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Antibodies and methods for the diagnosis and treatment of hepatitis b virus infection
JP2020530554A (ja) 2017-07-20 2020-10-22 シートムエックス セラピューティクス，インコーポレイテッド 活性化抗体の特性を定性的および／または定量的に分析する方法およびその使用
AU2018304458B2 (en) 2017-07-21 2021-12-09 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AU2018314765C1 (en) 2017-08-08 2025-11-20 Bruker Spatial Biology, Inc. Obinutuzumab treatment of a DLBCL patient subgroup
US11390686B2 (en) 2017-08-09 2022-07-19 University Of Saskatchewan HER3 binding agents and uses thereof
WO2019033043A2 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Genentech, Inc. ANTI-CD8 ANTIBODIES AND USES THEREOF
US10759865B2 (en) 2017-08-22 2020-09-01 Eyal Levit Treatment of diabetes mellitus
AU2018321893A1 (en) 2017-08-23 2020-03-19 Wayne State University In vivo immunoimaging of interferon-gamma
CN111212853A (zh) 2017-08-30 2020-05-29 西托姆克斯治疗公司 可活化的抗cd166抗体及其使用方法
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
EP4467146A3 (en) 2017-09-15 2025-05-07 King's College London Compositions and methods for enhancing gamma delta t cells in the gut
WO2019075090A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Tilos Therapeutics, Inc. ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF
EP3694870A1 (en) 2017-10-10 2020-08-19 Alpine Immune Sciences, Inc. Ctla-4 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
CN119264274A (zh) 2017-10-12 2025-01-07 免疫苏醒公司 Vegfr-抗体轻链融合蛋白
IL315737A (en) 2017-10-13 2024-11-01 Harpoon Therapeutics Inc B-cell maturation antigen-binding proteins
CA3078969A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Harpoon Therapeutics, Inc. Trispecific proteins and methods of use
PE20210125A1 (es) 2017-10-14 2021-01-19 Abbvie Inc Conjugados de farmaco-anticuerpo activable anti-cd71 y metodos de uso de estos
CN111247171A (zh) 2017-10-14 2020-06-05 西托姆克斯治疗公司 抗体、可活化抗体、双特异性抗体和双特异性可活化抗体及其使用方法
JP7282760B2 (ja) 2017-10-18 2023-05-29 アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド バリアントｉｃｏｓリガンド免疫調節タンパク質ならびに関連する組成物および方法
KR20200067193A (ko) 2017-10-20 2020-06-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 항체에 대한 카피 보호
IL274071B2 (en) 2017-10-30 2025-10-01 Hoffmann La Roche Method for generating in vivo multispecific antibodies from monospecific antibodies
AU2018358054A1 (en) 2017-10-31 2020-05-07 Magenta Therapeutics Inc. Compositions and methods for hematopoietic stem and progenitor cell transplant therapy
US20190314407A1 (en) 2017-10-31 2019-10-17 Magenta Therapeutics Inc. Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells
CN111295392A (zh) 2017-11-01 2020-06-16 豪夫迈·罗氏有限公司 Compbody–多价靶结合物
BR112020008031A2 (pt) 2017-11-01 2020-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag anticorpo multiespecíficos, método para a preparação do anticorpo multiespecífico, conjunto de ácidos nucleicos, vetor de expressão, célula hospedeira e composição farmacêutica
MA49911A (fr) 2017-11-01 2020-06-24 Juno Therapeutics Inc Anticorps et récepteurs antigéniques chimériques spécifiques de l'antigene de maturation des lymphocytes b
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP4640703A3 (en) 2017-11-14 2026-04-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-c1s antibodies and methods of use
DK3720879T3 (da) 2017-12-05 2022-06-20 Progastrine Et Cancers S A R L Kombinationsterapi mellem anti-progastrin-antistof og immunterapi til behandling af cancer
WO2019123262A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Antigen binding polypeptides
US12139533B2 (en) 2017-12-20 2024-11-12 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations of anti-CD200 antibodies
US11802154B2 (en) 2017-12-20 2023-10-31 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Humanized anti-CD200 antibodies and uses thereof
PE20201149A1 (es) 2017-12-21 2020-10-26 Hoffmann La Roche Anticuerpos de union a hla-a2/wt1
SG11202004158QA (en) 2017-12-28 2020-06-29 Nanjing Legend Biotech Co Ltd Single-domain antibodies and variants thereof against tigit
JP7314146B2 (ja) 2017-12-28 2023-07-25 中外製薬株式会社 細胞傷害誘導治療剤
WO2019129677A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-vegf antibodies and methods of use
SG11202006148UA (en) 2018-01-03 2020-07-29 Alpine Immune Sciences Inc Multi-domain immunomodulatory proteins and methods of use thereof
EP3735412B1 (en) 2018-01-03 2024-02-21 EdiGene Biotechnology, Inc. Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells and treatment of inherited metabolic disorders
JP2021509815A (ja) 2018-01-05 2021-04-08 オタワ ホスピタル リサーチ インスティチュート 改変ワクシニアベクター
US12247060B2 (en) 2018-01-09 2025-03-11 Marengo Therapeutics, Inc. Calreticulin binding constructs and engineered T cells for the treatment of diseases
CA3084518A1 (en) 2018-01-15 2019-07-18 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against pd-1
EP3740505A1 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Lakepharma Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
CN111699004A (zh) 2018-02-06 2020-09-22 豪夫迈·罗氏有限公司 眼科疾病的治疗
CR20200391A (es) 2018-02-08 2020-10-19 Genentech Inc Moléculas biespecíficas de unión al antígeno y métodos de uso
TWI829667B (zh) 2018-02-09 2024-01-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合gprc5d之抗體
US20200399376A1 (en) 2018-02-26 2020-12-24 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
EP3759125A4 (en) 2018-02-28 2021-12-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. METHOD OF CANCER TREATMENT USING COMBINATIONS OF ANTI-BTNL2 AND IMMUNCHECKPOINT BLOCKING REAGENTS
WO2019173771A1 (en) 2018-03-09 2019-09-12 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cd147 antibodies and methods of making and use thereof
EP3765517A1 (en) 2018-03-14 2021-01-20 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
CA3087423A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. Anti-claudin 18.2 antibodies
TWI827585B (zh) 2018-03-15 2024-01-01 日商中外製藥股份有限公司 對茲卡病毒具有交叉反應性的抗登革病毒抗體及其使用方法
CN112313248A (zh) 2018-03-29 2021-02-02 百时美施贵宝公司 纯化单体单克隆抗体的方法
JP2021519073A (ja) 2018-03-29 2021-08-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 哺乳動物細胞におけるラクトジェニック活性の制御
AU2019241350B2 (en) 2018-03-30 2025-10-02 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies against LAG-3 and uses thereof
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
IT201800004253A1 (it) 2018-04-05 2019-10-05 Composizioni e metodi per il trattamento della tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica dominante ereditaria.
MX2020010094A (es) 2018-04-06 2021-01-15 Dana Farber Cancer Inst Inc Kir3dl3 como receptor de hhla2, anticuerpos anti-hhla2 y usos de estos.
CR20250325A (es) 2018-04-13 2025-08-29 Genentech Inc Formulaciones inmunoconjugadas anti-cd79b estables (divisional expediente 2020-0550)
US12227756B2 (en) 2018-04-18 2025-02-18 Ucl Business Ltd Engineered regulatory T cell
AR114789A1 (es) 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
EP3788071A1 (en) 2018-05-02 2021-03-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department of Health and Human Services Antibodies and methods for the diagnosis, prevention, and treatment of epstein barr virus infection
WO2019222296A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable interleukin 12 polypeptides and methods of use thereof
MX2020012251A (es) 2018-05-14 2021-04-28 Werewolf Therapeutics Inc Polipeptidos de interleucina-2 activables y metodos de uso de los mismos.
US20210130430A1 (en) 2018-05-14 2021-05-06 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof
MX2020012598A (es) 2018-05-24 2021-05-27 Janssen Biotech Inc Agentes aglutinantes del psma y usos de estos.
WO2019241758A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Alpine Immune Sciences, Inc. Pd-1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
CN112469440B (zh) 2018-06-18 2024-09-06 优瑞科生物技术公司 靶向前列腺特异性膜抗原(psma)的构建体和其用途
TW202504930A (zh) 2018-06-27 2025-02-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法
WO2020006347A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-cd40 antibodies for use in treating autoimmune disease
WO2020010250A2 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Elstar Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
JP7072715B2 (ja) 2018-07-20 2022-05-20 サーフィス オンコロジー インコーポレイテッド 抗ｃｄ１１２ｒ組成物及び方法
SG11202013248YA (en) 2018-07-31 2021-02-25 Amgen Inc Pharmaceutical formulations of masked antibodies
IL280525B2 (en) 2018-08-08 2024-11-01 Genentech Inc Use of tryptophan derivatives and l-methionine for protein formulation
MX2021001431A (es) 2018-08-10 2021-05-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula de union al antigeno anti grupo de diferenciacion 137 (cd137) y su uso.
CA3108693A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Ashutosh Sharma Method of preparing an antibody pharmaceutical formulation
JP2021534769A (ja) 2018-08-31 2021-12-16 エーエルエックス オンコロジー インコーポレイテッド デコイポリペプチド
ES3009025T3 (en) 2018-08-31 2025-03-25 Regeneron Pharma Dosing strategy that mitigates cytokine release syndrome for cd3/cd20 bispecific antibodies
JP2021536458A (ja) 2018-09-04 2021-12-27 マジェンタ セラピューティクス インコーポレイテッドMagenta Therapeutics, Inc. アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト及び使用方法
EP3847196A4 (en) 2018-09-07 2023-01-04 ITabMed (HK) Limited BISPECIFIC ANTIGEN BINDING PROTEINS AND USES THEREOF
WO2020052543A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies against cd33 and constructs thereof
US20210371537A1 (en) 2018-09-18 2021-12-02 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof
CA3111401A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
US12195544B2 (en) 2018-09-21 2025-01-14 Harpoon Therapeutics, Inc. EGFR binding proteins and methods of use
AU2019342133B8 (en) 2018-09-21 2025-08-07 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
CN119306844A (zh) 2018-09-25 2025-01-14 哈普恩治疗公司 Dll3结合蛋白及使用方法
CN113286812B (zh) 2018-09-27 2025-05-30 西里欧发展公司 掩蔽型细胞因子多肽
EP3863722A2 (en) 2018-10-10 2021-08-18 Tilos Theapeutics, Inc. Anti-lap antibody variants and uses thereof
KR20210074341A (ko) 2018-10-10 2021-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 고밀도 생물 반응기 배양에서 막 기체 전달을 위한 방법
US12590164B2 (en) 2018-10-15 2026-03-31 Yonsei University Biohealth Technology Holdings, Inc. Productivity-enhanced antibody and method for producing same
WO2020081493A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP2022506108A (ja) 2018-10-23 2022-01-17 グリカルディアル ダイアグノスティクス エセ． エレ． グリコシル化ＡｐｏＪに特異的な抗体およびその使用
RU2724469C2 (ru) 2018-10-31 2020-06-23 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Моноклональное антитело, которое специфически связывается с cd20
BR112021008526A2 (pt) 2018-11-02 2021-08-10 Cytomx Therapeutics, Inc. anticorpos anti-cd166 ativáveis e métodos de uso dos mesmos
HU231514B1 (hu) 2018-11-07 2024-07-28 Richter Gedeon Nyrt. Sejttenyészetben előállított rekombináns glikoprotein glikozilációs mintázatának megváltoztatására szolgáló módszer
US12227548B2 (en) 2018-11-19 2025-02-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of IRE1α-XBP1 signaling pathway biomarkers for modulating immune responses
KR20210116437A (ko) 2018-11-20 2021-09-27 코넬 유니버시티 방사성핵종의 마크로사이클릭 복합체 및 암의 방사선 요법에서의 이의 용도
CN113727998A (zh) 2018-11-30 2021-11-30 高山免疫科学股份有限公司 Cd86变体免疫调节蛋白及其用途
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
BR112021010908A2 (pt) 2018-12-06 2021-08-31 Genentech, Inc. Método para tratamento de linfoma difuso de grandes células b, kit e imunoconjugado
JP2022512124A (ja) 2018-12-06 2022-02-02 シートムエックス セラピューティクス，インコーポレイテッド マトリックスメタロプロテアーゼ切断可能なおよびセリンまたはシステインプロテアーゼ切断可能な基質ならびにそれらの使用方法
MX2021006930A (es) 2018-12-11 2021-11-17 Q32 Bio Inc Construcciones de proteínas de fusión para enfermedades asociadas al complemento.
CN113227131B (zh) 2018-12-20 2025-03-04 豪夫迈·罗氏有限公司 经修饰的抗体Fc及其使用方法
JP7560459B2 (ja) 2018-12-21 2024-10-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド アポトーシスに耐性のある細胞株を使用してポリペプチドを生成する方法
SG11202102859TA (en) 2018-12-21 2021-04-29 Hoffmann La Roche Antibodies binding to cd3
WO2020132810A1 (en) 2018-12-24 2020-07-02 Generon (Shanghai) Corporation Ltd. Multispecific antigen binding proteins capable of binding cd19 and cd3, and use thereof
BR112021012631A2 (pt) 2018-12-26 2021-12-14 Xilio Dev Inc Anticorpos anti-ctla4 e métodos de uso dos mesmos
SG11202107981VA (en) 2019-01-22 2021-08-30 Genentech Inc Immunoglobulin a antibodies and methods of production and use
MX2021008561A (es) 2019-01-23 2021-08-19 Genentech Inc Metodos de produccion de proteinas multimericas en celulas huesped eucariotas.
WO2020153467A1 (ja) 2019-01-24 2020-07-30 中外製薬株式会社 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体
EA202192103A1 (ru) 2019-01-29 2021-12-15 Джуно Терапьютикс, Инк. Антитела и химерные антигенные рецепторы, специфичные к орфанному рецептору типа рецеторной тирозинкиназы 1 (ror1)
EP3917539A4 (en) 2019-02-01 2022-11-23 Avrobio, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROCOGNITIVE DISORDERS
KR20210124260A (ko) 2019-02-07 2021-10-14 사노피 폐암을 치료하기 위한 항-ceacam5 면역접합체의 용도
EP3693023A1 (en) 2019-02-11 2020-08-12 Sanofi Use of anti-ceacam5 immunoconjugates for treating lung cancer
CN113874394B (zh) 2019-02-20 2024-01-19 和铂抗体有限公司 抗体
AU2020226893B2 (en) 2019-02-21 2025-02-27 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to T cell related cancer cells and uses thereof
JP7579795B2 (ja) 2019-02-21 2024-11-08 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド ＮＫｐ３０に結合する抗体分子およびその使用
WO2020176672A1 (en) 2019-02-26 2020-09-03 Cytomx Therapeutics, Inc. Combined therapies of activatable immune checkpoint inhibitors and conjugated activatable antibodies
EP3931563A4 (en) 2019-02-26 2022-12-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. BH3 DYNAMIC PROFILING FOR LIVING CELL IMAGING
CN113710706A (zh) 2019-02-27 2021-11-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit抗体和抗cd20抗体或抗cd38抗体治疗的给药
CN113874083A (zh) 2019-03-01 2021-12-31 梅里麦克制药股份有限公司 抗-tnfr2抗体及其用途
US11730812B2 (en) 2019-03-08 2023-08-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-IL-36R antibody formulations
MA55296A (fr) 2019-03-14 2022-03-23 Hoffmann La Roche Traitement du cancer avec des anticorps bispécifiques de her2xcd3 en combinaison avec un mab anti-her2
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
CA3131705A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Umc Utrecht Holding B.V. Engineered iga antibodies and methods of use
KR102829207B1 (ko) 2019-03-29 2025-07-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 크로마토그래피 수지의 소수성을 측정하는 방법
HU231498B1 (hu) 2019-04-04 2024-05-28 Richter Gedeon Nyrt Immunglobulinok affinitás kromatográfiájának fejlesztése kötést megelőző flokkulálás alkalmazásával
JP7813582B2 (ja) 2019-04-18 2026-02-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体力価試験
AR118720A1 (es) 2019-04-19 2021-10-27 Janssen Biotech Inc Métodos para tratar el cáncer de próstata con un anticuerpo anti-psma / cd3
JPWO2020213724A1 (pl) 2019-04-19 2020-10-22
KR20220002967A (ko) 2019-04-19 2022-01-07 제넨테크, 인크. 항 mertk 항체 및 이의 사용 방법
US20220289854A1 (en) 2019-04-30 2022-09-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating cancer using combinations of anti-cx3cr1 and immune checkpoint blockade agents
MX2021013671A (es) 2019-05-09 2021-12-10 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-sema3a y sus usos para tratar enfermedades oculares.
BR112021022815A2 (pt) 2019-05-14 2021-12-28 Genentech Inc Métodos para tratar linfoma folicular, kits, imunoconjugados e polatuzumabe vedotina
BR112021022666A2 (pt) 2019-05-14 2022-03-29 Werewolf Therapeutics Inc Frações de separação e seus métodos e uso
CA3137649A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method
AR119264A1 (es) 2019-06-05 2021-12-09 Genentech Inc Método para reutilización de cromatografía
JP7853100B2 (ja) 2019-06-05 2026-04-28 オーチャード セラピューティクス（ヨーロッパ）リミテッド 真核細胞を修飾するための組成物及び方法
CA3141926A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against muc1 and methods of use thereof
CN114245802B (zh) 2019-06-20 2024-10-15 石药集团巨石生物制药有限公司 修饰的il-2蛋白、peg偶联物及其用途
TWI877179B (zh) 2019-06-27 2025-03-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗-angpt2抗體
JP7359864B2 (ja) 2019-07-10 2023-10-11 中外製薬株式会社 クローディン６結合分子およびその使用
WO2021010326A1 (ja) 2019-07-12 2021-01-21 中外製薬株式会社 抗変異型ｆｇｆｒ３抗体およびその使用
AR119393A1 (es) 2019-07-15 2021-12-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a nkg2d
BR112021005478A2 (pt) 2019-07-24 2021-06-15 H. Lundbeck A/S anticorpos anti-mglur5 e uso dos mesmos
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
JP2022543553A (ja) 2019-07-31 2022-10-13 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｇｐｒｃ５ｄに結合する抗体
WO2021018925A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to gprc5d
US20210032370A1 (en) 2019-08-02 2021-02-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Recruiting agent further binding an mhc molecule
DE102019121007A1 (de) 2019-08-02 2021-02-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Antigenbindende Proteine, die spezifisch an MAGE-A binden
TWI832183B (zh) 2019-08-06 2024-02-11 香港商新旭生技股份有限公司 結合至病理性tau種類之抗體及其用途
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
TW202519557A (zh) 2019-09-04 2025-05-16 美商建南德克公司 Cd8 結合劑及其用途
TW202535466A (zh) 2019-09-09 2025-09-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗-il-23p19抗體調配物
AU2020349509A1 (en) 2019-09-18 2022-03-31 Genentech, Inc. Anti-KLK7 antibodies, anti-KLK5 antibodies, multispecific anti-KLK5/KLK7 antibodies, and methods of use
EP4034171A1 (en) 2019-09-23 2022-08-03 Cytomx Therapeutics Inc. Anti-cd47 antibodies, activatable anti-cd47 antibodies, and methods of use thereof
TWI859339B (zh) 2019-09-24 2024-10-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗nrp1a抗體及其用於治療眼或眼部疾病之用途
AU2020351734A1 (en) 2019-09-27 2022-04-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-TIGIT and anti-PD-L1 antagonist antibodies
KR20220079590A (ko) 2019-10-04 2022-06-13 티에이이 라이프 사이언시스 Fc 돌연변이 및 부위-특이적인 접합 성질을 포함하는 항체 조성물
CR20220166A (es) 2019-10-18 2022-06-15 Genentech Inc Métodos para usar inmunoconjugados anti-cd79b para tratar linfoma difuso de linfocitos b grandes
US12297451B1 (en) 2019-10-25 2025-05-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Cell culture medium
IL292458A (en) 2019-11-06 2022-06-01 Genentech Inc Diagnostic and treatment methods for the treatment of hematological cancer
BR112022009110A2 (pt) 2019-11-14 2022-07-26 Werewolf Therapeutics Inc Polipeptídeos de citocina ativáveis e métodos de uso destes
CN114641270A (zh) 2019-11-15 2022-06-17 豪夫迈·罗氏有限公司 防止水性蛋白质溶液中可见颗粒的形成
WO2021113780A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to gprc5d-targeted binding domains and related compositions and methods
WO2021113776A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to bcma-targeted binding domains and related compositions and methods
CR20220330A (es) 2019-12-13 2022-08-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6g6d y métodos de uso.
US12351619B2 (en) 2019-12-18 2025-07-08 Aro Biotherapeutics Company Serum albumin-binding fibronectin type III domains and uses thereof
CN114828965B (zh) 2019-12-18 2025-09-05 豪夫迈·罗氏有限公司 与hla-a2/mage-a4结合的抗体
CN115515678A (zh) 2019-12-23 2022-12-23 基因泰克公司 载脂蛋白l1特异性抗体及其使用方法
MY202559A (en) 2019-12-27 2024-05-08 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-ctla-4 antibody and use thereof
WO2021138474A2 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
WO2021141996A1 (en) 2020-01-06 2021-07-15 Cytomx Therapeutics, Inc. Single- and multi-chain polypeptides that bind specifically to cd3 epsilon
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
US20230132241A1 (en) 2020-01-15 2023-04-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Antigen binding proteins specifically binding prame
WO2021150925A1 (en) 2020-01-24 2021-07-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of biomarkers for improving immunotherapy
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
AU2021212193A1 (en) 2020-01-31 2022-09-08 Celgene Corporation Anti-CD30 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of non-Hodgkin lymphoma
IL295382B1 (en) 2020-02-12 2026-08-01 Chugai Seiyaku Kk Anti-CD137 antigen-binding molecule for use in cancer treatment
JP2023515633A (ja) 2020-02-28 2023-04-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 放射性標識されたフィブロネクチンに基づく足場および抗体ならびにそのセラノスティクス的使用
AU2021225962A1 (en) 2020-02-28 2022-10-20 Genzyme Corporation Modified binding polypeptides for optimized drug conjugation
GB202003632D0 (en) 2020-03-12 2020-04-29 Harbour Antibodies Bv SARS-Cov-2 (SARS2, COVID-19) antibodies
EP4118114A1 (en) 2020-03-13 2023-01-18 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
CA3169626A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Genentech, Inc. Isoform-selective anti-tgf-beta antibodies and methods of use
US12098365B2 (en) 2020-03-26 2024-09-24 Genentech, Inc. Modified mammalian cells
WO2021202727A2 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Repertoire Immune Medicines, Inc. Barcodable exchangeable peptide-mhc multimer libraries
WO2021203031A2 (en) 2020-04-02 2021-10-07 Seattle Children's Hospital D/B/A Seattle Children's Research Institute Antibodies that specifically bind peptides associated with the primary immunodeficiencies: wiskott-aldrich syndrome and x-linked agammaglobulinemia
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
CN114729014A (zh) 2020-04-08 2022-07-08 纳诺皮技术有限公司 单克隆抗体及其用途
EP4132971A1 (en) 2020-04-09 2023-02-15 Merck Sharp & Dohme LLC Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
AU2021254283B2 (en) 2020-04-10 2025-12-11 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cytokine constructs and related compositions and methods
CN115427082A (zh) 2020-04-24 2022-12-02 赛诺菲 含有抗ceacam5抗体缀合物和folfox的抗肿瘤组合
EP4138925A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody conjugates, trifluridine and tipiracil
MX2022013198A (es) 2020-04-24 2022-11-14 Genentech Inc Metodos de uso de inmunoconjugados anti-cd79b.
BR112022020477A2 (pt) 2020-04-24 2022-11-29 Sanofi Sa Combinações antitumor contendo conjugados de anticorpo anti-ceacam5 e cetuximabe
CA3181000A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody conjugates and folfiri
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
EP4146797A1 (en) 2020-05-06 2023-03-15 Orchard Therapeutics (Europe) Limited Treatment for neurodegenerative diseases
CN115605184A (zh) 2020-05-15 2023-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司（Ch） 防止胃肠外蛋白质溶液中的可见颗粒形成
JP2023525898A (ja) 2020-05-19 2023-06-19 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 非経口タンパク質溶液における可視粒子の形成を防止するためのキレート剤の使用
CA3181776A1 (en) 2020-05-26 2021-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-pd-1 antibodies
GB202007842D0 (en) 2020-05-26 2020-07-08 Quell Therapeutics Ltd Polypeptide useful in adoptive cell therapy
BR112022025227A2 (pt) 2020-06-11 2023-01-03 Genentech Inc Conjugados, composição farmacêutica, formulação líquida, métodos para preparar um conjugado, para aumentar a estabilidade, para tratar um indivíduo, para entregar um polipeptídeo de ligação, para entregar um peptídeo curto, para entregar um agente biologicamente ativo, método para reduzir a conjugação lipídio-proteína-esqueleto e método para aumentar a atividade biológica, uso do conjugado e sistema ou kit
JP2023529206A (ja) 2020-06-12 2023-07-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がん免疫療法のための方法及び組成物
WO2021257503A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
WO2021257124A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
IL296089A (en) 2020-06-19 2022-11-01 Hoffmann La Roche Antibodies bind to cd3
CR20220637A (es) 2020-06-19 2023-01-31 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 y cd19
WO2021255146A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and cea
AR122656A1 (es) 2020-06-19 2022-09-28 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 / folr1
EP4172192A1 (en) 2020-06-24 2023-05-03 Genentech, Inc. Apoptosis resistant cell lines
US20240409617A1 (en) 2020-07-03 2024-12-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Multispecific coronavirus antibodies
EP4178529A1 (en) 2020-07-07 2023-05-17 F. Hoffmann-La Roche AG Alternative surfactants as stabilizers for therapeutic protein formulations
CN116234568A (zh) 2020-07-07 2023-06-06 生物技术公司 用于hpv阳性癌症的治疗性rna
KR20230050336A (ko) 2020-07-10 2023-04-14 인스티튜트 내셔널 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 (인 썸) 뇌전증을 치료하기 위한 방법과 조성물
JP2023535302A (ja) 2020-07-13 2023-08-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド ポリペプチドの免疫原性を予測するための細胞ベースの方法
CA3186065A1 (en) 2020-07-16 2022-01-20 Xiaohu FAN Cd19 binding molecules and uses thereof
JP7846667B2 (ja) 2020-07-16 2026-04-15 レジェンド バイオテック アイルランド リミテッド Ｃｄ２０結合分子及びその使用
CA3185122A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Cecilia Pui Chi Chiu Anti-notch2 antibodies and methods of use
EP4182458A2 (en) 2020-07-20 2023-05-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for treatment and prevention of coronavirus infection
KR20230095918A (ko) 2020-08-05 2023-06-29 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ror1-표적 결합 도메인에 대한 항이디오타입 항체 및 관련 조성물 및 방법
WO2022031948A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Genentech, Inc. T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity
JP2023534765A (ja) 2020-08-07 2023-08-10 フォーティス セラピューティクス，インク． 免疫複合体を標的とするｃｄ４６およびその使用方法
TW202221016A (zh) 2020-08-07 2022-06-01 美商建南德克公司 Ｆｌｔ３配位體融合蛋白及使用方法
KR102799318B1 (ko) 2020-08-11 2025-04-23 주식회사 카나프테라퓨틱스 Il-12 및 항-fap 항체를 포함하는 융합단백질 및 이의 용도
GB202013477D0 (en) 2020-08-27 2020-10-14 Quell Therapeutics Ltd Nucleic acid constructs for expressing polypeptides in cells
JP2023539201A (ja) 2020-08-28 2023-09-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 宿主細胞タンパク質のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９マルチプレックスノックアウト
US20250122282A2 (en) 2020-09-04 2025-04-17 Merck Patent Gmbh Anti-ceacam5 antibodies and conjugates and uses thereof
MX2023002191A (es) 2020-09-18 2023-03-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti antigenos de leucocitos humanos (hla) isoforma dq2.5 y su uso para el tratamiento de la enfermedad celiaca.
TW202446417A (zh) 2020-10-05 2024-12-01 美商建南德克公司 用抗 fcrh5/抗 cd3 雙特異性抗體進行治療之給藥
US12006550B2 (en) 2020-10-12 2024-06-11 University Of South Carolina Targeting treatment for ADAM30 in pathological cells
WO2022086957A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Genentech, Inc. Peg-conjugated anti-mertk antibodies and methods of use
WO2022087154A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Repertoire Immune Medicines, Inc. Mhc class ii peptide multimers and uses thereof
EP4240493A2 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
WO2022098638A2 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
JP7716473B2 (ja) 2020-11-04 2025-07-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体の皮下投薬
US20250215081A1 (en) 2020-11-06 2025-07-03 Novartis Ag Anti-cd19 agent and b cell targeting agent combination therapy for treating b cell malignancies
JP7849358B2 (ja) 2020-11-10 2026-04-21 サノフイ Ｃｅａｃａｍ５抗体－薬物コンジュゲート製剤
EP4251187A4 (en) 2020-11-25 2025-09-10 Xilio Dev Inc TUMOR-SPECIFIC CLASSIBLE LINKERS
CN116723861A (zh) 2020-12-02 2023-09-08 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗GARP/TGFβ抗体及使用方法
WO2022129120A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hla-g antibodies and use thereof
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
WO2022140797A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Immunowake Inc. Immunocytokines and uses thereof
CA3208974A1 (en) 2021-01-20 2022-07-28 Bioentre Llc Ctla4-binding proteins and methods of treating cancer
US20240101677A1 (en) 2021-01-27 2024-03-28 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Single-domain antibody against cd16a and use thereof
MX2023008909A (es) 2021-01-28 2023-10-23 Janssen Biotech Inc Proteínas de unión a psma y usos de estas.
EP4288458A1 (en) 2021-02-03 2023-12-13 Genentech, Inc. Multispecific binding protein degrader platform and methods of use
EP4288457A2 (en) 2021-02-05 2023-12-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Anti-il1rap antibodies
TW202317612A (zh) 2021-03-01 2023-05-01 美商艾希利歐發展股份有限公司 用於治療癌症的ｃｔｌａ４及ｐｄ１／ｐｄｌ１抗體之組合
WO2022187272A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Xilio Development, Inc. Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
EP4294927A2 (en) 2021-03-10 2023-12-27 Immunowake Inc. Immunomodulatory molecules and uses thereof
EP4304732A1 (en) 2021-03-12 2024-01-17 Genentech, Inc. Anti-klk7 antibodies, anti-klk5 antibodies, multispecific anti-klk5/klk7 antibodies, and methods of use
KR20230157448A (ko) 2021-03-16 2023-11-16 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 마스킹된 활성화 가능한 사이토카인 작제물 및 관련 조성물 및 방법
US12448444B2 (en) 2021-03-22 2025-10-21 Novimmune Sa Bispecific antibodies targeting CD47 and PD-L1 and methods of use thereof
JP2024512574A (ja) 2021-03-22 2024-03-19 ノビミューン エスアー Ｃｄ４７およびｐｄ－ｌ１を標的とする二重特異性抗体ならびにその使用方法
WO2022204724A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-igfbp7 constructs and uses thereof
WO2022217022A1 (en) 2021-04-10 2022-10-13 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
JP2024514222A (ja) 2021-04-19 2024-03-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 改変された哺乳動物細胞
CA3216459A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
CA3213632A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
WO2022228706A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody
US20240262917A1 (en) 2021-05-06 2024-08-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against alk and methods of use thereof
IL308296A (en) 2021-05-07 2024-01-01 Viela Bio Inc Use of anti-CD19 antibody to treat myasthenia gravis
EP4342497A1 (en) 2021-05-10 2024-03-27 Kawasaki Institute of Industrial Promotion Antibody having reduced binding affinity for antigen
EP4337266A1 (en) 2021-05-12 2024-03-20 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
CN117396599A (zh) 2021-05-21 2024-01-12 基因泰克公司 用于生产目的重组产物的经修饰的细胞
JP2024520261A (ja) 2021-06-04 2024-05-24 中外製薬株式会社 抗ｄｄｒ２抗体およびその使用
WO2022261183A2 (en) 2021-06-08 2022-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating and/or identifying an agent for treating intestinal cancers
IL307945A (en) 2021-06-08 2023-12-01 Xyphos Biosciences Inc NKG2D antibody-ligand region fusion protein
MX2023014195A (es) 2021-06-08 2024-01-18 Xyphos Biosciences Inc Proteina de fusion de anticuerpo con dominio del ligando de nkg2d.
IL308633B2 (en) 2021-06-25 2025-12-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Use of anti-ctla-4 antibody
CN117616123B (zh) 2021-06-25 2024-11-08 中外制药株式会社 抗ctla-4抗体
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
WO2023285552A1 (en) 2021-07-13 2023-01-19 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
AU2022317215A1 (en) 2021-07-27 2024-02-29 Astrazeneca Ab Treatment of lupus
JP2024528217A (ja) 2021-08-03 2024-07-26 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二重特異性抗体および使用方法
US20240336697A1 (en) 2021-08-07 2024-10-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
EP4384195A2 (en) 2021-08-11 2024-06-19 King's College London Compositions and methods for improved treatment of disorders affecting the central nervous system
WO2023028591A1 (en) 2021-08-27 2023-03-02 Genentech, Inc. Methods of treating tau pathologies
GB202112935D0 (en) 2021-09-10 2021-10-27 Harbour Antibodies Bv Sars-cov-2 (sars2, covid-19) heavy chain only antibodies
WO2023036982A1 (en) 2021-09-10 2023-03-16 Harbour Antibodies Bv Anti-sars2-s antibodies
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
WO2023060156A2 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cytokine constructs and related compositions and methods
MX2024004301A (es) 2021-10-08 2024-04-26 Cytomx Therapeutics Inc Construcciones de citocinas activables y metodos combinados.
EP4413998A4 (en) 2021-10-08 2026-02-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd METHOD FOR PREPARING A PRE-FILLED SYRINGE FORMULATION
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
JP2024538042A (ja) 2021-10-13 2024-10-18 シートムエックス セラピューティクス，インコーポレイテッド 三量体活性化可能サイトカイン構成体ならびに関連する組成物及び方法
AU2022382383A1 (en) 2021-11-05 2024-06-20 Eli Lilly And Company Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates and anti-vegfr-2 antibodies
IL312538A (en) 2021-11-05 2024-07-01 Abviro Llc Broadly reactive human monoclonal influenza antibodies and methods for their use
WO2023091887A1 (en) 2021-11-16 2023-05-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab
WO2023097024A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against ctla-4 and methods of use thereof
WO2023097119A2 (en) 2021-11-29 2023-06-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions to modulate riok2
JP2024545427A (ja) 2021-12-02 2024-12-06 サノフイ Ｃｅａｃａｍ５ ａｄｃ－抗ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１組み合わせ療法
MX2024006766A (es) 2021-12-02 2024-07-29 Sanofi Sa Prueba de cea para la selección de pacientes en tratamiento del cáncer.
AR127887A1 (es) 2021-12-10 2024-03-06 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 y plap
CN118488965A (zh) 2021-12-17 2024-08-13 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗ox40抗体、多特异性抗体及其使用方法
AU2022411573A1 (en) 2021-12-17 2024-06-27 Shanghai Henlius Biologics Co., Ltd. Anti-ox40 antibodies and methods of use
WO2023114543A2 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Platform for antibody discovery
WO2023114544A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies and uses thereof
PE20250390A1 (es) 2021-12-22 2025-02-11 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-c3 y fragmentos de union al antigeno de estos y sus usos para tratar enfermedades oftalmicas u oculares
GB2614309A (en) 2021-12-24 2023-07-05 Stratosvir Ltd Improved vaccinia virus vectors
UY40097A (es) 2022-01-07 2023-07-14 Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc Materiales y métodos de proteínas de unión a il-1b
WO2023141445A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Genentech, Inc. Anti-notch2 antibodies and conjugates and methods of use
US20250381277A1 (en) 2022-02-04 2025-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treatment of neurological disorders
CA3252736A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Rakuten Medical, Inc. Anti-PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) Antibody Molecules, Coding Polynucleotides, and Methods of Use
EP4238988A1 (en) 2022-03-01 2023-09-06 Consejo Superior De Investigaciones Científicas Antibodies against sars-cov-2 and uses thereof
US20250243260A1 (en) 2022-03-07 2025-07-31 Alpine Immune Sciences, Inc. Immunomodulatory proteins of variant cd80 polypeptides, cell therapies and related methods and uses
CN119604314A (zh) 2022-03-09 2025-03-11 默克专利有限公司 抗gd2抗体、免疫偶联物及其治疗用途
EP4489862A1 (en) 2022-03-09 2025-01-15 Merck Patent GmbH Anti-ceacam5 antibodies and conjugates and uses thereof
WO2023174925A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Novimmune Sa Bispecific gpc3xcd28 and gpc3xcd3 antibodies and their combination for targeted killing of gpc3 positive malignant cells
WO2023175171A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Bk polyomavirus antibodies and uses thereof
EP4493593A1 (en) 2022-03-18 2025-01-22 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Bispecific antibody fusion molecules and methods of use thereof
US20230414750A1 (en) 2022-03-23 2023-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy
KR20240163119A (ko) 2022-03-25 2024-11-18 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항-msln 항체 및 사용 방법
JP2025512798A (ja) 2022-03-25 2025-04-22 サイトムエックス セラピューティクス，インク． 活性化可能な二重アンカー型マスク化分子及びその使用方法
WO2023192973A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable multispecific molecules and methods of use thereof
EP4504782A2 (en) 2022-04-01 2025-02-12 CytomX Therapeutics, Inc. Cd3-binding proteins and methods of use thereof
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023198727A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and methods of use
TW202545564A (zh) 2022-04-13 2025-12-01 美商建南德克公司 治療性蛋白質之醫藥組成物及使用方法
PE20242350A1 (es) 2022-05-03 2024-12-16 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6e, inmunoconjugados y usos de estos
WO2023215498A2 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Modernatx, Inc. Compositions and methods for cd28 antagonism
JP2025517650A (ja) 2022-05-11 2025-06-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
JP2025523387A (ja) 2022-06-07 2025-07-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニストおよび抗ｔｉｇｉｔアンタゴニスト抗体を含む、肺がん治療の有効性を判定するための方法
US20260053913A1 (en) 2022-06-10 2026-02-26 Bioentre Llc Combinations of ctla4 binding proteins and methods of treating cancer
IL316871A (en) 2022-06-17 2025-01-01 Genentech Inc Using kosmotropes to improve the throughput of the affinity chromatography purification step
CN119585308A (zh) 2022-07-13 2025-03-07 基因泰克公司 针对用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行的治疗的给药
KR20250040020A (ko) 2022-07-19 2025-03-21 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
CN119654349A (zh) 2022-07-22 2025-03-18 基因泰克公司 抗steap1抗原结合分子及其用途
JP2025525868A (ja) 2022-08-01 2025-08-07 サイトムエックス セラピューティクス，インク． プロテアーゼ切断性部分及びその使用方法
US20260015425A1 (en) 2022-08-01 2026-01-15 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable substrates and methods of use thereof
WO2024030845A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable moieties and methods of use thereof
TW202424184A (zh) 2022-08-01 2024-06-16 美商Ｃｙｔｏｍｘ生物製藥公司 蛋白酶可切割部分及其使用方法
AR130077A1 (es) 2022-08-01 2024-10-30 Cytomx Therapeutics Inc Substratos escindibles por proteasas, y métodos de uso de los mismos
CA3263665A1 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-CLDN4 antibodies and their methods of use
WO2024039672A2 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against msln and methods of use thereof
CN121293357A (zh) 2022-08-22 2026-01-09 雅博得乐医疗公司 Dll3结合分子及其用途
US20260061051A1 (en) 2022-08-26 2026-03-05 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for delta-like ligand 3 (dll3)
EP4581366A1 (en) 2022-09-01 2025-07-09 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024056902A2 (en) 2022-09-16 2024-03-21 Christopher Shaw Compositions and methods for treating neurological diseases
CN120225686A (zh) 2022-10-04 2025-06-27 赛仁生物技术公司 用于重组病毒载体生产的修饰的CpG二核苷酸
TW202430228A (zh) 2022-10-10 2024-08-01 法商尤尼克爾法國公司 治療癲癇之方法及組成物
AU2023362569A1 (en) 2022-10-21 2025-04-24 Novimmune Sa Pd-l1xcd28 bispecific antibodies for immune checkpoint-dependent t cell activation
JP2026500084A (ja) 2022-10-25 2026-01-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多発性骨髄腫の治療方法および診断方法
TW202417057A (zh) 2022-10-26 2024-05-01 大陸商同潤生物醫藥(上海)有限公司 人源化的l1cam抗體藥物偶聯物
WO2024097639A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Modernatx, Inc. Hsa-binding antibodies and binding proteins and uses thereof
WO2024100170A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to hla-a*02/foxp3
WO2024102948A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Celgene Corporation Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods
US20260191905A1 (en) 2022-12-01 2026-07-09 Modernatx, Inc. Gpc3-specific antibodies, binding domains, and related proteins and uses thereof
US20260207667A1 (en) 2022-12-13 2026-07-23 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for baff-r and cd19 and methods and uses thereof
AU2023392154A1 (en) 2022-12-14 2025-06-26 King's College London Compositions and methods for treating neurological diseases
JP2026501506A (ja) 2022-12-14 2026-01-16 アステラス・ファーマ・ヨーロッパ・ベスローデン・フェンノートシャップ Ｃｌｄｎ１８．２及びｃｄ３に結合する二重特異性結合剤並びに免疫チェックポイント阻害剤を含む併用療法
WO2024147114A1 (en) 2023-01-06 2024-07-11 Bloomsbury Genetic Therapies Limited Compositions and methods for treating parkinson's disease
EP4655322A1 (en) 2023-01-25 2025-12-03 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies binding to csf1r and cd3
WO2024161022A2 (en) 2023-02-03 2024-08-08 King's College London Compositions and methods for treating neurological diseases
EP4673181A1 (en) 2023-03-01 2026-01-07 Sanofi Use of anti-ceacam5 immunoconjugates for treating neuroendocrine cancers expressing ceacam5
EP4427763A1 (en) 2023-03-06 2024-09-11 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates, anti-vegfr-2 antibodies and anti-pd1/pd-l1 antibodies
JP2026511090A (ja) 2023-03-23 2026-04-10 サノフイ 癌治療における患者選択のためのＣＥＡＣＡＭ５ ｍＲＮＡアッセイ
WO2024206329A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Modernatx, Inc. Nucleic acid molecules encoding bi-specific secreted engagers and uses thereof
WO2024206126A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Modernatx, Inc. Cd16-binding antibodies and uses thereof
KR20250167591A (ko) 2023-03-31 2025-12-01 제넨테크, 인크. 항-알파 v 베타 8 인테그린 항체 및 사용 방법
EP4694934A1 (en) 2023-04-12 2026-02-18 CytomX Therapeutics, Inc. Masking polypeptides, activatable cytokine constructs, and related compositions and methods
CN120958015A (zh) 2023-04-12 2025-11-14 西托姆克斯治疗公司 掩蔽多肽、可活化细胞因子构建体以及相关组合物和方法
WO2024216170A2 (en) 2023-04-12 2024-10-17 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cytokine constructs and related compositions and methods
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024236163A1 (en) 2023-05-17 2024-11-21 Morphosys Ag T cell receptor beta constant region 2 (trbc2) antibodies
WO2024236167A1 (en) 2023-05-17 2024-11-21 Morphosys Ag Il-13 receptor alpha 2 binding polypeptides
EP4719483A1 (en) 2023-06-05 2026-04-08 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates, anti-pd1/pd-l1 antibodies and anti-ctla4 antibodies
WO2024254455A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Genentech, Inc. Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
AU2024304180A1 (en) 2023-06-13 2026-01-08 Adcentrx Therapeutics, Inc. Methods and compositions related to antibodies and antibody drug conjugates (adcs) that bind nectin-4 proteins
US12624097B2 (en) 2023-07-03 2026-05-12 Medicovestor, Inc. Nucleic acids, vectors, and cells that encode anti-Sp17 antibodies and other Sp17 binding proteins
US12319747B2 (en) 2023-07-03 2025-06-03 Medicovestor, Inc. Methods of using anti-SP17 immunotherapeutics
US12649790B2 (en) 2023-07-03 2026-06-09 Medicovestor, Inc. Proteins that bind SP17 including fully-human anti-SP17 antibodies
PE20260581A1 (es) 2023-07-26 2026-03-11 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3
AU2024325342A1 (en) 2023-08-14 2026-02-26 Amgen Inc. Methods for reducing yellow color
WO2025049272A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 The Broad Institute, Inc. Card9 variant polypeptide and antibodies directed thereto
EP4777539A1 (en) 2023-09-11 2026-07-22 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Bispecific antibody fusion molecules targeting b7-h4 and cd3 and methods of use thereof
CN122094980A (zh) 2023-09-20 2026-05-26 进化免疫治疗公司 靶向cd180和cd3的双特异性抗体融合分子及其使用方法
EP4780849A1 (en) 2023-09-20 2026-07-29 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Multispecific antibodies that bind cd3 and cd2 and methods of use thereof
AR133909A1 (es) 2023-09-25 2025-11-12 Hoffmann La Roche ANTICUERPO QUE SE UNE A C3bBb
AR133955A1 (es) 2023-09-26 2025-11-19 Profoundbio Us Co Agentes de unión a ptk7, conjugados de éstos y métodos de uso de los mismos
US12473370B2 (en) 2023-10-03 2025-11-18 Absci Corporation TL1A associated antibody compositions and methods of use
WO2025082618A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Fuse Vectors Aps In vitro parvovirus capsid manufacturing
US12364777B2 (en) 2023-10-20 2025-07-22 Medicovestor, Inc. Homodimeric antibodies for use in treating cancers and methods of use
WO2025087681A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Morphosys Ag Bispecific antibodies against cd3 and cd20
WO2025106474A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for treating cancer with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL328469A (en) 2023-11-28 2026-07-01 Novimmune Sa Method for treating disease using antibodies against CD47 and against mesothelin as a single agent and in combination with antibodies against PD-1
AU2024392365A1 (en) 2023-11-30 2026-07-16 Genzyme Corporation Methods for treating cd20-related disorders
WO2026033885A1 (en) 2024-08-08 2026-02-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
AR134560A1 (es) 2023-12-08 2026-01-28 Astellas Pharma Inc Terapia de combinación que implica agentes de unión biespecíficos que se unen a cldn18.2 y cd3 y agentes que estabilizan o aumentan la expresión de cldn18.2
WO2025122885A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Absci Corporation Anti-her2 associated antibody compositions designed by artificial intelligence and methods of use
WO2025120866A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
WO2025120867A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and anti-vegfr2 antibodies
CN122459340A (zh) 2023-12-14 2026-07-24 豪夫迈·罗氏有限公司 与folr1结合的抗体及使用方法
WO2025126153A2 (en) 2023-12-14 2025-06-19 Aviadobio Ltd. Compositions and methods for treating sod1-mediated neurological diseases
CN122422356A (zh) 2023-12-20 2026-07-17 豪夫迈·罗氏有限公司 与ceacam5结合的抗体
US12121587B1 (en) 2023-12-26 2024-10-22 Medicovestor, Inc. Dimeric antibodies
US12600795B2 (en) 2023-12-26 2026-04-14 Medicovestor, Inc. Oligomeric IgG for immunotherapeutics and diagnostics
US12116410B1 (en) 2023-12-26 2024-10-15 Medicovestor, Inc. Methods of manufacturing dimeric antibodies
US12673991B2 (en) 2023-12-26 2026-07-07 Medicovestor, Inc. Methods of crosslinking IgG
WO2025151752A1 (en) 2024-01-10 2025-07-17 Xilio Development, Inc. Masked il-2 cytokines and methods of use thereof
TW202547866A (zh) 2024-01-10 2025-12-16 丹麥商珍美寶股份有限公司 Ｓｌｉｔｒｋ６結合劑、其共軛物及使用彼之方法
US12258396B1 (en) 2024-02-02 2025-03-25 Medicovestor, Inc. Methods of using immunotherapeutics that bind folate receptor alpha
US12378314B1 (en) 2024-02-02 2025-08-05 Medicovestor, Inc. Proteins that bind folate receptor alpha including fully-human antibodies
US12240900B1 (en) 2024-02-02 2025-03-04 Medicovestor, Inc. Nucleic acids, vectors, and cells that encode antibodies and other proteins that bind folate receptor alpha
WO2025169012A1 (en) 2024-02-06 2025-08-14 Sanofi Methods of treating ceacam5-expressing cancers
TW202600175A (zh) 2024-02-15 2026-01-01 德商馬克專利公司 用於治療gd2陽性癌症之抗gd2抗體及免疫結合物
WO2025176877A1 (en) 2024-02-22 2025-08-28 Astrazeneca Ab Therapeutic combination of an akt inhibitor, a bcl-2 inhibitor, and an anti-cd20 antibody
WO2025177263A1 (en) 2024-02-25 2025-08-28 Biohaven Therapeutics Ltd. Myostatin-binding proteins
US20250361320A1 (en) 2024-02-27 2025-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ceacam5 antibodies and uses thereof
US12521446B2 (en) 2024-02-27 2026-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Anti-CEACAM5 antibody drug conjugates
WO2025184421A1 (en) 2024-02-28 2025-09-04 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors and antibodies specific for delta-like ligand 3 (dll3) and related methods
WO2025181219A1 (en) 2024-02-29 2025-09-04 Genmab A/S Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025210264A1 (en) 2024-04-04 2025-10-09 Merck Patent Gmbh Antibody-drug-conjugates binding napi2b
WO2025215060A1 (en) 2024-04-11 2025-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies that specifically bind modified oligonucleotides
WO2025240659A2 (en) 2024-05-14 2025-11-20 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable constructs, compositions and methods
WO2025242845A1 (en) 2024-05-22 2025-11-27 Merck Patent Gmbh Colorectal cancer treatment
EP4653460A1 (en) 2024-05-23 2025-11-26 Egle Therapeutics Il18r agonist antibodies and uses thereof
WO2025242910A1 (en) 2024-05-23 2025-11-27 Egle Therapeutics Il18r agonist antibodies and uses thereof
WO2025264533A1 (en) 2024-06-17 2025-12-26 Adcentrx Therapeutics Inc. Methods and compositions related to antibody drug conjugates (adcs) that bind steap-1 proteins
WO2026020161A1 (en) 2024-07-19 2026-01-22 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable il-12 constructs and related compositions and methods
WO2026030464A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Dosage regimen for reducing cytokine release syndrome (crs) with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies in multiple myeloma therapy
WO2026035650A2 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Cytomx Therapeutics, Inc. Cleavable polypeptides and methods of use thereof
WO2026033259A1 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Lys Therapeutics Antibodies for treating neurological and neurovascular disorders
WO2026036019A1 (en) 2024-08-09 2026-02-12 Life Technologies Corporation Method of producing a recombinant protein in hek-293 cells
WO2026041568A1 (en) 2024-08-20 2026-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and dotam
WO2026052582A1 (en) 2024-09-04 2026-03-12 Red Ridge Bio Ag Biparatopic antibodies that specifically bind fms related receptor tyrosine kinase 3
WO2026082894A1 (en) 2024-10-17 2026-04-23 Sanofi Ceacam5 antibody-drug conjugate for use in cancer therapy
WO2026082966A1 (en) 2024-10-18 2026-04-23 Novimmune Sa Methods of treating disease using anti-cd47 x anti-mesothelin antibodies in combination with chemotherapy
US20260109780A1 (en) 2024-10-21 2026-04-23 Sonnet BioTherapeutics, Inc. Docking peptides and related antibody-based drug conjugates
WO2026096695A1 (en) 2024-10-31 2026-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Anti-fucosyl-gm1 antibody drug conjugates
WO2026102349A1 (en) 2024-11-08 2026-05-15 Genentech, Inc. Anti-interleukin-23 receptor vhh antibodies and uses thereof
WO2026107136A1 (en) 2024-11-14 2026-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ceacam5 antibody drug conjugates for the treatment of cancer
US20260144885A1 (en) 2024-11-22 2026-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Anti-lrrc15 antibodies and uses thereof
US20260144884A1 (en) 2024-11-22 2026-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Anti-lrrc15 antibody drug conjugates
WO2026154123A1 (en) 2025-01-17 2026-07-23 Aviadobio Limited Compositions and methods for treating neurological diseases

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) * 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
DE3689123T2 (de) 1985-11-01 1994-03-03 Xoma Corp Modulare einheit von antikörpergenen, daraus hergestellte antikörper und verwendung.
US4831175A (en) * 1986-09-05 1989-05-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5099069A (en) * 1986-09-05 1992-03-24 Gansow Otto A Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5246692A (en) * 1986-09-05 1993-09-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
USRE38008E1 (en) * 1986-10-09 2003-02-25 Neorx Corporation Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof
US6893625B1 (en) * 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
CA1341235C (en) 1987-07-24 2001-05-22 Randy R. Robinson Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US5439665A (en) * 1988-07-29 1995-08-08 Immunomedics Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
IL162181A (en) * 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5460785A (en) * 1989-08-09 1995-10-24 Rhomed Incorporated Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions
SE8903003D0 (sv) 1989-09-12 1989-09-12 Astra Ab Novel medical use
US5124471A (en) * 1990-03-26 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Bifunctional dtpa-type ligand
GB9014932D0 (en) * 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
CA2095141A1 (en) * 1990-11-05 1992-05-06 Ingegerd Hellstrom Synergistic therapy with combinations of anti-tumor antibodies and biologically active agents
DE4124248A1 (de) 1991-07-22 1993-01-28 Henkel Kgaa Verfahren zur selektiven fettspaltung, dazu geeignete lipasemischung und mikroorganismus
IE922437A1 (en) 1991-07-25 1993-01-27 Idec Pharma Corp Recombinant antibodies for human therapy
NZ243706A (en) 1991-07-25 1994-08-26 Idec Pharma Corp Recombinant monkey antibodies, pharmaceutical compositions
US5686072A (en) 1992-06-17 1997-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof
US5736137A (en) * 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5648267A (en) * 1992-11-13 1997-07-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
ATE139900T1 (de) 1992-11-13 1996-07-15 Idec Pharma Corp Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörper gegen menschlichen b lymphozyt beschränkter differenzierung antigen für die behandlung von b-zell-lymphoma
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6183744B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
PT1974747E (pt) 1998-08-11 2012-09-05 Biogen Idec Inc Terapias de combinação para linfomas de células b compreendendo a administração de anticorpo anti-cd20
ES2351149T3 (es) 1998-11-09 2011-02-01 Biogen Idec Inc. Anticuerpo quimérico dirigido contra cd20, el rituxan, para uso en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.
MXPA01004649A (es) 1998-11-09 2002-05-06 Idec Pharma Corp Tratamiento con anticuerpo quimerico anti-cd20 para pacientes que reciben transplantes de medula osea o celulas madre de sangre periferica.
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
WO2001080884A1 (en) 2000-04-25 2001-11-01 Idec Pharmaceuticals Corporation Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas
KR100944575B1 (ko) * 2002-10-17 2010-02-25 젠맵 에이/에스 Ｃｄ20에 대한 인간 모노클로날 항체
HUE035898T2 (en) * 2002-12-16 2018-05-28 Genentech Inc Immunoglobulin variants and their applications

Also Published As

Publication number Publication date
ATE196606T1 (de) 2000-10-15
NO951903D0 (no) 1995-05-12
DE122004000036I1 (de) 2005-07-07
EP0752248A1 (en) 1997-01-08
MD1367C2 (ro) 2000-11-30
CA2149329C (en) 2008-07-15
US5776456A (en) 1998-07-07
JP3095175B2 (ja) 2000-10-03
NO20061094L (no) 1995-07-13
PL309002A1 (en) 1995-09-18
US6399061B1 (en) 2002-06-04
BG99701A (bg) 1996-02-28
JP4203080B2 (ja) 2008-12-24
FI952327L (fi) 1995-07-10
JP2006262907A (ja) 2006-10-05
US20020197255A1 (en) 2002-12-26
US7381560B2 (en) 2008-06-03
AU688743B2 (en) 1998-03-19
US20030095963A1 (en) 2003-05-22
LV11732A (lv) 1997-04-20
JP2001010974A (ja) 2001-01-16
DE69329503T2 (de) 2001-05-03
WO1994011026A3 (en) 1994-08-18
US20050186205A1 (en) 2005-08-25
RO118524B1 (ro) 2003-06-30
GR3035119T3 (en) 2001-03-30
EP0752248B1 (en) 2000-09-27
LV11732B (en) 1997-10-20
NZ258392A (en) 1997-09-22
US20080089893A9 (en) 2008-04-17
DE69303494D1 (de) 1996-08-08
EP1005870A2 (en) 2000-06-07
NL300156I1 (nl) 2004-09-01
WO1994011026A2 (en) 1994-05-26
GR3020731T3 (en) 1996-11-30
NO2006011I2 (no) 2011-02-21
MD1367B2 (en) 1999-12-31
NO326271B1 (no) 2008-10-27
NO951903L (no) 1995-07-13
EP1005870B1 (en) 2009-01-21
FI112033B (fi) 2003-10-31
EP0669836B1 (en) 1996-07-03
AU5603294A (en) 1994-06-08
PT752248E (pt) 2001-01-31
ATE139900T1 (de) 1996-07-15
EP0669836A1 (en) 1995-09-06
NO329146B1 (no) 2010-08-30
JPH08503468A (ja) 1996-04-16
DK0669836T3 (da) 1996-10-14
BG62386B1 (bg) 1999-10-29
PL174721B1 (pl) 1998-09-30
US6682734B1 (en) 2004-01-27
JP4091235B2 (ja) 2008-05-28
LU91089I2 (fr) 2004-09-16
US5843439A (en) 1998-12-01
FI952327A0 (fi) 1995-05-12
US7422739B2 (en) 2008-09-09
US20030021781A1 (en) 2003-01-30
NL300156I2 (nl) 2004-10-01
DE69329503D1 (de) 2000-11-02
ES2152483T3 (es) 2001-02-01
NO321137B1 (no) 2006-03-27
RU2139731C1 (ru) 1999-10-20
DK0752248T3 (da) 2000-11-13
CA2149329A1 (en) 1994-05-26
EP1005870A3 (en) 2002-10-23
DE69303494T2 (de) 1997-01-16
NO2006011I1 (no) 2006-10-02
ES2091684T3 (es) 1996-11-01
NO20061095L (no) 1995-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2149329C (en) Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma
CN101007850B (zh) 抗人类b淋巴细胞限制分化抗原的嵌合及放射标记抗体
US20030147885A1 (en) Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
HK1109633B (en) Chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen
HK1109634B (en) Chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen