ES2338407T3 - Derivados de 2-amino-nicotinada y su uso como inhibidores de tirosina quinasa del receptor vegf. - Google Patents

Derivados de 2-amino-nicotinada y su uso como inhibidores de tirosina quinasa del receptor vegf. Download PDF

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Abstract

El uso de un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en donde n es de 1 hasta e incluye 3; W es O o S; R1 y R3 representan independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o acilo inferior; R2 representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzo[d]pirazolilo o isoquinolinilo, que en cada caso es mono, o disustituido o no sustituido por alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; y en donde cada radical R2 puede ser no sustituido o mono- o polisustituido con halógeno; R y R'' se seleccionan independientemente uno del otro de hidrógeno o alquilo inferior; X representa fenilo, piridilo, pirimidilo o quinolilo, que en cada caso es no sustituido o mono- o polisustituido por oxo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior; en donde el término "inferior" denota un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono o un N-óxido o un tautómero posible de los mismos; o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto de la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona de retinopatías, retinopatía diabética, psoriasis, hemangioblastoma, trastornos proliferativos de células mesangiales, tales como enfermedades renales agudas o crónicas, nefroesclerosis maligna, síndrome de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplante, enfermedad renal inflamatoria, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, nefrosclerosis hipertensiva, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, diabetes, endometriosis, asma crónica, y enfermedades neoplásicas.

Description

Derivados de 2-amino-nicotinamida y su uso como inhibidores de tirosina quinasa del receptor VEGF.
La invención se relaciona con el uso de derivados de 2-amino-nicotinamida solos o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos para la preparación de una composición farmacéutica para uso para terapia de una enfermedad que corresponde a una inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor VEGF, especialmente una enfermedad neoplásica, retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad; nuevos derivados de los 2-amino-nicotinamida y procesos para la preparación de los mismos.
Se conocen ciertas enfermedades por estar asociadas con angiogenia desregulada, por ejemplo enfermedades originadas por neo vascularización ocular, tal como retinopatías (que incluyen retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad, soriasis, hemangioblastoma, hemangioma, endometriosis, y especialmente enfermedades neoplásicas, por ejemplo los llamados tumores sólidos y tumores líquidos (tal como las leucemias).
De acuerdo con hallazgos recientes, en el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes, ambos durante el desarrollo embriónico y el crecimiento normal y en un gran número de anomalías patológicas y enfermedades, se encuentra el factor angiogénico conocido como "factor de crecimiento endotelial vascular" (= VEGF; denominado originalmente "factor de permeabilidad vascular", = VPF) junto con sus receptores celulares (ver Breier, G., et al., Trends in Cell Biology 6, 454-6 [1996] y referencias citadas allí).
El VEGF es una glucoproteína de 46-kDa ligada a disulfuro, dimérica producida por estirpes celulares normales y estirpes celulares de tumor. Es un mitógeno específico de células endoteliales, muestra una actividad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (por ejemplo cornea de conejo), es quimiotáctica para células endoteliales y monocitos, e induce activadores de plasminógeno en células endoteliales, que luego están involucradas en la degradación proteolítica de la matriz extra celular durante la formación de los capilares. Se conoce un número de isoformas del VEGF que muestran actividad biológica comparable, pero difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad de ligar heparina. Adicionalmente, existen otros miembros de la familia VEGF, tal como "factor de crecimiento de placenta" (PLGF) y VEGF-C.
Los receptores VEGF son tirosina quinasas de receptor transmembranosas. Ellas se caracterizan por un dominio extracelular con siete dominios similares a inmunoglobulina y un dominio de tirosina quinasa intracelular. Se conocen varios tipos de VEGF, por ejemplo VEGFR-1, VEGFR-2, y VEGFR-3.
Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado por las células neoplásicas puede estimular el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación de endotelio de tumor en una forma paracrina y así, a través del suministro de sanguíneo mejorado acelerar el crecimiento del tumor. La expresión VEGF incrementada puede explicar la ocurrencia de edema cerebral en pacientes con glioma. La evidencia directa del papel del VEGF como un factor de angiogenia de tumor in vivo se ha obtenido a partir de estudios en el que la expresión del VEGF o la actividad del VEGF se ha inhibido. Esto se logra con anticuerpos que inhiben la actividad del VEGF, con mutantes VEGFR-2 negativos dominantes que inhiben la traducción de señal, o con el uso de técnicas de ARN VEGF anti codificantes. Todos los métodos conducen a una reducción en el crecimiento de las estirpes celulares glioma u otras estirpes celulares de tumor in vivo como resultado de angiogenia de tumor inhibida.
La angiogenia se relaciona con un prerrequisito absoluto para aquellos tumores que crecen más allá de un diámetro de aproximadamente 1-2 mm; hasta este límite, el oxigeno y los nutrientes pueden ser suministrados a las células neoplásicas por difusión. Cada tumor, independiente de su origen y de su causa, es así dependiente de la angiogenia para su crecimiento después que esta ha alcanzado cierto tamaño.
Tres mecanismos principales juegan una parte importante en la actividad de inhibidores de angiogenia contra los tumores: 1) inhibición del crecimiento de vasos, especialmente capilares, en tumores vasculares en reposo, con el resultado de que no hay crecimiento neto del tumor debido al balance que este alcanza entre la apoptosis y la proliferación; 2) prevención de la migración de células neoplásicas debido a la ausencia de flujo sanguíneo a y de los tumores; y 3) inhibición de la proliferación celular endotelial, evitando así el efecto de estimulación de crecimiento paracrino ejercido en el tejido circundante por células endoteliales que normalmente recubren los vasos.
Sorprendentemente se ha encontrado que los derivados nicotinamida de la fórmula I descrita adelante, son una clase nueva de compuestos que tienen propiedades farmacológicas ventajosas e inhiben, por ejemplo, la actividad de la tirosina quinasa del receptor VEGF, el crecimiento de los tumores y la proliferación de células dependientes de VEGF, y otras enfermedades mencionadas anteriormente y que se mencionan adelante.
Los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, abren un nuevo método terapéutico inesperado, especialmente para enfermedades en el tratamiento de las que, y también para la prevención de las cuales, una inhibición de la angiogenia y/o la tirosina quinasa del receptor VEGF muestra efectos benéficos.
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La invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I,
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en donde
n
es de 1 hasta e incluyendo 3;
W
es O o S;
R_{1} y R_{3} representan independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o acilo inferior;
R_{2}
representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzo[d]pirazolilo o isoquinolinilo, que en cada caso es no sustituido o mono- o disustituido por alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; y en donde cada radical R_{2} puede ser no sustituido o mono- o polisustituido con halógeno;
R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;
X
representa fenilo, piridilo, pirimidilo o quinolilo, que en cada caso es no sustituido o mono- o polisustituido por oxo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior;
en donde el término "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono; o un N-óxido o un tautómero posible del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona de retinopatías, retinopatía diabética, psoriasis, hemoangioblastoma, trastornos proliferativos de célula mesangial, tales como enfermedades renales crónicas o agudas, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatia trombótica, rechazo de trasplante, enfermedad renal inflamatoria, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética, nefroesclerosis hipertensiva, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, diabetes, endometriosis, asma crónica, y enfermedades neoplásicas.
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Los términos generales utilizados aquí anteriormente y adelante preferiblemente tienen dentro del contexto de esta descripción los siguientes significados, a menos que se indique de otra forma:
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El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, especialmente hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, los radicales en cuestión son lineales o ramificados con ramificación sencilla o múltiple.
Donde se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, esta se toma por significar también un compuesto único, sal, o similares.
Pueden estar presentes cualesquier átomos de carbono asimétricos (por ejemplo en los compuestos de la fórmula I, en donde R o R' es alquilo inferior) en la configuración (R)-, (S) o (R,S), preferiblemente en la configuración(R)- o (S). Pueden estar así presentes los compuestos como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferiblemente como diastereómeros-enantiómeros puros.
La invención también se relaciona con tautómeros posibles de los compuestos de fórmula I.
X es preferiblemente piridilo o fenilo, se prefiere más 3- o 4-piridilo.
En una realización preferida de la invención X se sustituye por alcoxi inferior.
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En una realización muy preferida adicional de la invención X tiene la subestructura X'
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2 
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en donde Rx es hidrogeno o alquilo inferior.
R_{2} es preferiblemente fenilo que es mono o disustituido por alquilo inferior, alquinilo inferior, halógeno, preferiblemente flúor, y trifluorometilo; o cicloalquilo, preferiblemente ciclohexilo sustituido por alquilo inferior, preferiblemente terc-butilo.
R_{3} es preferiblemente hidrógeno.
W es preferiblemente O.
El entero n es preferiblemente 1 o 2, muy preferiblemente 1.
El alquilo inferior es preferiblemente alquilo con de incluye 1 hasta e incluye 7, preferiblemente incluye 1 a hasta incluye 5, y es lineal o ramificado, preferiblemente el alquilo inferior es pentilo tal como n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o metilo. Preferiblemente el alquilo inferior es metilo, propilo o terc-butilo.
El acilo inferior es preferiblemente formilo o acetilo.
Arilo es un radical aromático que se une a la molécula a través de un enlace ubicado en un átomo de carbono del anillo aromático del radical. En una realización preferida el arilo es un radical aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono especialmente fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo o fenantrenilo, y se sustituye o no se sustituye por uno o más, preferiblemente hasta tres, especialmente uno o dos sustituyentes, seleccionados especialmente de amino, mono o disustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, alquenilo inferior, alquilino inferior, alcanoilo inferior, hidroxi eterificado o hidroxi esterificado, nitro, ciano, caiboxi, carboxi esterificado, alcanolio, bencenoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono-o N, N-disustituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, alqutio inferior, fenilo, fenoxi, feniltio, penilo-alquiltio inferior, alquilfeniltio, aquilsulfinilio inferiror, fenilsulfinilo, fenil-alquilo inferior, alquilfenilsulfinilo, alcanosulfinilo inferior, fenilsulfonilo, fenil-alquilsulfonilo inferior, alquilfenilsulfonilo, halógeno-alquilmercapto inferior, halógeno-alquilsulfonilo, tal como especialmente sulfonilo trifluorometano, dihidroxibora (-B(OH)_{2}), heterociclilo, y enlace dioxi alquileno inferior en átomos C adyacentes del anillo, tal como metilenodioxi. El arilo es más preferiblemente fenilo o naftilo, que en cada caso no se sustituye o se sustituye independientemente por uno o dos constituyentes seleccionados del grupo que comprende de halógeno, especialmente flúor, cloro o bromo; hidroxi; hidroxi eterificado por alquilo inferior, por ejemplo metilo o mediante halógeno-alquilo inferior, por ejemplo trifluorometilo, alquilo inferior, por ejemplo metilo o propilo, alquinilo inferior, tal como 1-propinilo; carboxi esterificado, especialmente alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo metoxi carbonilo, n-propoxi carbonilo o iso-propoxi carbonilo; carbamoilo N-mono-sustituido en particular carbamoilo monosustituido por alquilo inferior, por ejemplo metilo n-propilo o iso-propilo; alquilo sustituido, especialmente alquilo inferior, por ejemplo metilo o etilo, sustituido por alcoxicarboilo inferior, por ejemplo metoxicarbonilo o etoxi carbonilo; y halógeno alquilo inferior, más preferiblemente trifluorometilo.
Arilo en la forma de fenilo que se sustituye por alquilenodioxi inferior unido a dos átomos de C adyacente tal como metilenodioxi, es preferiblemente 3,4-metilenedioxifenilo.
Un grupo cicloalquilo es preferiblemente ciclofenilo, ciclohexilo o cicloheptilo, y se debe sustituir o no sustituir por uno o más, especialmente uno o dos, sustituyentes seleccionados del grupo definido anteriormente como sustituyentes para arilo ,más preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxi inferior, tal como metoxi o etoxi, o hidroxi.
El alquilo sustituido es alquilo como se definió, especialmente alquilo inferior, preferiblemente metilo; donde uno o más, especialmente tres, sustituyentes pueden estar presentes principalmente el grupo seleccionado de halógeno, especialmente, flúor, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, oxicarbonilo inferior, y fenilalcoxicarbonilo inferior. Se prefiere especialmente trifluorometilo.
El amino mono o disustituido es especialmente amino sustituido por uno o dos radicales seleccionados independientemente uno del otro del alquilo inferior, tal como metilo; hidroxi-alquilo inferior, tal como 2-hidroxietilo; fenil-alquilo inferior; alcanoilo inferior, tal como acetilo; benzoilo; benzoilo sustituido, en donde el radical fenilo se sustituye por uno o más, preferiblemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de nitro, amino, halógeno, N-alquilamino, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, y carbamoilo; y fenil-alcoxicarbonilo inferior, en donde el radical fenilo no se sustituye o se sustituye especialmente por uno o más, preferiblemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de nitro, amino, halógeno, N-alquilamino inferior, N, N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, y carbamoilo; y es preferiblemente N-alquilamino inferior, tal como N-metilamino, hidroxi alquilamino inferior, tal como 2-hidroxietilamino, fenil-alquilamino, tal como bencilamino, N,N-di-alquilamino inferior, N-fenil-alquilo inferior-N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilfenilamino inferior, alcanoilamino inferior, tal como acetilamino, o un sustituyente seleccionado del grupo que comprende benzoilamino y fenil-alcoxicarbonilamino inferior, en donde el radical fenilo en cada caso no se sustituye o especialmente se sustituye por nitro o amino, o también por halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, carbamoilo o aminocarbonilamino.
Halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo, o yodo, especialmente flúor, cloro, o bromo.
El hidroxi eterificado es especialmente alquiloxi C_{8}-C_{20}, tal como n-deciloxi, alcoxi inferior (preferido), tal como metoxi, etoxi, isopropiloxi, o n-pentiloxi, fenil-alcoxi inferior, tal como benciloxi, o tambien feniloxi, o como una alternativa o en adición a los grupos anteriores alcoxi C8-C20, tal como n-deciloxi, halógeno-alcoxi inferior, tal como trifluorometiloxi o 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi.
El hidroxi esterificado es especialmente alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, alquaoxicarboniloxi inferior, tal como terc-butoxi-carboniloxi, o fenil-alcoxicarboniloxi inferior, tal como benciloxicarboniloxi.
El carboxi esterificado es especialmente alcoxicarbonilo inferior, tal como terc-butoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, fenil-alcoxicarbonilo inferior, o feniloxicarbonilo.
Alcanoilo es principalmente alquilcarbonilo, especialmente alcanoilo inferior, por ejemplo acetilo.
El carbamoilo N-Mono-o N,N-disustituido se sustituye especialmente por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, fenil alquilo inferior, e hidroxi alquilo inferior, en el átomo de nitrógeno terminal.
El alquilfeniltio es especialmente alquilfeniltio inferior.
El alquilfenilsulfonilo es especialmente el alquilfenilsulfonilo inferior.
El alquilfenilsulfinilo es especialmente el alquilfenilsulfinilo inferior.
El heterociclilo es especialmente un sistema heterocíclico de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que contiene el nitrógeno, oxigeno, y azufre, que pueden ser insaturados o completa o parcialmente saturados, y se sustituye o no se sustituye especialmente por alquilo inferior, tal como metilo; un radical seleccionado de 2-metilpirimidin-4-ilo, oxazol-5-ilo, 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo, 1h-pirazol-3-ilo, y se prefiere 1-metil-pirazol-3-ilo.
Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula 1.
Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición ácida, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, de los compuestos de la fórmula 1 con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido acelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano-o etanosulfónico, ácido-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2 disulfónico, ácido benceno sulfónico, ácido 2-naftaleno sulfónico, ácido 1,5 naftalenodisulfónico, ácido 2-3-4-metilbencenosulfónico, ácido metilsufúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido n-ciclocilsulfónico, ácido n-metil-n-etil o n-propilsulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos tal como ácido ascórbico.
En la presencia de radicales cargados negativamente, tal como carboxi o sulfo, las sales también se pueden formar con bases, por ejemplo sales de amonio o metal, tal como metales alcalinosnos o sales de metales alcalinosnotérreos, por ejemplo sodio, potasio, magnesio o sales de calcio o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tal como monoaminas terciarias, por ejemplo, trietilamina o tri(2-hidroxetil) amina o bases heterocíclicas por ejemplo N-etil-piperidina o N,N'-dimetilpiperazina.
Cuando un grupo básico y un grupo ácido están presentes en la misma molécula, un compuesto de la fórmula 1 también puede formar sales internas.
Para propósito de purificación o aislamiento también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo bicratos o percloratos. Para uso terapéutico solo las sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres se emplean (cuando aplica en la forma de preparaciones físicas), y por lo tanto estas son preferidas.
En vista de la cercana relación entre los compuestos en la forma libre y aquellos en la forma de sus sales, que incluyen aquellas sales que se pueden utilizar como intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos cualquier referencia a los compuestos libres antes y después se entiende que también hacen referencia a las sales correspondientes, según sea apropiado y explicito.
Los compuestos de la fórmula I y los N-óxidos de los mismos tienen propiedades farmacológicas valiosas como se describe antes y después.
La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad tirosina quinasa del receptor VEGF se pueden demostrar como sigue:
\quad
Prueba para actividad contra tirosina quinasa del receptor VEGF. La prueba se conduce utilizando la tirosina quinasa de receptor VEGF flt-1. El procedimiento detallado es como sigue: 30 \mul de solución de quinasa (10 ng de dominio de quinasa flt-1, Shibuya etal, oncogen 5,519-24 1990) en 20 m de tri. Hcl de ph 7.5, 3 mmb- de cloruro de manganeso (MnCl_{2}), 3 mm de cloruro de magnesio (MgCl_{2}), 10 \mul de vanadato de sodio, 0.25 mg/ml de polietilenglicol (peg) 20000 1 mm d editrioteitol y 3 microg/ml de poli(glu, tir) 4:1 (Sigma buchs, Suiza) 8 micro m de 3p - att(0.2ci)1% de dimeltil sulfoxido, y 0 a 100 micro m dl compuesto a ser probado se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se termina luego mediante la adición de 10 \mul 0.25 m de etileno diaminatetra acetato (EDTA) pH 7. Utilizando un dispensador multicanal (LAB SYSTEMS, USA), se aplica una alícuota de 20 \mul a una membrana de inmobilon p PVDF (= polivinil difluoruro) (Millipore, USA), a través de un múltiple filtro de micro titulo de Gibco-BRL y conectado a un vacio. Luego de la eliminación completa del líquido la membrana se lava cuatro veces sucesivamente en un baño que contiene 0.5% de ácido fosfórico (H_{3}PO_{4}) y una vez con etanol, se incuba durante 10 minutos cada vez aunque agitando, luego montado en un múltiple Hewlett Packard TopCount Manifold y se mide la radioactividad después de la adición de 10 \mul Microscint® (líquido de contra \beta-centelleo). Se determinan los valore IC_{50} mediante análisis de regresión lineal de los porcentajes para la inhibición de cada compuesto en las 3 concentraciones (como una regla 0.01, 0.1, y un \mumol). Los valore IC_{50} que se pueden encontrar con los compuestos de la fórmula I en el rango de 1 a 1000 nM, preferiblemente en el rango de 1 a 100 nM.
La eficacia antineoplásica de los compuestos de la invención se puede demostrar in vivo como sigue:
\quad
La actividad in vivo en el modelo de seno trasplante de ratón sin pelo: ratones sin pelo val/c hembras (8-12 semanas de edad), Novartis Animal Farm, Sisseln, Suiza) se mantienen bajo condiciones estériles con agua y se alimentan ad libitum. Se inducen tumores mediante inyección subcutánea de células neoplásicas en el ratón (por ejemplo, estirpe de células de carcinoma de próstata du145 (ATCC # HTB 81; ver Cancer Research 37, 4049-58(1978)) o al implantar fragmentos de tumor (aproximadamente de 25 mg) subcutáneamente en el flanco izquierdo del ratón utilizando una aguja para punción de diámetro 13 bajo anestesia Forene® (Abbott, Suiza). El tratamiento con el compuesto de prueba se inicia tan pronto como el tumor a alcanzado un volumen medio de 100 mm^{3}. El crecimiento del tumor se mide dos a tres veces por semana y 24 horas después del último tratamiento al determinar la longitud de 2 ejes perpendiculares. Los volúmenes de tumor se calculan de acuerdo con los métodos publicados (ver Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8 [1982]). La eficacia antineoplásica se determina como el incremento medio en volumen de tumor de los animales tratados divide por el incremento medio de volumen de tumor de los animales no tratados (controles) y, después se multiplica por 100, se expresa como T/C%. se reporta regresión de tumor (dada en %) como el volumen de tumor medio más pequeño en relación con el volumen de tumor medio al inicio del tratamiento. El compuesto de prueba se administra diariamente mediante alimentación forzosa.
Como una alternativa también se pueden utilizar otras estirpes celulares de la misma manera, por ejemplo:
\bullet
La estirpe celular de adenocarcinoma de mama MCF-7 (ATCC No. HTB 22; ver también J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 [1973]).
\bullet
Estirpe celular de adenocarcinoma de mama MDA-MB468 (ATCC No. HTB 132; ver también Vitro 14, 911-15).
\bullet
Estirpe celular de adenocarcinoma de mama MDA-MB231 (ATCC No. HTB 26; ver también J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda)53, 661-74 [1974]).
\bullet
Estirpe celular de carcinoma de colon Colo 205 (ATCC No. CCL 222; ver también Cáncer Res. 38, 1345-55).
\bullet
Estirpe celular de carcinoma de colon HCT 116 (ATCC No. CCL 247; ver también Cáncer Res. 41, 1751-6 .
\bullet
Estirpe celular de carcinoma de próstata DU 145 (ATCC No. HTB 81; ver también Cancer Res. 37, 4049-58) y
\bullet
Estirpe celular de carcinoma PC 3 (ATCC No. CRL 1435; ver también Cancer Res. 40, 524-34 [1980]).
La inhibición de autofosforilación del receptor KDR inducida por VEGF se puede confirmar con un experimento in vitro adicional en células: células CHO transfectadas, que expresan permanentemente el receptor VEGF humano (KDR) se siembran en medio de cultivo completo (con 10% de suero de becerro fetal =FCS) en placas de cultivos celulares de seis pozos y se incuban a 37ºC bajo 5% de CU2 hasta que ellas muestran aproximadamente 80% de confluencia. Los compuestos a ser probados se diluyen nuevo en medio de cultivo (sin FCS, con 0.1% de albúmina de suero bovino) y se agrega a las células. (Los controles comprenden medio sin compuestos de prueba). Después de dos horas de incubación a 37ºC, se agrega VEGF recombinante; la concentración del VGF final 20 ng/ml. Después de una incubación de cinco minutos adicionales a 37ºC, las células se lavan 2 veces con PBS enfriado con hielo (salina amortiguada con fosfato) e inmediatamente se lisan en amortiguador de 100 micro l de amortiguador de lisis por pozo. Los lisatos se centrifugan luego para remover los núcleos celulares, y las concentraciones de proteínas de los sobrenadantes se determinan utilizando un ensayo de proteína comercial (BIORAD). Los lisatos se pueden utilizar inmediatamente o, si es necesario almacenar a 20ºC.
Se lleva a cabo un ensayo de captura ELISA para medir la fosforilación del receptor KDR: un anticuerpo monoclonal para KDR (por ejemplo, Mab 1495.12.14; preparado por H. Towbin) se inmoviliza en las placas ELISA negras (OptiPlate^{TM} HTRF-96 de Packard). Luego se lavan las placas y los sitios de unión a proteína libres restantes se saturan con 1% de BSA en PBS. Los lisatos celulares (20 \mug de proteína por pozo) se incuban luego en estas placas durante la noche a 4ºC junto con un anticuerpo antifosfotirosina acoplado con una fosfatasa alcalina (PY20:AP de Transduction Laboratories). Las (placas se lavan de nuevo y la) unión del anticuerpo antifosfotirosina al receptor fosforilado capturado se demuestran luego utilizando un sustrato AP luminiscente (CDP-Star, listo para utilizar, con Emerald II; TROPIX). La luminiscencia se mide en un contador de centelleo de microplaca Packard Top Count (conteo superior). La diferencia entre la señal del control positivo (estimulado con VEGF) y aquel del control negativo (no estimulado con VEGF) corresponde a la fosforilación del receptor KDR inducido por VEGF (=100%). La actividad de las sustancias probadas se calcula como el porcentaje de la inhibición de la fosforilación del receptor KDR inducida por VEGF, en donde la concentración de la sustancia que induce la mitad de la inhibición máxima se defina como ED 50 (dosis efectiva para 50% de inhibición). Los compuestos de fórmula 1 muestran aquí preferiblemente valores ED 50 en el rango de 0.25 nm a 1000 nm, preferiblemente 0.25 a 250 nm.
Un compuesto de la fórmula I o un N-óxido del mismo inhibe a diferentes grados también otras tirosina quinasas involucradas en la transducción de señal que están mediadas por factores tróficos, por ejemplo quinasas Abl, quinasas de la familia Src, especialmente quinasa c-Src, Lck y Fyn; también las quinasas de la familia EGF, por ejemplo, quinasa c-erbB2 (HER-2), quinasa c-erbB3, quinasa c-erbB4; quinasa de receptor de factor de crecimiento similar a insulina (quinasa IGF-1) especialmente en miembros de la familia de tirosina quinasa de receptor PDGF, tal como quinasa de receptor PDGF, quinasa de receptor CFS-1, quinasa de receptor Kit y quinasa de receptor VEGF; y también serina/treonina quinasa, todas las cuales juegan un papel en la regulación del crecimiento y la transformación en células de mamíferos, que incluyen células humanas.
La inhibición de la tirosina quinasa c-erbB2 (HER-2) se puede medir, por ejemplo, en la misma forma que la inhibición de la proteína quinasa EGF-R (ver House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-7 [1984]). La quinasa erbB2 se puede aislar, y determinar su actividad, utilizando métodos conocidos per se (ver T. Akiyama et al., Science 232, 1644 [1986]).
Sobre la base de estos estudios, un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención muestra eficacia terapéutica especialmente contra trastornos dependientes de la proteína quinasa, especialmente enfermedades proliferativas.
La actividad de los compuestos de la fórmula I contra el dolor se puede mostrar en el siguiente modelo nocicepción (dolor). En este modelo, la hiperplagesia causada por inyección intra-planar de levadura se mide a medida que se incrementa la presión de nocicepción a la pata hasta que el animal vocaliza o retira su pata de la almohadilla de presión aplicada. El modelo es sensible a los inhibidores COX, y se utiliza diclofenaco en 3 mg/kg como control positivo.
Método: La presión de los valores iniciales requerida para inducir vocalización o retiro de la pata de ratas Sprague Dawley mnacho (que pesan aproximadamente 180 g, suministradas por Iffa Credo, Francia) se mide (2 horas antes del tratamiento), seguido por una inyección intra-planar de 100 \mul de un 20% de suspensión de levadura en agua en la pata trasera. Las ratas se tratan oralmente con el compuesto de prueba (3, 10 o 30 mg/kg), diclofenaco (3 mg/kg) o vehículo (solución salina) p.o. 2 horas después (punto de tiempo 0 horas), y la prueba de presión se repite 1 y 2 horas después de dosificación. Utilizando el aparato estándar suministrado por Ugo Basile, Italia, la presión requerida para inducir vocalización o retiro de la pata de ratas tratadas con compuesto en estos puntos de tiempo se compara con aquellos animales tratados con vehículo.
Sobre la base de estos estudios, un compuesto de la fórmula I es sorprendentemente apropiado para el tratamiento del dolor. Los compuestos de la fórmula I o un N-óxido del mismo de acuerdo con la invención también muestran efecto terapéutico especialmente contra trastornos dependientes de la proteína quinasa, especialmente enfermedades proliferativas.
Sobre la base de su eficacia como inhibidores de la actividad tirosina quinasa de receptor VEGF, los compuestos de la fórmula I inhiben principalmente el crecimiento de los vasos sanguíneos y así son, por ejemplo, efectivos contra un número de enfermedades asociadas con angiogenia desregulada, especialmente enfermedades originadas por neovascularización ocular, especialmente retinopatías, tal como retinopatía diabética o degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, tal como hemangioma, trastornos proliferativos de células mesangiales, tal como enfermedades renales agudas o crónicas, por ejemplo nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome de microangiopatía trombótica o rechazo de trasplante, o especialmente enfermedad renal inflamatoria, tal como glomerulonefritis, especialmente glomerulonefritis mesangioproliferativa, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, nefrosclerosis hipertensiva, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, diabetes, endometriosis, asma crónica, y especialmente enfermedades neoplásicas (tumores sólidos, pero también leucemias y otros "tumores líquidos", especialmente aquellos que expresan c-kit, KDR, flt-1 o Flt-3), tal como especialmente cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón (especialmente cáncer de pulmón no macrocítico), cáncer de próstata o sarcoma de Kaposi. Un compuesto de la fórmula I (o un N-óxido del mismo) inhibe el crecimiento del tumor y es especialmente adecuado para evitar la difusión metastásica de los tumores y el crecimiento de las micrometástasis.
Se puede administrar un compuesto de la fórmula I solo o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, posible terapia de combinación que toma la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos que se suministran en etapas o se suministran independientemente uno del otro, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más de otros agentes terapéuticos. Un compuesto de la fórmula I puede ser administrado especialmente para terapia de tumor en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica, o una combinación de las anteriores. La terapia a largo plazo es igualmente posible cuando es terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describió anteriormente. Otros tratamientos posibles son terapia para mantener el estado del paciente después de regresión de tumor, o aún terapia quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes en riesgo.
Los agentes terapéuticos para combinación posible son especialmente uno o más compuestos citostáticos o citotóxicos, por ejemplo un agente quimioterapéutico o varios seleccionados del grupo que comprenden un inhibidor de la biosíntesis de poliamina, un inhibidor de la proteína quinasa, especialmente de proteína serina/treonina quinasa, tal como proteína quinasa C, o de proteína tirosina quinasa, tal como tirosina quinasa de receptor de factor de crecimiento epidérmico, una citoquina, un regulador drl crecimiento negativo, tal como TGF-\beta o IFN-\beta, un inhibidor aromatasa, un citoestático clásico, y un inhibidor de la interacción del dominio SH2 con una proteína fosforilada.
Un compuesto de acuerdo con la invención no sólo para el manejo de humanos (profiláctico y preferiblemente terapéuticos), sino también para el tratamiento de animales de sangre caliente, por ejemplo animales comercialmente útiles, por ejemplo roedores, tal como ratones, conejos o ratas, o conejillos de indias. Tal un compuesto se puede utilizar como un estándar de referencia en sistemas de prueba descritos anteriormente para permitir una comparación con otros compuestos.
En general, la invención también se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I o un N-óxido del mismo para la inhibición de la actividad tirosina de receptor VEGF, ya sea in vitro o in vivo.
Un compuesto de la fórmula I o un N-óxido del mismo también se puede utilizar para propósitos de diagnóstico, por ejemplo con tumores que se han obtenido de animales de sangre caliente "anfitriones" especialmente humanos, e implantados en ratones para probarlos para enfermedades en crecimiento después del tratamiento con tal un compuesto, con el fin el investigar su sensibilidad a dicho compuesto y así mejorar la detección y determinación de posibles métodos terapéuticos para enfermedades neoplásicas en el anfitrión original.
Con los grupos de los compuestos preferidos de la fórmula I y sus N-óxidos mencionados después, las definiciones de los sustituyentes de las definiciones generales anteriormente se pueden utilizar razonablemente, por ejemplo, para reemplazar definiciones más generales con definiciones más específicas o especialmente con definiciones caracterizadas por ser preferidas.
La invención se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula I, en donde
n es de 1 hasta incluye 3;
W es O ó S;
R_{1} y R_{3} representan independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o acilo inferior;
R_{2} representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzo[d]pirazolilo o isoquinolinilo, que en cada caso es mono. o disustituido o no sustituido por alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; y
en donde cada radical R_{2} puede ser no sustituido o mono- o polisustituido con halógeno;
R y R' se seleccionan independientemente uno del otro de hidrógeno o alquilo inferior;
X representa fenilo, piridilo, pirimidilo o quinolilo, que en cada caso es no sustituido o mono- o polisustituido por oxo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior;
o un N-óxido o un tautómero posible de los mismos;
o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto de la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor VEGF.
Una realización preferida de la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I, en donde n es 1 o 2;
W es O;
R_{1} y R_{3} representan hidrógeno;
R_{2} representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo o isoquinolinilo, que en cada caso es no sustituido o mono- o disustituido por alquilo inferior o alquinilo inferior; y
en donde cada radical R_{2} puede ser no sustituido o mono- o polisustituido con halógeno;
R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;
X representa fenilo, piridilo, pirimidilo o quinolilo, que en cada caso es no sustituido o mono- o polisustituido por oxo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior;
o un N-óxido o un tautómero posible de los mismos;
o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto que se utiliza para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de actividad tirosina quinasa del receptor VEGF.
Especialmente, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula I ó de un N-óxido o un tautómero posible del mismo o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor VEGF, en donde la enfermedad es una enfermedad neoplásica.
En otra realización preferida de la invención, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula I o de un N-óxido o un tautómero posible del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor VEGF, en donde la enfermedad es retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad.
Adicionalmente, la solicitud describe un método para el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor VEGF, que comprende administrar un compuesto de la fórmula I o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos anteriormente, en una cantidad efectiva contra dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiere tratamiento.
La invención también se relaciona con compuestos de la fórmula I, en donde
n es de 1 hasta e incluye 3;
W es O o S;
R_{1} y R_{3} representan independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o acilo inferior; R_{2} representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzo[d]pirazolilo o isoquinolinilo, que en cada caso es no sustituido o mono- o disustituido por alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; y
en donde cada radical R_{2} puede ser no sustituido o mono- o polisustituido con halógeno;
R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;
X representa fenilo, piridilo, pirimidilo o quinolilo, que en cada caso es no sustituido o mono- o polisustituido por oxo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior;
o N-óxidos o sus posibles tauméros,
o sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos;
con la excepción de los compuestos de la fórmula I en donde n es 1, W es O, R_{1}, R_{3}, R, R' son hidrógeno, X es fenilo y R_{2} es 3-trifluorometilfenilo o 2-metoxifenilo.
Se prefiere especialmente un compuesto de la fórmula I, en donde
n es 1 o 2;
W es O;
R_{1} y R_{3} representan hidrógeno;
R_{2} representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo o isoquinolinilo, que en cada caso es no sustituido o mono-o disustituido por alquilo inferior o alquinilo inferior; y
en donde cada radical R_{2} puede ser no sustituido o mono-o polisustituido con halógeno;
R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;
X representa fenilo, piridilo, pirimidilo o quinolilo, que en cada caso es no sustituido o mono-o polisustituido por oxo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior;
o un N-óxido o un tautómero posible de los mismos;
o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto;
con excepción de los compuestos de la fórmula I en donde n es 1, R, R' son hidrógeno, X es fenilo y R_{2} es 3-trifluorometilfenilo o 2-metoxifenilo.
En la definición anterior de R_{2} la frase "en donde cada radical R_{2} puede ser no sustituido o mono-o polisustituido con halógeno" denota un radical R_{2} en donde también los sustituyentes alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior en los grupos mencionados (ciclohexilo, fenilo, indazolilo, etc) son es sí mismos opcionalmente sustituidos por halógeno. Por lo tanto, la definición comprende radicales inter alia R_{2} similares a trifluorometilfenilo o bis(trifluorometil)-fenilo.
Se da preferencia mayor a un compuesto seleccionado del grupo de compuestos que consiste de
2-[2-(4-Piridil)etil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida,
2-[(2-Metil-4-Piridil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida,
2-[(6-Metoxi-3-Piridil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[3,4-bis(trifluorometil)-fenil]-3-piridinacarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[5-fluoro-3-trifluorometil-fenil]-3-piridinacarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(trans-4-terc-butil-ciclohexano)-3-piridinacarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(4-n-propil-fenil)-3-piridinacarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(4-n-butil-fenil)-3-piridinacarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(4-n-pentil-fenil)-3-piridinacarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[4-(1-propinil)-fenil]-3-piridinacarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(5-indazolil)-3-piridinacarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(3-isoquinolinil)-3-piridinacarboxamida,
2-[(Piridin-6(1H)-on-3-il)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida, y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente, se da preferencia mayor a un compuesto seleccionado del grupo de compuestos que consiste de
Clorhidrato de 2-(Fenilmetilamino)-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridino-carboxamida,
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-bromo-3-(trilluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-(cis-4-terc-butil-ciclohexil)-3-piridinocarboxamida,
2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(1-óxido-4-Piridil)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[3-(N-metil-carboxamido)fenil]metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(1-Metil-piridin-2(1H-on-5-il)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-propinilo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-propinilo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-propinilo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(3-Hidroxifenil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[4-(n-propil)-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(5-tiazolil)-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Hidroxifenil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridino-carboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(benzo[d]pirazol-5-il)-3-piridinocarboxamida,
2-[(6-Metoxi-3-Piridil)metil]amino-N-(3-isoquinolinil)-3-piridinocarboxamida,
2-[(6-Metoxi-3-Piridil)metil]amino-N-(benzo[d]pirazol-5-il)-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(3-isoquinolinil)-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(benzo[d]pirazol-5-il)-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(cis-4-terc-butil-ciclohexil)-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(trans-4-terc-butil-ciclohexil)-3-piridinocarboxamida,
2-[(1-Óxido-4-Piridil)metilamino]-N-[4-propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-etil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[3,4-bis(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(1-Metil-piridin-2(1H)-on-5-il)metilamino]-N-[3,4-bis(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se puede preparar un compuesto de la invención mediante procesos que, aunque no aplican hasta ahora para compuestos nuevos de la presente invención, se conocen per se, especialmente un procesos caracterizado porque para la síntesis de un compuesto de la fórmula I en donde los símbolos R_{1}, R_{2}, R_{3}, R, R', X, W y n son como se definió para un compuesto de la fórmula I, un derivado piridino de la fórmula II
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en donde W, R_{1} y R_{2} son como se define para un compuesto de la fórmula I y Y es un grupo saliente, tal como un halógeno, preferiblemente cloro, se hace reaccionar con un amina de la fórmula III
(III)R_{3}-NH-(CRR')_{n}-X
en donde n, R, R', R_{3} y X son como se definió para un compuesto de la fórmula I, opcionalmente en la presencia de una base y un catalizador adecuado, tal como un compuesto de cobre (I) opcionalmente en la presencia de un disolvente inerte;
donde los anteriores compuestos de partida II y III también pueden estar presentes con grupos funcionales en forma protegida si es necesario; y/o en la forma de sales, ya que está presente un grupo que forma sales y es posible la reacción en forma de sal.
Se remueven cualesquier grupos protectores en un derivado protegido de un compuesto de la fórmula I;
y, si así se desea, se convierte un compuesto obtenible de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I o un N-óxido del mismo, se convierte un compuesto libre de fórmula I en una sal, se convierte una sal obtenible de un compuesto de la fórmula I en el compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de la fórmula I se separa en los isómeros individuales.
Alternativamente, se puede preparar un compuesto de la invención en donde R' se adhiere al átomo de carbono unido al átomo de nitrógeno en el que el grupo puenteado es hidrógeno mediante un proceso en el que una aminopiridina de la fórmula IV
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en donde R_{1} y R_{2} son como se definió para un compuesto de la fórmula I, se hace reaccionar con un compuesto carbonilo de la fórmula V
(V)X-C(RR')_{n-1}-CR=O
en donde X, n, R y R' son como se definió para un compuesto de la fórmula I en la presencia de un agente de reducción. El compuesto carbonilo de la fórmula V también puede estar presente en la forma de derivado reactivo; sin embargo, el aldehído libre o cetona son preferidos. Los derivados reactivos de los compuestos de la fórmula V son, por ejemplo, aductos bisulfito correspondientes o especialmente semiacetales, acetales, semicetales o cetales de compuestos de la fórmula V con alcoholes, por ejemplo alcanoles inferiores; o tioacetales o tiocetales de compuestos de la fórmula V con mercaptanos, por ejemplo alcanosulfidos inferiores.
La alquilación reductora se lleva a cabo preferiblemente con hidrogenación en la presencia de un catalizador, especialmente un catalizador de metal noble, tal como platino o especialmente paladio, que se une preferiblemente a un material portador, tal como carbono, o un catalizador de metal pesado, tal como níquel Raney, a presión normal o a presiones de 0.1 a 10 MegaPascal (MPa), o con reducción por medio de hidruros complejos, tal como borohidruros, especialmente cianoborohidruros de metales alcalinosnos, por ejemplo cianoborohidruro de sodio, en la presencia de un ácido adecuado, preferiblemente ácidos relativamente débiles, tal como ácidos alcanocarboxílicos inferiores, especialmente ácido acético, o un ácido sulfónico, tal como p-toluenosulfónico; en disolventes habituales, por ejemplo alcoholes, tal como metanol o etanol, o éteres, por ejemplo éteres cíclicos, tal como tetrahidrofurano, en la presencia o ausencia de agua.
Descripción detallada del proceso
En la descripción más detallada del proceso adelante R_{1}, R_{2}, R_{3}, R, R', X, W y n son como se definió para los compuestos de la fórmula I, a menos que se indique otra cosa.
Los compuestos de reacción de la fórmula II y III se llevan a cabo preferiblemente en un disolvente polar, por ejemplo en alcoholes, por ejemplo etanol, isopropanol, butanol, 3-etilo-3-pentanol, en dimetilacetamida-, dimetilfomamida o N-metilopirrolidona y preferiblemente bajo una atmósfera inerte, por ejemplo bajo nitrógeno o una atmósfera argón. La base que se utiliza en la redacción se puede seleccionar de las bases habituales, tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, o una base orgánica tal como una mina terciaria, tal como etilodiisopropilamina, o una amina aromática tal como piridina, o en la presencia de un exceso del reactivo de la fórmula III. Se obtienen buenos resultados con carbonato de potasio. La reacción se cataliza mediante catalizadores de ión de cobre o sales de níquel. Preferiblemente, se utiliza óxido de cobre (I) o yoduro de cobre (I) como el catalizador. Los compuestos se hacen reaccionar preferiblemente entre 0.5 y 24 horas, por ejemplo 120 minutos, entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo del disolvente. Si se selecciona la dimetilformamida como el disolvente para la reacción, la temperatura está preferiblemente por ejemplo en el rango de 80ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
Grupos Protectores
Si uno o más de otros grupos funcionales, por ejemplo carboxi, hidroxi, amino, o mercapto, son o necesitan ser protegidos en un compuesto de la fórmula II, III y/o IV, debido a que ellos no deben tomar parte en la reacción, estos son tales grupos que se utilizan frecuentemente en la síntesis de compuestos de péptidos, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácidos nucleicos y azúcares.
Los grupos protectores ya pueden estar presentes en los precursores y deben proteger los grupos funcionales relacionados contra reacciones secundarias indeseadas, tal como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que ellos se prestan a sí mismos fácilmente, es decir sin reacciones secundarias indeseadas, para remoción, típicamente por solvólisis, reducción, fotólisis o también por actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que ellas no están presentes en los productos finales. Los especialistas saben, o pueden establecer fácilmente, que los grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente y después.
La protección de tales grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores en sí mismos, y sus reacciones de remoción se describen por ejemplo, en los trabajos de referencia estándar, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Oganic Chemistry", Plenum Press, London and New Yok 1973, in T. W. Greene, "Protective Groups in Oganic Syntesis", Wiley, New Yok 1981, in "Te Peptides"; Volume 3 (editos: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New Yok 1981, in "Metoden der oganischen Chemie" (Metods of oganic chemistry), Houben Weilo, 4t edition, Volume 15/1, Geog Tieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohidrates: monosaccharides and derivatives), Geog Tieme Verlag, Stuttgart 1974.
En una realización de la invención un compuesto de la fórmula I que comprende un radical 2-metoxipiridilo se transfiere a un compuesto de la fórmula I que comprende un radical 2-hidroxipiridilo mediante el tratamiento con yoduro de trimetilsililo durante aproximadamente 20 a 35 horas a una temperatura entre 45ºC y 70ºC en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcano halogenado, como cloroformo, seguido opcionalmente por tratamiento con metanol.
Etapas de proceso adicional
En las etapas de proceso adicional, llevadas a cabo según se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción pueden estar presentes en forma no protegida o se pueden proteger por ejemplo mediante uno o más de los grupos protectores mencionados anteriormente bajo "grupos protectores". Los grupos protectores se remueven luego completamente o parcialmente de acuerdo con uno de los métodos descritos aquí.
Las sales de un compuesto de la fórmula I con un grupo formador de sal se pueden preparar en una forma conocida per se. Las sales de adición ácida de los compuestos de la fórmula I se pueden obtener así mediante tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Una sal con dos moléculas ácidas (por ejemplo un dihalogenuro de un compuesto de la fórmula I) también se puede convertir en una sal con una molécula ácida por compuesto (por ejemplo un monohalogenuro); esto se puede hacer al calentar a hasta fusión, o por ejemplo al calentar un sólido bajo alto vacío a temperatura elevada, por ejemplo de 130 a 170ºC, una molécula del ácido que se expele por molécula de un compuesto de la fórmula I.
Las sales se pueden convertir usualmente a compuestos libres, por ejemplo al tratar con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, hidrogencarbonatos de metales alcalinos, ó hidróxidos de metales alcalinos, típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio.
Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo mezclas de diastereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes en una forma conocida per se por medio de métodos de separación adecuados. Mezclas diastereoméricas por ejemplo se pueden separar en sus diastereómeros individuales por medio de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución de disolvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar en un nivel de partida de compuesto o en un compuesto de la fórmula I en sí misma. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo por formación de sal con un ácido quiral enantiómero puro, o por medio de cromatografía, por ejemplo HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales.
Un compuesto de la fórmula I, en donde W es O, se puede convertir en el compuesto respectivo en donde W es S, por ejemplo, al utilizar un compuesto de azufre apropiado, por ejemplo utilizando la reacción con el reactivo de Lawesson (2,4-bis-(4-metoxifenilo) 2,4-ditioxo-1,2,3,4-ditiafosfetano) en un hidrato de carbono halogenado, tal como diclorometano, o un disolvente aprótico, tal como tolueno o xileno, a temperaturas de aproximadamente 30ºC a reflujo.
Un compuesto de la fórmula I en donde R_{1} es hidrógeno se puede convertir al compuesto respectivo en donde R_{1} es alquilo inferior mediante la reacción por ejemplo con un compuesto alquilo inferior diazo, especialmente diazometano, en un disolvente inerte, preferiblemente en la presencia de un catalizador de metal noble, especialmente en la forma dispersa, por ejemplo cobre o una sal de metal noble, por ejemplo cloruro de cobre (I) o sulfato de cobre (II). También la reacción con alquilohalogenuros inferiores es posible, o con otros grupos salientes que llevan alcanos inferiores, por ejemplo alquil alcoholes inferiores esterificados mediante un ácido sulfónico orgánico fuerte, tal como ácido alcano sulfónico inferior (opcionalmente sustituido por halógeno, tal como fluoro), un ácido sulfónico aromático, por ejemplo no sustituido o sustituido por ácido benceno-sulfónico, los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de alquilo inferior, tal como metilo, halógeno, tal como bromo, y/o nitro, por ejemplo esterificado por ácido metano sulfónico, ácido trimetano sulfónico o ácido p-toluol sulfónico. La alquilación tiene lugar en solución acuosa y/o en la presencia de disolventes polares, típicamente alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, o etilenglicol, éteres, típicamente dioxano, amidas, típicamente dimetilformamida, o fenoles, típicamente fenol, y también bajo condiciones no acuosas, en disolventes no polares, típicamente benceno y tolueno, o en emulsiones de benceno/agua, cuando aplica en la presencia de catalizadores ácidos o básicos, por ejemplo lixiviados, típicamente solución de hidróxido de sodio, o en la presencia de catalizadores de fase sólida, típicamente óxido de aluminio, que han sido dopados con hidrazina, en éteres, por ejemplo dietiléter, generalmente a temperaturas de aproximadamente 0ºC a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción correspondiente, preferiblemente entre 20ºC y temperatura de reflujo, su es necesario bajo presión incrementada, por ejemplo en un tubo sellado, una temperatura en exceso de punto de ebullición también es posible, y/o bajo gas inerte, típicamente nitrógeno o argón.
Se debe hacer énfasis de que las reacciones análogas a las conversiones mencionadas en éste capítulo también pueden tener lugar en el nivel de intermedios apropiados.
Condiciones de proceso general
Todas las etapas de proceso descritas aquí se pueden llevar a cabo ajo condiciones de reacción conocidas, preferiblemente bajo aquellas mencionadas específicamente, en la ausencia de o usualmente en la presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente tal como son inertes a los reactivos utilizados y permiten disolver estos, en la ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralización, por ejemplo intercambiadores de ión, típicamente intercambiadores de catión, por ejemplo en la forma H^{+}, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el rango de -100ºC a aproximadamente 190ºC, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo a -80 a -60ºC, a temperatura ambiente, a -20 a 40ºC o en el punto de ebullición del disolvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando es apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno.
Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos de partida y transitorios, si estos contienen grupos formadores de sal. Las sales también pueden estar presentes durante la reacción de tales compuestos, ya que por lo tanto no se interrumpe la reacción.
En todas las etapas de reacción, las mezclas isoméricas que ocurren se pueden separar en sus isómeros individuales, por ejemplo diastereómeros o enantiómeros, o en cualquier mezcla de isómeros, por ejemplo racematos o mezclas diastereoméricas, típicamente como se describe bajo "Etapas de procesos adicionales".
En ciertos casos, típicamente en los procesos de hidrogenación, es posible alcanzar reacciones estereoselectivas, que permiten por ejemplo la recuperación más fácil de los isómeros individuales.
Los disolventes de los que aquellos se pueden seleccionar que son adecuados para la reacción en cuestión incluyen por ejemplo agua, ésteres, típicamente alquilo alcanoatos inferiores, por ejemplo acetato de dietilo, éteres, típicamente éteres alifáticos, por ejemplo dietiléter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente metanol, etanol o 1- o 2-propanol, nitrilos, típicamente acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, típicamente diclorometano, amidas ácidas, típicamente dimetilformamida, bases, típicamente bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina, ácidos carboxílicos, típicamente ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por ejemplo ácido acético, anhídridos de ácido carboxílico, típicamente anhídridos ácidos de alcano inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales, o ramificados, típicamente ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos disolventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se establezca otra cosa en la descripción de los procesos. Tales mezclas de disolvente también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo a través de cromatografía o distribución.
La invención también se relaciona con aquellas formas del proceso en el que uno empieza a partir de un compuesto que se pueden obtener en cualquier etapa como un compuesto transitorio lleva a cabo las etapas desaparecidas, o interrumpe en proceso en cualquier etapa, o forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o utiliza dicho material de partida en la forma de un derivado de reactivo o sal, o produce un compuesto que se pueden obtener por medio del proceso de acuerdo con la invención y procesa dicho compuesto in situ. En la realización preferida, uno empieza a partir de aquellos materiales de partida que conducen a los compuestos descritos anteriormente según se prefiera, particularmente como se prefiere especialmente, como se prefiere principalmente, y/o como se prefiere generalmente.
En la realización preferida, un compuesto de la fórmula I se prepara de acuerdo con o en analogía a los procesos y etapas de procesos definidas en los Ejemplos.
Los compuestos de la fórmula I, que incluye sus sales, son también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el disolvente utilizado para cristalización (presente como solvatos).
Preparaciones, métodos y usos farmacéuticos
La presente solicitud describe adicionalmente un método para el tratamiento de una enfermedad neoplásica que responde a una inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor VEGF, que comprende administrar un compuesto de la fórmula I o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los radicales y símbolos tienen los significados que se definieron anteriormente para la fórmula I, en una cantidad efectiva contra dicha enfermedad, para un animal de sangre caliente que requiere tal tratamiento.
La solicitud describe adicionalmente un método para el tratamiento de retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad, que comprende administrar un compuesto de la fórmula I o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los radicales y símbolos tienen los significados que se definieron anteriormente para la fórmula I, en una cantidad efectiva contra dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiere tal tratamiento.
La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I o un N-óxido del mismo como ingrediente activo y que se puede utilizar especialmente en el tratamiento de enfermedades mencionadas al inicio. Las composiciones de administración entérica, tal como nasal, bucal, rectal o, especialmente administración oral, y para administración parenteral, tal como administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, a un animal de sangre caliente, especialmente humanos, son especialmente preferidos. Las composiciones comprenden el ingrediente activo sólo o, preferiblemente, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad a ser tratada y de la especie, su edad, peso, y afección individual, los datos farmacocinéticos individuales, y el modo de administración.
La presente invención se relaciona especialmente con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I, un tautómero, un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable, o hidruro o solvato del mismo, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas para uso en un método para el manejo profiláctico o especialmente terapéutico de un humano o un cuerpo animal, con un proceso para la preparación del mismo (especialmente en la forma de composiciones para el tratamiento de tumores) y con un método para tratar enfermedades neoplásicas, especialmente aquellas mencionadas anteriormente.
La invención también se relaciona con procesos y con el uso de compuestos de la fórmula I o N-óxidos del mismo para la preparación de preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula I o N-óxidos del mismo como componente activo (ingrediente activo).
En la realización preferida, una preparación farmacéutica es adecuada para la administración a un animal de sangre caliente, especialmente humanos o mamíferos comercialmente útiles que sufren de una enfermedad sensible a una inhibición de la angiogenia o de la tirosina quinasa del receptor VEGF, por ejemplo psoriasis o especialmente una enfermedad neoplásica, y comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o N-óxidos del mismo para la inhibición de angiogenia de la tirosina quinasa del receptor VEGF, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si están presentes los grupos formadores de sal, junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica para el manejo profiláctico o especialmente terapéutico de enfermedad neoplásicas y oras enfermedades proliferativas de un animal de sangre caliente, especialmente un humano o un mamífero comercialmente útil que requiere tal tratamiento, especialmente que sufre de tal enfermedad, que comprende como ingrediente activo en una cantidad que es profiláctica o especialmente terapéuticamente activa contra dichas enfermedades se prefiere un compuesto novedoso de la fórmula I o N-óxidos del mismo.
Las composiciones farmacéuticas comprenden aproximadamente 1% a aproximadamente 95% de ingrediente activo, las formas de administración de dosis únicas comprenden en la modalidad proferida aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de ingrediente activo y las formas que no son del tipo de dosis única que comprenden en la modalidad preferida aproximadamente 5% a aproximadamente 20% de ingrediente activo. Las formas de dosis unitaria, por ejemplo, son comprimidos recubiertos y no recubiertos, ampollas, frascos, supositorios, o cápsulas. Las formas de dosificación adicional son, por ejemplo, ungüentos, remas, pastas, espumas, tinturas, labiales, gotas, aerosoles, dispersiones, etc. Ejemplos son cápsulas que contienen de aproximadamente 0.05 g a aproximadamente 1.0 g de ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan en una forma conocida per se, por ejemplo por medio de mezcla convencional, granulación, recubrimiento, disolución o procesos de liofilización.
Se da preferencia al uso de soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones o dispersiones, especialmente soluciones acuosas isotónicas, dispersiones o suspensiones que, por ejemplo en el caso de composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un portador, por ejemplo manitol, se pueden hacer antes de uso. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, y/o emulsificantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores y son preparados en una forma conocida per se, por ejemplo por medio de disolución convencional o procesos de liofilización. Las mencionadas soluciones o suspensiones pueden comprender agentes que incrementen la viscosidad, típicamente carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextrano, povidona, o gelatinas, o también solubilizantes, por ejemplo Tween 80® [mono-oleato de polioxietileno(20)sorbitán; marca registrada de ICI Americas, Inc, USA].
Las suspensiones en aceite comprenden el componente de aceite vegetal, sintético, o aceite semi-sintéticos habituales para propósitos de inyección. Al respecto, se puede hacer mención especial de ésteres ácidos grasos líquidos que contienen como componente ácido un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22, especialmente de 12 a 22, átomos de carbono, por ejemplo ácido laúrico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behémico, o ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, b-caroteno o 3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno. El componente alcohol de estos esteres de ácidos grasos tiene máximo de 6 átomos de carbono y es un alcohol monovalente o polivalente, por ejemplo un alcohol mono-, di- o trivalente, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol o los isómeros de los mismos, especialmente glicol y glicerol. Como ésteres de ácidos grasos, por lo tanto, se mencionan los siguientes: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de polioxietilenglicerol de Gattefossé, París), "Labrafil M 1944 CS" (glicéridos poliglicolizados insaturados preparados por alcohólisis de aceite de semilla de albaricoque y que consiste de glicol éster de glicéridos y polietileno; Gattefossé, Francia), "Labrasol" (glicéridos poliglicolizados saturados preparados por alcohólisis de TCM y que consiste de glicéridos y ésteres de polietilenglicol, Gattefossé, Francia), y/o "Migliol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados de cadena larga C_{8} a C_{12} de Hüls AG, Alemania), pero especialmente aceites vegetales tal como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de soya y más especialmente aceite de
maní.
La fabricación de preparaciones inyectables se lleva a cabo usualmente bajo condiciones estériles, como el llenado, por ejemplo, en ampollas o frascos, y el sellado de los recipientes.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener, por ejemplo, al combinar el ingrediente activo con uno o más portadores sólidos, si se desea granular una mezcla resultante, y procesar la mezcla o gránulos, si se desea o es necesario, mediante la inclusión de excipientes adicionales, para formar comprimidos o núcleos de comprimidos.
Los portadores adecuados son especialmente rellenos, tal como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa, y/o fosfato de calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o hidrogen fosfato de calcio, y también aglutinantes, tal como almidones, por ejemplo maíz, trigo, arroz o almidón de papa, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o povidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tal como los almidones mencionados anteriormente, también almidón carboximetilo, povidona reticulada, ácido algínico o una sal de la misma, tal como alginato de sodio. Excipientes adicionales son especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tal como estearato de calcio o magnesio, y/o polietilenglicol, o derivados de los mismos.
Los núcleos de los comprimidos también pueden estar provistos con recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, a través del uso de, inter alia, soluciones de azúcar concentrada que pueden comprender goma arábiga, talco, povidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuados, tal como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Tintes o pigmentos también se pueden agregar a los comprimidos o recubrimientos de comprimidos, por ejemplo para propósitos de identificación o para indicar diferentes dosis de ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral también incluyen cápsulas duras que consisten de gelatina, y también blandas, cápsulas selladas que consisten de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo en mezcla con rellenos, tal como almidón de maíz, aglutinantes, y/o agentes deslizantes, tal como estearato de magnesio o talco, y opcionalmente estabilizantes. En cápsulas blandas, el ingrediente activo se disuelve preferiblemente o se suspende en excipientes líquidos adecuados, tal como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácidos grasos de etileno o propilenglicol, a los que también se puede agregar estabilizantes y detergentes, por ejemplo de ésteres de ácido graso de polioxietileno sorbitán.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal son, por ejemplo, supositorios que consisten de una combinación del ingrediente activo y un supositorio base. Los supositorios base adecuados son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles o alcanoles mayores.
Para administración parenteral, las soluciones acuosos de un ingrediente activo en forma soluble en agua, por ejemplo de una sal soluble en agua o suspensiones de inyección acuosa que contienen sustancias que incrementan sustancias que incrementen la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano, y, si se desea, estabilizantes, son especialmente adecuados. El ingrediente activo, opcionalmente junto con excipientes, también pueden estar en la forma de un liofilizado y se pueden hacer en una solución antes de administración parenteral mediante la adición de disolventes adecuados.
Soluciones tal como se utilizan, por ejemplo, para la administración parenteral también se pueden emplear como soluciones de infusión.
Los conservantes preferidos son, por ejemplo, antioxidantes, tal como ácido ascórbico, o microbicidas, tal como ácido sórbico o ácido benzoico.
La solicitud describe de la misma manera un proceso o un método para el tratamiento de las afecciones patológicas mencionadas anteriormente, especialmente una enfermedad que responde a una inhibición de la tirosina quinasa del receptor VEGF o una inhibición de la angiogenia, especialmente una enfermedad neoplásica correspondiente o también psoriasis. Los compuestos de la fórmula I o N-óxidos de los mismos se pueden administrar como tal o especialmente en la forma de composiciones farmacéuticas, profiláctica o terapéuticamente, preferiblemente en una cantidad efectiva contra dichas enfermedades, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un humano, que requiere tal tratamiento. En el caso de un individuo que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg la dosis diaria administrada es de aproximadamente 0.05 g a aproximadamente 5 g, preferiblemente de aproximadamente 0.25 g a aproximadamente 1.5 g, de un compuesto de la presente invención.
La presente invención se relaciona también especialmente con un compuesto de la fórmula I o N-óxidos de los mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, especialmente un compuesto de la fórmula I que se dice se prefiere, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como o en la forma de una formulación farmacéutica con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable para uso en el manejo profiláctico y también terapéutico de una o más enfermedades mencionadas anteriormente, preferiblemente una enfermedad que responde a una inhibición de la tirosina quinasa del receptor VEGF o una inhibición de la angiogenia, especialmente una enfermedad neoplásica o también psoriasis, más especialmente si dicha enfermedad responde a una inhibición de la tirosina quinasa del receptor VEGF o angiogenia.
La cantidad de dosis preferida, composición y preparación de las formulaciones farmacéuticas (medicinas) que se utilizan en cada caso se describieron anteriormente.
Materiales de partida
Nuevos materiales de partida y/o intermedios, así como también procesos para su preparación, son de la misma manera el objeto de ésta invención. En la realización preferida, tales materiales de partida se utilizan y las condiciones de reacción se seleccionan para permitir que se obtengan los compuestos preferidos.
Los materiales de partida de la fórmula II y III se conocen, están disponibles comercialmente, o se pueden sintetizar en analogía a o de acuerdo con los métodos que se conocen en la técnica.
Por ejemplo, un derivado piridina de la fórmula II se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VI,
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en donde W tiene el significado dado bajo la fórmula I, Y es halógeno, preferiblemente cloro, y Y' es un grupo saliente, por ejemplo alquiltio, azida o preferiblemente halógeno, por ejemplo cloro, con un compuesto de la fórmula VII,
(VII)R_{1}-NH-R_{2}
en donde los radicales R_{1} y R_{2} tienen el significado dado anteriormente para la fórmula I.
La temperatura se controla preferiblemente cuidadosamente en el curso mediante refrigeración o dilución de la mezcla de reacción y mantenerla entre 0ºC y temperatura ambiente. Opcionalmente, se agrega álcali acuoso para combinar con el grupo saliente protonado, por ejemplo HCl. Esta reacción, por ejemplo, se lleva a cabo al agregar la amina de la fórmula VII en un disolvente inerte, como etil acetato, etanol, dimetilformamida o tetrahidrofurano, a una solución acuosa de álcali, por ejemplo una solución de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidrogencaibonato de sodio o carbonato de potasio y opcionalmente cantidades catalíticas de 4-(dimetilamino)piridino, y agregar adicionalmente el compuesto de la fórmula VI en el mismo u otro disolvente inerte en forma de gotas a la solución alcalina de la amina VII.
Todos los materiales de partida restantes son bien conocidos, capaces de ser preparada de acuerdo con procesos conocidos, o se pueden obtener comercialmente; en particular, se pueden preparar utilizando procesos como se describió en los Ejemplos.
En la preparación de los materiales de partida, lo grupos funcionales existentes que no participan en la reacción deben, si es necesario, ser protegidos. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su remoción se describen bajo "grupos protectores" o en los Ejemplos.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitarla en su alcance.
La temperatura se mide en grados Celsius (ºC). A menos que se indique otra cosa, la reacción tiene lugar a temperatura ambiente.
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A) Preparación de intermedios
Intermedio 1a
2-Cloro-N-(3-trifluorometilfenil)-3-piridinacarboxamida
Se agrega una solución de 3-aminobenzotrifluoruro (Fluka, Buchs, Suiza; 2.5 mL, 2.90 g, 18 mmol) en acetato de etilo (40 mL) a una solución acuosa agitada de hidróxido de sodio (40 mL de 1 M), a temperatura ambiente. Esta solución agitada se trata luego en forma de gotas durante 30 minutos con una solución de cloruro de 2-cloronicotinoilo (Lancaster Synthesis, Lancashire, Inglaterra; 3.52 g, 20 mmol) en acetato de etilo seco (25 mL). La mezcla resultante se agita luego durante 2 h a temperatura ambiente. Luego la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mL) y los extractos combinados se lavan secuencialmente con agua (2 x 100 mL), ácido clorhídrico (2 x 100 mL de 2M), agua (2 x 100 mL), solución de hidrogen carbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 100 mL), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir el producto crudo que se purifica por recristalización del acetato de etilo-hexano para dar el compuesto de título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 117-118ºC.
Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga al utilizar la amina apropiada (del que el proveedor es por ejemplo Fluka o Aldrich, ambos de Buchs, Suiza, o mencionado en paréntesis):
Intermedio 1b:
2-Cloro-N-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)-3-piridinacarboxamida, p.f. 173-174ºC, que utiliza 4-bromo-3-trifluorometilanilina
Intermedio 1c:
2-Cloro-N-[3,4-bis(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida, p.f. 167-169ºC, que utiliza 3,4-bis(trifluorometil)anilina (Fluorochem, Derbyshire, Inglaterra)
Intermedio 1d:
2-Cloro-N-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3-piridinacarboxamida, que utiliza 3-fluoro-5-trifluorometilanilina (Fluorochem, Derbyshire, Inglaterra)
Intermedio 1e:
2-Cloro-N-(trans-4-terc-butil-ciclohexil)-3-piridinacarboxamida, p.f. 135-136ºC, que utiliza trans-4-terc-butil-ciclohexilamina (Lancaster Synthesis, Lancashire, Inglaterra)
Intermedio 1f:
2-Cloro-N-(cis-4-terc-butil-ciclohexil)-3-piridinacarboxamida, p.f. 171-173ºC, que utiliza cis-4-terc-butil-ciclohexilamina (Lancaster Synthesis, Lancashire, Inglaterra)
Intermedio 1g:
2-Cloro-N-(4-propilfenil)-3-piridinacarboxamida, p.f. 107-110ºC, que utiliza 4-n-propilanilina
Intermedio 1h:
2-Cloro-N-(4-butilfenil)-3-piridinacarboxamida, p.f. 96-98ºC, que utiliza 4-n-butilanilina
Intermedio 1i:
2-Cloro-N-(4-pentilfenil)-3-piridinacarboxamida, p.f. 94-96ºC, que utiliza 4-n-pentilanilina
Intermedio 1j:
2-Cloro-N-(5-indazolil)-3-piridinacarboxamida, p.f. 2 33-255ºC, que utiliza 5-aminoindazol
Intermedio 1k:
2-Cloro-N-(3-isoquinolinil)-3-piridinacarboxamida, p.f. 180ºC, que utiliza 3-aminoisoquinolina (Maybridge Chemical Co. Ltd., Inglaterra)
Intermedio 1l:
2-Cloro-N-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-3-piridinacarboxamida, p.f. 140-141ºC, que utiliza 4-fluoro-3-trifluorometilanilina
Intermedio 1m:
2-Cloro-N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-3-piridinacarboxamida, p.f. 74-76ºC, que utiliza 4-t-butilanilina
Intermedio 1n:
2-Cloro-N-[3-(1,1-dimetiletil)fenil]-3-piridinacarboxamida, que utiliza 3-t-butilanilina (Maybridge Chemical Co. Ltd., Inglaterra)
Intermedio 1o:
2-Cloro-N-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-3-piridinacarboxamida, p.f. 104-105ºC, que utiliza 2-fluoro-3-trifluorometilanilina
Intermedio 1p:
2-Cloro-N-(2-metil-3-trifluorometilfenil)-3-piridinacarboxamida, p.f. 142-143ºC, que utiliza 2-metil-3-trifluorometilanilina (Fluorochem, Derbyshire, Inglaterra)
Intermedio 1q:
2-Cloro-N-(2-metil-5-trifluorometilfenil)-3-piridinacarboxamida, p.f. 182-183ºC, que utiliza 2-metil-5-trifluorometilanilina (Fluorochem, Derbyshire, Inglaterra)
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Intermedio 2
2-Cloro-N-[4-(1-propinil)fenil]-3-piridinacarboxamida
Una solución agitada de 4-bromoanilina (0.86 g, 5.0 mmol) en tolueno seco (50 mL) se purga con argón durante 10 minutos. Luego se agrega Tributil-1-propinilestanano (2.5 g, 6.0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0) (0.15 g) y la mezcla resultante se calienta a 100ºC durante 10 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla se enfría, se filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida para dar 4-(1-propinil)benzamina cruda como un aceite. El aceite se disuelve en acetato de etilo (15 mL) se agrega a una solución acuosa agitada de hidróxido de sodio (12 mL de 1 M), a temperatura ambiente. Esta solución agitada se trata luego en forma de gotas durante 30 minutos con una solución de cloruro de 2-cloronicotinoilo (Lancaster Synthesis, Lancashire, Inglaterra; 1.06 g, 6 mmol) en acetato de etilo seco (20 mL). La mezcla resultante se agita luego durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se extrae luego con acetato de etilo (3 x 50 mL) y los extractos combinados se lavan secuencialmente con agua (2 x 40 mL), solución de hidrogen carbonato de sodio acuoso saturado (2 x 40 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 40 mL), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir el producto crudo que se purifica por cromatografía de columna sobre gel de sílice, acetato de etilo 50% eluente en hexano y se recristaliza a partir de éter-hexano para dar el compuesto del título como un sólido cristalino beige, p.f. 136-138ºC.
B) Ejemplos Ejemplo 1 2-[[2-(4-Piridil)etil]amino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida
Se agrega 4-Piridinaetanamina (Maybridge Chemical Co, Cornwall, Inglaterra; 0.31 g, 2.5 mmol) a una mezcla agitada de 2-cloro-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida (intermedio 1a; 0.90 g, 3 mmol), carbonato de potasio en polvo (0.35 g, 2.5 mmol) y yoduro de cobre (1); 0.48 g, 2.5 mmol) en dimetilformamida (10 mL). Luego la mezcla resultante se purga con argón y se calienta subsecuentemente a 100ºC bajo una atmósfera de argón durante 2 horas. La mezcla se enfría, se trata con agua (100 mL) y se extrae con acetato de etilo (3 x 80 mL). Los extractos combinados se lavan con una solución acuosa de amoniaco (2 x 50 mL de 10%), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir el producto crudo que es se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluente de acetato de etilo y se recristaliza a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 128-138ºC.
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Ejemplo 2 2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinacarboxamida
Se agita una mezcla de intermedio 1 a (6.00 g, 20 mmol) y 4-piridinometanamina (30 mL) a 150ºC durante 16 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla enfriada se diluye con acetato de etilo (100 mL) y se extrae con una solución acuosa saturada de hidrogen carbonato de sodio (100 mL), seguida por agua (4 x 50 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (50 mL). La solución de acetato de etilo se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir el producto crudo que se purifica por cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluente de acetato de etilo y se recristaliza de 2-propanol-diisopropileter para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f.152-153ºC.
Los compuestos de los Ejemplos 3-16 se preparan mediante un método análogo a aquel descrito en los Ejemplos 1 y 2, al utilizar la amina apropiada y opcionalmente los métodos de preparación convencional adicionales (por ejemplo desmetilación con trimetilsilil yoduro):
Ejemplo 3:
2-[(2-Metil-4-piridil)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 144-142ºC.
Ejemplo 4:
(a) 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 89-90ºC.
\quad
(b) diclorhidrato de 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 185ºC
Ejemplo 5:
2-[(3-Metoxifenil)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida
Ejemplo 6:
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[3,4-bis(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 194-196ºC
Ejemplo 7:
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 195-196ºC
Ejemplo 8:
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-(trans-4-terc-butil-ciclohexil)-3-piridinocarboxamida, p.f. 165-167ºC
Ejemplo 9:
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-(n-propil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 147-149ºC
Ejemplo 10:
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-(n-butil)fenil)-3-piridinocarboxamida, p.f. 107-108ºC
Ejemplo 11:
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-(n-pentil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 106-107ºC
Ejemplo 12:
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-(1-propinil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 216-221ºC
Ejemplo 13:
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-(5-indazolil)-3-piridinocarboxamida, p.f. 225-230ºC
Ejemplo 14:
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-(3-isoquinolinil)-3-piridinocarboxamida, p.f. 191-195ºC
Ejemplo 15:
clorhidrato de 2-(Fenilmetilamino)-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 203-207ºC
Ejemplo 16:
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 172-173ºC
Ejemplo 17:
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-(terc-butil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 186-187ºC
Ejemplo 18:
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[3-((terc-butiletil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 162-163ºC
Ejemplo 19:
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 137-140ºC
Ejemplo 20:
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 164-165ºC
Ejemplo 21:
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 146-147ºC
Ejemplo 22:
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, p.f. 155-156ºC
Ejemplo 23:
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-(cis-4-terc-butil-ciclohexil)-3-piridinocarboxamida, p.f. 103-106ºC
Ejemplo 24:
2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 123-125ºC
Ejemplo 25:
2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 107-108ºC
Ejemplo 26:
2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 144-146ºC
Ejemplo 27:
2-[(1-Oxo-4-piridil)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 169-171ºC
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Ejemplo 28 2-[3-(N-metil-carboxamido)fenil]metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida
Se agita una mezcla de 2-amino-N-(3-trifluorometilfenil)-3-piridinocarboxamida (0.56 g, 2.0 mmol), 3-formil-N-metilbenzamida (0.50 g, 2.4 mmol) y ácido acético (0.5 mL) en metanol (50 mL) a 25ºC bajo una atmósfera de argón durante 12 horas. Se agrega cianoborohidruro de sodio (0.40 g de 90%, 5.75 mmol) en porciones durante 30 minutos y la mezcla se agita durante 8 horas, luego se diluye con diclorometano (100 mL) y se trata con una solución acuosa saturada de hidrogen carbonato de sodio (50 mL). La mezcla se agita durante 5 minutos adicionales y se filtra para producir el producto crudo que es se purifica por cristalización a partir de isopropanol para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 208-210ºC.
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Ejemplo 29
Se calienta 2-[(1-Metil-piridin-2(1H)-on-5-il)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida a 140ºC durante 18 horas para producir el producto crudo que es se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluente 10% etanol en diclorometano y se recristaliza a partir de etilacetato para dar el compuesto del título como un sólido cristalino beige, p.f. 224-225ºC.
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Ejemplo 30 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-propinil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida
Se purga una solución agitada de 2-[(6-metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida (Ejemplo 24; 0.96 g, 2.0 mmol) en tolueno seco (50 mL) con argón durante 20 minutos a 40ºC. Luego se agrega tributil-1-propinilestanano (1.0 g, 2.4 mmol) y tetraquis-(trifenilfosfino)paladio (0) (60 mg) y la mezcla resultante se calienta a 100ºC durante 30 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla se enfría luego, se trata con una solución acuosa de hidróxido de sodio (20 mL de 0.1 M) y se purga con aire durante 2 horas. La mezcla resultante se diluye luego con etilacetato (200 mL). La fase orgánica se lava luego secuencialmente con agua (2 x 40 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 40 mL), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir el producto crudo que se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluente al 50% de acetato de etilo en hexano y se recristaliza a partir de éter-hexano para dar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo pálido, p.f. 109-111ºC.
Los compuestos de los Ejemplos 31-32 se preparan mediante un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 30 al utilizar el arilbromuro apropiado:
Ejemplo 31:
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-propinil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 213-217ºC utilizando 2-[(4-piridil)metilamino]-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida (Ejemplo 20).
Ejemplo 32:
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-propinil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 211-218ºC utilizando 2-[(piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida (Ejemplo 35).
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Ejemplo 33 2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida
Una mezcla de 2-[(6-metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida (Ejemplo 4; 1.4 g, 3.5 mmol) y yoduro de trimetilsililo (Fluka, Buchs, Suiza; 1.4 mL, 10.3 mmol) en cloroformo (30 mL) se agita a 60ºC durante 28 horas. La mezcla enfriada se trata luego con metanol (2 mL) y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se trata con una solución acuosa de amoniaco (100 mL de 10%) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado (50 mL), se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir el producto crudo que se purifica por recristalización a partir de acetato de etilo caliente para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 200-202ºC.
Los compuestos de los Ejemplos 34-38 se preparan mediante un método análogo a aquel descrito por el Ejemplo 33 mediante utilizar el metoxipiridino apropiado:
Ejemplo 34:
2-[(3-Hidroxifenil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 143-146ºC mediante utilizar 2-[(3-metoxifenil)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida (Ejemplo 5)
Ejemplo 35:
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 202-205ºC mediante utilizar 2-[(6-metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida (Ejemplo 24)
Ejemplo 36:
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 219-222ºC mediante utilizar 2-[(6-metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida (Ejemplo 25)
Ejemplo 37:
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 196-201ºC mediante utiliza 2-[(6-metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida (Ejemplo 26)
Ejemplo 38:
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 220-224ºC mediante utilizar 2-[(6-metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida (Ejemplo 39)
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Ejemplo 39 2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida
Una solución de 2-[(6-metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-propinil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida (Ejemplo 30; 1.87 g, 4.25 mmol) en metanol (100 mL) se hidrogena a presión atmosférica sobre 5% de platino sobre carbón (0.4 g) a 22ºC. La cantidad calculada de hidrógeno se recoge en 13 horas. La mezcla se filtra luego y el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir el producto crudo que se purifica por recristalización de diclorometano-hexano para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 51-61ºC.
Ejemplo 40:
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[4-(n-propil)-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida; p.f. 147-149ºC se obtiene de forma análoga el Ejemplo 39, utilizando 2-[(4-piridil)metilamino]-N-[4-propinil-3-(trifluorometil) fenil]-3-piridinocarboxamida (Ejemplo 31)
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Ejemplo 41
Los compuestos que siguen se pueden obtener de acuerdo a los procedimientos descritos anteriormente.
Ejemplo 41a:
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(5-tiazolil)-3-piridinocarboxamida
Ejemplo 41b:
2-[(4-Hidroxifenil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida
Ejemplo 41c:
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(benzo[d]pirazol-5-il)-3-piridinocarboxamida
Ejemplo 41d:
2-[(6-Metoxi-3-piddil)metil]amino-N-(3-isoquinolinil)-3-piridinocarboxamida
Ejemplo 41e:
2-[(6-Metoxi-3-piridil)metil]amino-N-(benzo[d]pirazol-5-il)-3-piridinocarboxamida
Ejemplo 41f:
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(3-isoquinolinil)-3-piridinocarboxamida
Ejemplo 41g:
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(benzo[d]pirazol-5-il)-3-piridinocarboxamida
Ejemplo 41h:
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(cis-4-terc-butil-ciclohexil)-3-piridinocarboxamida
Ejemplo 41i:
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(trans-4-terc-butil-ciclohexil)-3-piridinocarboxamida
Ejemplo 41j:
2-[(1-Oxido-4-piridil)metilamino]-N-[4-propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida
Ejemplo 41k:
2-((Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-etil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida
Ejemplo 41l:
2-[(Pirdin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[3,4-bis(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida
Ejemplo 41m:
2-[(1-Metil-piridin-2(1H)-on-5-il)metilamino]-N-[3,4-bis(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida 
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Ejemplo 42 Cápsulas Blandas
Se prepara 5000 cápsulas blandas de gelatina, cada una comprende un ingrediente activo de 0.05 g de uno de los compuestos de la fórmula I mencionada en los Ejemplos anteriores, como sigue:
Composición
Ingrediente activo 250 g
Lauroglicol 2 litros
Proceso de preparación: se suspende el ingrediente activo pulverizado en Lauroglykol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele en un pulverizador en húmedo para producir un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a 3 \mum. Luego se introducen porciones de 0.419 g de la mezcla dentro de las cápsulas blandas de gelatina utilizando una máquina de relleno para cápsula.

Claims (10)

1. El uso de un compuesto de la fórmula I
6
en donde
n es de 1 hasta e incluye 3;
W es O o S;
R_{1} y R_{3} representan independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o acilo inferior;
R_{2} representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzo[d]pirazolilo o isoquinolinilo, que en cada caso es mono, o disustituido o no sustituido por alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; y
en donde cada radical R_{2} puede ser no sustituido o mono- o polisustituido con halógeno;
R y R' se seleccionan independientemente uno del otro de hidrógeno o alquilo inferior;
X representa fenilo, piridilo, pirimidilo o quinolilo, que en cada caso es no sustituido o mono- o polisustituido por oxo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior;
en donde el término "inferior" denota un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono o un N-óxido o un tautómero posible de los mismos;
o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto de la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona de retinopatías, retinopatía diabética, psoriasis, hemangioblastoma, trastornos proliferativos de células mesangiales, tales como enfermedades renales agudas o crónicas, nefroesclerosis maligna, síndrome de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplante, enfermedad renal inflamatoria, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, nefrosclerosis hipertensiva, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, diabetes, endometriosis, asma crónica, y enfermedades neoplásicas.
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2. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1
en donde
n es 1 o 2;
W es O;
R_{1} y R_{3} representan hidrógeno;
R_{2} representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo o isoquinolinilo, que en cada caso es no sustituido o mono- o disustituido por alquilo inferior o alquinilo inferior; y
en donde cada radical R_{2} puede ser no sustituido o mono- o polisustituido con halógeno;
R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;
X representa fenilo, piridilo, pirimidilo o quinolilo, que en cada caso es no sustituido o mono-o polisustituido por oxo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior;
en donde el término "inferior" denota un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono;
o un N-óxido o un tautómero posible de los mismos;
o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto que se utiliza para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona de retinopatías, retinopatía diabética, psoriasis, hemangioblastoma, trastornos proliferativos de células mesangiales, tales como enfermedades renales agudas o crónicas, nefroesclerosis maligna, síndrome de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplante enfermedad renal inflamatoria, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, nefrosclerosis hipertensiva, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, diabetes, endometriosis, asma crónica, y enfermedades neoplásicas.
3. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 o de un N-óxido o un tautómero posible del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto durante la preparación de una composición farmacéutica en donde la enfermedad es una enfermedad neoplásica.
4. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 o de un N-óxido o un tautómero posible del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto para la preparación de una composición farmacéutica en donde la enfermedad es retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad.
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5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1, en donde
n es desde 1 hasta y que incluye 3;
W es O o S;
R_{1} y R_{3} representan independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o acilo inferior;
R_{2} representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzo[d]pirazolilo o isoquinolinilo, que en cada caso es mono. o disustituido o no sustituido por alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; y
en donde cada radical R_{2} puede ser no sustituido o mono- o polisustituido con halógeno;
R y R' se seleccionan independientemente uno del otro de hidrógeno o alquilo inferior;
X representa fenilo, piridilo, pirimidilo o quinolilo, que en cada caso es no sustituido o mono- o polisustituido por oxo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior o N-alquilcarbamoilo inferior;
en donde el término "inferior" denota un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono;
o un N-óxido o un tautómero posible de los mismos;
o una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto;
con excepción de los compuestos de la fórmula I en donde n es 1, W es O. R_{1}, R_{3}, R, R' son hidrógeno, X es fenilo
y R_{2} es 3-trifluorometilfenilo oó 2-metoxifenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de la fórmula I, de acuerdo a la reivindicación 5, en donde
n es 1 o 2;
W es O;
R_{1} y R_{3} representan hidrógeno;
R_{2} representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo o isoquinolinilo, que en cada caso es no sustituido o mono- o disustituido por alquilo inferior o alquinilo inferior; y
en donde cada radical R_{2} puede ser no sustituido o mono- o polisustituido con halógeno;
R y R' se seleccionan independientemente uno del otro de hidrógeno o alquilo inferior;
X representa fenilo, piridilo, pirimidilo o quinolilo, que en cada caso es no sustituido o mono- o polisustituido por oxo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior o N-alquilcarbamoilo inferior;
en donde el término "inferior" denota un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono;
o un N-óxido o un tautómero posible del mismo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto;
con excepción de los compuestos de la fórmula I en donde n es 1, R, R' son hidrógeno, X es fenilo y R_{2} es 3-trifluorometilfenilo o 2-metoxifenilo.
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7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 5, seleccionado del grupo de compuestos que consiste de
2-[2-(4-Piridil)etil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(2-Metil-4-piridil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(6-Metoxi-3-piridil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(6-Metoxi-3-piridil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[3,4-bis(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[5-fluoro-3-trifluorometil-fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(trans-4-terc-butil-ciclohexano)-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(4-n-propil-fenil)-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(4-n-butil-fenil)-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(4-n-pentil-fenil)-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[4-(1-propinil)-fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(5-indazolil)-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(3-isoquinolinil)-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridil)-6(1H)-on-3-il]metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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8. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 5, seleccionado del grupo de compuestos que consiste de
clorhidrato de 2-(Fenilmetilamino)-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[2-metil-5-(triíluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-(cis-4-terc-butil-ciclohexil)-3-piridinocarboxamida,
2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(1-Óxido-4-piridil)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[3-(N-metil-carboxamida)fenil]metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(1-Metil-piridin-2(1H)-on-5-il)metilamino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-propinil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metilamino]-N-[4-propinil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-propinil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(3-Hidroxifenil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(6-Metoxipirid-3-il)metilamino]-N-[4-propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-[4-(n-propil)-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(5-tiazolil)-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Hidroxifenil)metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(4-Piridil)metil]amino-N-(benzo[d]pirazol-5-il)-3-piridinocarboxamida,
2-[(6-Metoxi-3-piridil)metil]amino-N-(3-isoquinolinil)-3-piridinocarboxamida,
2-[(6-Metoxi-3-piridil)metil]amino-N-(benzo[d]pirazol-5-il)-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(3-isoquinolinil)-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(benzo[d]pirazol-5-il)-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(cis-4-terc-butil-ciclohexil)-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-(trans-4-terc-butil-ciclohexil)-3-piridinocarboxamida,
2-[(1-Óxido-4-piridil)metilamino]-N-[4-propil-3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[4-etil-3-(trifluorometil)fenil]-3 piridinocarboxamida,
2-[(Piridin-2(1H)-on-5-il)metil]amino-N-[3,4-bis(trifluorometil)fenil]-3-piridinocarboxamida,
2-[(1-Metil-piridin-2(1H)-on-5-il)metilamino]-N-[3,4-bis(trifluorometil)-fenil]-3-piridinocarboxamida, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. Una preparación farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo a una cualquier de las reivindicaciones 5 a 8, un tautómero, un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
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10. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 5, o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se caracteriza por un derivado piridino de la fórmula II.
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7 
\newpage
en donde W, R_{1} y R_{2} son como se definió para un compuesto de la fórmula I y Y es halógeno que reacciona con una amina de la fórmula III
(III)R_{3}-NH-(CRR')_{n}-X
en donde n, R, R', R_{3} y X son como se definió para un compuesto de la fórmula I en la presencia de una base y un compuesto de cobre (I) opcionalmente en la presencia de una disolvente inerte; donde los compuestos de partida anteriores II y III también pueden estar presentes con grupos funcionales en forma protegida si es necesario y/o en la forma de sales, ya que está presente un grupo formador de sal y es posible la reacción en la forma de sal;
se remueven cualesquier grupos protectores en un derivado protegido de un compuesto de la fórmula I; y, si se desea, se convierte un compuesto obtenible de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I o un N-óxido del mismo, se convierte un compuesto libre de la fórmula I en un sal, se convierte una sal obtenible de un compuesto de la fórmula I en el compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de la fórmula I se separa en isómeros individuales.
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