PL174494B1 - Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B

Info

Publication number
PL174494B1
PL174494B1 PL93309002A PL30900293A PL174494B1 PL 174494 B1 PL174494 B1 PL 174494B1 PL 93309002 A PL93309002 A PL 93309002A PL 30900293 A PL30900293 A PL 30900293A PL 174494 B1 PL174494 B1 PL 174494B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
antibody
antibodies
cells
human
dose
Prior art date
Application number
PL93309002A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309002A1 (en
Inventor
Darrell R. Anderson
William H. Rastetter
Nabil Hanna
John E. Leonard
Roland A. Newman
Mitchell E. Reff
Original Assignee
Idec Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26846468&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL174494(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/149,099 external-priority patent/US5736137A/en
Application filed by Idec Pharma Corp filed Critical Idec Pharma Corp
Publication of PL309002A1 publication Critical patent/PL309002A1/xx
Publication of PL174494B1 publication Critical patent/PL174494B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2799/00—Uses of viruses
    • C12N2799/02—Uses of viruses as vector
    • C12N2799/021—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid
    • C12N2799/028—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid where the vector is derived from a herpesvirus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/80—Antibody or fragment thereof whose amino acid sequence is disclosed in whole or in part
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/801—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving antibody or fragment thereof produced by recombinant dna technology
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/808—Materials and products related to genetic engineering or hybrid or fused cell technology, e.g. hybridoma, monoclonal products
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/808—Materials and products related to genetic engineering or hybrid or fused cell technology, e.g. hybridoma, monoclonal products
    • Y10S530/809—Fused cells, e.g. hybridoma
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/867—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving immunoglobulin or antibody produced via recombinant dna technology

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Lubrication Of Internal Combustion Engines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Signal Processing For Digital Recording And Reproducing (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chloniaka z limfocytów B, znamienna tym, ze zawiera terapeutycznie skuteczna ilosc immunologicznie aktywnego chi- merycznego przeciwciala anty-CD20 pochodzacego z transfektomy zawierajacej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako czesc depozytu ATCC pod numerem 69119 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik. 6. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chloniaka z limfocytów B, znamienny tym, ze terapeutycznie skuteczna ilosc immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciala anty-CD20 pochodzacego z transfektomy za- wierajacej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako czesc depozytu ATCC pod numerem 69119 miesza sie z farmakologicznie dopusz- czalnym nosnikiem. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B.
Układ odpornościowy kręgowców (np. naczelnych, co obejmuje ludzi, oraz człekokształtne itp.) składa się z wielu narządów i rodzajów komórek, które ewoluowały do: dokładnie i specyficznie rozpoznających obce mikroorganizmy (antygen) dokonujące inwazji na gospodarza-kręgowca; specyficznie wiążących się ze wspomnianym obcym mikroorganizmem; i eliminujących niszczących ów mikroorganizm.
Limfocyty, między innymi, stanowią ogniwo kluczowe układu odpornościowego. Limfocyty powstają w grasicy, śledzionie i szpiku (u dorosłych) i stanowią około 30% całkowitej liczby białek krwinek obecnych w układzie krążenia ludzi (dorosłych). Wyróżniamy dwie główne subpopulacje limfocytów: limfocyty T i limfocyty B. Limfocyty T odpowiedzialne są
174 494 za odporność komórkową, podczas gdy limfocyty B odpowiadają za produkcję przeciwciał (odporność humoralna). Jakkolwiek, limfocyty T i B mogą być rozważane jako niezależne w typowej odpowiedzi odpornościowej, limfocyty T aktywowane są gdy receptor limfocyta T zwiąże się z fragmentem antygenu związanym z glikoproteiną głównego układu zgodności tkankowej (MHC) na powierzchni komórki prezentującej antygen; aktywacja ta powoduje uwolnienie mediatorów (interleukiny), które pobudzają limfocyty B do różnicowania i produkcji przeciwciał (Immunoglobuliny) skierowanych przeciwko antygenowi.
Każdy z limfocytów B gospodarza ekspresjonuje odrębne przeciwciało na swej powierzchni, stąd, jeden limfocyt B ekspresjonuje przeciwciało specyficzne dla jednego antygenu, podczas gdy, inny limfocyt B ekspresjonuje przeciwciało specyficzne dla innego antygenu. Oznacza to, że limfocyty B są różnorodne, zaś ta różnorodność jest kluczowa dla układu odpornościowego. U ludzi, każdy limfocyt B może produkować olbrzymią liczbę cząsteczek przeciwciał (tzn. od około 107 do 108). Ta produkcja przeciwciał na ogół ustaje (lub istotnie się zmniejsza) gdy obcy antygen zostaje zneutralizowany. Czasami, jednakże, proliferacja szczególnego limfocyta B utrzymuje się nadmiernie; proliferacja taka może spowodować nowotwór określany jako chłoniak wywodzący się z limfocyta B.
Limfocyty T i limfocyty B posiadają białka powierzchniowe, które mogą być używane jako znaczniki (markery) różnicowania i identyfikacji. Jednym z markerów ludzkich limfocytów B jest ludzki antygen różnicowania ograniczony do limfocytów B Bp35, oznaczony jako CD20. CD20 ekspresjonowany jest podczas wczesnego rozwoju limfocytów pre-B i utrzymuje się do momentu różnicowania się w komórkę plazmatyczną. W szczególności, cząsteczka CD20 może regulować etap w procesie aktywacji, niezbędny dla zapoczątkowania cyklu pobudzenia i różnicowania i jest zwykle ekspresjonowana w znacznym stopniu na nowotworowych limfocytach B. CD20, z definicji, obecny jest na, zarówno, normalnych limfocytach B, jak i złośliwych limfocytach B, tzn. tych limfocytach B, których niekontrolowana proliferacja może prowadzić do chłoniaka z limfocytów B. Stąd, antygen powierzchniowy CD20 jest potencjalnym kandydatem na cel u chłoniaka z limfocytów B.
Pokrótce, celowanie takie może być określone następujące: przeciwciała specyficznie rozpoznające antygen powierzchniowy CD20 limfocyta B, są wstrzykiwane pacjentowi. Przeciwciała te, anty-CD20, wiążą się specyficznie z antygenem CD20 na powierzchni zarówno, normalnych jak i nowotworowych limfocytów B; przeciwciało anty CD20 związane z antygenem powierzchniowym CD20 może prowadzić do zniszczenia i usunięcia nowotworowych limfocytów B.
Dodatkowo, z przeciwciałem anty-CD20 sprzężone mogą zostać czynniki chemiczne lub znaczniki radioaktywne zdolne zniszczyć nowotwór, mogą być wiązane z przeciwciałem anty CD20 tak, że czynnik może być specyficznie dostarczony do np. nowotworowych limfocytów B. Niezależnie od podejścia, celem pierwszorzędnym jest zniszczenie nowotworu: konkretne wykonanie może być określone przez użyte przeciwciało anty-CD20, a stąd dostępne możliwości kierowania na antygen CD20 mogą się bardzo różnić.
Przykładowo, opisano próby wykorzystujące kierowanie na antygen CD20. Mysie przeciwciało monoklonalne 1F5 (przeciwciało anty-CD20) podawano w ciągłym wlewie dożylnym pacjentom z chłoniakiem z limfocytów B. Opisywano, że aby usunąć krążące komórki nowotworowe wymagane są niezwykle duże ilości (>2 gramy) przeciwciała 1F5, zaś wynik określono jako przejściowy. Press i in., Monoclonal Antibody 1F5 (Anti-CD20) Serotherapy of Human B-Cell Lymphomas. Blood 69: 584-591 (1987). Potencjalnym problemem przy tym podejściu jest fakt, że przeciwciała monoklonalne nie pochodzące od człowieka (np. mysie przeciwciała monoklonalne) zwykle pozbawione są funkcjonalności efektorowej, tzn. nie są zdolne do, m.in. zapoczątkowania lizy zależnej od dopełniacza czy lizy ludzkich komórek docelowych poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał czy fagocytozy z udziałem receptora Fc. Ponadto, przeciwciała monoklonalne nie pochodzące od człowieka mogą być rozpoznawane przez organizm gospodarza jako obce białko; stąd, powtórne iniekcje obcych przeciwciał mogą prowadzić powstania odpowiedzi odpornościowej prowadzącej do ciężkich reakcji nadwrażliwości. Dla przeciwciał monoklonalnych pochodzących od myszy, określa się to jako odpowiedź na przeciwciała mysie lub
174 494
HAMA (Human Anti-Mouse Antibody response). Dodatkowo, takie obce przeciwciała mogą być atakowane przez układ odpornościowy gospodarza tak, że w efekcie są neutralizowane zanim osiągną cel. Limfocyty i komórki chłoniaka są wrażliwe na radioterapię z kilku powodów: miejscowa emisja promieniowania jonizującego z przeciwciała ze znacznikiem radioaktywnym może niszczyć komórki z i bez antygenu stanowiącego cel (np. CD20) z powodu niewielkiej odległości od przeciwciała związanego z antygenem; przenikające promieniowanie może zlikwidować problem ograniczonego dostępu przeciwciała w przypadku guzów o znacznej wielkości lub słabo unaczynionych; oraz całkowita ilość potrzebnego przeciwciała może być zmniejszona. Radioizotop emituje cząsteczki radioaktywne które są zdolne zniszczyć komórkowe DNA w stopniu uniemożliwiającym komórkowym mechanizmom naprawczym utrzymanie komórki przy życiu; stąd, gdy komórkami docelowymi są komórki guza, znacznik radioaktywny w sposób dobroczynny zabija komórki nowotworowe. Przeciwciała ze znacznikiem radioaktywnym, z definicji, są przeciwciałami zawierającymi substancje radioaktywne, które mogą wymagać podjęcia środków ostrożności zarówno w stosunku do pacjenta (np. możliwy przeszczep szpiku) jak i pracownika służby zdrowia (np. konieczność zachowania szczególnej ostrożności podczas pracy z radioaktywnością).
Stąd, celem polepszenia efektywności stosowania mysich przeciwciał monoklonalnych w leczeniu chorób limfocytów B, staje się sprzęganie znacznika radioaktywnego Iub toksyny z przeciwciałem, tak aby wspomniany znacznik Iub toksyna koncentrowały się w guzie. Przykładowo wspomniane powyżej przeciwciało IF5 znakowano jodem-31 (1311) i opisano badanie ich rozmieszczenia u dwóch pacjentów. Patrz Eary, J. F. i in., Imaging and Treatment of B-Cell Lymphoma J. Nuc. Med. 31/8: 1257-1268 (1990); Patrz również, Press, O. W. i in., Treatment of Refractory Non-Hodgkin's Lymphoma with radiolabeled MB-1 (Anti CD37) Antibody J. Clin. One. 7/8: 1027-1038 (1989) (podkreśla się, że jeden z pacjentów leczony IF-5 znakowanym 131 1 osiągnął częściową poprawę); Goldenberg, D. M. i in., Targeting, Dosimetry and Radioimmunotherapy of B-Cell Lymphomas with lodine-131-Labeled LL2 Monoclonal Antibody J. Clin. One., 9/4: 548-564 (1991) (trzech spośród ośmiu pacjentów otrzymujących wielokrotne iniekcje rozwinęło odpowiedź HAMA); Appelbaum, F. R. RadiolabeledMonoclonal Antibodies in the Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma Hem./Onc. Clinics of N. A. 5/5:1013-1025 (1991) (artykuł przeglądowy); Press, O. W. i in., Radiolabeled-Antibody Therapy of B-Cell Lymphoma with Autologous Bone Marrow Support. New England Journal of Medicine 329/17: 1219-12223 (1993) (przeciwciała lF5 i Bl anty CD20 znakowane jodem 131); i Kaminski, M. G. i in., Radioimmunotherapy of B-Cell Lymphoma with [1311] Anit-Bl (Anti-CD20) Antibody. NEJM 329/7 (1993) (przeciwciało B1 anty-CD20 znakowane jodem 131, za Kaminski'm).
Toksyny (np. leki chemioterapeutyczne jak doksorubicyna czy mitomycyna C) również łączono z przeciwciałami. Patrz, przykładowo, opublikowane zgłoszenie patentowe PCT WO 92/07 466 (z dnia 14 maja 1992 roku).
Przeciwciała chimeryczne tzn. przeciwciała zawierające części od dwóch lub więcej różnych gatunków (np. myszy i człowieka) opracowano jako alternatywę dla przeciwciał skoniugowanych. Przykładowo, Liu, A. Y. i in., Production of a Mouse-Human Chimeric Monoclonal Antibody to CD20 with Potent Fc-Dependent Biologic Activity J. Immun. 139/10: 3521-3526 (1987), opisuje przeciwciało chimeryczne mysio-ludzkie skierowane przeciwko antygenowi CD20. Patrz również, publikację PCT Nr WO 88/04936. Jednakże, nie dostarczono informacji co do zdolności, efektywności i strony praktycznej użycia takich przeciwciał chimerycznych do leczenia chorób limfocytów B. Podkreśla się, że testy in vitro (np. ADCC) nie potrafią przewidzieć zdolności in vivo przeciwciał chimerycznych do zniszczenia i usunięcia komórek docelowych ekspresjonujących określony antygen. Patrz, przykładowo, Robinson,. R. D. i in., Chimeric mouse-human anti-carcinoma antibodies that mediate different anti-tumor cell biological activities, Hum. Antibod. Hybridomas 2: 84-93 (1991) (przeciwciała chimeryczne mysio-ludzkie nie posiadały wykrywalnej aktywno174 494 ści ADCC), stąd potencjalna efektywność lecznicza przeciwciał chimerycznych może być prawdzie oceniona wyłącznie przez doświadczenia in vivo.
Istnieje potrzeba, której zaspokojenie stanowiłoby istotny postęp w stanie wiedzy, podejścia terapeutycznego wykorzystującego kierowanie na antygen CD20 w leczeniu chłoniaków z limfocytów B u naczelnych, w tej liczbie, choć nie wyłącznie, człowieka.
Figura 1 jest diagramem przedstawiającym wektor ekspresjonujący przeciwciało chimeryczne, służący do wytwarzania aktywnych immunologicznie przeciwciał chimerycznych anty-CD20 (TCAE 8);
Figury od 2A do 2E przedstawiają sekwencje kwasu nukleinowego wektora z figury 1;
Figury od 3A do 3F przedstawiają sekwencje kwasu nukleinowego wektora z figury 1, zawierającego mysie regiony zmienne łańcucha lekkiego i ciężkiego (anty-CD20 w TCAe 8);
Figura 4 przedstawia sekwencję kwasu nukleinowego i sekwencję aminokwasową (w tym CDR i regiony zrębowe) mysiego fragmentu zmiennego łańcucha lekkiego otrzymanego z mysiego przeciwciała monoklonalnego 2B8 anty-CD20;
Figura 5 przedstawia sekwencję kwasu nukleinowego i sekwencję aminokwasową (w tym CDR i regiony zrębowe) mysiego regionu zmiennego łańcucha ciężkiego uzyskanego z mysiego przeciwciała monoklonalnego 2B8 anty-CD20;
Figura 6 przedstawia wyniki badania metodą cytometrii przepływowej pokazujące wiązanie znakowanego fluorescencyjnie ludzkiego C1q z chimerycznym przeciwciałem anty-CD20, zawierającym, jako kontrola znakowane C1q; znakowane C1q i mysie przeciwciało monoklonalne 2B8 anty-CD20; i znakowane C1q i ludzkie IgG1,k;
Figura 7 przedstawia wyniki badania lizy opartej na dopełniaczu, porównującego przeciwciało chimeryczne anty-CD20 i mysie przeciwciało monoklonalne 2B8 anty-CD20;
Figura 8 przedstawia wyniki badania cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał z użyciem ludzkich komórek efektorowych in vivo, porównującego chimeryczne przeciwciało anty-CD20 i 2B8;
Figura 9A, 9B i 9C przedstawia wyniki usuwania limfocytów B krwi obwodowej naczelnego nie będącego człowiekiem po podaniu 0.4 mg/kg (A); 1.6 mg/kg (B); i 6.4 mg/kg (C) immunologicznie aktywnego przeciwciała chimerycznego anty-CD20;
Figura 10 przedstawia wyniki, m. in., usuwania limfocytów B krwi obwodowej u naczelnego nie będącego człowiekiem po podaniu 0.01 mg/kg immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20;
Figura 11 przedstawia wyniki wpływu przeciwnowotworowego Y2B8 w mysim modelu ksenogenicznym wykorzystującym guz z limfoblastów B;
Figura 12 przedstawia wyniki wpływu przeciwnowotworowego C2B8w mysim modelu ksenogenicznym wykorzystującym guz z limfoblastów B;
Figura 13 przedstawia wyniki wpływu przeciwnowotworowego połączenia Y2B8 i C2B8 w mysim modelu ksenogenicznym wykorzystującym guz z limfoblastów B; i
Figury 14A i 14B przedstawiają wyniki badania klinicznego Fazy I/II C2B8, pokazujące usuwanie populacji limfocytów B w czasie u pacjentów przejawiających częściową remisję choroby (14A) i małą remisję choroby (14B).
Ogólnie, przeciwciała zbudowane są z dwóch łańcuchów lekkich i dwóch łańcuchów ciężkich; łańcuchy te tworzą Y, łańcuchy lekkie i ciężkie tworząc ramiona Y, zaś same łańcuchy ciężkie tworzą podstawę Y. Łańcuchy lekkie i ciężkie tworzą domeny homologii struktury i funkcji. Domeny zmienne zarówno łańcuchów lekkich (VL) jak i ciężkich (VH) odpowiadają za rozpoznawanie i specyficzność. Regiony stałe łańcuchów lekkich (CL) i ciężkich (CH) zapewniają ważne właściwości biologiczne, np. łączenie się przeciwciał, wydzielanie, zdolność do przenikania bariery łożyskowej, wiązanie z receptorem Fc, wiązanie dopełniacza itp. Seria zdarzeń prowadzących do ekspresji genu immunoglobuliny w komórce produkującej przeciwciała jest złożona. Sekwencje genu regionu zmiennego położone są w oddzielnych segmentach genu określanych jako VH, D i JH, lub VL i JL. Segmenty te są łączone przez rearanżację DnA co powoduje ekspresję kompletnego regionu V łańcuchów lekkich i ciężkich. Poddane rearanżacji, połączone
174 494 fragmenty V (VL-JL i VH-D-JH) kodują kompletne regiony lub domeny wiążące antygen łańcuchów lekkich i ciężkich.
Seroterapię ludzkich chłoniaków z limfocytów B przy użyciu mysich przeciwciał monoklonalnych anty-CD20 (1F5) opisał Press i in., (69 Blood 584,1987, patrz powyżej); opisane jednak wyniki lecznicze były niestety przejściowe. Dodatkowo, 25% badanych pacjentów rozwinęło odpowiedź na mysie przeciwciała (HAMA) w wyniku seroterapii. Press i in., sugeruje, że przeciwciała te skoniugowane z toksyną lub radioizotopem, zapewnić mogłyby dłużej działającą poprawę kliniczną w porównaniu z samym przeciwciałem.
Będąc pod wrażeniem wyniszczającego efektu chłoniaka z limfocytów B i istotnej potrzeby zapewnienia adekwatnego leczenia tej choroby, postanowiono wypróbować różnych podejść posiadając szczególne przeciwciało 2B8, jako ogniwo łączące różne podejścia. Jedno z podejść korzystnie wykorzystuje zdolność ssaczego układu do szybkiego i efektywnego odnawiania limfocytów B krwi obwodowej; przy pomocy tego podejścia próbuje się, najogólniej, oczyszczać i usuwać limfocyty B z krwi obwodowej tkanek limfatycznych i w ten sposób usuwać chłoniaka z limfocytów B. Postanowiono uzyskać to przez użycie m. in. immunologicznie aktywnych chimerycznych przeciwciał anty-CD20. W innym podejściu, próbowano ukierunkować znaczniki radioaktywne na komórki nowotworowe w celu ich zniszczenia.
Według wynalazku kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B zawiera terapeutycznie skuteczną ilość immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy zawierającej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod numerem 69119 i ewentualnie drugie przeciwciało anty-CD20 produkowane przez hybrydoma HB 11388 (ATCC) oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Korzystnie drugie przeciwciało j est znakowane radioaktywnie, np. takim znacznikiem jak itr [90], ind [111] lub jod [131], najkorzystniej itrem [90]. Sposób wytwarzania takiej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku polega na tym, że terapeutycznie skuteczną ilość immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy zawierającej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod numerem 69119 i ewentualnie drugie przeciwciało anty-CD20 produkowane przez hybrydoma HB 11388 (ATCC) miesza się z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem. Drugie immunologicznie aktywne przeciwciało korzystnie jest znakowane radioaktywnie, korzystnie itrem [90], indem [111] lub jodem [131], najkorzystniej itrem [90].
W znaczeniu tu użytym, przeciwciało anty-CD20 określa przeciwciało, które rozpoznaje specyficznie nieglikozylowane białko powierzchniowe o masie 35000 Da, zwykle określane jako antygen różnicowania ograniczony do limfocytów B tzw. Bp35, określany powszechnie jako CD20. W znaczeniu tu użytym, chimeryczne użyte w stosunku do przeciwciał anty CD20, oznacza przeciwciała uzyskane w najkorzystniejszym wykonaniu drogą techniki rekombinacji DNA, i które zawierają zarówno ludzkie (w tym gatunków pokrewnych immunologicznie np. szympansie) i nie pochodzące od człowieka składowe: region stały przeciwciała chimerycznego jest w najkorzystniejszym wykonaniu praktycznie identyczny z regionem stałym natywnego przeciwciała ludzkiego; region zmienny przeciwciała chimerycznego w najkorzystniejszym wykonaniu pochodzi ze źródła innego niż ludzkie i posiada pożądaną specyficzność antygenową w stosunku do antygenu powierzchniowego CD20. Źródłem innym niż ludzkie może być każdy kręgowiec, którego można użyć do wytworzenia przeciwciał przeciwko ludzkiemu antygenowi powierzchniowemu CD20 lub materiałowi zawierającemu ludzki antygen powierzchniowy CD20. Takim źródłem mogą być, choć nie wyłącznie, gryzonie (np. królik, szczur, mysz itp.) i naczelne nie będące ludźmi (np. małpy Starego Świata, itp.). W najkorzystniejszym wykonaniu składowa nie pochodząca od człowieka (region zmienny) uzyskana jest od myszy. W znaczeniu tu użytym, określenie aktywne immunologicznie w odniesieniu do przeciwciał chimerycznych antyCD20, oznacza przeciwciało chimeryczne wiążące się z ludzkimi C1q, pośredniczące w lizie zależnej od dopełniacza (CDC) ludzkich linii limfoidalnych B i powodujące lizę ludzkich komórek docelowych przez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał
174 494
Ί (ADCC). W znaczeniu tu użytym, określenia znakowanie pośrednie i podejście polegające na znakowaniu pośrednim oznaczają, że do przeciwciała przyłączony jest kowalencyjnie czynnik chelatujący i co najmniej jeden radioizotop przyłączony jest do czynnika chelatującego. Najkorzystniejsze czynniki chelatujące i radioizotopy wyszczególnione są przez Srivagtava, S. C. i Mease, R. C. Progress in Research on Ligands, Nuclides and Techniques for Labeling Monoclonal Antibodies Nucl. Med. Bio. 18/6: 589-603 (1991)(Srivagtava) umieszczone tu jako odnośnik. Szczególnie korzystnym czynnikiem chelatującym jest związek zwany 1-i5^(^ythioc^(^i^ća^(^obenz^^^;^-r^t^1tT^^l(diio^l^^lene triaminepent acetic acid (MX-DTPA); szczególnie korzystnymi radioizotopami do znakowania pośredniego są ind [111] i itr [90], W znaczeniu tu użytym określenia znakowanie bezpośrednie i podejście polegające na znakowaniu bezpośrednim oznaczają, że radioizotop związany jest bezpośrednio z przeciwciałem kowalencyjnie (zwykle przez resztę aminokwasową). Najkorzystniejsze radioizotopy dostarczone są przez Srivagtava; szczególnie korzystnym radioizotopem do znakowania bezpośredniego jest jod [131] związany kowalencyjnie z resztą tyrozyny. Podejście polegające na znakowaniu pośrednim jest szczególnie korzystne.
Ujawnione tu podejścia lecznicze opierają się na zdolności układu odpornościowego naczelnych do szybkiej odnowy lub odmłodzenia limfocytów B w krwi obwodowej. Dodatkowo, ponieważ główna odpowiedź odpornościowa u naczelnych realizowana jest przez limfocyty T, gdy układ odpornościowy cierpi na niedobór limfocytów B we krwi obwodowej, nie ma potrzeby użycia nadzwyczajnych środków ostrożności (np. izolacji pacjenta itp.). Z powodu tych i innych szczególnych cech układu odpornościowego naczelnych, zaprezentowane tu podejście terapeutyczne leczenia zaburzeń limfocytów B pozwala na oczyszczenie krwi obwodowej z limfocytów B przy użyciu aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20.
Ponieważ choroby limfocytów B krwi obwodowej, z definicji, wymagają dostępu do krwi w celu leczenia, droga podania aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 i znakowanych radioaktywnie przeciwciał anty-CD20 jest najkorzystniej pozajelitowa; co w znaczeniu tu użytym oznacza podanie dożylne, domięśniowe, podskórne, doodbytnicze, dopochwowe czy dootrzewnowe. Spośród wymienionych najkorzystniejsze jest podanie dożylne.
Aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20 i znakowane radioaktywnie przeciwciała anty-CD20 dostarczane są techniką standardową w farmaceutycznie dopuszczalnym buforze, przykładowo, sterylnym roztworze fizjologicznym soli, sterylnej buforowanej wodzie, glikolu polipropylenowym, połączeniu wyżej wymienionych itp. Sposoby przygotowania środków do podania pozajelitowego opisane są w Pharmaceutical Carriers & Formulations Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. (Mack Pub. Co., Easton, PA 1975). Odpowiednia, efektywna terapeutycznie ilość aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 koniecznego do wywarcia efektu leczniczego w danego pacjenta może być określona standardowymi technikami dobrze znanymi specjalistom.
Efektywne dawkowanie (tzn. ilość efektywna terapeutycznie) aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 zawiera się od około 0.001 do około 30 mg/kg masy ciała, korzystniej od około 0.01 do około 25 mg/kg masy ciała, zaś najkorzystniej od około 0.4 do około 20.0 mg/kg masy ciała. Dopuszczalne są również inne dawki; czynnikami wpływającymi na dawkę są, choć nie tylko, ciężkość choroby; poprzednie podejścia lecznicze; stan ogólny pacjenta; choroby współistniejące itp. Oceny konkretnego pacjenta i określenia odpowiedniej dawki w obrębie podanych wartości lub poza nimi może dokonać specjalista w tym zakresie.
Wprowadzenie aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 w podanym zakresie dawek, może być przeprowadzone jako pojedyncze leczenie lub jako seria. W odniesieniu do przeciwciał chimerycznych, korzystnym jest by podawanie nastąpiło w serii; to najkorzystniejsze podejście przewidziane zostało na podstawie metodologii leczenia niniejszej choroby. Nie pragnąc wiązać się z żadną szczególną teorią, ponieważ
174 494 aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20 są zarówno aktywne immunologicznie jak i wiążą się z CD20, po pierwszym podaniu pacjentowi aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 rozpoczyna się usuwanie limfocytów B z krwi obwodowej; obserwowano niemal całkowite usunięcie w ciągu około 24 godzin po podaniu. W związku z tym oczekuje się, że ponowne podanie(a) aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 (lub znakowanych radioaktywnie przeciwciał anty-CD20) pacjentowi: a) usunie pozostałe limfocyty B krwi obwodowej; b) rozpocznie oczyszczanie węzłów chłonnych z limfocytów B; c) rozpocznie oczyszczanie innych tkanek z limfocytów B, np. szpiku, guza itp. Jak to już wcześniej wspomniano, przez zastosowanie kilkakrotnych podań aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20, ma miejsce seria wydarzeń, z których każde wydaje się być ważne dla efektywnego leczenia choroby. Za pierwsze '^darzenie więc, może być uważane nadrzędnie ukierunkowane gruntowane oczyszczenie krwi obwodowej pacjenta z limfocytów B; następujące po tym 'w/darzenia mogą być uważane zarówno za nadrzędnie ukierunkowane do równoczesnego lub następowego usuwania limfocytów B z układu, oczyszczającego węzły chłonne z limfocytów B lub oczyszczającego inne tkanki.
W efekcie, mimo iż pojedyncza dawka zapewnia korzyść i może być używana do leczenia/kontrolowania choroby, najkorzystniejszy kurs leczenia składa się z kilku etapów; w najkorzystniejszym wykonaniu dawka około 0.4 do około 20 mg/kg masy ciała aktywnych immunologicznie przeciwciał chimerycznych anty-CD20 podawana jest pacjentowi raz w tygodniu przez 2 do 10 tygodni, najkorzystniej przez 4 tygodnie.
W przypadku stosowania znakowanych radioaktywnie przeciwciał anty-CD20, korzystnie przeciwciało to nie powinno być chimeryczne; przewidziano to na podstawie znacznie dłuższego okresu półtrwania przeciwciał chimerycznych w stosunku do mysich przeciwciał (tzn. z powodu dłuższego okresu półtrwania radioizotop jest dłużej obecny w organizmie pacjenta). Jednakże, znakowanie radioaktywnie przeciwciała chimeryczne mogą być korzystnie używane z mniejszymi dawkami mili Curie (mCi) sprzęganymi z przeciwciałami chimerycznymi w stosunku do mysich przeciwciał. Scenariusz ten pozwala zmniejszyć toksyczność wywieraną na szpik do dopuszczalnych poziomów, przy zachowaniu użyteczności terapeutycznej.
W niniejszym wynalazku użyć można różnych radioizotopów, przy czym specjalista może dobrać radioizotop najużyteczniejszy przy uwzględnieniu różnych czynników. Przykładowo, jod [131] jest dobrze znanym radioizotopem używanym w immunoterapii kierowanej. Jednakże, użyteczność kliniczna jodu [131] może być ograniczona przez kilka czynników, w tym: fizyczny okres półtrwania wynoszący osiem dni, dehalogenację jodowanego przeciwciała we krwi i w guzie, charakterystyka emisji (tzn. olbrzymia składowa gamma), która może być suboptymalna dla umiejscowionej w guzie dawki. Wraz z wprowadzeniem doskonalszych czynników chelatujących, możliwość przyłączenia grup chelatujących metale od białek zwiększyła możliwość stosowania innych radioizotopów jak ind [111] i itr [90]. Stosowanie itru [90] w radioimmunoterapii dostarcza wielu korzyści: 64 godzinny okres półtrwania itru [90] jest wystarczająco długi by umożliwić akumulację przeciwciała w guzie; w przeciwieństwie do jodu [131] itr [90] jest czystym emiterem beta o wysokiej energii, bez towarzyszącego rozkładowi promieniowania gamma, o zasięgu rzędu 100 do 1000 średnic komórkowych. Ponadto, minimalna ilość przenikliwego promieniowania pozwala podawać przeciwciała znakowane itrem [90] w trybie ambulatoryjnym. Ponadto do zabicia komórki nie jest konieczna internalizacja przeciwciała, zaś miejscowa emisja promieniowania powinna być śmiercionośna dla otaczających komórek nowotworowych nie posiadających antygenu docelowego.
Jednym z ograniczeń nie leczniczych itru [90] jest brak znaczącego promieniowania gamma co czyni obrazowanie trudnym. W celu uniknięcia tego problemu, do określania położenia i względnej wielkości guza przed podaniem dawek leczniczych przeciwciała anty-CD20 znakowanego itrem [90], można używać radioizotopu do obrazowania diagnostycznego jak np. ind [111]. Ind [111] jest szczególnie korzystny jako radioizotop diagnostyczny ponieważ: od 1 do około 10 mCi może być bezpiecznie podane bez zau174 494 ważalnej toksyczności; a uzyskane obrazy są zwykle zgodne z rozmieszczeniem podanego następnie przeciwciała znakowanego itrem [90]. W większości badań wykorzystuje się przeciwciała znakowane 5 mCi indu [111] ponieważ ta dawka jest zarówno bezpieczna jak i posiada zwiększoną wydajność obrazowania w porównaniu z dawkami mniejszymi, z optymalnym obrazowaniem występującym w trzy do sześciu dni po podaniu przeciwciał. Patrz, przykładowo, Murray, J. L. 26 J. Nuc. Med. 3328 (1985) i Carraguillo, L. A 26 J. Nuc. Med. 67 (1985).
Efektywne dawki jednorazowe (tzn. dawki efektywne terapeutycznie) przeciwciał anty-CD20 znakowanych itrem [90] zawierają się pomiędzy około 5 do około 75 mCi, korzystniej pomiędzy około 10 a około 40 mCi. Efektywna pojedyncza dawka przeciwciała anty-CD20 znakowanego jodem [131], nie powodująca ablacji szpiku, zawiera się pomiędzy 5 a około 70 mCi, korzystniej pomiędzy 50 a około 40 mCi. Efektywna pojedyncza dawka ablacyjna (tzn. która może wymagać autologicznego przeszczepienia szpiku) przeciwciała anty-CD20 znakowanego jodem [131] zawiera się pomiędzy 30 a około 600 mCi, korzystniej pomiędzy 50 a około 500 mCi. W połączeniu z chimerycznym przeciwciałem anty-CD20, dzięki dłuższemu okresowi półtrwania w stosunku do mysich przeciwciał, efektywna pojedyncza dawka chimerycznych przeciwciał anty-CD20 znakowanych jodem [131] nie powodująca ablacji szpiku, zawiera się pomiędzy około 5 a około 40 mCi, korzystniej zaś mniej niż 30 mCi. Dawka obrazująca dla np. znacznika jakim jest ind [111], wynosi zwykle mniej niż 5 mCi.
W przypadku stosowania przeciwciał anty-CD20 znakowanych radioaktywnie, terapię można prowadzić przy użyciu pojedynczej dawki jak i dawek wielokrotnych. Z powodu składowej radioaktywnej, korzystnie od pacjenta, który będzie narażony na potencjalnie śmiertelne w skutkach uszkodzenie szpiku wynikające z napromienienia, pobiera się krążące komórki macierzyste (PSC) Iub szpik (BM) przed zastosowaniem leczenia. bM i/lub PSC zbierane są przy użyciu standardowych technik, po czym oczyszczane i zamrażane do czasu ewentualnej reinfuzji. Dodatkowo, niezwykle korzystnym jest, by przed leczeniem wykonać u pacjenta badanie dozymetryczne przy użyciu przeciwciał znakowanych znacznikiem diagnostycznym (np. indem [111]) w celu upewnienia się, że przeciwciało znaczone terapeutycznie (np. itrem [90]) nie zostanie zgromadzone niepotrzebnie w innym normalnym narządzie czy tkance.
Opisano przeciwciała chimeryczne mysio-ludzkie. Patrz, przykładowo, Morrison, S. L. i in., PNAS 11:6851-6854 (Nov 1984); European Patent Publication No. 173494; Boulianne, G. L. i in., Nature 312: 642 (Dec 1984); Neubeiger, M. S. i in., Nature 314:268 (Mar 1985); European Patent Publication No. 125023; Tan i in., J. Immunol. 135: 8564 (Nov 1985); Sun,
L. K. i in., Hybridoma 5/1:517 (1986); Sahagan i in., J. Immunol. 137: 1066-1074 (1986). Patrz ogólnie, Muron, Nature 312:597 (Dec 1984); Dickson, Genetic Ingineering News 5/3 (Mar 1985); Marx, Science 229, 455 (Aug 1985); i Morrison, Science 229: 1202-1207 (Sep 1985). Robinson i in., w PCT Publication Number WO 88/04936 opisuje chimeryczne przeciwciało z ludzkim regionem stałym i mysim regionem zmiennym, posiadające specyficzność w stosunku do epitopu CD20; mysia część przeciwciała chimerycznego Robinsona uzyskana została z mysiego przeciwciała monoklonalnego 2H7 (gamma 2b, kappa). Aczkolwiek w cytowanej publikacji podkreśla się, że przeciwciało chimeryczne jest pierwszym kandydatem do leczenia zaburzeń limfocytów B, stwierdzenie to może być odbierane jedynie jako sugestia dla specjalisty by stwierdzić czy ta sugestia jest trafna czy nie dla poszczególnego przeciwciała, zwłaszcza że w publikacji brak jakichkolwiek danych podpierających stwierdzenie o efektywności terapeutycznej i, co ważne, danych pochodzących od wyższych ssaków jak naczelne czy ludzie.
Metodologie dla wytworzenia przeciwciał chimerycznych są dostępne specjalistom. Przykładowo, łańcuchy lekkie i ciężkie mogą być ekspresjonowane osobno, przy użyciu, przykładowo, osobnych plazmidów. Mogą one być oczyszczane i łączone in vitro w kompletne przeciwciała; metodologie dla wykonania takiego łączenia opisano. Patrz, przykładowo, Scharff. M., Harvey Lectures 69:125 (1974). Parametry reakcji in vitro tworzenia przeciwciał IgG ze zredukowanych, izolowanych łańcuchów lekkich i ciężkich również
174 494 zostały opisane. Patrz, przykładowo, Beychock, S. Cells of Immunoglobulin Synthesis, Academic Press, New York, str. 69, 1979. Możliwa jest również koekspresja łańcuchów ciężkich i lekkich w tej samej komórce w celu wewnątrzkomórkowego łączenia łańcuchów ciężkich i lekkich w kompletne przeciwciała H2L2 IgG. Koekspresja taka może być uzyskana przy użyciu jednego lub różnych plazmidów w tej samej komórce gospodarza.
Inne podejście, i jedno z najkorzystniejszych podejść w opracowaniu chimerycznych ludzkich-nie ludzkich przeciwciał anty-CD20, oparte jest na wykorzystaniu wektora ekspresyjnego zawierającego, ab initio, DNA kodujące regiony stałe łańcuchów ciężkich i lekkich pochodzących od człowieka. Wektor taki umożliwia wprowadzanie DNA kodującego regiony zmienne pochodzące nie od człowieka, tak, że mogą być wytworzone, wybrane i badane na różne charakterystyki (np. typ specyfiki wiązania, regiony wiązania epitopu itp.) różnorodne nie ludzkie przeciwciała anty-CD20, a następnie cDNA kodujące regiony zmienne łańcuchów ciężkich i lekkich z najkorzystniejszego i pożądanego przeciwciała anty-CD20 może być wprowadzone do wektora. Określa się taki typ wektora jako Tandem Chimeric Antibody Expression vector (TCAE). Najkorzystniejszym wektorem TCAE użytym do wytworzenia immunologicznie aktywnych przeciwciał chimerycznych anty-CD20 do zastosowań leczniczych w chłoniakach, jest TCAE 8. TCAE 8 jest pochodną wektora, będącego w posiadaniu osób podpisanych pod niniejszym wnioskiem patentowym, oznaczonego jako TCAE 5.2 tym jednak się różniącą od TCAE 5.2, że w tym ostatnim miejsce zapoczątkowania translacji znacznika umożliwiającego selekcję (fosfotransferazy neomycynowej, NEO) stanowi konsensus sekwencji Kozaka, podczas gdy w TCAE 8 w miejscu tym jest częściowo zmieniona sekwencja Kozaka. Szczegóły dotyczące wpływu miejsca zapoczątkowania translacji markera umożliwiającego selekcję wektorów TCAE (określanych również jako wektory ANEX) w stosunku do ekspresji białka ujawnione są szczegółowo w równolegle zgłoszonym zgłoszeniu. TCAE 8 zawiera cztery (4) kasety transkrypcyjne, w układzie tandemowym, tzn. ludzki łańcuch lekki immunoglobuliny pozbawiony części zmiennej; ludzki łańcuch ciężki immunoglobuliny pozbawiony części zmiennej; DhfR i NEO. Każda z kaset zawiera własny promotor eukariotyczny i region poliadenylacji (patrz Figura 1, będąca schematyczną reprezentującą wektora TCAE 8). Szczegółowo:
1) promotor-wzmacniacz CMV z przodu łańcucha ciężkiego immunoglobuliny jest okrojoną wersją promotora-wzmacniacza z przodu łańcucha lekkiego, od miejsca Nhel w pozycji -350 do miejsca Sstl w pozycji -16 (patrz, 41 Celi 52' 1985).
2) część stałą ludzkiego łańcucha lekkiego immunoglobuliny uzyskani drogą amplifikacji cDNA w reakcji PCR. W TCAE 8 był to region stały ludzkiego łańcucha lekkiego kappa immunoglobuliny (numeracja Kabata, aminokwasy od 108 do 214, allotyp Km 3 (patrz, Kabat, E. A. Sequences of proteins of immunological interest, NIH Publication, Fifth Ed. No. 91-3242, 1991)), i region stały ludzkiego łańcucha ciężkiego gamma 1 immunoglobuliny (numeracja Kabata aminokwasy od 114 do 478, allotyp Gmla, Gmlz). Łańcuch lekki wyizolowano z normalnej ludzkiej krwi (IDEC Pharmaceutical Corporation, La Jolla, CA); RNA zeń użyto do syntezy cDNA, które następnie amplifikowano przy użyciu PR. (startery otrzymano w oparciu o sekwencje z Kabata). Łańcuch ciężki wyizolowano (przy użyciu techniki PR.) z cDNA przygotowano z RNA uzyskanego z komórek transferowanych wektorem ludzkiej IgG (patrz, 3 Prot. Eng. 531,1990; wektor pNgamma 162). Dwa aminokwasy zmieniono w izolowanej ludzkiej IgG w celu dopasowania do consensusu sekwencji aminokwasowej z Kabata, jak następuje: aminokwas 225 zmieniono z waliny na alaninę (GTT na GCA) i aminokwas 287 zmieniono z metioniny na lizynę (ATG na AAG);
3) kasety ludzkich łańcuchów lekkich i ciężkich immunoglobuliny zawierają syntetyczne sekwencje sygnałowe do wydzielania przeciwciał;
4) kasety ludzkich łańcuchów lekkich i ciężkich immunoglobulin zawierają specyficzne miejsca restrykcyjne umożliwiające wprowadzanie regionów zmiennych łańcuchów ciężkich i lekkich immunoglobulin zapewniające translacyjną ramkę odczytu i nie zmieniające sekwencji aminokwasów normalnie spotykanych w łańcuchach immunoglobuliny;
174 494
5) Kaseta DHFR zawiera własny eukariotyczny promotor (mysi promotor większy beta globiny BETA) i region poliadenylacji (miejsce poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu BGH); i
6) Kaseta NEO zawiera jej własny promotor eukariotyczny (BETA) i region poliadenylacji (SV40 wczesny sygnał poliadenylacji, SV).
W przypadku wektora TcAE 8 i kasety NEO, region Kozaka stanowiła częściowo zmieniona sekwencja Kozaka (Zawierająca powyżej miejsce Clal):
Clal -3 +1
GGGAGCTTGG ATCGAT ccTct ATG Gtt (W wektorze TCAE 5.2, zmiana jej pomiędzy Clal i regionu ATG i brzmi ccAcc)
Kompletna lista sekwencji TCAE 8 (zawierająca specyficzne składniki czterech kaset ekspresyjnych) wyszczególniona jest na Figurze 2 (Identyfikator Sekw. Nr. 1:0)
Specjaliści docenią fakt, że wektory TCAE pozwalają zmniejszyć ilość czasu wymaganego do wytworzenia aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20. Wytworzenie i izolacja nie pochodzących od człowieka regionów zmiennych łańcucha lekkiego i ciężkiego, po czym wprowadzenie ich do kasety transkrypcyjnej części stałej ludzkiego łańcucha lekkiego i kasety transkrypcyjnej części stałej ludzkiego łańcucha ciężkiego, pozwoliło wyprodukować aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20.
Przy użyciu technologii hybrydomy i mysiego źródła uzyskano najkorzystniejszy region zmienny, nie pochodzący od człowieka, ze specyficznością do antygenu CD20. Przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR.), mysie regiony zmienne łańcucha lekkiego i ciężkiego wkłonowano bezpośrednio do wektora TCAE-8 jest to najkorzystniejsza droga wbudowywania regionu zmiennego nie pochodzącego od człowieka, do wektora TCAE. Preferencja ta jest głównie spowodowana wydajnością reakcji PCR. i dokładnością wprowadzania. Jednakże, możliwe i dostępne są inne procedury zamienne do wykonania tego zadania. Przykładowo, używając TCAE 8 (lub zamiennego wektora) sekwencja regionu zmiennego przeciwciała anty-CD20 nie pochodząca od człowieka, może być uzyskana, w następstwie syntezy oligonukleotydów części sekwencji lub jeżeli to konieczne, całej sekwencji; a następnie, części lub cała sekwencja może zostać wprowadzona w odpowiednie miejsce w obrębie wektora. Osobom kompetentnym powierza się wykonanie tego zadania.
Najkorzystniejsze aktywne immunologicznie chimeryczne przeciwciała anty-CD20 uzyskano przez użycie wektora TCAE 8, zawierające mysie regiony zmienne uzyskane z przeciwciała monoklonalnego przeciwko CD20; przeciwciało to (dyskutowane szczegółowo, poniżej) oznaczono 2B8. Kompletna sekwencja regionu zmiennego uzyskanego z 2B8 w TCAE 8 (anty-CD20 w TCAE 8) podana jest w Figurze 3 (ldentyfikator Sekw. Nr. 2).
Komórka gospodarza użyta do ekspresji białka jest najkorzystniej pochodzenia ssaczego; specjalistajest w stanie określić konkretną linię komórkową najlepiej odpowiadającą pożądanemu produktowi genu, który ma być w niej ekspresjonowany. Przykładowe linie komórkowe obejmują, choć nie są do nich ograniczone: DG44 i DUXBll (linie jajnika chomika, DHFR negatywne), HeLa (ludzki rak szy'ki macicy), CVl (linia małpiej nerki), COS (pochodna CVl z antygenem T SV40), R1610 (fibroblasty chomika), BALB/3T3 (mysie fibroblasty), HAK (linia nerki chomika), Sp2/0 (mysi szpiczak), P3x63Ag3.653 (szpiczak mysi), BFAlclBPT (wołowe komórki śródbłonka), RAJl (limfocyty ludzkie) i 293 (ludzka nerka). Linie gospodarza dostępne są zwykle ze źródeł handlowych, ATCC lub z publikowanej literatury.
Korzystnie linią gospodarza jest DG44 (HCO) lub SP2/0. patrz Urland, G. i in., Effect of gamma rays and the dihydrofolate reductase locus: deletions and inversions. Som. Cell & Mol. Gen. 12/6: 555-556 (1986), i Shulman, M. i in., A better cell line for making hybridomas secreting specific antibodies. Nature 276: 269 (1987). Najkorzystniej linią gospodarza jest DG44. Transfekcja plazmidu do komórki gospodarza może być wykonana dowolną techniką znaną specjalistom. Techniki te obejmują, choć nie są do nich ograniczone: transfekcję (w tym elektroforezę i elektroporację), fuzję komórek z opłaszczonym DNA, mikroiniekcję i zakażenie wirusem. Patrz, Ridgway, A. A. G. Mammalian Expression
174 494
Vectors, rozdział 24.2, str. 470-472 Vectors, Rodriguez i Denhardt, Eds. (Butterworths, Boston, MA 1988). Najkorzystniejsze jest wprowadzanie plazmidu do komórki gospodarza drogą elektroporacji.
Przykłady.
Celem poniższych przykładów nie jest ograniczanie zakresu wynalazku. Przykłady podano w celu udokumentowania: obrazowania z użyciem przeciwciał anty-CD20 znakowanych radioaktywnie (I2B8); znakowanych radioaktywnie przeciwciał anty-CD20 (Y2B8); i aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 (C2B8) uzyskanych przy użyciu specyficznego wektora (TCEa 8) i regionów zmiennych uzyskanych z mysiego przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 (2B8).
I. ZNAKOWANE RADIOAKTYWNE PRZECIWCIAŁO 2B8 ANTY-CD 20
A. Wytwarzanie przeciwciała monoklonalnego (mysiego) anty-CD20 (2B8)
Myszy BALB/c immunizowano wielokrotnie ludzką linią limfoblastoidalną SB (patrz,
Adams, R. A. i in., Direct implantation and serial transplantation of human acute lymphoblastic leukemia in hamsters, SB-2. Can. Res. 28: 1121-1125 (1968); linia ta dostępna jest z American Tissue Culture Collection, Rockville, MD., pod numerem ATCC CCL120), przez cotygodniowe iniekcje w ciągu 3-4 miesięcy. Myszy o stwierdzonym wysokim mianie przeciwciał anty-CD20 w surowicy, co określono przez zahamowanie znanych przeciwciał CD20-specyiicznych (użyto przeciwciał anty-CD20: Leu 16, Beckton Dickinson, San Jose, CA, Cat. No. 7670; i BI, Coulter Corp., Hialeah, FL, Cat. No. 66022201) rozpoznano, zaś ich śledziony zostały wyizolowane. Splenocyty poddano fuzji ze szpiczakiem mysim SP2/0 zgodnie z protokołem opisanym przez Einfield, D. A. i in., (1988) EMBO 7:711 (SP2/0 posiada numer ATCC CRL 8006).
Badanie na specyficzność w stosunku do CD20 wykonano testem radioimmunologicznym. Pokrótce, oczyszczone przeciwciało BI anty-CD20 znakowano radioaktywnie jodem [125] metodą z użyciem perełek jodowych jak to opisano w Valentine, M. A. i in., (1989) J. Biol. Chem. 264:11282. (Jodek sodu I [125], ICN, Irvine, CA., Cat. No. 28665H.) Hybrydomy badano przez współinkubację 0.05 ml pożywki z każdej ze studzienek wraz z 0.05 ml BI anty-CD20 (10 ng) znakowanego I[125] w 1% BSA, PBS (pH 7.4), i 0.5 ml tego samego buforu zawierającego 100000 komórek SB. Po inkubacji przez godzinę w temperaturze pokojowej, komórki zbierano przez przeniesienie ich do płytki 96-studzienkowej (V&P Scientific, San Diego, CA.) i odpłukiwano intensywnie. Studzienki zawierające nieznakowane przeciwciało BI anty-CD20 i studzienki nie zawierające przeciwciała hamującego użyto jako kontroli pozytywnej i negatywnej. Studzienki wykazujące więcej niż 50% zahamowania rozhodowano i klonowano. Przeciwciało wykazujące najsilniejsze zahamowanie uzyskano z linii komórkowej oznaczonej 2B8.
B. Wytworzenie koniugatu 2B8-MX-DTPA
i. MX-DTPA
Jako czynnika chelatującego do sprzęgnięcia znacznika radioaktywnego z przeciwciałem 2B8 użyto związku zwanego 1-is<^ythioc^c^c^^^^obenz^^^i3-r^t^1^^^lc^iio^t^^l^ne triaminepent acetic acid znakowanego węglem [14] (MCX-DTPA znakowany C[14]). Manipulacje na MX-DTPA były przeprowadzane w sposób utrzymujący warunki wolne od jonów metalu, tzn. używano odczynników wolnych od jonów metali, i o ile to możliwe używano naczyń wykonanych z polipropylenu (butelki, zlewki, cylindry miarowe, końcówki pipet) umytych Alconoxem i wypłukanych wodą Milli-Q. MX-DTPA uzyskano w postaci stałej od Dr. Otto Gansow'a (National Institute of Health, Bethesda, MD) i przechowywano w temp. 4°C (zabezpieczone przed działaniem światła), zaś roztwory przygotowano z użyciem wody Milli-Q w stężeniu 2-5 mN, i przechowywano w -70°C. MX-DTPA uzyskano również z Coulter Immunology (Hialeah, Florida) jako sól dwusodową w roztworze wodnym i przechowywano w -70°C.
ii. Przygotowanie 2B8
Oczyszczone 2B8 przygotowano do koniugacji z MX-DTPA przez przeniesienie przeciwciała do wolnego od jonów metali buforu 50 mM Bicine-NaOH [bufor Bicine=N,N-bis-2-hydroksyetylo)glicyna], pH 8.6, zawierającego 150 mM NaCl, przy użyciu
174 494 wielokrotnej wymiany buforu na filtrach do odwirowywania CENTRICON 30(TM) (30000 Da, MWCO; Amicon). Ogólnie, 50-200 mil białka (10 mg/ml) wprowadzono do filtra, po czy, dodano 2 ml buforu Bicine. Filtr poddano wirowaniu w temp. 4°C w rotorze Sorval SS-34 (6000 obr./min., 45 minut). Objętość pozostała wynosiła 50 - 100 fil; proces ten powtórzono dwukrotnie przy użyciu tego samego filtra. Objętość pozostałą po wirowaniu przeniesiono do polipropylenowego naczynia 1.5 ml z nakrętką, zbadano stężenie białka, rozcieńczono do 10 mg/ml i przechowywano w temp. 4°C do momentu użycia; podobnie, przeniesiono białko do 50 mM octanu sodu, pH 5.5, zawierającego 150 mM NaCl i 0.05% azydek sodu, przy użyciu poniższego protokołu.
iii. Koniugacja 2B8 z MX-DTPA
Koniugację 2B8 z MX-DTPA przeprowadzono w polipropylenowych naczyniach w temperaturze pokojowej. Zamrożony roztwór MX-DTPA rozmrożono bezpośrednio przed użyciem. 50-200 ml białka w stężeniu 10 mg/ml poddano reakcji z MX-DTPA w stosunku molowym MX-DTPA do 2B8 równym 4:1. Reakcję zapoczątkowano przez dodanie roztworu MX-DTPPA i delikatne mieszanie; koniugację prowadzono przez noc (14-20 godzin) w temperaturze pokojowej. MX-DTPA, który nie wszedł w reakcję usunięto przez dializę i wielokrotne ultrafiltrowanie, tak jak to opisano w Przykładzie I.B.ii, przy użyciu wolnego od jonów metali roztworu soli (0.9% w/obj.) zawierającego 0.05% azydku sodu. Stężenie białka doprowadzono do 10 mg/ml i przechowywano w temp. 4°C w polipropylenowych naczyniach do momentu znakowania radioaktywnego.
iv. Określanie wbudowywania MX-DTPA
Wbudowywanie MX-DTPA oznaczono przez mierzenie scyntylacji i porównanie wartości uzyskanych dla oczyszczonego koniugatu z aktywnością MXrDTPPA znakowanego węglem [14]. Do pewnych badań używano nie znaczonego MX-DTPA (Coulter Immunology), wbudowywanie określano przez inkubację koniugatu z nadmiarem roztworu nośnikowego itru [90] o znanym stężeniu i aktywności właściwej.
Roztwór chlorku itru o znanym stężeniu przygotowano w wolnym od jonów metali 0,05 N HCl, do którego dodano wolny od nośnika itr [90] (w postaci chlorku). Porcję roztworu badano w liczniku scyntylacyjnym w celu dokładnego określenia aktywności właściwej odczynnika. Objętość odczynnika chlorku itru równą trzykrotnej liczbie moli chelatu prawdopodobnie związanego z przeciwciałem (zwykle 2 mole/mol przeciwciała) umieszczono w polipropylenowej probówce, zaś pH doprowadzono do 4.0-4.5 przy użyciu 2M octanu sodu. Następnie dodano przeciwciała i inkubowano 15-30 minut w temperaturze otoczenia. Reakcję przerwano przez dodanie 20 mM EDTA do stężenia końcowego 1 mM, zaś pH doprowadzono do 6 przez dodanie 2 M octanu sodu.
Po 5 minutach inkubacji, cała objętość poddana była oczyszczaniu metodą wysokosprawnej chromatografii ekskluzyjnej (opisaną poniżej). Wypłukiwane frakcje zawierające białko łączono, oznaczano stężenie białka i badano próbkę na radioaktywność. Wbudowywanie chelatu obliczano w oparciu o aktywność właściwą preparatu chlorku itru [90] i stężenie białka.
v. Immunoreaktywność 2B8-MX-DTPA
Immunoreaktywność koniugowanego przeciwciała badano przy pomocy testu ELISA z użyciem całych komórek. Komórki SB w logarytmicznej fazie wzrostu pobierano z hodowli, odwirowywano i przepłukiwano dwukrotnie 1 x HBSS. Komórki zawieszono w gęstości 1-2x106 komórek/ml w HBSS i umieszczono na polistyrenowej płytce 96 studzienkowej w ilości 50000-100000 komórek/studzienkę. Płytki suszono pod próżnią przez 2 godz. w temperaturze 40-45°C by umocować komórki na plastiku; płytki przechowywano w -20°C do momentu użycia. Płytki podgrzewano do temperatury otoczenia bezpośrednio przed badaniem, blokowano 1xPBS, pH Ί.2-Ί.zzawierającyml% BSA (2oodz. ). J^r^Cikżki oo testu rozcieńczano 1xPBS/1% BSA, nakładano na płytkę i rozcieńczano seryjnie (1:2) tym samym buforem. Po inkubacji przez 1 godz. w temperaturze otoczenia, płytki przemywano 1xPBS. Przeciwciało wtórne (koniugat koziego przeciwciała przeciwko mysim IgG z HRP w ilości 50 μ l) nakładano do studzienek (rozcieńczenie 1:1500 w 1xPBS/1% BSA) i inkubowano przez godzinę w temperaturze otoczenia. Płytki przemywano czterokrotnie 'lxPBS a nastę14
174 494 pnie dodawano roztwór substratu ABTS (50 mM octanu sodu, pH 4.5 zawierający 0.01% ABTS i 0.001% H2O2). Płytki odczytywano przy długości fali 405 nm po 15-30 minutach inkubacji. Nie posiadające na powierzchni antygenu komórki HSB dołączano do badania w celu monitorowania wiązania niespecyficznego. Immunoreaktywność koniugatu obliczana była przez wykreślanie wartości absorbancji w stosunku do odpowiedniego rzędu rozcieńczenia i porównywana z wartościami uzyskanymi przy użyciu natywnych przeciwciał (reprezentującymi 100% immunoreaktywności) badanych na tej samej płytce; porównywano kilka wartości na odcinku liniowym krzywej wzorcowej i obliczano wartość średnią (wyniki nie pokazane).
vi. Przygotowanie 2B8-MX-DTPA znakowanego indem [111].
Koniugaty znakowano radioaktywnie przy użyciu wolnego od nośnika indu [111]. Porcję izotopu (0.1-2 mCi/mg przeciwciała) w 0.05 M HCl przeniesiono do probówki polipropylenowej i dodano około 1/10 objętości wolnego od jonów metali 2M HCl. Po inkubacji przez 5 minut, dodano 2 M octanu sodu wolnego od jonów metalu w celu doprowadzenia pH do 4,0-4,5. Około 0.5 mg 2B8-MX-DTPA dodano z roztworu podstawowego zawierającego 10 mg/ml DTPA w roztworze fizjologicznym soli, Iub 50 mM octanu sodu/150 mM NaCl zawierającego 0.05% azydku sodu, i bezzwłocznie delikatnie mieszano. pH roztworu badano papierkiem wskaźnikowym w celu potwierdzenia wartości 4.0-4.5, po czym mieszaninę inkubowano w temperaturze otoczenia przez 15-30 minut. Następnie reakcję przerywano przez dodanie 20 mM EDTA do wartości końcowej 1 mM, po czym mieszaninę doprowadzano do pH 6.0 przy pomocy 2 M octanu sodu.
Po 5-10 minutach inkubacji nie skompleksowany radioizotop usuwano metodą chromatografii ekskluzyjnej. Urządzenie do HPLC składało się z pompy Waters Model 6000 Iub TosoHaas Model TSK-6110 odpowiednio, z zastawką Waters U6K lub Rheodyne 700. Rozdział chromatograficzny wykonywano przy użyciu kolumny BioRad SEC-250; 7.5x300 mm lub porównywalnej kolumny TosoHaas i kolumny BioRad SEC-250 (7.5x100 mm). Układ wyposażony był w kolektor frakcji (Pharmacia Frac200) i monitor UV wyposażony w filtr 280 nm (Pharmacia model UV-1). Próbki nakładano i wypłukiwano izokratycznie przy użyciu 1xPBS, pH 7.4, przy przepływie 1.0 ml/min. Półmilimetrowe frakcje zbierano do szklanych probówek, zaś porcje pobrane z nich badano w liczniku gamma. Dolne i górne okienko ustawione było odpowiednio na 100 i 500 KeV.
Wbudowywanie radioaktywności obliczano przez zsumowanie radioaktywności towarzyszącej pikowi wypłukiwanego białka i podzielenie tej liczby przez całkowitą radioaktywność wypłukiwaną z kolumny; wynik wyrażano w procentach (dane nie pokazane). W niektórych przypadkach wbudowywanie radioaktywności oznaczano przy użyciu szybkich chromatografii cienkowarstwowych (ITLC). Koniugat znakowany radioaktywnie rozcieńczano 1:10 lub 1:20 w 1xPBS Iub 1xPBS/1 mM DTPA; a następnie 1 μΐ nakraplano 1.5 cm paska papieru ITLC SG. Papier poddawano wywoływaniu przez chromatografię wstępującą przy użyciu 10% octanu amonu w mieszaninie metanolu z wodą (1:1; obj./obj.). Pasek suszono, cięto na połówki i oznaczano radioaktywność każdego kawałka przy użyciu licznika gamma. Radioaktywność związana z dolną krawędzią paska (radioaktywność związana z białkami) wyrażana była jako procent całkowitej radioaktywności oznaczonej przez zsumowanie wartości górnej i dolnej połowy (dane nie pokazane).
Aktywności właściwe oznaczano przez mierzenie radioaktywności odpowiedniej porcji znakowanego radioaktywnie koniugatu. Wartości te korygowano uwzględniając wydajność licznika (zwykle 75%) i odnoszono do zawartości białka w koniugacie, uprzednio oznaczonej absorbancją przy długości fali 280 nm, i wyrażano jako mCi/g białka.
Do niektórych badań, 2B8-MX-DTPA znakowano radioaktywnie indem [111] przy użyciu protokołu podobnego do opisanego powyżej lecz bez etapu oczyszczania na HPLC; określano to jako protokół mix-and-shoot (zmieszaj i podaj).
vii. Przygotowanie 2B8-MX-DTPA znakowanego itrem [90] (Y2B8)
Ten sam protokół, opisany powyżej, do wytworzenia I2B8 użyty został do przygotowaniu koniugatu 2B8-MX-DTPA znakowanego itrem [90], z tą różnicą, że nie używano 2ng
174 494
HCl; wszystkie preparaty koniugatu znakowanego itrem oczyszczane były chromatografią ekskluzyjną jak to opisano powyżej.
C. Badania bez użycia ludzi
i. Rozmieszczenie znakowanego radioaktywnie 2B8-MX-DTPA
Badano rozmieszczenie tkankowe I2B8 u sześcio-ośmio tygodniowych myszy BALB/c. Koniugat znakowany radioaktywnie przygotowano przy użyciu 2B8-MX-DTPA jakości klinicznej, wykorzystując protokół mix and shoot opisany powyżej. Aktywność właściwa koniugatu wynosiła 2.3 mCi/mg białka i przygotowano go w PBS, pH 7.4 zawierającym 50 mg/ml HSA. Myszom podawano dożylnie 10 μΐ I2B8 (około 21 μ Ci) i uśmiercano przez przerwanie rdzenia w grupach po trzy myszy w 0, 24, 48 i 72 godziny po podaniu. Po uśmierceniu pobierano ogon, serce, płuca, wątrobę, mięśnie i kość udową, myto i ważono; pobierano również próbki krwi do badania. Radioaktywność związaną z każdą z próbek oznaczano w liczniku scyntylacyjnym i określano procent podanej dawki na gram tkanki. Nie próbowano ocenić aktywności spowodowanej przez krew obecną w poszczególnych organach.
W osobnym protokole, próbki 2B8-MX-DTPA inkubowane w 4°C i 30°C przez 10 tygodni znakowano radioaktywnie indem [111] do aktywności właściwej 2.1 mCi/mg. Koniugatów tych używano do badania rozmieszczenia w organizmie myszy, opisanego powyżej.
Do oznaczeń dozymetrycznych, 2B8-MX-DTPA znakowano radioaktywnie indem [111] do aktywności właściwej 2.3 mCi/mg i podawano po około 1.1 μ Ci każdej z 20 myszy BALB/c. Następnie, zabijano grupy po pięć myszy w 1, 24,48 i 72 godzinie, zaś ich narządy pobierano i poddawano badaniu; kał i mocz zbierano również i badano w 24 i 72 godziny po podaniu.
Używając podobnego podjeścia 2B8-MX-DTPA znakowano itrem [90] i badano rozmieszczenie biologiczne na myszach BALB/c w okresie 72 godzin. W następstwie oczyszczenia metodą chromatografii ekskluzyjnej HPLC, cztery grupy po pięć myszy nastrzyknięto dożylnie dawką 1 μ Ci przygotowanego w warunkach klinicznych koniugatu (aktywność właściwa: 12.2 mCi/mg); myszy zabijano w 1,24 i 48 i 72 godzinie, zaś ich narządy i tkanki poddawano badaniu jak to opisano powyżej. Radioaktywność związaną z każdą z próbek tkanki oznaczano przez pomiar energii wyhamowania przy użyciu licznika scyntylacyjnego. Wartości aktywności wyrażano następnie jako procent wstrzykniętej dawki na gram tkanki Iub procent wstrzykniętej dawki na narząd. Jakkolwiek, narządy i inne tkanki myto kilkakrotnie by usunąć krew z powierzchni, narządów nie perfundowano. Stąd, w wartości aktywności narządów nie uwzględniano aktywności dostarczonej przez krew zalegającą wewnątrz narządu.
ii. Lokalizacja I2B8 w guzie
Lokalizację znakowanego 2B8-MX-DTPA oznaczano na myszach bezgrasiczych z wszczepionym guzem Ramos z limfocytów B. Sześcio-ośmio tygodniowym myszom bezgrasiczym wstrzykiwano podskórnie (w lewy bok) 0.1 ml RPMI-1640 zawierającego 1.2x107 komórek guza Ramos uprzednio zaadaptowanych do wzrostu na myszach bezgrasiczych. Guzy pojawiały się w ciągu dwóch tygodni i osiągały wagę 0.07 do 1.1 grama. Myszom wstrzykiwano dożylnie 100 μΐ 2B8-MX-DTPA znakowanego indem [111] (16.7 μ Ci) a następnie zabijano myszy przez przerwanie rdzenia, w grupach po trzy w 0, 24, 48 i 72 godzinie. Po uśmierceniu pobierano ogon, serce, płuca, wątrobę, mięśnie i kość udową, myto i ważono; pobierano również próbki krwi do badania. Radioaktywność związaną z każdą z próbek oznaczano w liczniku scyntylacynym i określano procent podanej dawki na gram tkanki.
iii. Badanie rozmieszczenia i lokalizacji w guzie znakowanego radioaktywnie 2B8-MX-DTPA
W następstwie wstępnych doświadczeń nad biodystrybucją opisanych powyżej (Przykład I.B.viii.a.) koniugat 2B8 znakowany był radioaktywnie indem [111] do aktywności właściwej 2.3 mCi i dawka około 1.1 μ Ci wstrzyknięta została każdej z dwudziestu myszy BALB/c w celu określenia rozmieszczenia biologicznego materiału znakowanego radioaktywnie. Następnie, grupy myszy po pięć uśmiercano w 1,24,48 i 72 godzinie, zaś fragmenty
174 494 ich skóry, mięśnie i kości pobierano i poddawano badaniu; kał i mocz zbierano również i badano w 24 i 72 godziny po podaniu. Poziom radioaktywności we krwi spadał od 40.3% wstrzykniętej dawki na gram w 1 godzinie, do 18.9% w 72 godzinie (dane nie pokazane). Wartości dla serca, nerek, mięśni i śledziony pozostawały w zakresie od 0.7-9.8% przez cały eksperyment. Poziomy radioaktywności stwierdzone w płucach zmniejszały się od 14.2% w 1 godzinie do 7.65 w 72 godzinie; podobnie dla wątroby, odpowiednie wartości dawki wstrzykniętej na gram wynosiły 10.3% i 9.9%. Dane te zostały użyte do oceny pochłoniętej dawki promieniowania I2B8 opisanej poniżej.
Badano na myszach BALB/c biodystrybucję koniugatu znakowanego itrem [90], posiadającego aktywność właściwą 12.2 mCi/mg przeciwciała. Uzyskano wbudowywanie radioaktywności >90%, zaś znakowane radioaktywnie przeciwciało oczyszczano przez HPLC. Odkładanie radioaktywności w tkankach badano w większych narządach oraz skórze, mięśniach, kości oraz kale i moczu w ciągu 72 godzin i wyrażono jako procent wstrzykniętej dawki/g tkanki. Wyniki (nie pokazane) wskazują, że podczas gdy poziomy radioaktywności związanej z krwią zmniejszają się od około 39.2% wstrzykniętej dawki na gram w 1 godzinie do około 15.4% po 72 godzinach, poziomy radioaktywności związanej z ogonem, sercem, nerkami, mięśniami i śledzioną pozostają dość równe na poziomie 10.2% lub mniej w trakcie trwania eksperymentu. Co ważne, radioaktywność związana z kością zawierała się pomiędzy 4.4% dawki wstrzykniętej na gram kości w 1 godzinie, a 3.2% w 72 godzinie. Podsumowując, wyniki te sugerują, że niewielka ilość wolnego itru związana była z koniugatem, oraz, że jedynie nieznaczna ilość wolnego metalu uwalniana była podczas trwania badania. Dane te użyto do określenia dawki pochłoniętej promieniowania dla Y2B8 opisanego poniżej.
Do badania lokalizacji w guzie przygotowano 2B8-MX-DTPA i znakowano radioaktywnie przy użyciu indu [111] do aktywności właściwej 2.7 μ Ci/mg. Sto mikrolitrów znakowanego radioaktywnie koniugatu (około 24 μ Ci) wstrzyknięto każdej z dwunastu myszy bezgrasiczych z wszczepionym guzem Ramos z limfocytów B. Wielkości guzów zawierały się od 0.1 do 1.0 gramów. W punktach czasowych 0, 24, 48 i 72 po wstrzyknięciu pobierano 50 μ1 krwi droga nakłucia splotu zagałkowego, myszy były uśmiercane przez przerwanie rdzenia, po czym pobierano ich ogon, serce, płuca, wątrobę, mięśnie, kość udową i guz; myto i ważono. Radioaktywność związaną z każdą z próbek oznaczano w liczniku scyntylacynym i określano procent podanej dawki na gram tkanki.
Wyniki (nie pokazane) wskazują, że stężenie in['111]-2B8-MX-DTPA w obrębie guza zwiększa się ciągle w czasie trwania eksperymentu. Trzynaście procent wstrzykniętej dawki akumulowane było w guzie po 72 godzinach. Poziomy we krwi, w przeciwieństwie do powyższego, spadały gwałtownie podczas eksperymentu od około 30% w czasie zero do 13% w 72 godzinie. Inne tkanki (z wyjątkiem mięśni) zawierały pomiędzy 1.3% do 6% wstrzykniętej dawki na gram pod koniec doświadczenia; mięśnie zawierały około 13% wstrzykniętej dawki na gram.
D. na ludziach
i. 2B8 i 2B8-MX-DTPA; Badania immunohistologczne z użyciem ludzkich, tkanek
Reaktywność tkankowa mysiego przeciwciała monoklonalnego 2B8 badana była przy użyciu panelu 32 różnych tkanek ludzkich utrwalonych acetonem. Przeciwciało 2B8 reagowało z antygenem CD20, posiadającym bardzo ściśle określony wzorzec rozmieszczenia tkankowego, ograniczony do subpopulacji komórek tkanki limfatycznej obejmującej komórki linii hematopoetycznej.
W węźle chłonnym, immunoreaktywność obserwowana była w populacji korowych dojrzałych limfocytów B, jak również w komórkach proliferujących w centrach namnażania. Reaktywność pozytywna obserwowana była również we krwi obwodowej, obszarach grasiczoniezależnych migdałków, białej miazdze śledziony oraz w około 40-70% rdzeniowych limfocytów znajdowanych w grasicy. Reaktywność pozytywna obserwowana była również w grudkach blaszki właściwej (kępki Peyer'a) jelita grubego. Wreszcie, agregaty i rozproszone komórki limfoidalne w zrębie wielu narządów, w tym pęcherza, sutka, szyjki
174 494 macicy, przełyku, płucach, przyusznicach, stercza, jelita cienkiego i żołądka również były pozytywne.
Wszystkie proste komórki nabłonkowe jak również wielowarstwowe nabłonki i nabłonki wielu narządów nie reagowały z przeciwciałem. Podobnie, nie obserwowano reaktywności z komórkami neuroektodermalnymi, w tym znajdujące się w mózgu, rdzeniu kręgowym i nerwach obwodowych. Elementy mezenchymalne jak mięśnie szkieletowe i gładkie, fibroblasty, komórki śródbłonka, komórki śródbłonka oraz wielojądrzaste komórki stanu zapalnego również były negatywne.
Reaktywność tkankowa koniugatu 2B8-MX-DTP.A badana była przy wykorzystaniu panelu utrwalonych szesnastu ludzkich tkanek utrwalonych w acetonie. Jak wcześniej wykazano przy użyciu natywnego przeciwciała (dane nie pokazane) koniugat 2B8-MXDTPA rozpoznaje antygen CD20 wykazujący niezwykle ścisły wzorzec rozmieszczenia występujący wyłącznie na subpopulacji komórek narządów limfatycznych. W węźle chłonnym obserwowano immunoreaktywność w populacji limfocytów B. Silna reaktywność obserwowana była również w miazdze białej śledziony i limfocytach korowych grasicy. lmmunoreaktywność obserwowana była w rozproszonych limfocytach w pęcherzu, sercu, jelicie grubym, wątrobie i macicy i jest związana z obecnością komórek stanu zapalnego obecnych w tych narządach. Podobnie jak w przypadku natywnych przeciwciał nie obserwowano reaktywności w stosunku do komórek neuroektodermalnych czy mezenchymalnych (dane nie pokazane).
ii. Badanie kliniczne I2B8 (obrazowanie) i Y2B8 (terapia) a. Faza l/ll badań klinicznych leczenia pojedynczą dawką
Prowadzone jest aktualnie badanie kliniczne fazy l/ll zastosowania l2B8 (obrazowanie), a następnie leczenia pojedynczą dawką leczniczą Y2B8. Do badania pojedynczej dawki, stosuje się następujący schemat:
1. Pobranie i oczyszczenie obwodowych komórek macierzystych (PSC) lub szpiku (BM);
2. Obrazowanie z wykorzystaniem l2B8;
3. Terapia Y2B8 (trzy poziomy dawki); i
4. Przeszczepienie PSC lub autologiczny przeszczep szpiku (o ile konieczne; w oparciu o liczbę całkowitąneutrofilów poniżej 500/mm3 przez trzy kolejne dni lub płytek krwi poniżej 20000/mm3 bez dowodów na odnowę szpiku w badaniu szpiku).
Poziomy dawek Y2B8 przedstawiono poniżej:
Poziom Dawki Dawka (mCi)
1. 20
2. 30
3. 40
Leczono trzech pacjentów przy każdym z poziomów dawki w celu określenia najwyższej dawki tolerowanej (MTD). Badania obrazowania (dozymetrii) przeprowadzono następująco: każdego z pacjentów poddano dwóm badaniom biodystrybucji in vivo przy użyciu l2B8. W pierwszym badaniu poddano 2 mg l2B8 (5 mCi) we wlewie dożylnym (i.v.) przez godzinę; tydzień później podano 2B8 (tzn. nieskoniugowane przeciwciało) i.v. w tempie nie przekraczającym 250 mg/godz., a następnie bezzwłocznie podano 2 mg l2B8 (5 mCi) i.v. w ciągu godziny. W obu badaniach bezpośrednio po przetoczeniu l2B8, każdego z pacjentów poddano obrazowaniu i powtarzano je w czasie t= 14-18 godzin (jak zaznaczono), t=24 godz.; t=72 godz. i t=96 godz. (jak zaznaczono). Oznaczono czasy średniej retencji całego ciała dla indu [111]; oznaczenia te wykonywano również dla oddzielnych narządów lub ubytków nowotworowych (regionów zainteresowania).
Regiony zainteresowania porównywano ze stężeniem znacznika w całym ciele, na podstawie tego porównania możliwe było wykonanie, przy użyciu standardowych protokołów, oceny lokalizacji i stężenia Y2B8. Gdy oceniona dawka kumulatywna Y2B8 jest większa niż ośmiokrotna (8) oceniona dawka dla całego ciała, lub gdy oceniona kumulatywna dawka dla wątroby przekracza 1500 cGy, nie powinno się wykonywać leczenia przy użyciu Y2B8.
174 494
Jeżeli badania obrazowaniem wypadają zadowalająco; podaje się we wlewie dożylnym, 0.0 bądź 1.0 mg/kg masy ciała 2B8 w tempie nie przekraczającym 250 mg/kg. Następnie podaje się Y2B8 (10,20 lub 40 mCi) we wlewie dożylnym w tempie 20 mCi/godzinę.
b. Próba kliniczna fazy I/II: badanie leczenia dawką wielokrotną.
Przeprowadzana jest aktualnie próba kliniczna fazy I/II Y2B8. Do badania dawki wielokrotnej, postępuje się w następujący sposób:
1. Pobranie pSc lub BM;
2. Obrazowanie I2B8;
3. Terapia Y2B8 (trzy poziomy dawki) w czterech dawkach lub dawką kumulatywną równą 80 μ Ci; i
4. Przeszczep autologicznych PSC lub BM (w oparciu o decyzję lekarza)
Poziomy dawki Y2B8 przedstawiono poniżej:
Poziom Dawki Dawka (w mCi)
1. 10
2. 15
3. 20
Leczeniu poddano trzech pacjentów w przy każdym z poziomów dawki w celu określenia MTD.
Badania obrazowania (dozymetrii) przeprowadza się następująco: przy użyciu dwóch pierwszych pacjentów określa się najkorzystniejszą dawkę obrazującą dla nie znakowanego przeciwciała (np. 2B8). Pierwsi dwaj pacjenci otrzymują 100 mg nieznakowanego 2B8 w 250 ml roztworu fizjologicznego soli przez 4 godziny, a następnie 0.5 mCi I2B8. Następnie zbiera się próbki we krwi do badania biodystrybucji w czasie t=0, t=10 minut, t=120 minut, t=24 godziny i t=48 godzin. Pacjentów bada się wieloma obrazowaniami okolic ciała przy użyciu gamma kamery w czasie t=2 godz., t=24 godz. i t=48 godzin. Po badaniu w t=48 godzin, pacjenci otrzymują 250 mg 2B8 tak jak to opisano, a następnie 4.5 mCi I2B8; pobrania krwi i obrazowanie wykonuje się w opisany sposób. Jeżeli 100 mg 2B8 powoduje dobre obrazowanie, wtedy kolejni dwaj pacjenci otrzymują 50 mg 2B8, tak jak to opisano, a następnie 0.5 mCi I2B8, a następnie 48 godzin później 100 mg 2B8 i wtedy
4.5 mCi I2B8. Jeżeli 250 mg 2B8 powoduje dobre obrazowanie, wtedy kolejni dwaj pacjenci otrzymują 250 mg 2B8 tak jak to opisano, następnie 0,5 mCi I2B8 a następnie 48 godzin później 500 mg 2B8 a wtedy 4.5 mCi I2B8. Kolejnym pacjentom podawać się będzie najmniejszą ilość 2B8 zapewniającą optymalne obrazowanie. Optymalne obrazowanie definiuje się przez: 1) najlepsze obrazowanie z najwolniejszym zanikaniem przeciwciała; 2) najkorzystniejszy rozkład minimalizujący kompartmentację w pojedynczym narządzie; i 3) najlepszą rozdzielczość ubytku (porównanie guz/tło).
Dla pierwszych czterech pacjentów, pierwsza dawka terapeutyczna Y2B8 podana zostanie 14 dni po podaniu ostatniej dawki I2b8; dla kolejnych pacjentów pierwsza dawka terapeutyczna Y2B8 podana zostanie w dwa do siedmiu dni po ostatniej dawce I2B8.
Przed leczeniem Y2B8, pacjentom innym niż czterej pierwsi 2B8 będzie podane tak jak to opisano, a następnie przetoczone zostanie i.v. Y2B8 w czasie 5-10 minut. Próbki krwi pobrane zostaną w czasie t=0, t=10 min., t=120 min., t=24 godz. i t=48 godz. Pacjenci otrzymają powtórne dawki Y2B8 (w dawce takiej samej jak pierwsza) co około sześciu do ośmiu tygodni nie więcej jak cztery dawki, Iub całkowitą dawkę skumulowaną równą 80 mCi. Najkorzystniej byłoby, aby pacjenci nie otrzymywali kolejnych dawek Y2B8 dopóki ich liczba krwinek białych (WBC) nie jest większa/równa 3000 i AGC nie jest większe/równe 100000.
Po zakończeniu tego badania trzech poziomów dawki, określi się MTD. Dodatkowi pacjenci zostaną włączeni do badania i ci otrzymują MTD.
II WYTWORZENIE CHIMERYCZNYCH PRZECWTWCIAŁ ANTY-CD20(C2B8')
A. Konstruowanie wektora ekspresyjnego DNA chimerycznej immunoglobuliny anty-CD20
RNA wyizolowano z komórek hybrydomy mysiej 2B8 (tak jak to opisano Chomczynski. P. i in., Single step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanatc-phenol-chloro174 494 form extraction. Anal. Biochem. 162:156-159 (1987)) i przygotowano z niego cDNA Z cDNA wyizolowano DNA regionu zmiennego łańcucha lekkiego mysiej immunoglobuliny przez reakcję łańcuchową polimerazy z użyciem zestawu starterów DNA o homologii z sekwencjami sygnałowymi mysiego łańcucha lekkiego na końcu 5' i regionu J łańcucha lekkiego na końcu 3'. Sekwencje starterów przedstawiono poniżej:
1. VL Sensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 3)
5' ATC AC AGATCT CTC ACC ATG GAT TTT CAG GTG CAG ATT ATC AGC TTC 3' (Podkreślona część stanowi miejsce restrykcyne BgI II, zaznaczono start kodon).
VL Antysensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 4)
5' TGC AGC ATC CGTACG TTT GAT TTC CAG CTT 3' (Podkreślone miejsce stanowi miejsce Bsi WI).
Patrz, figura 1 i 2 odpowiednie miejsca BgI II i Bsi WI w TCAE 8, i figura 3 odpowiednie miejsca w anty-CD20 w TCAE 8.
Powstałe w wyniku fragmenty DNA wklonowano bezpośrednio do wektora TCAE8 z przodu domeny stałej ludzkiego łańcucha lekkiego kappa i sekwencjonowano. Określona sekwencja DNA dla regionu zmiennego mysiego łańcucha lekkiego podana jest w figurze
4. (Identyfikator Sekw. Nr. 5); patrz również figura 3, nukleotydy od 978 do 1362. Figura 4 dostarcza dalej sekwencji aminokwasowej z mysiego regionu zmiennego i regionów CDR i zrębowych. Region zmienny mysiego łańcucha lekkiego z 2B8 należy do mysiej rodziny VI kappa. Patrz, Kabat, powyżej.
Region zmienny mysiego łańcucha ciężkiego wyizolowano w podobny sposób i wklonowano z przodu domen stałych ludzkiej IgGl. Startery były jak następuje:
1. VH Sensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 6)
5' GCG GCT CCC ACGCGT GTC CTG TCC CAG 3' (Podkreślona część stanowi miejsce restrykcyne MIu I).
2. VH Antysensowny (Identyfikator Sekw. Nr. 7)
5' GG(G/C) TGT TGT GCTAGC TG(A/C) (A/G)GA GAC (G/A)GT GA 3 (Podkreślona część stanowi miejsce Nhe I).
Patrz, figura 1 i 2 odpowiednie miejsca MIu i Nhe I w TCAE 8, figura 3 odpowiednie miejsca w anty-CD20 w TCAE 8. Sekwencja mysiego łańcucha ciężkiego pokazana jest w figurze 5 (Identyfikator Sekw. Nr. 8); patrz również figura 3, nukleotydy od 2401 do 2820. Figura 5 dostarcza również sekwencji aminokwasowej mysiego regionu zmiennego, oraz regionów CDR i zrębowych. Region zmienny mysiego łańcucha ciężkiego z 2B8 należy do mysiej rodziny VH 2B. Patrz, Kabat, powyżej.
B. Tworzenie transfektom CHO i SP2/0 produkujących chimeryczne anty-CD20.
Komórki DG44 jajnika chomika (CHO) hodowano w pożywce SSFM II bez hipoksantyny i tymidyny (Gibco, Grand Island, NY, Nr 91-0456PK); komórki SP2/0 mysiego szpiczaka hodowano w pożywce Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM) (Irvine Scientific, Santa ANA, Ca., Cat. Nr. 9024) z 5% wołową surowicą płodową i dodatkiem 20 ml/l glutaminy. Cztery miliony komórek poddano elektroporacji, z 25 μg CHO bądź 50 μg SP2/0 plazmidowego DNA przeciętego przy użyciu Not I, za pomocą zestawu do elektroporacji BTX 600 (BTX, San Diego, CA) w 0.4 ml kuwetach jednorazowych. Warunki były następujące: 210 wolt dla CHO bądź 180 wolt dla SP2/0, 400 mikrofaradów, 13 omów. Każdą z reakcji wysiewano na płytki 96 studzienkowe (około 7000 komórek/studzienkę). Płytki odżywiano pożywką zawierającą G418 (GENETICIN, Gibco, Cat. Nr. 860-1811) w stężeniu 400 μg/ml dla CHO (pożywka ponadto zawierała 50 μM hipoksantyny i 8 μM tymidyny) Iub 800μ g/ml dla SP2/0, dwa dni po elektroporacji a następnie co 2-3 dni, dopóki nie pojawiły się kolonie. Nadsącza z kolonii badano na obecność immunoglobulin chimerycznych metodą ELISA specyficznego dla ludzkich przeciwciał. Kolonie produkujące największe ilości immunoglobuliny rozpropagowano i wysiano na płytki 96 studzienkowe zawierające pożywkę z metotreksatem (25 nM dla SP2/0 i 5 nM dla CHO) i odżywiano co dwa Iub trzy dni. Supernatanty badano jak powyżej i badano kolonie produkujące największe ilości immunoglobuliny. Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 oczyszczno z nadsączy przy użyciu chromatografii opartej na powinowactwie białka A.
Oczyszczone chimeryczne przeciwciało anty-CD20 badano przez elektroforezę na żelu poliakryloamidowym i oceniono, że jest w ponad 95% czyste. Powinowactwo i specyficzność przeciwciała chimerycznego oznaczano w odniesieniu do 2B8. Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 badane w teście bezpośrednim i współzawodnictwie o miejsce wiązania, w porównaniu z mysim przeciwciałem monoklonalnym 2B8 anty-CD20, wykazywało porównywalne powinowactwo i specyficzność w stosunku do licznych linii komórek posiadających CD20 (dane nie pokazane). Stałą powinowactwa (Kap) określono przez bezpośrednie wiązanie znakowanego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 i porównano ze znakowanym radioaktywnie 2B8 za pomocą wykresu Scatchard'a; obliczona Kap dla chimerycznego przeciwciała anty-CD20 produkowanego przez CHO wynosiła 5.2x10'9M i dla przeciwciała produkowanego przez SP2/0 7,4x1(r M. Obliczona Kap dla 2B8 wynosiła 3.5x10'9M. Bezpośrednie współzawodnictwo w teście radioimmunologicznym wykorzystano w celu potwierdzenia zarówno specyficzności jak i zachowania immunoreaktywności chimerycznego przeciwciała przez porównanie jego zdolności do efektywnego współzawodnictwa z 2B8. Mniej więcej równe ilości chimerycznego przeciwciała anty-CD20 i 2B8 potrzebne były do 50% zahamowania wiązania z antygenem CD20 na limfocytach B (wyniki nie pokazane), tzn. przeciwciała w minimalnym stopniu utraciły zdolność do zahamowania, prawdopodobnie na skutek chimeryzacji.
Wyniki uzyskane w przykładzie II.B wskazują, między innymi, że wytworzono przy pomocy transfektom CHO i SP2/0 z użyciem wektorów TCAE 8, chimeryczne przeciwciała anty-CD20, i że przeciwciała te posiadają praktycznie tę samą specyficzność i zdolność wiązania jak mysie przeciwciało raonoklonalne 2B8 anty-CD20.
C. Oznaczenie aktywności immunologicznej chimeycznych przeciwciała anty-CD20
i. Badanie z użyciem ludzkiego Clq
Chimeryczne przeciwciała anty-CD20 produkowane przez CHO i SP2/0 badane były na zdolność wiązania ludzkiego C1q w badaniu cytofluorymetrią przepływową przy użyciu C1q znakowanego fluoresceiną (C1q otrzymano z Quidel, Mira Mesa, CA, Nr. Prod. A400, zaś znacznik FITC z Sigmy, St. Louis, MO, Nr. prod. F-7250; FItC). Znakowanie C1q wykonano zgodnie z protokołem opisanym w Selected Methods in Cellular Immunology Michell & Shigii, Ed. (W. H. Freeman & Co., San Francisco, CA, 1980, str, 292). Wyniki uzyskano przy użyciu fluorymetru przepływowego Becton Dickinson FACScan (fluoresceinę mierzono w zakresie 515-545 nm). Porównywalne ilości chimerycznego przeciwciała anty-CD20, białka ludzkiego szpiczaka IgGl, K (Binding Site, San Diego, CA, Nr. prod. BP078), i 2B8 inkubowano z podobną liczbą komórek SB posiadających antygen CD20, a następnie przepłukano buforem FACS (0.2% BSA w PBS, pH 7.4, 0.02% azydku sodu) w celu usunięcia niezwiązanego przeciwciała, a następnie inkubowano z C1q znakowanym FITC. Po 30-60 minutach inkubacji komórki ponownie przepłukiwano. Zawiesiny komórek analizowano na FACScanie zgodnie z instrukcją producenta, używając C1q znakowanego FITC jako kontroli. Wyniki przedstawiono na figurze 6.
Jak wskazują wyniki na figurze 6, istotny wzrost fluorescencji obserwowano wyłącznie stosując chimeryczne przeciwciało anty-CD20; tzn. tylko komórki SB ze związanymi chimerycznymi przeciwciałami anty-CD20 wiązały C1q, podczas gdy inne warunki dawały wzorzec taki sam jak kontrola.
ii. Liza komórkowa zależna od dopełniacza
Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 badano na zdolność do lizy komórek linii chłoniaka w obecności ludzkiej surowicy (jako źródła dopełniacza). Komórki SB posiadające antygen CD20 znakowane były 51Cr przez dodanie 100 wCi51Cr do 1x106 komórek SB przez 1 godzinę w temp. 37°C; znakowane komórki SB inkubowano w obecności porównywalnych ilości ludzkiego dopełniacza i porównywalnych ilości (0-50 μ g/ml) chimerycznego przeciwciała anty-CD20 bądź 2B8 przez 4 godziny w temp. 37°C (patrz, Brunner, K. T. i in., Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid cells on 5‘Cr-labeled allogenic target cells in vitro Immunology 14: 181-189 (1968). Wyniki przedstawiono na figurze 7.
174 494
Wyniki zamieszczone na figurze 7 wskazują, że między innymi, chimeryczne przeciwciało anty-CD20 powoduje znaczną lizę (49%) w użytych warunkach.
iii. Test cytotoysoczkości komórek efektorowyco zyleźnej od przdciwział
Do badania tego używano komórek z antygenem CD20 (SB) i nie posiadających CD20 (linia białaczki HSB z limfocytów T; patrz Adams, R. Formal Discussion Can. Res. 27: 2479-2482 (1967); depozyt ATCC CĆL 120.1); znakowanych 51Cr. Badanie przeprowadzono w sposób opisany w Brunner, K. T. i in., Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid cells on ^Cr-labeled allogeneic target cells in vitro Immunology 14: 181-189 (1968); obserwując znaczącą lizę komórek SB (znakowanych 51Cr), w której pośredniczyły chimeryczne przeciwciała anty-CD20 pod koniec 4 godziny inkubacji w temp. 37°C, zarówno dla przeciwciał produkowanych przez CHO jak i SP2/0 (komórkami efektorowymi były ludzkie limfocyty obwodowe; stosunek komórek efektorowych do docelowych wynosił 100:1). Wydajną lizę komórek docelowych uzyskano przy 3.9 μ/ml. W przeciwieństwie, w tych samych warunkach mysie przeciwciało monoklonalne 2B8 anty-CD20 nie wywierało znaczącego efektu, zaś komórki HSB nie posiadające antygenu CD20 nie uległy lizie. Wyniki przedstawiono na figurze 8. Wyniki uzyskane w Przykładzie II wskazują, między innymi, że chimeryczne przeciwciała anty-CD20 z Przykładu I były aktywne immunologicznie.
III. USUWSWIE LIMFOCFOCW B IN VINO PRŻY UŻYCIU CHIMERYEZNYCH ANTY-CD20
A. Badanie z użyciem naczelnych nie będących ludźmi
Przeprowadzono trzy osobne badania z użyciem naczelnych. Dla wygody określane one są tu jako: chimeryczne anty-CD20: CHO i SP2/0; chimeryczne anty CD20: CHO i 'duża dawka chimerycznych anty GD20. Warunki badania były następujące:
Chimeryczne anty-ĆD20·. CHO i SP2/0
Sześć małp cynomolgus o wadze od 4.5 do 7 kilogramów (Withe Sands Research Center, Alamogordo, NY) podzielono na trzy grupy po dwie małpy w każdej. Oba zwierzęta w każdej grupie otrzymały tę samą dawkę immunologicznie aktywnych chimerycznych przeciwciał anty-CD20. Jedno ze zwierząt w każdej grupie otrzymało oczyszczone przeciwciało wyprodukowane przez transfektomę CHO; drugie otrzymało przeciwciało wyprodukowane przez SP2/0. Trzy grupy otrzymały dawki przeciwciał odpowiadające 0.1 mg/kg, 0.4 mg/kg i 1.6 mg/kg dziennie przez cztery kolejne dni. Immunologicznie aktywne chimeryczne przeciwciało anty-CD20 podawano w roztworze fizjologicznym soli droga infuzji dożylnej i pobierano próbki krwi przed podaniem. Dodatkowe próbki pobrano począwszy od 24 godziny po ostatnim podaniu (T=0), a potem dnia 1, 3, 7 i 28; próbki krwi pobierano również później w odstępach dwutygodniowych do zakończenia badania dnia 90. Około 5 ml krwi pełnej od każdego zwierzęcia odwirowano przy 200 obr./min. przez 5 minut. Osocze pobrano do badania na rozpuszczone chimeryczne przeciwciała anty-CD20. Peletkę (zawierającą leukocyty krwi obwodowej i czerwone krwinki) zawieszono w wołowej surowicy płodowej do badania przy użyciu przeciwciał znakowanych fluoresceiną (patrz, Fluorescent Amtibody Labeling of Lymphoid Cell Population, poniżej).
Chimeryczne anty-CD20; CHO
Sześć małp cynomolgus ważących od 4 do 6 kilogramów (Withe Sands) podzielono na trzy grupy po dwie w każdej. Wszystkim zwierzętom podano immunologicznie aktywne chimeryczne przeciwciała anty-CD20 produkowane przez CHO (w sterylnym roztworze soli). Trzy grupy podzielono następująco: podgrupa 1. otrzymywała codzienne iniekcje dożylne przeciwciała 0.01 mg/kg przez cztery dni, podgrupa 2. otrzymywała codzienne iniekcje dożylne przeciwciała 0.4 mg/kg przez cztery dni, podgrupa 3 otrzymała pojedynczą iniekcję przeciwciała 6.4 mg/kg. Od wszystkich trzech grup pobierano próbki krwi przed rozpoczęciem podawania; dodatkowe próbki krwi pobierano dnia 0, 1, 3, 7 14 i 28 po ostatnim wstrzyknięciu, tak jak to opisano powyżej, i próbki te poddawano badaniu z użyciem przeciwciał znakowanych fluoresceiną (patrz, Fluorescent Antibody Labeling of Lymphoid Cell Population, poniżej). Dodatkowo, oprócz liczenia limfocytów B krwi obwodowej, pobierano biopsje węzłów chłonnych dnia 7, 14 i 28 po ostatniej iniekcji, i
174 494 zawiesiny jednokomórkowe barwiono do liczenia populacji limfocytów metodą cytometrii przepływowej.
Duża dawka chimerycznych anty-CD20
Dwóm małpom cynomolgus (Withe Sands) przetoczono po 16.8 mg/kg immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy CHO (w sterylnym roztworze soli) cotygodniowo, w ciągu czterech kolejnych tygodni. Na zakończenie podawania oba zwierzęta znieczulono do pobrania szpiku; pobrano również biopsje węzłów chłonnych. Oba zestawy tkanek barwiono na obecność limfocytów B przy użyciu Leu 16 i analizowano cytometrią przepływową w oparciu o protokół opisany przez Ling, N. R. i in., B-cell and plasma celi antigens Leucocyte Typing III White Celi Differentation Antigens, A. J. McMichael, ed. (Oxford University Press, Oxford UK, 1987), str. 302. Znakowanie fluorescencyjne przeciwciałami populacji komórek limfoidalnych. Po usunięciu osocza, leukocyty przemywano dwukrotnie HBSS i zawieszano w wołowej surowicy płodowej (inaktywowanej ciepłem przy 56°C przez 30 min.) o objętości równej usuniętemu osoczu. 1.0 ml objętości zawiesiny komórek dodano do każdej z sześciu 15 ml stożkowych probówek wirowniczych. Znakowane fluorescencyjnie przeciwciała monoklonalne specyficzne w stosunku do markerów powierzchniowych ludzkich limfocytów CD2 (AMAC, Westbrook, ME), CD20 (Becton Dickinson) i ludzkich IgM (Binding Site, San Diego, CA) dodano do trzech z probówek w celu identyfikacji populacji limfocytów T i B. Uprzednio, wszystkie odczynniki z powodzeniem sprawdzono w stosunku do odpowiednich antygenów małpich. Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 związane z CD20 na powierzchni małpich limfocytów B mierzono w czwartej probówce przy użyciu poliklonalnych przeciwciał kozich przeciw ludzkim IgG sprzężonych z fikoerytryną (AMAC). Odczynnik ten preadsorbowano na kolumnie z sefarozy sprzężonej z małpimi Ig w celu uniknięcia reakcji krzyżowej z małpią Ig, co umożliwiło specyficzne wykrycie i zmierzenie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 związanych z komórkami. Piąta probówka zawierała odczynniki anty-IgM i anty-ludzkie IgG do oznaczenia podwójnie dodatnich populacji limfocytów
B. Szósta probówka nie zawierała żadnych przeciwciał i służyła do określenia autofluorescencji. Komórki inkubowano z przeciwciałami znakowanymi fluorescencyjnie przez 30 minut, odpłukano i utrwalono 0.5 ml buforu do utrwalania (0.15 M NaCl, 1% paraformaldehydu, pH 7,4) i analizowano na urządzeniu Becton Dickinson FACScan. Populacje limfocytów identyfikowano przez porównanie obrazów, przy rozproszeniu światła na wprost w stosunku do rozproszenia światła z boku, jako standardu używając nie znakowanych leukocytów. Wyizolowano całkowitą populację limfocytów przez wybramkowanie pozostałych komórek. Stąd pomiar fluorescencji uwzględniał wyłącznie zjawiska charakterystyczne dla limfocytów.
Usunięcie limfocytów B krwi obwodowej
Nie było żadnej zauważalnej różnicy pomiędzy przeciwciałami produkowanymi przez CHO i SP2/0, w efektywności usuwania limfocytów B in vivo, jednakże obserwowano lekki wzrost w odnowie limfocytów B, począwszy od siódmego dnia u małp, którym podano chimeryczne przeciwciała uzyskane od transfektomy CHO przy poziomie dawki 1.6 mg/kg ’ 6.4 mg/kg, oraz u małp, którym podano przeciwciało od SP2/0 w dawce 0.4 mg/kg. Figury 9A, B i C przedstawiają wyniki uzyskane z badania anty-CD20:CHO i SP2/0, przy czym figura 9A odnosi się do poziomu dawki 0.4 mg/kg, figura 9B odnosi się do poziomu dawki
1.6 mg/kg i figura 9C odnosi się do poziomu dawki 6.4 mg/kg.
Jak to w sposób oczywisty wynika z figury 9, obserwowano dramatyczne zmniejszenie (>95%) poziomu limfocytów B krwi obwodowej po leczeniu, we wszystkich zakresach dawek, i poziomy te utrzymywały się przez siedem dni po przetoczeniu, po którym to czasie rozpoczynała się odnowa limfocytów B, a czas rozpoczęcia odnowy był zależny od poziomu dawki.
W badaniu z chimerycznym anty-CD20: CHO, używano dziesięciokrotnie niższego dawkowania (0.01 mg/kg) w trakcie czterech codziennych iniekcji (dawka całkowita 0.04 mg/kg). Figura 10 przedstawia wyniki tego badania. Dawkowanie to usuwało populację limfocytów krwi obwodowej w 50% normalnych poziomów, co określano bądź
174 494 przeciwciałem przeciwko powierzchniowym IgM lub Leu 16. Wyniki wskazują, że wysycenie antygenu CD20 na powierzchni populacji limfocytów B nie zostało osiągnięte przez użycie aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 w stosowanej dawce w okresie stosowania, u naczelnych nie będących ludźmi, limfocyty B opłaszczone przeciwciałami wykrywane były w próbkach krwi podczas pierwszych trzech dni po rozpoczęciu leczenia. Jednakże siódmego dnia komórki opłaszczone przeciwciałami były nie wykrywalne.
Tabela 1 podsumowuje wyniki wpływu pojedynczej i licznych dawek immunologicznie aktywnych chimerycznych przeciwciał anty-CD20 na populacje krwi obwodowej; pojedyncza dawka wynosiła 6.4 mg/kg; dawka wielokrotna oznaczała 0.4 mg/kg przez cztery kolejne dni (wyniki te uzyskano na małpach opisanych powyżej).
Tabela 1
Populacja krwi obwodowej z badania C2B8 na naczelnych
Małpa Dawka Dzień CD2 Anty-ludzkie IgG
A 0.4 mg/kg przed podaniem 81.5 -
(4 dawki) 0 86.5 0.2
7 85.5 0.2
21 93.3 -
28 85.5 -
B 0.4 mg/kg przed podaniem 81.7 -
(4 dawki) 0 94.6 0.1
7 92.2 0.1
21 84.9 -
28 84.1 -
C 6.4 mg/kg przed podaniem 77.7 0.0
(1 dawka) 7 85.7 0.1
21 86.7 -
28 76.7 -
D 6.4 mg/kg przed podaniem 85.7 0.1
(1 dawka) 7 94.7 0.1
21 85.2 -
28 85.9 -
Małpa Anty-ludzkie IgG+ Anty-ludzkie IgM* Lxu-16 % Usunięcia limfocytów B
A - 9.4 0
0.3 0.0 97
0.1 1.2 99
- 2.1 78
- 4.1 66
B - 14.8 0
0.2 0.1 99
0.1 0.1 99
- 6.9 53
- 87 41
C 0.2 17.0 0
0.1 0.0 99
- 14.7 15
- 8.1 62
D 0.1 14.4 0
0.2 0.0 99
- 2 46
- 6.7 53
*Populacja wybarwiona podwójnie, co wskazuje na nadmiar limfocytów B opłaszczonych chimerycznym anty-CD20.
174 494
Dane zebrane w tabeli 1 wskazują, że usunięcie limfocytów B z krwi obwodowej w warunkach nadmiaru przeciwciała zachodzi szybko i efektywnie, niezależnie od pojedynczego czy wielokrotnego dawkowania. Dodatkowo, usunięcie obserwowano przez co najmniej siedem dni po ostatniej iniekcji, z częściową odnową limfocytów B obserwowaną dnia 21.
Tabela 2 podsumowuje wpływ aktywnych immunologicznie chimerycznych przeciwciał anty-CD20 na populacje węzłów chłonnych przy zastosowaniu schematu podawania według tabeli 1 (4 dawki codzienne 0,4 mg/kg; jedna dawka rzędu 6,4 mg/kg); umieszczone są również wartości porównawcze dla normalnych węzłów chłonnych (małpa kontrolna, węzły pachowe lub pachwinowe) i normalnego szpiku (dwie małpy).
Tabela 2
Populacje komórek węzła chłonnego
Małpa Dawka Dzień CD2 Anty-ludzkie IgM
A 0.4 mg/kg 7 66.9 -
(4 dawki) 21 76.9 19.6
28 61.6 19.7
B 0.4 mg/kg 7 59.4 -
(4 dawki) 21 83.2 9.9
28 84.1 15.7
C 6.4 mg/kg 7 75.5 -
(4 dawki) 21 74.1 17.9
28 66.9 23.1
D 6.4 mg/kg 7 83.8 -
(4 dawki) 21 74.1 17.9
28 84.1 12.8
Tabela 2 - c.d.
Małpa Anty-ludzkie IgG+ Anty-ludzkie IgM Iern-6 % Usunięcia limfocytów B
A 7.4 40.1 1
0.8 22.6 44
- 26.0 36
B 29.9 52.2 0
0.7 14.5 64
- 14.6 64
C 22.3 35.2 13
1.1 23.9 41
- 21.4 47
D 12.5 19.7 51
0.2 8.7 78
- 12.9 68
Tabela 2 - c.d.
CD2 Anty-ludzkie IgG+ Anty-ludzkie IgM Anty-ludzkie IgM Ixu-16 % Usunięcia limfocytów B
Normalne węzły chłonne Kontrola 1 pachowe 55.4 25.0 41.4 N.D.
pachwinowe Normalny 52.1 31.2 - 39.5 N.D.
szpik Kontrola 1 65.3 19.0 11.4 N.D.
Kontrola 2 29.8 28.0 - 16.6 N.D.
N.D. - nie dotyczy.
174 494
Wyniki umieszczone w Tabeli II dowodzą efektywnego usuwania limfocytów B dla obu schematów dawkowania. Tabela II pokazuje dalej, że dla naczelnych nie będących ludźmi całkowite wysycenie limfocytów B w tkankach limfatycznych używając aktywnego immunologicznie chimerycznego przeciwciała anty-CD20 nie zostało osiągnięte; dodatkowo, komórki opłaszczone przeciwciałem obserwowane były przez siedem dni po podaniu, po czym następowało znaczne usuwanie limfocytów B z węzłów chłonnych, obserwowane dnia 14.
W oparciu o te dane, przeprowadzono badanie pojedynczej Dużej Dawki Chimerycznego anty-CD20, przede wszystkim w celu określenia farmakologii'/'toksykologii. Inaczej, badanie przeprowadzono w celu zbadania jakiejkolwiek toksyczności związanej z podawaniem przeciwciała chimerycznego, jak również efektywności usuwania limfocytów B z krwi obwodowej, węzłów chłonnych i szpiku. Dodatkowo, ponieważ dane w Tabeli II wskazują, że dla tego badania większość limfocytów B węzłów chłonnych usuwania była między 7 a 14 dnie po podaniu, cotygodniowy schemat dawkowania może dostarczyć bardziej przekonywujących wyników. Tabela III podsumowuje wyniki badania Dużej Dawki Chimerycznego anty-CD20.
Tabela 3
Populacje komórek węzłów chłonnych i szpiku
Populacje limfocytów (%)
Małpa CD2 CD2(Ó mlgM+anty- C2B8b C2B8c Dzieńd
Węzeł chłonny pachwinowy
E 90.0 5.3 4.8 6.5 22
F 91.0 6.3 5.6 6.3 22
G 89.9 5.0 3.7 5.8 36
H 85.4 12.3 1.7 1.8 36
Szpik
E 46.7 4.3 2.6 2.8 22
F 41.8 3.0 2.1 2.2 22
G 35.3 0.8 1.4 1.4 36
H 25.6 4.4 4.3 4.4 36
ood względem powierzchniowym IgM aDni po iniekcji całkowitej dawki 16,8 aOznacza populaq'ę wyznakowaną Le^i^-16 bOznacza populację wyznakowaną podwójnie, pozytywnie na IgM powierzchniowe i opłaszczone chi merycznymi anty-CD20 cOznacza całkowitą populację wyznakowaną na chimeryczne przeciwciała obejmującą komórki pozytywne i pojedynczo wyznakowane (IgM-powierzchniowe negatywne) mg/kg
Oba zwierzęta badane dnia 22 po zakończeniu podawania posiadały mniej niż 5% limfocytów B, w porównaniu z 40% w kontrolnych węzłach chłonnych (patrz, Tabela II, powyżej). Podobnie, w szpiku zwierząt poddanych działaniu chimerycznych przeciwciał anty-CD20 komórki pozytywne stanowiły mniej niż 3% w porównaniu z 11-15% u normalnych zwierząt, (patrz Tabela II, powyżej). U zwierząt badanych 36 dnia po zakończeniu podawania, jedno ze zwierząt (H) posiadało około 12% limfocytów B w węźle chłonnym i 4.4% limfocytów B w szpiku, podczas gdy drugie (G) posiadało około 5% limfocytów B w węźle chłonnym i 0.8% w szpiku, co stanowi wynik wskazujący na znaczne usunięcie limfocytów B.
Wyniki uzyskane w Przykładzie III. A. wskazują, między innymi, że małe dawki immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 prowadzą do długotrwałego usunięcia limfocytów B z krwi obwodowej naczelnych. Dane wskazują również, że znaczące usunięcie populacji limfocytów B w węzłach chłonnych i szpiku uzyskano stosując powtarzane duże dawki przeciwciała. Długoczasowa obserwacja poczyniona na badanych zwierzętach wskazuje, że nawet przy tak ciężkim usunięciu obwodowych limfocytów B
174 494 podczas pierwszego tygodnia podawania, nie obserwowano żadnych negatywnych dla zdrowia skutków. Ponadto, obserwowano odnowę populacji limfocytów B, z czego wyciągnięto wniosek, że komórki macierzyste badanych naczelnych nie zostały uszkodzone.
B. Badanie kliniczne C2B8
i. Próba kliniczna C2B8 fazy I/II: Badanie leczenia pojedynczą dawką
Piętnastu pacjentów z histologicznie udokumentowanym nawrotem chłoniaka z limfocytów B poddano leczeniu C2B8 w badaniu klinicznym Fazy I/II. Każdy z pacjentów otrzymał pojedynczą dawkę C2B8 w badaniu zwiększania dawki; Na każdą z następujących dawek przypadało trzech pacjentów: 10 mg/m2, 50 mg/m2, 100 mg/m2; 250 mg/mr i 500 mg/m2. Leczenie polegało na podaniu i.v. przez filtr 0.22 μ, C2B8 rozcieńczonego do objętości końcowej 250 ml lub maksymalnego stężenia 1 mg/ml w normalnym roztworze fizjologicznym soli. Początkowe tempo podawania wynosiło 50 ml/godz. przez pierwszą godzinę; jeżeli nie obserwowano toksyczności tempo podawania zwiększano do maksimum 200 ml/godz.
Toksyczność (określana przez lekarza) zawierała się od żądanej do gorączki, ponadto dwóch z pacjentów wykazywało toksyczność umiarkowaną a jeden poważną; wszyscy pacjenci ukończyli badanie. Limfocyty krwi obwodowej badano w celu zbadania wpływu C2B8 na limfocyty T i B. Podobnie, dla wszystkich pacjentów limfocyty krwi obwodowej usunięto po infuzji C2B8 i usunięcie to utrzymywano przez dwa tygodnie.
U jednego z pacjentów (otrzymującego 100 mg/m C2B8) stwierdzono częściową poprawę w leczeniu C2B8 (redukcja większa niż 50% sumy wszystkich średnic utrzymująca się dłużej niż cztery tygodnie, podczas których nie powstają nowe guzy, jak również stare się nie powiększają) wszystkich zdolnych do mierzenia ubytków nowotworowych, przynajmniej jeden z pacjentów (otrzymujący 500 mg/m2) wykazywał poprawę mniejszą po leczeniu C2B8 (redukcja mniejsza niż 50% stanowiąca co najmniej 25% sumy dwóch dłuższych wymiarów wszystkich mierzalnych ognisk. Dla wygody prezentacji wyniki PBL pokazano na figurze 14; dane pacjenta wykazującego poprawę częściową (PR) pokazano na figurze 14A; dane pacjenta wykazującego poprawę mniejszą (MR) pokazano na figurze 14B. Na figurze 14 pokazano następujące dane: -ffl-=Limfocyty; -O-=limfocyty CD3+(limfocyty T); -A-=komórki Cd20+; ·=komórki CD19+; -0-=Kappa; -A-=lambda i -Φ-=(22β8. Jak to wykazano, markery limfocytów B CD29 i CD19, Kappa i Lambda, zostały usunięte na okres dwóch tygodni; po czym następowała powolna redukcja liczby limfocytów T; powracający do poziomu podstawowego we względnie krótkim czasie.
ii. Próba kliniczna C2B8 fazy I/II: Badanie leczenia dawką wielokrotną
Do badania włączam są pacjenci z histologicznie potwierdzonym chłoniakiem z limfocytów B z mierzalną, postępującą chorobą; badanie podzielone jest na dwie części; w piefwszej w Fazie I składającej się z badania zwiększania dawki w celu schaaakteryzowania toksyczności ograniczającej dawkę i oznaczenm poziomu tolewkitanej aktywnej biologicznia dawki, grupy po trzech pacZeytów otrzymają cotygodniowo infuzję iv. z C2B8 w Rczlme c^erech. Dywka kumuląSywna na każdym z trzech poziomów dawki wyno2i: 500 mgzm2 (125 mg/m2Sącdaniee; 1000 mg/m2 (250 mg/mz/ąodąme; 1500 mg/m2 (y75 mhm2/podanie). Thlrrowana biologicznie aktywna dawka jest: adeSiniowena i będzie okeeślcna jaeo najniższa dawka o tolerowanej toksycsaośii i cdpdwikdgiej aktywność- w Fazie II, dodarkowi pacZayci otrzymują rolkrowyną bioiogiiąnir akgywgą dawkę z nacisktem położcmym na oznaczenik aktywności aaterrch dawek C2B8.
IV. Terapia POŁĄCZONA C2B8 i Y2B8
Podejście terapputtyczne łączące C2B8 i Y2B8 badane było na mysim modelu ksenogezioznkm (myszy nu/nu, samice, w wieku dkoło 10 tygodni) z użyciem guza kmfcblartycgneho z limfocytów B (guz Ramona). W celu porównania dodatlyowe myszy oirzymafy C2B8 i Y2B8.
Komórki guza Ramos'a (ATCC CRL1596) hodowane były w pożywce RPMI1640 z d^afinem 10% wołcwelj płoRowej i gl utaimy w temp. 37°C i 5% CO2. Guzy ywoSćrno u dziewięciu myszy nagich około 7-ZL0 tygodniowych, przez wstrukkgięcik ąOdSCórnr 1,7zz06 komórek Rarens w objętości 0.1 ml (HBSS) przy użycm 1 ml strzykawki
174 494 zaopatrzonej w igłę 25G. Wszystkie zabiegi na zwierzętach wykonywano w boksie laminarnym, zaś klatki, podściółka, pasza i woda były autoklawowane. Komórki guza pasażowano przez wycinanie guza i przepuszczenie go przez sito 40 mesh; po czym komórki płukano dwukrotnie w 1xHBSS (50 ml) przez odwirowywanie przy 1300 obr./min. i zawieszono w 1xHBSS w gęstości 10x106 komórek/ml i zamrożone w -70°C.
Do doświadczenia komórki z kilku partii rozmrażano, odwirowywano (1300 obr./min.) i przepłukiwano dwukrotnie 1xHBSS. Komórki zawieszono w gęstości 2.0x106 komórek/ml. Około 9 do 12 myszom wstrzyknięto 0.1 ml zawiesiny komórek (s.c.) przy użyciu strzykawki 1 ml wyposażonej w igłę 25G; wstrzyknięcia wykonywano w lewy bok zwierzęcia, w środek tułowia. Guzy tworzyły się po około dwóch tygodniach. Guzy wycmano i poddawano obróbce jak to opisano powyżej. Badane myszy nastrzyknięto jak to opisano powyżej przy użyciu 1.67x106 komórek w 0.1 ml HBSS.
W oparciu o wstępne wyniki, określono, że użyte zostanie do tego badania 200 mg C2B8 i 100 μ Ci Y2B8. Dziewięćdziesiąt samic myszy nu/nu (około dziesięciotygodniowe) nastrzyknięto komórkami guza. W około dziesięć dni później 24 myszy wybrano do czterech grup badanych (po sześć w każdej) próbując zachować podobne wielkości guza w każdej z grup (średnia wielkość guza, wyrażona jako iloczyn długości i szerokości guza: wynosiła około 80 mm2). Poniższe grupy leczone były jak opisano drogą zastrzyków do żyły ogonowej przy użyciu strzykawki Hamiltona wyposażonej w igłę 25G:
A Roztwór fizjologiczny soli
S Y2B8(100/jCi)
C C2B8 (200 jg)i
D Y2B8 (100jjCi) + C2B8 (200 μg)
Grupy otrzymujące C2B8 otrzymywały drugą iniekcję C2B8 (200kzg/mysz) siedem dni po pierwszej iniekcji Pomi2ty guza avyltanywano co dwa lub 2rzy dni Mateyiał do leczenia przygotowano w oparciu o poniższy pyotokóh
A. Przygotowanie Y2B8
ΟιΙλζε2 ttru[90] (6 mCi) przeniesiono do polipropylenowej probówki i doprowadzono do pH 4.1-4.4 pezy użyciu 2M octanu sodu wolnego od mwtaji . 2By-MX-DTCA (0.3 mg w rozfworze fizjologieznew soli; patrn powyżej pneygotowanie 2B8-MX-DTPA) dodano i delikatnie mieszano przez wirowanie. Po 15 minutach inkubazti reakcja by)a przarewana przen dodanie 0.05 objętości 20 mM EDTA i 0.05 objętości 2M octanu sodu. Stężenie radioaktywności oznaczano przez rozcieńczenie 5 μΐ mieszaniny reakcyjnej w
2.5 ml lxPBS zaarieralacego 7f mg/ml HSA i z mM DTP) (bufor do pr9e9ytowcwania); pomiar wykonywano przez dodanie ΙΌ μ0 do 20 ml koktajlu scentylacy2rgo Ewolume. Pacastaką rzieseani9ę reaa/yjną dodawano do 3.0 ml bufo™ do przygotowywania, fiUloweno sterylnie, i pr9echoa^wyno w temp. 2-8°C do momentu użyzia. SrCaya90Ść właściwą obliczano (14 mCijmg w momrnai e wstlzyC8ię/ire amrwrz9sSojąc stężenie lanioaCayw9ości i bblizę9be stężenie białka w oparciu o ilość prre/iwtiała dodanego do miaszanrny yeakcy/nej. Radioaktywność związaną z białkiem oznaczono przy pomocy rZromatoglafii cienkowarstwowej. Wbudowywanie radioaktywności wynosiła 95%. Y2B8 rozcieńczano buforem do ptae2atowewodia beapośrednib przed oiyciaw, stary99il fitoowano (kańcann^ sSęieme ladiozetewnoy/i wynosito 1.0 icCiAnl).
B. Cacygotowame C2B8
C2B8 przygetowano tak jak ta opisana powyżej. C2B8 dostarczano jako sterylny b2czy99iC w roztworze fizjologicznym sali w stężeniu 5 mg/ml. Bezpośrednio przed uże/iem C2B8 roccieńczaeo roztworem fizjologicznym żali do 2 mgml i fibrowano sterylnie.
C. Wynik.
W nas9ępstwia leczenia, wielkość guza wyrażona jak iloczyn długości i szerokości, pomiarów dokonywana w dni μ^εζ^α na figurce 11 (Y2B8 w stosunku do soli fizjologicznej); fibrze 12 wC2B 8 w stosunku do nrli ^30^^2.^) 8 łigurca 13 (Y2B8+C2B8 w stosunku da soli fizjologteznej). Jak to zazna/zona na figuaca 13, połączenie Y2B8 c C2B8 aerkazyea2o afekt niszczący na guza yarówI[yeralIre z afektem wywieąrmyw przez ζπΟ\2Β8 Y2B8 jak i C2Bk.
174 494
V. ALTERNATYWNE STRATEGIE LECZNICZE
Alternatywne strategie lecznicze dostrzegalne w świetle opisanych przykładów są oczywiste. Jedna ze strategii wykorzystuje użycie dawki terapeutycznej C2B8, a następnie w ciągu tygodnia podanie połączenia 2B8 ze znakowanym radioaktywnie 2B8 (tzn. Y2B8); 2B8, C2B8 i np. Y2B8; czy C2B8 i np. Y2B8. Dodatkową strategią jest wykorzystanie znakowanego radioaktywnie C2B8 - strategia taka umożliwia wykorzystanie zalet aktywnej immunologicznie części C2B8 i korzyści płynących ze znacznika radioaktywnego. Najkorzystniejszym znacznikiem jest itr[90] o przedłużonym, dzięki C2B8, okresie półtrwania w krążeniu w stosunku do mysiego 2B8. Z powodu zdolności C2B8 do usuwania limfocytów B oraz korzyści płynących ze znacznika radioaktywnego, najkorzystniejszą strategią alternatywną jest leczenie pacjenta przy pomocy C2B8 (w dawce pojedynczej bądź wielokrotnej) do momentu usunięcia prawie wszystkich Iub wszystkich limfocytów B z obwodu. W następstwie tego powinno się użyć znakowanego radioaktywnie przeciwciała 2B8; z powodu usunięcia limfocytów B znakowane radioaktywnie 2B8 zwiększa szansę nakierowania na komórkę nowotworową. Korzystniejszym znacznikiemjest jod[131], co potwierdzają wyniki opisane w literaturze z użyciem tego znacznika (patrz, Kaminski). Wybór alternatywny uwzględnia użycie znakowanego radioaktywnie 2B8 (Iub C2B8) w celu zwiększenia przepuszczalności guza, a następnie pojedyncze Iub wielokrotne podanie C2B8; celem tej strategii jest zwiększenie szansy C2B8 na osiągnięcie zarówno zewnętrznej jak i wewnętrznej masy guza. Dalsza strategia wymaga użycia leku chemioterapeutycznego w połączeniu z C2B8. Strategie takie obejmują leczenie tzw. wstrząsowe tzn. leczenie lekiem chemioterapeutycznym, następnie leczenie C2B8 i powtórzenie całego protokołu. Możliwe jest również, wstępne leczenie jedną Iub wieloma dawkami C2B8, a następnie leczenie chemioterapeutyczne. Najkorzystniejsze leki chemioterapeutyczne obejmują, choć niewyłącznie cyklofosfamid, doksorubicynę, winkrystynę i prednizon, patrz, Armitage, J. O., i in., Cancer 50:1695 (1982). Opisane alternatywne strategie terapeutyczne przedstawiono nie w celu ograniczenia wynalazku ale z powodu ich reprezentatywności.
VI. INFORMACJA O DEPOZYCIE
Anty-CD20 w TCAE 8 (transformowany do E. coli w celu zdeponowania) zdeponowano w American Type Culture Collection (ATCC), 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD. 20852) w ramach Traktatu Budapesztańskiego o międzynarodoweym uznawaniu depozytu drobnoustrojów dla celów postępowania patentowego (Traktat Budapesztański). Mikroorganizm badany był przez ATCC dnia 9 listopada 1992 roku i oceniony jako żywy. ATCC przyznało mikroorganizmowi następujący numer depozytowy: ATCC 69119 (anty-CD20 w TCAE 8). Hybrydomę 2B8 zdeponowano w ATCC 22 czerwca 1993 roku w ramach Traktatu Budapesztańskiego. Żywotność hodowli stwierdzono 25 czerwca 1993 roku i ATCC przyznało hybrydomie następujący numer depozytowy: HB 11388.
VII. Kompozycja zawierająca chimeryczne przeciwciało i sposób jej wytwarzania.
Chimeryczne przeciwciało 2B8, wytworzone jak opisano uprzednio, wprowadzono do roztworu soli fizjologicznej, stosując 16,8 mg przeciwciała na kg roztworu. Otrzymano kompozycję zawierającą 16,8 mg/kg kompozycji.
VIII. Kompozycja zawierająca chimeryczne przeciwciało i znakowane radioaktywnie przeciwciało i jej wytwarzanie.
Chimeryczne przeciwciało anty-CD20 oznaczone jako 2B8, produkowane przez linię komórkową ATCC 69119 dodano w równej ilości (8,4 mg) do monoklonalnego przeciwciała anty-CD20 znakowanego indem. Ind sprzężono z przeciwciałem stosując jako środek chelatujący MX-DTPA jak to opisano wcześniej. Znakowane radioaktywnie przeciwciało zawierało około 12,2 mCi radioaktywności/mg przeciwciała. Oba przeciwciała zmieszano z roztworem soli fizjologicznej i otrzymano kompozycję farmaceutyczną zawierającą 8,4 mg/kg chimerycznego przeciwciała i 8,4 mg/kg znakowanego radioaktywnie przeciwciała o radioaktywności około 12,2 mCi/mg przeciwciała.
174 494
G. LISTA SEKWENCJI
INFORMACJE PODSTAWOWE (i) ZGŁASZAJCY. Darell Anderson, Nabił Hanna, John Leonard, Roland Newman And Mitchell Reff And Wllliam H Rastetter (ii) TYTUŁ WYNALAZKU ZASTOSOWANIE TERAPEUTYCZNE CHIMERYCZNYCH I ZNAKOWANYCH RADIOAKTYWNIE PRZECIWCIAŁ SKIEROWANYCH PRZECIWKO LUDZKIEMU ANTYGENOWI RÓŻNICOWANIA OGRANICZONEMU DO LUDZKICH LIMFOCYTÓW B, DO LECZENIA CHŁONIAKA Z LIMFOCYTÓW B (iii) LICZBA SEKWENCJI. 8 (iv) ADRES DO KORESPONDENCJI
(A) ADRES IDEC Pharmaceuticals Corporation
(B) ULICA 11011 Torreyana Road
(C) MIASTO San Diego
(D) KRAJ Stany Zjednoczone Ameryki Północnej
(E) KOD 92121
(v) POSTAĆ AKCEPTOWANA PRZEZ KOMPUTER (A) RODZAJ NOŚNIKA dyskietki, 3,5 cala, 1 44 Mb (b) KOMPUTER Macintosh (C) SYSTEM OPERACYJNY· MS DOS (D) OPROGRAMOWANIE Microsoft Word 5 0 (vi) dane dotyczące aktualnego zgłoszenia (A) NUMER APLIKACJI’ (B) DATA ZGŁOSZENIA (C) KLASYFIKACJA (viii) INFORMACJA O RZECZNIKU/PEŁNOMOCNIKU (A) NAZWISKO Burgoon, Richard P Jr (B) NUMER REJESTRACYJNY 34,787 (C) NUMER SPRAWY (ix) INFORMACJA TELEKOMUNIKACYJNA (A) TELEFON (619)500-8500 (B) TELEFJX (619)500-8750
174 494 (2) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW NR 1 (I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ. 8540 (B) TYP. kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyńcza (D) TOPOLOGIA, kolista (ii) TYP CZĄSTECZKI DNA ( genomowy) (iii) HIPOTETYCZNIE tak (vi) ANTYSENS nie (ix) OPIS SEKWENCJ I . IDENTYFIKATOR SEKW NR 1
GACGTCGCGG CCGCTCTAGG CCTCCAAAAA AGCCTCCTCA CTACTTCTGG AATAGCTCAG 60
AGGCCGAGGC GGCCTCGGCC TCTGCATAAA TAAAAAAAAT TAGTCAGCCA TGCATGGGGC 120
GGAGAATGGG CGGAACTGGG CGGAGTTAGG GGCGGGATGG GCGGAGTTAG GGGCGGGACT 180
ATGGTTGCTG ACTAATTGAG ATGCATGCTT TGCATACTTC TGCCTGCTGG GGAGCCTGGG 240
gactttccac ACCTGGTTGC TGACTAATTG AGATGCATGC TTTGCATACT TCTGCCTGCT 300
GGGGAGCCTG GGGACTTTCC ACACCCTAAC TGACACACAT TCCACAGAAT TAATTCCCCT 360
AGTTATTAAT AGTAATCAAT TACGGGGTCA TTAGTTCATA GCCCATATAT GGAGTTCCGC 420
GTTACATAAC TTACGGTAAA TGGCCCGCCT GGCTGACCGC CCAACGACCC CCGCCCATTG 480
ACGTCAATAA TGACGTATGT TCCCATAGTA ACGCCAATAG GGACTTTCCA TTGACGTCAA 540
TGGGTGGACT ATTTACGGTA AACTGCCCAC TTGGCAGTAC ATCAAGTGTA TCATATGCCA 600
AGTACGCCCC CTATTGACGT CAATGACGGT AAATGGCCCG CCTGGCATTA TGCCCAGTAC 660
ATGACCTTAT GGGACTTTCC TACTTGGCAG TACATCTACG TATTAGTCAT CGCTATTACC 7 2 C
ATGGTGATGC ggttttggca GTACATCAAT GGGCGTGGAT AGCGGTTTGA CTCACGGGGA 780
TTTCCAAGTC TCCACCCCAT TGACGTCAAT GGGAGTTTGT TTTGGCACCA AAATCAACGG 84 0
gactttccaa AATGTCGTAA CAACTCCGCC CCATTGACGC AAATGGGCGG TAGGCGTGTA 900
CGGTGGGAGG TCTATAT’AAG CAGAGCTGGG TACGTGAACC GTCAGATCGC CTGGAGACGC 9 6 0
CATCACAGAT CTCTCACCAT GAGGGTCCCC GCTCAGCTCC TGGGGCTCCT gctgctctgg 1020
CTCCCAGGTG CACGATGTGA TGGTACCAAG GTGGAAATCA AACGTACC-GT GGCTGCACCA 10 80
TCTGTCTTCA TCTTCCCGCC ATCTGATGAG CAGTTGAAAT CTGGAACTGC CTCTGTTGTC 114 0
TGCCTGCTGA ATAACTTCTA TCCCAGAGAG GCCAAAGTAC AGTGGAAGGT GCArAACGCC 12 00
CTCCAATCGG GTAACTCCCA GGAGAGTGTC ACAGAGCAGG ACAGCAAGGA CAGCACCTAC 1260
174 494
AGCCTCAGCA GCACCCTGAC GCTGAGCAAA GCAGACTACG AGAAACACAA AGTCTACGCC 1320
TGCGAAGTCA CCCATCAGGG CCTGAGCTCG CCCGTCACAA AGAGCTTCAA CAGGGGAGAG 1380
TGTTGAATTC AGATCCGTTA ACGGTTACCA ACTACCTAGA CTGGATTCGT GACAACATGC 1440
GGCCGTGATA TCTACGTATG ATCAGCCTCG ACTGTGCCTT CTAGTTGCCA GCCATCTGTT 1500
GTTTGCCCCT CCCCCGTGCC TTCCTTGACC CTGGAAGGTG CCACTCCCAC TGTCCTTTCC 1560
TAATAAAATG AGGAAATTGC ATCGCATTGT CTGAGTAGGT GTCATTCTAT TCTGGGGGGT 1620
GGGGTGGGGC AGGACAGCAA GGGGGAGGAT TGGGAAGACA ATAGCAGGCA TGCTGGGGAT 1680
GCGGTGGGCT CTATGGAACC AGCTGGGGCT CGACAGCTAT GCCAAGTACG CCCCCTATTG 1740
ACGTCAATGA CGGTAAATGG CCCGCCTGGC ATTATGCCCA GTACATGACC TTATGGGACT 1800
TTCCTACTTG GCAGTACATC TACGTATTAG TCATCGCTAT TACCATGGTG ATGCGGTTTT 1860
GGCAGTACAT CAATGGGCGT GGATAGCGGT TTGACTCACG GGGATTTCCA AGTCTCCACC 1920
CCATTGACGT CAATGGGAGT TTGTTTTGGC ACCAAAATCA ACGGGACTTT CCAAAATGTC 1980
GTAACAACTC CGCCCCATTG ACGCAAATGG GCGGTAGGCG TGTACGGTGG GAGGTCTATA 2040
TAAGCAGAGC TGGGTACGTC CTCACATTCA GTGATCAGCA CTGAACACAG ACCCGTCGAC 2100
ATGGGTTGGA GCCTCATCTT GCTCTTCCTT GTCGCTGTTG CTACGCGTGT CGCTAGCACC 2160
AAGGGCCCAT CGGTCTTCCC CCTGGCACCC TCCTCCAAGA GCACCTCTGG GGGCACAGCG 2220
GCCCTGGGCT GCCTGGTCAA GGACTACTTC CCCGAACCGG TGACGGTGTC GTGGAACTCA 2280
GGCGCCCTGA CCAGCGGCGT GCACACCTTC CCGGCTGTCC TACAGTCCTC AGGACTCTAC 2340
TCCCTCAGCA GCGTGGTGAC CGTGCCCTCC AGCAGCTTGG GCACCCAGAC CTACATCTGC 2400
AACGTGAATC ACAAGCCCAG CAACACCAAG GTGGACAAGA AAGCAGAGCC CAAATCTTGT 2460
GACAAAACTC ACACATGCCC ACCGTGCCCA GCACCTGAAC TCCTGGGGGG ACCGTCAGTC 2520
TTCCTCTTCC CCCCAAAACC CAAGGACACC CTCATGATCT CCCGGACCCC TGAGGTCACA 2580
TGCGTGGTGG TGGACGTGAG CCACGAAGAC CCTGAGGTCA AGTTCAACTG GTACGTGGAC 2640
GGCGTGGAGG TGCATAATGC CAAGACAAAG CCGCGGGAGG AGCAGTACAA CAGCACGTAC 2700
CGTGTGGTCA GCGTCCTCAC CGTCCTGCAC CAGGACTGGC TGAATGGCAA GGAGTACAAG 2760
TGCAAGGTCT CCAACAAAGC CCTCCCAGCC CCCATCGAGA AAACCATCTC CAAAGCCAAA 2820
GGGCAGCCCC GAGAACCACA GGTGTACACC CTGCCCCCAT CCCGGGATGA GCTGACCAAG 2880
AACCAGGTCA GCCTGACCTG CCTGGTCAAA ggcttctatc CCAGCGACAT CGCCGTGGAG 2940
TGGGAGAGCA ATGGGCAGCC GGAGAACAAC TACAAGACCA CGCCTCCCGT GCTGGACTCC 3000
GACGGCTCCT TCTTCCTCTA CAGCAAGCTC ACCGTGGACA AGAGCAGGTG GCAGCAGGGG 3060
AACGTCTTCT CATGCTCCGT GATGCATGAG GCTCTGCACA ACCACTACAC GCAGAAGAGC 3120
CTCTCCCTGT CTCCGGGTAA ATGAGGATCC GTTAACGGTT ACCAACTACC TAGACTGGAT 3180
TCGTGACAAC ATGCGGCCGT GATATCTACG TATGATCAGC CTCGACTGTG CCTTCTAGTT 3240
GCCAGCCATC TGTTGTTTGC CCCTCCCCCG TGCCTTCCTT GACCCTGGAA GGTGCCACTC 3300
CCACTGTCCT TTCCTAATAA AATGAGGAAA TTGCATCGCA TTGTCTGAGT AGGTGTCATT 3360
CTATTCTGGG GGGTGGGGTG GGGCAGGACA GCAAGGGGGA GGATTGGGAA GACAATACCA 3420
GGCATGCTGG GGATGCGGTG GGCTCTATGG AACCAGCTGG GGCTCGACAG CGCTGGATCT 3480
CCCGATCCCC AGCTTTGCTT CTCAATTTCT TATTTGCATA ATGAGAAAAA AAGGAAAATT 3540
aattttaaca CCAATTCAGT AGTTGATTGA GCAAATGCGT TGCCAAAAAG GATGCTTTAG 3600
AGACAGTGTT CTCTGCACAG ATAAGGACAA ACATTATTCA GAGGGAGTAC CCAGAGCTGA 3660
GACTCCTAAG CCAGTGAGTG GCACAGCATT CTAGGGAGAA ATATGCTTGT CATCACCGAA 3720
GCCTGATTCC GTAGAGCCAC ACCTTGGTAA GGGCCAATCT GCTCACACAG GATAGAGAGG 3780
GCAGGAGCCA GGGCAGAGCA TATAAGGTGA GGTAGGATCA GTTGCTCCTC ACATTTGCTT 3840
CTGACATAGT TGTGTTGGGA GCTTGGATAG CTTGGACAGC TCAGGGCTGC GATTTCGCGC 3900
CAAACTTGAC GGCAATCCTA GCGTGAAGGC TGGTAGGATT TTATCCCCGC TGCCATCATG 3960
GTTCGACCAT TGAACTGCAT CGTCGCCGTG TCCCAAAATA TGGGGATTGG CAAGAACGGA 4020
GACCTACCCT GGCCTCCGCT CAGGAACGAG TTCAAGTACT TCCAAAGAAT GACCACAACC 4080
TCTTCAGTGG AAGGTAAACA GAATCTGGTG ATTATGGGTA GGAAAACCTG GTTCTCCATT 4140
CCTGAGAAGA ATCGACCTTT AAAGGACAGA ATTAATATAG TTCTCAGTAG AGAACTCAAA 4200
GAACCACCAC GAGGAGCTCA TTTTCTTGCC AAAAGTTTGG ATGATGCCTT AAGACTTATT 4260
GAACAACCGG AATTGGCAAG TAAAGTAGAC ATGGTTTGGA TAGTCGGAGG CAGTTCTGTT 4320
TACCAGGAAG CCATGAATCA ACCAGGCCAC CTTAGACTCT TTGTGACAAG GATCATGCAG 4380
GAATTTGAAA GTGACACGTT TTTCCCAGAA ATTGATTTGG GGAAATATAA ACTTCTCCCA 4440
GAATACCCAG GCGTCCTCTC TGAGGTCCAG GAGGAAAAAG GCATCAAGTA TAAGTTTGAA 4500
GTCTACGAGA AGAAAGACTA ACAGGAAGAT GCTTTCAAGT TCTCTGCTCC CCTCCTAAAG 4560
CTATGCATTT TTATAAGACC ATGGGACTTT TGCTGGCTTT AGATCAGCCT CGACTGTGCC 4620
TTCTAGTTGC CAGCCATCTG TTGTTTGCCC CTCCCCCGTG CCTTCCTTGA CCCTGGAAGG 4680
TGCCACTCCC ACTGTCCTTT CCTAATAAAA TGAGGAAATT GCATCGCATT GTCTGAGTAG 4740
GTGTCATTCT ATTCTGGGGG GTGGGGTGGG GCAGGACAGC AAGGGGGAGG ATTGGGAAGA 4800
CAATAGCAGG CATGCTGGGG ATGCGGTGGG CTCTATGGAA CCAGCTGGGG CTCGAGCTAC 4860
TAGCTTTGCT TCTCAATTTC TTATTTGCAT AATGAGAAAA AAAGGAAAAT TAATTTTAAC 4920
ACCAATTCAG TAGTTGATTG AGCAAATGCG TTGCCAAAAA GGATGCTTTA GAGACAGTGT 4980
TCTCTGCACA GATAAGGACA AACATTATTC AGAGGGAGTA CCCAGAGCTG AGACTCCTAA 5040
174 494
GCCAGTGAGT GGCACAGCAT ^^TA^AGA AATATGCTTG TCATCACCGA AGCCTGATTC 5100
CGTAGAGCCA CACCTTGGTA AGGGCCAATC TGCTCACACA GCATAGACAC G^A^A^C 5160
AGGGCAGAGC ATATAAGGTG AG^MAM AGTTGCTCCT CACATTTGCT TCTGACATAG 5220
TTGTGTTGGG AGCTTGGATC GATCCTCTAT GGTTGAACAA GAT^A^^ ACGCAGGTTC 5280
TCCGGCCOCT TCGGTGGAGA CGCTATTCCC CTATGACTGG GCACAACACA CAATCGCCTC 5340
CTCTGATGCC GCCGTOTTCC Md^CAM CCACCCCCGC ccgottcttt Trd^C^AA^GAC 5400
CGACCTGTCC GGTGCCCTGA ATGAACTGCA CGACGAGGCA GCCCCCCTAT CCTCCCTCCC 5460
CACGACGGGC GTTCCTTGCG CACCTGTCCT CCACCTTCTC ACTGAAGCGG CAACCCACTC 5520
GCTGCTATTG GGCGAAGTGC ^^ΑΏΑ TCTCCTGTCA TCTCACCTTG CTCCTGCCGA 5580
GAAAGTATCC ATCATGGCTG A^GCAATGCG GCGG^TGCAT ACGCTTGATC CGGCTACCTG 5640
CCCATTCGAC CACCAAGCGA AACATCGCAT CGAGCGAGCA CGTACTCGGA TGGAACCCCG 5700
TCTTGTCGAT CAGGATGATC TGGACGAAGA ^TCA^M ^C^^CAG CCGAACTOTT 5760
CGCCAGGCTC AAGGCGCGCA TGCCCCACCC CCACCATCTC CTCGTGACCC AT^^AT^ 5820
CTGCTTGCCG AATATCAT^GG TCCAAAATCG CCGCTTTTCT G^^^TTCATCG 5880
GCTOOaTGTG GCGGACCGCT ATCAGGACAT ACCCTTGOCT ACCCGTGATA TTGCTCAACA 5940
GCTTGGCGGC CAATCCCCTG ACCGCTTCCT CGTGCTTTAC G^Are^CG CTCCCGATTC 6000
GCAGCGCATC GCCTTCTATC GCCTTCTTGA CGAGTTCTTC ^GC^GAC TCTGCGGTTC 6060
GAAATGACCG ACCAAGCGAC GCCCAACCTG CCATCACGAG ATTTCGATTC CACCGCCGCC 6120
TTCTATGAAA GCTTGGGCTT CGGAATCGTT TTCCCCCACC CCCGCTCCAT GATCCTCCAG 6180
CGCGGGGATC TCAMCTOGA GTTCTTCGCC CACCCCAACT TCdTA^^ AGCTTATAAT 6240
GGTTACAAAT AAAGCAATAG CATCACAAAT TTCACAAATA AAGCATTTTT TTCACTGCAT 6300
TCTAGTTGTG GTTTGTCCAA ACTCATCAAT CTATCTTATC ATCTCTGGAT CGCGCCCCCC 6360
ATCCCGTCGA CAGCTTCCCC TAATCATCCT CATAGCTGTT ^ΜΙ^Α AATTGTTATC 6420
CGCTCACAAT TCCACACAAC ATACGAGCCG CAACCATAAA GTGTAAAGCC TCCOCTCCC7 6480
AATGAGTGAG CTAACTCACA TTAATTGCGT TGCGCTCACT GCCCOCTTTC CA^^^AA 6540
acctotcgtg CCAGCTGCAT TAATGAATCG Ο3<:ΑΑ^^ CCCCACACCC CCTTTGCCTA 6600
TTGGGCGCTC TTCCGCTTCC TCGCTCACTG ACTCGCTGCG CGCCTCCCCC 6660
GAGCCCTATC AGCTCACTCA aa^cgo:^ TACGGTTATC CACAGAATCA ΜΛΑΑΤΑΑ^ 6720
CAGGAAAGAA CATCTGAGCA AAACCCCACC AAAACCCCAC CAACCCTAAA AACOCCCCC7 6780
TGCTGGCGTT TTTCCATAGG CTCCGCCCCC CTCACCACCA TCACAAAAAT CGACGCTCAA 6840
CTCAGAGCTG GCGAAACCCG AGAMAC!^ AAAGATACCA Μαηταχ CCTCCAACCT 6900
CCCTCGTGCG CTCTCCTGTT CCGACCCTGC COCTTACCGG ATACCTGTCC GCCTTTCTCC 6960
174 494
CTTCGGGAAC CGTGGCGCTT TCTCAATGCT CACCCTCTAG GTATCTCAGT TCGGTGTAGG 7020
TCGTTCGCTC CAAGCTGGGC TGTGTGCACG AACCCCCCGT TCAGCCCGAC COCTGCGCCT 7080
TATCCGGTAA CTATCGTCTT GAGTCCAACC CGGTAAGACA CGACTTATCG CCACTGGCAG 7140
CAGCCACTGG TAACAGGATT AGCAGAGCGA GGTATGTAGG CGGTGCTACA GAGTTCTTGA 7200
AGTGGTGGCC TAACTACGGC TACACTAGAA GCACAGTATT TGGTATCTGC GCTCTGCTGA 7260
AGCCAGTTAC CTTCGGAAAA AGAGTTGGTA GCTCTTGATC CGGCAAACAA ACCACCGCTG 7320
GTAGCGGTGG TTTTTTTGTT TGCAAGCAGC AGATTACGCG CAGAAAAAAA GGATCTCAAG 7380
AAGATCCTTT GATCTTTTCT ACGGGGTCTG ACGCTCAGTG GAACGAAAAC TCACGTTAAG 7440
GGATTTTGGT CATGAGATTA TCAAAAAGGA TCTTCACCTA GATCCTTTTA AATTAAAAAT 7500
GAAGTTTTAA ATCAATCTAA AGTATATATG AGTAAACTTG GTCTGACAGT TACCAATGCT 7560
TAATCAGTGA GGCACCTATC TCAGCGATCT GTCTATTTCG TTCATCCATA GTTGCCTGAC 7620
TCCCCGTCGT GTAGATAACT ACGATACGGG AGGGCTTACC ATCTGGCCCC AGTGCTGCAA 7680
TGATACCGCG AGACCCACGC TCACCGGCTC CAGATTTATC AGCAATAAAC CAGCCAGCCG 7740
GAAGGGCCCA GCGCAGAAGT GGTCCTGCAA ctttatccgc CTCCATCCAG TCTATTAATT 7800
GTTGCCGGGA AGCTAGAGTA AGTAGTTCGC CAGTTAATAG TTTGCGCAAC GTTGTTGCCA 7860
TTGCTACAGG CATCGTGGTG TCACGCTCGT CGTTTGGTAT GGCTTCATTC AGCTCCGGTT 7920
CCCAACGATC AAGGCGAGTT ACATGATCCC CCATGTTGTG CAAAAAAGCG GTTAGCTCCT 7980
TCGGTCCTCC GATCGTTGTC AGAAGTAAGT TGGCCGCAGT GTTATCACTC ATGGTTATGG 8040
CAGCACTGCA TAATTCTCTT ACTGTCATGC CATCCGTAAG ATGCTTTTCT GTGACTGGTG 8100
AGTACTCAAC CAAGTCATTC TGAGAATAGT GTATGCGGCG ACCGAGTTGC TCTTGCCCGG 8160
CGTCAATACG GGATAATACC GCOCCACATA GCAGAACTTT AAAAGTGCTC ATCATTGGAA 8220
AACOTTCTTC GGGGCGAAAA CKTom TCTTACCCCT GTTGAGATCC AGTTCGATGT 8280
AACCCACTCG TGCACCCAAC TGATCTTCAG CATCTTTTAC TTTCACCAGC gtttctgggt 8340
GAGCAAAAAC AGGAAGGCAA AATGCCGCAA AAAAGGGAAT AAGGGCGACA CGGAAATGTT 8400
GAATACTCAT ACTCTTCCTT TTTCAATATT ATTGAAGCAT TTATCAGGGT TATTGTCTCA 8460
TGAGCGGATA CATATTTGAA tgtatttaga AAAATAAACA AATAGGGGTT CCGCGCACAT 8520
TTCCCCGAAA AGTGCCACCT 8540
(3) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW NR 2 (I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI (A) DŁUGOŚĆ 9209 zasad
174 494 (B) TYP. kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA, kolista (ii) TYP CZĄSTECZKI. DNA ( genomowy) (iiI) HIPOTETYCZNIE tak (vi) ANTYKSENS me (ix) OPIS SEKWENCJI IDENTYFIKATOR SEKW NR 2
GSOGTOGOGG OOGOTOTSGG OOTOOSOOSA SGOOTOOTOS OTSOTTOTGG ASTOGOTOSG
SGGOOGSGGO GGOOTOGGOO TOTGOSTSOS TSSAOSOSST TSGTOSGOOS TGOSTGGGGO
GGSGASTGGG OGGOSOTGGG OGGSGTTSGG GGOGGGSTGG GOGGSGTTSG GGGOGGGSOT
STGGTTGOTG SCTOSTTGSG STGOSTGOTT TGOSTSOTTO TGOOTGOTGG GGSGOOTGGG
GSCTTTOOSO SOOTGGTTGO TGSOTSSTTG SGSTGOSTGO TTTGOSTSOT TOTGOOTGOT
GGGGSGCOTG GGGACTTTOO SOSOOOTSSO TGSOOOSOST TOOSOSGOST TOSTTOOOOT
SGTTOTTOOT OGTOSTOOST TOOGGGGTOS TTSGTTOSTS GOOOSTSTST GGSGTTCOGO
GTTSOSTSOO TTSOGGTSOS TGGOOOGOOT GGOTGSOOGO OOASOGSOOO OOGOOOSTTG
SOGTOASTSA TGSOGTOTGT TOOOATSGTS OOGOOOSTSG GGOCTTTCOS TTGSOGTOSO
TGGGTGGSOT STTTSOGGTS ASOTGOOOSO TTGCOSGTSO STOOSGTGTS TOSTSTGOOS
SGTSOGOOOO OTSTTGSOGT OSSTGSOGGT OSSTGGOOOG OOTGGOSTTS TGOOOSGTSO
STGSOOTTST GGGSCTTTOO TSOTTGGOSG TSOSTOTSOG TSTTSGTOST OGOTSTTSOO
STGGTGSTGO GGTTTTGGOS GTSOSTOSST GGGOGTGGST SGCGGTTTGS OTOSOGGGGS
TTTOOSAGTO TOOSOOOOST TGSOGTOSST GGGSGTTTGT TTTGGOSOOS SOSTOAAOGG
GSCTTTOOSO SOTGTOGTSO OSSOTOOGOO OOSTTGSOGO SOSTGGGOGG TSGGOGTGTS
OGGTGGGSGG TOTSTSTSOG OSGSGOTGGG TSOGTGSSOO GTOSGSTOGO OTGGSGSOGO
OSTOSOSGST OTOTOSOTST GGSTTTTOSG GTGOSGSTTS TOSGOTTOOT GOTSOTOSGT
GOTTOSGTOS TOSTGTOOSG SGGSOASSTT GTTOTOTOOO SGTOTOOSGO AATOOTGTOT
GOSTOTOOAG GGGSGOSGGT OSOOSTGSOT TGOSGGGOOS GCTOSSGTGT SSGTTSOSTO
OSOTGGTTOO SGOSGSOGOO SGGSTOOTOO OOOOSSOOOT GGATTTOTGO OSOSTOOSOO
OTGGOTTOTG GSGTOOOTGT TOGOTTOSGT GGOSGTGGGT OTGGGSCTTO TTSOTOTOTO
SOSSTOSGOS GSGTGGSGGO TGSSGSTGOT GOOSOTTSTT AOTGOOSGOS GTGGSOTSGT
ASOOOSOOOS OGTTOGGSGG GGGGSOOSOG OTGGAASTOA OSOGTSOGGT GGOTGOSOOS
TOTGTOTTOS TOTTOOOGOO STOTGS TGSG OSGTTGSAST OTGGSSOTGO OTOTGTTGTG
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
2 0
780
840
900
960
1020
1080
1140
00
1260
1320
80
1440
174 494
TGOCTGCTGA ATAACTTCTA TCOCAGAGAG GOCAAAGTAO AGTGGAAGGT GGATAAOGCO 1500
CTCCAATCGG GTAAOTOOOA GGAGAGTGTO AOAGAGOAGG AOAGOAAGGA CAGOACOTAO 1560
AGOCTCAGCA GCACCCTGAC GOTGAGCAAA GCAGAOTAOG AGAAACACAA AGTOTAOGCO 1620
TGOGAAGTOA CCCATCAGGG OOTGAGCTCG OCOGTCAOAA AGAGCTTOAA OAGGGGAGAG 1680
TGTTGAATTC AGATCCGTTA AOGGTTACCA AOTACOTAGA OTGGATTCGT GAOAACATGO 1740
GGCCGTGATA TOTACGTATG ATOAGOCTOG AOTGTGCCTT OTAGTTGCCA GCOATCTGTT 1800
GTTTGCCOOT CCCCCGTGOO TTOCTTGACO CTGGAAGGTG CCAOTCCCAC TGTCOTTTOO 1860
TAATAAAATG AGGAAATTGC ATOGCATTGT CTGAGTAGGT GTOATTOTAT TCTGGGGGGT 1920
GGGGTGGGGO AGGACAGOAA GGGGGAGGAT TGGGAAGAOA ATAGOAGGCA TGOTGGGGAT 1980
GOGGTGGGOT OTATGGAAOO AGOTGGGGOT OGAOAGCTAT GOOAAGTACG CCOOOTATTG 2040
AOGTCAATGA OGGTAAATGG OOOGOOTGGO ATTATGOOOA GTAOATGACO TTATGGGAOT 2100
TTOCTAOTTG GOAGTAOATO TAOGTATTAG TOATCGOTAT TAOOATGGTG ATGOGGT TTT 2160
GGCAGTACAT OAATGGGCGT GGATAGOGGT TTGACTOAOG GGGAATTTOCA AGTOTCOAOO 2220
OOATTGAOGT OAATGGGAGT TTGTTTTGGO AOOAAAATOA AOGGGACTTT OOAAAATGTO 2280
GTAACAACTC CGCCCCATTG AOGCAAATGG GOGGTAGGOG TGTAOGGTGG GAGGTOTATA 2340
TAAGOAGAGC TGGGTACGTO CTOACATTCA GTGATOAGOA OTGAAOAOAG ACCCGTOGAO 2400
ATGGGTTGGA GCCTCATOTT GCTCTTCOTT GTOGOTGTTG CTAOGCGTGT CCTGTOCOAG 2460
GTACAACTGO AGCAGCOTGG GGOTGAGOTG GTGAAGOOTG GGGCCTOAGT GAAGATGTOO 2520
TGOAAGGOTT CTGGCTAOAO ATTTACCAGT TACAATATGO AOTGGGTAAA AOAGAOAOOT 2580
GGTCGGGGCC TGGAATGGAT TGGAGCTATT TATCOOGGAA ATGGTGATAO TTCOTAOAAT 2640
CAGAAGTTCA AAGGCAAGGC CACATTGAOT GOAGACAAAT OOTOOAGOAO AGOOTAOATG 2700
OAGCTOAGOA GOCTGAOATO TGAGGAOTOT GOGGTCTATT AOTGTGOAAG ATOGAOTTAO 2760
TAOGGOGGTG ACTGGTACTT OAATGTOTGG GGOGCAGGGA OOAOGGTCAO CGTOTOTGOA 2820
GOTAGCAOOA AGGGCCCATC GGTCTTOOOO OTGGOAOOOT OOTOOAAGAG OACOTOTGGG 2880
GGOACAGCGG OOCTGGGOTG OCTGGTOAAG GACTAOTTOC OOGAACOGGT GAOGGTGTOG 2940
TGGAACTOAG GOGCCCTGAO CAGOGGOGTG OAOAOOTTOO OGGCTGTOCT ACAGTOOTOA 3000
GGACTCTAOT COCTCAGOAG CGTGGTGAOO GTGCOOTOOA GOAGOTTGGG OAOOOAGAOO 3060
TAOATCTGOA ACGTGAATCA OAAGCCOAGO AAOAOOAAGG TGGAOAAGAA AGCAGAGOOO 3120
AAATCTTGTG ACAAAAOTOA CACATGOOOA OOGTGOOOAG OAOOTGAAOT OOTGGGGGGA 3180
CCGTCAGTCT TOCTOTTOOO OOOAAAAOOO AAGGAOAOOO TOATGATOTO COGGAOCCOT 32 4 0
GAGGTOAOAT GCGTGGTGGT GGACGTGAGO OAOGAAGAOO OTGAGGTOAA GTTOAAOTGG 3300
TAOGTGGAOG GOGTGGAGGT GOATAATGOO AAGAOAAAGO OGOGGGAGGA GCAGTACAAO 3360
174 494
AGCACGTACC GTGTGGTCAG CGTCCTCACC GTCCTGCACC AGGACTGGCT GAATGGCAAG 3420
GAGTACAAGT GCAAMTCTC CAACAAAGCC CTCCCAGCCC CCATCGAGAA AACCATCTCC 3480
AAAGCCAAAG GGCAGCCCCG AGAACCACAG GTGTACACCC TGCCCCCATC CCGGGATGAG 3540
CTGACCAAGA accaggtcag CCTGACCTGC CTGGTCAAAG GCTTCTATCC CAGCGACATC 3600
gccgtggagt GCGAGAGCAA TGGGCAGCCG GAGAACAACT ACAAGACCAC GCCTCCCGTG 3660
CTGGACTCCG ACGGCTCCTT CTTCCTCTAC AGCAAGCTCA CCGTGGACAA GAGCAGGTGG 3720
CAGCAGGGGA acgtcttctc ATGCTCCGTG ATGCATGAGG CTCTGCACAA CCACTACACG 3700
CAGAAGAGCC TCTCCCTGTC TCCGGGTAAA TGAG3ATCCG TTAACGGTTA CCAACTACCT 3840
AGACTGGATT CGTGACAACA TGCGGCCGTG ATATCTACGT ATGATCAGCC TCGACTGTGC 3900
cttctacttg CCAGCCATCT GTTGTTTGCC CCTCCCCCGT gccttccttg ACCCTGGAAG 3960
gtgccactcc CACTGTCCTT TCCTAATAAA ATGACGAAAT TGCATCGCAT TGTCTGAGTA 4020
GGTGTCATTC tattctgggg GGTGGGGTGG GGCAGGACAG GAAGGGGGAG GATTGGGAAG 40B0
ACAATAGCAG GCATGCTGGG GATGCGGTGG OCTCTATG-GA ACCAtCCKGG GCTCGACAGC 4140
gctggatctc CCGATCCCCA GCTTTGCTTC TCAATTTCTT atttgcataa tgagaaaaaa 4200
AGGAAAATTA attttaacac CAATTCAGTA GTTGATTGAG CAAATGCGTT GCCAAAAAGG 4260
atgctttaga GACAGTGTTC TCTGCACAGA taaggacaaa CATTATTCAG AGOGAGTACC 4320
CAGAGCTGAG actcctaagc CAGTGAGTGG CACAGCATTC TAGGGAGAAA TATGCTTGTC 4380
ATCACCGAAG CCTGATTCCG TAGAGCCACA CCTTGGTAAG GGCCAATCTG CTCACACAGG 4440
ATAGAGAGGG CAGGACCCAG GGCACAGCAT ATAAGGTGAG GTAGGATCAG TTGCTCCTCA 4500
CATTTGCTTC TGACATAGTT GTGTTGGGAG CTTGGATAGC TTGGACAGCT CAGGGCTGCG 4560
atttcgcgcc AAACTTGACC GCAATCCTAG CGTGAACGCT GGTACCATTT TATCCCCGCT 4620
GCCATCATGG TTCGACCATT GAACTGCATC GTCGCCGTGT CCCAAAATAT GGGGATTGGC 4680
AAGAACGGAG ACCTACCCTG GCCTCCGCTC AGGAACGAGT TCAAGTACTT CCAAAGAATG 4740
ACCACAACCT CTTCAGTGGA AGGTAAACAG AATCTGGTaA TTATGGGTAG GAAAACCTGG 4800
TTCTCCATTC CTGAGAAGAA TCGACCTTTA AAGGACAGAA TTAATATAGT TCTCAGTAGA 4860
GAACTCAAAG AACCACCACG AGGAGCTCAT TTTCTTGCCA aaagtttgga TGATGCCTTA 4920
AGACTTATTG AACAACCGGA ATTGGCAAGT AAAGTAGACA TGGTTTGGAT agtcggaggc 4980
AGTTCTGTTT ACCAGGAAGC CATGAATCAA CCAGGCCACC TTAGACTCTT TGTGACAAGG 5040
ATCATGCAGG AATTTGAAAS TGACACGTTT TTCCCAGAAA TTGATTTGGG GAAATATAAA 5100
CTTCTCCCAG AATACCCAGG CGTCCTCTCT GAGGTCCAGG AGCAAAAAGG CATCAAGTAT 5160
aagtttgaag tctacgagaa gaaagactaa caggaagatg ctttcaagtt CTCTGCTCCC 5220
174 494
OTOOTASOGO TATGCATTTT TATAAGAOOA TGGGACTTTT GOTGGCTTTS GATOAGOOTO 5280
GSCTGTGOOT TOTAGTTGOO AGOOATOTGT TGTTTGOOOO TOOOOOGTGO OTTOOTTGSO 5340
OOTGGSOGGT GOOAOTCOOA OTGTOOTTTO OTAATAAAAT GAGGAASTTG OATOGOATTG 5400
TOTGOGTOGG TGTOATTOTA TTOTGGGGGG TGGGGTGGGG OAGGAOAGOA AGGGGGAGGA 5460
TTGGGAAOAO AATAGGAGGO ATGOTGGGGA TGOGOTGGGO TOTSTGGAAO OAGOTGGGGO 5520
TOGAGOTAOT SGOTTTGOTT OTOAATTTOT TATTTGOATS STGAGASAAA AAGGAAASTT 5580
SATTTTOSOS OOAATTOAGT AGTTGATTGA GOAAATGOGT TGOOAAAAAG GATGOTTTAG 5640
SGACAGTGTT OTOTGOAOAG ATAAGGAOAA AOOTTATTOA GAGGGSGTAO OOAGAGOTGA 5700
GSOTOOTAAG COAGTGAGTG GOAOAGOATT OTAGGGAGAA ATATGOTTGT OATOAOOGAA 5760
GOCTGSTTOO GTAGAGOOAO aoottggtaa GGGCOAATOT GOTOAOAOAG GATAGAGSGG 5820
GOSGGOGOOO GGGOAGAGOA TATAAGGTGA GGTAGGATOS GTTGOTOOTO aoatttgott 5880
OTGSOSTSGT TGTGTTGGGA GOTTGGSTOG ATOOTOTSTG GTTGAAOAAG ATGGATTGOS 5940
OGCAGGTTOT OOGGOOGOTT GGGTGGSGAG GOTATTOGGO TATGAOTGGG OAOASOAGAO 6000
ASTOGGOTGO TOTGATGOOG OOGTGTTOOG GOTGTOAGOG OAGGGGOGOO OGGTTOTTTT 6060
TGTOAAGAOO GAOOTGTOOG GTGOOOTGAA TGAAOTGOAG GAOGAGGOAG OGOGGOTSTO 6120
GTGGOTGGOO AOGAOGGGOG TTOOTTGOGO AGOTGTGOTO GAOGTTGTOA OTGAAGOGGG 6180
ASGGGSCTGG OTGOTATTGG GOGAAGTGOO GGGGOAGGAT OTOOTGTOAT OTOAOOTTGO 6240
TOOTGOOGOG AAAGTATOOA TOATGGOTGA TGOAATGOGG OGGOTGOATA OGOTTGSTOO 6300
GGCTAOOTGO OOATTOGAOO AOOAAGOGAA AOATOGOATO GAGOGAGOAO GTAOTOGGST 6360
GGSAGOOGGT OTTGTOGATO SGGSTGSTOT GGAOGAAGAG OATOAGGGGO TOGOGOOAGO 6420
OGSACTGTTO GOOAGGOTOA AGGOGOGOAT GOOOGAOGGO GAGGATOTOG TOGTGAOOOS 6480
TGGOGATGCO TGOTTGOOGA STATOATGGT GGAAAATGGO OGOTTTTOTG GSTTOSTOGS 6540
OTGTGGOOGG OTGGGTGTGG OGGAOOGOTA TOAGGAOATA GOGTTGGOTA OOOGTGSTAT 6600
TGOTGAAGAG OTTGGOGGOG AATGGGOTGA OOGOTTOOTO gtgotttaog GTATOGOOGO 6660
TOOOGSTTOG OAGOGOATOG OOTTOTSTOG OOTTOTTGAO GSGTTOTTOT GSGOGGGSOT 6720
OTGGGGTTOG AAATGAOOGA OOAAGOGAOG OOOSAOOTGO OSTOAOGAGA TTTOGSTTOO 6780
SOOGOOGOOT TOTATGAAAG GTTGGGOTTO GGOSTCGTTT TOOGGGAOGO OGGOTGGATG 6840
STOOTOOOGO GOGGGGATOT OATGOTGGAG TTOTTOGOOO AOOOOAAOTT gtttsttgos 6900
gcttstsatg GTTAOAAATA ASGOAATSGO ATOAOAAATT TOAOAAATAA AGCATTTTTT 6960
TOSOTGOOTT OTAGTTGTGG TTTGTCCSAA OTOATOSATO TATOTTATOA TGTOTGGATO 7020
GOGGOOGOGA TOOOGTOGAG AGOTTGGOGT AATOATGGTO ATAGOTGTTT OOTGTGTGAS 7080
STTGTTATOO GOTOAOAATT OOSOAOAAOS TAOGAGOOGG AAGOATAAAG TGTAAAGOOT 7140
174 494
GGGGTaCCTA atgagtgagc TAACTCACAT TAATTGCGTT GCGCTCACTG CCCGCTTTCC 7200
AGTCGGGAAA CCTGTCGTGC CAGCTGCATT AATGAATCGG CCAACGCGCG GGGAGAGGCG 7260
GTTTCCCTAT TGGGCGCTCT TCCGCTTCCT CGCTCACTGA CTCGCTGCGC TCGGTCGTTC 7320
CGCTGCGGCC agcggtatca GCTCACTCAA aggcggtaat ACGGTTATCC ACAGAATCAG 7380
GGGATAACGC AGGAAAGAAC ATGTGAGCAA AAGGCCAGCA AAAGGCCAGO AACCGTAAAA 7440
agcccgcott GCTGGCGTTT TTCCATAGGC TCCGCCCCCC TGACGAGCAT CACAAAAATC 7500
GACGCTCAAG TCAGAGGTGG CGAAACCCGA CAGGACTATA AAGATACCAG GCGTTTCCCC 7560
CTGGAAGCTC CCTCGTGCGC TCTCCTGTTC CGACCCTGCC GCTTACCOGA TACCTGTCCG 7620
CCTTTCTCCC TTCGGGAAGC GTGGCGCTTT CTCAATGCTC ACGCTGTAGG TATCTCAGTT 7600
CGGTGTAGGT CGTTCGCTCC AAGCTGGGCT GTGTGCACGA ACCCCCCGTT CAGCCCGACC 7740
gctgcgcctt ATCCGGTAAC TATCGTCTTG AGTCCAACCC GGTAAGACAC GACTTATCGC 7800
CACTGGCAGC AGCCACTGGT AACAGGATTA CCAGAGCGAG GTATGTAGGC GGTGCTACAG 7860
ACTTCTTGAA GTGGTGGCCT AACTACGGCT ACACTAGAAG GACAGTATTT GGTATCTGCG 7920
CTCTGCTGAA gccagttacc TTCGGAAAAA GAGTTCGTAG CTCTTGATCC GGCAAACAAA 7980
CCACCGCTGG TAGCGGTOGT TTTTTTGTTT GCAAGCAGCA GATTACGCGC AGAAAAAAAG 8040
GATCTCAAGA AGATCCTTTG ATCTTTTCTA CGGGGTCTGA CGCTCAGTGG AACGAAAACT 8100
CACGTTAAGG gattttggtc ATGAGATTAT CAAAAAGGAT CTTCACCTAG atccttttaa 8160
ATTAAAAATG AAGTTTTAAA TCAATCTAAA GTATATATGA GTAAACTTGG TCTGACAGTT 8220
ACCAATGCTT AATCAGTGAG GCACCTATCT CAGCGATCTG TCTATTTCGT TCATCCATAG 8280
TTGCCTGACT CCCCGTCGTG TAGATAACTA CGATACGGGA gggcttacca TCTGGCCCCA 8340
GTGCTGCAAT GATACCGCGA GACCCACGCT CACCGCCTCC AGATTTATCA GCAATAAACC 8400
AGCCAGCCGG aagggccgag CGCACAAGTG GTCCTGCAAC TTTATCCGCC TCCATCCAGT 8460
CTATTAATTG TTGCCGGGAA GCTAGAGTAA GTAGTTCGCC AGTTAATAGT TTGCGCAACG 8520
TTGTTGCCAT TGCTACAGGC ATCGTGGTGT CACGCTCGTC GTTTGGTATG GCTTCATTCA 8580
GCTCCGGTTC CCAACGATCA AGGCGAGTTA CATGATCCCC CATGTTGTGC AAAAAAGCGG 8640
TTAGCTCCTT CGGTCCTCCG ATCGTTGTCA GAAGTAAGTT GGCCGCAGTG TTATCACTCA 8700
TGGTTATGGC AGGACTGCAT AATTCTCTTA CTGTCATGCC ATCCGTAAGA TGCTTTTCTG 8760
TGACTGCTGA GTACTCAACC AAGTCATTCT GAGAATAGTG TATGCGGCGA CCGAGTTGCT 8820
CTTGCCCGGC GTCAATACGG GATAATACCG CGCCACATAG CAGAACTTTA AAAGTGCTCA 8880
TCATTGGAAA ACGTTCTTCG GGGCGAAAAC TCTCAAGGAT CTTACCGCTG TTGAGATCCA 8940
GTTCGATGTA ACCCAGTCGT GCACCCAACT GATCTTCAGC ATCTTTTACT TTCACCAGCG 9 000
174 494
TTTCTGGGTG AGCAAAAACA GGAAGGCAAA ATGCCGCAAA AAAGGGAATA AGGGCGACAC 9060
GGAAATGTTG AATACTCATA CTCTTCCTTT TTCAATATTA TTGAAGCATT TATCAGGGTT 9120
ATTGTCTCAT GAGCGGATAC ATATTTGAAT gtatttagaa AAATAAACAA ATAGGGGTTC 9180
CGCGCACATT TCCCCGAAAA GTGCCACCT 9209
(4) INFORMACJA DIA IDENTYFIKATORA SEKW NR 3.
(I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI' (A) DŁUGOŚĆ 54 zasad (B) TYP kwas nukleinowy (c) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI DNA ( genomowy) (iii) HIPOTETYOZNIE tak (vi) ANTYSENS . nie (ix) OPIS EKWEENC^JI IDENTYFIKATOR EKKW. NR 3
5' ATC ACA GAT CTC TCA CCA TGG ATT TTC AGG TBC AGA TTA TCA GCT TC 3' (5) INFORMACJA DIA IDENTYFIKATORA SEKW NR 4 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI (A) DŁUGOŚĆ. 30 zasad (B) TYP kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI DNA ( genomowy) (iii) HIPOTETYCZNE O^k (vi) ANTYSENS nie (ix) OI^IS SKW^NCCJI IDETTYFIAATOR SEWW RR 4
5' TGC AGC ATC CGT ACG NTN GAT TTC CAG CTT 3' 30 (6) INFORMACJA DIA IDENTYFIKATORA SEKW NR 5 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI
174 494 (A) DŁUGOŚĆ· 384 zasad (B) TYP kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI: DNA ( genomowy) (rn) HIPOTETYCNNIE : tkk (vi) ANTYSENS· nie (lx) OPIS EKKWNCCJI lINTrYKI-TTOR SEKW NR 5
ATG GAT TTT CAG GTG OAG ATT ATO AGO TTO OTG OTA ATO AGT GCT TCA GTO 51
ATA ATG TOO AGA GGG OAA ATT GTT OTC TOO CAG TOT OOA GOA ATO OTG TCT 102
GCA TCT OOA GGG GAG AAG GTO ACA ATG AOT TGO AGG GOO AGO TOA AGT GTA 153
AGT TAO ATO CAO TGG TTO CAG CAG AAG OOA GGA TOO TCO CCO AAA OOC TGG 204
ATT TAT GOO ACA TCC AAC OTG GOT TCT GGA GTO OOT GTT CGC TTO AGT GGO 255
AGT GGG TOT GGG ACT TCT TAO TOT OTC AOA ATO AGO AGA GTG GAG GCT GAA 306
GAT GOT GOO ACT TAT TAC TGO CAG OAG TGG AOT AGT AAO OOA OCO AOG TTO 357
GGA GGG GGG ACO AAG OTG GAA ATO AAA 384
(7) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW NO 6 (I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI (A) DŁUGOŚĆ 27 zasad (B) TYP kwas nukleinowy (C) NICIOWOŚĆ pojedyncza (D) TOPOLOGIA liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI DNA ( genomowy) (iii) HIPOTTTYCZNIJ akk (vi) ANTYSENS nie (ix) OPIS EEKE^ENC Jl lDEETYFIKETR R SEKW NR 6
5' GCG GCT CCC ACG CGT GTC CTG TCC CAG 3'
174 494 (8) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW. NR 7 (I) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ; 29 zasad (B) TYP; kwas nukleinowy (c) NICIOWOŚĆ; pojedyncza (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI: DNA (genomowy) (iii) HIPOTETYCZNIE: tak (vi) ANJYTENS: tak (ix) OPIS SEKWNNCJI : IDENTYFIKATOR SEKW. NR 8
5' GCS TGT TGT GCT AGC TGM GRA GAC RGT GA 3' 29 (9) INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKW NR 8 (I) charakterystyka sekwencji.
(A) DŁUGOŚĆ: 420 zasad (B) TEP. kwas nukleinowy (c) NICIOWOŚĆ. pojedyncza (d) TOPOLOGIA. liniowa (ii) TYP CZĄSTECZKI: DNA (genomowy) (iii) HIPOTE-TECZNIE tak (vi) ANTESENS nie (ix) OFIS EEKWNCCJI IDENTFFIKATTOR SEKW NR 8
ATG GGT TGG AGC CTC ATC TTG CTC TTC CTT GTC GCT GTT GCT ACG CGT GTC 51
CTG TCC CAG GTA CAA CTG CAG CAG CCT GGG GCT GAG CTG GTG AAG CCT GGG 102
GCC TCA GTG AAG ATG TCC TGC AAG GCT TCT GGC TAC ACA TTT ACC AGT TAC 153
AAT ATG CAC TGG GTA AAA CAG ACA CCT GGT CGG GGC CTG GAA TGG ATT GGA 204
GCT ATT TAT CCC GGA AAT GGT GAT ACT TCC TAC AAT CAG AAG TTC AAA GGC 255
AAG GCC ACA TTG ACT GCA GAC AAA TCC TCC AGC ACA GCC TAC ATG CAG C1C 3 0 6
AGC AGC CTG ACA TCT GAG GAC TCT GCG GTC TAT TAC TGT GCA AGA TCG Act 357
TAC TAC GGC GGT GAC TGG TAC TTC AAT GTC TCG GGC GCA CCG ACC ACG GTC 408
ACC GTC TCT GCA 420
174 494
174 494
<
Afl 11-4248
u_j.
CCS
174 494 łącznik # 1=15pz początek SV40=332pz
GACGTCGCGG CCGCTCTAGG CCTCCAAAAA AGCCTCCTCA CTACTTCTGG AATAGCTCAG AGGCCGAGGC GGCCTCGGCC TCTGCATAAA TAAAAAAAAT TAGTCAGClA TGCATGGGGC ggagaatggg cggaactggg cggagttagg ggcgggatgg GCGGAGTTAG gggcgggact
ATGGTTGCTG ACTAATTGAG ATGCATGCTT TGCATAC1TC TGCCTGCTGG GGAGCCTGGG
GACTTTCCAC ACCTGGTTGC TGACTAATTG AGATGCATGC TTTGCATACT TCTGCCTGCT . łącznik #2=13pz
GGGGAGCCTG GGGACTTTCC ACACCCTAAC TGACACACAT TCCACAGAAT TAATTCCCCT
347
360
AGTTATTAAT AGTAATCAAT TACGGGGTCA TTAGTTCATA GCCCATATAT GGAGTTCCGC
GTTACATAAC TTACGGTAAA TGGCCCGCCT GGCTGACCGC CCAACGACCC CCGCCCATTG promotor-wzmacniacz CMV=567pz
ACGTCAATAA TGACGTATGT TCCCATAGTA ACGCCAATAG GGACTTTCCA TTGACGTCAA
TGGGTGGACT ATTTACGGTA AACTGCCCAC TTGGCAGTAC ATCAAGTGTA TCATATGCCA
AGTACGCCCC CTATTGACGT CAATGACGGT AAATGGCCCG CCTGGCATTA TGCCCAGTAC
ATGACCTTAT GGGACTTTCC TACTTGGCAG TACATCTACG TATTAGTCAT CGCTATTACC
ATGGTGATGC GGTTTTGGCA GTACATCAAT GGGCGTGGAT AGCGGTTTGA CTCACGGGGA
TTTCCAAGTC TCCACCCCAT TGACGTCAAT GGGAGTTTGT TTTGGCACCA AAATCAACGG
GACTTTCCAA AATGTCGTAA CAACTCCGCC CCATTGACGC AAATGGGCGG TAGGCGTGTA , łącznik #3=76pz(
CGGTGGGAGG TCTATATAAG CAGAGĆTlGGG TACGlTSAACC GTCAGATCGC CTGGAGACGC 71 β Ί
120
180
240
300
360
420 ^80
540
600
660
720
780
840
900
960
727 I 8 lider 60pz
CATCACAGAT CTCTCACClAT GAGGGTCCCC GCTCAGCTCC TGGGGCTCCT GCTGCTCTGG 1020 978' +1 101102 107 108
CTCCCAGGTG CACGATGT5A T@ACCAAG GTGGAAATCA~AACGTACGGT GGCTGCACCA 1080 1038 hT''1 1062 3 Bsi WI
TCTGTCTTCA TCTTCCCGCC ATCTGATGAG CAGTTGAAAT CTGGAACTGC CTCTGTTGTG 1140
TGCCTGCTGA ATAACTTCTA TCCCAGAGAG GCCAAAGTAC AGTGGAAGGT GGATAACGCC 1200 część stała ludzkiego łańcucha κ 324 pz 107 aminokwasów i kodon stop
CTCCAATCGG GTAACTCCCA GGAGAGTGTC ACAGAGCAGG ACAGCAAGGA CAGCACCTAC 1260
AGCCTCAGCA GCACCCTGAC GCTGAGCAAA GCAGACTACG AGAAACACAA AGTCTACGCC 1320
TGCGAAGTCA CCCATCAGGG CCTGAGCTCG CCCGTCACAA AGAGCTTCAA CAGGGGAGAG 1380 kodon stop łańcucha lekkiego gco pj łącznik #4=85pz
Bgl II
TGTlTGAATTC AGATCCGTTA ACGGTTACCA ACTACCTAGA CTGGATTCGT GACAACATGC 1440
1386
GGCCGTGATA TCTACGTATG ATCAGCCTCG aIcTGTGCCTT CTAGTTGCCA GCCATCTGTT 1500 147112
FIG. 2A
174 494
GTTTGCCCCT
TAATAAAATG
GGGGTGGGGC
GCGGTGGGCT
ACGTCAATGA
TTCCTACTTG
GGCAGTACAT
CCCCCGTGCC TTCCTTGACC CTGGAAGGTG CCACTCCCAC TGTCCTTTCC poliadenylacja BGH=231pz
AGGAAATTGC ATCGCATTGT CTGAGTAGGT GTCATTCTAT TCTGGGGGGT
AGGACAGCAA GGGGGAGGAT TGGGAAGACA ATAGCAGGCA TGCTGGGGAT i łącznik #5=15pz '
CTATGGAACC AGCTGGGGCT CGACAGCTAT GCCAAGTACG CCCCCTATT6 1702*3 1717 8
CGGTAAATGG CCCGCCTGGC ATTATGCCCA GTACATGACC TTATGGGACT
GCAGTACATC TACGTATTAG TCATCGCTAT TACCATGGTG ATGCGGTTTT promotor-wzmacniacz CMV=334pz
CAATGGGCGT GGATAGCGGT TTGACTCACG GGGATTTCCA AGTCTCCACC
1560
620
1680
740
1800
1860
1920
1980
2U40
2100
2160
2220
2280
2340
2400
2460
2520
2580
2640
2700
2760
2820
2880
2940
3000
CCATTGACGT CAATGGGAGT TTGTTTTGGC ACCAAAATCA ACGGGACTTT CCAAAATGTC
Sal I
CTGAACACAG ACCCGTCGAC
GTAACAACTC CGCCCCATTG ACGCAAATGG GCGGTAGGCG TGTACGGTGG GAGGTCTATA . łącznik #6=7pz ,
TAAGCAGAGCTiGGGTACGfrc 3TCACATTCA GTGATCAGCA 2051 2 2058*9 lider=51pZ
Mlu I 2151 CTAccjęcjjcjT
Nhe I
TGPGTTGGA GCCTCATCTT GCTCTTCCTT GTCGCTGTTG początek łańcucha ciężkiego AAGGGCCCAT CGGTCTTCCC CCTGGCACCC TCCTCCAAGA GCACCTCTGG GGGCACAGCG
GCTAGCACC -5 -4 -3 114115
GCCCTGGGCT GCCTGGTCAA GGACTACTTC CCCGAACCGG TGACGGTGTC GTGGAACTCA
GGCGCCCTGA CCAGCGGCGT GCACACCTTC CCGGCTGTCC TACAGTCCJC AGGACTC'AT. część stała ludzkiego łańcucha yl
TCCCTCAGCA GCGTGGTGAC CGTGCĆCTCC AGCAGCTTGG GCACCCAGAC CTACATCTGC
993pz=330 aminokwasów i kodon stop
AACGTGAATC ACAAGCCCAG
GACAAAACTC ACACATGCCC
TTCCTCTTCC CCCCAAAACC
TGCGTGGTGG TGGACGTGAG
GGCGTGGAGG TGCATAATGC
CGTGTGGTCA GCGTCCTCAC
TGCAAGGTCT CCAACAAAGC
GGGCAGCCCC GAGAACCACA
AACCAGGTCA GCCTGACCTG
TGGGAGAGCA ATGGGCAGCC
CAACACCAAG GTGGACAAGA
ACCGTGCCCA GCACCTGAAC
CAAGGACACC CTCATGATCT
CCACGAAGAC CCTGAGGTCA
CAAGACAAAG CCGCGGGAGG
CGTCCTGCAC CAGGACTGGC
CCTCCCAGCC CCCATCGAGA
GGTGTACACC CTGCCCCCAT
CCTGGTCAAA GGCTTCTATC
GGAGAACAAC TACAAGACuA
AAGCAGAGCC CAAATCTTGT
TCCTGGGGGG ACCGTCAGTC
CCCGGACCCC TGAGGTCACA
AGTTCAACTG GTACGTGGAC
AGCAGTACAA CAGCACGTAC tgaatggcaa ggactacaag
AAACCATCTC CAAAGCCAAA
CCCGGGATGA GCTGACCAGf
CCAGCGACAT CGCCGTGGAC
CGCCTCCCGT GCTGGACTCC
FIG. 2B
174 494
GACGGCTCCT TCTTCCTCTA CAGCAAGCTC ACCGTGGACA agagcaggtg GCAGCAGGGG 3060
AACGTCTTCT CATGCTCCGT GATGCATGAG koniec łańcucha ciężkiego gam hi GCTCTGCACA ACCACTACAC GCAGAAGAGC łącznik #7=8 lpz 3120
CTCTCCCTGT CTCCGGGTAA AfTGAGGATCC 3144 5 GTTAACGGTT ACCAAC1ACC TAGACTGGAT 3180
TCGTGACAAC ATGCGGCCGT GATATCTACG TATGATCAGC CTCGACTGTG 322516 CCTTCTAGTT 3240
GCCAGCCATC TGTTGTTTGC CCCTCCCCCG TGCCTTCCTT GACCCTGGAA GGTGCCACTC 3300
region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu - 23 lpz
CCACTGTCCT TTCCTAATAA AATGAGGAAA TTGCATCGCA TTGTCTGAGT AGGTGTCATT 3360
CTATTCTGGG GGGTGGGGTG GGGCAGGACA GCAAGGGGGA GGATTGGGAA GACAATAGCA 3420
GGCATGCTGG GGATGCGGTG GGCTCTATGG AACCAGCTGG 3456‘7 łącznik #8=34pz GGCTCGACAG CGCTGGA7CT 3480
CCCGATCCCC 3490 AGCTTTGCTT 1 CTCAATTTCT TATTTGCATA ATGAGAAAAA AAGGAAAAΠ 3540
AATTTTAACA CCAATTCAGT AGTTGATTGA GCAAATGCGT TGCCAAAAAG GATGCTTTAG 3600
mysi większy promotor 3-globiny=366pz
AGACAGTGTT CTCTGCACAG ATAAGGACAA ACATTATTCA GAGGGAGTAC CCAGAGCTGA 3660
GACTCCTAAG CCAGTGAGTG GCACAGCATT CTAGGGAGAA ATATGCTTGT CATCACCGAA 3720
GCCTGATTCC GTAGAGCCAC ACCTTGGTAA GGGCCAATCT GCTCACACAG GATAGAGAGG 3780
GCAGGAGCCA GGGCAGAGCA TATAAGGTGA łącznik #9=19pz GGTAGGATCA GTTGCTCCTC ACATTTGCTT I 5’ nietranslowany DHFR=82pz 3840
CTGACATAGT TGTGThGGGA 3856'7 GCTTGGATAG CTTGOACAGC 3875 ‘ 6 -TCAGGGCTGC GATTTCGCGC START DHFR 3900
CAAACTTGAC GGCAATCCTA GCGTGAAGGC TGGTAGGATT TTATCCCCGC TGCCATCAT^ 3957^8 3960
GTTCGACCAT TGAACTGCAT CGTCGCCGTG TCCCAAAATA TGGGGATTGG CAAGAACGGA 4020
GACCTACCCT GGCCTCCGCT CAGGAACGAG TTCAAGTACT TCCAAAGAAT GACCACAACC 4080
TCTTCAGTGG AAGGTAAACA GAATCTGGTG ATTATGGGTA GGAAAACCTG mysi DHFR=564pz=187 aminokwasów i kodon stop GTTCTCCATT 4140
CCTGAGAAGA ATCGACCTTT AAAGGACAGA ATTAATATAG TTCTCAGTAG AGAACTCAAA 4200
GAACCACCAC GAGGAGCTCA TTTTCTTGCC AAAAGTTTGG ATGATGCCTT AAGACTTATT 4260
GAACAACCGG AATTGGCAAG TAAAGTAGAC ATGGTTTGGA TAGTCGGAGG CAGTTCTGTT 4320
TACCAGGAAG CCATGAATCA ACCAGGCCAC CTTAGACTCT TTGTGACAAG GATCATGCAG 4380
GAATTTGAAA GTGACACGTT TTTCCCAGAA ATTGATTTGG GGAAATATAA ACTTCTCCCA 4440
GAATACCCAG GCGTCCTCTC TGAGGTCCAG GAGGAAAAAG GCATCAAGTA TAAGTTTGAA 4500
FIG. 2C
174 494
STOP DHFRi
GTCTACGAGA AGAAAGACjTA ACAGGAAGAT GCTTTCAAGT TCTCTGCTCC CCTCCTAAAG 4560
3’ nietranslowany DHFR=82pz ^Jącznik#10 lOpZj
TChiGCATTT TTATAAGACC ATGGGACTTT TGCTGGCTTT AGA|TCAGl_?T CGaEtGTGCi 4620 4603 4 4613 4
TTCTAGTTGC CAGCCATCTG TTGTTTGCCC CTCCCCCGTG CCTTCCTTGA CCCTGGAAGG 4680 region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz
TGCCACTCCC ACTGTCCTTT CCTAATAAAA TGAGGAAATT GCATCGCATT GTCTGAGTAG 4740
GTGTCATTCT ATTCTGGGGG GTGGGGTGGG GCAGGACAGC AAGGGGGAGG ATTGGGAAGA 4800 łącznik #ll=T7pz
CAATAGCAGG CATGCTGGGG ATGCGGTGGG CTCTATGGAA CCAGCTGGGG CTCGAGCTAC 4860 4844 5
5227*8
TCTCAATTTC TTATTTGCAT AATGAGAAAA aaaggaaaat TAATTTTAAC 4920
TAGTTGATTG AGCAAATGCG TTGCCAAAAA GGATGCTTTA GAGACAGTGT 4930
mysi większy promotor 3-globiny=366pz
GATAAGGACA AACATTATTC AGAGGGAGTA CCCAGAGCTG AGACTCCTAA 5040
GGCACAGCAT TCTAGGGAGA AATATGCTTG TCATCACCGA AGCCTGATTC 5100
CACCTTGGTA AGGGCCAATC TGCTCACACA GGATAGAGAG GGCAGGAGCC 5160
ATATAAGGTG AGGTAGGATC AGTTGCTCCT CACATTTGCT TCTGACATAG 5220
łącznik #12-2 lpz start NEO
AGCTTGGATC GATCCTCTAT GjGTTGAACAA GATGGATTGC ACGCAGGTTC 5280
5248 9
TGGGTGGAGA GGCTATTCGG CTATGACTGG GCACAACAGA CAATCGGCTG 5340
GCCGTGTTCC GGCTGTCAGC GCAGGGGCGC CCGGTTCTTT TTGTCAAGAC 5^00
fosfotransferaza neomycynowa
GGTGCCCTGA ATGAACTGCA GGACGAGGCA GCGCGGCTAT CGTGGCTGGC 5460
795pz=264 aminokwasy i kodon stop
GTTCCTTGCG CAGCTGTGCT CGACGTTGTC ACTGAAGCGG GAAGGGACTG 5520
GGCGAAGTGC CGGGGCAGGA TCTCCTGTCA TCTCACCTTG CTCCTGCCGA 5580
ATCATGGCTG ATGCAATGCG GCGGCTGCAT ACGCTTGATC cggctacctg 5640
CACCAAGCGA AACATCGCAT cgagcgagca CGTACTCGGA TGGAAGCCGG 5700
CAGGATGATC TGGACGAAGA GCATCAGGGG CTCGCGCCAG CCGAACTGTT 5760
AAGGCGCGCA TGCCCGACGG CGAGGATCTC GTCGTGACCC ATGGCGATGC 5820
AATATCATGG tggaaaatgg CCGCTTTTCT GGATTCATCG ACTGTGGCCG 5880
GCGGACCGCT ATCAGGACAT AGCGTTGGCT ACCCGTGAfA TTGCTGAAGA 5940
GAATGGGCTG ACCGCTTCCT CGTGCTTTAC GGTATCGCCG CTTCCCGATTC 6000
FIG. 2D
174 494
GCAGCGCATC
GAAATGACCG
TTCTATGAAA
CGCGGGGATC
GGTTACAAAT
TCTAGTTGTG
ATCCCGTCGA 6368“ 9
CGCTCACAAT
AATGAGTGAG
ACCTGTCGTG
TTGGGCGCTC
GAGCGGTATC
CAGGAAAGAA
TGCTGGCGTT
GTCAGAGGTG
CCCTCGTGCG
CTTCGGGAAG
TCGTTCGCTC
TATCCGGTAA
CAGCCACTGG
AGTGGTGGCC
AGCCAGTTAC
GTAGCGGTGG
AAGATCCTTT
GGATTTTGGT
STOP NEO
GCCTTCTATC GCCTTCTTGA CGAGTTCTTC iT^AGCGGGAC TCTGGGGTTC 6060 604314
ACCAAGCGAC GCCCAACCTG CCATCACGAG ATTTCGATTC CACCGCCGCC 6120
3’ nietranslowany NEO=173pz
GGTTGGGCTT CGGAATCGTT TTCCGGGACG CCGGCTGGAT GATCCTCCAG 6180
TCATGCTGGA GTTCTTCGCC CACCCckACT 6216‘7 TGTTTATTGC AGCTTATAAT 6240
AAAGCAATAG CATCACAAAT TTCACAAATA AAGCATTTTT TTCACTGCAT 6300
wczesny sygnał poliadenylacji SV40=133pz , łącznik #13=19pz
GTTTGTCCAA ACTCATCAAT CTATCTTATC ' ATGTCTGGAlT CGCGGCCGC5 6349'50 6360
GAGCTTGGCG TAATCATGGT CATAGCTGTT TCCTGTGTGA AATTGTTATC 6420
TCCACACAAC ATACGAGCCG GAAGCATAAA GTGTAAAGCC TGGGGTGCCT 6480
CTAACTCACA TTAATTGCGT TGCGCTCACT GCCCGCTTTC CAGTCGGGAA 6340
CCAGCTGCAT TAATGAATCG GCCAACGCGC GGGGAGAGGC GGTTTGCGTA 6600
PVC 19
TTCCGCTTCC TCGCTCACTG ACTCGCTGCG CTCGGTCGTT CGGCTGCGGC 6660
AGCTCACTCA AAGGCGGTAA TACGGTTATC CACAGAATCA GGGGAT aacg 6720
CATGTGAGCA AAAGGCCAGC AAAAGG.CCAG GAACCGTAAA AAGGCCGCGT 6780
bakteryjny początek replikacji=6792
TfTjTCCATAGG CTCCGCCCCC CTGACGAGCA TCACAAAAAT CGACGCTCAA 6840
GCGAAACCCG ACAGGACTAT AAAGATACCA GGCGTTTCCC CCTGGAAGCT 6900
CTCTCCTGTT CCGACCCTGC CGCTTACCGG ATACCTGTCC GCCTTTCTCC 6960
CGTGGCGCTT TCTCAATGCT CACGCTGTAG GTATCTCAGT TCGGTGTAGG 7020
CAAGCTGGGC TGTGTGCACG AACCCCCCGT TCAGCCCGAC CGCTGCGCCT 7080
CTATCGTCTT GAGTCCAACC CGGT AAGACA CGACTTATCG CCACTGGCAG 7140
TAACAGGATT AGCAGAGCGA GGTATGTAGG CGGTGCTACA GAGTTCTTGA 7200
TAACT ACGGC TACACTAGAA GGACAGTATT TGGTATCTGC GCTCTGCTGA 7260
CTTCGGAAAA AGAGTTGGTA GCTCTTGATC CGGCAAACAA ACCACCGCTG 7320
TTTTTTTGTT TGCAAGCAGC AGATTACGCG Cagaaaaaaa GGATCTCAAG 7380
GATCTTTTCT ACGGGGTCTG ACGCTCAGTG GAACGAAA SC TCACGTTAAG 7440
CATGAGATTA TCAAAAAGGA TCTTCACCTA GATCCTTTTA aattaaaaat 7500
FIG. 2E
174 494 kodon stop β-laktamazy
GAAGTTTTAA ATCAATCTAA AGTATATATG agtaaacttg GTCTGACAGfr >7 TAfcCAATGCT 550 7560
TAATCAGTGA GGCACCTATC TCAGCGATCT GTCTATTTCG TTCATCCATA GTTGCCTGAC 7620
TCCCCGTCGT GTAGATAACT ACGATACGGG AGGGCTTACC ATCTGGCCCC AGTGCTGCAA 7680
TGATACCGCG AGACCCACGC TCACCGGCTC CAGATTTATC AGCAATAAAC CAGCCAGCCG 7740
P-laktamaza=86 lpz
GAAGGGCCGA GCGCAGAAGT GGTCCTGCAA ctttatccGc CTCCATCCAG TCTAT-TAATT 7800
GTTGCCGGGA AGCTAGAGTA 286 aminokwasów i kodon stop 'agtagttcgc cagttaatag tttgcgcaac GTTGTTGCCA 7860
TTGCTACAGG CATCGTGGTG TCACGCTCGT CGTTTGGTAT GGCTTCATTC AGCTCCGGTT 7920
CCCAACGATC AAGGCGAGTT ACATGATCCC CCATGTTGTG CAAAAAAGCG GTTAGCTCCT 7980
TCGGTCCTCC GATCGTTGTC AGAAGTAAGT TGGCCGCAGT GTTATCACTC ATGGTTATGG 8040
CAGCACTGCA TAATTCTCTT ACTGTCATGC catccgtaag ATGCTTTTCT GTGACTGGTG 8100
AGTACTCAAC CAAGTCATTC TGAGAATAGT GTATGCGGCG ACCGAGTTGC TCTTGCCCGG 8160
CGTCAATACG ggataatacc GCGCCACATA GCAGAACTTT AAAAGTGCT C ATCATTGGAA 8220
aacgttcttc GGGGCGAAAA ctctcaagga TCTTACCGCT GTTGAGATCC AGTTCGATGT 8280
AACCCACTCG TGCACCCAAC TGATCTTCAG GATCTTTTAC TTTCACCAGC GTTTCTGGGT 8340
GAGCAAAAAC AGGAAGGCAA AATGCCGCAA AAAAGGGAAT AAGGGCGACA CGGAAATGTT 8400
„ Kodon start β-laktamazy GAATACTCATl actcttcctt tttcaatatt ATTGAAGCAT TTATCAGGGT TATTGTCTO 8460
Θ410 TGAGCGGATA CATATTTGAA TGTATTTAGA aaaataaaca AATAGGGGTT CCGCGCACAT 8520
TTCCCCGAAA AGTGCCACCT
FIG. 2F
174 494 łącznik #1=15ρζ
GACGTCGCGG CCGCBCTAGG CCTCCAAAAA AGCCTCCTCA CTACTTCTGG AATAGCTCAG 60 15 6
AGGCCGAGGC GGCCTCGGCC TCTGCATAAA TAAAAAAAAT TAGTCACCCA TGCATGGGGC 120 początek SV40=332pz
GGAGAATGGG CGGAACTGGG CGGAGTTAGG GGCGGGATGG GCGGAGTT λ6 GGGCGGGAC 1' 180
ATGGTTGCTG ACTAATTGAG ATGCATGCTT TGCATACTTC TGCCTGCTGG GGAGCCTGGG 240
GACTTTCCAC ACCTGGTTGC TGACTAATTG AGATGCATGC TTTGCATACT TCTGCCTGCT łącznik #2=13pz 300
GGGGAGCCTG GGGACTTTCC ACACCCTAAC TGACACACAT TCCACAGIAAT 347'8 TAATTCCCCT 360
AGTTATTAAT AGTAATCAAT TACGGGGTCA TTAGTTCATA GCCCATATAT GGAGTTCCGC 120
GTTACATAAC TTACGGTAAA TGGCCCGCCT GGCTGACCGC CCAACGACCC CCGCCCATTG 480
ACGTCAATAA TGACGTATGT TCCCATAGTA ACGCCAATAG GGACTTTCCA TTGACGTCAA 540
promotor-wzmacniacz CMV=567pz
TGGGTGGACT ATTTACGGTA AACTGCCCAC TTGGCAGTAC ATCAAGTGTA TCATATGCCA 600
AGTACGCCCC CTATTGACGT CAATGACGGT AAATGGCCCG CCTGGCATTA TGCCCAGTAC 660
ATGACCTTAT GGGACTTTCC TACTTGGCAG TACATCTACG TATTAGTCAT CGCTATTACC 720
ATGGTGATGC GGTTTTGGCA GTACATCAAT GGGCGTGGAT AGCGGTTTGA CTCACGGGGA 780
TTTCCAAGTC TCCACCCCAT TGACGTCAAT GGGAGTTTGT TTTGGCACCA AAATCAACGG 840
GACTTTCCAA AATGTCGT AA CAACTCCGCC CCATTGACGC AAATGGGCGG TAGGCGTGTA 900
CGGTGGGAGG TCTATATAAG t łącznik#3=7pz^ CAGAGĆTlGGG TACGfTGAACC 927 8 934 5 GTCAGATCGC CTGGAGACGC 960
Bgl 2 początek łańcucha lekkiego naturalny lider=66pz
CATCACAGAT CTCTCACTAT GlGATTTTCAG GTGCAGATTA TCAGCTTCCT GCTAATCAGT 1020
978 9
GCTTCAGTCA TAATGTCCAG aggacaaatt GTTCTCTCCC AGTCTCCAGC AATCCTGTCT 1080
10445+1
GCATCTCCAG GGGAGAAGGT CACAATGACT TGCAGGGCCA GCTGAAGTGT AAGTTACATC 1 140
CACTGGTTCC AGCAGAAGCC AGGATCCTCC CCCAAACCCT GGATTTATGC CACATCCAAC 1200
region zmienny łańcucha lekkiego 318pz 106 aminokwasów
CTGGCTTCTG GAGTCCCTGT TCGCTTCAGT GGCAGTGGGT CTGGGACTTC TTACTCTCTC 1260
ACCATCAGCA GAGTGGAGGC TGAAGATGCT GCCACTTATT ACTGCCAGCA GTGGACTAG1 1320
AACCCACCCA CGTTCGGAGG GGGGACCAAG iBsiWI CTGGAAATCA AAĆGTACGGT 1362'3 GGCTGCACCA 1380
TCTGTCTTCA TCTTCCCGCC ATCTGATGAG CAGTTGAAAT CTGGAAC.GC CTCTGTTGTG 1 440
TGCCTGCTGA ATAACTTCTa TCCCAGAGAG GCCAAAGTAC AGTGGAAGGT GGATAACGCC 1500
FIG. 3A
174 494 część stała ludzkiego łańcucha κ 324pz 107 aminokwasów i kodon stop
CTCCAATCGG GTAACTCCCA GGAGAGTGTC ACAGAGCAGG ACAGCAAGGA CAGCACCTAC 1560
AGCCTCAGCA GCACCCTGAC GCTGAGCAAA GCAGACTACG AGAAACACAA AGTCTACGCC 1620
TGCGAAGTCA CCCATCAGGG CCTGAGCTCG CCCGTCACAA AGAGCTTCAA CAGGGGAGAG 1650 koniec łańcucha łącznik #4=8 Ipz lekkiego
Eco RI
TGT[TGĄATTC AGATCCGTTA ACGGTTACCA ACTACCTAGA CTGGATTCGT GACAACATGC <740 1646*7
GGCCGTGATA TCTACGTATG ATCAGCCTCG ACTGTGCCTT CTAGTTGCCA GCCATCTGTΓ ^800 1771 Γ2
GTTTGCCCCT CCCCCGTGCC TTCCTTGACC CTGGAAGGTG CCACTCCCAC TGTCCTTTCC 1860
TAATAAAATG AGGAAATTGC ATCGCATTGT CTGAGTAGGT GTCATTCTAT TCTGGGGGGT 1920 region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz
GGGGTGGGGC AGGACAGCAA GGGGGAGGAT TGGGAAGACA ATAGCAGGCA TGĆTGGGGAT 1980 łącznik #5=15pz
GCGGTGGGCT CTATGGAACC AGCTGGGGCT CGACAGCiTAT GCCAAGTACG CCCCCTATTG 2040 2002 Y 2017 8
ACGTCAATGA CGGTAAATGG CCCGCCTGGC ATTATGCCCA GTACATGACC TTATGGGACT 2100
TTCCTACTTG GCAGTACATC TACGTATTAG TCATCGCTAT TACCATGGTG ATGCGGTTTT 2160 promotor-wzmacniacz CMV=334pz
GGCAGTACAT CAATGGGCGT GGATAGCGGT TTGACTCACG GGGATTTCCA AGTCTCCACC 2220
CCATTGACGT CAATGGGAGT TTGTTTTGGC ACCAAAATCA ACGGGACTTT CCAAAATGTC 2280
GTAACAACTC CGCCCCATTG ACGCAAATGG GCGGTAGGCG TGTACGGTGG GAGGTCTATA 2540 łącznik #6=7pz_
Sal I
TAAGCAGAGC TiGGGTACGlTC CTCACATTCA GTGATCAGCA CTGAACACAG ACCCGTCGAC 2400 2351*2 2358*9 początek łańcucha ciężkiego syntetyczny i naturalny lider Mlu I
2457 |ATG)GGTTGGA GCCTCATCTT GCTCTTCCTT GTCGCTGTTG CTĄCGCGTGT CCTGJCCCAG 2460 *2401 -5 -4 -3 -2 7Ϊ*+Ί
GTACAACTGC AGCAGCCTGG GGCTGAGCTG GTGAAGCCTG GGGCCTCAGT GAAGATGTCC 2520
TGCAAGGCTT CTGGCTACAC ATTTACCAGT TACAATATGC ACTGGGTAAA ACAGACACCT 2580 część zmienna łańcucha ciężkiego=363pz=121 aminokwasów GGTCGGGGCC TGGAATGGAT TGGAGĆTATT TATCCCGGAA ATGGTGATAC TTCCTACAAT 2640
CAGAAGTTCA AAGGCAAGGC CACATTGACT GCAGACAAAT CCTCCAGCAC AGCCTACATG 2700
CAGCTCAGCA GCCTGACATC TGAGGACTCT GCGGTCTATT ACTGTGCAAG ATCGACTTAC 2760
TACGGCGGTG ACTGGTACTT CAATGTCTGG GGCGCAGGGA CCACGGTCAC CGTCTCTGCa| 2820
Nhe I
GĆTAGCACCA AGGGCCCATC GGTCTTCCCC CTGGCACCCT CCTCCAAUAG CACCTCTGGG 2880
GGCACAGCGG CCCTGGGCTG CCTGGTCAAG GACTACTTCC CCGAACCGuT GACGGTGiCG 2940
- część stała ludzkiego łańcucha γΐ
TGGAACTCAG GCGCCCTGAC CAGCGGCGTG CACACCTTCC CGGCTGTCCT ACAGTCCTCA 3000
FIG. 3B
174 494
330 aminokwasów i kodon stop
GGACTCTACT CCC1CAGCAG CGTGGTGACC GTGCCCTCCA GCAGCTTGGG CACCCAGACC 3060
TACATCTGCA ACGTGAATCA CAAGCCCAGC AACACCAAGG TGGACAAGAA AGCAGAGCCC 3120
AAATCTTGTG ACAAAACTCA CACATGCCCA CCGTGCCCAG CACCTGAACT CCTGGGGGGA 3 80
CCGTCAGTCT TCCTCTTCCC CCCAAAACCC AAGGACACCC TCATGATCTC CCGGACCCCT 3240
GAGGTCACAT GCGTGGTGGT GGACGTGAGC CACGAAGACC CTGAGGTCAA GTTCAACTGG 3300
TACGTGGACG GCGTGGAGGT GCATAATGCC AAGACAAAGC CGCGGGAGGA GCAGTACAAC 3360
AGCACGTACC GTGTGGTCAG CGTCCTCACC GTCCTGCACC AGGACTGGCT GAATGGCAAG 3420
GAGTACAAGT GCAAGGTCTC CAACAAAGCC CTCCCAGCCC CCAT CGAGAA AACCATCTCC 3480
AAAGCCAAAG GGCAGCCCCG AGAACCACAG GTGTACACCC TGCCCCCATC CCGGGATGAG 3540
CTGACCAAGA ACCAGGTCAG CCTGACCTGC CTGGTCAAAG GCTTCTATCC CAGCGACATC 3600
GCCGTGGAGT GGGAGAGCAA TGGGCAGCCG GAGAACAACT ACAAGACCAC GCCTCCCGTG 3660
CTGGACTCCG ACGGCTCCTT CTTCCTCTAC AGCAAGCTCA CCGTGGACAA GAGCAGGTGG 3720
CAGCAGGGGA ACGTCTTCTC ATGCTCCGTG ATGCATGAGG CTCTGCACAA CCACTACACG 3/80
kodon stop łańcucha ciężkiego parn ht łącznik #7=8 lpz
CAGAAGAGCC tctccctgtc TCCGGGT AAA (TGAjGATCCG TTAACGGTTA CCAACTACCT 3840
3813 4 |
AGACTGGATT CGTGACAACA TGCGGCCGTG ATATCTACGT ATGATCAGCC TCGACTGTGC 3900
3894 5
CTTCTAGTTG CCAGCCATCT GTTGTTTGCC CCTCCCCCGT GCCTTCCTTG ACCCTGGAAG 3960
GTGCCACTCC CACTGTCCTT TCCTAATAAA ATGAGGAAAT TGCATCGCAT TGTCTGAGTA 4020
region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz
GGTGTCATTC TATTCTGGGG GGTGGGGTGG GGCAGGACAG CAAGGGGGAG GATTGGGAAG 4080
.! łącznik #8=34pz
ACAATAGCAG GCATGCTGGG GATGCGGTGG GCTCTATGGA ACCAGCTGGG GCTCGACAGC 4140
4125‘6
GCTGGATCTC ccgatcccc)a GCTTTGCTTC TCAATTTCTT ATTTGCATAA TGAGAAAAAA 4200
AGGAAAATTA ATTTTAACAC CAATTCAGTA GTTGATTGAG CAAATGCGTT GCCAAAAAGG 4260
mysi większy promotor P-globiny=366pz
ATGCTTTAGA GACAGTGGTC TCTGCACAGA TAAGGACAAA cattattcag AGGGAGTACC 4320
CAGAGCTGAG ACTCCTAAGC CAGTGAGTGG CACAGCATTC TAGGGAGAAA TATGCTTGTC 4380
ATCACCGAAG CCTGATTCCG TAGAGCCACA CCTTGGTAAG GGCCAATCTG CTCACACAGG 4440
AT AGAGAGGG CAGGAGCCAG GGCAGAGCAT AT AAGGTGAG GTAGGATCAG TTGCTCCTCA 4500
FIG. 3C
174 494
CATTTGCTTC TGACATAGTT ! łącznik #9= GTGTTlGGGAG 452516 19pz (I 5’ nietranslowany DHFR=82pz 4560
CTTGGATAGC TTGGACAGCT 4544 5 CAGGGCTGCG
ATTTCGCGCC AAACTTGACG GCAATCCTAG CGTGAAGGCt GGTAGGATTT TATCCCCGCT 41620
i START DHFR GCCATCEE3G TTCGACCATT 4626 ^7 GAACTGCATC GTCGCCGTG7 CCCAAAATAT GGGGATTGGC 4680
AAGAACGGAG ACCTACCCTG GCCTCCGCTC AGGAACGAGT TCAAGTACTT CCAAAGAkTCj 4740
ACCACAACCT CTTCAGTGGA AGGT AAACAG AATCTGGTGA TTATGGGTAG GAAAACCTGu 4800
mysi DHFR=564pz=187 aminokwasów i kodonstop
TTCTCCATTC CT GAGAAGAA Tcgaccttta AAGGACAGAA TTAATATAGT TCTCAGTAGA 4860
GAACTCAAAG AACCACCACG AGGAGCTCAT TTTCTTGCCA AAAGTTTGGA TGATGCCTTA 4920
AGACTTATTG AACAACCGGA ATTGGCAAGT AAAGTAGACA TGGTTTGGAT AGTCGGAGGC 4980
AGTTCTGTTT ACCAGGAAGC CATGAATCAA CCAGGCCACC TTAGACTCTT TGTGACAAGG 5040
ATCATGCAGG AATTTGAAAG TGACACGTTT TTCCCAGAAA TTGATTTGGG GAAATATAAA 5100
CTTCTCCCAG AATACCCAGG CGTCCTCTCT GAGGTCCAGG AGGAAAAAGG CATCAAGTAT 5160
STOP DHFR i 3’ nietranslowany DHFR=82pz
AAGTTTGAAG TCTACGAGAA GAAAGACfrAAB CAGGAAGATG CTTTCAAGTT CTCTGCTCCC 5220
5440 1 r łącznik #10
CTCCTAAAGC TATGCATTTT TATAAGACCA TGGGACTTTT GCTGGCTTTA WCAGCCTC 5280 =10pz ( 5272¼
GAjĆTGTGCCT TCTAGTTGCC AGCCATCTGT TGTTTGCCCC TCCCCCGTGC CTTCCTTGAC 5340 region poliadenylacji wołowego hormonu wzrostu = 23 lpz
CCTGGAAGGT GCCACTCCCA CTGTCCTTTC CTAATAAAAT GAGGAAATTG CATCGCATTG 5400
TCTGAGTAGG TGTCATTCTA TTCTGGGGGG TGGGGTGGGG CAGGACAGCA AGGGGGAGGA 5460
TTGGGAAGAC AATAGCAGGC ATGCTGGGGA TGCGGTGGGC TCTATGGAAC , łącznik #11 CA0CTGGGGC 5520
=17pz TCGAGCTACT AGCTTTGCTT CTCAATTTCT TATTTGCATA 5513 '4 ATGAGAAAAA AAGGAAAATT 5580
5530 AATTTTAACA 1 1 CCAATTCAGT AGTTGATTGA GCAAATGCGT TGCCAAAAAG GATGCTTTAG 5640
mysi większy promotor 3-globiny=366pz
AGACAGTGTT CTCTGCACAG ATAAGGACAA CTAGGGAGAA ATATGCTTGT CATCACCGAA 5700
GACTCCTAAG CCAGTGAGTG GCACAGCATT CTAGGGAGAA ATATGCTTGT CATCACCGAA 5760
GCCTGATTCC GTAGAGCCAC ACCTTGGTAA GGGCCAATCT GCTCACACAG GAT AGAGAG<. 5820
GCAGGAGCCA GGGCAGAGCA TATAAGGTGA GGTAGGATCA GTTGCTCCTC ACATTTGCTΓ 5880
, łącznik #12—2lpz t START NEO
CTGACATAGT TGTGTTGGGA GCTTGGATCG ATĆCTCTRTG] GTTGAACAAG ATGGATTGCA 5940 5896 7 5917)
CGCAGGTTCT CCGGCCGCTT GGGTGGAGAG GCTATTCGGC TATGACIGGG CACAACAGAC 6000
FIG. 3D
174 494
AATCGGCTGC TCTGATGCCG CCGTGTTCCG GCTGTCAGCG CAGGGGCGCC CGGTTCTTTT 6060 fosfotransferaza neomycynowa=795pz=264 aminokwasów i kodon stop
TGTCAAGACC GACCTGTCCG GTGCCCTGAA TGAACTGCAG GACGAGGCAG CGCGGCTaTC 6120
GTGGCTGGCC ACGACGGGCG TTCCTTGCGC AGCTGTGCTC GACGTTGTCA CTGAAGCGCG 6180
AAGGGACT GG CTGCTATTGG GCGAAGTGCC GGGGCAGGAT CTCCTGTCAT CTCACCTTGC 6240
TCCTGCCGAG AAAGTATCCA TCATGGCTGA TGCAATGCGG CGGCTGCATA CGCTTGATCC 6300
GGCTACCTGC CCATTCGACC ACCAAGCGAA ACATCGCATC GAGCGAGCAC GTACTCGGAT 6360
GGAAGCCGGT CTTGTCGATC AGGATGATCT GGACGAAGAG CATCAGGGGC TCGCGCCAGC 6420
CGAACTGTTC GCCAGGCTCA AGGCGCGCAT GCCCGACGGC GAGGATCTCG TCGTGACCCA 6480
TGGCGATGCC TGCTTGCCGA ATATCATGGT GGAAAATGGC CGCTTTTCTG GATTCATCGA 6540
CTGTGGCCGG CTGGGTGTGG CGGACCGCTA TCAGGACATA GCGTTGGCTA CCCGTGATAT 6600
T GCTGAAGAG CTTGGCGGCG AATGGGCTGA CCGCTTCCTC GTGCTTTACG GTATCGCCGC 6660
STOP NEO
TCCCGATTCG CTGGGGTTCG ACCGCCGCCT CAGCGCATCG CCTTCTATCG CCTTCTTGAC GAGTTCTTCfTGAGCGGGACT 6712 3 6720 6780 6840
AAATGACCGA CCAAGCGACG CCCAACCTGC CATCACGAGA TTTCGATTCC CGGCTGGATG
TCTATGAAAG 3’ nietranslowany DHFR=173pz
GTTGGGCTTC GGAATCGTTT TCCGGGACGC
ATCCTCCAGC GCGGGGATCT CATGCTGGAG TTCTTCGCCC ACCCOAACTT 6885'6 GTTTATTGCA 6900
GCTTATAATG GTTACAAATA AAGCAATAGC ATCACAAATT wczesny sygnał poliadenylacji SV40= TCACAAATAA 133pz AGCATTTTTT I 6360
TCACTGCATT CTAGTTGTGG łącznik #13=19pz TTTGTCCAAA CTCATCAATC TATCTTATCA TGTCTGGAfTC 7018'9 7020
GCGGCCGCGA TCCCGTCpAG 7037 '8 AGCTTGGCGT AATCATGGTC PUC 19 ATAGCTGTTT CCTGTGTGAA 7080
ATTGTTATCC GCTCACAATT CCACACAACA TACGAGCCGG AAGCATAAAG TGTAAAGCCT 7140
GGGGTGCCTA AT GAGTGAGC TAACTCACAT TAATTGCGTT GCGCTCACTG CCCGCTTTCC 7200
AGTCGGGAAA CCTGTCGTGC CAGCTGCATT AATGAATCGG CCAACGCGCG GGGAGAGGCG 7260
GTTTGCGTAT TGGGCGCTCT TCCGCTTCCT CGCTCACTGA CTCGCTGCGC TCGGTCGTTC 7320
GGCTGCGGCG AGCGGTATCA GCTCACTCAA AGGCGGT AAT ACGGTTATCC ACAGAATCAG 7380
GGGATAACGC AGGAAAGAAC ATGTGAGCAA AAGGCCAGCA AAAGGCCAGG AACCGTAAAA 7440
bakteryjny początek replikacji=7461
AGGCCGCGTT GCTGGCGTTT (TjTCCATAGGC TCCGCCCCCC TGACGAGCAT CACAAAAATC 7500
FIG. 3E
174 494
GACGCTCAAG TCAGAGGTGG CGAAACCCGA CAGGACTATA AAGATACCAG GCGTTTCCCC 7560
CTGGAAGCTC CCTCGTGCGC TCTCCTGTTC CGACCCTGCC GCTTACCGGA TACCTGTCCG 7620
CCTTTCTCCC TTCGGGAAGC GTGGCGCTTT CTCAATGCTC ACGCTGTAGG TATCTCAGTT 7580
CGGTGTAGGT CGTTCGCTCC AAGCTGGGCT GTGTGCACGA ACCCCCCGTT CAGCCCGACC 7740
GCTGCGCCTT ATCCGGTAAC TATCGTCTTG AGTCCAACCC GGTAAGACAC GACTTATCGC 7800
CACTGGCAGC AGCCACTGGT AACAGGATTA GCAGAGCGAG GTATGTAGGC GGTGCTACAG 7860
AGTTCTTGAA GTGGTGGCCT AACTACGGCT ACACTAGAAG GACAGTATTT GGTATCTCCG 7920
CTCTGCTGAA GCCAGTTACC TTCGGAAAAA GAGTTGGTAG CTCTTGATCC GGCAAACAAA 7980
CCACCGCTGG TAGCGGTGGT TTTTTTGTTT GCAAGCAGCA GATTACGCGC AGAAĄAAAAG 8040
GATCTCAAGA AGATCCTTTG ATCTTTTCTA CGGGGTCTGA CGCTCAGTGG AACGAAAACT 8100
CACGTTAAGG GATTTTGGTC ATGAGATTAT CAAAAAGGAT CTTCACCTAG ATCCTTTTAA 8160
kodon stop
ATTAAAAATG β-laktamazy AAGTTTTAAA I TCAATCTAAA GTATATATGA GTAAACTTGG TCTGACAGfLL 8220
A^CAATGCTT AATCAGTGAG GCACCTATCT CAGCGATCTG TCTATTTCGT TCATCCATAG 8280
TTGCCTGACT CCCCGTCGTG TAGATAACTA CGATACGGGA GGGCTTACCA TCTGGCCCCA £340
GTGCTGCAAT GATACCGCGA GACCCACGCT CACCGGCTCC AGATTTATCA GCAATAAACC 5400
3-laktamaza=861pz=286 aminokwasów i kodon stop
AGCCAGCCGG AAGGGCCGAG CGCAGAAGTG GTCCTGCAAC TTTATCCGCC TCCATCCAGT 8460
CTATTAATTG TTGCCGGGAA GCTAGAGTAA GTAGTTCGCC AGTTAATAGT TTGCGCAACG 8520
TTGTTGCCAT TGCTACAGGC ATCGTGGTGT CACGCTCGTC GTTTGGTATG GCTTCATTCA 8580
GCTCCGGTTC CCAACGATCA AGGCGAGTTA CATGATCCCC CATGTTGTGC AAAAAAGCGG 8640
TTAGCTCCTT CGGTCCTCCG ATCGTTGTCA GAAGTAAGTT GGCCGCAGTG TTATCACTCA 8700
TGGTTATGGC AGCACTGCAT AATTCTCTTA CTGTCATGCC ATCCGTAAGA TGCTTTTCTG 8760
TGACTGGTGA GTACTCAACC AAGTCATTCT GAGAATAGTG TATGCGGCGA CCGAGTTGCT 8820
CTTGCCCGGC GTCAATACGG GATAATACCG CGCCACATAG CAGAACTTTA AAAGTGCTCA 8880
T CATTGGAAA ACGTTCTTCG GGGCGAAAAC TCTCAAGGAT CTTACCGCTG TTGAGATCCA 8940
GGTCGATGTA ACCCACTCGT GCACCCAACT GATCTTCAGC ATCTTTTACT TTCACCAGCG 9000
TTTCTGGGTG AGCAAAAACA aatacticatIa GGAAGGCAAA ATGCCGCAAA kodon start β-laktamazy AAAGGGAAT A AGGGCGACAC 9060
GGAAATGTTG CTCTTCCTTT TTCAATATTA TTGAAGCATT TATCAGGGTT 9120
ATTGTCTCAT GAGCGGATAC ATATTTGAAT GTATTTAGAA AAATAAACAA ATAGGGGTTC 9180
CGCGCACATT TCCCCGAAAA GTGCCACCT
FIG. 3F
174 494
LIDER
RAMKA l Met Asp Phe Gin Val Gin Ile Ile Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser
ATG GAT TTT CAG GTG CAG ATT ATC AGC TTC CTG CTA ATC AGT GCT TCA
987 996 1005 1014 1023
-5 -1 +1 FR1 10
Ile Met Ser Arg Gly Gin Ile VqI Leu Ser Gin Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala
ATA ATG TCC AGA GGA CAA ATT GTT CTC TCC CAG TCT CCA GCA ATC CTG TCT GCA
1038 1047 1056 1065 1074 i03G
ναΐ
GTC
Ser
Pro CCA Gly GGG Glu GAG 1095 Lys AAG Val GTC 20 Thr ACA 1104 Met ATG Thr ACT 23 Cys TGC 1113 24 Arq AGG Ala GCC CDR1 27/ Ser AGT 29 Val GTA 1131 30 Ser AGT T yr TAC Ile ATC 1140 34 His CAC
Ser AGC 1122 Ser TCA
35 FR2 40 45 49 50 CDR2
Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro T rp Ile T yr Ala Thr Ser 6sn
TGG TTC CAG CAG AAG CCA GGA TCC TCC CCC AAA CCC TGG ATT TAT GCC ACA TCC AAC
1152 1161 1170 1179 1188 1197
55 56 57 60 FR3 65 70
Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser
CTG GCT TCT GGA GTC CCT GTT CGC TTC AGT GGC AGT GGG TCT GGG ACT TCT TAC TCT
1209 1218 1227 1236 1245 1254
75 80 85 88 8Q 90
Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr T yr I yr Cys Gin Gir Trp
CTC ACC ATC AGC AGA GTG GAG GCT GAA GAT GCT GCC ACT TAT TAC TGC CAG CAG TGG
1266 1275 1284 1293 1302 1311
CDR3 95 97 98 100 FR4 105 107
Thr Ser Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
ACT AGT AAC CCA CCC ACG TTC GGA GGG GGG ACC AAG CTG GAA ATC AAA
1323 1332 1341 1350 1359
FIG. 4
174 494
LIDER
-19 -15 -10 -5
RAMKA i Met Gly Trp Ser Leu Ile Leu Leu Phe Leu Val Ala Val Ala Thr Arg Val
ATG GGT TGG AGC CTC ATC TTG CTC TTC CTT GTC GCT GTT GCT ACG CGT GTC
2409 2418 2427 2436 2445
-1 + 1 FR1 10 15
Leu Ser Gin VgI Gin Leu Gin Gin Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Ala Gly Ala Ser
CTG TCC CAG GTA CAA CTG CAG CAG CCT GGG GCT GAG CTG GTG AAG CCT GGG GCC TCA
2460 2469 2478 c. 487 2496 2505
20 25 30 31 CDR1 35 36
Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly T yr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His Trp
GTG AAG ATG TCC TGC AAG GCT TCT GGC TAC ACA TTT ACC AGT TAC AAT ATG CAC TGG
2517 2526 2536 2544 2553 2562
40 FR2 45 49 50 52 52A 53 54
Val Lys Gin Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ala ile Tyr Pro Gly Asn
GTA AAA CAG ACA CCT GGT CGG GGC CTG GAA TGG ATT GGA GCT ATT TAT CCC GGA AAT
2574 2583 2592 2601 2610 2619
55 CDR2 60 65 66 FR3 70
Gly Asp Thr Ser T yr Asn Gin Lys Phe Lys Gly Lys Ala Th- Leu Thr Ala Asp Lys
GGT GAT ACT TCC TAC AAT CAG AAG TTC AA A GGC AAG GCC ACA TTG ACT GCA GAC AA4
2631 2640 2649 2658 2667 2676
75 80 82 82A 82B 82C 83 85
Ser Ser Ser Thr Ala T yr Met Gin Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
TCC TCC AGC ACA GCC TAC ATG CAG CTC AGC AGC CTG ACA TCT GAG GAC TCT GCG GTC
2688 2697 2706 2715 2724 2733
90 94 95 CDR3 100 100A 100B 100C 100D 101 102 103
T yr Tyr Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp T rp Tyr Phe Asn Val Tm Gly
TAT TAC TGT GCA AGA TCG ACT TAC TAC GGC GGT GaC TGG TAC TTC AAT GTC TGG GGC
2745 2754 2763 2772 2781 2^90
105 FR4 110 113
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala
GCA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCT GCA
2802 2811 2820
FIG. 5
174 494
FIG. 6
PRZECIWCIAŁO Uq/M
FIG. 7
174 494
LU
Γ\Ι s
Lu a
LO
r i η ΜΓΠνΓ7ΜΓ CHIMERIC ΑΝΤΙ CHIMERIC ΑΝΤΙ 2B8 CHlHtKYCZNt CD20 ANTIBODY CD20 ANTIBODYQ [ ιγ ERYCZNE PPZECiWC^AO/ (cho) (sP2/2)\pRZEClv/clMo
ANTY-CD20 ANTIBODY ANTY-CD20
PRZECIWCIAŁO
FIG. 8
’/ο LI MFOCYTOW B %LIMFOCYTOWB
OF PRE-EXISTING B CELLS % OF PRE-EXISTING B CELLS
L74 494
PRZED days post infusion
W/W
DAWKA
PRE O 1 3 7 14
PRZED days post infusion D ΝΠ PO i NFUZJ i
FIG. 9C
174 494
CD
O
V— >o o
Llr
ΣΕ
O <
(—
CO
O
M
O
G_ ©
ox
CHiMERYCZ NE
FIG. 1 1
174 494
WIELKOŚĆ GUZARnm2 ) WI E LKO ŚĆ GUZA(mm2)
ROZTWOR
FIG. 12
ROZTWÓR
FIG. 13 o
174 494
L CZBA KOMOREK/nw
NUMBER OE CELLS/mrrO
(8/12/93)
ONI OD RX
FIG..P 14A
(8/12/93)
DNI OD R X
FIG. 014B
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 6,00 zł

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy zawierającej anty-CD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod numerem 69119 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo drugie przeciwciało anty-CD20 produkowane przez hybrydoma HB 11388 (ATCC).
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera drugie przeciwciało znakowane radioaktywnie.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera drugie przeciwciało znakowane radioaktywnie itrem [90], indem [111] lub jodem [131].
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera drugie przeciwciało znakowane radioaktywnie itrem [90].
  6. 6. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B, znamienny tym, że terapeutycznie skuteczną ilość immunologicznie aktywnego chimerycznego przeciwciała anty-CD20 pochodzącego z transfektomy zawierającej antyCD20 w TCAE 8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod numerem 69119 miesza się z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że aktywne chimeryczne przeciwciało anty-CD20 pochodzące z transfektomy zawierającej anty-CD20 w TCAE8 zdeponowanej w American Type Culture Collection jako część depozytu ATCC pod nr 69119 i dodatkowe drugie przeciwciało produkowane przez hybrydoma Hb 11388 (ATCC) w ilościach terapeutycznie skutecznych miesza się z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że drugie przeciwciało jest znakowane radioaktywnie.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że drugie przeciwciało jest znakowane radioaktywnie itrem [90], indem [111] lub jodem [131].
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że drugie przeciwciało jest znakowane radioaktywnie itrem [90],
PL93309002A 1992-11-13 1993-11-12 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B PL174494B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97889192A 1992-11-13 1992-11-13
US08/149,099 US5736137A (en) 1992-11-13 1993-11-03 Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
PCT/US1993/010953 WO1994011026A2 (en) 1992-11-13 1993-11-12 Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309002A1 PL309002A1 (en) 1995-09-18
PL174494B1 true PL174494B1 (pl) 1998-08-31

Family

ID=26846468

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93309002A PL174494B1 (pl) 1992-11-13 1993-11-12 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B
PL93320658A PL174721B1 (pl) 1992-11-13 1993-11-12 Przeciwciało monoklonalne anty-CD20

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93320658A PL174721B1 (pl) 1992-11-13 1993-11-12 Przeciwciało monoklonalne anty-CD20

Country Status (23)

Country Link
US (8) US5843439A (pl)
EP (3) EP1005870B1 (pl)
JP (3) JP3095175B2 (pl)
AT (2) ATE139900T1 (pl)
AU (1) AU688743B2 (pl)
BG (1) BG62386B1 (pl)
CA (1) CA2149329C (pl)
DE (3) DE69303494T2 (pl)
DK (2) DK0752248T3 (pl)
ES (2) ES2152483T3 (pl)
FI (1) FI112033B (pl)
GR (2) GR3020731T3 (pl)
LU (1) LU91089I2 (pl)
LV (1) LV11732B (pl)
MD (1) MD1367C2 (pl)
NL (1) NL300156I2 (pl)
NO (4) NO321137B1 (pl)
NZ (1) NZ258392A (pl)
PL (2) PL174494B1 (pl)
PT (1) PT752248E (pl)
RO (1) RO118524B1 (pl)
RU (1) RU2139731C1 (pl)
WO (1) WO1994011026A2 (pl)

Families Citing this family (1510)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6190640B1 (en) * 1985-04-19 2001-02-20 Ludwig Institute For Cancer Research Method for treating neoplasia using humanized antibodies which bind to antigen A33
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
DK0752248T3 (da) 1992-11-13 2000-11-13 Idec Pharma Corp Terapeutisk anvendelse af kimæriske og radioaktivt mærkede antistoffer mod humant B-lymfocytbegrænset differentieringsantig
US5736137A (en) * 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5595721A (en) * 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
FR2724182B1 (fr) * 1994-09-02 1996-12-13 Pasteur Institut Obtention d'un anticorps monoclonal recombinant a partir d'un anticorps monoclonal humain anti-rhesus d, sa production en cellules d'insecte, et ses utilisations
US20030180290A1 (en) * 1995-06-07 2003-09-25 Idec Pharmaceuticals Corporation Anti-CD80 antibody having ADCC activity for ADCC mediated killing of B cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies
AU721129B2 (en) 1996-01-08 2000-06-22 Genentech Inc. WSX receptor and ligands
US7122636B1 (en) 1997-02-21 2006-10-17 Genentech, Inc. Antibody fragment-polymer conjugates and uses of same
US6183744B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
PT971959E (pt) 1997-04-07 2006-05-31 Genentech Inc Anticorpos humanizados e metodos para formar anticorpos humanizados
KR100816621B1 (ko) 1997-04-07 2008-03-24 제넨테크, 인크. 항-ｖｅｇｆ 항체
US6991790B1 (en) 1997-06-13 2006-01-31 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6610293B1 (en) 1997-06-16 2003-08-26 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Opsonic and protective monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of gram positive bacteria
ATE410512T1 (de) 1997-11-21 2008-10-15 Genentech Inc Plättchen-spezifische antigene und deren pharmazeutische verwendung
US7192589B2 (en) 1998-09-16 2007-03-20 Genentech, Inc. Treatment of inflammatory disorders with STIgMA immunoadhesins
EP1947119A3 (en) 1997-12-12 2012-12-19 Genentech, Inc. Treatment of cancer with anti-erb2 antibodies in combination with a chemotherapeutic agent
ATE405651T1 (de) 1998-03-17 2008-09-15 Genentech Inc Zu vegf und bmp1 homologe polypeptide
DK1071700T3 (da) 1998-04-20 2010-06-07 Glycart Biotechnology Ag Glykosylerings-modifikation af antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellulær cytotoksicitet
AU740405B2 (en) 1998-05-15 2001-11-01 Genentech Inc. IL-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
EP3112468A1 (en) 1998-05-15 2017-01-04 Genentech, Inc. Il-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
EP1865061A3 (en) 1998-05-15 2007-12-19 Genentech, Inc. IL-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
WO2001060397A1 (en) * 2000-02-16 2001-08-23 Genentech, Inc. Uses of agonists and antagonists to modulate activity of tnf-related molecules
ATE443723T1 (de) 1998-06-12 2009-10-15 Genentech Inc Monoklonale antikörper, kreuz-reaktive antikörper und deren produktionsverfahren
US7250494B2 (en) 1998-06-15 2007-07-31 Biosynexus Incorporated Opsonic monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of Gram positive bacteria
PT1974747E (pt) 1998-08-11 2012-09-05 Biogen Idec Inc Terapias de combinação para linfomas de células b compreendendo a administração de anticorpo anti-cd20
US20020172678A1 (en) 2000-06-23 2002-11-21 Napoleone Ferrara EG-VEGF nucleic acids and polypeptides and methods of use
US6224866B1 (en) 1998-10-07 2001-05-01 Biocrystal Ltd. Immunotherapy of B cell involvement in progression of solid, nonlymphoid tumors
US20010033839A1 (en) * 1999-10-04 2001-10-25 Emilio Barbera-Guillem Vaccine and immunotherapy for solid nonlymphoid tumor and related immune dysregulation
US6410319B1 (en) 1998-10-20 2002-06-25 City Of Hope CD20-specific redirected T cells and their use in cellular immunotherapy of CD20+ malignancies
HK1041811A1 (zh) * 1998-11-09 2002-07-26 Idec药物公司 接受bmt或pbsc移植患者的抗cd20嵌合抗体治疗
ES2543819T3 (es) * 1998-11-09 2015-08-24 Biogen Inc. Tratamiento de neoplasias hematológicas asociadas con células tumorales circulantes utilizando anticuerpo quimérico dirigido contra CD20
EP1950300A3 (en) 1998-11-18 2011-03-23 Genentech, Inc. Antibody variants with higher binding affinity compared to parent antibodies
EP2075335A3 (en) 1998-12-22 2009-09-30 Genentech, Inc. Methods and compositions for inhibiting neoplastic cell growth
PL209392B1 (pl) 1999-01-15 2011-08-31 Genentech Inc Przeciwciało, komórka gospodarza, sposób wytwarzania przeciwciała oraz zastosowanie przeciwciała
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US20020102208A1 (en) * 1999-03-01 2002-08-01 Paul Chinn Radiolabeling kit and binding assay
MY133346A (en) * 1999-03-01 2007-11-30 Biogen Inc Kit for radiolabeling ligands with yttrium-90
US6207858B1 (en) * 1999-03-03 2001-03-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Regioselective synthesis of DTPA derivatives
WO2000067796A1 (en) 1999-05-07 2000-11-16 Genentech, Inc. Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to b cell surface markers
US8119101B2 (en) * 1999-05-10 2012-02-21 The Ohio State University Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use
US7829064B2 (en) * 1999-05-10 2010-11-09 Immunomedics, Inc. Anti-CD74 immunoconjugates and methods
US8383081B2 (en) 1999-05-10 2013-02-26 Immunomedics, Inc. Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use
US7312318B2 (en) * 2002-03-01 2007-12-25 Immunomedics, Inc. Internalizing anti-CD74 antibodies and methods of use
DE60042785D1 (de) * 1999-06-09 2009-10-01 Immunomedics Inc Immuntherapie von autoimmunerkrankungen durch die verwendung von b-zell spezifischen antikörpern
DE60043367D1 (de) 1999-06-15 2009-12-31 Genentech Inc Sekretierte und Transmembran-Polypeptide sowie Nukleinsäuren zu deren Kodierung
CN100340575C (zh) 1999-06-25 2007-10-03 杰南技术公司 人源化抗ErbB2抗体及其在制备药物中的应用
KR20020027490A (ko) * 1999-07-12 2002-04-13 제넨테크, 인크. Ｃｄ20에 결합하는 길항제를 사용한 외래 항원에 대한면역 반응 차단 방법
AU2005211669C1 (en) * 1999-08-11 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of intermediate- and high-grade non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
US6451284B1 (en) 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
US8557244B1 (en) * 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
AU784971B2 (en) * 1999-08-11 2006-08-10 Biogen Inc. Treatment of patients having non-Hodgkins lymphoma with bone marrow involvement with anti-CD20 antibodies
EP2264070A1 (en) * 1999-08-11 2010-12-22 Biogen-Idec Inc. Treatment of intermediate-and high-grade non-hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
EP1918305A1 (en) * 1999-08-11 2008-05-07 Biogen Idec Inc. New clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotherapy
KR20110008112A (ko) 1999-08-27 2011-01-25 제넨테크, 인크. 항-ＥｒｂＢ2 항체 투여 치료 방법
US20020028178A1 (en) * 2000-07-12 2002-03-07 Nabil Hanna Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
CA2491433A1 (en) 1999-12-01 2001-06-07 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
DK1897945T3 (da) 1999-12-23 2012-05-07 Genentech Inc IL-17 homologe polypeptider og terapeutiske anvendelser deraf.
CA2397207C (en) 2000-01-13 2013-12-03 Genentech, Inc. Novel stra6 polypeptides
US20030185796A1 (en) * 2000-03-24 2003-10-02 Chiron Corporation Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma
WO2004043361A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of natural killer cell related diseases
JP2003531588A (ja) 2000-04-11 2003-10-28 ジェネンテック・インコーポレーテッド 多価抗体とその用途
AU2001259142C1 (en) * 2000-04-25 2006-11-23 Biogen Idec Inc. Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas
AU6531101A (en) 2000-06-02 2001-12-17 Genentech Inc Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
JP2004512262A (ja) 2000-06-20 2004-04-22 アイデック　ファーマスーティカルズ　コーポレイション 非放射性抗ｃｄ２０抗体／放射標識抗ｃｄ２２抗体の組合せ
JP2003535908A (ja) * 2000-06-22 2003-12-02 アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション 二重特異性融合タンパク及び標的細胞を殺傷するエフェクター細胞を増強するための使用方法
EP2275549A1 (en) 2000-06-23 2011-01-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
CA2648046A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
CA2412493C (en) * 2000-06-26 2010-11-09 Wellstat Biologics Corporation Purging of cells using viruses
AU6461201A (en) * 2000-07-12 2002-01-21 Idec Pharma Corp Treatment of b cell malignancies using combination of b cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
DE60136816D1 (de) 2000-07-27 2009-01-15 Genentech Inc Sequentielle verabreichung von cpt-11 und apo-2l polypeptid
ATE412009T1 (de) 2000-08-24 2008-11-15 Genentech Inc Methode zur inhibierung von il-22 induziertem pap1
EP1944317A3 (en) 2000-09-01 2008-09-17 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
JP2004508420A (ja) * 2000-09-18 2004-03-18 アイデック　ファーマスーティカルズ　コーポレイション Ｂ細胞枯渇抗体／免疫調節性抗体の組合せを用いて自己免疫疾患を治療するための併用療法
AU2002213357A1 (en) * 2000-10-20 2002-05-06 Idec Pharmaceuticals Corporation Variant igg3 rituxan r and therapeutic use thereof
ATE338124T1 (de) 2000-11-07 2006-09-15 Hope City Cd19-spezifische umgezielte immunzellen
US7408041B2 (en) 2000-12-08 2008-08-05 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
US20040002450A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Janette Lazarovits Y17 - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US7132510B2 (en) * 2000-12-29 2006-11-07 Bio-Technology General (Israel) Ltd. Specific human antibodies for selective cancer therapy
US20040001839A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Avigdor Levanon Multimers - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US20040001822A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Avigdor Levanon Y1-isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
RU2420537C2 (ru) * 2001-01-17 2011-06-10 Трабьон Фармасьютикалз Инк. Слитые белки связывающий домен-иммуноглобулин
US20030133939A1 (en) * 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7829084B2 (en) * 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
US7754208B2 (en) * 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
NZ527283A (en) * 2001-01-29 2006-03-31 Biogen Idec Inc Modified antibodies and methods of use
US20020159996A1 (en) 2001-01-31 2002-10-31 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
AU2007234621B2 (en) * 2001-01-31 2010-08-26 Biogen Idec Inc. Use of immunoregulatory antibodies in the treatment of neoplastic disorders
CN100574803C (zh) 2001-01-31 2009-12-30 拜奥根Idec公司 免疫调节抗体在治疗肿瘤性疾病中的用途
KR20080087184A (ko) 2001-01-31 2008-09-30 바이오겐 아이덱 인크. 종양질환 치료를 위한 ｃｄ23 길항제의 용도
US20070065436A1 (en) * 2001-01-31 2007-03-22 Biogen Idec Inc. Anti-cd80 antibody having adcc activity for adcc mediated killing of b cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies
US20030103971A1 (en) * 2001-11-09 2003-06-05 Kandasamy Hariharan Immunoregulatory antibodies and uses thereof
US20030211107A1 (en) * 2002-01-31 2003-11-13 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
WO2002069232A2 (en) 2001-02-19 2002-09-06 Merck Patent Gmbh Method for identification of t-cell epitopes and use for preparing molecules with reeduced immunogenicity
IL157946A0 (en) * 2001-04-02 2004-03-28 Genentech Inc Combination therapy
AU2002307037B2 (en) * 2001-04-02 2008-08-07 Biogen Idec Inc. Recombinant antibodies coexpressed with GnTIII
US20020193569A1 (en) * 2001-06-04 2002-12-19 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
PT2000545E (pt) 2001-06-20 2011-12-21 Genentech Inc Composições e métodos para o diagnóstico e tratamento do tumor pulmonar
BR0211614A (pt) * 2001-08-03 2006-10-31 Genentech Inc polipeptìdeo tacis e br3 e empregos dos mesmos
NZ571596A (en) 2001-08-03 2010-11-26 Glycart Biotechnology Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
US6658260B2 (en) 2001-09-05 2003-12-02 Telecommunication Systems, Inc. Inter-carrier short messaging service providing phone number only experience
DE60238143D1 (de) 2001-09-18 2010-12-09 Genentech Inc Zusammensetzungen und verfahren für die diagnose von tumoren
JP4424987B2 (ja) * 2001-09-20 2010-03-03 ボード オブ リージェンツ， ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム Ｅｌｉｓａアッセイを用いた循環する治療抗体、抗原および抗原／抗体複合体の測定
RU2201254C1 (ru) * 2001-09-25 2003-03-27 Эпштейн Олег Ильич Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство
MXPA04004634A (es) 2001-11-16 2004-08-12 Idec Pharma Corp Expresion policistronica de anticuerpos.
US20030157641A1 (en) * 2001-11-16 2003-08-21 Idec Pharmaceuticals Corporation Polycistronic expression of antibodies
AR037756A1 (es) 2001-12-17 2004-12-01 Bayer Corp Anticuerpo que inhibe la actividad del factor de las celulas precursoras y su uso para el tratamiento del asma.
US20040052779A1 (en) * 2001-12-21 2004-03-18 Stinson Jeffrey R. Opsonic monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of Gram positive bacteria
AU2002367318B2 (en) 2002-01-02 2007-07-12 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US8071096B2 (en) 2002-01-25 2011-12-06 G2 Therapies Ltd Anti-C5aR antibodies and uses thereof
CA2473144C (en) 2002-02-05 2013-05-28 Genentech, Inc. Protein purification
WO2003068821A2 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Immunomedics, Inc. Anti-cd20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use
US8287864B2 (en) 2002-02-14 2012-10-16 Immunomedics, Inc. Structural variants of antibodies for improved therapeutic characteristics
WO2003072736A2 (en) 2002-02-21 2003-09-04 Duke University Reagents and treatment methods for autoimmune diseases
EP1575480A4 (en) 2002-02-22 2008-08-06 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING IMMUNE-INFLAMMATORY DISEASES
SI1485477T1 (sl) 2002-02-25 2009-10-31 Genentech Inc Novi citokinski receptor GLM-R tipa 1
US20160279239A1 (en) 2011-05-02 2016-09-29 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US8658773B2 (en) 2011-05-02 2014-02-25 Immunomedics, Inc. Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration
US20090042291A1 (en) * 2002-03-01 2009-02-12 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
NZ535425A (en) 2002-03-13 2008-05-30 Biogen Idec Inc Anti-alphavbeta6 antibodies
US20030180292A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-25 Idec Pharmaceuticals Treatment of B cell malignancies using anti-CD40L antibodies in combination with anti-CD20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy
EP2289942B1 (en) 2002-04-10 2013-07-31 Genentech, Inc. Anti-HER2 antibody variants
JP2005536190A (ja) 2002-04-16 2005-12-02 ジェネンテック・インコーポレーテッド 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法
EP2305710A3 (en) 2002-06-03 2013-05-29 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US20040208877A1 (en) * 2002-07-01 2004-10-21 Avigdor Levanon Antibodies and uses thereof
US20040202665A1 (en) * 2002-07-01 2004-10-14 Janette Lazarovits Compositions and methods for therapeutic treatment
WO2004004649A2 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
WO2004004661A2 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Point Therapeutics, Inc. Boroproline compound combination therapy
WO2004008099A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Genentech, Inc. METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS THAT ARE RESPONSIVE TO TREATMENT WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES
WO2004011611A2 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Genentech, Inc. Taci antibodies and uses thereof
US20040171809A1 (en) 2002-09-09 2004-09-02 Korsmeyer Stanley J. BH3 peptides and method of use thereof
JP5401001B2 (ja) 2002-09-11 2014-01-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 免疫関連疾患の治療のための新規組成物と方法
EP1578373A4 (en) 2002-09-11 2007-10-24 Genentech Inc NEW COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF ILLNESSES OF THE IMMUNE SYSTEM
US20070010434A1 (en) 2002-09-16 2007-01-11 Genetech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
CA2499843A1 (en) 2002-09-25 2004-04-08 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of psoriasis
EP1553975B8 (en) 2002-09-27 2023-04-12 Xencor, Inc. Optimized fc variants and methods for their generation
BRPI0315295C1 (pt) * 2002-10-17 2021-05-25 Genmab As anticorpo monoclonal humano isolado, célula hospedeira procariótica, composição farmacêutica, molécula biespecífica, usos de um anticorpo, métodos in vitro de detectar a presença de antígeno de cd20 ou uma célula que expressa cd20 em uma amostra, kit, e, vetor de expressão
EP2322200A3 (en) 2002-10-29 2011-07-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
JP2011516026A (ja) 2002-11-26 2011-05-26 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫関連疾患の治療のための組成物と方法
US8420086B2 (en) 2002-12-13 2013-04-16 Immunomedics, Inc. Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases
TWI335821B (en) * 2002-12-16 2011-01-11 Genentech Inc Immunoglobulin variants and uses thereof
US7534427B2 (en) * 2002-12-31 2009-05-19 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins
EP2248892B1 (en) 2003-01-22 2015-04-22 Roche Glycart AG Fusion constructs and use of same to produce antibodies with increased FC receptor binding affinity and effector function
KR20050102627A (ko) * 2003-01-27 2005-10-26 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 Ｉｇｓｆ9 및 ｌｉｖ-1을 사용한 암 치료용 조성물 및치료방법
WO2004070011A2 (en) 2003-02-01 2004-08-19 Tanox, Inc. HIGH AFFINITY ANTI-HUMAN IgE ANTIBODIES
GB0304576D0 (en) * 2003-02-28 2003-04-02 Lonza Biologics Plc Protein a chromatography
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
MXPA05010555A (es) 2003-04-04 2006-03-09 Genentech Inc Formulaciones de proteina y anticuerpo de alta concentracion.
EP1613350B1 (en) * 2003-04-09 2009-03-18 Genentech, Inc. Therapy of autoimmune disease in a patient with an inadequate response to a tnf-alpha inhibitor
WO2004101756A2 (en) 2003-05-09 2004-11-25 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
CN1802388B (zh) * 2003-05-09 2011-01-05 杜克大学 Cd20特异抗体及使用它们的方法
AR044388A1 (es) 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
JP4745242B2 (ja) * 2003-05-20 2011-08-10 アプライド モレキュラー エボリューション，インコーポレイテッド Ｃｄ２０結合分子
UA101945C2 (uk) 2003-05-30 2013-05-27 Дженентек, Инк. Лікування злоякісного новоутворення за допомогою бевацизумабу
US20050163775A1 (en) * 2003-06-05 2005-07-28 Genentech, Inc. Combination therapy for B cell disorders
JP2007526220A (ja) 2003-06-05 2007-09-13 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｂ細胞疾患の併用療法
WO2005001486A1 (en) 2003-06-06 2005-01-06 Genentech, Inc. Modulating the interaction between hgf beta chain and c-met
US20040254108A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-16 Jing Ma Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20050232931A1 (en) * 2003-06-13 2005-10-20 Oncomax Acquisition Corp. Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20050069955A1 (en) * 2003-06-30 2005-03-31 Daniel Plaksin Antibodies and uses thereof
US20050266009A1 (en) * 2003-06-30 2005-12-01 Savient Pharmaceuticals, Inc. Antibodies and uses thereof
US20050152906A1 (en) * 2003-06-30 2005-07-14 Avigdor Levanon Specific human antibodies
KR20060041205A (ko) 2003-07-01 2006-05-11 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 양특이성 항체들의 다가 담체들
EP2784084B2 (en) 2003-07-08 2023-10-04 Novartis Pharma AG Antagonist antibodies to IL-17A/F heterologous polypeptides
AR046071A1 (es) 2003-07-10 2005-11-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra el receptor i del factor de crecimiento de tipo insulinico y los usos de los mismos
US7834155B2 (en) * 2003-07-21 2010-11-16 Immunogen Inc. CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same
ATE496944T1 (de) * 2003-07-21 2011-02-15 Immunogen Inc Ca6-antigenspezifisches zytotoxisches konjugat und verfahren zu dessen anwendung
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
US7754209B2 (en) 2003-07-26 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals Binding constructs and methods for use thereof
US20050032130A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Genentech, Inc. Neutralizing antibody assay and uses therefor
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
WO2005019258A2 (en) 2003-08-11 2005-03-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US8147832B2 (en) * 2003-08-14 2012-04-03 Merck Patent Gmbh CD20-binding polypeptide compositions and methods
MXPA06002134A (es) * 2003-08-29 2006-05-31 Genentech Inc Terapia de trastornos oculares.
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
WO2005044307A2 (en) 2003-11-04 2005-05-19 Chiron Corporation Methods of therapy for b cell-related cancers
CN1878568A (zh) 2003-11-05 2006-12-13 盘林京有限公司 Cdim结合抗体的增强的b细胞细胞毒性
US9296820B2 (en) 2003-11-05 2016-03-29 Roche Glycart Ag Polynucleotides encoding anti-CD20 antigen binding molecules with increased Fc receptor binding affinity and effector function
WO2005047327A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Biogen Idec Ma Inc. NEONATAL Fc RECEPTOR (FcRn)-BINDING POLYPEPTIDE VARIANTS, DIMERIC Fc BINDING PROTEINS AND METHODS RELATED THERETO
DK2295073T3 (da) 2003-11-17 2014-07-28 Genentech Inc Antistof mod cd22 til behandling af tumor af hæmatopoietisk oprindelse
WO2005060520A2 (en) 2003-11-25 2005-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. ANTIBODIES AGAINST SARS-CoV AND METHODS OF USE THEREOF
US7312320B2 (en) 2003-12-10 2007-12-25 Novimmune Sa Neutralizing antibodies and methods of use thereof
CA2548282A1 (en) 2003-12-11 2005-06-30 Genentech, Inc. Methods and compositions for inhibiting c-met dimerization and activation
CN1917901A (zh) * 2003-12-19 2007-02-21 健泰科生物技术公司 自身免疫病疗法中cd20的检测
KR20060107555A (ko) * 2003-12-19 2006-10-13 제넨테크, 인크. 이식 거부에서 ｃｄ20의 검출
PT1718677E (pt) 2003-12-19 2012-07-18 Genentech Inc Fragmentos de anticorpo monovalentes úteis como agentes terapêuticos
SI2311873T1 (sl) 2004-01-07 2018-12-31 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. M-CSF-specifična monoklonska protitelesa in njihova uporaba
US8883160B2 (en) * 2004-02-13 2014-11-11 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) complexes for therapeutic and diagnostic use
US9550838B2 (en) 2004-02-13 2017-01-24 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) complexes for therapeutic and diagnostic use
AU2005214382B2 (en) 2004-02-19 2011-08-04 Genentech, Inc. CDR-repaired antibodies
ES2376337T3 (es) 2004-03-03 2012-03-13 Iq Therapeutics Bv Anticuerpos monoclonales neutralizantes de la toxina del �?ntrax humanos y métodos para su uso.
EP1740615B1 (en) 2004-03-31 2014-11-05 Genentech, Inc. Humanized anti-tgf-beta antibodies
PT1737891E (pt) 2004-04-13 2013-04-16 Hoffmann La Roche Anticorpos anti p-selectina
AU2005247303A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-08 Genentech, Inc. Treatment of polychondritis and mononeuritis multiplex with anti-CD20 antibodies
CA2563432A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-01 Genentech, Inc. Method for augmenting b cell depletion
US7850962B2 (en) 2004-04-20 2010-12-14 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against CD20
ZA200608982B (en) * 2004-05-05 2008-06-25 Genentech Inc Preventing autoimmune disease by using an anti-CD20 antibody
MXPA06014067A (es) * 2004-06-04 2007-02-15 Genentech Inc Metodo para tratar lupus.
AU2005249566B2 (en) * 2004-06-04 2010-11-11 Genentech, Inc. Method for treating multiple sclerosis
GT200500155A (es) 2004-06-16 2006-05-15 Terapia del càncer resistente al platino
KR100984459B1 (ko) 2004-07-02 2010-09-29 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 억제제
WO2006005477A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-19 Schering Ag Combination therapywith radiolabeled anti-cd20 antibody in the treatment of b-cell lymphoma
EP2471813B1 (en) 2004-07-15 2014-12-31 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
SI1771474T1 (sl) 2004-07-20 2010-06-30 Genentech Inc Inhibitorji angiopoetinu podobnega proteina kombinacije in njihova uporaba
DK1771482T3 (da) 2004-07-22 2014-10-20 Genentech Inc HER2-antistofsammensætning
BRPI0513100A (pt) * 2004-07-22 2007-10-23 Genentech Inc métodos de tratamento da sìndrome de sjÍgren e artigos manufaturados
MX2007001064A (es) 2004-07-26 2007-04-12 Genentech Inc Metodos y composiciones para modular la activacion del factor de crecimiento de hepatocitos.
US20070286855A1 (en) * 2004-08-03 2007-12-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Improving treatments
AU2005274905B2 (en) 2004-08-04 2010-12-23 Mentrik Biotech, Llc Variant Fc regions
WO2006026759A2 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Genentech, Inc. Humanized anti-beta7 antagonists and uses therefor
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
DK1791565T3 (en) 2004-09-23 2016-08-01 Genentech Inc Cysteingensplejsede antibodies and conjugates
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
EP1797430A4 (en) * 2004-10-04 2008-05-14 Yissum Res Dev Co METHOD AND COMPOSITIONS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CANCER
BRPI0516297A (pt) * 2004-10-05 2008-09-02 Genentech Inc métodos de tratamento de vasculite e artigos de fabricação
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
MX2007005361A (es) * 2004-11-05 2008-01-11 Cephalon Inc Tratamientos para cancer.
AU2005304624B2 (en) 2004-11-12 2010-10-07 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
FR2879204B1 (fr) * 2004-12-15 2007-02-16 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps cytotoxique dirige contre les proliferations hematopoietiques lymphoides de type b.
DK1836201T4 (da) 2004-12-20 2013-11-11 Genentech Inc Pyrrolidininhibitorer af IAP.
DE602004021404D1 (de) 2004-12-23 2009-07-16 Gpc Biotech Ag Quadratsäurederivate mit antiproliferativer Wirkung
EP1838736B1 (en) 2005-01-05 2013-03-06 Biogen Idec MA Inc. Cripto binding molecules
EP2230517A1 (en) 2005-01-07 2010-09-22 Diadexus, Inc. OVR110 antibody compositions and methods of use
TW200637574A (en) * 2005-01-13 2006-11-01 Genentech Inc Treatment method
US8436190B2 (en) * 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
CN102580084B (zh) 2005-01-21 2016-11-23 健泰科生物技术公司 Her抗体的固定剂量给药
RU2436575C2 (ru) * 2005-01-21 2011-12-20 Астекс Терапьютикс Лимитед Соединения для использования в фармацевтике
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
MX2007008781A (es) 2005-01-21 2007-09-11 Astex Therapeutics Ltd Compuestos farmaceuticos.
US8029783B2 (en) 2005-02-02 2011-10-04 Genentech, Inc. DR5 antibodies and articles of manufacture containing same
DOP2006000029A (es) * 2005-02-07 2006-08-15 Genentech Inc Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas)
CA2597933A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Methods for treating lymphomas using a combination of a chemotherapeutic agent and il-2 and optionally an anti-cd20 antibody
WO2006089141A2 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Dana-Farber Cancer Institute Antibodies against cxcr4 and methods of use thereof
EP1850874B1 (en) 2005-02-23 2013-10-16 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in ovarian cancer patients using pertuzumab
TW200714289A (en) * 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US10058621B2 (en) 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
US20160355591A1 (en) 2011-05-02 2016-12-08 Immunomedics, Inc. Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies
CA2603414C (en) * 2005-03-31 2012-09-18 Biomedics Inc. Anti-cd20 monoclonal antibody
EP2096166A1 (en) * 2005-03-31 2009-09-02 Osaka University Method for production of antibody directed against cell membrane surface antigen epitope and assaying method
US8349332B2 (en) 2005-04-06 2013-01-08 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multiple signaling pathways induced by hexavalent, monospecific and bispecific antibodies for enhanced toxicity to B-cell lymphomas and other diseases
US8475794B2 (en) 2005-04-06 2013-07-02 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with anti-CD74 antibodies provides enhanced toxicity to malignancies, Autoimmune disease and other diseases
EP1865981A2 (en) 2005-04-07 2007-12-19 Chiron Corporation Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment
CA2604844A1 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Cancer-related genes
AR053579A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-09 Genentech Inc Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii)
ZA200708857B (en) * 2005-04-22 2009-01-28 Genentech Inc Method for treating dementia or alzheimer's disease with a CD30 antibody
AU2006242154B2 (en) * 2005-05-02 2011-11-03 Cold Spring Harbor Laboratory Composition and methods for cancer diagnosis utilizing the mir 17-92 cluster
EP3263581B2 (en) 2005-05-17 2025-07-09 University of Connecticut Compositions and methods for immunomodulation in an organism
US7430425B2 (en) * 2005-05-17 2008-09-30 Telecommunication Systems, Inc. Inter-carrier digital message with user data payload service providing phone number only experience
ZA200709956B (en) * 2005-05-20 2009-02-25 Genentech Inc Pretreatment of a biological sample from an autoimmune disease subject
BRPI0610203A2 (pt) 2005-05-24 2010-06-01 Avestha Gengraine Tech Pvt Ltd processo de preparação in vivo de anti-corpo monoclonal anti-cd 20 biologicamente ativo e composição farmacêutica
GB0510790D0 (en) 2005-05-26 2005-06-29 Syngenta Crop Protection Ag Anti-CD16 binding molecules
WO2006132788A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Genentech, Inc. Transgenic models for different genes and their use for gene characterization
WO2007008943A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Xencor, Inc. Optimized anti-ep-cam antibodies
CN104072614B (zh) 2005-07-08 2017-04-26 生物基因Ma公司 抗-αvβ6 抗体及其用途
WO2007009469A2 (en) 2005-07-21 2007-01-25 Genmab A/S Potency assays for antibody drug substance binding to an fc receptor
RU2421242C2 (ru) 2005-07-25 2011-06-20 Трабьон Фармасьютикалз, Инк. Применение однократной дозы cd20-специфических связывающих молекул
RU2423381C2 (ru) * 2005-07-25 2011-07-10 Трабьон Фармасьютикалз, Инк. Снижение количества в-клеток с использованием cd37-специфических и cd20-специфических связывающих молекул
US20080279850A1 (en) * 2005-07-25 2008-11-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. B-Cell Reduction Using CD37-Specific and CD20-Specific Binding Molecules
JP5457671B2 (ja) 2005-07-28 2014-04-02 ノバルティス アーゲー Ｍ−ｃｓｆ特異的モノクローナル抗体およびその使用
EP1922410A2 (en) 2005-08-15 2008-05-21 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
EP1762575A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-14 Ganymed Pharmaceuticals AG Identification of tumor-associated antigens for diagnosis and therapy
WO2007041635A2 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Xencor, Inc. Fc variants with optimized fc receptor binding properties
ES2577292T3 (es) 2005-11-07 2016-07-14 Genentech, Inc. Polipéptidos de unión con secuencias hipervariables de VH/VL diversificadas y consenso
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
AU2006315037C1 (en) 2005-11-18 2013-05-02 Ichnos Sciences SA Anti-alpha2 integrin antibodies and their uses
EP1962584A2 (en) 2005-11-21 2008-09-03 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
ES2618543T3 (es) * 2005-11-23 2017-06-21 Genentech, Inc. Métodos y composiciones relacionados con ensayos de linfocitos B
CA2631327C (en) 2005-12-02 2015-10-13 Genentech, Inc. Her2 binding polypeptides and uses thereof
BRPI0619118A2 (pt) 2005-12-02 2011-09-13 Genentech Inc composições e métodos para o tratamento de doenças e desordens associadas com a sinalização de citocina
WO2007064911A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Biogen Idec Inc. Anti-mouse cd20 antibodies and uses thereof
US8466263B2 (en) 2005-12-02 2013-06-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Carbonic anhydrase IX (G250) anitbodies
CA2633887C (en) 2005-12-15 2015-12-22 Genentech, Inc. Methods and compositions for targeting polyubiquitin
CN101374829A (zh) 2005-12-19 2009-02-25 健泰科生物技术公司 Iap的抑制剂
BRPI0706840A2 (pt) 2006-01-05 2011-04-05 Genentech Inc anticorpos anti- ephb4 isolado polinucleotìdeo, vetor, célula hospedeira, método para produção de um anticorpo anti ephb4, método para produção de um imunoconjugado anti ephb4, método para a detecção de ephb4, método para diagnosticar um distúrbio composição, método para inibir a angiogênese, método para tratar um cáncer, tumor e/ou distúrbio da proliferação celular e uso de um anticorpo
SI1976884T1 (sl) 2006-01-20 2013-04-30 Genetech, Inc. Anti-efrinB2 protitelesa in postopki uporabe le teh
CA2642419A1 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Rhode Island Hospital Gpr30 estrogen receptor in breast cancers
EP2050335A1 (en) 2006-02-17 2009-04-22 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
EP1999148B8 (en) 2006-03-06 2014-03-05 Medlmmune, LLC Humanized anti-cd22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
JP2009532336A (ja) * 2006-03-06 2009-09-10 メディミューン，エルエルシー ヒト化抗ｃｄ２２抗体、並びに腫瘍、移植及び自己免疫疾患の治療におけるこれらの使用
JPWO2007102200A1 (ja) 2006-03-07 2009-07-23 国立大学法人大阪大学 抗ｃｄ２０モノクローナル抗体
EP1999269B1 (en) 2006-03-08 2014-12-10 Wake Forest University Health Sciences Soluble monomeric ephrin a1
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
JP2009529915A (ja) 2006-03-20 2009-08-27 ゾーマ テクノロジー リミテッド ガストリン物質に対して特異的なヒト抗体および方法
WO2007109347A2 (en) 2006-03-21 2007-09-27 The Regents Of The University Of California N-cadherin and ly6 e: targets for cancer diagnosis and therapy
US20100278821A1 (en) 2006-03-21 2010-11-04 The Regents Of The University Of California N-cadherin: target for cancer diagnosis and therapy
NZ615012A (en) 2006-03-21 2015-11-27 Genentech Inc Combinatorial therapy involving alpha5beta1 antagonists
RU2008141912A (ru) 2006-03-23 2010-04-27 Новартис АГ (CH) Противоопухолевые лекарства на основе антител к клеточным антигенам
CA2645853A1 (en) 2006-03-31 2007-11-01 Dana-Farber Cancer Institute Methods of determining cellular chemosensitivity
AU2007243946B2 (en) 2006-04-05 2012-11-29 Curis, Inc. Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling
US7846724B2 (en) 2006-04-11 2010-12-07 Hoffmann-La Roche Inc. Method for selecting CHO cell for production of glycosylated antibodies
US20080014203A1 (en) 2006-04-11 2008-01-17 Silke Hansen Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
TW200813231A (en) 2006-04-13 2008-03-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Methods of treating, diagnosing or detecting cancer
EP2011870A4 (en) 2006-04-14 2010-09-15 Medical & Biol Lab Co Ltd MUTANT POLYPEPTIDE WITH EFFECTOR FUNCTION
CA2649387A1 (en) 2006-04-19 2008-03-27 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
US7727525B2 (en) * 2006-05-11 2010-06-01 City Of Hope Engineered anti-CD20 antibody fragments for in vivo targeting and therapeutics
EP2032606B1 (en) 2006-05-30 2013-11-27 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates and uses therefor
NZ573646A (en) 2006-06-12 2012-04-27 Wyeth Llc Single-chain multivalent binding proteins with effector function
MX2008015830A (es) 2006-06-30 2009-01-09 Novo Nordisk As Anticuerpos anti-nkg2a y usos de los mismos.
CN101563105B (zh) 2006-07-10 2013-01-23 拜奥根Idec马萨诸塞公司 用于抑制smad4-缺陷癌症的组合物和方法
ES2479668T3 (es) 2006-07-11 2014-07-24 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Proteínas de reparación de la membrana celular, ácidos nucleicos que las codifican y métodos de uso asociados
WO2008008917A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research Hydroxyapatite particles
CA2659820A1 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Novartis Ag Ephb3-specific antibody and uses thereof
AU2007284651B2 (en) 2006-08-09 2014-03-20 Institute For Systems Biology Organ-specific proteins and methods of their use
AR064801A1 (es) 2006-08-18 2009-04-29 Xoma Technology Ltd Anticuerpo especifico prlr (receptor de prolactina) y sus usos
ES2570153T3 (es) 2006-08-22 2016-05-17 Novo Nordisk As Anticuerpos anti-C5aR con propiedades mejoradas
EP2061900A2 (en) 2006-08-25 2009-05-27 Oncotherapy Science, Inc. Prognostic markers and therapeutic targets for lung cancer
US8636995B2 (en) * 2006-08-31 2014-01-28 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and devices to regulate stem cell homing
US20080058922A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and devices employing vap-1 inhibitors
US8372399B2 (en) * 2006-08-31 2013-02-12 Cardiac Pacemakers, Inc. Bispecific antibodies and agents to enhance stem cell homing
ES2372217T3 (es) 2006-09-12 2012-01-17 Genentech, Inc. Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de pdgfra, kit o kdr como marcador genético.
EP2099467B1 (en) 2006-10-03 2017-05-10 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Atap peptides, nucleic acids encoding the same and associated methods of use
US9382327B2 (en) 2006-10-10 2016-07-05 Vaccinex, Inc. Anti-CD20 antibodies and methods of use
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
BRPI0717638A2 (pt) 2006-10-27 2013-11-12 Genentech Inc Anticorpors e imunoconjugados e usos para os mesmos
KR20090105913A (ko) 2006-11-02 2009-10-07 다니엘 제이 카폰 이동 부분을 갖는 하이브리드 면역글로불린
MX2009005466A (es) 2006-11-22 2009-08-17 Adnexus A Bristol Myers Sqibb Terapeuticos dirigidos a base de proteinas manipuladas para receptores de tirosina cinasas, incluyendo receptor de factor de crecimiento tipo insulina-i.
JP5391073B2 (ja) 2006-11-27 2014-01-15 ディアデクサス インコーポレーテッド Ｏｖｒ１１０抗体組成物および使用方法
WO2008070780A1 (en) 2006-12-07 2008-06-12 Novartis Ag Antagonist antibodies against ephb3
NZ577150A (en) 2006-12-19 2012-04-27 Genentech Inc Imidazopyridine inhibitors of iap
EP2111228B1 (en) 2007-02-02 2011-07-20 Bristol-Myers Squibb Company 10Fn3 domain for use in treating diseases associated with inappropriate angiogenesis
MX2009008430A (es) 2007-02-09 2009-10-28 Genentech Inc Anticuerpos anti-robo4 y sus usos.
KR101598229B1 (ko) 2007-02-16 2016-02-26 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. Ｅｒｂｂ3에 대한 항체 및 이의 용도
AU2008218199B2 (en) 2007-02-22 2013-10-31 Genentech, Inc. Methods for detecting inflammatory bowel disease
SI2132573T1 (sl) 2007-03-02 2014-07-31 Genentech, Inc. Napovedovanje odziva na inhibitor dimerizacije HER na osnovi nizke ekspresije HER3
RU2009137582A (ru) * 2007-03-12 2011-04-20 Эсбатек Аг (Ch) Инженерия и оптимизация одноцепочечных антител на основе последовательности
EP2474556A3 (en) 2007-03-14 2012-10-17 Novartis AG APCDD1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
DK2155248T3 (en) 2007-04-12 2015-09-14 Brigham & Womens Hospital Targeting abcb5 for cancer therapy
FR2915398B1 (fr) * 2007-04-25 2012-12-28 Lab Francais Du Fractionnement "ensemble de moyens pour le traitement d'une pathologie maligne, d'une maladie auto-immune ou d'une maladie infectieuse"
WO2008134679A1 (en) 2007-04-30 2008-11-06 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
JP2010526868A (ja) 2007-05-14 2010-08-05 ノビミューン エスアー 改変されたエフェクター機能を有するＦｃ受容体結合ポリペプチド
EP2019101A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-28 GPC Biotech AG Pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4-one useful as Kinase Inhibitor
PE20090321A1 (es) 2007-06-04 2009-04-20 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch1 nrr, metodo de preparacion y composicion farmaceutica
RU2473563C2 (ru) 2007-06-07 2013-01-27 Дженентек, Инк. АНТИТЕЛА ПРОТИВ C3b И СПОСОБЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СВЯЗАННЫХ С КОМПЛЕМЕНТОМ НАРУШЕНИЙ
BRPI0813645A2 (pt) 2007-06-25 2014-12-30 Esbatech Alcon Biomed Res Unit Métodos para modificar anticorpos, e anticorpos modificados com propriedades funcionais aperfeiçoadas
EP2164961B1 (en) * 2007-06-25 2015-01-07 ESBATech, an Alcon Biomedical Research Unit LLC Sequence based engineering and optimization of single chain antibodies
KR102055873B1 (ko) 2007-07-09 2019-12-13 제넨테크, 인크. 폴리펩티드의 재조합 생산 동안의 디술피드 결합 환원의 방지
PE20090943A1 (es) 2007-07-16 2009-08-05 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd79b e inmunoconjugados
EP2176295B1 (en) 2007-07-16 2014-11-19 Genentech, Inc. Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
MX2010000970A (es) * 2007-07-31 2010-03-09 Regeneron Pharma Anticuerpos humanos contra cd20 humano y metodo para utilizarlos.
ES2453592T3 (es) 2007-08-02 2014-04-08 Novimmune Sa Anticuerpos anti-RANTES y métodos de uso de los mismos
CN101855346A (zh) 2007-08-24 2010-10-06 肿瘤疗法科学股份有限公司 Pkib和naaladl2用作前列腺癌治疗和诊断的靶基因
WO2009028158A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Oncotherapy Science, Inc. Dkk1 oncogene as therapeutic target for cancer and a diagnosing marker
ES3006441T3 (en) 2007-09-14 2025-03-18 Amgen Inc Homogeneous antibody populations
KR101680906B1 (ko) 2007-09-26 2016-11-30 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항체 정상영역 개변체
HUE030134T2 (en) 2007-10-16 2017-04-28 Zymogenetics Inc Combination of transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor (TACI) and anti-CD20 agents for the treatment of autoimmune diseases
ES2533266T5 (es) * 2007-10-30 2018-04-18 Genentech, Inc. Purificación de anticuerpos mediante cromatografía de intercambio catiónico
KR101867606B1 (ko) 2007-11-07 2018-06-18 제넨테크, 인크. 미생물 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
US8158762B2 (en) 2007-11-08 2012-04-17 Genentech, Inc. Anti-factor B antibodies and their uses
JP4932940B2 (ja) 2007-11-12 2012-05-16 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド インフルエンザの治療および診断のための組成物および方法
EP2220247A4 (en) 2007-11-16 2011-10-26 Nuvelo Inc ANTIBODY AGAINST LRP6
TWI468417B (zh) 2007-11-30 2015-01-11 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ抗體
RU2010127156A (ru) 2007-12-06 2012-01-20 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. (Us) Антитела против вируса гриппа и их применение
HRP20150279T1 (hr) 2007-12-26 2015-05-08 Xencor, Inc. Fc inaäśice s promijenjenim vezanjem na fcrn
WO2009086514A1 (en) 2007-12-28 2009-07-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized monoclonal antibodies and methods of use
US7914785B2 (en) 2008-01-02 2011-03-29 Bergen Teknologieverforing As B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
EP2077281A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
WO2009089295A2 (en) 2008-01-07 2009-07-16 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Anti-hiv domain antibodies and method of making and using same
ATE548052T1 (de) 2008-01-17 2012-03-15 Philogen Spa Kombination aus einem anti-edb-fibronectin- antikörper-il-2-fusionsprotein und einem b-zellen bindenden molekül, b-zellen-vorläufern und/oder deren krebserregendem gegenspieler
CN101977934B (zh) 2008-01-18 2014-09-17 健泰科生物技术公司 用于靶向k63连接的多聚遍在蛋白的方法和组合物
AR070141A1 (es) 2008-01-23 2010-03-17 Glenmark Pharmaceuticals Sa Anticuerpos humanizados especificos para el factor von willebrand
KR20100110864A (ko) 2008-01-24 2010-10-13 노보 노르디스크 에이/에스 인간화된 항-인간 ｎｋｇ2ａ 모노클로날 항체
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
KR101607346B1 (ko) 2008-01-31 2016-03-29 제넨테크, 인크. 항-ｃｄ７９ｂ 항체 및 면역접합체 및 사용 방법
RU2010138612A (ru) 2008-02-20 2012-03-27 Джи2 ИНФЛЕММЕЙШН ПТИ ЛТД (AU) ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ C5аR
US12492253B1 (en) 2008-02-25 2025-12-09 Xencor, Inc. Anti-human C5 antibodies
WO2009111085A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Biogen Idec Ma Inc. Use of cd23 antibodies to treat malignancies in patients with poor prognosis
AU2009223688B2 (en) 2008-03-10 2014-12-11 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of cytomegalovirus infections
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
SG10202112838YA (en) 2008-04-09 2021-12-30 Genentech Inc Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
RU2531754C2 (ru) 2008-04-11 2014-10-27 ЭМЕРДЖЕНТ ПРОДАКТ ДИВЕЛОПМЕНТ СИЭТЛ,ЭлЭлСи,US Связывающееся с cd37 иммунотерапевтическое средство и его комбинация с бифункциональным химиотерапевтическим средством
EP2112150B1 (en) 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
EP2112152A1 (en) 2008-04-22 2009-10-28 GPC Biotech AG Dihydropteridinones as Plk Inhibitors
SG190572A1 (en) 2008-04-29 2013-06-28 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2009142773A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Multivalent fibronectin based scaffold domain proteins
CA2726087A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Tariq Ghayur Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
TW201006485A (en) 2008-06-03 2010-02-16 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CN104592231A (zh) 2008-06-10 2015-05-06 Abbvie公司 新的三环化合物
CA2728829C (en) 2008-06-25 2018-01-02 Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc Solubility optimization of immunobinders
CN102149825B (zh) * 2008-07-08 2015-07-22 Abbvie公司 前列腺素e2双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
ES2442024T3 (es) 2008-07-15 2014-02-07 Academia Sinica Matrices de glucano sobre portaobjetos de vidrio revestidos con aluminio de tipo PTFE y métodos relacionados
CN102159243B (zh) * 2008-07-21 2015-08-19 免疫医疗公司 用于改良的治疗特征的抗体的结构变体
EP2323679A4 (en) 2008-07-25 2012-08-22 Univ Colorado CLIP INHIBITORS AND METHODS FOR MODULATING IMMUNE FUNCTION
JP2011529962A (ja) 2008-08-02 2011-12-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｉａｐのインヒビター
EP2307443B1 (en) 2008-08-07 2013-10-02 Yeda Research And Development Company Ltd. Affinity purification by cohesin-dockerin interaction
EP4071169A2 (en) 2008-08-25 2022-10-12 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Conserved influenza hemagglutinin epitope and antibodies thereto
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
CA2735899A1 (en) * 2008-09-25 2010-04-01 Cephalon, Inc. Liquid formulations of bendamustine
AR073717A1 (es) 2008-10-01 2010-11-24 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch2 de murino y humano, y metodos de uso
WO2010052556A1 (en) 2008-11-06 2010-05-14 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Treatment with anti-alpha2 integrin antibodies
DK2361085T4 (en) 2008-11-22 2018-10-08 Hoffmann La Roche USE OF ANTI-VEGF ANTIBODY IN COMBINATION WITH CHEMOTHERY TO TREAT CANCER CANCER
TWI496582B (zh) 2008-11-24 2015-08-21 必治妥美雅史谷比公司 雙重專一性之ｅｇｆｒ／ｉｇｆｉｒ結合分子
MX2011005382A (es) 2008-11-25 2011-07-20 Genentech Inc Anticuerpos anti-her4 especificos de isoforma.
JP5773315B2 (ja) 2008-11-27 2015-09-02 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 膵癌のバイオマーカーとしてのｃｘｃｌ４ｌ１
EP3255060A1 (en) 2008-12-09 2017-12-13 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
KR20110101212A (ko) 2008-12-17 2011-09-15 제넨테크, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 조합 요법
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
US20110142836A1 (en) * 2009-01-02 2011-06-16 Olav Mella B-cell depleting agents for the treatment of chronic fatigue syndrome
BRPI1007222A2 (pt) 2009-01-06 2016-02-23 Inserm Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale agente de depleção de células b para tratamento de aterosclerose
US8076366B2 (en) * 2009-01-15 2011-12-13 Cephalon, Inc. Forms of bendamustine free base
KR101722961B1 (ko) 2009-02-11 2017-04-04 알부메딕스 에이/에스 알부민 변이체 및 접합체
US20160095939A1 (en) 2014-10-07 2016-04-07 Immunomedics, Inc. Neoadjuvant use of antibody-drug conjugates
ES3000111T3 (en) 2009-02-13 2025-02-27 Immunomedics Inc Intermediates for preparing conjugates with an intracellularly-cleavable linkage
EP2402439B1 (en) 2009-02-27 2018-12-12 Order-made Medical Research Inc. A method for preparing a hybridoma cell by transplanting breast cancer cells
SI3260136T1 (sl) 2009-03-17 2021-05-31 Theraclone Sciences, Inc. Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa
MY152068A (en) 2009-03-20 2014-08-15 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
NZ594343A (en) 2009-03-25 2013-10-25 Genentech Inc Novel anti-alpha5beta1 antibodies and uses thereof
MA33208B1 (fr) 2009-03-25 2012-04-02 Genentech Inc Anticorps anti-fgfr3 et procédés d'utilisation de ceux-ci
RU2587621C2 (ru) 2009-04-01 2016-06-20 Дженентек, Инк. АНТИТЕЛА К FcRH5, ИХ ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
CA2756244A1 (en) 2009-04-02 2010-10-07 Roche Glycart Ag Multispecific antibodies comprising full length antibodies and single chain fab fragments
WO2010118243A2 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Genentech, Inc. Use of il-27 antagonists to treat lupus
WO2010121125A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Wake Forest University Health Sciences Il-13 receptor binding peptides
US8609101B2 (en) 2009-04-23 2013-12-17 Theraclone Sciences, Inc. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) neutralizing antibodies
US20110008766A1 (en) * 2009-05-01 2011-01-13 Abbott Laboratories Dual Variable Domain Immunoglobulins and Uses Thereof
CN102458437B (zh) 2009-05-05 2015-06-10 诺维莫尼公司 抗il-17f抗体及其使用方法
EP2432803A2 (en) 2009-05-20 2012-03-28 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
EP2435476A4 (en) 2009-05-27 2013-04-17 Synageva Biopharma Corp ANTIBODIES OBTAINED FROM BIRDS
MX2011012665A (es) 2009-06-04 2012-03-07 Novartis Ag Metodos para identificacion de sitios para conjugacion de igg.
US20100316639A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Genentech, Inc. Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
WO2010151632A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Protein purifacation by caprylic acid (octanoic acid ) precipitation
US9290577B2 (en) 2009-07-03 2016-03-22 Avipep Pty Limited Immuno-conjugates and methods for producing them
US8765431B2 (en) 2009-07-23 2014-07-01 The Regents Of The University Of Michigan Method for enzymatic production of decarboxylated polyketides and fatty acids
NZ597531A (en) 2009-07-31 2014-05-30 Genentech Inc Inhibition of tumor metastasis using bv8- or g-csf-antagonists
HRP20200768T4 (hr) 2009-08-11 2025-03-28 F. Hoffmann - La Roche Ag Proizvodnja proteina u mediju za uzgoj stanica bez glutamina
NZ598131A (en) 2009-08-15 2014-08-29 Genentech Inc Anti-angiogenesis therapy for the treatment of previously treated breast cancer
CA2772715C (en) 2009-09-02 2019-03-26 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
RU2421217C2 (ru) * 2009-09-03 2011-06-20 Учреждение Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН (ГНЦ РАМН) Способ дифференцированного лечения диффузных в-крупноклеточных лимфосарком лимфоидных органов взрослых
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
EP2478110B1 (en) 2009-09-16 2016-01-06 Immunomedics, Inc. Class i anti-cea antibodies and uses thereof
EP2478013B1 (en) 2009-09-16 2018-10-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof
EP2480561B1 (en) 2009-09-23 2016-07-13 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Cation exchange chromatography
EP2482212A4 (en) 2009-09-25 2014-02-26 Sh Nat Eng Res Ct Nanotech Co METHOD FOR DETECTING HIGH AFFAIR PROTEINS WITH COMPUTER BASED DESIGN
BR112012008833A2 (pt) * 2009-10-15 2015-09-08 Abbott Lab imunoglobulinas de dominio variavel duplo e usos das mesmas
KR101952453B1 (ko) 2009-10-15 2019-02-26 제넨테크, 인크. 수용체 특이성이 변경된 키메라 섬유모세포 성장 인자
DK2488873T3 (en) 2009-10-16 2015-11-09 Novartis Ag Biomarkers for pharmacodynamic tumor responses
MX2012002013A (es) 2009-10-19 2012-03-16 Genentech Inc Moduladores de activador del factor de crecimiento de hepatocitos.
JP5819308B2 (ja) 2009-10-22 2015-11-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド マクロファージ刺激タンパク質のヘプシン活性化を調節するための方法及び組成物
RU2559533C2 (ru) 2009-10-22 2015-08-10 Дженентек, Инк. Антитела против гепсина и способы их применения
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
SI2493922T1 (sl) 2009-10-26 2017-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Postopek za proizvodnjo glikoziliranega imunoglobulina
EP2325185A1 (en) 2009-10-28 2011-05-25 GPC Biotech AG Plk inhibitor
UY32979A (es) * 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
EP2493921B1 (en) 2009-10-30 2018-09-26 Albumedix Ltd Albumin variants
US20120282276A1 (en) 2009-11-05 2012-11-08 The Regents Of The University Of Michigan Biomarkers predictive of progression of fibrosis
EP2496601B1 (en) 2009-11-05 2017-06-07 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and composition for secretion of heterologous polypeptides
US9260517B2 (en) 2009-11-17 2016-02-16 Musc Foundation For Research Development Human monoclonal antibodies to human nucleolin
PH12012500982A1 (en) 2009-11-30 2019-07-10 Genentech Inc Antibodies for treating and diagnosing tumors expressing slc34a2 (tat211=seqid2)
PH12012501000A1 (en) 2009-12-01 2013-02-11 Abbvie Inc Novel tricyclic compounds
RU2711869C3 (ru) 2009-12-01 2022-02-02 Эббви Инк. Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ Jak1, Jak3 или Syk
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
ES2978177T3 (es) 2009-12-02 2024-09-06 Immunomedics Inc Combinación de radio inmunoterapia y conjugados anticuerpo-fármaco para mejorar la terapia contra el cáncer
CN102770456B (zh) 2009-12-04 2018-04-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 多特异性抗体、抗体类似物、组合物和方法
ES2722300T3 (es) 2009-12-10 2019-08-09 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen preferentemente al dominio extracelular 4 de CSF1R y su uso
WO2011071577A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Genentech, Inc. Anti-vegf-c antibodies and methods using same
BR112012013093A2 (pt) 2009-12-21 2017-12-12 Genentech Inc ''formulação farmacêutica aquosa estável, artigo, métodos para estabilizar um anticorpo, para tratamento de uma doença ou distúrbio em um indivíduo, para reduzir a agregação de um anticorpo monoclonal terapêutico e de fabricação de uma formulação farmaceutica, frasco e tanque de aço inoxidável
JP2013514788A (ja) 2009-12-23 2013-05-02 アビペップ ピーティーワイ リミテッド イムノコンジュゲート及びその作製方法２
EP2516465B1 (en) 2009-12-23 2016-05-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-bv8 antibodies and uses thereof
US9017669B2 (en) 2009-12-28 2015-04-28 Oncotherapy Science, Inc. Anti-CDH3 antibodies and uses thereof
US20110159588A1 (en) 2009-12-30 2011-06-30 Kui Lin Methods for Modulating a PDGF-AA Mediated Biological Response
EP2523680A4 (en) * 2010-01-11 2013-06-19 Ct Molecular Med & Immunology REINFORCED CYTOTOXICITY OF ANTIBODIES TO CD74 AND HLA-DR WITH INTERFERON GAMMA
SG182408A1 (en) 2010-01-11 2012-08-30 Alexion Pharma Inc Biomarkers of immunomodulatory effects in humans treated with anti-cd200 antibodies
JP2013517464A (ja) 2010-01-15 2013-05-16 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 皮膚ｔ細胞リンパ腫の診断及び処置のための方法
WO2011097527A2 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Xencor, Inc. Immunoprotection of therapeutic moieties using enhanced fc regions
US9175086B2 (en) * 2010-02-10 2015-11-03 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
US20120296403A1 (en) 2010-02-10 2012-11-22 Novartis Ag Methods and compounds for muscle growth
KR20130009760A (ko) * 2010-02-10 2013-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 Ｃｄ２０ 항체 및 이의 용도
KR20130036192A (ko) 2010-02-11 2013-04-11 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 항-ｃｄ200 항체들을 이용한 치료 및 진단 방법
US9556249B2 (en) 2010-02-18 2017-01-31 Genentech, Inc. Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
JP2013520426A (ja) 2010-02-18 2013-06-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｌ−２３に結合する、フィブロネクチンをベースとする足場ドメインタンパク質
MA34057B1 (fr) 2010-02-23 2013-03-05 Genentech Inc Compositions et methodes pour le diagnostic et le traitement d'une tumeur
TWI619509B (zh) 2010-02-23 2018-04-01 建南德克公司 治療先前未經治療之ⅲ期或ⅳ期卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之卡鉑、太平洋紫杉醇與抗-vegf抗體之組合
CA2790866C (en) 2010-02-23 2019-02-12 Sanofi Anti-alpha2 integrin antibodies and their uses
US9169323B2 (en) 2010-03-05 2015-10-27 Hoffmann-La Roche Inc. Antibodies against human CSF-1R
JP5989547B2 (ja) 2010-03-05 2016-09-07 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ヒトｃｓｆ−１ｒに対する抗体及びその使用
AR080795A1 (es) 2010-03-24 2012-05-09 Genentech Inc Anticuerpos anti-lrp6 (proteina relacionada con el receptor ldl tipo 6)
TW201138821A (en) 2010-03-26 2011-11-16 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies
JP2013528357A (ja) 2010-03-29 2013-07-11 ザイムワークス，インコーポレイテッド 強化又は抑制されたエフェクター機能を有する抗体
HUE049849T2 (hu) 2010-03-31 2020-10-28 Boehringer Ingelheim Int Anti-CD40 antitestek
ES2993140T3 (en) 2010-04-02 2024-12-23 Amunix Pharmaceuticals Inc Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same
EP2374816B1 (en) 2010-04-07 2016-09-28 Agency For Science, Technology And Research Binding molecules against Chikungunya virus and uses thereof
EP2556087A1 (en) 2010-04-09 2013-02-13 Novozymes Biopharma DK A/S Albumin derivatives and variants
US10338069B2 (en) 2010-04-12 2019-07-02 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
EP2558491B1 (en) 2010-04-13 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold domain proteins that bind pcsk9
WO2011133931A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Genentech, Inc. Use of il-27 antagonists for treating inflammatory bowel disease
KR101860963B1 (ko) 2010-04-23 2018-05-24 제넨테크, 인크. 이종다량체 단백질의 생산
SG185027A1 (en) 2010-05-03 2012-11-29 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
TW201138808A (en) 2010-05-03 2011-11-16 Bristol Myers Squibb Co Serum albumin binding molecules
EP2566512A1 (en) 2010-05-04 2013-03-13 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Antibodies against epidermal growth factor receptor (egfr) and uses thereof
WO2011140151A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Dyax Corp. Antibodies against epidermal growth factor receptor (egfr)
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
KR101976853B1 (ko) 2010-05-25 2019-05-09 제넨테크, 인크. 폴리펩티드의 정제 방법
JP6023703B2 (ja) 2010-05-26 2016-11-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 改善された安定性を有するフィブロネクチンをベースとする足場タンパク質
EP2576622A4 (en) 2010-06-01 2013-11-27 Univ Monash ON THE UNPROCESSED RECEPTOR TYROSINE KINASE C-MET TARGETED ANTIBODIES
WO2011153243A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer
AU2011261396B2 (en) 2010-06-02 2015-11-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized monoclonal antibodies and methods of use
NZ701208A (en) 2010-06-03 2016-05-27 Genentech Inc Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses thereof
CA2799540A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
RU2577986C2 (ru) 2010-06-18 2016-03-20 Дженентек, Инк. Антитела против axl и способы их применения
EP3323830B1 (en) 2010-06-19 2023-08-23 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Anti-gd2 antibodies
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
WO2012010582A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Roche Glycart Ag Anti-cxcr5 antibodies and methods of use
EP2596026B1 (en) 2010-07-23 2020-04-08 Trustees of Boston University Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
KR20130045914A (ko) 2010-08-03 2013-05-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 만성 림프구성 백혈병(cll) 생체지표
EP3252072A3 (en) 2010-08-03 2018-03-14 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2012019168A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
CA2807664A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Theraclone Sciences, Inc. Anti-hemagglutinin antibody compositions and methods of use thereof
EP2603529A1 (en) 2010-08-13 2013-06-19 Roche Glycart AG Anti-tenascin-c a2 antibodies and methods of use
CA2806021C (en) 2010-08-13 2019-05-21 Roche Glycart Ag Anti-fap antibodies and methods of use
CA2808185A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Genentech, Inc. Antibodies to il-1.beta. and il-18, for treatment of disease
CN103068846B9 (zh) 2010-08-24 2016-09-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 包含二硫键稳定性Fv片段的双特异性抗体
US8598408B2 (en) 2010-08-25 2013-12-03 Ordermade Medical Research Inc. Method of producing an antibody using a cancer cell
JP2013539364A (ja) 2010-08-26 2013-10-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
SG10201506782XA (en) 2010-08-27 2015-10-29 Stem Centrx Inc Notum protein modulators and methods of use
MX2013002084A (es) 2010-08-31 2013-05-09 Genentech Inc Biomarcadores y metodos de tratamiento.
PT3556396T (pt) 2010-08-31 2022-07-04 Scripps Research Inst Anticorpos neutralizantes do vírus da imunodeficiência humana (vih)
WO2012030512A1 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Percivia Llc. Flow-through protein purification process
AU2011295715B9 (en) 2010-09-03 2017-02-23 Abbvie Stemcentrx Llc Novel modulators and methods of use
MX347954B (es) 2010-09-29 2017-05-19 Agensys Inc Conjugados de anticuerpo farmaco (adc) que enlazan a proteinas 191p4d12.
EP2625189B1 (en) 2010-10-01 2018-06-27 ModernaTX, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
DK2625197T3 (en) 2010-10-05 2016-10-03 Genentech Inc Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME
CA2814030C (en) 2010-10-08 2019-04-30 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. Diagnostic and therapeutic uses of moesin fragments
EP2624851B1 (en) 2010-10-08 2016-11-30 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd Moesin fragments and uses thereof
WO2012045274A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. Moesin modulators and uses thereof
US9354241B2 (en) 2010-10-08 2016-05-31 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. Moesin fragments associated with aplastic anemia
CA2814029C (en) 2010-10-08 2017-05-09 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. Moesin fragments associated with immune thrombocytopenia
MX2019000046A (es) 2010-11-04 2023-10-05 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-il-23.
KR20190120439A (ko) 2010-11-08 2019-10-23 제넨테크, 인크. 피하 투여용 항―ｉｌ―6 수용체 항체
WO2012064836A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Genentech, Inc. Methods and compositions for neural disease immunotherapy
EP2640359A4 (en) 2010-11-18 2015-11-04 Gen Hospital Corp NOVEL COMPOSITIONS AND USES OF HYPOTENSE AGENTS IN THE TREATMENT OF CANCER
NZ611428A (en) 2010-12-08 2015-07-31 Stemcentrx Inc Novel modulators and methods of use
RU2578468C2 (ru) 2010-12-16 2016-03-27 Дженентек, Инк. Способы диагностики и лечения, связанные с ингибированием th2
BR112013014527A2 (pt) 2010-12-20 2017-03-07 Genentech Inc anticorpo isolado, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, uso do imunoconjugado, método para tratamento de um indivíduo que tem um câncer positivo para mesotelina, para inibição de proliferação de uma célula positiva para mesotelina, para detecção de mesotelina humana em uma amostra biológica e para detectar um câncer positivo para mesotelina
CN103380143B (zh) 2010-12-22 2016-01-06 百时美施贵宝公司 结合il-23的基于纤连蛋白的支架结构域蛋白质
CN103261230A (zh) 2010-12-22 2013-08-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗pcsk9抗体及使用方法
US9505826B2 (en) 2010-12-22 2016-11-29 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Modified antibody with improved half-life
SG191153A1 (en) 2010-12-23 2013-07-31 Hoffmann La Roche Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
EP3604339B1 (en) 2011-01-14 2021-03-10 The Regents Of The University Of California Therapeutic antibodies against ror-1 protein and methods for use of same
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
RU2018108836A (ru) 2011-02-04 2019-03-14 Дженентек, Инк. ВАРИАНТЫ Fc И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
WO2012112489A2 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
SA112330278B1 (ar) 2011-02-18 2015-10-09 ستيم سينتركس، انك. مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام
AU2012225246B2 (en) 2011-03-10 2016-01-21 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
EP2683735A1 (en) 2011-03-10 2014-01-15 HCO Antibody, Inc. Bispecific three-chain antibody-like molecules
BR112013023576A2 (pt) 2011-03-15 2016-12-06 Theraclone Sciences Inc composições e métodos para a terapia e diagnóstico de influenza
TWI743461B (zh) 2011-03-28 2021-10-21 法商賽諾菲公司 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白
ES2692268T5 (en) 2011-03-29 2025-02-26 Roche Glycart Ag Antibody fc variants
AU2012236099A1 (en) 2011-03-31 2013-10-03 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
CA2828890A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Genentech, Inc. Anti-fgfr4 antibodies and methods of use
EP3415528B1 (en) 2011-04-13 2021-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Fc fusion proteins comprising novel linkers or arrangements
RU2013150331A (ru) 2011-04-20 2015-05-27 Рош Гликарт Аг СПОСОБ И УСТРОЙСТВА ДЛЯ рН-ЗАВИСИМОГО ПРОХОЖДЕНИЯ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА
JP6038121B2 (ja) 2011-04-21 2016-12-07 ガーバン インスティテュート オブ メディカル リサーチ 修飾された可変ドメイン分子及びその製造及び使用の方法ｂ
US8852592B2 (en) 2011-05-10 2014-10-07 Biocare Medical, Llc Systems and methods for anti-PAX8 antibodies
WO2012158818A2 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Fabion Pharmaceuticals, Inc. Multi-specific fab fusion proteins and methods of use
EA030462B1 (ru) 2011-05-16 2018-08-31 Дженентек, Инк. Агонисты fgfr1 и способы их применения
US20140107321A1 (en) 2011-05-26 2014-04-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Purification of antibodies
US8691231B2 (en) 2011-06-03 2014-04-08 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of tumors expressing predominantly high affinity EGFR ligands or tumors expressing predominantly low affinity EGFR ligands with monoclonal and oligoclonal anti-EGFR antibodies
CN103732623B (zh) 2011-06-03 2017-09-29 佐马技术有限公司 对TGF‑β具有特异性的抗体
DK3424953T3 (en) 2011-06-06 2020-11-02 Novo Nordisk As Terapeutiske antistoffer
RU2011122942A (ru) 2011-06-08 2012-12-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" Новые ингибиторы киназ
EP2537933A1 (en) 2011-06-24 2012-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines
EP2724157B1 (en) 2011-06-27 2017-03-08 Valneva Method for screening cells
AR086823A1 (es) 2011-06-30 2014-01-22 Genentech Inc Formulaciones de anticuerpo anti-c-met, metodos
JP2013040160A (ja) 2011-07-01 2013-02-28 Genentech Inc 自己免疫疾患を治療するための抗ｃｄ８３アゴニスト抗体の使用
CN103827143A (zh) * 2011-07-06 2014-05-28 莫弗系统股份公司 抗cd20抗体和抗gm-csf抗体的治疗性组合产品及其用途
WO2013012733A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Biogen Idec Ma Inc. Heterodimeric fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto
US20130022551A1 (en) 2011-07-22 2013-01-24 Trustees Of Boston University DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS
AR087364A1 (es) * 2011-07-29 2014-03-19 Pf Medicament Anticuerpo anti-cxcr4 y su uso para la deteccion y dianostico de canceres
WO2013025446A2 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
KR20140068877A (ko) 2011-08-17 2014-06-09 제넨테크, 인크. 불응성 종양에서의 혈관신생의 억제
MX2014001766A (es) 2011-08-17 2014-05-01 Genentech Inc Anticuerpos de neuregulina y sus usos.
WO2013026839A1 (en) 2011-08-23 2013-02-28 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use
JP6060162B2 (ja) 2011-08-23 2017-01-11 ロシュ グリクアート アーゲー ２つのＦａｂフラグメントを含むＦｃ不含抗体および使用方法
RU2014109038A (ru) 2011-08-23 2015-09-27 Рош Гликарт Аг Антитела к хондроитинсульфат протеогликану меланомы
US8822651B2 (en) 2011-08-30 2014-09-02 Theraclone Sciences, Inc. Human rhinovirus (HRV) antibodies
US20130058947A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Stem Centrx, Inc Novel Modulators and Methods of Use
PH12014500544B1 (en) 2011-09-09 2019-03-13 Dept Of Medical Sciences Dmsc Dengue-virus serotype neutralizing antibodies
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
WO2013040433A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Genentech, Inc. Methods of promoting differentiation
SG11201400724SA (en) 2011-09-19 2014-04-28 Genentech Inc Combination treatments comprising c-met antagonists and b-raf antagonists
JP6041882B2 (ja) 2011-09-23 2016-12-14 ロシュ グリクアート アーゲー 二重特異性抗ｅｇｆｒ／抗ｉｇｆ−１ｒ抗体
EP2748198A2 (en) 2011-09-27 2014-07-02 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Method of treating multiple sclerosis by intrathecal depletion of b cells and biomarkers to select patients with progressive multiple sclerosis
DE19216461T1 (de) 2011-10-03 2021-10-07 Modernatx, Inc. Modifizierte nukleoside, nukleotide und nukleinsäuren und verwendungen davon
US9663573B2 (en) 2011-10-05 2017-05-30 Genentech, Inc. Methods of treating liver conditions using Notch2 antagonists
RU2654567C2 (ru) 2011-10-11 2018-05-21 Дженентек, Инк. Улучшенная сборка биспецифических антител
BR112014008862A2 (pt) 2011-10-14 2018-08-07 Genentech Inc anticorpo isolado que se liga à htra1, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, imunoconjugado, formulação farmacêutica, métodos e usos
US9358250B2 (en) 2011-10-15 2016-06-07 Genentech, Inc. Methods of using SCD1 antagonists
US20140288279A1 (en) 2011-10-21 2014-09-25 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) M-DC8+ Monocyte Depleting Agent for the Prevention or the Treatment of a Condition Associated with a Chronic Hyperactivation of the Immune System
AU2012328819B2 (en) 2011-10-26 2017-08-03 Elanco Tiergesundheit Ag Monoclonal antibodies and methods of use
EP3559049B1 (en) 2011-10-28 2025-06-11 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Polypeptide constructs and uses thereof
MX2014004991A (es) 2011-10-28 2014-05-22 Genentech Inc Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma.
JP2015504038A (ja) 2011-10-31 2015-02-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 低減した免疫原性を有するフィブロネクチン結合ドメイン
HUE035685T2 (en) 2011-11-02 2018-05-28 Hoffmann La Roche Overload and elute chromatography
SI3536710T1 (sl) 2011-11-16 2026-04-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Protitelesa proti IL-36R
EP2780364A2 (en) 2011-11-18 2014-09-24 Eleven Biotherapeutics, Inc. Proteins with improved half-life and other properties
SG11201402485UA (en) 2011-11-21 2014-06-27 Genentech Inc Purification of anti-c-met antibodies
ES2651521T3 (es) 2011-12-01 2018-01-26 Innovent Biologics, Inc. Inhibidores proteicos de las rutas del complemento y de VEGF y métodos de uso de los mismos
US9757458B2 (en) 2011-12-05 2017-09-12 Immunomedics, Inc. Crosslinking of CD22 by epratuzumab triggers BCR signaling and caspase-dependent apoptosis in hematopoietic cancer cells
WO2013085893A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Immunomedics, Inc. Therapeutic use of anti-cd22 antibodies for inducing trogocytosis
RU2658603C2 (ru) 2011-12-15 2018-06-21 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Антитела против человеческого csf-1r и их применения
CA3018046A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US20130195851A1 (en) 2011-12-23 2013-08-01 Genentech, Inc. Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
TW201333035A (zh) 2011-12-30 2013-08-16 Abbvie Inc 針對ｉｌ－１３及／或ｉｌ－１７之雙特異性結合蛋白
CA2863224A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
JP2015509091A (ja) 2012-01-09 2015-03-26 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート ヒト化抗体
JP2015506944A (ja) 2012-01-18 2015-03-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｆｇｆ１９修飾薬を使用する方法
US9200072B2 (en) 2012-01-18 2015-12-01 Genentech Inc. Anti-LRP5 antibodies and methods of use
KR20140119777A (ko) 2012-01-31 2014-10-10 제넨테크, 인크. 항-ig-e m1'' 항체 및 그의 사용 방법
US9567642B2 (en) 2012-02-02 2017-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to targeted cancer therapy
KR102100388B1 (ko) 2012-02-06 2020-04-13 인히브릭스, 인크. Cd47 항체 및 그 사용 방법
CA2861124A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Genentech, Inc. Single-chain antibodies and other heteromultimers
KR102148303B1 (ko) 2012-02-11 2020-08-26 제넨테크, 인크. R-스폰딘 전위 및 그의 사용 방법
MX360352B (es) 2012-02-15 2018-10-30 Hoffmann La Roche Cromatografia de afinidad basada en receptores fc.
BR112014020826A8 (pt) 2012-02-24 2017-09-19 Stem Centrx Inc Anticorpo que se liga especificamente a um epítopo, ácido nucleico, vetor ou célula hospedeira, conjugado de fármaco – anticorpo, composição farmacêutica compreendendo o referido anticorpo, uso do mesmo, kit e método de preparação do conjugado
EP3539985A1 (en) 2012-02-24 2019-09-18 AbbVie Stemcentrx LLC Anti sez6 antibodies and methods of use
DK2825556T3 (en) 2012-03-16 2018-04-16 Albumedix As albumin Variants
HUE037613T2 (hu) 2012-03-29 2018-09-28 Novimmune Sa Anti-TLR4 antitestek és azok felhasználása
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
US10316103B1 (en) 2012-03-30 2019-06-11 Biocare Medical, Llc Systems and methods for anti-Uroplakin III antibodies
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
WO2013151665A2 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of proteins associated with human disease
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9254311B2 (en) 2012-04-02 2016-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of proteins
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
CN110078827A (zh) 2012-04-27 2019-08-02 西托姆克斯治疗公司 结合表皮生长因子受体的可活化的抗体其使用方法
US9056910B2 (en) 2012-05-01 2015-06-16 Genentech, Inc. Anti-PMEL17 antibodies and immunoconjugates
JP6473079B2 (ja) 2012-05-02 2019-02-20 ライフ テクノロジーズ コーポレーション 高密度増殖およびトランスフェクション培地並びに発現増強物質の固有の組み合わせを用いる、哺乳類細胞における高収率一過性発現
PL3326649T3 (pl) 2012-05-03 2022-04-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Przeciwciała anty-il-23p19
EP3511343A1 (en) 2012-05-04 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Affinity matured anti-ccr4 humanized monoclonal antibodies and methods of use
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
EP2861624A1 (en) 2012-06-15 2015-04-22 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pcsk9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use
RU2639287C2 (ru) 2012-06-27 2017-12-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Способ отбора и получения высокоселективных и мультиспецифичных нацеливающих групп с заданными свойствами, включающих по меньшей мере две различные связывающие группировки, и их применения
KR20150030744A (ko) 2012-06-27 2015-03-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 표적에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합 단위를 포함하는 항체 Ｆｃ－영역 접합체의 제조 방법 및 그의 용도
WO2014001326A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for the selection and production of tailor-made, selective and multi-specific therapeutic molecules comprising at least two different targeting entities and uses thereof
RU2684595C2 (ru) 2012-07-04 2019-04-09 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Ковалентно связанные конъюгаты антиген-антитело
DK2869837T3 (en) 2012-07-04 2016-09-26 Hoffmann La Roche Anti-theophylline antibodies and methods of use
EP2870180B1 (en) 2012-07-04 2024-08-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-biotin antibodies and methods of use
IN2014DN10652A (pl) 2012-07-09 2015-09-11 Genentech Inc
AR091703A1 (es) 2012-07-09 2015-02-25 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados que comprenden anticuerpos anti-cd22
CN104411337A (zh) 2012-07-09 2015-03-11 基因泰克公司 包含抗cd79b抗体的免疫偶联物
CN104428007B (zh) 2012-07-09 2018-03-16 基因泰克公司 包含抗cd22抗体的免疫缀合物
SG11201408538PA (en) 2012-07-13 2015-02-27 Roche Glycart Ag Bispecific anti-vegf/anti-ang-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases
EP2879710B1 (en) 2012-08-03 2019-11-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Medical uses of agents that modulate immune cell activation and corresponding screening methods
CN104379169A (zh) 2012-08-14 2015-02-25 Ibc药品公司 用于治疗疾病的t-细胞重定向双特异性抗体
WO2014031498A1 (en) 2012-08-18 2014-02-27 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
TWI606063B (zh) 2012-08-23 2017-11-21 艾澤西公司 結合至１５８ｐ１ｄ７蛋白之抗體藥物結合物（ａｄｃ）
ES2984405T3 (es) 2012-09-13 2024-10-29 Bristol Myers Squibb Co Proteínas de dominio de andamio basadas en fibronectina que se unen a la miostatina
JP6352924B2 (ja) 2012-09-19 2018-07-04 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ダイナミックｂｈ３プロファイリング
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
EP2900265B1 (en) 2012-09-27 2018-05-30 Biocare Medical, LLC Anti-uroplakin ii antibodies systems and methods
BR112015007672A2 (pt) 2012-10-04 2017-08-08 Dana Farber Cancer Inst Inc anticorpos anti-pd-l1 monoclonais humanos e métodos de uso
RU2015117393A (ru) 2012-10-08 2016-12-10 Роше Гликарт Аг Лишенные fc антитела, содержащие два Fab-фрагмента, и способы их применения
TW202037609A (zh) 2012-11-01 2020-10-16 美商艾伯維有限公司 抗-vegf/dll4雙重可變區域免疫球蛋白及其用途
CN110669136A (zh) 2012-11-05 2020-01-10 全药工业株式会社 抗体或抗体组合物的制备方法
MA38165A1 (fr) 2012-11-08 2018-07-31 Hoffmann La Roche Protéines de liaison à l'antigène her3 se liant à l'épingle à cheveux beta de her3
MX2015005363A (es) 2012-11-08 2015-11-06 Novozymes Biopharma Dk As Variantes de albumina.
CN104968367B (zh) 2012-11-13 2018-04-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗血凝素抗体和使用方法
CN105051528A (zh) 2012-11-15 2015-11-11 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 离子强度介导的pH梯度离子交换色谱
DK3199552T3 (da) 2012-11-20 2020-03-30 Sanofi Sa Anti-ceacam5-antistoffer og anvendelser heraf
PL2922554T3 (pl) 2012-11-26 2022-06-20 Modernatx, Inc. Na zmodyfikowany na końcach
DK3725807T3 (da) 2012-12-03 2026-01-12 Novimmune Sa Anti-cd47 antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US10137196B2 (en) 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US10744129B2 (en) 2012-12-13 2020-08-18 Immunomedics, Inc. Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2
CN107753954A (zh) 2012-12-13 2018-03-06 免疫医疗公司 功效改进且毒性降低的抗体与sn‑38的免疫缀合物的剂量
US20240139324A1 (en) 2012-12-13 2024-05-02 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and sn-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US12310958B2 (en) 2012-12-13 2025-05-27 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2017004144A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Immunomedics, Inc. Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
US10206918B2 (en) 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
US9931417B2 (en) 2012-12-13 2018-04-03 Immunomedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
WO2015012904A2 (en) 2012-12-13 2015-01-29 Immunomedics, Inc. Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
US10413539B2 (en) 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
US10429390B2 (en) 2012-12-18 2019-10-01 Biocare Medical, Llc Antibody cocktail systems and methods for classification of histologic subtypes in lung cancer
HK1210713A1 (en) 2012-12-27 2016-05-06 Sanofi Anti-lamp1 antibodies and antibody drug conjugates, and uses thereof
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
WO2014116749A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Genentech, Inc. Anti-hcv antibodies and methods of using thereof
EP2951206A2 (en) 2013-02-01 2015-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins
NZ710695A (en) 2013-02-06 2020-05-29 Inhibrx Inc Non-platelet depleting and non-red blood cell depleting cd47 antibodies and methods of use thereof
ES2731681T3 (es) 2013-02-22 2019-11-18 Abbvie Stemcentrx Llc Conjugados de anticuerpo anti-DLL3 y PBD y usos de los mismos
JP2016509045A (ja) 2013-02-22 2016-03-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法
US20140242083A1 (en) 2013-02-26 2014-08-28 Roche Glycart Ag Anti-mcsp antibodies
DK2962113T3 (da) 2013-02-28 2019-07-01 Biocare Medical Llc Systemer og fremgangsmåder med anti-p40-antistoffer
MX2015011428A (es) 2013-03-06 2016-02-03 Genentech Inc Metodos para tratar y prevenir la resistencia a los farmacos para el cancer.
AR095398A1 (es) 2013-03-13 2015-10-14 Genentech Inc Formulaciones con oxidación reducida
CN110538322A (zh) 2013-03-13 2019-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 抗体配制剂
RU2707550C2 (ru) 2013-03-13 2019-11-27 Дженентек, Инк. Составы со сниженным окислением
MX369671B (es) 2013-03-13 2019-11-15 Genentech Inc Formulaciones con oxidacion reducida.
EP2968587A2 (en) 2013-03-13 2016-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold domains linked to serum albumin or a moiety binding thereto
AR095399A1 (es) 2013-03-13 2015-10-14 Genentech Inc Formulaciones con oxidación reducida, método
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
JP2016516046A (ja) 2013-03-14 2016-06-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療方法及びがん薬物耐性を阻止する方法
JP6436965B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ４抗体及びイムノコンジュゲート
SG11201507427QA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Genentech Inc Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers
CA2905123A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
KR20150131177A (ko) 2013-03-15 2015-11-24 제넨테크, 인크. 항-CRTh2 항체 및 그의 용도
JP2016513478A (ja) 2013-03-15 2016-05-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド 細胞培養培地及び抗体を産生する方法
MX367668B (es) 2013-03-15 2019-08-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Anticuerpos neutralizadores de flavivirus y métodos de uso de los mismos.
BR112015023120A2 (pt) 2013-03-15 2017-11-21 Genentech Inc método para identificar um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para prever a responsividade de um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para determinar a probabilidade de que um indivíduo com uma doença ou disfunção exibirá benefício do tratamento, método para selecionar uma terapia, usos de um antagonista de ligação do eixo pd-l1, ensaio para identificar um indivíduo com uma doença, kit de diagnóstico, método para avaliar uma resposta ao tratamento e método para monitorar a resposta de um indivíduo tratado
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
WO2014143739A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof
AU2014233393B2 (en) 2013-03-15 2020-05-28 Genentech, Inc. Cell culture compositions with antioxidants and methods for polypeptide production
RU2680267C2 (ru) 2013-03-15 2019-02-19 Мемориал Слоан Кеттеринг Кэнсер Сентер Высокоаффинные антитела к gd2
WO2014144280A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Abbvie Inc. DUAL SPECIFIC BINDING PROTEINS DIRECTED AGAINST IL-1β AND / OR IL-17
WO2014150877A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Ac Immune S.A. Anti-tau antibodies and methods of use
WO2014144466A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof
CA2908380A1 (en) 2013-04-09 2014-10-16 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
WO2014177459A2 (en) 2013-04-29 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use
WO2014179657A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Eleven Biotherapeutics, Inc. Albumin variants binding to fcrn
EP3594240B1 (en) 2013-05-20 2023-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
KR20160018579A (ko) 2013-06-04 2016-02-17 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 활성화가능 항체를 접합하기 위한 조성물 및 방법
EP3013365B1 (en) 2013-06-26 2019-06-05 Academia Sinica Rm2 antigens and use thereof
EP3013347B1 (en) 2013-06-27 2019-12-11 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
AU2014287044B2 (en) 2013-07-12 2020-02-06 Genentech, Inc. Elucidation of ion exchange chromatography input optimization
WO2015017146A2 (en) 2013-07-18 2015-02-05 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
CA2918370A1 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Fabrus, Inc. Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions
US11253606B2 (en) 2013-07-23 2022-02-22 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
CN105722859B (zh) 2013-07-25 2021-05-07 西托姆克斯治疗公司 多特异性抗体、多特异性可活化抗体及其使用方法
PL3027656T3 (pl) * 2013-07-30 2019-10-31 Sbi Biotech Co Ltd Lek zawierający przeciwciało anty-fosfolipazowe D4
WO2015017552A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (adc) that bind to cd37 proteins
SG11201601044XA (en) 2013-08-12 2016-03-30 Genentech Inc Compositions and method for treating complement-associated conditions
US10077304B2 (en) 2013-08-14 2018-09-18 The Governing Council Of The University Of Toronto Antibodies against frizzled receptor
CN105792836A (zh) 2013-08-28 2016-07-20 施特姆森特克斯股份有限公司 新型sez6调节剂以及应用方法
SG11201601424PA (en) 2013-08-28 2016-03-30 Stemcentrx Inc Site-specific antibody conjugation methods and compositions
US20150093800A1 (en) 2013-09-05 2015-04-02 Genentech, Inc. Method for chromatography reuse
JP6486368B2 (ja) 2013-09-06 2019-03-20 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 改変されたグリコシル基を含む糖脂質を用いたヒトｉＮＫＴ細胞の活性化
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
CN120904322A (zh) 2013-09-13 2025-11-07 豪夫迈·罗氏有限公司 包含纯化的重组多肽的方法和组合物
RU2016107435A (ru) 2013-09-13 2017-10-18 Дженентек, Инк. Композиции и способы обнаружения и количественного определения белка клеток-хозяев в клеточных линиях и рекомбинантные полипептидные продукты
JP2016537399A (ja) 2013-09-17 2016-12-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｌｇｒ５抗体を使用する方法
BR112015032713B1 (pt) 2013-09-17 2023-03-21 Obi Pharma, Inc Composto, composição farmacêutica, uso de uma quantidade terapeuticamente efetiva da composição farmacêutica, e uso do composto
AU2014323526B2 (en) 2013-09-19 2020-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of BH3 profiling
NZ718283A (en) 2013-09-25 2022-05-27 Cytomx Therapeutics Inc Matrix metalloproteinase substrates and other cleavable moieties and methods of use thereof
WO2015048312A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
MY175472A (en) 2013-09-27 2020-06-29 Genentech Inc Anti-pdl1 antibody formulations
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
US9816997B2 (en) 2013-10-03 2017-11-14 Biocare Medical, Llc Anti-SOX10 antibody systems and methods
EP3052521A1 (en) 2013-10-03 2016-08-10 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
MX384984B (es) 2013-10-10 2025-03-14 Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc Proteinas de union del miembro 1 de la familia de transmembrana 4 l-seis (tm4sf1) y metodos de uso de las mismas.
BR112016008477A2 (pt) 2013-10-18 2017-10-03 Genentech Inc Corpos, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica e usos do anticorpo
WO2015066279A2 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antibodies that bind epidermal growth factor receptor and methods of use thereof
JP2016538275A (ja) 2013-11-04 2016-12-08 グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． Ｔ細胞再標的化ヘテロ二量体免疫グロブリン（ｈｅｔｅｒｏ−ｄｉｍｅｒｉｃ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）の製造
JP2016540826A (ja) 2013-11-04 2016-12-28 ファイザー・インク 抗ｅｆｎａ４抗体−薬物コンジュゲート
RU2016122041A (ru) 2013-11-06 2017-12-11 ЭББВИ СТЕМСЕНТРКС ЭлЭлСи Новые анти-клаудин антитела и способы их применения
WO2015068781A1 (ja) 2013-11-06 2015-05-14 国立大学法人大阪大学 インフルエンザウイルスａ型のグループ１に対して広域な中和活性を有する抗体
WO2015070210A1 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Wake Forest University Health Sciences Epha3 and multi-valent targeting of tumors
NZ720769A (en) 2013-12-09 2022-10-28 Allakos Inc Anti-siglec-8 antibodies and methods of use thereof
WO2015089283A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Cytomx Therapeutics, Inc. Antibodies that bind activatable antibodies and methods of use thereof
SG11201604784XA (en) 2013-12-13 2016-07-28 Genentech Inc Anti-cd33 antibodies and immunoconjugates
WO2015095423A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
AU2014364593A1 (en) 2013-12-17 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and an anti-CD20 antibody
JP2017507900A (ja) 2013-12-17 2017-03-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及び抗ｈｅｒ２抗体を使用してｈｅｒ２陽性がんを治療する方法
TWI670283B (zh) 2013-12-23 2019-09-01 美商建南德克公司 抗體及使用方法
EP3089758B1 (en) 2014-01-03 2021-01-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Covalently linked helicar-anti-helicar antibody conjugates and uses thereof
CN105899540B (zh) 2014-01-03 2020-02-07 豪夫迈·罗氏有限公司 双特异性抗-半抗原/抗-血脑屏障受体的抗体、其复合物及它们作为血脑屏障穿梭物的应用
BR112016014945A2 (pt) 2014-01-03 2018-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag conjugado, formulação farmacêutica e uso
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
WO2016114819A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
AU2015206370A1 (en) 2014-01-16 2016-07-07 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
EP3096797A1 (en) 2014-01-24 2016-11-30 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates
WO2015116902A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Genentech, Inc. G-protein coupled receptors in hedgehog signaling
EA033604B1 (ru) 2014-01-31 2019-11-08 Boehringer Ingelheim Int Молекула анти-baff антитела, фармацевтическая композиция, содержащая эту молекулу, способы ее применения и кодирующий ее изолированный полинуклеотид
US9562073B2 (en) 2014-01-31 2017-02-07 Cytomx Therapeutics, Inc. Matriptase and u-plasminogen activator substrates and other cleavable moieties and methods of use thereof
ES2694857T3 (es) 2014-02-04 2018-12-27 Genentech, Inc. Smoothened mutante y métodos de uso de la misma
EA201691610A8 (ru) 2014-02-12 2018-05-31 Дженентек, Инк. Анти-jagged1 антитела и способы применения
CA2939941A1 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Abbvie Stemcentrx Llc Anti-dll3 antibodies and drug conjugates for use in melanoma
UA117608C2 (uk) 2014-02-21 2018-08-27 Дженентек, Інк. Спосіб лікування еозинофільного захворювання у пацієнта шляхом застосування біспецифічного анти-il-13/il-17 антитіла
JP6447933B2 (ja) 2014-02-21 2019-01-09 アイビーシー ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド Ｔｒｏｐ−２発現細胞に対する免疫応答を誘発することによる疾患治療
CA2935748A1 (en) 2014-02-25 2015-09-03 Immunomedics, Inc. Humanized rfb4 anti-cd22 antibody
DK3110446T3 (da) 2014-02-28 2022-02-28 Allakos Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling af Siglec-8-associerede sygdomme
PL3116891T3 (pl) 2014-03-10 2020-07-27 Richter Gedeon Nyrt. Oczyszczanie immunoglobuliny z zastosowaniem etapów wstępnego oczyszczania
US9738702B2 (en) 2014-03-14 2017-08-22 Janssen Biotech, Inc. Antibodies with improved half-life in ferrets
AU2015229035B2 (en) 2014-03-14 2021-08-05 Genentech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
EP4043489A1 (en) 2014-03-19 2022-08-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Immunogenetic restriction on elicitation of antibodies
TWI701042B (zh) 2014-03-19 2020-08-11 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
CA2943228C (en) 2014-03-20 2023-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Stabilized fibronectin based scaffold molecules
ES2736127T3 (es) 2014-03-20 2019-12-26 Bristol Myers Squibb Co Dominios de tipo III de fibronectina de unión a seroalbúmina
CN106103478B (zh) 2014-03-21 2020-04-03 豪夫迈·罗氏有限公司 抗体体内半寿期的体外预测
RU2016141385A (ru) 2014-03-24 2018-04-28 Дженентек, Инк. Лечение рака антагонистами с-мет и их корреляция с экспрессией hgf
CN103897059B (zh) * 2014-03-27 2016-03-23 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 抗cd20抗原的抗体l5h7及其应用
CN106415244B (zh) 2014-03-27 2020-04-24 中央研究院 反应性标记化合物及其用途
SG11201607969XA (en) 2014-03-31 2016-10-28 Genentech Inc Anti-ox40 antibodies and methods of use
KR20160146747A (ko) 2014-03-31 2016-12-21 제넨테크, 인크. 항혈관신생제 및 ox40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법
KR20160145813A (ko) 2014-04-25 2016-12-20 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 중화 항체 및 이의 사용 방법
RU2708075C2 (ru) 2014-04-30 2019-12-04 Пфайзер Инк. Конъюгаты анти-ртк7 антитело-лекарственное средство
BR122021009041B1 (pt) 2014-05-06 2022-11-29 Genentech, Inc Métodos para a preparação de uma proteína heteromultimérica
WO2015179658A2 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Genentech, Inc. Anti-gpc3 antibodies and immunoconjugates
RU2016144405A (ru) 2014-05-23 2018-06-26 Дженентек, Инк. MiT БИОМАРКЕРЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
CA2950415A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof
CN106661099A (zh) 2014-05-27 2017-05-10 中央研究院 抗her2醣抗体及其用途
JP7093612B2 (ja) 2014-05-27 2022-06-30 アカデミア シニカ Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ由来のフコシダーゼおよびそれを使用する方法
WO2015184001A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Academia Sinica Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof
EP3613433B1 (en) 2014-05-30 2022-01-05 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-epidermal growth factor receptor (egfr) antibodies
CN107073121A (zh) 2014-06-13 2017-08-18 基因泰克公司 治疗及预防癌症药物抗性的方法
TWI695011B (zh) 2014-06-18 2020-06-01 美商梅爾莎納醫療公司 抗ｈｅｒ２表位之單株抗體及其使用之方法
EP3160504B1 (en) 2014-06-24 2020-09-16 Immunomedics, Inc. Anti-histone therapy for vascular necrosis in severe glomerulonephritis
BR112016029935A2 (pt) 2014-06-26 2017-10-31 Hoffmann La Roche ?anticorpos anti-brdu, complexo, formulação farmacêutica e uso de anticorpo?
RU2715038C2 (ru) 2014-07-11 2020-02-21 Дженентек, Инк. Антитела анти-pd-l1 и способы их диагностического применения
CN106488775A (zh) 2014-07-11 2017-03-08 基因泰克公司 Notch途径抑制
EP3708679A1 (en) 2014-07-24 2020-09-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Biomarkers useful in the treatment of il-23a related diseases
CA2955947A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-cd3 antibodies, activatable anti-cd3 antibodies, multispecific anti-cd3 antibodies, multispecific activatable anti-cd3 antibodies, and methods of using the same
US20170226209A1 (en) 2014-08-01 2017-08-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) An anti-cd45rc antibody for use as drug
DK4074735T3 (da) 2014-08-28 2025-07-14 Bioatla Inc Betinget aktive kimæriske antigenreceptorer til modificerede t-celler
TWI751102B (zh) 2014-08-28 2022-01-01 美商奇諾治療有限公司 對ｃｄ１９具專一性之抗體及嵌合抗原受體
TWI745275B (zh) 2014-09-08 2021-11-11 中央研究院 使用醣脂激活人類ｉＮＫＴ細胞
WO2016040724A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech, Inc. Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates
MA40579A (fr) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech Inc Anticorps anti-cll-1 et immunoconjugués
SG11201701128YA (en) 2014-09-12 2017-03-30 Genentech Inc Cysteine engineered antibodies and conjugates
LT3191135T (lt) 2014-09-12 2020-11-25 Genentech, Inc. Anti-her2 antikūnai ir imunokonjugatai
CN106794247B (zh) 2014-09-15 2022-12-02 豪夫迈·罗氏有限公司 抗体配制剂
MX2017003472A (es) 2014-09-17 2017-10-31 Genentech Inc Inmunoconjugados que comprenden anticuerpos anti-her2.
HUE049175T2 (hu) 2014-09-23 2020-09-28 Hoffmann La Roche Eljárás anti-CD79b immunkonjugátumok alkalmazására
RU2017115315A (ru) 2014-10-03 2018-11-08 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Антитела к рецептору глюкокортикоид-индуцированного фактора некроза опухоли (gitr) и способы их применения
EP3204418B1 (en) 2014-10-06 2020-03-25 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Humanized cc chemokine receptor 4 (ccr4) antibodies and methods of use thereof
JP2017536102A (ja) 2014-10-16 2017-12-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗アルファ−シヌクレイン抗体及び使用方法
WO2016070062A2 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Genentech, Inc. Anti-il-17a and il-17f cross reactive antibody variants and compositions comprising and methods of making and using same
CA2966523A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
US10738078B2 (en) 2014-11-03 2020-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Use of caprylic acid precipitation for protein purification
WO2016073380A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Method and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
US11773166B2 (en) 2014-11-04 2023-10-03 Ichnos Sciences SA CD3/CD38 T cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins and methods of their production
CA2961439A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-fgfr2/3 antibodies and methods using same
WO2016073157A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
DK3215528T3 (da) 2014-11-06 2019-10-07 Hoffmann La Roche Fc-regionvarianter med modificeret FcRn-binding og anvendelsesfremgangsmåder
CR20170240A (es) 2014-11-10 2018-04-03 Genentech Inc Anticuerpos anti-interleucina-33 y sus usos
SG10201807625PA (en) 2014-11-17 2018-10-30 Genentech Inc Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
KR102614189B1 (ko) 2014-11-17 2023-12-18 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Cd3xcd20 이특이적 항체를 이용한 종양의 치료 방법
US10508151B2 (en) 2014-11-19 2019-12-17 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
WO2016081640A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use
JP6859259B2 (ja) 2014-11-19 2021-04-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド ＢＡＣＥｌに対する抗体及び神経疾患免疫療法のためのその使用
CA2969067A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Novel pd-l1 binding polypeptides for imaging
EP3227332B1 (en) 2014-12-03 2019-11-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies
ES2744540T3 (es) 2014-12-05 2020-02-25 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-CD79b y procedimientos de uso
ES3015000T3 (en) 2014-12-08 2025-04-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Methods for upregulating immune responses using combinations of anti-rgmb and anti-pd-1 agents
KR20170085595A (ko) 2014-12-10 2017-07-24 제넨테크, 인크. 혈뇌 장벽 수용체 항체 및 사용 방법
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
CA2966287A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel methods for enzyme mediated polypeptide conjugation using sortase
AU2015364396B2 (en) 2014-12-19 2018-08-09 Alkermes, Inc. Single chain Fc fusion proteins
KR101860280B1 (ko) 2014-12-19 2018-05-21 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항-마이오스타틴 항체, 변이체 Fc 영역을 함유하는 폴리펩타이드, 및 사용 방법
BR112017011235A2 (pt) 2014-12-19 2018-02-06 Chugai Pharmaceutical Co Ltd anticorpos anti-c5 e métodos de uso
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
ES2818103T3 (es) 2015-01-16 2021-04-09 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores de antígenos quiméricos específicos para ROR1
MA41374A (fr) 2015-01-20 2017-11-28 Cytomx Therapeutics Inc Substrats clivables par métalloprotéase matricielle et clivables par sérine protéase et procédés d'utilisation de ceux-ci
CN113956354A (zh) 2015-01-22 2022-01-21 中外制药株式会社 两种以上抗-c5抗体的组合与使用方法
AU2016209056B2 (en) 2015-01-24 2021-01-28 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
JP6779887B2 (ja) 2015-01-24 2020-11-04 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 新規なグリカンコンジュゲートおよびその使用方法
WO2016123593A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
AU2016215535B2 (en) 2015-02-04 2021-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treating inflammatory diseases
EP3253784B1 (en) 2015-02-04 2020-05-06 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
KR102605798B1 (ko) 2015-02-05 2023-11-23 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 이온 농도 의존적 항원 결합 도메인을 포함하는 항체, Fc 영역 개변체, IL-8에 결합하는 항체, 및 그들의 사용
MD1009Z (ro) * 2015-03-02 2016-09-30 Алёна НИКОРИЧ Metodă de determinare a predispunerii persoanei la dezvoltarea limfomului non-Hodgkin
AU2016226083A1 (en) 2015-03-05 2017-10-12 Sirenas Llc Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
WO2016149088A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Use of alkaline washes during chromatography to remove impurities
CN108112254B (zh) 2015-03-13 2022-01-28 西托姆克斯治疗公司 抗-pdl1抗体、可活化的抗-pdl1抗体、及其使用方法
WO2016153983A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Use of dextran for protein purification
WO2016161390A1 (en) 2015-04-03 2016-10-06 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting afp peptide/mhc complexes and uses thereof
KR20180002653A (ko) 2015-04-07 2018-01-08 제넨테크, 인크. 효능작용 활성을 갖는 항원 결합 복합체 및 사용 방법
KR102668588B1 (ko) 2015-04-08 2024-05-22 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 인간화된 인플루엔자 모노클로날 항체 및 그의 사용 방법
KR20170135972A (ko) 2015-04-14 2017-12-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 질환을 치료하는 방법
HK1251655A1 (zh) 2015-04-20 2019-02-01 Tolero Pharmaceuticals, Inc. 通过线粒体分析预测对阿伏西地的应答
AU2016252771B2 (en) 2015-04-22 2021-12-16 Immunomedics, Inc. Isolation, detection, diagnosis and/or characterization of circulating Trop-2-positive cancer cells
EA035332B1 (ru) 2015-04-24 2020-05-28 ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей (№5) ЛИМИТЕД Полипептиды, нацеленные на слияние вич
CN107810197B (zh) 2015-04-24 2022-10-25 豪夫迈·罗氏有限公司 鉴定包含结合多肽的细菌的方法
WO2016172485A2 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Genentech, Inc. Multispecific antigen-binding proteins
EP3288964B1 (en) 2015-04-27 2024-02-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. High throughput bh3 profiling: a rapid and scalable technology to bh3 profile on low numbers of cells
JP6956639B2 (ja) 2015-05-01 2021-11-02 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 抗ｃｃｒ４抗体を用いてサイトカイン発現を媒介する方法
EP3288981A1 (en) 2015-05-01 2018-03-07 Genentech, Inc. Masked anti-cd3 antibodies and methods of use
CA2984892A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-itga3 antibodies, activatable anti-itga3 antibodies, and methods of use thereof
BR112017023862A2 (pt) 2015-05-04 2018-07-17 Cytomx Therapeutics Inc anticorpos anti-cd71, anticorpos anti-cd71 ativáveis, e métodos de uso destes
IL292798A (en) 2015-05-04 2022-07-01 Cytomx Therapeutics Inc Anti-cd166 antibodies, activatable anti-cd166 antibodies, preparations containing them and their uses
EP3291836A4 (en) 2015-05-06 2018-11-14 Janssen Biotech, Inc. Prostate specific membrane antigen (psma) bispecific binding agents and uses thereof
HK1248577A1 (zh) 2015-05-11 2018-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法
ES2835866T5 (es) 2015-05-12 2024-12-02 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
CN115043943A (zh) 2015-05-15 2022-09-13 综合医院公司 拮抗性抗肿瘤坏死因子受体超家族抗体
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
US9708412B2 (en) 2015-05-21 2017-07-18 Harpoon Therapeutics, Inc. Trispecific binding proteins and methods of use
HRP20201779T1 (hr) 2015-05-28 2021-01-22 Genentech, Inc. Stanični test za otkrivanje anti-cd3 homodimera
ES2789500T5 (es) 2015-05-29 2023-09-20 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
HK1250723A1 (zh) 2015-05-29 2019-01-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 人源化抗埃博拉病毒糖蛋白抗体和使用方法
AR105618A1 (es) 2015-05-29 2017-10-25 Genentech Inc Metilación del promotor del ligando al receptor de muerte programada (pd-l1) en cáncer
EP3303373B1 (en) 2015-05-30 2020-04-08 Molecular Templates, Inc. De-immunized, shiga toxin a subunit scaffolds and cell-targeting molecules comprising the same
TW201717935A (zh) 2015-06-03 2017-06-01 波士頓生醫公司 用於治療癌症的組成物和方法
NZ775762A (en) 2015-06-05 2025-02-28 Genentech Inc Anti-tau antibodies and methods of use
MX2017015937A (es) 2015-06-08 2018-12-11 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40 y antagonistas de unión al eje de pd-1.
JP2018521019A (ja) 2015-06-08 2018-08-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｏｘ４０抗体を使用して癌を治療する方法
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
DK3310814T5 (da) 2015-06-16 2024-10-07 Hoffmann La Roche Humaniserede og affinitetsmodnede antistoffer mod FcRH5 og fremgangsmåder til anvendelse
US10501545B2 (en) 2015-06-16 2019-12-10 Genentech, Inc. Anti-CLL-1 antibodies and methods of use
EP3916018A1 (en) 2015-06-16 2021-12-01 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
CN107787331B (zh) 2015-06-17 2022-01-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗her2抗体和使用方法
KR102689256B1 (ko) 2015-06-17 2024-07-30 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 사용하여 국소적 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법
US10774145B2 (en) 2015-06-17 2020-09-15 Allakos Inc. Methods and compositions for treating fibrotic diseases
HUE057952T2 (hu) 2015-06-24 2022-06-28 Hoffmann La Roche Anti-transzferrin receptor antitestek testreszabott affinitással
CN107531788B (zh) 2015-06-24 2022-06-21 豪夫迈·罗氏有限公司 对her2和血脑屏障受体特异性的三特异性抗体及使用方法
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
US10669528B2 (en) 2015-06-25 2020-06-02 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance
JP6980980B2 (ja) 2015-06-25 2021-12-15 イミューノメディクス、インコーポレイテッドImmunomedics, Inc. 抗ｈｌａ‐ｄｒまたは抗ｔｒｏｐ‐２抗体と微小管阻害剤、ｐａｒｐ阻害剤、ブルトンキナーゼ阻害剤またはホスホイノシチド３‐キナーゼ阻害剤との併用は癌の治療効果を有意に改善する
EP3313885A1 (en) 2015-06-29 2018-05-02 H. Hoffnabb-La Roche Ag Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation
EP3978525A1 (en) 2015-06-29 2022-04-06 Ventana Medical Systems, Inc. Materials and methods for performing histochemical assays for human pro-epiregulin and amphiregulin
KR102669726B1 (ko) 2015-07-13 2024-05-29 라이프 테크놀로지스 코포레이션 Cho 세포에서의 개선된 일시적 단백질 발현을 위한 시스템 및 방법
JP7083497B2 (ja) 2015-08-03 2022-06-13 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド がんの処置のための併用療法
TWI870789B (zh) 2015-08-04 2025-01-21 美商再生元醫藥公司 補充牛磺酸之細胞培養基及用法
HU231463B1 (hu) 2015-08-04 2024-01-28 Richter Gedeon Nyrt. Módszer rekombináns proteinek galaktóz tartalmának növelésére
UA123398C2 (uk) 2015-08-05 2021-03-31 Янссен Байотек, Інк. Виділене антагоністичне антитіло, яке специфічно зв'язує cd154, та фармацевтична композиція, яка його містить
US10509035B2 (en) 2015-08-07 2019-12-17 Gamamabs Pharma Sa Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
WO2018028647A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 Legend Biotech Usa Inc. Chimeric antigen receptors targeting bcma and methods of use thereof
DK3334747T5 (da) 2015-08-13 2024-10-07 Amgen Inc Ladet dybdefiltrering af antigenbindende proteiner
JP7007261B2 (ja) 2015-08-20 2022-01-24 アルブミディクス リミティド アルブミン変異体及びコンジュゲート
CN108026180B (zh) 2015-08-28 2022-06-07 豪夫迈·罗氏有限公司 抗羟腐胺赖氨酸抗体及其用途
US10935544B2 (en) 2015-09-04 2021-03-02 Obi Pharma, Inc. Glycan arrays and method of use
TWI799366B (zh) 2015-09-15 2023-04-21 美商建南德克公司 胱胺酸結骨架平臺
TWI811716B (zh) 2015-09-18 2023-08-11 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 治療發炎性疾病之方法
WO2017053469A2 (en) 2015-09-21 2017-03-30 Aptevo Research And Development Llc Cd3 binding polypeptides
CA2999369C (en) 2015-09-22 2023-11-07 Spring Bioscience Corporation Anti-ox40 antibodies and diagnostic uses thereof
CN108884147B (zh) 2015-09-23 2024-02-27 百时美施贵宝公司 结合磷脂酰肌醇蛋白聚糖3的基于纤连蛋白的支架分子
PE20181363A1 (es) 2015-09-23 2018-08-27 Genentech Inc Variantes optimizadas de anticuerpos anti-vegf
CN108290941A (zh) 2015-09-23 2018-07-17 百时美施贵宝公司 快解离速率的血清白蛋白结合性纤连蛋白iii型结构域
JP6955487B2 (ja) 2015-09-24 2021-10-27 アブビトロ， エルエルシー Ｈｉｖ抗体組成物および使用方法
CN108138204B (zh) 2015-09-25 2021-12-31 豪夫迈·罗氏有限公司 使用分选酶a生产硫酯的方法
WO2017050866A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel soluble sortase a
PE20181046A1 (es) 2015-09-25 2018-07-03 Genentech Inc Anticuerpos anti-tigit y metodos de uso
BR112018003594A2 (pt) 2015-09-25 2018-09-25 Hoffmann La Roche cadeia pesada de imunoglobulina recombinante, anticorpos, método de produção de conjugado e conjugados
CN108026560A (zh) 2015-09-25 2018-05-11 豪夫迈·罗氏有限公司 在低共熔溶剂中使用分选酶的转酰胺反应
EP3355914B1 (en) 2015-09-29 2024-03-06 The General Hospital Corporation A composition comprising bcg for reducing cholesterol.
BR112018006251A2 (pt) 2015-09-30 2018-10-16 Janssen Biotech Inc anticorpos antagonistas que se ligam especificamente a cd40 humano e métodos de uso
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
TWI873952B (zh) 2015-10-02 2025-02-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙特異性抗‐人類cd20/人類轉鐵蛋白受體抗體及使用方法
WO2017055404A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3
ES2895034T3 (es) 2015-10-02 2022-02-17 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-PD1 y procedimientos de uso
IL293708B2 (en) 2015-10-06 2026-04-01 Genentech Inc A method for treating multiple sclerosis
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11773106B2 (en) 2015-10-16 2023-10-03 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11207393B2 (en) 2015-10-16 2021-12-28 President And Fellows Of Harvard College Regulatory T cell PD-1 modulation for regulating T cell effector immune responses
SG10201913990RA (en) 2015-10-16 2020-03-30 Abbvie Inc PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US12365689B2 (en) 2015-10-16 2025-07-22 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10604577B2 (en) 2015-10-22 2020-03-31 Allakos Inc. Methods and compositions for treating systemic mastocytosis
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
HRP20220064T1 (hr) 2015-10-30 2022-04-15 F. Hoffmann - La Roche Ag Zglobno modificirani fragmenti protutijela i postupci za pripravu
PE20181326A1 (es) 2015-11-03 2018-08-20 Janssen Biotech Inc Anticuerpos que se unen especificamente a pd-1 y sus usos
CN118725134A (zh) 2015-11-08 2024-10-01 豪夫迈·罗氏有限公司 筛选多特异性抗体的方法
SI3383920T1 (sl) 2015-11-30 2024-06-28 The Regents Of The University Of California Dostava tumorsko specifičnega koristnega tovora in imunska aktivacija z uporabo humanega protitelesa, ki cilja visoko specifičen površinski antigen tumorskih celic
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
IL313608A (en) 2015-12-09 2024-08-01 Hoffmann La Roche Antibody against CD20 type II to reduce the formation of antibodies against drugs
WO2017106630A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
AR107078A1 (es) 2015-12-18 2018-03-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo antimiostatina, polipéptidos que contienen regiones fc variantes así como métodos de uso
HUE065073T2 (hu) 2015-12-18 2024-04-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-C5 antitestek és alkalmazási eljárások
JP7046814B2 (ja) 2015-12-30 2022-04-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド タンパク質製剤のためのトリプトファン誘導体の使用
CN115400220A (zh) 2015-12-30 2022-11-29 豪夫迈·罗氏有限公司 减少聚山梨酯降解的制剂
KR20180097615A (ko) 2016-01-08 2018-08-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd-1 축 결합 길항물질 및 항-cea/항-cd3 이중특이성 항체를 사용하는 cea-양성 암의 치료 방법
CN109073635A (zh) 2016-01-25 2018-12-21 豪夫迈·罗氏有限公司 用于测定t细胞依赖性双特异性抗体的方法
EP3411396A1 (en) 2016-02-04 2018-12-12 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
CN108601841A (zh) 2016-02-10 2018-09-28 免疫医疗公司 Abcg2抑制剂与sacituzumab govitecan(immu-132)的组合克服表达trop-2的癌中对sn-38的抗性
JP6821693B2 (ja) 2016-02-29 2021-01-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
EP3423491A1 (en) 2016-03-01 2019-01-09 H. Hoffnabb-La Roche Ag Obinutuzumab variants having altered cell death induction
EP3426693A4 (en) 2016-03-08 2019-11-13 Academia Sinica PROCESS FOR MODULAR SYNTHESIS OF N-GLYCANES AND ARRANGEMENTS THEREOF
EP4049665B1 (en) 2016-03-15 2025-03-12 The Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
US11767362B1 (en) 2016-03-15 2023-09-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of treating cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-GPC3 antibodies
JP7137474B2 (ja) 2016-03-15 2022-09-14 メルサナ セラピューティクス，インコーポレイティド ＮａＰｉ２ｂ標的化抗体－薬物コンジュゲート及びその使用方法
EP3430058A4 (en) 2016-03-15 2019-10-23 Generon (Shanghai) Corporation Ltd. MULTISPECIFIC FAB FUSION PROTEINS AND USES THEREOF
GB201604458D0 (en) 2016-03-16 2016-04-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against cancers
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
BR112018070097A2 (pt) 2016-03-29 2019-02-12 Obi Pharma, Inc. anticorpo, hibridoma, composição farmacêutica, método para tratar câncer em um indivíduo, método para inibir a proliferação de células cancerígenas, método para diagnosticar o câncer em um indivíduo, método para tratar um paciente humano, método para fazer imagens de um indivíduo, conjugado de fármaco-anticorpo (adc), método para tratar câncer, anticorpo biespecífico e método para preparar uma população de anticorpos homogêneos
EP3436578B1 (en) 2016-03-30 2022-01-19 F. Hoffmann-La Roche AG Improved sortase
BR112018070948A2 (pt) 2016-04-13 2019-01-29 Orimabs Ltd. anticorpos anti-psma e utilização dos mesmos
EP3865511A1 (en) 2016-04-14 2021-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-rspo3 antibodies and methods of use
JP6728392B2 (ja) 2016-04-15 2020-07-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 炎症性疾患の処置法
MX2018012472A (es) 2016-04-15 2019-08-12 Alpine Immune Sciences Inc Proteinas inmunomoduladoras variantes de ligando icos y sus usos.
MX2018012493A (es) 2016-04-15 2019-06-06 Genentech Inc Métodos para controlar y tratar el cáncer.
SMT202600033T1 (it) 2016-04-15 2026-03-09 Bioatla Inc Anticorpi anti-axl, frammenti di anticorpo e loro immunoconiugati e loro utilizzi
KR20190003958A (ko) 2016-04-15 2019-01-10 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 모니터링 방법
WO2017181152A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
KR102444717B1 (ko) 2016-04-15 2022-09-16 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 인간화 항-pacap 항체 및 그의 용도
JP2019522960A (ja) 2016-04-21 2019-08-22 アッヴィ・ステムセントルクス・エル・エル・シー 新規の抗ｂｍｐｒ１ｂ抗体及び使用方法
KR20230110820A (ko) 2016-04-22 2023-07-25 오비아이 파머 인코퍼레이티드 글로보 계열 항원을 통한 면역 활성화 또는 면역 조정에의한 암 면역요법
AU2017257254B2 (en) 2016-04-27 2022-02-24 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-Trop-2-SN-38 antibody drug conjugates for therapy of tumors relapsed/refractory to checkpoint inhibitors
WO2017191101A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 F. Hoffmann-La Roche Ag The contorsbody - a single chain target binder
JP7089483B2 (ja) 2016-05-11 2022-06-22 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 修飾された抗テネイシン抗体及び使用方法
PL3455261T3 (pl) 2016-05-13 2022-12-12 Bioatla, Inc. Przeciwciała anty-ror2, fragmenty przeciwciał, ich immunokoniugaty oraz ich zastosowania
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
EP3493844A4 (en) 2016-05-20 2021-03-24 Harpoon Therapeutics Inc. SINGLE DOMAIN SERUM ALBUMIN BINDING PROTEIN
US10994033B2 (en) 2016-06-01 2021-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Imaging methods using 18F-radiolabeled biologics
JP7016323B2 (ja) 2016-06-01 2022-02-21 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｐｄ－ｌ１結合ポリペプチドを用いるｐｅｔ造影
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
WO2018220099A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
SG11201810687SA (en) 2016-06-03 2018-12-28 Janssen Biotech Inc Serum albumin-binding fibronectin type iii domains
EP4549463A3 (en) 2016-06-17 2025-07-30 F. Hoffmann-La Roche AG Purification of multispecific antibodies
KR102376582B1 (ko) 2016-06-17 2022-03-18 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항-마이오스타틴 항체 및 사용 방법
JP2019524706A (ja) 2016-07-08 2019-09-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｕｃ１６陽性癌治療の応答性を評価するためのヒト精巣上体タンパク質４（ｈｅ４）の使用
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
BR112019001262A2 (pt) 2016-07-22 2019-05-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. anticorpos para o receptor do fator de necrose de tumor induzido por glicocorticoide (gitr) e métodos de uso dos mesmos
US20190330318A1 (en) 2016-07-25 2019-10-31 Biogen Ma Inc. Anti-hspa5 (grp78) antibodies and uses thereof
CN110072545A (zh) 2016-07-27 2019-07-30 台湾浩鼎生技股份有限公司 免疫原性/治疗性聚糖组合物及其用途
WO2018022945A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd112 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
WO2018022946A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd155 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
JP7062640B2 (ja) 2016-07-29 2022-05-06 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 抗ｃｄ１９抗体に対する抗イディオタイプ抗体
US11643456B2 (en) 2016-07-29 2023-05-09 Obi Pharma, Inc. Human antibodies, pharmaceutical compositions and methods
EP3494991A4 (en) 2016-08-05 2020-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha COMPOSITION FOR THE PROPHYLAXIS OR TREATMENT OF IL-8 RELATED DISEASES
WO2018027204A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
WO2018029124A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
US10947268B2 (en) 2016-08-12 2021-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods of purifying proteins
HRP20250718T1 (hr) 2016-08-15 2025-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Kromatografski postupak za kvantifikaciju neionskog surfaktanta u sastavu koji sadrži neionski surfaktant i polipeptid
CA3034057A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 CHO Pharma Inc. Antibodies, binding fragments, and methods of use
CN109790220A (zh) 2016-08-25 2019-05-21 豪夫迈·罗氏有限公司 与巨噬细胞激活剂组合的抗csf-1r抗体的间歇给药
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
WO2018045245A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Sirenas Llc Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
WO2018048939A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating or preventing zika virus infection
WO2018049248A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Icellhealth Consulting Llc Oncolytic virus equipped with bispecific engager molecules
EP3509616A1 (en) 2016-09-09 2019-07-17 H. Hoffnabb-La Roche Ag Selective peptide inhibitors of frizzled
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
CA3037144A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-pd-1 antibodies
CN109689682B (zh) 2016-09-19 2022-11-29 豪夫迈·罗氏有限公司 基于补体因子的亲和层析
DK3515478T3 (da) * 2016-09-21 2024-05-21 Nextcure Inc Antistoffer til SIGLEC-15 og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CA3038712A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018068201A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
EP3526252A2 (en) 2016-10-14 2019-08-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods of treating diseases with il-23a antibody
US11078298B2 (en) 2016-10-28 2021-08-03 Banyan Biomarkers, Inc. Antibodies to ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) and glial fibrillary acidic protein (GFAP) and related methods
WO2018081648A2 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Genentech, Inc. Anti-mic antibidies and methods of use
MY200695A (en) 2016-11-03 2024-01-11 Bristol Myers Squibb Co Activatable anti-ctla-4 antibodies and uses thereof
WO2018083535A1 (en) 2016-11-04 2018-05-11 Novimmune Sa Anti-cd19 antibodies and methods of use thereof
WO2018089829A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Fortis Therapeutics, Inc. Cd46-specific effector cells and uses thereof
CA3043277A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 The Regents Of The University Of California Anti-cd46 antibodies and methods of use
JP7784795B2 (ja) 2016-11-15 2025-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体による処置のための投与
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
EP4015532A1 (en) 2016-11-21 2022-06-22 cureab GmbH Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates
TWI822055B (zh) 2016-11-21 2023-11-11 台灣浩鼎生技股份有限公司 共軛生物分子、醫藥組成物及方法
WO2018102427A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
UA128383C2 (uk) 2016-12-07 2024-07-03 Дженентек, Інк. Антитіло до тау-білка та спосіб його застосування
MX2019006330A (es) 2016-12-07 2019-09-26 Genentech Inc Anticuerpos anti-tau y metodos de uso.
AU2017379847B2 (en) 2016-12-19 2022-05-26 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
CN110072553B (zh) 2016-12-22 2023-09-15 豪夫迈·罗氏有限公司 在抗pd-l1/pd1治疗失败之后抗csf-1r抗体与抗pd-l1抗体组合对肿瘤的治疗
TW201833140A (zh) 2017-01-09 2018-09-16 美商莫瑞麥克製藥公司 抗fgfr抗體及使用方法
EP3568468A4 (en) 2017-01-12 2020-12-30 Eureka Therapeutics, Inc. RECOMBINATION PRODUCTS TARGETING PEPTIDE HISTONE H3 / MHC COMPLEXES AND THEIR USES
JP6995127B2 (ja) 2017-02-10 2022-02-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗トリプターゼ抗体、その組成物、及びその使用
WO2018152496A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Compositions and methods for the diagnosis and treatment of zika virus infection
CA3054381A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 University Of Saskatchewan Egfr-binding agents and uses thereof
US20180271996A1 (en) 2017-02-28 2018-09-27 Mersana Therapeutics, Inc. Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates
TW201837467A (zh) 2017-03-01 2018-10-16 美商建南德克公司 用於癌症之診斷及治療方法
WO2018165619A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Cytomx Therapeutics, Inc. Cd147 antibodies, activatable cd147 antibodies, and methods of making and use thereof
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
SG11201907769XA (en) 2017-03-16 2019-09-27 Alpine Immune Sciences Inc Cd80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
EP3596116B1 (en) 2017-03-16 2023-09-06 Alpine Immune Sciences, Inc. Pd-l1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
KR20190141146A (ko) 2017-03-16 2019-12-23 알파인 이뮨 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-l2 변이체 면역조절 단백질 및 그의 용도
CN108467873B (zh) 2017-03-17 2020-03-13 百奥赛图江苏基因生物技术有限公司 一种cd132基因缺失的免疫缺陷动物模型的制备方法及应用
WO2018174274A1 (ja) 2017-03-24 2018-09-27 全薬工業株式会社 抗ＩｇＭ／Ｂ細胞表面抗原二重特異性抗体
JP2020512344A (ja) 2017-03-27 2020-04-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗ｉｌ−３６ｒ抗体併用治療
EP3600283A4 (en) 2017-03-27 2020-12-16 Immunomedics, Inc. TREATMENT OF TROP-2 EXPRESSIVE TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER WITH SACITUZUMAB GOVITECAN AND A RAD51 INHIBITOR
EP3601337A1 (en) 2017-03-28 2020-02-05 Genentech, Inc. Methods of treating neurodegenerative diseases
KR102317805B1 (ko) 2017-03-30 2021-10-27 이씨에스-프로가스트린 에스에이 전립선암을 검출하기 위한 조성물 및 방법
SG11201908996YA (en) 2017-03-30 2019-10-30 Ecs Progastrin Sa Compositions and methods for detecting lung cancer
CN108588126B (zh) 2017-03-31 2020-04-10 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 Cd47基因人源化改造动物模型的制备方法及应用
MX2019011769A (es) 2017-04-03 2019-11-07 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a steap-1.
US10799597B2 (en) 2017-04-03 2020-10-13 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy
TW201841916A (zh) 2017-04-12 2018-12-01 美商麥珍塔治療學股份有限公司 芳香烴受體拮抗劑及其用途
WO2018191389A1 (en) 2017-04-12 2018-10-18 Roche Sequencing Solutions, Inc. A method for sequencing reaction with tagged nucleoside obtained via pictet spengler reaction
EP3615569A1 (en) 2017-04-25 2020-03-04 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies and methods for the diagnosis and treatment of epstein barr virus infection
EP3615574A4 (en) 2017-04-26 2021-02-24 Eureka Therapeutics, Inc. SPECIFIC GLYPICAN 3 RECOGNIZING CONSTRUCTS AND THEIR USE
SG11201909395TA (en) 2017-04-27 2019-11-28 Tesaro Inc Antibody agents directed against lymphocyte activation gene-3 (lag-3) and uses thereof
TWI897843B (zh) 2017-05-03 2025-09-21 美商必治妥美雅史谷比公司 結合至肌肉生長抑制素以纖維連接蛋白為主之支架結構域蛋白質的穩定調配物
EP3618868A4 (en) 2017-05-05 2021-02-24 Allakos Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING ALLERGIC EYE DISEASES
EP3621994A4 (en) 2017-05-12 2020-12-30 Harpoon Therapeutics, Inc. MESOTHELIN BINDING PROTEINS
WO2018213424A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
US11260117B2 (en) 2017-05-26 2022-03-01 Novimmune Sa Anti-CD47 x anti-mesothelin antibodies and methods of use thereof
CN110914302A (zh) 2017-06-01 2020-03-24 赛托姆克斯治疗学股份有限公司 可活化抗pdl1抗体及其使用方法
US10793634B2 (en) 2017-06-09 2020-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-TrkB antibodies
WO2019018629A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services ANTIBODIES AND METHODS FOR DIAGNOSING AND TREATING INFECTION WITH HEPATITIS B VIRUS
JP2020530554A (ja) 2017-07-20 2020-10-22 シートムエックス セラピューティクス，インコーポレイテッド 活性化抗体の特性を定性的および／または定量的に分析する方法およびその使用
JP7760242B2 (ja) 2017-07-21 2025-10-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療法及び診断法
IL272418B2 (en) 2017-08-08 2024-09-01 Hoffmann La Roche Abinotuzumab treatment of a new subgroup of DLBCL patients
CA3072267A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 University Of Saskatchewan Her3 binding agents and uses thereof
MX2020000903A (es) 2017-08-11 2020-07-22 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd8 y usos de los mismos.
US10759865B2 (en) 2017-08-22 2020-09-01 Eyal Levit Treatment of diabetes mellitus
US11672877B2 (en) 2017-08-23 2023-06-13 Wayne State University In vivo immunoimaging of interferon-gamma
WO2019046652A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Cytomx Therapeutics, Inc. ANTI-CD166 ACTIVABLE ANTIBODIES, AND METHODS OF USE
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
EP3681996B1 (en) 2017-09-15 2024-08-07 King's College London Compositions and methods for enhancing gamma delta t cells in the gut
EP3694552A1 (en) 2017-10-10 2020-08-19 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibodies and uses thereof
JP7749319B2 (ja) 2017-10-10 2025-10-06 アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド Ｃｔｌａ－４変異型免疫調節タンパク質およびそれらの使用
AU2018347521A1 (en) 2017-10-12 2020-05-07 Immunowake Inc. VEGFR-antibody light chain fusion protein
MX2020003915A (es) 2017-10-13 2020-10-08 Harpoon Therapeutics Inc Proteinas trispecificas y metodos de uso.
IL315737A (en) 2017-10-13 2024-11-01 Harpoon Therapeutics Inc B-cell maturation antigen-binding proteins
PL3691692T3 (pl) 2017-10-14 2021-07-19 Abbvie Inc. Koniugaty lek-aktywowalne przeciwciało anty-cd71 i sposoby ich wykorzystania
EP3694885A1 (en) 2017-10-14 2020-08-19 CytomX Therapeutics, Inc. Antibodies, activatable antibodies, bispecific antibodies, and bispecific activatable antibodies and methods of use thereof
BR112020007542A2 (pt) 2017-10-18 2020-12-01 Alpine Immune Sciences, Inc. proteínas imunomoduladoras ligantes de icos variantes e composições e métodos relacionados
EP3697813A1 (en) 2017-10-20 2020-08-26 H. Hoffnabb-La Roche Ag Copy protection for antibodies
JP7438942B2 (ja) 2017-10-30 2024-02-27 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 単一特異性抗体から多重特異性抗体をインビボ生成させるための方法
US20190314407A1 (en) 2017-10-31 2019-10-17 Magenta Therapeutics Inc. Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells
EP3703715A1 (en) 2017-10-31 2020-09-09 Magenta Therapeutics, Inc. Compositions and methods for hematopoietic stem and progenitor cell transplant therapy
MX2020004196A (es) 2017-11-01 2020-11-09 Hoffmann La Roche Trifab-contorsbody.
SG11202003501XA (en) 2017-11-01 2020-05-28 Juno Therapeutics Inc Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
WO2019086394A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag The compbody - a multivalent target binder
TW201923089A (zh) 2017-11-06 2019-06-16 美商建南德克公司 癌症之診斷及治療方法
EP4640703A3 (en) 2017-11-14 2026-04-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-c1s antibodies and methods of use
WO2019110662A1 (en) 2017-12-05 2019-06-13 Progastrine Et Cancers S.À R.L. Combination therapy between anti-progastrin antibody and immunotherapy to treat cancer
US20240239877A1 (en) 2017-12-18 2024-07-18 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Antigen binding polypeptides
WO2019126536A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Alexion Pharmaceuticals Inc. Humanized anti-cd200 antibodies and uses thereof
WO2019126133A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations of anti-cd200 antibodies
MX2020006119A (es) 2017-12-21 2020-08-24 Hoffmann La Roche Anticuerpos de union a hla-a2/wt1.
JP7314146B2 (ja) 2017-12-28 2023-07-25 中外製薬株式会社 細胞傷害誘導治療剤
CN117050184A (zh) 2017-12-28 2023-11-14 南京传奇生物科技有限公司 针对tigit的单域抗体和其变体
EP3731864A1 (en) 2017-12-29 2020-11-04 F. Hoffmann-La Roche SA Anti-vegf antibodies and methods of use
AU2019205273B2 (en) 2018-01-03 2024-04-04 Alpine Immune Sciences, Inc. Multi-domain immunomodulatory proteins and methods of use thereof
US20200338132A1 (en) 2018-01-03 2020-10-29 Magenta Therapeutics Inc. Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells and treatment of inherited metabolic disorders
EP3735467A4 (en) 2018-01-05 2021-12-01 Ottawa Hospital Research Institute MODIFIED VACCINE VECTORS
US12247060B2 (en) 2018-01-09 2025-03-11 Marengo Therapeutics, Inc. Calreticulin binding constructs and engineered T cells for the treatment of diseases
CN111699200B (zh) 2018-01-15 2023-05-26 南京传奇生物科技有限公司 针对pd-1的单域抗体和其变体
EP3740505A1 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Lakepharma Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
IL325995A (en) 2018-02-08 2026-03-01 Genentech Inc Bispecific antigen binding molecules and methods of use
TWI829667B (zh) 2018-02-09 2024-01-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合gprc5d之抗體
CN111836831A (zh) 2018-02-26 2020-10-27 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药
WO2019168897A2 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating cancer using combinations of anti-btnl2 and immune checkpoint blockade agents
WO2019173771A1 (en) 2018-03-09 2019-09-12 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cd147 antibodies and methods of making and use thereof
EP3765517A1 (en) 2018-03-14 2021-01-20 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
EP3765522A4 (en) 2018-03-14 2022-05-18 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. ANTI-CLAUDIN 18.2 ANTIBODIES
CN112119090B (zh) 2018-03-15 2023-01-13 中外制药株式会社 对寨卡病毒具有交叉反应性的抗登革热病毒抗体及使用方法
EP3774882A1 (en) 2018-03-29 2021-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of purifying monomeric monoclonal antibodies
JP2021519073A (ja) 2018-03-29 2021-08-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 哺乳動物細胞におけるラクトジェニック活性の制御
TW202003567A (zh) 2018-03-30 2020-01-16 大陸商南京傳奇生物科技有限公司 針對lag-3之單一結構域抗體及其用途
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
IT201800004253A1 (it) 2018-04-05 2019-10-05 Composizioni e metodi per il trattamento della tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica dominante ereditaria.
JP7429192B2 (ja) 2018-04-06 2024-02-07 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｈｈｌａ２受容体としてのｋｉｒ３ｄｌ３、抗ｈｈｌａ２抗体、およびその使用
CR20250325A (es) 2018-04-13 2025-08-29 Genentech Inc Formulaciones inmunoconjugadas anti-cd79b estables (divisional expediente 2020-0550)
JP7436383B2 (ja) 2018-04-18 2024-02-21 ユーシーエル ビジネス リミテッド 操作された調節性ｔ細胞
AR114789A1 (es) 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
WO2019213416A1 (en) 2018-05-02 2019-11-07 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Antibodies and methods for the diagnosis, prevention, and treatment of epstein barr virus infection
AU2019271148B9 (en) 2018-05-14 2025-05-29 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable interleukin-2 polypeptides and methods of use thereof
WO2019222296A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable interleukin 12 polypeptides and methods of use thereof
PE20211916A1 (es) 2018-05-24 2021-09-28 Janssen Biotech Inc Agentes aglutinantes del psma y usos de estos
WO2019241758A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Alpine Immune Sciences, Inc. Pd-1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
US11993661B2 (en) 2018-06-18 2024-05-28 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting prostate-specific membrane antigen (PSMA) and uses thereof
TW202504930A (zh) 2018-06-27 2025-02-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法
WO2020006347A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-cd40 antibodies for use in treating autoimmune disease
CA3105448A1 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Elstar Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
MX2021000745A (es) 2018-07-20 2021-03-26 Surface Oncology Inc Composiciones anti-cd112r y metodos.
SG11202013248YA (en) 2018-07-31 2021-02-25 Amgen Inc Pharmaceutical formulations of masked antibodies
KR102898177B1 (ko) 2018-08-08 2025-12-10 제넨테크, 인크. 단백질 제제를 위한 트립토판 유도체 및 l-메티오닌의 용도
MA53272A (fr) 2018-08-10 2021-11-17 Amgen Inc Procédé de préparation d'une formulation pharmaceutique d'anticorps
KR102259473B1 (ko) 2018-08-10 2021-06-02 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항cd137 항원 결합 분자 및 그의 사용
CA3110513A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Dosing strategy that mitigates cytokine release syndrome for cd3/c20 bispecific antibodies
US20210347848A1 (en) 2018-08-31 2021-11-11 ALX Oncology Inc. Decoy polypeptides
JP2021536458A (ja) 2018-09-04 2021-12-27 マジェンタ セラピューティクス インコーポレイテッドMagenta Therapeutics, Inc. アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト及び使用方法
EP3847196A4 (en) 2018-09-07 2023-01-04 ITabMed (HK) Limited BISPECIFIC ANTIGEN BINDING PROTEINS AND USES THEREOF
EP3850013A4 (en) 2018-09-10 2022-10-05 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AGAINST CLL1 AND USES THEREOF
EP3853252A1 (en) 2018-09-18 2021-07-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof
AU2019342099A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
US12195544B2 (en) 2018-09-21 2025-01-14 Harpoon Therapeutics, Inc. EGFR binding proteins and methods of use
KR102739487B1 (ko) 2018-09-21 2024-12-10 제넨테크, 인크. 3중-음성 유방암에 대한 진단 방법
US10815311B2 (en) 2018-09-25 2020-10-27 Harpoon Therapeutics, Inc. DLL3 binding proteins and methods of use
US20220002370A1 (en) 2018-09-27 2022-01-06 Xilio Development, Inc. Masked cytokine polypeptides
CN113164780A (zh) 2018-10-10 2021-07-23 泰洛斯治疗公司 抗lap抗体变体及其用途
WO2020076776A1 (en) 2018-10-10 2020-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for membrane gas transfer in high density bioreactor culture
WO2020080715A1 (ko) 2018-10-15 2020-04-23 연세대학교 산학협력단 생산성이 향상된 항체 및 이의 제조방법
WO2020081493A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
MX2021004684A (es) 2018-10-23 2021-06-04 Glycardial Diagnostics S L Anticuerpos especificos para apoj glucosilada y usos de los mismos.
RU2724469C2 (ru) 2018-10-31 2020-06-23 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Моноклональное антитело, которое специфически связывается с cd20
US20220023439A1 (en) 2018-11-02 2022-01-27 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable anti-cd166 antibodies and methods of use thereof
HU231514B1 (hu) 2018-11-07 2024-07-28 Richter Gedeon Nyrt. Sejttenyészetben előállított rekombináns glikoprotein glikozilációs mintázatának megváltoztatására szolgáló módszer
JP2022513082A (ja) 2018-11-19 2022-02-07 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 免疫応答を調節するためのＩＲＥ１α－ＸＢＰ１シグナル伝達経路バイオマーカーの使用
JP7699542B2 (ja) 2018-11-20 2025-06-27 コーネル ユニバーシティー 放射線核種の大環状錯体およびがんの放射線療法におけるそれらの使用
CA3120868A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd86 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
CA3120327A1 (en) 2018-12-06 2020-06-11 Cytomx Therapeutics, Inc. Matrix metalloprotease-cleavable and serine or cysteine protease-cleavable substrates and methods of use thereof
BR112021010908A2 (pt) 2018-12-06 2021-08-31 Genentech, Inc. Método para tratamento de linfoma difuso de grandes células b, kit e imunoconjugado
EP3893916A4 (en) 2018-12-11 2023-03-29 Q32 Bio Inc. FUSION PROTEIN CONSTRUCTS FOR A COMPLEMENT-ASSOCIATED DISEASE
AR117453A1 (es) 2018-12-20 2021-08-04 Genentech Inc Fc de anticuerpos modificados y métodos para utilizarlas
KR102910209B1 (ko) 2018-12-21 2026-01-09 제넨테크, 인크. 세포사멸에 내성인 세포주를 사용한 폴리펩티드 생산 방법
CR20210330A (es) 2018-12-21 2021-07-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS QUE SE UNEN A CD3 (Divisional 2021-0325)
WO2020132810A1 (en) 2018-12-24 2020-07-02 Generon (Shanghai) Corporation Ltd. Multispecific antigen binding proteins capable of binding cd19 and cd3, and use thereof
CA3122773A1 (en) 2018-12-26 2020-07-02 Xilio Development, Inc. Anti-ctla4 antibodies and methods of use thereof
BR112021014276A2 (pt) 2019-01-22 2021-09-28 Genentech, Inc. Anticorpos iga isolados, moléculas de fusão igg-iga isoladas, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, para tratar um indivíduo, para aumentar a expressão de dímeros, trímeros ou tetrâmeros, para aumentar a produção de polímeros, para aumentar a produção de dímeros, para aumentar a produção de um polímero, para diminuir a produção de polímeros, para aumentar a expressão transitória de um anticorpo, para expressar dímeros de moléculas de fusão, para expressar dímeros, trímeros ou tetrâmeros, para purificar um anticorpo, para purificar um estado oligomérico de um anticorpo, composição farmacêutica e uso do anticorpo
KR102794884B1 (ko) 2019-01-23 2025-04-15 제넨테크, 인크. 진핵 숙주 세포에서 다합체 단백질을 생산하는 방법
WO2020153467A1 (ja) 2019-01-24 2020-07-30 中外製薬株式会社 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体
SG11202107976SA (en) 2019-01-29 2021-08-30 Juno Therapeutics Inc Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
WO2020160458A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Avrobio, Inc. Compositions and methods for treating neurocognitive disorders
WO2020161214A1 (en) 2019-02-07 2020-08-13 Sanofi Use of anti-ceacam5 immunoconjugates for treating lung cancer
EP3693023A1 (en) 2019-02-11 2020-08-12 Sanofi Use of anti-ceacam5 immunoconjugates for treating lung cancer
US12599668B2 (en) 2019-02-20 2026-04-14 Harbour Antibodies Bv Antibodies
GB2599228B (en) 2019-02-21 2024-02-07 Marengo Therapeutics Inc Multifunctional molecules that bind to T cell related cancer cells and uses thereof
CN119039441A (zh) 2019-02-21 2024-11-29 马伦戈治疗公司 与nkp30结合的抗体分子及其用途
EP3931563A4 (en) 2019-02-26 2022-12-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. BH3 DYNAMIC PROFILING FOR LIVING CELL IMAGING
WO2020176672A1 (en) 2019-02-26 2020-09-03 Cytomx Therapeutics, Inc. Combined therapies of activatable immune checkpoint inhibitors and conjugated activatable antibodies
WO2020176748A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies
CA3131953A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof
IL286100B2 (en) 2019-03-08 2024-12-01 Boehringer Ingelheim Int Anti-il-36r antibody formulations
EP3938403A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 F. Hoffmann-La Roche AG Treatment of cancer with her2xcd3 bispecific antibodies in combination with anti-her2 mab
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
CN114096559B (zh) 2019-03-27 2026-03-20 蒂嘉特克斯公司 工程化iga抗体及其使用方法
US12174161B2 (en) 2019-03-29 2024-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Methods of measuring hydrophobicity of chromatographic resins
HU231498B1 (hu) 2019-04-04 2024-05-28 Richter Gedeon Nyrt Immunglobulinok affinitás kromatográfiájának fejlesztése kötést megelőző flokkulálás alkalmazásával
JP7813582B2 (ja) 2019-04-18 2026-02-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体力価試験
BR112021020867A2 (pt) 2019-04-19 2022-01-04 Genentech Inc Anticorpos, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, usos do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo com câncer e método para reduzir a depuração
US11591395B2 (en) 2019-04-19 2023-02-28 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating prostate cancer with an anti-PSMA/CD3 antibody
CN114007643A (zh) 2019-04-19 2022-02-01 中外制药株式会社 识别抗体改变部位的嵌合受体
EP3962529A4 (en) 2019-04-30 2023-11-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating cancer using combinations of anti-cx3cr1 and immune checkpoint blockade agents
WO2020225400A1 (en) 2019-05-09 2020-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-sema3a antibodies and their uses for treating eye or ocular diseases
AU2020275415B2 (en) 2019-05-14 2026-01-15 Genentech, Inc. Methods of using anti-CD79B immunoconjugates to treat follicular lymphoma
EP3969035A4 (en) 2019-05-14 2023-06-21 Werewolf Therapeutics, Inc. SEPARATION UNITS AND METHODS AND THEIR USE
EP4696320A2 (en) 2019-05-15 2026-02-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-c1s antibody
AR119264A1 (es) 2019-06-05 2021-12-09 Genentech Inc Método para reutilización de cromatografía
EP3983447A4 (en) 2019-06-14 2023-06-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against muc1 and methods of use thereof
EP3986917A1 (en) 2019-06-20 2022-04-27 CSPC Megalith Biopharmaceutical Co., Ltd. Modified il-2 proteins, peg conjugates, and uses thereof
TWI877179B (zh) 2019-06-27 2025-03-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗-angpt2抗體
MX2022000111A (es) 2019-07-10 2022-02-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Moleculas de union a claudina-6 y usos de las mismas.
WO2021010326A1 (ja) 2019-07-12 2021-01-21 中外製薬株式会社 抗変異型ｆｇｆｒ３抗体およびその使用
AR119393A1 (es) 2019-07-15 2021-12-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a nkg2d
WO2021014389A1 (en) 2019-07-24 2021-01-28 H. Lundbeck A/S Anti-mglur5 antibodies and uses thereof
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
CA3248329A1 (en) 2019-07-31 2025-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to gprc5d
CN114174338A (zh) 2019-07-31 2022-03-11 豪夫迈·罗氏有限公司 与gprc5d结合的抗体
DE102019121007A1 (de) 2019-08-02 2021-02-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Antigenbindende Proteine, die spezifisch an MAGE-A binden
US20210032370A1 (en) 2019-08-02 2021-02-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Recruiting agent further binding an mhc molecule
JP7181438B2 (ja) 2019-08-06 2022-11-30 アプリノイア セラピューティクス リミテッド 病理学的タウ種に結合する抗体及びその使用
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
TWI873176B (zh) 2019-09-04 2025-02-21 美商建南德克公司 Ｃｄ８結合劑及其用途
TW202535466A (zh) 2019-09-09 2025-09-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗-il-23p19抗體調配物
PH12022550646A1 (en) 2019-09-18 2023-04-03 Genentech Inc Anti-klk7 antibodies, anti-klk5 antibodies, multispecific anti-klk5/klk7 antibodies, and methods of use
JP2022548310A (ja) 2019-09-23 2022-11-17 シートムエックス セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗ｃｄ４７抗体、活性化可能抗ｃｄ４７抗体、およびその使用方法
TWI859339B (zh) 2019-09-24 2024-10-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗nrp1a抗體及其用於治療眼或眼部疾病之用途
JP2022548978A (ja) 2019-09-27 2022-11-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬
EP4017542A1 (en) 2019-10-04 2022-06-29 Tae Life Sciences Antibody compositions comprising fc mutations and site-specific conjugation properties
WO2021076196A1 (en) 2019-10-18 2021-04-22 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
US12297451B1 (en) 2019-10-25 2025-05-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Cell culture medium
KR20220092580A (ko) 2019-11-06 2022-07-01 제넨테크, 인크. 혈액암의 치료를 위한 진단과 치료 방법
MX2022005666A (es) 2019-11-14 2022-10-07 Werewolf Therapeutics Inc Polipeptidos de citocina activables y metodos de uso de los mismos.
CA3152314A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Andrea ALLMENDINGER Prevention of visible particle formation in aqueous protein solutions
CN115916817A (zh) 2019-12-06 2023-04-04 朱诺治疗学股份有限公司 针对bcma靶向结合结构域的抗独特型抗体及相关组合物和方法
EP4069742A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to gprc5d-targeted binding domains and related compositions and methods
WO2021119505A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Genentech, Inc. Anti-ly6g6d antibodies and methods of use
KR20220100963A (ko) 2019-12-18 2022-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 Hla-a2/mage-a4에 결합하는 항체
CN115175691B (zh) 2019-12-18 2026-02-10 Aro生物疗法公司 结合血清白蛋白的纤连蛋白iii型结构域及其应用
KR20220118527A (ko) 2019-12-23 2022-08-25 제넨테크, 인크. 아포지질단백질 l1-특이적 항체 및 이용 방법
UA128549C2 (uk) 2019-12-27 2024-08-07 Чугаі Сейяку Кабусікі Кайся Антитіло до ctla-4 та його застосування
AU2020416273A1 (en) 2020-01-03 2022-07-28 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-TCR antibody molecules and uses thereof
WO2021141996A1 (en) 2020-01-06 2021-07-15 Cytomx Therapeutics, Inc. Single- and multi-chain polypeptides that bind specifically to cd3 epsilon
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
EP4090365A1 (en) 2020-01-15 2022-11-23 Immatics Biotechnologies GmbH Antigen binding proteins specifically binding prame
EP4093513A4 (en) 2020-01-24 2024-05-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of biomarkers for improving immunotherapy
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
EP4096713A1 (en) 2020-01-31 2022-12-07 Seagen Inc. Anti-cd30 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of non-hodgkin lymphoma
TWI895351B (zh) 2020-02-12 2025-09-01 日商中外製藥股份有限公司 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子
WO2021174045A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Radiolabeled fibronectin based scaffolds and antibodies and theranostic uses thereof
KR20220148235A (ko) 2020-02-28 2022-11-04 젠자임 코포레이션 최적화된 약물 접합을 위한 변형된 결합 폴리펩티드
GB202003632D0 (en) 2020-03-12 2020-04-29 Harbour Antibodies Bv SARS-Cov-2 (SARS2, COVID-19) antibodies
PE20230252A1 (es) 2020-03-13 2023-02-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-interleucina-33 y sus usos de estos
CN117551194A (zh) 2020-03-19 2024-02-13 基因泰克公司 同种型选择性抗TGF-β抗体及使用方法
JP2023518841A (ja) 2020-03-26 2023-05-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 宿主細胞タンパク質が減少した修飾哺乳動物細胞
WO2021202727A2 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Repertoire Immune Medicines, Inc. Barcodable exchangeable peptide-mhc multimer libraries
US12523662B2 (en) 2020-04-02 2026-01-13 Seattle Children's Hospital Antibodies that specifically bind peptides associated with the primary immunodeficiencies: Wiskott-Aldrich syndrome and x-linked agammaglobulinemia
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
US20230272056A1 (en) 2020-04-09 2023-08-31 Merck Sharp & Dohme Llc Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
WO2021207669A1 (en) 2020-04-10 2021-10-14 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cytokine constructs and related compositions and methods
MX2022013406A (es) 2020-04-24 2022-11-14 Sanofi Sa Combinaciones antitumorales que contienen productos conjugados de anticuerpos anti-ceacam5 y cetuximab.
CN115916822A (zh) 2020-04-24 2023-04-04 基因泰克公司 使用抗CD79b免疫缀合物的方法
AU2021258464A1 (en) 2020-04-24 2023-01-05 Sanofi Antitumor combinations containing anti-CEACAM5 antibody conjugates, trifluridine and tipiracil
CA3181005A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody conjugates and folfox
EP4138924A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody conjugates and folfiri
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
EP4146797A1 (en) 2020-05-06 2023-03-15 Orchard Therapeutics (Europe) Limited Treatment for neurodegenerative diseases
CN115605184A (zh) 2020-05-15 2023-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司（Ch） 防止胃肠外蛋白质溶液中的可见颗粒形成
EP4153130A1 (en) 2020-05-19 2023-03-29 F. Hoffmann-La Roche AG The use of chelators for the prevention of visible particle formation in parenteral protein solutions
GB202007842D0 (en) 2020-05-26 2020-07-08 Quell Therapeutics Ltd Polypeptide useful in adoptive cell therapy
CR20220596A (es) 2020-05-26 2023-01-23 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-pd-1
MX2022015651A (es) 2020-06-11 2023-01-16 Genentech Inc Conjugados de nanolipoproteina-polipeptido y composiciones, sistemas y procedimientos mediante el uso de los mismos.
JP2023529206A (ja) 2020-06-12 2023-07-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がん免疫療法のための方法及び組成物
AU2021293038A1 (en) 2020-06-16 2023-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
KR20230024368A (ko) 2020-06-18 2023-02-20 제넨테크, 인크. 항-tigit 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용한 치료
PE20230835A1 (es) 2020-06-19 2023-05-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3
WO2021255155A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and cd19
WO2021255146A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and cea
PH12022553489A1 (en) 2020-06-19 2024-04-22 Hoffmann La Roche Antibodies binding to cd3 and folr1
CA3184747A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Genentech, Inc. Apoptosis resistant cell lines
US20240409617A1 (en) 2020-07-03 2024-12-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Multispecific coronavirus antibodies
CN116133689A (zh) 2020-07-07 2023-05-16 豪夫迈·罗氏有限公司 作为治疗性蛋白质制剂的稳定剂的替代表面活性剂
KR20230035576A (ko) 2020-07-07 2023-03-14 비온테크 에스이 Hpv 양성 암 치료용 rna
KR20230050336A (ko) 2020-07-10 2023-04-14 인스티튜트 내셔널 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 (인 썸) 뇌전증을 치료하기 위한 방법과 조성물
TW202204895A (zh) 2020-07-13 2022-02-01 美商建南德克公司 預測多肽免疫性的基於細胞之方法
JP7846667B2 (ja) 2020-07-16 2026-04-15 レジェンド バイオテック アイルランド リミテッド Ｃｄ２０結合分子及びその使用
PH12023550112A1 (en) 2020-07-17 2024-06-24 Genentech Inc Anti-notch2 antibodies and methods of use
WO2022020353A2 (en) 2020-07-20 2022-01-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for treatment and prevention of coronavirus infection
EP4192868A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to ror1-targeted binding domains and related compositions and methods
EP4192942A1 (en) 2020-08-07 2023-06-14 Genentech, Inc. T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity
EP4192511A1 (en) 2020-08-07 2023-06-14 Fortis Therapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting cd46 and methods of use thereof
BR112023002123A2 (pt) 2020-08-07 2023-03-07 Genentech Inc Proteína de fusão fc, ácidos nucleicos isolados, método de produção da proteína de fusão fc, formulação farmacêutica, métodos para expandir o número de células dendríticas (dcs) em um indivíduo e para tratar um câncer, proteína fc sem efetora e anticorpo
IL300534A (en) 2020-08-11 2023-04-01 Kanaph Therapeutics Inc A fusion protein containing 12-il and an anti-fap antibody, and its use
GB202013477D0 (en) 2020-08-27 2020-10-14 Quell Therapeutics Ltd Nucleic acid constructs for expressing polypeptides in cells
CA3192344A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Genentech, Inc. Crispr/cas9 multiplex knockout of host cell proteins
AU2021335257A1 (en) 2020-09-04 2023-03-09 Merck Patent Gmbh Anti-CEACAM5 antibodies and conjugates and uses thereof
CN116406291A (zh) 2020-10-05 2023-07-07 基因泰克公司 用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
US12006550B2 (en) 2020-10-12 2024-06-11 University Of South Carolina Targeting treatment for ADAM30 in pathological cells
AR123855A1 (es) 2020-10-20 2023-01-18 Genentech Inc Anticuerpos anti-mertk conjugados con peg y métodos de uso
WO2022087154A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Repertoire Immune Medicines, Inc. Mhc class ii peptide multimers and uses thereof
AU2021374594B2 (en) 2020-11-04 2026-03-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
TWI874719B (zh) 2020-11-04 2025-03-01 美商建南德克公司 用抗cd20/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥
JP7716473B2 (ja) 2020-11-04 2025-07-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体の皮下投薬
IL302412A (en) 2020-11-06 2023-06-01 Novartis Ag Anti-CD19 and B-cell targeting agent combination therapy for the treatment of B-cell malignancies
AU2021379882A1 (en) 2020-11-10 2023-06-29 Sanofi Ceacam5 antibody-drug conjugate formulation
WO2022115865A2 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Xilio Development, Inc. Tumor-specific cleavable linkers
WO2022116877A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Shanghai Henlius Biotech, Inc. ANTI-GARP/TGFβ ANTIBODIES AND METHODS OF USE
MX2023007133A (es) 2020-12-17 2023-06-27 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de estos.
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022140797A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Immunowake Inc. Immunocytokines and uses thereof
US20250282870A1 (en) 2021-01-20 2025-09-11 Bioentre Llc Ctla4-binding proteins and methods of treating cancer
JP2024503933A (ja) 2021-01-27 2024-01-29 イノベント バイオロジクス（スーチョウ）カンパニー，リミティド Ｃｄ１６ａに対する単一ドメイン抗体およびその使用
EP4284838A2 (en) 2021-01-28 2023-12-06 Janssen Biotech, Inc. Psma binding proteins and uses thereof
WO2022169872A1 (en) 2021-02-03 2022-08-11 Genentech, Inc. Multispecific binding protein degrader platform and methods of use
CN117062836A (zh) 2021-02-05 2023-11-14 勃林格殷格翰国际有限公司 抗il1rap抗体
EP4301467A1 (en) 2021-03-01 2024-01-10 Xilio Development, Inc. Combination of ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
CA3209364A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Jennifer O'neil Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
IL305758A (en) 2021-03-10 2023-11-01 Immunowake Inc Immunomodulatory compounds and their uses
WO2022192647A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Genentech, Inc. Anti-klk7 antibodies, anti-klk5 antibodies, multispecific anti-klk5/klk7 antibodies, and methods of use
BR112023018735A2 (pt) 2021-03-16 2023-11-28 Cytomx Therapeutics Inc Construtos de citocinas ativáveis mascarados e composições e métodos relacionados
US12448444B2 (en) 2021-03-22 2025-10-21 Novimmune Sa Bispecific antibodies targeting CD47 and PD-L1 and methods of use thereof
IL305828A (en) 2021-03-22 2023-11-01 Novimmune Sa Bispecific antibodies targeting CD47 and PD-L1 and methods of using them
EP4314049A1 (en) 2021-03-25 2024-02-07 Dynamicure Biotechnology LLC Anti-igfbp7 constructs and uses thereof
US20240209080A1 (en) 2021-04-10 2024-06-27 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
EP4326855A1 (en) 2021-04-19 2024-02-28 Genentech, Inc. Modified mammalian cells
CA3216459A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
TW202244059A (zh) 2021-04-30 2022-11-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
CA3213632A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
US20240262917A1 (en) 2021-05-06 2024-08-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against alk and methods of use thereof
IL308296A (en) 2021-05-07 2024-01-01 Viela Bio Inc Use of anti-CD19 antibody to treat myasthenia gravis
WO2022239720A1 (ja) 2021-05-10 2022-11-17 公益財団法人川崎市産業振興財団 抗原への結合親和性を低減させた抗体
IL308351A (en) 2021-05-12 2024-01-01 Genentech Inc Methods for using anti-CD79B immunoconjugates to treat diffuse large B-cell lymphoma
CN117396599A (zh) 2021-05-21 2024-01-12 基因泰克公司 用于生产目的重组产物的经修饰的细胞
TW202306994A (zh) 2021-06-04 2023-02-16 日商中外製藥股份有限公司 抗ddr2抗體及其用途
AU2021449810A1 (en) 2021-06-08 2023-12-07 Xyphos Biosciences Inc. Antibody-nkg2d ligand domain fusion protein
US20240280561A1 (en) 2021-06-08 2024-08-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating and/or identifying an agent for treating intestinal cancers
CN117412768A (zh) 2021-06-08 2024-01-16 修普霍斯生物科学有限公司 抗体-nkg2d配体结构域融合蛋白
TWI879694B (zh) 2021-06-25 2025-04-01 日商中外製藥股份有限公司 抗ctla-4抗體的用途
AR126220A1 (es) 2021-06-25 2023-09-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-ctla-4
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
CA3225254A1 (en) 2021-07-13 2023-01-19 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
KR20240038773A (ko) 2021-07-27 2024-03-25 아스트라제네카 아베 루푸스의 치료
CN117794953A (zh) 2021-08-03 2024-03-29 豪夫迈·罗氏有限公司 双特异性抗体及使用方法
US20240336697A1 (en) 2021-08-07 2024-10-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
CA3228916A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 King's College London Compositions and methods for improved treatment of disorders affecting the central nervous system
JP2024534151A (ja) 2021-08-27 2024-09-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド タウ病態の治療方法
WO2023036982A1 (en) 2021-09-10 2023-03-16 Harbour Antibodies Bv Anti-sars2-s antibodies
GB202112935D0 (en) 2021-09-10 2021-10-27 Harbour Antibodies Bv Sars-cov-2 (sars2, covid-19) heavy chain only antibodies
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
EP4413998A4 (en) 2021-10-08 2026-02-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd METHOD FOR PREPARING A PRE-FILLED SYRINGE FORMULATION
TW202334185A (zh) 2021-10-08 2023-09-01 美商Ｃｙｔｏｍｘ生物製藥公司 可經活化之細胞介素構築體和組合方法
IL311971A (en) 2021-10-08 2024-06-01 Cytomx Therapeutics Inc Activatable cytokine constructs and related compositions and methods
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
AR127343A1 (es) 2021-10-13 2024-01-31 Cytomx Therapeutics Inc Construcciones de citoquinas activables triméricas y composiciones y métodos relacionados
AU2022382383A1 (en) 2021-11-05 2024-06-20 Eli Lilly And Company Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates and anti-vegfr-2 antibodies
WO2023081471A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human broadly crossreactive influenza monoclonal antibodies and methods of use thereof
TW202337494A (zh) 2021-11-16 2023-10-01 美商建南德克公司 用莫蘇妥珠單抗治療全身性紅斑狼瘡（ｓｌｅ）之方法及組成物
JP2024541476A (ja) 2021-11-24 2024-11-08 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｃｔｌａ－４に対する抗体及びその使用方法
WO2023097119A2 (en) 2021-11-29 2023-06-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions to modulate riok2
EP4440603A1 (en) 2021-12-02 2024-10-09 Sanofi Cea assay for patient selection in cancer therapy
AU2022402334A1 (en) 2021-12-02 2024-07-18 Sanofi Ceacam5 adc–anti-pd1/pd-l1 combination therapy
AR127887A1 (es) 2021-12-10 2024-03-06 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 y plap
CA3241395A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Barbel SCHROFELBAUER Antibodies and uses thereof
CA3241407A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Platform for antibody discovery
KR20240116755A (ko) 2021-12-17 2024-07-30 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항-ox40 항체, 다중 특이적 항체 및 이의 사용 방법
KR20240122784A (ko) 2021-12-17 2024-08-13 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항-ox40 항체 및 사용 방법
CR20240265A (es) 2021-12-22 2024-10-16 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-c3 y fragmentos de unión al antígeno de estos y sus usos para tratar enfermedades oftálmicas u oculares
GB2614309A (en) 2021-12-24 2023-07-05 Stratosvir Ltd Improved vaccinia virus vectors
UY40097A (es) 2022-01-07 2023-07-14 Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc Materiales y métodos de proteínas de unión a il-1b
US20230322958A1 (en) 2022-01-19 2023-10-12 Genentech, Inc. Anti-Notch2 Antibodies and Conjugates and Methods of Use
CN119212728A (zh) 2022-02-04 2024-12-27 丹娜-法伯癌症研究院 用于处理神经病的组合物和方法
AU2023221861A1 (en) 2022-02-18 2024-09-05 Rakuten Medical, Inc. Anti-programmed death-ligand 1 (pd-l1) antibody molecules, encoding polynucleotides, and methods of use
EP4238988A1 (en) 2022-03-01 2023-09-06 Consejo Superior De Investigaciones Científicas Antibodies against sars-cov-2 and uses thereof
WO2023172883A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Alpine Immune Sciences, Inc. Immunomodulatory proteins of variant cd80 polypeptides, cell therapies thereof and related methods and uses
US20250179210A1 (en) 2022-03-09 2025-06-05 Merck Patent Gmbh Anti-ceacam5 antibodies and conjugates and uses thereof
WO2023172968A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Merck Patent Gmbh Anti-gd2 antibodies, immunoconjugates and therapeutic uses thereof
EP4493592A1 (en) 2022-03-14 2025-01-22 LamKap Bio gamma AG Bispecific gpc3xcd28 and gpc3xcd3 antibodies and their combination for targeted killing of gpc3 positive malignant cells
WO2023175171A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Bk polyomavirus antibodies and uses thereof
WO2023178357A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Bispecific antibody fusion molecules and methods of use thereof
MX2024011468A (es) 2022-03-23 2024-09-25 Hoffmann La Roche Tratamiento conjunto de un anticuerpo biespecifico anti-cd20/anti-cd3 y quimioterapia.
JP2025512798A (ja) 2022-03-25 2025-04-22 サイトムエックス セラピューティクス，インク． 活性化可能な二重アンカー型マスク化分子及びその使用方法
CA3245762A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Shanghai Henlius Biologics Co., Ltd. ANTI-MSLN ANTIBODIES AND METHODS OF USE
EP4504782A2 (en) 2022-04-01 2025-02-12 CytomX Therapeutics, Inc. Cd3-binding proteins and methods of use thereof
IL315770A (en) 2022-04-01 2024-11-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
WO2023192973A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable multispecific molecules and methods of use thereof
WO2023198727A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and methods of use
WO2023201299A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use
AU2023264069A1 (en) 2022-05-03 2024-10-24 Genentech, Inc. Anti-ly6e antibodies, immunoconjugates, and uses thereof
WO2023215498A2 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Modernatx, Inc. Compositions and methods for cd28 antagonism
JP2025517650A (ja) 2022-05-11 2025-06-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
KR20250022049A (ko) 2022-06-07 2025-02-14 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 길항제 및 항-tigit 길항제 항체를 포함하는, 폐암 치료의 효율을 결정하는 방법
WO2023240287A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Bioentre Llc Combinations of ctla4 binding proteins and methods of treating cancer
CN119384426A (zh) 2022-06-17 2025-01-28 基因泰克公司 亲液剂用以提高亲和色谱纯化步骤的产率的用途
AU2023305619A1 (en) 2022-07-13 2025-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
KR20250040020A (ko) 2022-07-19 2025-03-21 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
TW202417504A (zh) 2022-07-22 2024-05-01 美商建南德克公司 抗ｓｔｅａｐ１抗原結合分子及其用途
EP4565250A1 (en) 2022-08-01 2025-06-11 CytomX Therapeutics, Inc. Protease-cleavable substrates and methods of use thereof
JP2025525868A (ja) 2022-08-01 2025-08-07 サイトムエックス セラピューティクス，インク． プロテアーゼ切断性部分及びその使用方法
AR130078A1 (es) 2022-08-01 2024-10-30 Cytomx Therapeutics Inc Substratos escindibles por proteasas, y métodos de uso de los mismos
JP2025525880A (ja) 2022-08-01 2025-08-07 サイトムエックス セラピューティクス，インク． プロテアーゼ切断性部分及びその使用方法
JP2025525867A (ja) 2022-08-01 2025-08-07 サイトムエックス セラピューティクス，インク． プロテアーゼ切断性部分及びその使用方法
EP4572785A1 (en) 2022-08-15 2025-06-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against cldn4 and methods of use thereof
AU2023324669A1 (en) 2022-08-15 2025-02-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against msln and methods of use thereof
EP4577578A1 (en) 2022-08-22 2025-07-02 Abdera Therapeutics Inc. Dll3 binding molecules and uses thereof
WO2024044779A2 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for delta-like ligand 3 (dll3)
EP4581366A1 (en) 2022-09-01 2025-07-09 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
CA3267488A1 (en) 2022-09-16 2024-03-21 King's College London COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES
WO2024077089A2 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Siren Biotechnology, Inc. Modified cpg dinucleotides for recombinant viral vector production
TW202430228A (zh) 2022-10-10 2024-08-01 法商尤尼克爾法國公司 治療癲癇之方法及組成物
US20240254234A1 (en) 2022-10-21 2024-08-01 Novimmune Sa PD-L1xCD28 BISPECIFIC ANTIBODIES FOR IMMUNE CHECKPOINT-DEPENDENT T CELL ACTIVATION
KR20250093336A (ko) 2022-10-25 2025-06-24 제넨테크, 인크. 다발성 골수종에 대한 치료 및 진단 방법
TW202417057A (zh) 2022-10-26 2024-05-01 大陸商同潤生物醫藥(上海)有限公司 人源化的l1cam抗體藥物偶聯物
WO2024097639A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Modernatx, Inc. Hsa-binding antibodies and binding proteins and uses thereof
WO2024100170A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to hla-a*02/foxp3
WO2024102948A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Celgene Corporation Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods
WO2024118866A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Modernatx, Inc. Gpc3-specific antibodies, binding domains, and related proteins and uses thereof
KR20250135354A (ko) 2022-12-13 2025-09-12 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Baff-r 및 cd19에 특이적인 키메라 항원 수용체 및 그의 방법 및 용도
JP2026501506A (ja) 2022-12-14 2026-01-16 アステラス・ファーマ・ヨーロッパ・ベスローデン・フェンノートシャップ Ｃｌｄｎ１８．２及びｃｄ３に結合する二重特異性結合剤並びに免疫チェックポイント阻害剤を含む併用療法
EP4634381A1 (en) 2022-12-14 2025-10-22 King's College London Compositions and methods for treating neurological diseases
WO2024147114A1 (en) 2023-01-06 2024-07-11 Bloomsbury Genetic Therapies Limited Compositions and methods for treating parkinson's disease
CN120569410A (zh) 2023-01-25 2025-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 与csf1r和cd3结合的抗体
WO2024161022A2 (en) 2023-02-03 2024-08-08 King's College London Compositions and methods for treating neurological diseases
JP2026508856A (ja) 2023-03-01 2026-03-13 サノフイ Ｃｅａｃａｍ５を発現する神経内分泌がんを処置するための抗ｃｅａｃａｍ５免疫複合体の使用
EP4427763A1 (en) 2023-03-06 2024-09-11 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates, anti-vegfr-2 antibodies and anti-pd1/pd-l1 antibodies
KR20250169564A (ko) 2023-03-23 2025-12-03 사노피 암 치료법에서 환자 선택을 위한 CEACAM5 mRNA 검정
WO2024206329A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Modernatx, Inc. Nucleic acid molecules encoding bi-specific secreted engagers and uses thereof
WO2024206126A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Modernatx, Inc. Cd16-binding antibodies and uses thereof
CN120936626A (zh) 2023-03-31 2025-11-11 基因泰克公司 抗αvβ8整合素抗体及使用方法
WO2024216170A2 (en) 2023-04-12 2024-10-17 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cytokine constructs and related compositions and methods
EP4695281A1 (en) 2023-04-12 2026-02-18 CytomX Therapeutics, Inc. Masking polypeptides, activatable cytokine constructs, and related compositions and methods
CN120936384A (zh) 2023-04-12 2025-11-11 西托姆克斯治疗公司 掩蔽多肽、可活化细胞因子构建体以及相关组合物和方法
AU2024270495A1 (en) 2023-05-05 2025-10-09 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024236167A1 (en) 2023-05-17 2024-11-21 Morphosys Ag Il-13 receptor alpha 2 binding polypeptides
WO2024236163A1 (en) 2023-05-17 2024-11-21 Morphosys Ag T cell receptor beta constant region 2 (trbc2) antibodies
EP4719483A1 (en) 2023-06-05 2026-04-08 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates, anti-pd1/pd-l1 antibodies and anti-ctla4 antibodies
KR20260021689A (ko) 2023-06-08 2026-02-13 제넨테크, 인크. 림프종 진단 및 치료 방법을 위한 대식세포 시그니처
AU2024304180A1 (en) 2023-06-13 2026-01-08 Adcentrx Therapeutics, Inc. Methods and compositions related to antibodies and antibody drug conjugates (adcs) that bind nectin-4 proteins
US12319747B2 (en) 2023-07-03 2025-06-03 Medicovestor, Inc. Methods of using anti-SP17 immunotherapeutics
AU2024300993A1 (en) 2023-07-26 2026-01-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3
WO2025038600A1 (en) 2023-08-14 2025-02-20 Amgen Inc. Methods for reducing yellow color
WO2025049272A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 The Broad Institute, Inc. Card9 variant polypeptide and antibodies directed thereto
AU2024341660A1 (en) 2023-09-11 2026-03-12 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Bispecific antibody fusion molecules targeting b7-h4 and cd3 and methods of use thereof
AU2024345039A1 (en) 2023-09-20 2026-03-19 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Multispecific antibodies that bind cd3 and cd2 and methods of use thereof
WO2025064890A1 (en) 2023-09-20 2025-03-27 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Bispecific antibody fusion molecules targeting cd180 and cd3 and methods of use thereof
AR133909A1 (es) 2023-09-25 2025-11-12 Hoffmann La Roche ANTICUERPO QUE SE UNE A C3bBb
AR133955A1 (es) 2023-09-26 2025-11-19 Profoundbio Us Co Agentes de unión a ptk7, conjugados de éstos y métodos de uso de los mismos
US20250109209A1 (en) 2023-10-03 2025-04-03 Absci Corporation Tl1a associated antibody compositions and methods of use
US12364777B2 (en) 2023-10-20 2025-07-22 Medicovestor, Inc. Homodimeric antibodies for use in treating cancers and methods of use
WO2025082618A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Fuse Vectors Aps In vitro parvovirus capsid manufacturing
WO2025087681A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Morphosys Ag Bispecific antibodies against cd3 and cd20
WO2025106474A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for treating cancer with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2025114357A1 (en) 2023-11-28 2025-06-05 Novimmune Sa Method of treating disease using anti-cd47 x anti-mesothelin antibodies as a sole agent and in combination with anti-pd-1 antibodies
US20250179207A1 (en) 2023-11-30 2025-06-05 Genzyme Corporation Methods for treating digitally-identified cd20-related disorders
TW202541837A (zh) 2023-12-08 2025-11-01 日商安斯泰來製藥公司 含有結合至cldn18.2和cd3之雙特異性結合劑和穩定或增加cldn18.2表現之藥劑之組合療法
WO2025122885A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Absci Corporation Anti-her2 associated antibody compositions designed by artificial intelligence and methods of use
WO2025120867A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and anti-vegfr2 antibodies
WO2025120866A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
WO2026033885A1 (en) 2024-08-08 2026-02-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
WO2025125386A1 (en) 2023-12-14 2025-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies that bind to folr1 and methods of use
WO2025126153A2 (en) 2023-12-14 2025-06-19 Aviadobio Ltd. Compositions and methods for treating sod1-mediated neurological diseases
WO2025132503A1 (en) 2023-12-20 2025-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to ceacam5
US12600795B2 (en) 2023-12-26 2026-04-14 Medicovestor, Inc. Oligomeric IgG for immunotherapeutics and diagnostics
US12116410B1 (en) 2023-12-26 2024-10-15 Medicovestor, Inc. Methods of manufacturing dimeric antibodies
WO2025149661A1 (en) 2024-01-10 2025-07-17 Genmab A/S Slitrk6 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
US12240900B1 (en) 2024-02-02 2025-03-04 Medicovestor, Inc. Nucleic acids, vectors, and cells that encode antibodies and other proteins that bind folate receptor alpha
US12258396B1 (en) 2024-02-02 2025-03-25 Medicovestor, Inc. Methods of using immunotherapeutics that bind folate receptor alpha
US12378314B1 (en) 2024-02-02 2025-08-05 Medicovestor, Inc. Proteins that bind folate receptor alpha including fully-human antibodies
WO2025169012A1 (en) 2024-02-06 2025-08-14 Sanofi Methods of treating ceacam5-expressing cancers
TW202600175A (zh) 2024-02-15 2026-01-01 德商馬克專利公司 用於治療gd2陽性癌症之抗gd2抗體及免疫結合物
WO2025176877A1 (en) 2024-02-22 2025-08-28 Astrazeneca Ab Therapeutic combination of an akt inhibitor, a bcl-2 inhibitor, and an anti-cd20 antibody
WO2025177263A1 (en) 2024-02-25 2025-08-28 Biohaven Therapeutics Ltd. Myostatin-binding proteins
US12521446B2 (en) 2024-02-27 2026-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Anti-CEACAM5 antibody drug conjugates
WO2025184208A1 (en) 2024-02-27 2025-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ceacam5 antibodies and uses thereof
WO2025184421A1 (en) 2024-02-28 2025-09-04 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors and antibodies specific for delta-like ligand 3 (dll3) and related methods
US20250381289A1 (en) 2024-02-29 2025-12-18 Genmab A/S Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025210264A1 (en) 2024-04-04 2025-10-09 Merck Patent Gmbh Antibody-drug-conjugates binding napi2b
WO2025215060A1 (en) 2024-04-11 2025-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies that specifically bind modified oligonucleotides
WO2025240659A2 (en) 2024-05-14 2025-11-20 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable constructs, compositions and methods
WO2025242845A1 (en) 2024-05-22 2025-11-27 Merck Patent Gmbh Colorectal cancer treatment
EP4653460A1 (en) 2024-05-23 2025-11-26 Egle Therapeutics Il18r agonist antibodies and uses thereof
WO2025242910A1 (en) 2024-05-23 2025-11-27 Egle Therapeutics Il18r agonist antibodies and uses thereof
WO2025264533A1 (en) 2024-06-17 2025-12-26 Adcentrx Therapeutics Inc. Methods and compositions related to antibody drug conjugates (adcs) that bind steap-1 proteins
WO2026020161A1 (en) 2024-07-19 2026-01-22 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable il-12 constructs and related compositions and methods
WO2026030464A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Dosage regimen for reducing cytokine release syndrome (crs) with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies in multiple myeloma therapy
WO2026035650A2 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Cytomx Therapeutics, Inc. Cleavable polypeptides and methods of use thereof
WO2026033259A1 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Lys Therapeutics Antibodies for treating neurological and neurovascular disorders
WO2026036019A1 (en) 2024-08-09 2026-02-12 Life Technologies Corporation Method of producing a recombinant protein in hek-293 cells
WO2026041568A1 (en) 2024-08-20 2026-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and dotam
WO2026052582A1 (en) 2024-09-04 2026-03-12 Red Ridge Bio Ag Biparatopic antibodies that specifically bind fms related receptor tyrosine kinase 3
WO2026082894A1 (en) 2024-10-17 2026-04-23 Sanofi Ceacam5 antibody-drug conjugate for use in cancer therapy
WO2026082966A1 (en) 2024-10-18 2026-04-23 Novimmune Sa Methods of treating disease using anti-cd47 x anti-mesothelin antibodies in combination with chemotherapy

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
DE3689123T2 (de) 1985-11-01 1994-03-03 Xoma Corp Modulare einheit von antikörpergenen, daraus hergestellte antikörper und verwendung.
US5099069A (en) * 1986-09-05 1992-03-24 Gansow Otto A Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US4831175A (en) * 1986-09-05 1989-05-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5246692A (en) * 1986-09-05 1993-09-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
USRE38008E1 (en) * 1986-10-09 2003-02-25 Neorx Corporation Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof
US6893625B1 (en) * 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
IL85035A0 (en) * 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
CA1341235C (en) 1987-07-24 2001-05-22 Randy R. Robinson Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US5439665A (en) * 1988-07-29 1995-08-08 Immunomedics Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5460785A (en) * 1989-08-09 1995-10-24 Rhomed Incorporated Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions
SE8903003D0 (sv) 1989-09-12 1989-09-12 Astra Ab Novel medical use
US5124471A (en) * 1990-03-26 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Bifunctional dtpa-type ligand
GB9014932D0 (en) * 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
WO1992007466A1 (en) 1990-11-05 1992-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Synergistic therapy with combinations of anti-tumor antibodies and biologically active agents
DE4124248A1 (de) 1991-07-22 1993-01-28 Henkel Kgaa Verfahren zur selektiven fettspaltung, dazu geeignete lipasemischung und mikroorganismus
ES2196002T3 (es) 1991-07-25 2003-12-16 Idec Pharma Corp Anticuerpos recombinantes para terapia humana.
MX9204374A (es) 1991-07-25 1993-03-01 Idec Pharma Corp Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion.
US5686072A (en) 1992-06-17 1997-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof
US7744877B2 (en) * 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
US5736137A (en) * 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5648267A (en) * 1992-11-13 1997-07-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same
DK0752248T3 (da) * 1992-11-13 2000-11-13 Idec Pharma Corp Terapeutisk anvendelse af kimæriske og radioaktivt mærkede antistoffer mod humant B-lymfocytbegrænset differentieringsantig
US5595721A (en) * 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
US6183744B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
PT1974747E (pt) 1998-08-11 2012-09-05 Biogen Idec Inc Terapias de combinação para linfomas de células b compreendendo a administração de anticorpo anti-cd20
ES2543819T3 (es) 1998-11-09 2015-08-24 Biogen Inc. Tratamiento de neoplasias hematológicas asociadas con células tumorales circulantes utilizando anticuerpo quimérico dirigido contra CD20
HK1041811A1 (zh) 1998-11-09 2002-07-26 Idec药物公司 接受bmt或pbsc移植患者的抗cd20嵌合抗体治疗
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
AU2001259142C1 (en) 2000-04-25 2006-11-23 Biogen Idec Inc. Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas
BRPI0315295C1 (pt) * 2002-10-17 2021-05-25 Genmab As anticorpo monoclonal humano isolado, célula hospedeira procariótica, composição farmacêutica, molécula biespecífica, usos de um anticorpo, métodos in vitro de detectar a presença de antígeno de cd20 ou uma célula que expressa cd20 em uma amostra, kit, e, vetor de expressão
TWI335821B (en) * 2002-12-16 2011-01-11 Genentech Inc Immunoglobulin variants and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US5843439A (en) 1998-12-01
NO951903L (no) 1995-07-13
ES2152483T3 (es) 2001-02-01
DK0669836T3 (da) 1996-10-14
US20020197255A1 (en) 2002-12-26
NO326271B1 (no) 2008-10-27
US20030095963A1 (en) 2003-05-22
EP0669836B1 (en) 1996-07-03
NL300156I1 (nl) 2004-09-01
LV11732B (en) 1997-10-20
NZ258392A (en) 1997-09-22
EP0752248A1 (en) 1997-01-08
DE122004000036I1 (de) 2005-07-07
PL174721B1 (pl) 1998-09-30
ATE196606T1 (de) 2000-10-15
JP2001010974A (ja) 2001-01-16
LU91089I2 (fr) 2004-09-16
PT752248E (pt) 2001-01-31
DE69303494T2 (de) 1997-01-16
WO1994011026A3 (en) 1994-08-18
NO20061095L (no) 1995-07-13
JP4091235B2 (ja) 2008-05-28
FI952327L (fi) 1995-07-10
BG62386B1 (bg) 1999-10-29
FI112033B (fi) 2003-10-31
EP1005870A3 (en) 2002-10-23
EP1005870A2 (en) 2000-06-07
ES2091684T3 (es) 1996-11-01
NO321137B1 (no) 2006-03-27
AU5603294A (en) 1994-06-08
US7422739B2 (en) 2008-09-09
RU2139731C1 (ru) 1999-10-20
MD1367B2 (en) 1999-12-31
DE69329503D1 (de) 2000-11-02
AU688743B2 (en) 1998-03-19
US5776456A (en) 1998-07-07
EP1005870B1 (en) 2009-01-21
GR3020731T3 (en) 1996-11-30
DK0752248T3 (da) 2000-11-13
FI952327A0 (fi) 1995-05-12
GR3035119T3 (en) 2001-03-30
NO2006011I1 (no) 2006-10-02
DE69329503T2 (de) 2001-05-03
WO1994011026A2 (en) 1994-05-26
LV11732A (lv) 1997-04-20
NO2006011I2 (no) 2011-02-21
JPH08503468A (ja) 1996-04-16
DE69303494D1 (de) 1996-08-08
NO951903D0 (no) 1995-05-12
BG99701A (bg) 1996-02-28
RO118524B1 (ro) 2003-06-30
JP4203080B2 (ja) 2008-12-24
US20030021781A1 (en) 2003-01-30
NO329146B1 (no) 2010-08-30
PL309002A1 (en) 1995-09-18
ATE139900T1 (de) 1996-07-15
CA2149329C (en) 2008-07-15
MD1367C2 (ro) 2000-11-30
US6682734B1 (en) 2004-01-27
EP0669836A1 (en) 1995-09-06
EP0752248B1 (en) 2000-09-27
US20080089893A9 (en) 2008-04-17
JP3095175B2 (ja) 2000-10-03
NO20061094L (no) 1995-07-13
JP2006262907A (ja) 2006-10-05
CA2149329A1 (en) 1994-05-26
NL300156I2 (nl) 2004-10-01
US6399061B1 (en) 2002-06-04
US7381560B2 (en) 2008-06-03
US20050186205A1 (en) 2005-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2149329C (en) Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma
CN101007850B (zh) 抗人类b淋巴细胞限制分化抗原的嵌合及放射标记抗体
US20030147885A1 (en) Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
HK1109633B (en) Chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen
HK1109634B (en) Chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen