ES2234097T3 - Ftalazinas con actividad inhibidora de la angiogenesis. - Google Patents

Ftalazinas con actividad inhibidora de la angiogenesis.

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ES2234097T3 ES98908086T ES98908086T ES2234097T3 ES 2234097 T3 ES2234097 T3 ES 2234097T3 ES 98908086 T ES98908086 T ES 98908086T ES 98908086 T ES98908086 T ES 98908086T ES 2234097 T3 ES2234097 T3 ES 2234097T3
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Jorg Frei
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Karl-Heinz Altmann
Helmut Mett
David Raymond Stover
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula (I) *fórmula*, en la que r es de 0 a 2, n es de 0 a 2; m es de 0 a 4; R{sub,1} y R{sub,2} (i) son en cada caso un alquilo inferior, o (ii) forman Conjuntamente un puente en la subfórmula (I*) *fórmula* o (iii) forman Conjuntamente un puente en la subfórmula (I**) *fórmula*, siendo nitrógeno uno o dos de los miembros del anillo T{sub,1}, T{sub,2}, T{sub,3}, y T{sub,4}, y siendo el resto en cada caso CH; A, B, D, y E son N o CH, no siendo N más de 2 de estos radicales; G es alquileno inferior, aciloxialquileno o hidroxialquileno inferiores, -CH{sub,2}-O-, -CH{sub,2}-S-, - CH{sub,2}-NH-, oxa, tia, o imino; Q es metilo; R es H o alquilo inferior; X es imino, oxa, o tia; Y es arilo, piridilo o cicloalquilo (no) sustituido; y Z es amino mono o disustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoílo, carbamoílo, carbamoílo N-monosustituido o N,N-disustituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenilalquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinilo, fenilalquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo inferior o alquilfenilsulfonilo; y siendo los enlaces caracterizados por una línea ondulada enlaces sencillos o dobles enlaces; o un N-oxido del citado compuesto con la condición de que, si Y es piridilo o cicloalquilo no sustituido, X es imino, y los radicales restantes son como se definieron, entonces G se selecciona del grupo constituido por alquileno inferior, -CH{sub,2}-O-, -CH{sub,2}-S-, oxa y tia; o una sal de éstos. Los compuestos inhiben la angiogénesis.

Description

Ftalazinas con actividad inhibidora de la angiogénesis.
La invención se refiere al uso de derivados de ftalazina - solos o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos distintos - para el tratamiento especialmente de una enfermedad proliferativa, tal como una enfermedad tumoral, a un método para el tratamiento de dicha enfermedad en animales, especialmente en seres humanos, y al uso de dicho compuesto - solo o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos distintos - para fabricar una preparación farmacéutica (medicamento) para el tratamiento especialmente de una enfermedad proliferativa, tal como un tumor; a ciertos de estos compuestos para uso en el tratamiento del cuerpo de un animal o de un ser humano; a nuevos derivados de ftalazina; y a procesos para la preparación de los mismos.
Antecedentes de la invención
Hay dos procesos, la formación de novo de vasos a partir de células endoteliales o angioblastos que se diferencian en el embrión en desarrollo (vasculogénesis) y el crecimiento de nuevos vasos capilares a partir de vasos sanguíneos existentes (angiogénesis), implicados en el desarrollo de los sistemas vasculares de órganos y tejidos de animales. También se producen fases transitorias de la formación de nuevos vasos (neovascularización) en el cuerpo adulto, por ejemplo, durante el ciclo menstrual, embarazo o curación de heridas.
Por otro lado, se conocen varias enfermedades asociadas con la angiogénesis desregulada, por ejemplo retinopatías, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, y enfermedades neoplásicas (tumores sólidos).
Se ha descubierto que los complejos procesos de vasculogénesis y angiogénesis implican toda una serie de moléculas, especialmente factores de crecimiento angiogénicos y sus receptores endoteliales, así como moléculas de adhesión celular.
Algunos hallazgos recientes demuestran que en el centro de la trama que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes, tanto durante el desarrollo embrionario como en el crecimiento normal y en un amplio número de anomalías patológicas y enfermedades, se encuentra el factor angiogénico conocido como "factor de crecimiento del endotelio vascular" (=VEGF), junto con sus receptores celulares (véase Breier, G., et al., Trends in Cell Biology 6, 454-6 [1996] y las referencias allí citadas).
El documento EP 0 722 936 describe ciertas ftalazinas en las que n es distinto de 0 en la fórmula I dada a continuación, pero no describe su utilidad contra enfermedades asociadas con la angiogénesis desregulada. El documento DE 1 061 788 describe un compuesto con X = oxa que cae dentro de la fórmula I proporcionada a continuación, pero no describe su uso médico. Ninguno de los dos documentos describe ningún compuesto de fórmula I dada a continuación donde n=0 y X sea imino o tia.
VEGF es una glicoproteína dimérica, con puentes disulfuro, de 46-kDa y está relacionada con el "factor de crecimiento derivado de plaquetas" (PDGF). Se produce por líneas celulares normales y líneas celulares tumorales, es un mitógeno específico de células endoteliales, muestra actividad angiogénica en sistemas de ensayo in vivo (por ejemplo, córnea de conejo), es quimiotáctico para células endoteliales y monocitos, e induce activadores de plasminógeno en células endoteliales, que después están implicados en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de capilares. Se conocen numerosas isoformas de VEGF que muestran una actividad biológica comparable pero difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad de unión a heparina. Además, hay otros miembros de la familia de VEGF, tales como el "factor de crecimiento placentario" (PLGF) y VEGF-C.
Los receptores de VEGF, por el contrario, son tirosina quinasas receptoras transmembrana. Se caracterizan por un dominio extracelular con siete dominios de tipo inmunoglobulina y un dominio intracelular de tirosina quinasa. Se conocen diversos tipos de receptores VEGF, por ejemplo VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3.
Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto ha llevado a la hipótesis de que el VEGF liberado por las células tumorales podría estimular el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación del endotelio tumoral de una manera paracrina y, por lo tanto, mediante el suministro sanguíneo mejorado, acelerar el crecimiento tumoral. El aumento de la expresión de VEGF podría explicar la aparición de edema cerebral en pacientes con glioma. La evidencia directa del papel de VEGF como factor de angiogénesis tumoral in vivo se ha obtenido a partir de estudios en los que se inhibió la expresión de VEGF o la actividad de VEGF. Esto se consiguió con anticuerpos que inhiben la actividad de VEGF, con mutantes dominantes-negativos de VEGFR-2 que inhiben la transducción de señales, o usando de técnicas de ARN de VEGF antisentido. Todos los enfoques conducen a una reducción del crecimiento de líneas celulares de glioma u otras líneas celulares tumorales in vivo como resultado de la inhibición de la angiogénesis tumoral.
La hipoxia y también un gran número de factores de crecimiento y citoquinas, por ejemplo el factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento de transformación \alpha, factor de crecimiento de transformación \beta, interleuquina 1, e interleuquina 6, inducen la expresión de VEGF en experimentos celulares. La angiogénesis se considera un pre-requisito absoluto para los tumores que crecen más allá de un diámetro máximo de aproximadamente 1-2 mm; hasta este límite, pueden suministrarse oxígeno y nutrientes a las células tumorales por difusión. De esta manera, cada tumor, independientemente de su origen y su causa, depende de la angiogénesis durante su crecimiento después de alcanzar un cierto tamaño.
Tres mecanismos principales juegan un papel importante en la actividad de los inhibidores de la angiogénesis contra los tumores: 1) inhibición del crecimiento de vasos, especialmente capilares, en tumores en reposo avasculares, con el resultado de que no haya crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se consigue entre la apoptosis y la proliferación; 2) prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y desde los tumores; y 3) inhibición de la proliferación de células endoteliales, evitando de esta manera el efecto de estimulación del crecimiento paracrino ejercido sobre el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente revisten los vasos.
La solicitud de patente de Alemania DE 1 061 788 nombra intermedios genéricos para antihipertensivos que pertenecen a la clase de las ftalazinas. No se ha informado sobre un uso farmacéutico para estos intermedios.
Sumario de la invención
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que los derivados de ftalazina de fórmula I, descritos a continuación, tienen propiedades farmacológicas ventajosas e inhiben, por ejemplo, la actividad de la tirosina quinasa del receptor de VEGF y el crecimiento de tumores.
Los compuestos de fórmula I permiten, por ejemplo, un nuevo enfoque terapéutico inesperado, especialmente para enfermedades en cuyo tratamiento, y también para cuya prevención muestra efectos beneficiosos una inhibición de la angiogénesis y/o de la tirosina quinasa del receptor de VEGF.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos comprendidos en una preparación de formulación farmacéutica o para usar de acuerdo con la invención son de fórmula 1,
1
en la que
r es de 0 a 2,
n es de 0 a 2,
m es de 0 a 4,
R_{1} y R_{2} (i) son alquilo inferior, especialmente metilo, o
(ii) conjuntamente forman un puente en la subfórmula I*
2
consiguiéndose la unión mediante dos átomos de carbono terminales, o
(iii) conjuntamente forman un puente en la subfórmula I**
3
en la que uno o dos de los miembros del anillo T_{1}, T_{2}, T_{3} y T_{4} son nitrógeno, y los demás son en cada caso CH, y la unión se consigue mediante T_{1} y T_{4};
A, B, D, y E son, independientemente entre sí, N o CH, con la condición de que no más de 2 de estos radicales sean N;
G es alquileno inferior, alquileno inferior substituido con aciloxi o hidroxi, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, oxa (-O-), tia (-S-), o imino (-NH-);
Q es alquilo inferior, especialmente metilo;
R es H o alquilo inferior;
X es imino, oxa, o tia;
Y es arilo, piridilo, o cicloalquilo no substituido o substituido; y
Z es amino mono- o di-substituido, halógeno, alquilo, alquilo substituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-disubstituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenil-alquilsulfonilo inferior, o alquilfenilsulfonilo, donde - si está presente más de 1 radical Z (m = \geq 2) - los substituyentes Z son iguales o diferentes entre sí;
y donde los enlaces caracterizados, si están presentes, por una línea ondulada son enlaces sencillos o dobles;
o un N-óxido del compuesto definido, donde 1 o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno;
con la condición de que, si Y es piridilo o cicloalquilo no substituido, X es imino, y los demás radicales son como se han definido, G se selecciona entre el grupo compuesto por alquileno inferior, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, oxa y tia;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los términos generales usados anterior y a continuación en este documento preferiblemente tienen los siguientes significados dentro del contexto de esta descripción, a menos que se indique otra cosa:
Una "preparación farmacéutica" es una para el tratamiento de una enfermedad asociada con angiogénesis desrregulada, preferiblemente una enfermedad descrita en este documento, especialmente una enfermedad proliferativa, tal como un tumor. En un "compuesto para ser usado", el uso es para el tratamiento de una enfermedad asociada con angiogénesis desrregulada, preferiblemente una enfermedad como se describe en este documento, especialmente una enfermedad proliferativa, tal como un tumor; el uso para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de dicha enfermedad; o un método de uso de un compuesto de fórmula 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un N-óxido del mismo, para el tratamiento de dicha enfermedad.
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo, para usar en el tratamiento de un cuerpo humano o animal, donde en dicho compuesto n es 0 y cualquiera de r, m, R_{1}, R_{2}, A, B, D, E, G, Q, R, X, Y y Z es como se ha definido anteriormente o como se define más adelante.
La invención también se refiere a un compuesto de la fórmula I, una sal del mismo o un N-óxido del mismo, donde n es 0 y X es imino o tia, y cualquiera de r, m, R_{1}, R_{2}, A, B, D, E, G, Q, R, Y y Z es como se ha definido anteriormente o como se define más adelante.
El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, especialmente hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación sencilla o múltiple.
Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales, y similares, esto significa también un solo compuesto, sal, o similar.
Puede estar presente cualquier átomo de carbono asimétrico (por ejemplo en compuestos de fórmula I [o un N-óxido del mismo], donde n=1 y R es alquilo inferior) en la configuración (R)-, (S)- o (R,S)-, preferiblemente en la configuración (R)- o (S)-. Los substituyentes en un doble enlace o un anillo pueden estar presentes en la forma cis-(=Z-) o trans (=E-). Los compuestos pueden estar presentes, por lo tanto, como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferiblemente como diastereómeros enantioméricamente puros.
Si R_{1} y R_{2} conjuntamente forman un puente en la subfórmula I*, el compuesto pertinente de fórmula I tiene la fórmula IA (los compuestos de esta fórmula están en lo anterior y en lo sucesivo especialmente preferidos cuando se mencionan compuestos de fórmula I),
4
en la que los radicales son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula I.
Si R_{1} y R_{2} conjuntamente forman un puente en la subfórmula I**, el compuesto pertinente de fórmula I tiene la fórmula IB,
5
en la que los radicales son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula 1.
De los miembros del anillo T_{1}, T_{2}, T_{3}, y T_{4}, preferiblemente solo uno es nitrógeno, siendo CH los tres restantes; preferiblemente solo T_{3}, especialmente T_{4}, es nitrógeno, mientras que los miembros del anillo restantes T_{1}, T_{2}, y T_{4} o T_{1}, T_{2}, y T_{3} son CH.
El índice r es preferiblemente 0 o 1.
El índice n es preferiblemente 0 o 1, especialmente 0,
El índice m es preferiblemente 0, 1, o 2, especialmente 0 o también 1.
De los miembros del anillo A, B, D, y E en la fórmula I, no más de 2 son N, y los restantes son CH. Preferiblemente, cada uno de los miembros del anillo A, B, D y E son CH.
Si G es un grupo bivalente -CH_{2}O-, -CH_{2}-S-, o -CH_{2}-NH-, el grupo metileno en cada caso se une al anillo con los miembros del anillo A, B, D y E, mientras que el heteroátomo (O, S, o NH) se une al anillo de ftalazina en la fórmula I.
El alquileno inferior G puede estar ramificado o preferiblemente ser lineal y es especialmente alquileno con 1 a 4 átomos de carbono ramificado o preferiblemente lineal, especialmente metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), trimetileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-) o tetrametileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-). G es preferiblemente metileno.
Acilo en alquileno inferior substituido con aciloxi preferiblemente es arilcarboniloxi, donde arilo se define como a continuación, especialmente benzoiloxi o alcanoiloxi inferior, especialmente benzoiloxi; alquileno inferior substituido con aciloxi es especialmente metileno substituido con benzoiloxi.
El alquileno inferior substituido con hidroxi es preferiblemente hidroximetileno (-CH(OH)-).
Se prefiere G como alquileno inferior substituido con aciloxi o hidroxi, o G como se define de otra manera anteriormente o más adelante en este documento es en cada caso especialmente preferido.
Q se enlaza preferiblemente a A o D (r=1) o a ambos (r=2), donde en el caso de unión de Q, A y/o D son/es C(-Q).
El alquilo inferior es especialmente alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-propilo, isopropilo, o especialmente metilo o también etilo.
Arilo es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenilo, naftilo, fluorenilo o fenantrenilo, estando los radicales definidos anteriormente no substituidos o substituidos con uno o más, preferiblemente hasta tres, especialmente uno o dos substituyentes, especialmente seleccionados entre amino, amino mono- o di-substituido, halógeno, alquilo, alquilo substituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-disubstituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio, fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenil-alquilsulfonilo inferior, y alquilfenilsulfonilo, o (como alternativa o además del grupo anterior de substituyentes) seleccionados entre alquenilo inferior, tal como etenilo, fenilo, alquiltio inferior, tal como metiltio, alcanoílo inferior, tal como acetilo, alquilmercapto inferior, tal como metilmercapto (-S-CH_{3}), halógeno-alquilmercapto inferior, tal como trifluorometilmercapto (-S-CF_{3}), alquilsulfonilo inferior, halógeno-alquilsulfonilo inferior, tal como especialmente trifluorometano sulfonilo, dihidroxiboro (-B(OH)_{2}), heterociclilo, y alquilenodioxi inferior unido a átomos de C adyacentes del anillo, tal como metilendioxi; arilo es preferiblemente fenilo que puede estar no substituido o substituido independientemente con uno o dos substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por amino; alcanoilamino inferior, especialmente acetilamino; halógeno, especialmente flúor, cloro, o bromo; alquilo inferior, especialmente metilo o también etilo o propilo; halógeno-alquilo inferior, especialmente trifluorometilo; hidroxi; alcoxi inferior, especialmente metoxi o también etoxi; fenil-alcoxi inferior, especialmente benciloxi; y ciano, o (como alternativa o además del grupo anterior de substituyentes) alcoxi con 8 a 12 átomos de carbono, especialmente n-deciloxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo inferior, tal como n-metil- o n-terc-butilcarbamoílo, alcanoílo inferior, tal como acetilo, feniloxi, halógeno-alquiloxi inferior, tal como trifluorometoxi o 1,1,2,2-tetrafluoroetiloxi, alcoxicarbonilo inferior, tal como etoxicarbonilo, alquilmercapto inferior, tal como metilmercapto, halógeno-alquilmercapto inferior, tal como trifluorometilmercapto, hidroxi-alquilo inferior, tal como hidroximetilo o 1-hidroximetilo, alquilsulfonilo inferior, tal como metanosulfonilo, halógeno-alquilsulfonilo inferior, tal como trifluorometanosulfonilo, fenilsulfonilo, dihidroxiboro (-B(OH)_{2}), 2-metilpirimidin-4-ilo, oxazol-5-ilo, 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1-metil-pirazol-3-il y alquilenodioxi inferior enlazado a dos átomos de C adyacentes, tales como metilendioxi.
Cuando se hace mención anteriormente o más adelante en este documento a radicales o substituyentes como "alternativa o además de" el grupo anterior de radicales o substituyentes, estos radicales o substituyentes y aquellos del grupo anterior deben considerarse conjuntamente como un grupo de substituyentes del que pueden seleccionarse los radicales respectivos, o especialmente como grupos diferentes. La expresión no significa que uno de los radicales que siguen a la expresión pueda añadirse a un miembro del grupo anterior uniéndose a él. Esto se aplica incluso si la expresión "como alternativa o además de" no se menciona de nuevo, para los radicales o substituyentes, como se definen en este documento, en los compuestos de fórmula I preferidos definidos a continuación.
Amino mono- o disubstituido es especialmente amino substituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre sí entre alquilo inferior, tal como metilo; hidroxi-alquilo inferior, tal como 2-hidroxietilo; fenil-alquilo inferior; alcanoílo inferior, tal como acetilo; benzoílo; benzoílo substituido, donde el radical fenilo está sin substituir o especialmente substituido con uno o más, preferiblemente uno o dos, substituyentes seleccionados entre nitro o amino, o también entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior, y carbamoílo; y fenil-alcoxicarbonilo inferior, donde el radical fenilo está sin substituir o especialmente substituido con uno o más, preferiblemente uno o dos, substituyentes seleccionados entre nitro o amino, o también entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior, y carbamoílo; y es preferiblemente N-alquilamino inferior, tal como N-metilamino, hidroxi-alquilamino inferior, tal como 2-hidroxietilamino, fenil-alquilamino inferior, tal como bencilamino, N,N-di-alquilamino inferior, N-fenil-alquilo inferior-N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilfenilamino inferior, alcanoilamino inferior, tal como acetilamino, o un substituyente seleccionados entre el grupo compuesto por benzoilamino y fenil-alcoxicarbonilamino inferior, donde el radical fenilo en cada caso está sin substituir o especialmente substituido con nitro o amino, o también con halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior o carbamoílo, o como alternativa o además del grupo anterior de radicales con aminocarbonilamino.
Halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo, o yodo, especialmente flúor, cloro, o bromo.
Alquilo tiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono y es especialmente alquilo inferior, especialmente metilo, o también etilo, n-propilo, isopropilo, o terc-butilo.
Alquilo substituido es alquilo como se acaba de definir, especialmente alquilo inferior, preferiblemente metilo, donde pueden estar presentes uno o más, especialmente hasta tres, substituyentes, fundamentalmente del grupo seleccionado entre halógeno, especialmente flúor, y también entre amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, y fenil-alcoxicarbonilo inferior. Trifluorometilo es especialmente preferido.
Hidroxi eterificado es especialmente alquiloxi con 8 a 20 átomos de carbono, tal como n-deciloxi, alcoxi inferior (preferido), tal como metoxi, etoxi, isopropiloxi, o n-pentiloxi, fenil-alcoxi inferior, tal como benciloxi, o también feniloxi, o como alternativa o además del grupo anterior alquiloxi con 8 a 20 átomos de carbono, tal como n-deciloxi, halógeno-alcoxi inferior, tal como trifluorometiloxi o 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi.
Hidroxi esterificado es especialmente alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, alcoxicarboniloxi inferior, tal como terc-butoxicarboniloxi, o fenil-alcoxicarboniloxi inferior, tal como benciloxcarboniloxi.
Carboxi esterificado es especialmente alcoxicarbonilo inferior, tal como terc-butoxicarbonilo o etoxicarbonilo, fenil-alcoxicarbonilo inferior, o feniloxicarbonilo.
Alcanoílo es fundamentalmente alquilcarbonilo, especialmente alcanoílo inferior, por ejemplo acetilo.
Carbamoílo N-mono- o N,N-disubstituido está especialmente substituido con uno o dos substituyentes, alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, o hidroxi-alquilo inferior, en el átomo de nitrógeno terminal.
Alquilfeniltio es especialmente alquilfeniltio inferior.
Alquilfenilsulfinilo es especialmente alquilfenilsulfinilo inferior.
Alquilfenilsulfonilo es especialmente alquilfenilsulfonilo inferior.
Piridilo Y es preferiblemente 3- o 4-piridilo.
Z es preferiblemente amino, hidroxi-alquilamino inferior, tal como 2-hidroxietilamino, alcanoilamino inferior, tal como acetilamino, nitrobenzoilamino, tal como 3-nitrobenzoilamino, aminobenzoilamino, tal como 4-aminobenzoilamino, fenil-alcoxicarbonilamino inferior, tal como benciloxicarbonilamino, o halógeno, tal como bromo; preferiblemente solo hay presente un substituyente (m=1), especialmente uno de los últimos mencionados, especialmente halógeno Un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo), donde Z está ausente (m=0), es más especialmente preferido.
Cicloalquilo no substituido o substituido es preferiblemente cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, que está sin substituir o substituido de la misma manera que arilo, especialmente como se ha definido para fenilo. Ciclohexilo o también ciclopentilo o ciclopropilo son los preferidos.
Heterociclilo es especialmente un sistema heterocíclico de cinco o seis miembros con 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno, y azufre, que puede estar insaturado o total o parcialmente saturado, y está sin substituir o substituido especialmente con alquilo inferior, tal como metilo; se prefiere un radical seleccionado entre 2-metilpirimidin-4-ilo, oxazol-5-ilo, 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, y 1-metil-pirazol-3-ilo.
Arilo en forma de fenilo que está substituido con alquilenodioxi inferior enlazado a dos átomos de C adyacentes, tal como metilenodioxi, y preferiblemente es 3,4-metilenodioxifenilo.
Los enlaces en la fórmula I caracterizados por líneas onduladas están presentes tanto como enlaces sencillos o como dobles enlaces. Preferiblemente ambos son al mismo tiempo enlaces sencillos o dobles.
Un N-óxido de un compuesto de fórmula I es preferiblemente un N-óxido en el que un nitrógeno del anillo de ftalazina o un nitrógeno del anillo con los miembros del anillo A, B, D, y E lleva un átomo de oxígeno, o varios de dichos átomos de nitrógeno llevan un átomo de oxígeno.
Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I (o un N-óxido del mismo).
Dichas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácidos, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula I (o un N-óxido de los mismos) con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido 2-hidroxibutírico, ácido glucónico, ácido glucosamonocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos, tales como ácido glutámico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-acetilasparagina o N-acetilcisteína, ácido pirúvico, ácido acetoacético, fosfoserina, ácido 2- o 3-glicerofosfórico, ácido glucosa-6-fosfónico, ácido glucosa-fosfórico, ácido fructosa-1,6-bis-fosfórico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 1- o 3-hidroxinaftil-2-carboxílico, ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido metano- o etano-sulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftaleno-disulfónico, ácido 2-, 3- o 4-metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos orgánicos protónicos, tales como ácido ascórbico.
En presencia de radicales cargados negativamente, tales como carboxi o sulfo, las sales pueden formarse también con bases, por ejemplo sales metálicas o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri(2-hidroxietil)amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etilpiperidina o N,N'-dimetilpiperazina.
Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) puede formar también sales internas.
Para fines de aislamiento o purificación también es posible usar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solo se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando sean aplicables en formas de preparación farmacéuticas), y estas, por lo tanto, son las preferidas.
A la vista de la cercana relación entre los nuevos compuestos en forma libre y aquellos en forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que pueden usarse como intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los nuevos compuestos, cualquier referencia a los compuestos libres hecha anteriormente o más adelante en este documento debe entenderse que también se refiere a las sales correspondientes, como apropiada y oportuna.
Los compuestos de fórmula I (o un N-óxido de los mismos) tienen propiedades farmacológicas valiosas, como se describe anteriormente o más adelante en este documento.
La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad tirosina quinasa de receptor de VEGF puede demostrarse de la siguiente manera:
Ensayo para la actividad contra la tirosina quinasa del receptor de VEGF. El ensayo se realiza usando la tirosina quinasa del receptor Flt-1 de VEGF. El procedimiento detallado es el siguiente: 30 \mul de solución de quinasa (10 ng del dominio quinasa de Flt-1, Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990]) en Tris\cdotHCl 20 mM pH 7,6, dicloruro de manganeso 5 mM (MnCl_{2}), cloruro de magnesio 5 mM (MgCl_{2}), ditiotreitol 1 mM, Na_{3}VO_{4} 10 \muM (vanadato sódico), 30 \mug/ml de poli(Glu,Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Suiza), [^{33}P]-ATP 8 \muM (0,05 \muCi/lote), dimetilsulfóxido al 1%, y de 0 a 100 \muM del compuesto a ensayar se incuban conjuntamente durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción después se termina añadiendo 10 \mul de etilendiaminatetraacetato 0,25 M (EDTA) pH 7. Usando un dispensador multicanal (LAB SYSTEMS, USA), se aplica una alícuota de 20 \mul a una membrana Immobilon P de PVDF (= difluoruro de polivinilo) (Millipore, USA), que incorpora un colector con filtro de microtitulación Millipore, y se conecta al vacío. Después de la eliminación completa del líquido, la membrana se lava 4 veces sucesivamente en un baño que contiene ácido fosfórico al 0,5% (H_{3}PO_{4}), se incuba durante 10 minutos cada vez mientras se agita, después se monta en un colector Hewlett Packard TopCount y se mide la radiactividad después de añadir 10 \mul de Microscint® (líquido contador de centelleo B). Los valores de IC_{50} se determinan por análisis de regresión lineal de los porcentajes para la inhibición de cada compuesto en tres concentraciones (por norma general, 0,01, 0,1, y 1
\mumol).
La eficacia antitumoral de los compuestos de la invención puede demostrarse in vivo de la siguiente manera:
Actividad in vivo en el modelo de xenotrasplante de ratón desnudo: se mantienen ratones BALB/c desnudos hembra (8-12 semanas de edad), Novartis Animal Farm, Sisseln, Suiza) en condiciones estériles con agua y alimento ad libitum. Se inducen tumores por medio de la inyección subcutánea de células tumorales (línea de células epiteliales humana A-431; American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, Md., USA, Número de Catálogo ATCC CRL 1555; línea celular de una mujer de 85 años; línea celular de carcinoma epidermoide) en ratones portadores. Los tumores resultantes pasan a través de al menos tres trasplantes consecutivos antes de iniciar el tratamiento. Se implantan fragmentos tumorales (de aproximadamente 25 mg) por vía subcutánea en el flanco izquierdo de los animales usando una aguja trocar de calibre 13 con anestesia con Forene® (Abbott, Suiza). El tratamiento con el compuesto de ensayo comienza en cuanto el tumor alcanza un volumen medio de 100 mm^{3}. El crecimiento del tumor se mide de dos a tres veces por semana y 24 horas después del último tratamiento determinando la longitud de dos ejes perpendiculares. Los volúmenes tumorales se calculan de acuerdo con métodos publicados (véase Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8 [1982]). La eficacia antitumoral se determina como el aumento medio del volumen tumoral de los animales tratados dividido por el aumento medio del volumen tumoral de los animales no tratados (controles) y, después de multiplicar por 100, se expresa como T/C %. La regresión del tumor (proporcionada en %) se presenta como el menor volumen tumoral medio en relación con el volumen tumoral medio al comienzo del tratamiento. El compuesto de ensayo se administra diariamente mediante una sonda.
Como alternativa a la línea celular A-431, también pueden usarse otras líneas celulares de la misma manera, por ejemplo:
- la línea celular de adenocarcinoma de mama MCF-7 (ATCC Nº HTB 22; véase también J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 [1973]);
- la línea celular de adenocarcinoma de mama MDA-MB 468 (ATCC Nº HTB 132; véase también In Vitro 14, 911-15 [1978]);
- la línea celular de adenocarcinoma de mama MDA-MB 231 (ATCC Nº HTB 26; véase también J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 [1974]);
- la línea celular de carcinoma de colon Colo 205 (ATCC Nº CCL 222; véase también Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]);
- la línea celular de carcinoma de colon HCT 116 (ATCC Nº CCL 247; véase también Cancer Res. 41, 1751-6 [1981]);
- la línea celular de carcinoma de próstata DU 145 (ATCC Nº HTB 81; véase también Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]); y
- la línea celular de carcinoma de próstata PC-3 (ATCC Nº CRL 1435; véase también Cancer Res. 40, 524-34 [1980]).
Un compuesto de fórmula I, o un N-óxido del mismo, también inhibe en grados variables otras tirosina quinasas implicadas en la transducción de señales que están mediadas por factores tróficos, por ejemplo quinasa Abl, quinasas de la familia Src, especialmente quinasa c-Src, Lck y Fyn; también quinasas de la familia de EGF, por ejemplo, quinasa c-erbB2 (HER-2), quinasa c-erbB3, quinasa c-erbB4; quinasa del receptor del factor de crecimiento de tipo insulina (quinasa IGF-1), especialmente miembros de la familia de tirosina quinasas de receptores de PDGF, tal como quinasa del receptor de PDGF, quinasa del receptor de CSF-1, quinasa del receptor Kit y quinasa del receptor de VEGF; y también quinasas de serina/treonina, jugando todas ellas un papel en la regulación del crecimiento y en la transformación de células de mamífero, incluyendo células humanas.
La inhibición de tirosina quinasa c-erbB2 (HER-2) puede medirse, por ejemplo, de la misma manera que la inhibición de la proteína quinasa EGF-R (véase House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-7 [1984]). La quinasa erbB2 puede aislarse y su actividad puede determinarse usando métodos conocidos per se (véase T. Akiyama et al., Science 232, 1644 [1986]).
También puede encontrarse un efecto inhibidor especialmente en la quinasa del receptor de PDGF, que se determina de acuerdo con el método descrito en Trinks et al. (véase J. Med. Chem. 37(7): 1015-27 [1994]). La actividad inhibidora se muestra en este documento en el intervalo micromolar usando un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo); el compuesto definido en el ejemplo 1 muestra especialmente actividad inhibidora con una IC_{50} de aproximadamente 1 \muM.
Basándose en estos estudios, un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) de acuerdo con la invención muestra eficacia terapéutica especialmente contra trastornos dependientes de proteína quinasa, especialmente enfermedades proliferativas.
Basándose en su eficacia como inhibidores de la actividad tirosina quinasa del receptor de VEGF, los compuestos de la invención inhiben principalmente el crecimiento de vasos y, por lo tanto, son eficaces contra varias enfermedades asociadas con la angiogénesis desregulada, especialmente retinopatías, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, y especialmente enfermedades neoplásicas (tumores sólidos), tales como especialmente cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón (especialmente cáncer microcítico de pulmón), o cáncer de próstata. Un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) inhibe el crecimiento de tumores y también es especialmente adecuado para prevenir la proliferación metastásica de tumores y el crecimiento de micrometástasis.
Un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) puede administrarse solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos, tomando la forma tomando la posible terapia de combinación la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos distintos es escalonada o se dan independientemente entre sí, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más agentes terapéuticos distintos. Un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) puede administrarse aparte de o además de, especialmente para terapia tumoral en combinación con quimioterapia, radioterapia, immunoterapia, intervención quirúrgica, o una combinación de estas. La terapia a largo plazo es igualmente posible como lo es la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se ha descrito anteriormente. Oros tratamientos posibles son terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión tumoral o incluso terapia quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes de riesgo.
Los agentes terapéuticos para una posible combinación son especialmente uno o más compuestos citostáticos o citotóxicos, por ejemplo uno o varios agentes quimioterapéuticos seleccionados entre el grupo compuesto por un inhibidor de la biosíntesis de poliamina, un inhibidor de proteína quinasa, especialmente de proteína quinasa serina/treonina, tal como proteína quinasa C, o de proteína quinasa tirosina, tal como el receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico, una citoquina, un regulador negativo del crecimiento, tal como TGF-\beta o IFN-\beta, un inhibidor de aromatasa, un citostático clásico, y un inhibidor de la interacción de un dominio SH_{2} con una proteína fosforilada.
Un compuesto de acuerdo con la invención no es sólo para el tratamiento (profiláctico y preferiblemente terapéutico) de seres humanos, sino también para el tratamiento de otros animales de sangre caliente, por ejemplo de animales útiles en el mercado, por ejemplo roedores, tales como ratones, conejos o ratas, o cobayas. Dicho compuesto puede usarse también como patrón de referencia en los sistemas de ensayo descritos anteriormente para permitir una comparación con otros compuestos.
En general, la invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) para la inhibición de la actividad tirosina del receptor VEGF.
Un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) puede usarse también con fines de diagnóstico, por ejemplo con tumores que se han obtenido de "hospedadores" de animales de sangre caliente, especialmente humanos, e implantarse en ratones para ensayos para disminuir el crecimiento después del tratamiento con dicho compuesto, para investigar su sensibilidad a dicho compuesto y mejorar, por lo tanto, la detección y determinación de posibles métodos terapéuticos para enfermedades neoplásicas en el hospedador original.
Con los grupos de compuestos de fórmula I preferidos mencionados posteriormente en este documento, definiciones de substituyentes de las definiciones generales mencionadas anteriormente en este documento pueden usarse razonablemente, por ejemplo, para substituir definiciones más generales con definiciones más específicas o especialmente con definiciones caracterizadas como preferidas;
(A) Se da preferencia a un compuesto de fórmula I comprendido en una preparación farmacéutica o para usarlo de acuerdo con la invención donde
r es de 0 a 2, preferiblemente 0,
n es 0 o 1,
m es 0 o también 1,
R_{1} y R_{2} (i) son alquilo inferior, especialmente metilo, o
(ii) conjuntamente forman un puente en la subfórmula I*
6
consiguiéndose la unión mediante dos átomos de carbono terminales, o
(iii) conjuntamente forman un puente en la subfórmula I**
7
en la que uno de los miembros del anillo T_{1}, T_{2}, T_{3} y T_{4} es nitrógeno, y los demás son en cada caso CH, y la unión se consigue mediante T, y T_{4};
A, B, D, y E son en cada caso CH, o también cada A, D, y E es CH y B es N;
G es alquileno inferior, especialmente metileno o etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-O-, hidroximetileno, o benzoiloximetileno,
Q es metilo, que se une a A, a D, o a A y D;
R es H o alquilo inferior, especialmente H o metilo,
X es imino, oxa, o tia,
Y es fenilo, que está sin substituir o está substituido con uno o dos substituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por amino; alcanoilamino inferior, especialmente acetilamino; halógeno, especialmente flúor, cloro, o bromo; alquilo inferior, especialmente metilo o también etilo o propilo; halógeno-alquilo inferior, especialmente trifluorometilo; hidroxi; alcoxi inferior, especialmente metoxi o también etoxi; fenil-alcoxi inferior, especialmente benciloxi; y ciano, o (como alternativa o además del grupo anterior de substituyentes) alquenilo inferior, tal como etenilo, alcoxi con 8 a 12 átomos de carbono, especialmente n-deciloxi, alcoxicarbonilo inferior, tal como terc-butoxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo inferior, tal como N-metil- o N-terc-butilcarbamoílo, alcanoílo inferior, tal como acetilo, feniloxi, halógeno-alquiloxi inferior, tal como trifluorometoxi o 1,1,2,2-tetrafluoroetiloxi, alcoxicarbonilo inferior, tal como etoxicarbonilo, alquilmercapto inferior, tal como metilmercapto, halógeno-alquilmercapto inferior, tal como trifluorometilmercapto, hidroxi-alquilo inferior, tal como hidroximetilo o 1-hidroximetilo, alquilsulfonilo inferior, tal como metanosulfonilo, halógeno-alquilsulfonilo inferior, tal como trifluorometanosulfonilo, fenilsulfonilo, dihidroxiboro (-B(OH)_{2}), 2-metilpirimidin-4-ilo, oxazol-5-ilo, 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1-metilpirazol-3-il y alquileno inferior-dioxi enlazado a dos átomos de C adyacentes, tal como metilenodioxi, o es también piridilo, especialmente 3-piridilo; especialmente fenilo, 2-, 3- o 4-aminofenilo, 2-, 3- o 4-acetilaminofenilo, 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-clorofenilo, 2-, 3- o 4-bromofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5- o 3,4-diclorofenilo, clorofluorofenilo, tal como 3-cloro-4-fluorofenilo o también 4-cloro-2-fluoroanilino, 2,- 3- o 4-metilfenilo, 2-, 3- o 4-etilfenilo, 2-, 3- o 4-propilfenilo, metilfluorofenilo, tal como 3-fluoro-4-metilfenilo, 2-, 3- o 4-trifluorometilfenilo, 2-, 3- o 4-hidroxifenilo, 2-, 3- o 4-metoxifenilo, 2-, 3- o 4-etoxifenilo, metoxiclorofenilo, tal como 3-cloro-4-metoxicarbonilo, 2-, 3- o 4-benciloxifenilo, 2-, 3- o 4-cianofenilo, o también 2-, 3- o 4-piridilo;
Z es amino; N-alquilamino inferior, tal como N-metilamino; hidroxi-alquilamino inferior, tal como 2-hidroxietilamino; fenil-alquilamino inferior, tal como bencilamino; N,N-di-alquilamino inferior; n-fenil-alquilo inferior-N-alquilamino inferior; N,N-di-alquilfenilamino inferior; alcanoilamino inferior, tal como acetilamino; o un substituyente del grupo compuesto por benzoilamino o fenil-alcoxicarbonilamino inferior, donde el radical fenilo en cada caso está sin substituir o especialmente substituido con nitro o amino, o también con halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior o carbamoílo; o es halógeno, especialmente bromo; especialmente amino, acetilamino, nitrobenzoilamino, aminobenzoilamino, 2-hidroxietilamino, benciloxicarbonilamino o bromo; y,
si están presentes (en la fórmula IA), los enlaces caracterizados por una línea ondulada son en cada caso un doble enlace o en cada caso un enlace sencillo;
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o a dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde n=0 y los otros restos son como se han definido en (A) para usar en el tratamiento de una enfermedad mencionados anterior o posteriormente en este documento; o a dicho compuesto donde n=0 y X es tia o es imino, y los otros restos son como se han definido en (A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(B) Se da especial preferencia a un compuesto de fórmula I, especialmente de fórmula IA, comprendido en una preparación farmacéutica o para usarlo de acuerdo con la invención donde
r es 0;
n es 0 o 1,
m es 0;
A, B, 0, y E son en cada caso CH,
G es alquileno inferior, especialmente metileno,
R es H,
X es imino,
Y es fenilo, que está sin substituir o está substituido con uno o dos substituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por amino; alcanoilamino inferior, especialmente acetilamino; halógeno, especialmente flúor, cloro, o bromo; alquilo inferior, especialmente metilo; halógeno-alquilo inferior, especialmente trifluorometilo; hidroxi; alcoxi inferior, especialmente metoxi; fenil-alcoxi inferior, especialmente benciloxi; y ciano; especialmente fenilo, 2-, 3- o 4-aminofenilo, 2-, 3- o 4-acetilaminofenilo, 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-clorofenilo, 2-, 3- o 4-bromofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5- o 3,4-diclorofenilo, clorofluorofenilo, tal como 3-cloro-4-fluorofenilo, 2,-3- o 4-metilfenilo, 2-, 3- o 4-trifluorometilfenilo, 2-, 3- o 4-hidroxifenilo, 2-, 3- o 4-metoxicarbonilo, metoxiclorofenilo, tal como 3-cloro-4-metoxicarbonilo, 2-, 3- o 4-benciloxifenilo, o 2-, 3- o 4-cianofenilo; y
los enlaces caracterizados por una línea ondulada son dobles enlaces;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o a dicho compuesto de fórmula I, especialmente IA, donde n=0 y los otros restos son como se han definido en (B), o una sal del mismo.
Se da especial preferencia a un compuesto de fórmula I, especialmente de fórmula IA, tal como se menciona en los ejemplos mostrados más adelante, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto mencionado específicamente en los ejemplos o una sal del mismo.
Además se da especial preferencia a todos los compuestos de fórmula 1 que tienen una IC_{50} por debajo de 1 \muM en el ejemplo 80,
Se da una alta preferencia a un compuesto seleccionado entre
1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(3-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-Anilino-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-Bencilamino-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(4-Metoxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(3-Benciloxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(3-Metoxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(2-Metoxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(4-Trifluorometilanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(4-Fluoroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(3-Hidroxianilino)-4-(4-piridil metil)ftalazina;
1-(4-Hidroxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(3-Aminoanilino)-4-(4-piridil metil)ftalazina;
1-(3,4-Dicloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(4-Bromoanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(3-cloro-4-metoxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(4-Cianoanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(4-Metilanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina; y además
1-(3-cloro-4-fluoroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(3-Metilanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto de fórmula I puede prepararse mediante procesos conocidos per se para otros compuestos, especialmente haciendo reaccionar
a) un compuesto de fórmula II,
8
en la que A, B, D, E, Q, G, R_{1} y R_{2} son como se han definido para un compuesto de fórmula I, [especialmente un derivado de ftalazina de fórmula IIA,
9
en la que r, m, A, B, D, E, G, Q, y Z, así como los enlaces caracterizados por líneas onduladas, son como se han definido para un compuesto de fórmula IA]
y L es un grupo saliente nucleófugo, con un compuesto de fórmula III
10
en la que n, R, X, y Y son como se han definido para un compuesto de fórmula I, estando presentes los grupos funcionales en los compuestos de fórmula II y de fórmula III que no participan en la reacción en forma protegida cuando sea necesario, y retirando cualquier grupo protector presente, o haciendo reaccionar
b) un compuesto de fórmula IV,
11
en la que A, B, D, E, Q, G, R_{1}, R_{2}, y r son como se han definido para un compuesto de fórmula I [especialmente un compuesto de ftalazinona de fórmula IVA,
12
en la que r, m, A, B, D, E, G, Q, y Z, así como los enlaces caracterizados por líneas onduladas, son como se han definido para un compuesto de fórmula IA]
con un compuesto de fórmula III, como se muestra en el proceso a), en presencia de un agente de deshidratación y una amina terciaria, estando presentes los grupos funcionales en los compuestos de fórmula II y fórmula III que no participan en la reacción en forma protegida cuando sea necesario, y retirando cualquier grupo protector presente, o
c) para la preparación de un compuesto de fórmula I, en la que G es -CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S- o -CH_{2}-NH-, o también oxa, tia, o imino, y los otros símbolos son como se han descrito para un compuesto de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V,
13
en la que los radicales R_{1}, R_{2}, X, Y, R y n, son como se han definido para un compuesto de fórmula I, [especialmente de fórmula VA,
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en la que Z, Y, X, R, n, y m son como se han descrito para los compuestos de fórmula IA] y donde L es un grupo saliente nucleófugo, con un compuesto de fórmula VI,
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en la que G es -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S- o -CH_{2}-NH-, o también oxa, tia o imino y A, B, D, E, Q, y r son como se han definido para compuestos de fórmula I, o (para la preparación de un compuesto de fórmula I, en la que G es el radical bivalente -CH_{2}-) con el metalato correspondiente de un compuesto de fórmula VI, donde el radical -CH_{2}-Me toma el lugar de G-H, donde Me es un metal, estando presentes los grupos funcionales en forma protegida cuando sea necesario en los compuestos de fórmula V y fórmula VI o su metalato que no participa en la reacción, y retirando cualquier grupo protector presente, o
d) para la preparación de un compuesto de fórmula I, en la que G es -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, oxa, tia o imino, y los otros símbolos son como se han descrito para un compuesto de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII,
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en la que X, Y, R_{1}, R_{2}, R y n son como se han definido para un compuesto de fórmula I, [especialmente de fórmula VIIA
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en la que X, Y, Z, R, m, y n son como se han descrito para los compuestos de fórmula IA]
y donde K es amino, hidroxi o mercapto, o un tautómero del mismo, con un compuesto de fórmula VIII,
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en la que M es -CH_{2}-L** o -L**, donde L** es un grupo saliente nucleófugo; y los otros símbolos son como se han descrito para un compuesto de fórmula I, estando presentes los grupos funcionales en los compuestos de fórmula VII y fórmula VIII que no participan en la reacción en forma protegida cuando sea necesario, y retirando cualquier grupo protector presente, o
e) para la preparación de un compuesto de fórmula I, en la que G es alquileno inferior substituido con aciloxi, y los otros radicales son como en la fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XV,
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en la que Ac es acilo, como se ha definido en la fórmula I para alquileno inferior G substituido con aciloxi, y X, Y, R_{1}, R_{2}, R, y n son como se han definido para un compuesto de fórmula I, con un aldehído de fórmula XVI,
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en la que A, B, D, E, Q, y r son como se han descrito para un compuesto de fórmula I, en presencia de una base fuerte, estando presentes los grupos funcionales en los compuestos de fórmula XV y fórmula XVI que no participan en la reacción en forma protegida cuando sea necesario, y retirando cualquier grupo protector presente,
donde los compuestos de partida definidos en a) a e) pueden estar presentes también en forma de sales, con la condición de que esté presente un grupo formador de sal y sea posible la reacción en forma de sal;
y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I obtenible o un N-óxido del mismo en otro compuesto de fórmula I o un N-óxido del mismo, convirtiendo un compuesto libre de fórmula I o un N-óxido del mismo en una sal, convirtiendo una sal obtenible de un compuesto libre de fórmula I o un N-óxido del mismo en el compuesto libre o en otra sal, y/o separando una mezcla de compuestos isoméricos de fórmula I o N-óxidos de los mismos en los isómeros individuales.
Descripción detallada de las variantes de proceso
En la descripción más detallada del siguiente proceso, r, n, m, R_{1}, R_{2}, A, B, D, E, G, Q, R, X, Y, y Z, así como los enlaces caracterizados por una línea ondulada, son como se han definido para compuestos de fórmula 1, a menos que se indique otra cosa.
Proceso a)
En el compuesto de fórmula I, un grupo saliente nucleófugo L es especialmente halógeno, sobre todo bromo, yodo, o especialmente cloro.
La reacción entre el compuesto de fórmula II y el compuesto de fórmula III tiene lugar en disolventes polares inertes adecuados, especialmente alcoholes, por ejemplo alcanoles inferiores, tales como metanol, propanol o especialmente etanol o n-butanol, o en un fundido sin la adición de un disolvente, especialmente si uno de los componentes originales de la reacción está presente en forma líquida. La reacción tiene lugar a temperaturas elevadas, preferiblemente entre aproximadamente 60ºC y la temperatura de reflujo, por ejemplo en condiciones de reflujo, o a una temperatura entre aproximadamente 90 y aproximadamente 110ºC El compuesto de fórmula III puede usarse como sal, por ejemplo como una sal de adición de ácidos con un ácido fuerte, tal como haluro de hidrógeno, por ejemplo como una sal clorhidrato.
Si uno o más grupos funcionales distintos, por ejemplo carboxi, hidroxi, amino, o mercapto, están o necesitan estar protegidos en un compuesto de fórmulas II y/o III, porque no deberían tomar parte en la reacción, dichos grupos son los que normalmente se usan en la síntesis de compuestos peptídicos, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácidos nucleicos y azúcares.
Los grupos protectores para grupos funcionales en materiales de partida cuya transformación debe evitarse, en particular grupos carboxi, amino, hidroxi, y mercapto, incluyen especialmente los grupos protectores convencionales que se usan normalmente en la síntesis de compuestos peptídicos, aunque también los usados en la síntesis de cefalosporinas y penicilinas, así como ácidos nucleicos y azúcares. Los grupos protectores pueden estar ya presentes en precursores y deberían proteger a los grupos funcionales afectados contra reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. En ciertos casos, los grupos protectores pueden efectuar, además de esta protección, una serie de reacciones selectivas, típicamente estereoselectivas. Es una característica de los grupos protectores que se pueden retirar fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias no deseadas, típicamente por solvólisis, reducción, fotólisis o también con actividad enzimática, por ejemplo en condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no estén presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente o más adelante en este documento.
La protección de dichos grupos funcionales por dichos grupos protectores, los propios grupos protectores, y sus reacciones de escisión se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, London y New York 1981, en "Metoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weilo, 4ª edición, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H. -D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrate: Monosaccharide y Derivate" (Chemistry of carbohidrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Los grupos protectores que no son componentes del producto final deseado de fórmula I (o el N-óxido del mismo), típicamente los grupos protectores carboxi, amino, hidroxi, y/o mercapto, se retiran de una manera conocida, por ejemplo por solvólisis, especialmente hidrólisis, alcoholisis, o acidolisis, o por reducción, especialmente hidrogenolisis o usando otros agentes reductores, así como fotólisis, cuando sean aplicables en etapas graduales o simultáneamente; también pueden usarse métodos enzimáticos. La retirada de grupos protectores se describe por ejemplo en los trabajos de referencia mencionados anteriormente en este documento en la sección de "Grupos Protectores".
Los grupos protectores mencionados en los ejemplos se introducen preferiblemente de acuerdo con los métodos descritos y se retiran cuando es necesario.
Proceso b)
El compuesto de fórmula IV está en equilibrio tautomérico (forma lactama/lactima), predominando presumiblemente la forma lactama (fórmula IV). La Formula IV se usa para representar la dos posibles formas en equilibrio.
La forma lactima tiene la estructura como en la fórmula IV*,
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en la que los radicales son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula IV.
Como agente de deshidratación, se usa especialmente un agente químico de deshidratación fuerte, especialmente pentóxido de fósforo (P_{4}O_{10}).
Como amina terciaria es especialmente adecuado el uso de amoniaco substituido con tres radicales seleccionados independientemente entre sí entre alquilo, especialmente alquilo inferior, tal como metilo o etilo, y cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, especialmente ciclohexilo, por ejemplo N,N-dimetil-N-ciclohexilamina, N-etil-N,N-diisopropilamina o trietilamina, o, además piridina, N-metilmorfolina o 4-dimetilaminopiridina.
En la realización preferida, la amina terciaria está presente como sal con un ácido fuerte, preferiblemente un ácido inorgánico, típicamente ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o especialmente un halogenuro de hidrógeno, tal como cloruro de hidrógeno.
La reacción entre la ftalazinona de fórmula IV y el compuesto de fórmula III tiene lugar a una temperatura elevada, por ejemplo de 160 a 250ºC.
Los tipos de grupos protectores usados, el modo de introducción, y los métodos de retirada de los mismos de los compuestos de fórmulas III y IV, así como los compuestos que pueden obtenerse a partir de la fórmula I (y, cuando sea aplicable, los N-óxidos de los mismos) se corresponden con las especificaciones dadas en el proceso a).
Proceso c)
En el compuesto de fórmula V hay un grupo saliente nucleófugo L*, especialmente halógeno, sobre todo bromo, yodo, o especialmente cloro.
La reacción entre el compuesto de fórmula V y el de fórmula VI tiene lugar preferiblemente en condiciones como las descritas en el proceso a) para la reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III, con la condición de que G es -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH 2-NH-, oxa, tia, o imino; y si se usa un compuesto de fórmula VI, donde el sitio del grupo G-H está ocupado por el radical -CH_{2}-Me (un compuesto de fórmula VI, en la que G es -CH_{2}- y está presente como un metalato), la reacción puede realizarse por catálisis con un complejo de paladio, por ejemplo con complejos de tetraquis(trifenilfosfinil)paladio, complejos de paladio(0)-P(o-tolil)_{3}, complejos de paladio(0) con bis(fosfinas) quelantes (véase por ejemplo J. Org. Chem 61, 7240-1 [1996]) o similares. En el radical -CH_{2}-Me, Me es especialmente Li o Sn.
El proceso c) se usa preferiblemente para la preparación de un compuesto de fórmula I (y N-óxidos de los mismos), donde G es -CH_{2}-O-, CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, oxa, tia, o imino, basándose en los correspondientes compuestos de fórmulas VI y V.
Los tipos de grupos protectores usados, el modo de introducción, y los métodos de retirada de los mismos de los compuestos de fórmulas V y III (incluyendo el metalato si G=-CH_{2}-) así como los compuestos que pueden obtenerse a partir de la fórmula I (y, cuando sea aplicable, los N-óxidos de los mismos) corresponden a las especificaciones dadas en el proceso a).
Proceso d)
Un compuesto de partida de fórmula VII también puede estar presente como tautómero; y, por lo tanto, un protón que pertenece a K puede transferirse a un nitrógeno cíclico del sistema de anillo de ftalazina de manera que está presente un imino (=NH), oxo (=O), o tioxo (=S) en lugar de K, y se pierde un doble enlace en el anillo de ftalazina. El especialista está acostumbrado a la aparición de dichos compuestos tautoméricos. Un compuesto de fórmula VII puede aparecer también como mezcla de tautómeros, si estos están presentes, por ejemplo, en equilibrio en las condiciones de reacción.
En el compuesto de fórmula VIII hay un grupo saliente nucleófugo L** especialmente halógeno, sobre todo bromo, yodo, o especialmente cloro.
La reacción entre el compuesto de fórmula VII y el de fórmula VIII tiene lugar preferiblemente en condiciones como las descritas en el proceso a) para la reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III.
Los tipos de grupos protectores usados, el modo de introducción, y los métodos de retirada de los mismos de los compuestos de fórmulas VII y VIII así como los compuestos que pueden obtenerse a partir de la fórmula I corresponden a las especificaciones dadas en el proceso a).
Proceso e)
La reacción entre el compuesto de fórmula XV y fórmula XVI preferiblemente tiene lugar en un disolvente inerte adecuado, típicamente un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, a temperaturas bajas, preferiblemente entre -80 y -50ºC, por ejemplo a aproximadamente -78ºC, en presencia de una base fuerte, por ejemplo una bis(tri-alquilsililo inferior)amida de un metal alcalino, por ejemplo bis(trimetilsilil)amida de litio o potasio, incubando preferiblemente primero el compuesto de fórmula XV en el disolvente con la base, y añadiendo después el compuesto de fórmula XVI.
Los tipos de grupos protectores usados, el modo de introducción, y los métodos de retirada de los mismos de los compuestos de fórmulas XV y XVI así como los compuestos que pueden obtenerse a partir de la fórmula I corresponden a las especificaciones dadas en el proceso a).
Etapas de proceso adicionales
En las etapas de proceso adicionales, realizadas cuando se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción pueden estar presentes en forma no protegida o pueden protegerse, por ejemplo, con uno o más de los grupos protectores mencionados anteriormente en este documento en el proceso a). Los grupos protectores se retiran después total o parcialmente de acuerdo con uno de los métodos descritos en el proceso a).
Las sales de un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) con un grupo formador de sal pueden prepararse de una manera conocida per se. Las sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula I o N-óxidos de los mismos pueden obtenerse, por lo tanto, por tratamiento con un ácido o un reactivo intercambiador de aniones adecuado. Una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo a dihalogenuro de un compuesto de fórmula I [o un N-óxido del mismo]) puede convertirse también en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo a monohalogenuro); esto puede realizarse calentando hasta un fundido, o por ejemplo calentando como sólido en un alto vacío a una temperatura elevada, por ejemplo de 130 a 170ºC y expulsando una molécula del ácido por molécula de un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo).
Las sales pueden convertirse en compuestos libres, por ejemplo tratándolas con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, típicamente carbonato potásico o hidróxido sódico.
Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo mezclas de diastereómeros, pueden separarse en sus correspondiente isómeros de una manera conocida per se mediante los métodos de separación adecuados. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse, por ejemplo, en sus diastereómeros individuales mediante cristalización fraccionada, cromatografía, distribución de disolvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar a nivel de uno de los compuestos de partida o en el propio compuesto de fórmula I. Los enantiómeros pueden separarse mediante la formación de sales diastereómericas, por ejemplo por formación de una sal con un ácido quiral enantioméricamente puro, o mediante cromatografía, por ejemplo por HPLC, usando substratos cromatográficos con ligandos quirales.
Un compuesto de fórmula I puede convertirse en el correspondiente N-óxido. La reacción se realiza con un agente de oxidación adecuado, preferiblemente un peróxido, por ejemplo ácido m-cloroperbenzoico, en un disolvente adecuado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, típicamente cloroformo o diclorometano, o en un ácido alcanocarboxílico inferior, típicamente ácido acético, preferiblemente a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, especialmente a aproximadamente la temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo), en el que Z es alcanoilamino inferior, puede hidrolizarse para dar el correspondiente compuesto amino (Z = amino), por ejemplo, por hidrólisis con un ácido inorgánico, especialmente cloruro de hidrógeno (HCl) en una solución acuosa, siendo posible añadir más disolventes, preferiblemente a una temperatura elevada, por ejemplo, a reflujo.
Un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo), en el que Z es amino substituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre alquilo inferior, hidroxialquilo inferior y fenilalquilo inferior, puede convertirse en un compuesto que está correspondientemente substituido en el grupo amino, por ejemplo, por reacción con un haluro de alquilo inferior, si es necesario un haluro de hidroxialquilo inferior hidroxi-protegido (véase el proceso a)) o haluro de fenilalquilo inferior, en condiciones de reacción como las descritas en el proceso a). Para la introducción de substituyentes 2-hidroxialquilo inferior en el grupo amino Z, también es posible la adición basada en un epóxido (por ejemplo, óxido de etileno). La adición tiene lugar especialmente en una solución acuosa y/o en presencia de disolventes polares, típicamente alcoholes, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o etilenglicol, éteres, típicamente dioxano, amidas, típicamente dimetilformamida, o fenoles, típicamente fenol, y también en condiciones no acuosas, en disolventes no polares, típicamente benceno o tolueno, o en emulsiones de benceno/agua, cuando sea aplicable en presencia de catalizadores ácidos o básicos, por ejemplo lixiviantes, típicamente una solución de hidróxido sódico o en presencia de catalizadores de fase sólida, típicamente óxido de aluminio, que se han mezclado con hidrazina, en éteres, por ejemplo éter dietílico, generalmente a temperaturas de aproximadamente 0ºC a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción correspondiente, preferiblemente entre 20ºC y la temperatura de reflujo, si es necesario a una presión elevada, por ejemplo, en un tubo cerrado herméticamente, siendo también posible a una temperatura por encima del punto de ebullición, y/o en un gas inerte, típicamente nitrógeno o argón. La alquilación reductora de un grupo amino Z con un alcanaldehído inferior, un fenil-alcanaldehído inferior, o un hidroxi-alcanaldehído inferior, si es necesario, también es posible que esté protegido con hidroxi. La alquilación reductora preferiblemente tiene lugar en condiciones de hidrogenación en presencia de un catalizador, especialmente un catalizador de un metal precioso, típicamente platino o especialmente paladio, que preferiblemente está unido a un vehículo, tal como carbono, o en presencia de un catalizador de un metal pesado, típicamente Níquel Raney, a una presión normal o a presiones de 0,1 a 10 megapascales (MPa), o en condiciones de reducción usando hidruros complejos, típicamente boranos, especialmente cianoborohidruro de un compuesto alcalino, por ejemplo cianoborohidruro sódico, en presencia de un ácido adecuado, preferiblemente un ácido relativamente débil, típicamente un ácido alcanocarboxílico inferior o especialmente un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico; en disolventes convencionales, por ejemplo alcoholes, tales como metanol o etanol, o éteres, por ejemplo éteres cíclicos, tales como tetrahidrofurano, en presencia o ausencia
de agua.
En un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo), un grupo amino Z puede convertirse por acilación en un grupo amino substituido con alcanoílo inferior, benzoílo, benzoílo substituido o fenil-alcoxicarbonilo inferior, donde el radical fenilo está sin substituir o substituido. Los ácidos correspondientes comprenden un grupo carboxi libre o están presentes como derivados de ácido reactivos del mismo, por ejemplo reactivos de éster activado o anhídrido reactivo, y además derivados de amida cíclica reactivos. Los derivados de ácidos reactivos también pueden formarse in situ. Los ésteres activados son especialmente ésteres insaturados en el átomo de carbono de unión del radical a esterificar, por ejemplo del tipo de éster de vinilo, típicamente éster de vinilo (obtenible por ejemplo por re-esterificación de un éster apropiado con acetato de vinilo; método de éster de vinilo activado), éster de carbamoílo (obtenible por ejemplo por tratamiento del ácido correspondiente con un reactivo de isoxazolio; 1,2-oxazolio o con el método de Woodward), o éster de 1-alcoxivinilo inferior (obtenible por ejemplo por tratamiento del ácido correspondiente con un alcoxiacetileno inferior; método de etoxiacetileno), o ésteres del tipo amidino, típicamente éster de amidino N,N'-disubstituido (obtenible por ejemplo, por tratamiento del correspondiente ácido con una carbodiimida N,N'-disubstituido, por ejemplo N,N'-diciclohexilcarbodiimida o especialmente N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; método de carbodiimida), o éster de amidino N,N-disubstituido (obtenible por ejemplo por tratamiento del ácido correspondiente con una cianamida N,N-disubstituida; método de cianamida), ésteres de arilo adecuados, especialmente ésteres de fenilo adecuadamente substituidos con substituyentes electrófilos (obtenible por ejemplo por tratamiento del ácido correspondiente con un fenol adecuadamente substituido, por ejemplo, 4-nitrofenol, 4-metilsulfonilfenol, 2,4,5-triclorofenol, 2,3,4,5,6-pentaclorofenol o 4-fenildiazofenol, en presencia de un agente de condensación, típicamente N,N'-diciclohexilcarbodiimida; método de ésteres de arilo activados), ésteres de cianometilo (obtenibles por ejemplo por tratamiento del ácido correspondiente con cloroacetonitrilo en presencia de una base; método de éster de cianometilo), tioésteres, donde son especialmente apropiados ésteres de feniltio substituidos, por ejemplo, con nitro (obtenibles por ejemplo por tratamiento del correspondiente ácido, cuando sea apropiado con tiofenoles substituidos, por ejemplo, con nitro, además con la ayuda del método de anhídrido o carbodiimida; método de tioléster activado), o especialmente ésteres de amino o amido (obtenibles por ejemplo por tratamiento del ácido correspondiente con un compuesto N-hidroxiamino o N-hidroxiamido, por ejemplo, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxipiperidina, N-hidroxiftalimida, N-hidroxi-5-norbomeno-2,3-dicarboximida, 1-hidroxibenzotriazol o 3-hidroxi-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin-4-ona, por ejemplo, de acuerdo con el método de anhídrido o carbodiimida; método de N-hidroxi éster activado). También pueden usarse ésteres internos, por ejemplo, \gamma-lactonas. Los anhídridos de ácidos pueden ser simétricos o preferiblemente anhídridos mixtos de estos ácidos, por ejemplo anhídridos con ácidos inorgánicos, típicamente haluros de ácido, especialmente cloruro de ácido, fosgeno o cloruro de oxalilo; método de cloruro de ácido), azida (obtenible por ejemplo a partir del correspondiente éster de ácido mediante la hidrazina correspondiente y tratamiento de la misma con ácido nitroso; método de azida), anhídridos con semi-ésteres de ácido carbónico, por ejemplo, ácido carbónico-semi-ésteres de alquilo inferior (especialmente clorocarbonato de metilo) (obtenible por ejemplo por tratamiento del ácido correspondiente con ácido clorocarbónico-ésteres de alquilo inferior o con una 1-alcoxicarbonil inferior-2-alcoxi inferior-1,2-dihidroquinolina; método de anhídrido O-alquilcarbónico mixto) o anhídridos con ácido fosfórico dihalogenado, especialmente diclorado (obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con oxicloruro de fósforo; método de oxicloruro de fósforo), anhídridos con otros derivados de ácido fosfórico (por ejemplo, tales como los obtenibles con amidocloridato de fenil-N-fenilfósforo o por reacción con amidas del ácido alquilfosfórico en presencia de anhídridos de ácido sulfónico y/o aditivos de racemización-reducción, típicamente N-hidroxibenzotriazol, o en presencia de éster dietílico del ácido cianofosfónico) o con derivados de ácido fosforoso, o anhídridos con ácidos inorgánicos, tales como anhídridos mixtos con ácidos carbónicos orgánicos (obtenibles por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con un alcano inferior o haluro de ácido fenil inferior-alcanocarboxílico, substituido cuando sea apropiado, típicamente fenilacetilo, pivaloílo o cloruro de ácido trifluoroacético; método de anhídrido de ácido carboxílico mixto) o con ácidos organosulfónicos (obtenibles por ejemplo, por tratamiento de una sal, típicamente una sal de metal alcalino, el correspondiente ácido con un haluro de ácido orgánico sulfónico adecuado, típicamente alcano inferior o alquilo, por ejemplo metano o cloruro de ácido p-toluenosulfónico; método de anhídridos de ácido sulfónico mixtos), así como anhídridos asimétricos (obtenibles por ejemplo mediante la condensación del ácido correspondiente en presencia de una carbodiimida o 1-dietilaminopropino; método de anhídridos asimétricos). Las amidas cíclicas adecuadas especialmente son amidas con diazaciclos de cinco miembros de carácter aromático, típicamente con imidazoleno, por ejemplo imidazol (obtenible por ejemplo por tratamiento del ácido correspondiente con N,N'-carbonildiimidazol; método de imidazol), o pirazol, por ejemplo 3,5-dimetilpirazol (obtenible por ejemplo mediante la hidracida de ácido por tratamiento con acetilacetona; método de pirazolida). Como se ha mencionado, los derivados de ácido carboxílico, que se usan como agentes de acilación, también pueden formarse in situ. Por ejemplo, pueden formarse in situ ésteres de amidino N,N'-disubstituidos por reacción de la mezcla del material de partida de fórmula I y el ácido usado como agente de acilación en presencia de una carboodiimida N,N'-disubstituida adecuada, por ejemplo N,N'-ciclohexilcarbodiimida o, en particular, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida. También pueden formarse ésteres de amino o amido de los ácidos usados como agentes de acilación en presencia del material de partida de fórmula I, es decir, acilarse por reacción de la mezcla del ácido correspondiente y materiales de partida de amino en presencia de carbodiimida N,N'-disubstituida, por ejemplo N,N'-diciclohexilcarbodiimida, y una N-hidroxiamina o N-hidroxiamida, por ejemplo, N-hidroxisuccinimida, cuando sea apropiado en presencia de una base adecuada, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina. La activación puede realizarse in situ mediante la reacción con compuestos de N,N,N',N'-tetraalquiluronio, típicamente hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (en presencia o ausencia de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno-(1,5-5)), o tetrafluoroborato de O-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazolin-3-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Finalmente, los anhídridos de ácido fosfórico de ácidos carboxílicos pueden prepararse in situ por reacción de una amida de ácido alquilfosfórico, típicamente triamida de ácido hexametilfosfórico, en presencia de un anhídrido de ácido sulfónico, típicamente anhídrido del ácido 4-toluenosulfónico, con una sal, tal como tetrafluoroborato, por ejemplo, tetrafluoroborato sódico, o con otro derivado de triamida de ácido hexametilfosfórico, típicamente hexafluoruro de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio. Si se desea, se añade una base orgánica, preferiblemente una amina terciaria, por ejemplo una tri-ilamina inferior, especialmente etildiisopropilamina o por debajo de trietilamina, y/o una base heterocíclica, por ejemplo 4-dimetilaminopiridina o preferiblemente N-metilmorfolina o piridina. La condensación se realiza preferiblemente en un disolvente o mezcla de disolventes inertes apróticos, preferiblemente no acuosos, típicamente en una carboxamida, por ejemplo formamida o dimetilformamida, un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, tetraclorometano o clorobenceno, una cetona, por ejemplo acetona, un éter cíclico, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, un éster, por ejemplo acetato de etilo, o un nitrilo, por ejemplo acetonitrilo, o en una mezcla de los mismos, cuando sea apropiado a una temperatura reducida o elevada, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente -40ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente de aproximadamente -10ºC a aproximadamente +70ºC, además de aproximadamente +100ºC a +200ºC cuando se usan ésteres de arilsulfonilo, especialmente a temperaturas entre 10 y 30ºC, y cuando sea apropiado en un gas inerte, por ejemplo nitrógeno o argón. También es posible usar disolventes acuosos, típicamente alcohólicos, por ejemplo etanol, o disolventes aromáticos, por ejemplo benceno o tolueno.
Un grupo nitro Z en un compuesto de fórmula I puede reducirse a un grupo amino, por ejemplo, por reducción con metales o por hidrogenación selectiva; por ejemplo, por reacción con sulfato de magnesio/amonio en una mezcla de agua/alcohol, típicamente metanol/agua, a una temperatura elevada, por ejemplo de 30 a 60ºC (véase Synth. Commun. 25 [2], 4025-8 [1995]; por reacción con hidruro de cinc/boro en una amida ácida, típicamente dimetilformamida, a temperaturas por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo, a aproximadamente 0ºC; por reacción con dibromuro de 1,1'-dioctil-4,4'-bipiridinio/tetrationato sódico/carbonato potásico en mezclas de agua/hidrocarburos halogenados, por ejemplo mezclas de agua/diclorometano, a una temperatura elevada, por ejemplo de 25 a 35ºC (véase Tetrahedron Lett. 34 (46), 7445-6 (1993)); con borohidruro sódico o intercambiador iónico Amberlyte IRA-400 en forma de cloruro en un alcohol, típicamente metanol/agua, a temperaturas preferiblemente comprendidas entre 0 y 40ºC (véase Synthetic Commun. 19 (5/6), 805-11 (1989)); con borohidruro potásico en una mezcla de hidrocarburo halogenado/alcohol, por ejemplo, diclorometano/metanol, a temperaturas preferiblemente comprendidas entre 10 y 35ºC (véase Synthetic Commun. 19 (17), 3047-50 (1989)), con borohidruro sódico en dioxano, con borano en tetrahidrofurano; por hidrogenación en presencia de Pd/C en un alcohol a una temperatura elevada de 0 a 35ºC y en presencia de formiato amónico (véase Tetrahedron Lett. 25 (32), 3415-8 (1989)), con tetracloruro de titanio/hidruro de litio y aluminio o tetracloruro de titanio/magnesio en un éter, típicamente tetrahidrofurano (véase Bull. Chem. Soc. Belg. 97 [1], 51-3 [1988]); o con cloruro férrico amónico(agua a una temperatura elevada, preferiblemente a reflujo (Synth. Commun. 22, 3189-95 [1992]).
En un compuesto de fórmula I, en el que G es alquilo inferior substituido con aciloxi y los otros radicales son como se han definido en la fórmula I, el radical acilo puede retirarse por hidrólisis, dando como resultado el correspondiente compuesto de fórmula I, en la que G es alquileno inferior substituido con hidroxi. La hidrólisis se realiza preferiblemente en condiciones convencionales, típicamente en presencia de ácidos o bases, tales como HCl o NaOH, en solución acuosa o en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados.
También puede prepararse un compuesto de fórmula I en la que G es alquileno inferior a partir de un compuesto de fórmula I en la que G es alquilo inferior substituido con aciloxi. Aquí, la reacción se realiza preferiblemente con hidrogenación catalítica (hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado) en un disolvente o mezcla de disolventes convencional.
Condiciones generales de proceso
Todas las etapas de proceso descritas en este documento pueden realizarse en condiciones de reacción conocidas, preferiblemente en las mencionadas específicamente, en ausencia de, o habitualmente en presencia de disolventes o diluyentes, siendo preferiblemente tales disolventes inertes a los reactivos usados y capaces de disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo, intercambiadores iónicos, típicamente intercambiadores catiónicos, por ejemplo en la forma H^{+}, dependiendo del tipo de reacción y/o de los reactivos a una temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo, en el intervalo de -100ºC a aproximadamente 190ºC, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo de -80 a -60ºC, a temperatura ambiente, de -20 a 40ºC o a la temperatura de ebullición del disolvente usado, por ejemplo en una atmósfera de argón o nitrógeno.
En todos los compuestos de partida y compuestos de paso pueden estar presentes sales si éstos contienen grupos formadores de sal. Las sales también pueden estar presentes durante la reacción de tales compuestos, con la condición de que la reacción no se vea afectada. En todas las fases de la reacción pueden producirse mezclas isoméricas que pueden separarse en sus isómeros individuales, por ejemplo, diastereómeros o enantiómeros, o en cualquier mezcla de isómeros, por ejemplo, mezclas de racematos o diastereoméricas, típicamente como se describe en "Etapas adicionales de proceso".
En ciertos casos, típicamente en procesos de hidrogenación, es posible conseguir reacciones estereoselectivas, facilitando, por ejemplo, la recuperación de isómeros individuales.
Los disolventes que pueden seleccionarse por ser adecuados para la reacción en cuestión incluyen por ejemplo agua, ésteres, típicamente alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo, acetato de dietilo, éteres, típicamente éteres alifáticos, por ejemplo, éter dietílico, o ésteres cíclicos, por ejemplo, tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente metanol, etanol o 1- o 2-propanol, nitrilos, típicamente acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, típicamente diclorometano, amidas ácidas, típicamente dimetilformamida, bases, típicamente bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo, piridina, ácidos carboxílicos, típicamente ácidos alcanocarboxílicos, por ejemplo, ácido acético, anhídridos de ácido carboxílico, típicamente anhídridos de ácido alcano inferior, por ejemplo, anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, típicamente ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de estos disolventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra forma en la descripción del proceso. Tales mezclas de disolventes también pueden usarse en el procesamiento, por ejemplo en cromatografía o distribución.
La invención también se refiere a las formas del proceso en las que se empieza a partir de un compuesto que se puede obtener en cualquier etapa como intermedio y se realizan las etapas que faltan, o se interrumpe el proceso en cualquier etapa, o se forma un material de partida en las condiciones de reacción, o se usa dicho material de partida en forma de un derivado reactivo o sal, o se produce un compuesto que se puede obtener por medio del proceso de acuerdo con la invención y se procesa dicho compuesto in situ. En la realización preferida, se empieza a partir de los materiales de partida que conducen a los compuestos descritos anteriormente en este documento como preferidos, particularmente como especialmente preferidos, principalmente preferidos y/o los más preferidos de
todos.
En la realización preferida, un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) se prepara de acuerdo con los procesos y las etapas de proceso definidas en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula I (o sus N-óxidos), incluyendo sus sales, también se pueden obtener en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente usado para la cristalización (presentes como solvatos).
Preparaciones farmacéuticas, métodos y usos
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) como ingrediente activo y que pueden usarse especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas al principio. Se prefieren especialmente composiciones para administración entérica, tal como administración nasal, bucal, rectal o, especialmente, oral, y para administración parenteral, tal como administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, a animales de sangre caliente, especialmente a seres humanos. Las composiciones comprenden el ingrediente activo solo o, preferiblemente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad a tratar y de la especie, su edad, peso y estado individual, los datos farmacocinéticos individuales y el modo de administración.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para uso en un método para el tratamiento profiláctico o especialmente terapéutico del cuerpo humano o del cuerpo de un animal, a un proceso para su preparación (especialmente en forma de composiciones para el tratamiento de tumores) y a un método de tratamiento de enfermedades tumorales, especialmente las mencionadas anteriormente en este documento.
La invención también se refiere a procesos y al uso de compuestos de fórmula I (o un N-óxido de los mismos) para la preparación de preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula I (o un N-óxido de los mismos) como componente activo (ingrediente activo).
En la realización preferida, una preparación farmacéutica es adecuada para administración a un animal de sangre caliente, especialmente seres humanos o mamíferos útiles desde el punto de vista comercial que padecen una enfermedad que responde a una inhibición de la angiogénesis o de la tirosina quinasa del receptor de VEGF, por ejemplo, psoriasis o especialmente una enfermedad neoplásica, y comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) para la inhibición de la angiogénesis o de la tirosina quinasa del receptor de VEGF, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si están presentes grupos formadores de sal, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
De manera similar, se prefiere una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico o especialmente terapéutico de enfermedades neoplásicas y otras enfermedades proliferativas de un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano o un mamífero útil desde el punto de vista comercial que requiere tal tratamiento, especialmente que padece tal enfermedad, que comprende como ingrediente activo, en una cantidad que es profiláctica o en especial terapéuticamente activa contra dichas enfermedades, un nuevo compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo).
Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 95% de ingrediente activo, comprendiendo las formas de administración monodosis en la realización preferida de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 90% de ingrediente activo y comprendiendo las formas que no son de tipo monodosis, en la realización preferida, de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 20% de ingrediente activo. Son formas de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimidos recubiertos y no recubiertos, ampollas, viales, supositorios o cápsulas. Otras formas de dosificación son, por ejemplo, pomadas, cremas, pastas, espumas, tinturas, barras de labios, gotas, pulverizaciones, dispersiones, etc. Son ejemplos cápsulas que contienen de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,0 g de ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización.
Se da preferencia al uso de soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones o dispersiones, especialmente soluciones, dispersiones o suspensiones isotónicas acuosas que, por ejemplo en el caso de composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo manitol, pueden prepararse antes del uso. Las composiciones farmacéuticas pueden esterilizarse y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o tampones, y se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de disolución y/o liofilización. Dichas soluciones o suspensiones pueden comprender agentes para aumentar la viscosidad, típicamente carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona o gelatinas, o también solubilizantes, por ejemplo, Tween 80 [monooleato de polioxietileno(20)sorbitano; marca comercial de ICI Americas, Inc, USA].
Las suspensiones en aceite comprenden como componente oleoso los aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos habituales para inyección. Con respecto a esto, pueden mencionarse especialmente ésteres de ácidos grasos líquidos que contienen como componente ácido un ácido graso de cadena larga y que tienen de 8 a 22, especialmente de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo, ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, \beta-caroteno o 3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno. El componente de alcohol de estos ésteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono y es un alcohol monovalente o polivalente, por ejemplo, un alcohol mono-, di- o trivalente, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol o sus isómeros, pero especialmente glicol y glicerol. Por lo tanto, como ésteres de ácidos grasos se mencionan los siguientes: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de polioxietileno glicerol de Gattefossé, Paris), "Labrafil M 1944 CS" (glicéridos poliglicolizados insaturados preparados por alcoholisis de aceite de hueso de albaricoque y que consta de glicéridos y éster de polietilenglicol; Gattefossé, Francia), "Labrasol" (glicéridos poliglicolizados saturados preparados por alcoholisis de TCM y que constan de glicéridos y éster de polietilenglicol; Gattefossé, Francia) y/o "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados de cadena larga de 8 a 12 átomos de carbono de Hüls AG, Alemania), pero especialmente aceites vegetales tales como aceite de algodón, aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de soja y más especialmente aceite de
cacahuete.
La fabricación de preparaciones inyectables normalmente se realiza en condiciones estériles, tales como la introducción, por ejemplo, en ampollas o viales, y el cierre hermético de los recipientes.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden obtenerse, por ejemplo, combinando el ingrediente activo con uno o más vehículos sólidos, si se desea granulando la mezcla resultante y procesando la mezcla o los gránulos, si se desea o es necesario, por medio de la inclusión de excipientes adicionales, para formar comprimidos o núcleos de comprimidos.
Son vehículos adecuados especialmente cargas, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos cálcicos, por ejemplo, fosfato tricálcico o hidrógeno fosfato cálcico, y también aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo, almidón de maíz, trigo, arroz o patata, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, disgregantes tales como los almidones mencionados anteriormente, además de carboximetil almidón, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico. Otros excipientes son especialmente acondicionadores de la fluidez y lubricantes, por ejemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico o sus sales, tales como estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol o sus derivados.
Los núcleos de comprimidos pueden proporcionarse con recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, por medio del uso de, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. A los comprimidos o recubrimientos de comprimidos se les pueden añadir tintes o pigmentos, por ejemplo, para fines de identificación o para indicar diferentes dosis de ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral también incluyen cápsulas duras que constan de gelatina, y también cápsulas blandas selladas que constan de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el ingrediente activo en forma de gránulos, por ejemplo en mezcla con cargas, tales como almidón de maíz, aglutinantes y/o deslizantes, tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizadores. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo preferiblemente se disuelve o suspende en excipientes líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácidos grasos de etilen o propilenglicol, a los que también pueden añadirse estabilizadores y detergentes, por ejemplo, del tipo de éster de ácido graso de polioxietilensorbitano.
Otras formas de dosificación oral son, por ejemplo, jarabes preparados de la manera habitual que comprenden el ingrediente activo, por ejemplo, en forma suspendida y en una concentración de aproximadamente un 5% a un 20%, preferiblemente de aproximadamente un 10%, o en una concentración similar que proporcione una monodosis adecuada, por ejemplo, cuando se administra en medidas de 5 o 10 ml. También son adecuados, por ejemplo, concentrados en polvo o líquidos para la preparación de batidos, por ejemplo en leche. Tales concentrados también pueden envasarse en unidades monodosis.
Son composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal, por ejemplo, supositorios que constan de una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio. Son bases de supositorio adecuadas, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles o alcanoles superiores.
Para la administración parenteral, son especialmente adecuadas soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma soluble en agua, por ejemplo, de una sal soluble en agua, o suspensiones de inyección acuosa que contienen substancias para aumentar la viscosidad, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano y, si se desea, estabilizadores. El ingrediente activo, opcionalmente junto con excipientes, también puede estar en forma de un liofilizado y puede transformarse en una solución antes de la administración parenteral por medio de la adición de disolventes adecuados.
También pueden emplearse soluciones tales como las usadas, por ejemplo, para administración parenteral, como soluciones de infusión.
Son conservantes preferidos, por ejemplo, antioxidantes tales como ácido ascórbico, o microbicidas tales como ácido sórbico o ácido benzoico.
De manera similar, la invención se refiere a un proceso o a un método para el tratamiento de una de las afecciones patológicas mencionadas anteriormente en este documento, especialmente una enfermedad que responde a una inhibición de la tirosina quinasa del receptor de VEGF o una inhibición de la angiogénesis, especialmente una enfermedad neoplásica correspondiente o también psoriasis. Los compuestos de fórmula I (o un N-óxido del mismo) pueden administrarse tal cual o especialmente en forma de composiciones farmacéuticas, profiláctica o terapéuticamente, preferiblemente en una cantidad eficaz contra dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano que requiere tal tratamiento. En el caso de un individuo que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, la dosis diaria administrada es de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 5 g, preferiblemente de aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 4,2 g, de un compuesto de la presente invención.
La presente invención también se refiere especialmente al uso de un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto de fórmula I que se dice que es preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal cual o en forma de una formulación farmacéutica con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento, especialmente una enfermedad neoplásica o también psoriasis, más especialmente si la enfermedad responde a una inhibición de la angiogénesis o una inhibición de la tirosina quinasa del receptor de VEGF.
La presente invención también se refiere especialmente al uso de un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto de fórmula I que se dice que es preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal o en forma de una formulación farmacéutica con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente, preferiblemente una enfermedad que responde a una inhibición de la tirosina quinasa del receptor de VEGF o una inhibición de la angiogénesis, especialmente una enfermedad neoplásica o también psoriasis, más especialmente si dicha enfermedad responde a una inhibición de la tirosina quinasa del receptor de VEGF o de la angiogénesis.
La presente invención también se refiere especialmente al uso de un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto de fórmula I que se dice que es preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento, especialmente una enfermedad neoplásica o también psoriasis, más especialmente si la enfermedad responde a una inhibición de la tirosina quinasa del receptor de VEGF o de la angiogénesis.
La cantidad de dosificación preferida, la composición y la preparación de formulaciones farmacéuticas (medicinas) que se van a usar en cada caso se han descrito anteriormente.
Materiales de partida
Los nuevos materiales de partida y/o transitorios, así como los procesos para la preparación de los mismos, son igualmente objeto de esta invención. En la realización preferida, se usan dichos materiales de partida y las condiciones de reacción así seleccionadas para permitir la obtención de los compuestos preferidos.
Los materiales de partida de las fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, y VIII, y de XV y XVI, son conocidos, pudiendo prepararse de acuerdo con procesos conocidos, o pudiéndose obtener en el mercado; en particular, pueden prepararse usando los procesos como se describe en los ejemplos.
En la preparación de los materiales de partida, los grupos funcionales existentes que no participan en la reacción deberían protegerse, si fuera necesario. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su retirada se describen en el proceso a) o en los ejemplos. En lugar de los materiales de partida y transitorios respectivos, también pueden usarse sales de los mismos para la reacción, con la condición de que esté presente un grupo formador de sal, siendo también posible la reacción con un sal. Cuando se hace referencia anteriormente o más adelante en este documento a materiales de partida, siempre están implicadas, por lo tanto, las sales de los mismos, en la medida en que su uso sea apropiado y factible.
Un compuesto de fórmula II, en la que G es metileno y los otros símbolos son como se han definido para un compuesto de fórmula I, puede prepararse por ejemplo convirtiendo un anhídrido de ácido de fórmula IX,
22
[especialmente de fórmula IXA,
23
en la que los símbolos son como se han definido para un compuesto de fórmula I [especialmente de fórmula IA], en un fundido a temperatura elevada, preferiblemente a temperatura entre 50 y 200ºC, con un compuesto de fórmula X,
24
en la que G* es metileno y los otros símbolos son como se han definido para un compuesto de fórmula I, en un compuesto de fórmula XI,
25
[especialmente de fórmula XIA,
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en la que los radicales son como se han definido para un compuesto de fórmula I [especialmente de fórmula IA], haciendo reaccionar después el compuesto de fórmula XI resultante [especialmente XIA] con hidrazina, preferiblemente con hidrazina hidrato a una temperatura de 100 a 150ºC, obteniendo un compuesto de fórmula IV [especialmente de fórmula IVA], en la que G es metileno y los otros radicales son como se han definido anteriormente en este documento. Este compuesto puede convertirse después en el compuesto de fórmula II correspondiente [especialmente de fórmula IIA], en la que L es halógeno, especialmente cloro, G es metileno, y los restantes radicales son como se han definido en la fórmula II [especialmente IIA], por reacción con un haluro de fosforilo o pentahaluro de fósforo, especialmente cloruro de fosforilo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo sin disolvente o en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo, a temperaturas preferidas entre 40ºC y la temperatura de reflujo, preferiblemente a reflujo. En lugar del halógeno L, puede introducirse otro radical nucleófugo por substitución en condiciones habituales.
Puede prepararse un compuesto de fórmula II [especialmente de fórmula IIA], en la que G es -CH_{2}-O, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, oxa, tia, o imino y los restantes radicales son como se han definido en la fórmula I, preferiblemente a partir de un compuesto de fórmula XII,
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especialmente de fórmula XIIA
28
en la que L es un grupo saliente nucleófugo, especialmente halógeno, tal como cloro, haciendo reaccionar este con un compuesto de fórmula VI, como se define en el proceso c), en condiciones como las descritas en el proceso c), siendo posible también la adición de una amina terciaria. Es adecuado como amina terciaria especialmente amoniaco substituido con tres radicales seleccionados independientemente entre sí entre alquilo, especialmente alquilo inferior, tal como metilo o etilo, y cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, especialmente ciclohexilo, por ejemplo N,N-dimetil-N-ciclohexilamina, N-etil-N,N-diisopropilamina o trietilamina, o, adicionalmente, también piridina, N-metilmorfolina o 4-dimetilaminopiridina. La amina terciaria está presente preferiblemente como una sal con un ácido fuerte, preferiblemente un ácido inorgánico, típicamente ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o especialmente un haluro de hidrógeno, tal como cloruro de hidrógeno.
Los aductos de fórmula XII son conocidos o pueden prepararse mediante procesos conocidos per se, por ejemplo como se describe en el documento German Offenlegungsschrift 2 021 195 (publicado el 12 de noviembre de 1970) o el documento de Patente de Suiza Nº 516 563, publicado el 31 de enero de 1972, como se describe en J. Chem. Soc. (1948), 777-82 o Can. J. Chem. 43, 2708-10 (1965), o están disponibles en el mercado (tal como 1,4-dicloroftalazina, Aldrich, Milwaukee, USA).
Puede prepararse un compuesto de ftalazinona de fórmula IV, en la que G es metileno y los símbolos restantes son como se han definido en la fórmula I, por ejemplo, como en el proceso descrito en J. Med. Chem. 36(25), 4052-60 (1993).
Puede obtenerse un compuesto de fórmula V, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XII, como se ha mencionado anteriormente, con un compuesto de fórmula III, como se define en el proceso a), en las condiciones allí definidas, siendo posible también la adición de una amina terciaria. Es adecuado como amina terciaria especialmente amoniaco substituido con tres radicales seleccionados independientemente entre sí entre alquilo, especialmente alquilo inferior, tal como metilo o etilo, y cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, especialmente ciclohexilo, por ejemplo N,N-dimetil-N-ciclohexilamina, N-etil-N,N-diisopropilamina o trietilamina, o, adicionalmente, también piridina, N-metilmorfolina o 4-dimetilaminopiridina.
Puede prepararse un metalato de un compuesto de fórmula VI, en la que está presente un radical bivalente -CH_{2}-Me en lugar del grupo -G-H, donde Me es un metal, especialmente Li o Sn, preferiblemente a partir de un compuesto de fórmula VI* correspondiente
29
en la que los símbolos son como se han definido para un compuesto de fórmula I, haciendo reaccionar este compuesto con un alquilo inferior metálico correspondiente, por ejemplo terc-butillitio o un haluro de tri-alquilo inferior estaño, tal como cloruro de estaño, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano.
Un compuesto de fórmula VII puede obtenerse, por ejemplo, a partir de un compuesto de fórmula V en condiciones habituales de reacción, por ejemplo por amonolisis, hidrólisis, o mercaptolisis.
Un compuesto de fórmula XI, en la que los símbolos son como se han definido anteriormente, puede obtenerse también haciendo reaccionar un compuesto de lactona de fórmula XIII,
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especialmente de fórmula XIIIA,
31
en la que los símbolos son como se han definido para un compuesto de fórmula I [especialmente IA], con un aldehído de fórmula XIV,
\vskip1.000000\baselineskip
32
en un disolvente, por ejemplo un éster, típicamente propionato de etilo, en presencia de un alcohol, típicamente metanol, y el alcoholato correspondiente, típicamente un metanolato de metal alcalino, por ejemplo metanolato sódico, a temperatura elevada, preferiblemente a reflujo, obteniendo el compuesto de fórmula XI [especialmente XIA].
En la realización preferida, los materiales de partida de fórmula XV pueden prepararse de la siguiente manera: partiendo a partir de un compuesto de fórmula XVII
33
este se convierte en primer lugar haciéndolo reaccionar con un haluro de fosforilo o pentahaluro de fósforo, especialmente cloruro de fosforilo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo sin disolvente o en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo, a temperaturas preferidas entre 40ºC y la temperatura de reflujo, preferiblemente a reflujo, en el correspondiente compuesto de fórmula XVIII,
34
en la que los radicales son como se han definido para compuestos de fórmula I; el compuesto se hace reaccionar después con un compuesto de fórmula XIX
(XIX)H_{2}N-X-(CHR)_{n}-Y
en la que los radicales y símbolos son como se han descrito para los compuestos de fórmula I, en condiciones como las descritas en el proceso a); el compuesto de fórmula XX que puede obtenerse,
35
en la que los radicales y símbolos son como se han definido para compuestos de fórmula I, se hace reaccionar después en presencia de un disolvente adecuado, tal como diclorometano, con cloruro de aluminio y cianuro de tri-alquilsililo inferior, tal como cianuro de trimetilsililo, y después con un cloruro de acilo, tal como cloruro de benzoílo, preferiblemente a temperaturas entre -10 y 40ºC, por ejemplo a aproximadamente 0ºC, preferiblemente en una atmósfera de un gas inerte, tal como nitrógeno, dando como resultado el compuesto de fórmula XV.
Los materiales de partida son conocidos, pueden prepararse de acuerdo con procesos conocidos, o están disponibles en el mercado; en particular, pueden prepararse usando procesos como se describe en los ejemplos.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar el alcance de la invención.
Las temperaturas se miden en grados centígrados. A menos que se indique otra cosa, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente.
Gradientes HPLC:
Grad_{20-100} 20% \rightarrow 100% a) en b) durante 13 min + 5 min 100% a)
Grad_{5-40} 5% \rightarrow 40% a) en b) durante 7,5 min + 7 min 40% a).
Eluyente a): acetonitrilo + TFA al 0,05%; eluyente b): agua + TFA al 0,05%. Columna (250 x 4,6 mm) rellena con material de fase inversa C18-Nucleosil (tamaño medio de partículas 5 \mum, con gel de sílice derivatizado covalentemente con octadecilsilanos, Macherey & Nagel, Duren, Alemania).
La detección por absorción UV fue a 254 nm. Los tiempos de retención (tR_{et}) se dan en minutos. Caudal: 1 ml/min.
Las formas cortas y abreviaturas usadas tienen las siguientes definiciones:
abs
absoluto (disolvente no acuoso)
DIPE
éter diisopropílico
DMSO
dimetilsulfóxido
DMEU
1,3-dimetil-2-imidazolidona
DMF
dimetilformamida
ESI-MS
espectroscopía de masas de ionización por electronebulización
Acetato acetato de etilo
Éter
éter dietílico
FAB-MS
espectroscopía de masas de bombardeo rápido de átomos
sat
saturado
h
hora(s)
HV
alto vacío
min
minuto(s)
TA
temperatura ambiente
ER
evaporador rotatorio
p.f.
punto de fusión
Salmuera
solución saturada de cloruro sódico
THF
tetrahidrofurano (destilado sobre benzofenona sódica)
Los siguientes materiales de partida se obtienen de los proveedores indicados:
4-cloroanilina, 3-cloroanilina, anilina, bencilamina, 4-metoxianilina, 3-metoxianilina, 4-aminoacetanilida, (S)-1-feniletilamina, (R)-1-feniletilamina, 4-aminobenzotrifluoruro (= 4-(trifluorometil)anilina), 4-fluoroanilina, 1,3-fenilendiamina, ácido metanosulfónico, 3,4-dicloroanilina, 4-bromoanilina: Fluka, Buchs, Suiza.
3-Benciloxianilina, 2-aminofenol, 4-aminofenol: Aldrich, Buchs, Suiza.
1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina se prepara de acuerdo con procesos conocidos (véase German Auslegeschrift Nº 1 061 788 [publicado el 23 de julio de 1959]).
Hyflo Super Cel es una tierra diatomea que se usa como adyuvante de filtración (Fluka, Buchs, Suiza).
Ejemplo 1 Diclorhidrato de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 15,22 g (59,52 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina (para la preparación véase German Auslegeschrift Nº 1 061 788 publicado el 23 de julio de 1959]), 7,73 g (60,59 mmol) de 4-cloroanilina y 200 ml de 1-butanol se calienta durante 2 h a reflujo. El cristalizado que se obtiene cuando la mezcla se enfría lentamente a 5ºC se retira después por filtración y se lava con 1-butanol y éter. El residuo del filtro se disuelve en aproximadamente 200 ml de metanol caliente, la solución se trata con 0,75 g de carbono activado y se filtra a través de un Hyflo Super Cel, y el pH del filtrado se ajusta a aproximadamente 2,5 con 7 ml de HCl metanólico 3 N. El filtrado se evapora hasta aproximadamente la mitad del volumen original y se añade éter hasta que aparece una ligera turbidez; enfriando después conduce a la precipitación de cristales. El cristalizado se retira por filtración, se lava con una mezcla de metanol/éter (1:2) así como éter, se seca durante 8 h a 110ºC a alto vacío, y se equilibra durante 72 h a 20ºC y en atmósfera ambiente. De esta manera, se obtiene el compuesto del título con un contenido de agua del 8,6%; p.f. >270ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 11,05-12,20 (a), 9,18-9,23 (m, 1H), 8,88 (d, 2H), 8,35-8,40 (m, 1H), 8,18-8,29 (m, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 5,02 (s, 2H); ESI-MS: (M+H)^{+} = 347.
Ejemplo 2 Clorhidrato de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
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Una mezcla de 0,972 g (3,8 mmol) de clorhidrato de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina, 0,656 g (4 mmol) de 4-cloroanilina (Research Organics, Inc., Cleveland, Ohio, USA) y 20 ml de etanol se calienta durante 2 h a reflujo. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo, se filtra, y el cristalizado se lava con un poco de etanol y éter. Después de secar a alto vacío durante 8 h a 110ºC y durante 10 h a 150ºC, se obtiene el compuesto del título como resultado de la retirada térmica de HCl; p.f. >270ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 9,80-11,40 (a), 8,89-8,94 (m, 1H), 8,67 (d, 2H), 8,25-8,30 (m, 1H), 8,06-8,17 (m, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 4,81 (s, 2H); ESI-MS: (M+H)^{+} = 347.
Ejemplo 3 Clorhidrato de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 1,28 g (5 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina, 0,67 g (5,25 mmol) de 4-cloroanilina y 15 ml de 1-butanol se calienta durante 0,5 h a 100 h mientras se agita en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfría después a TA, se filtra, y el filtrado se lava con 1-butanol y éter. Para la purificación, el cristalizado se disuelve en 40 ml de metanol caliente, la solución se trata con carbono activado, se filtra a través de Hyflo Super Cel, y el filtrado se evapora hasta aproximadamente la mitad de su volumen original, dando como resultado la formación de un precipitado cristalino. Después de enfriar a 0ºC, filtrar, lavar el residuo del filtro con éter, y secar a alto vacío durante 8 h a 130ºC, se obtiene el compuesto del título; p.f. >270ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 9,80-11,40 (a), 8,89-8,94 (m, 1H), 8,67 (d, 2H), 8,25-8,30 (m, 1H), 8,06-8,17 (m, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 4,81 (s, 2H); ESI-MS: (M+H)^{+} = 347.
Ejemplo 4 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 14,19 g (0,1 mol) de pentóxido de fósforo, 13,77 g (0,1 mol) de clorhidrato de trietilamina y 12,76 g (0,1 mol) de 4-cloroanilina se calienta y se agita en una atmósfera de nitrógeno a 200ºC hasta que se forma un fundido homogéneo (aproximadamente 20 min). Al fundido se le añaden 5,93 g (0,025 mol) de 4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona (para la preparación véase el documento German Auslegeschrift Nº 1 061 788 [publicado el 23.07.1959]), y la mezcla de reacción se agita durante 3 h a 200ºC. Después de enfriar la mezcla de reacción a aproximadamente 100ºC, se añaden 200 ml de agua. Se continua agitando hasta que la temperatura alcanza aproximadamente 30ºC, y después se añaden consecutivamente 20 ml de amoniaco conc. (solución acuosa de hidróxido amónico al 30%) y 900 ml de cloroformo. Tan pronto como se forma la mezcla bifásica, la fase orgánica se retira por separación, se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra, y el filtrado se evapora en un ER hasta un volumen de aproximadamente 50 ml, al que después se añaden 100 ml de acetato, y la mezcla se enfría en un baño de hielo. El cristalizado obtenido se retira por filtración y se lava con acetato y éter. Después de la recristalización en metanol y del secado a alto vacío durante 8 h a 120ºC, se obtiene el compuesto del título; p.f. 194-195ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 347.
Ejemplo 5 1,8 clorhidrato de 1-(3-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 1,28 g (5 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 2,6 ml (25 mmol) de 3-cloroanilina se agita durante 45 min a 90ºC en una atmósfera de nitrógeno. El exceso de 3-cloroanilina se retira después por destilación a alto vacío a 60ºC y el residuo se distribuye entre 30 ml de diclorometano y 20 ml de solución acuosa de carbonato potásico al 20%. La solución orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se evapora y el residuo se purifica sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida usando acetato y acetato/metanol (20:1). Las fracciones que contienen el producto se disuelven en 3 ml de metanol, y se acidifican con 2,3 ml de HCl metanólico 3 N, después se añade éter mientras se agita hasta que aparece una ligera turbidez, y la mezcla se enfría a 0ºC, dando como resultado la formación de un precipitado cristalino. Después de filtrar, lavar el residuo del filtro con éter, secar a alto vacío (8 h, 110ºC) y equilibrado durante 65 h a 20ºC y en atmósfera ambiente, se obtiene el compuesto del título con un contenido de agua del 7,3%; p.f. 233-236ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 347.
Ejemplo 6 Diclorhidrato de 1-anilino-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Por analogía con el ejemplo 5, se obtiene el compuesto del título con un contenido de agua del 7,96% partiendo de 1,28 g (5 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 1,37 ml (15 mmol) de anilina y usando 2,5 ml de HCl metanólico 3 N; p.f. 217-220ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 313.
Ejemplo 7 1-Bencilamino-4-(4-piridilmetil )ftalazina
Una mezcla de 1,28 g (5 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 1,64 ml (15 mmol) de bencilamina se agita durante 4 min a 90ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se distribuye después entre diclorometano y una solución acuosa de carbonato potásico al 20%. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se evapora y el residuo se purifica sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida usando acetato y acetato/metanol (20:1). El compuesto del título se obtiene después de la cristalización de las fracciones que contienen el producto en acetonitrilo y del secado a alto vacío (8 h, 80ºC); p.f. 137-138ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 327.
Ejemplo 8 1-(4-Metoxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Por analogía con el ejemplo 7, el compuesto del título se obtiene partiendo de 1,28 g (5 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 1,85 g (15 mmol) de 4-metoxianilina, pero con un tiempo de reacción de 2 h y cristalización en acetato; p.f. 223-224ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 343.
Ejemplo 9 1-(3-Benciloxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Por analogía con el ejemplo 7, el compuesto del título se obtiene partiendo de 0,767 g (3 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 1,793 g (9 mmol) de 3-benciloxianilina con un tiempo de reacción de 2 h; p.f. 142-143ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 419.
Ejemplo 10 1-(3-Metoxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Por analogía con el ejemplo 7, el compuesto del título se obtiene partiendo de 1,28 g (5 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 1,68 ml (15 mmol) de 3-metoxianilina con un tiempo de reacción de 2 h; p.f. 118-120ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 343.
Ejemplo 11 1-(4-Acetaminoanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 0,511 g (2 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina, 0,901 g (6 mmol) de 4-aminoacetanilida y 5 ml de 1-butanol se calienta durante 3 h a 110ºC. La mezcla de reacción se evapora después al vacío, el residuo cristalino se recoge en una mezcla de 20 ml diclorometano y 10 ml de una solución acuosa de carbonato potásico al 20% mientras se agita, después se filtra y el residuo del filtro se lava con agua y diclorometano. Después de la recristalización en diclorometano/metanol y del secado a alto vacío (8 h, 100ºC), el compuesto del título se obtiene con un contenido de metanol del 1,27%;
p.f. >270ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 9,91 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,59-8,64 (m, 1H), 8,48 (d, 2H), 8,08-8,13 (m, 1H), 7,91-8,01 (m, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), [metanol: 4,13 (c, 0,15H), 3,19 (d, 0,45H)]; ESI-MS: (M+H)^{+} = 370.
Ejemplo 12 1,85 clorhidrato de (S)-1-(1-feniletilamino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 0,511 g (2 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina, 1,273 ml (10 mmol) de (S)-1-feniletilamina y 5 ml de 1-butanol se agita durante 24 h a 110ºC. La mezcla de reacción se evapora al vacío y el residuo se distribuye entre diclorometano y solución acuosa de carbonato potásico al 20%. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se evapora en el ER y después a alto vacío y el residuo se purifica sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida usando diclorometano/metanol (50:1). Las fracciones que contienen el producto se disuelven en 5 ml de metanol, se acidifican con 0,75 ml de HCl metanólico 3 N y se evaporan al vacío. Después de la cristalización del residuo en metanol/acetonitrilo, secar el cristalizado a alto vacío (8 h, 100ºC) y equilibrado durante 15 h a 20ºC y en atmósfera ambiente, el compuesto del título se obtiene con un contenido de agua del 10,66%; p.f. 190ºC (descomp.); ESI-MS: (M+H)^{+} = 341; [a]_{D}^{20} = +42,1 \pm 0,8ºC (c=1,272%, metanol).
Ejemplo 13 Diclorhidrato de (R)-1-(1-Feniletilamino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 0,511 g (2 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina, 1,273 ml (10 mmol) de (S)-1 feniletilamina y 5 ml de 1-butanol se agita durante 40 h a 110ºC. Después de procesarlo como se describe en el ejemplo 12 y equilibrarlo durante 65 horas a 20ºC y en atmósfera ambiente, el compuesto del título se obtiene con un contenido de agua del 10,53%; p.f. 190ºC (descomp.); ESI-MS: (M+H)^{+} = 341; [a]_{D}^{20} = +38,4 \pm 0,7ºC (c= 1,507%, metanol).
Ejemplo 14 1-(2-Metoxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Por analogía con el ejemplo 7, el compuesto del título se obtiene partiendo de 0,511 g (2 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 0,677 ml (6 mmol) de 3-metoxianilina con un tiempo de reacción de 1 h; p.f. 190-191ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 343.
Ejemplo 15 1-(3-Piridilamino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 0,511 g (2 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 0,565 g (6 mmol) de 3-aminopiridina se calienta durante 3 h a 90ºC. El residuo se distribuye después entre acetato y solución acuosa de carbonato potásico al 20%. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se evapora y el residuo se purifica sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida usando mezclas acetato/metanol (49:1 a 4:1). El compuesto del título se obtiene después de la cristalización de las fracciones que contienen el producto en acetonitrilo y del secado a alto vacío (6 h, 80ºC); p.f. 137-139ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 314.
Ejemplo 16 1-(4-Trifluorometilanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 0,511 g (2 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 0,746 ml (6 mmol) de 4-aminobenzotrifluoruro se calienta durante 2,5 h a 100ºC. La mezcla de reacción se distribuye después entre acetato y solución acuosa de carbonato potásico al 20%. El compuesto del título se obtiene después de procesado adicional como se describe en el ejemplo 7; p.f. 205-206ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 381.
Ejemplo 17 1-(4-Fluoroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 0,511 g (2 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 0,576 ml (6 mmol) de 4-fluoroanilina se calienta durante 2 h a 90ºC. El residuo se distribuye después entre acetato y solución acuosa de carbonato potásico al 20%. La fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato sódico, se evapora y el residuo se purifica sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida usando mezclas acetato/metanol (50:1 y 25:1). El compuesto del título se obtiene después de la cristalización de las fracciones que contienen el producto en acetonitrilo y del secado a alto vacío (6 h, 100ºC); p.f. 129-131ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 331.
Ejemplo 18 1-(3-Hidroxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 0,384 g (1,5 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 0,491 g (4,5 mmol) de 3-aminofenol se calienta en atmósfera de nitrógeno durante 1 h a 90ºC y durante 3 h a 120ºC. La mezcla de reacción se recoge después en una mezcla de 30 ml de acetato y 20 ml de solución acuosa de carbonato potásico al 20% mientras se agita durante aproximadamente 4 h, y el material de filtración se digiere durante 20 min en 20 ml de metanol en ebullición. Después de enfriar a TA, la filtración, el del residuo del filtro con metanol, y del secado a alto vacío (8 h, 130ºC), el compuesto del título se obtiene con un contenido de agua del 1,94%; p.f. 217-219ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 329.
Ejemplo 19 1-(4-Hidroxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 0,384 g (1,5 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 0,491 g (4,5 mmol) de 4-aminofenol se calienta en atmósfera de nitrógeno durante 2 h a 150ºC Después de procesarlo como se describe en el ejemplo 18, secarlo a alto vacío (8 h a 100ºC y 24 h a 145ºC), el compuesto del título se obtiene con un contenido de agua del 0,68%; p.f. 239-241ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 9,19 (s, 1H), 8,99 (s a, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,44 (d, 2H), 8,06 (d, 1H), 7,86-7,96 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 4,53 (s, 2H); ESI-MS: (M+H)^{+} = 329.
Ejemplo 20 Trimesilato de 1-(3-aminoanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 0,384 g (1,5 mmol) de 1-cloro-1,3-(4-piridilmetil)ftalazina y 0,487 g (4,5 mmol) de fenilendiamina se agita durante 1 h a 90ºC en una atmósfera de nitrógeno. El residuo se distribuye después entre acetato y solución acuosa de carbonato potásico al 20%. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se evapora y el residuo se purifica sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida usando mezclas acetato/metanol (49:1 a 9:1). Las fracciones que contienen el producto se disuelven en 3 ml de metanol, y primero se agita una solución de 0,16 ml (2,47 mmol) de ácido metanosulfónico en 1 ml de metanol, después se agita hexano hasta que aparece una ligera turbidez, y la mezcla se enfría en un baño de hielo, dando como resultado la formación de un precipitado cristalino. Después de la filtración y del secado a alto vacío (8 h a 100ºC), se obtiene el compuesto del título; p.f. 249-251ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 328.
Ejemplo 21 1-(3,4-Dicloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 0,384 g (1,5 mmol) de 1-cloro-3,4-(4-piridilmetil)ftalazina y 0,729 g (4,5 mmol) de 4-dicloroanilina se calienta en atmósfera de nitrógeno durante 2 h a 90ºC. La mezcla de reacción se recoge después en una mezcla de 30 ml de acetato y 20 ml de solución acuosa de carbonato potásico al 20% mientras se agita, y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora al vacío. El material de filtración y el residuo de evaporación se combinan y se purifican sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida usando acetato/metanol (50:1 y 25:1). El compuesto del título se obtiene después de la cristalización de las fracciones que contienen el producto en diclorometano/metanol y del secado a alto vacío (8 h, 110ºC); p.f. 249-250ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 381 y 383 (2 picos debido al contenido isotópico de los dos átomos de cloro).
Ejemplo 22 1-(4-Bromoanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 0,384 g (1,5 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 0,774 g (4,5 mmol) de 4-bromoanilina se calienta en atmósfera de nitrógeno durante 1,5 h a 90ºC. El proceso se realiza después como en el ejemplo 21. El compuesto del título se obtiene después de la recristalización en acetato/hexano y del secado a alto vacío (8 h a 100ºC); p.f. 201-202ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 391 y 393.
Ejemplo 23 1-(3-Cloro-4-metoxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Por analogía con el ejemplo 22, el compuesto del título se obtiene partiendo de 0,384 g (1,5 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 0,709 g (4,5 mmol) de 3-cloro-4-metoxianilina después de la recristalización del producto purificado en acetonitrilo y metanol/acetonitrilo mediante cromatografía ultrarrápida; p.f. 195-197ºC; ESI-MS: (M+H)^{+}
= 377.
Ejemplo 24 1-(4-Cianoanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 0,384 g (1,5 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 0,532 g (4,5 mmol) de 4-aminobenzonitrilo se calienta durante 1,5 h a 90ºC. La mezcla de reacción se distribuye después entre diclorometano y solución acuosa de carbonato potásico al 20%. La fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato sódico, se evapora y el residuo se purifica sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida usando mezclas acetato/metanol (50:1 y 25:1). El compuesto del título se obtiene después de la cristalización de las fracciones que contienen el producto en diclorometano y del secado a alto vacío (8 h, 90ºC); p.f. 228-230ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 338.
Ejemplo 25 Clorhidrato de 7-acetamino-1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
En ausencia de aire, se calientan 207 mg (0,66 mmol) de 7-acetamino-1-cloro-4-(4-piridilmetil)-ftalazina hasta ebullición durante 4 h en 2,7 ml de 1-butanol con 253 mg (1,98 mmol) de 4-cloroanilina. Después de enfriar, la suspensión oscura se retira por filtración, se lava con 1-butanol y etanol, y se seca para obtener el compuesto del título: p.f.: 260-265ºC; HPLC: t_{Ret} (Grad_{5-40})= 10,9; FAB MS (M+H)^{+} = 404.
El material de partida se prepara de la siguiente manera:
25.1) 7-Acetamino-1-cloro-4-(4-piridilmetil) ftalazina
En una atmósfera de nitrógeno, un suspensión de 2,24 g (7,6 mmol) de clorhidrato de 7-acetamino-1-hidroxi-4-(4-piridilmetil)ftalazina (\equivclorhidrato de 1-oxo-4-[piridil-(4')-metil]-7-acetamino-1,2-dihidroftalazina: para la preparación véase German Auslegeschrift Nº 1 061 788 [publicado el 23.07.1959]) en 22 ml de acetonitrilo se salpica con 1,74 ml (19 mmol) de oxicloruro de fósforo y se calienta durante 4 h a 95ºC. La mezcla se enfría a 10ºC, y se añaden 7,5 g de NaHCO_{3} en 30 ml de agua. La suspensión rojo oscuro se agita durante 15 min, se filtra, y se lava con agua. El secado a alto vacío produce el compuesto del título: HPLC: t_{Ret} (Grad_{5-40})= 10,2; FAB MS (M+H)^{+} = 313.
Ejemplo 26 Clorhidrato de 7-acetamino-1-(4-metoxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
En ausencia de aire, se añaden 354 mg (2,88 mmol) de 4-metoxianilina y 13 mg de yoduro de litio a 300 mg (0,96 mmol) de 7-acetamino-1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina en 3,9 ml de 1-butanol y se calienta hasta ebullición durante 20 h. Después de enfriar, la suspensión oscura se retira por filtración, se lava con 1-butanol y etanol, y se seca para obtener el compuesto del título: p.f.: 160-163ºC; HPLC: tR_{et} (Grad_{5-40})= 9,5; FAB MS (M+H)^{+} = 400.
Ejemplo 27 Clorhidrato de 7-acetamino-1-(3-metoxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Por analogía con el ejemplo 25, se hacen reaccionar 300 mg (0,96 mmol) de 7-acetamino-1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina en 3,9 ml de 1-butanol con 321 \mul (2,88 mmol) de 3-metoxianilina para obtener el compuesto del título: p.f.: 156-159ºC; HPLC: tR_{et} (Grad_{5-40})= 11,0; FAB MS (M+H)^{+} = 400.
Ejemplo 28 Clorhidrato de 7-acetamino-1-(3-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Por analogía con el ejemplo 25, se hacen reaccionar 300 mg (0,96 mmol) de 7-acetamino-1-cloro-4-(4-piridilmetil)-ftalazina en 3,9 ml de 1-butanol con 302 \mul (2,88 mmol) de 3-cloroanilina. La suspensión del producto bruto en 1 ml de etanol en ebullición y filtración conducen al compuesto del título: HPLC: tR_{et} (Grad_{5-40})= 11,3; FAB MS (M+H)^{+}
= 404.
Ejemplo 29 Clorhidrato de 7-acetamino-1-anilino-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Por analogía con el ejemplo 25, se hacen reaccionar 250 mg (0,80 mmol) de 7-acetamino-1-cloro-4-(4-piridilmetil)-ftalazina en 3,2 ml de 1-butanol con 0,22 ml (2,4 mmol) de anilina para obtener el compuesto del título: p.f.: 162-166ºC; HPLC: tR_{et} (Grad_{5-40})= 9,75; FAB MS (M+H)^{+} = 370.
Los siguientes Ejemplos 31 y 33 a 36 se preparan de una manera similar a la de los ejemplos o procesos descritos anteriormente en este documento.
Ejemplo 30 Clorhidrato de 7-acetamino-1-(3.4-dicloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
La preparación se realiza de la manera descrita en el ejemplo 25, partiendo de 7-acetamino-1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 3,4-dicloroanilina.
Ejemplo 31 Clorhidrato de 7-(benzoiloxicarbonilamino)-1-(4-cloroanilino)-4-(4- piridilmetil)ftalazina
La preparación se realiza partiendo de 7-amino-1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)-ftalazina y cloruro de carbobenzoxi.
Ejemplo 32 A: Clorhidrato de 7-amino-1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
En ausencia de aire, se calientan 381 mg (0,77 mmol) de 7-trifluoroacetamino-1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina a 100ºC durante 5 h en 3,1 ml de n-butanol con 295 mg (2,31 mmol) de 4-cloroanilina. Después de enfriar, la suspensión oscura se retira por filtración, se lava con n-butanol y etanol, y se seca para obtener el compuesto del título: p.f.: >300ºC; HPLC: tR_{et} (Grad_{5-40})= 12,9; FAB MS (M+H)^{+} = 362. Con DIPE, puede precipitar producto adicional del filtrado. El material de partida se prepara de la siguiente manera:
32A.1) Clorhidrato de 7-trifluoroacetamino-4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona
Un suspensión de 500 mg (1,98 mmol) de 7-amino-4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona [= 1-oxo-4-[piridil-(4')-metil]-7- amino-1,2-dihidroftalazina (para la preparación véase German Auslegeschrft Nº 1061788 [publicado el 23. 7.1959]) en 1,65 ml (11,88 mmol) de anhídrido del ácido trifluoroacético se agita durante el fin de semana a TA. La adición de agua y sonicación producen una suspensión que puede filtrarse y lavarse con agua. Los cristales se suspenden en 15 ml de ácido acético. Cuando se añaden 2,47 ml de un solución de HCl 2,4 M en dioxano, la suspensión se disuelve, y las picaduras conducen finalmente a una cristalización renovada. La filtración y el lavado con acetato de etilo producen el compuesto del título; HPLC: tR_{et} (Grad_{5-40})= 1 1,3; FAB MS (M+H)^{+} = 349.
32A.2) 7-Trifluoroacetamino-1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina
En una atmósfera de N_{2}, se añaden 552 mg (1,44 mmol) de clorhidrato de 7-trifluoroacetamino-4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona a 4,2 ml de acetonitrilo, 0,328 ml (3,58 mmol) de oxicloruro de fósforo y se calienta durante 4 h a 100ºC Esto se enfría después a 10ºC, y se añaden 1,4 g de NaHCO_{3} en 7 ml de agua. Después de añadir acetato de etilo, se forma una suspensión rojiza que se filtra y se lava. El secado a alto vacío produce el compuesto del título: HPLC: tR_{et} (Grad_{5-40})= 12,1; FAB MS (M+H)^{+} = 367.
Los siguientes compuestos se preparan de la misma manera:
37
38
Ejemplo 33 Clorhidrato de 7-(3-nitrobenzoilamino)-1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
La preparación se realiza partiendo del compuesto del título del ejemplo 32A y 3-nitrocloruro de benzoílo.
Ejemplo 34 Clorhidrato de 7-(3-aminobenzoilamino)-1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
La preparación se realiza por reducción del compuesto del título del ejemplo 33.
Ejemplo 35 Clorhidrato de 7-(2-hidroxietilamino)-1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Partiendo del compuesto del título del ejemplo 32A, la preparación se realiza por alquilación reductora con hidroxiacetaldehído O-protegido y retirando el grupo protector.
Ejemplo 36 Clorhidrato de 7-bromo-1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
La preparación se realiza partiendo de 7-bromo-1-cloro-(4-piridilmetil)ftalazina y 4-cloroanilina.
El material de partida se prepara de la siguiente manera:
36.1) 5-Bromo-2-(1H-piridin-4-iliden)-indan-1,3-diona
En una atmósfera de N_{2}, se calienta una mezcla de 30 g (132 mmol) de 5-bromoisobenzofuran-1,3-diona (= anhídrido del ácido 4-bromoftálico; Apin, GB) y 12,87 ml (132 mmol) de 4-picolina durante 15 h a 180ºC. La masa negra resultante se enfría a 100ºC, se mezcla con 160 ml de etanol, se hierve durante 2 horas, y se retira por filtración. El residuo seco se tritura en un mortero, se hierve adicionalmente durante 1 h en 180 ml de etanol, se filtra, y se lava con etanol. El residuo se disuelve a 140ºC en 90 ml de DMEU, se enfría, se mezcla con 250 ml de acetato de etilo y se filtra (\rightarrow el residuo se lava con acetato de etilo y se desecha). El acetato de etilo del filtrado se retira por evaporación y el residuo se diluye después con 260 ml de acetonitrilo, cristalizando el compuesto del título crystallizing en el proceso: HPLC: tR_{et} (Grad_{20-100})= 10,4; MS (M)^{+} = 301/303.
36.2) 1-Oxo-4-[(piridin-4-il)-metil]-7-bromo-1,2-dihidroftalazina 
\vskip1.000000\baselineskip
39
En ausencia de aire, se calientan 4,75 g (15,7 mmol) de 5-bromo-2-(1H-piridin-4-iliden)indan-1,3-diona y 14 ml de hidrazina hidrato durante 4 h a 130ºC. Enfriar, filtrar y lavar con etanol produce el compuesto del título A en la mezcla con un poco de 1-oxo-4-[(piridin-4-il)-metil]-6-bromo-1,2-dihidroftalazina (B). A: HPLC: tR_{et} (Grad_{5-40})= 11,5; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) 12,76 (HN), 8,46 (d, J = 6, 2H), 8,34 (d, J = 2, 1H), 8,07 (dd, J = 8, 2, 1H), 7,85 (d, J = 8, 1H), 7,30 (d, J = 6, 2H), 4,33 (s, 2H); B: HPLC: tR_{et} (Grad_{5-40})= 11,3; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) 12,76 (HN), 8,46 (d, J = 6, 2H), 8,16 (d, J = 8, 1H), 8,14 (d, J = 2, 11H), 8,00 (dd, J = 8,2, 1H), 7,3 (d, J = 6, 2H), 4,35 (s, 2H).
36.3) 7-Bromo-1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina Ejemplo 37 1-(4-Metilanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 0,384 g (1,5 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 0,482 g (4,5 mmol) de p-toluidina se agita durante 1,5 h a 90ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se distribuye después entre 30 ml de acetato y 20 ml de solución acuosa de carbonato potásico al 20%. La fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato sódico anhidro, se evapora y el residuo se purifica sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida usando (50:1 a 9:1). El compuesto del título se obtiene después de la cristalización de las fracciones que contienen el producto en acetonitrilo y del secado a alto vacío; p.f. 152-153ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 327.
Ejemplo 38 1-(4-Cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 17,03 g (0,12 mol) de pentóxido de fósforo, 11,56 g (0,084 mol) de clorhidrato de trietilamina y 15,31 g (0,12 mol) de 4-cloroanilina se calienta y se agita en una atmósfera de argón a 200ºC (temperatura del baño de aceite) hasta que se forma un fundido homogéneo (aproximadamente 45 min). Se añade al fundido (temperatura interna de aproximadamente 160ºC) 7,12 g (0,03 mol) de 4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona (para la preparación véase German Auslegeschrift Nº 1 061 788 [publicado el 23 de julio de 1959]) y la mezcla de reacción se agita durante 4 h a una temperatura interna de 160-170ºC Después de enfriar a aproximadamente 120ºC (temperatura interna) se añaden gota a gota 28 ml de tetrametilurea, subiendo temporalmente la temperatura a 150ºC. Durante aproximadamente 10 min a 120ºC, después se añaden 100 ml agua a la mezcla de reacción, que se agita durante 0,5 h a 100-103ºC (temperatura interna), después de enfriar a 60ºC, antes de añadir gota a gota una mezcla de 40 ml agua y 37 ml de una solución concentrada de amoniaco a la solución parda, formándose una suspensión. Mientras se enfría a una temperatura final de 15ºC, la suspensión se agita durante 0,5 h, después se mezcla con 80 ml de éter y se agita durante 10 min adicionales. La mezcla se filtra, el residuo del filtro se lava con agua, después con éter, y se seca al aire. Después de la recristalización en metanol/éter (bajo tratamiento con carbono activado) y del secado a alto vacío durante 8 h a 120ºC, se obtiene el compuesto del título con un contenido de agua del 0,31%; p.f. 207-209ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 9,29 (s, 1H), 8,58-8,63 (m, 1H), 8,44-8,47 (m, 2H), 8,10-8,15 (m, 1H), 7,89-8,05 (m, 4H), 7,37-7,45 (m, 2H), 7,31-7,34 (m, 2H), 4,59 (s, 2H). Otra porción del compuesto del título puede obtenerse a partir de las aguas madre.
Ejemplo 39 Hemifumarato de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Se añade una solución de 0,696 g (6 mmol) de ácido fumárico en 20 ml de metanol a una solución caliente de 1,04 g (3 mmol) de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina en 30 ml de metanol. Mientras se enfría a 0ºC, los cristales precipitan; estos se retiran por filtración y se recristalizan de nuevo en metanol. El compuesto del título se obtiene después de secar a alto vacío (8 h a 100ºC); p.f. 202ºC (descomp.); ESI-MS: (M+H)^{+} = 347.
Ejemplo 40 Dimesilato de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una solución de 0,583 ml (9 mmol) de ácido metanosulfónico y, a aproximadamente 30ºC, éter se añaden a una solución caliente de 1,56 g (4,5 mmol) de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina hasta que aparece una ligera turbidez. Mientras se enfría a 0ºC, los cristales precipitan; estos se retiran por filtración y se recristalizan de nuevo en metanol. Después de secar a alto vacío (8 h, 120ºC) y equilibrado durante 24 h a 20ºC y en atmósfera ambiente, el compuesto del título se obtiene con un contenido de agua del 3,97%; p.f. 145-150ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 10,50-11,70 (a), 8,82-8,88 (m, 3H), 8,33-8,39 (m,1H), 8,18-8,29 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,58-7,70 (m, 4H), 4,94 (s, 2H), 2,32, (s, 6H); ESI-MS: (M+H)^{+} = 347.
Ejemplo 41 Diclorhidrato de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Mientras se agita, se disuelven 6,24 g (18 mmol) de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina en 180 ml de metanol a aproximadamente 50ºC. La solución se enfría a TA y se mezcla lentamente con 3,15 ml (38,2 mmol) de ácido clorhídrico conc. (aproximadamente 37%). Cuando se añaden gota a gota 100 ml de éter a la mezcla de reacción, se forma un precipitado cristalino. La suspensión del mismo se agita durante 15 min a TA. Se añaden gota a gota otros 80 ml a la suspensión, que se agita durante 15 min más a 20ºC y después durante 0,5 h enfriando con hielo. Después de filtrar, lavar el residuo del filtro con éter, secar a alto vacío (5 h, 90ºC) y equilibrado (atmósfera ambiente, 24 h, 20ºC), el compuesto del título se obtiene con un contenido de agua del 8,63%; p.f. 268-270ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): Idéntico al Ejemplo 1 excepto por desplazamiento de señales de campo alto en 0,03 ppm.
Ejemplo 42 1-(3-Cloro-4-fluoroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 1,42 g (10 mmol) de pentóxido de fósforo, 1,38 g (10 mmol) de clorhidrato de trietilamina, y 1,46 g (10 mmol) de 3-cloro-4-fluoroanilina se calienta y se agita en una atmósfera de nitrógeno a 200ºC hasta que se forma un fundido homogéneo. Al fundido, se le añaden 0,593 g (2,5 mmol) de 4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona y la mezcla de reacción se agita durante 3 h más a 200ºC Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción hialinocristalina se distribuye entre 150 ml de diclorometano y una mezcla de 10 ml agua y 20 ml de solución de hidróxido sódico 2 N con agitación intensiva y sonicación. La fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato sódico, se concentra por evaporación y el residuo recristaliza en acetato. El compuesto del título se obtiene después de una segunda recristalización en metanol/agua y del secado a alto vacío (8 h a 10ºC); p.f. 185-187ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 365.
Ejemplo 43 1-(3-Metilanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 2,39 g (16,8 mmol) de pentóxido de fósforo, 2,31 g (16,8 mmol) de clorhidrato de trietilamina, y 1,82 ml (16,8 mmol) de m-toluidina se calienta y se agita en una atmósfera de nitrógeno a 200ºC hasta que se forma un fundido homogéneo. Al fundido, se le añade 1 g (4,2 mmol) de 4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona y la mezcla de reacción se agita durante 3,5 h más a 205ºC. Después de enfriar a aproximadamente 170ºC, se añaden 4 ml de tetrametilurea a la mezcla de reacción, seguido de 2 ml de agua a aproximadamente 110ºC. La mezcla se agita durante 30 min más mientras se enfría TA y después se distribuye entre diclorometano y una mezcla de 20 ml agua y 5 ml de amoniaco conc. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se concentra por evaporación y el residuo se purifica sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida usando acetato y acetato/metanol (99:1 y 19:1). El compuesto del título se obtiene después de la cristalización de las fracciones que contienen el producto en acetonitrilo y recristalización posterior en acetato; p.f. 141-143ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 327.
Ejemplo 44
Los siguientes compuestos se preparan de la misma manera que la de los procesos mencionados anteriormente en este documento.
Ejemplo 44
A) 1-(4-Etilanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina; p.f. 163-164ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 341.
B) 1-(4-Propilanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina; p.f. 180-181ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 355.
C) 1-(3-Fluoro-4-metilanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina; p.f. 210-212ºC; ESI- MS: (M+H)^{+} = 345.
D) 1-(4-Cloro-2-fluoroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina; p.f. 157-159ºC; ESI- MS: (M+H)^{+} = 365.
E) 1-(4-Etoxianilino)-(4-piridilmetil)ftalazina; p.f. 223-224ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} -= 357 (véase Ej. 52).
F) 1-(4-Cloroanilino) 4-[(2-metil-4-piridil)metil]ftalazina; p.f. 158-159ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 361 (véase Ej. 59).
G) 1-(4-Cloroanilino) 4-[(2,6-metil-4-piridil)metil]ftalazina; p.f. 175-176ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 375 (véase Ej. 60).
H) 1-(4-Cloroanilino) 4-(4-piridilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazina; p.f. 181- 183ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 351 (véase Ej. 51).
Ejemplo 45 1-(3.4-Dimetilanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 1,80 g (12,68 mmol) de pentóxido de fósforo, 1,73 g (12,6 mmol) de clorhidrato de trietilamina, y 1,529 g (12,6 mmol) de 3,4-diclorometilanilina se calienta y se agita en una atmósfera de nitrógeno a 200ºC hasta que se forma un fundido homogéneo. Al fundido, se le añade 1 g (4,2 mmol) de 4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona (para la preparación véase German Auslegeschrift Nº 1 061 788 [publicado el 23.07.1959]) y la mezcla se agita durante 4 h a 200ºC después de enfriar ligeramente, se añaden 4 ml de tetrametilurea a la mezcla de reacción, seguido de 2 ml de agua a aproximadamente 120ºC. La solución obtenida se distribuye después entre diclorometano y una mezcla de 20 ml agua y 5 ml de amoniaco conc., y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora al vacío. La recristalización doble del residuo en acetonitrilo y del secado a alto vacío (8 h, 1 20ºC) produce el compuesto del título; p.f. 180-181ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 341.
Ejemplo 46 1-(3.5-Dimetilanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Preparación como se describe en el ejemplo 45, con 3,5-dimetilanilina en lugar de 3,4-dimetilanilina. Compuesto del título: p.f. 174-175ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 341.
Ejemplo 47 Diclorhidrato de 1-(4-isopropilanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
De la misma manera descrita en el ejemplo 45, una mezcla de 1,80 g (12,68 mmol) de pentóxido de fósforo, 1,73 g (12,6 mmol) de clorhidrato de trietilamina, 1,8 ml (12,74 mmol) de 4-isopropilanilina, y 1 g (4,2 mmol) de 4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona se agita durante 4 h a 210ºC. El fundido congelado se suspende después en agua usando un baño ultrasónico, se filtra, y el filtrado se evapora en el ER. El residuo de tipo aceite se distribuye entre diclorometano y una mezcla de 20 ml agua y 5 ml de amoniaco conc., y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora al vacío. El residuo se agita después con acetonitrilo, se retira por filtración de algo de 4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona no transformada, y el filtrado se evapora al vacío. La cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice con un tamaño de partícula de 0,04-0,06 mm usando mezclas acetato/metanol (20:1 y 10:1) produce una resina (base libre del compuesto del título), que se disuelve en una mezcla de 4 ml de metanol y 1,5 ml de HCl metanólico 3 N. Después de la evaporación al vacío, recristalización del residuo en metanol/éter, secado a alto vacío (8 h, 120ºC), y equilibrado durante 16 h a 20ºC y en atmósfera ambiente, el compuesto del título se obtiene con un contenido de agua del 9,4%; p.f. >250ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 355.
Ejemplo 48 Diclorhidrato de 1-(4-terc-butilanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
De la misma manera descrita en el ejemplo 45, una mezcla de 1,80 g (12,68 mmol) de pentóxido de fósforo, 1,73 g (12,6 mmol) de clorhidrato de trietilamina, 1,9 ml (12,5 mmol) de 4-tertbutilanilina, y 1 g (4,2 mmol) de 4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona se agita durante 4,5 h a 210ºC. El fundido congelado se disuelve después en diclorometano usando un baño ultrasónico, los componentes sin disolver se retiran por filtración, y el filtrado se evapora en el ER. El residuo de tipo aceite se distribuye entre diclorometano y una mezcla de 20 ml agua y 5 ml de amoniaco conc., y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora al vacío. El residuo se agita después con 10 ml acetonitrilo, se retira por filtración de algo de 4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona no transformada, y el filtrado se evapora al vacío. La cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice con un tamaño de partícula de 0,04-0,06 mm usando una mezcla tolueno/acetona (7:3) produce una resina (base libre del compuesto del título), que se disuelve en una mezcla de 4 ml de metanol y 1,5 ml de HCl metanólico 3 N. Después de la evaporación al vacío, la recristalización del residuo en metanol/éter, el secado a alto vacío (6 h, 80ºC), y equilibrado durante 16 h a 20ºC y en atmósfera ambiente, el compuesto del título se obtiene con un contenido de agua del 4,47%; p.f. 196-200ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 369.
Ejemplo 49 1-(4-Cloroanilino)-4-(4-piridilmetilamino)ftalazina
Una mezcla de 0,5 g (1,5436 mmol) de clorhidrato de 1-cloro-4-(4-cloroanilino)ftalazina (para la preparación véase J. Chem. Soc. 1948, 777-782) y 2 g (18,50 mmol) de 4-aminometilpiridina se agita durante 36 h a 90ºC y después se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un tamaño de partícula de 0,04-0,06 mm usando acetato y acetato/metanol (20:1). La evaporación de las fracciones que contienen el producto, la recristalización del residuo en metanol, y el secado del cristalizado a alto vacío produce el compuesto del título; p.f. 233-236ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 362.
Ejemplo 50 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetoxi)ftalazina
Una mezcla de 1 g (9,16 mmol) de 4-hidroximetilpiridina, 0,44 g (11,0 mmol) hidruro sódico (60% dispersión en aceite) y 15 ml de DMF se incuba durante 20 min a 0ºC mientras se agita en una atmósfera de nitrógeno. A TA, se añade 1 g (3,07 mmol) de clorhidrato de 1-cloro-4-(4-cloroanilino)ftalazina a la mezcla, que se agita durante aproximadamente 1 h a 50ºC y durante 15 h a 80ºC. La adición de un poco de agua a la mezcla de reacción, la evaporación al vacío, la recristalización del residuo en metanol, y el secado a alto vacío producen el compuesto del título con un contenido de agua del 3,36%; p.f. 139-141ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 363.
Ejemplo 51 1-(4-Cloroanilino) 4-(4-piridilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazina
Preparación hasta evaporación al vacío como se describe en el ejemplo 45, aunque usando 4-cloroanilina en lugar de 3,4-dimetilanilina. La purificación adicional del residuo se realiza después mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un tamaño de partícula de 0,04-0,06 mm usando mezclas acetato/metanol (40:1 y 20:1). El compuesto del título se obtiene después de la evaporación de las fracciones que contienen el producto al vacío y recristalización del residuo en acetonitrilo; p.f. 181-183ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 351.
El material de partida se prepara de la siguiente manera:
51.1) 2-[4(1H)-Piridinilideno]-4,5,6,7-tetrahidro-inden-1,3-diona
Cuatro porciones cada una de 0,99 ml de solución metanólica de metilato sódico 5,4 M (21,4 mmol) se agitan en una solución de 2,957 g (21,4 mmol) de 4,5,6,7-tetrahidro-1(3H)-isobenzofuranona (para la preparación véase J. Am. Chem. Soc. 118,1-12 [1996]), 2,02 ml (21,4 mmol) de piridina-4-carbaldehído, y 10,7 ml (93,2 mmol) de propionato de etilo en 17,4 ml de metanol a intervalos de 5 min respectivamente y a 0ºC. La mezcla de reacción se agita durante 20 min a TA, se calienta durante 2 h a reflujo, y después se evapora al vacío. La agitación del residuo en 5 ml agua, la filtración, el lavado del residuo del filtro con agua, y el secado a alto vacío (8h, 100ºC) produce el compuesto del título; p.f. 258-261ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 228.
Puede obtenerse otro lote ligeramente impuro del compuesto del título extrayendo el filtrado acuoso con éter dietílico, ajustando la fase acuosa a pH 7 con ácido acético glacial, filtrando y lavando el residuo del filtro con agua.
51.2) 4-(4-Piridilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1(2H)-ftalazinona
Una mezcla de 0,773 g (3,4 mmol) de 2-[4(1H)-piridinilideno]-4,5,6,7-tetrahidro-inden-1,3-diona y 5 ml hidrazina hidrato se calienta durante 4 h a reflujo. El compuesto del título se obtiene después de enfriar a 0ºC, filtrar, lavar el residuo del filtro con agua, después con éter, y secar a alto vacío (8 h, 100ºC); p.f. 193-194ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 242.
Ejemplo 52 1-(4-Etoxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 0,3 g (1,173 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina (para la preparación véase German Auslegeschrift Nº 1 061 788 [publicado el 23.07.1959]), y 0,483 g (3,52 mmol) de 4-etoxianilina se calienta durante 30 min a 90ºC. La mezcla de reacción enfriada se distribuye con agitación minuciosa entre una mezcla diclorometano/metanol (18:1) y una solución acuosa saturada de carbonato sódico. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se evapora al vacío. El compuesto del título se obtiene después de la recristalización del residuo en acetato/metanol y acetonitrilo; p.f. 223-224ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 357.
Ejemplo 53 1-(4-Fenilanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 2,41 g (16,98 mmol) de pentóxido de fósforo, 2,32 g (16,85 mmol) de clorhidrato de trietilamina, 3 g (17,73 mmol) de 4-aminobifenilo, y 1 g (4,21 mmol) de 4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona se agita durante 20 h a 200ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a TA, el fundido hialinocristalino se distribuye entre una mezcla diclorometano/metanol (99:1) y una mezcla de agua y solución acuosa saturada de carbonato (1:1) con agitación intensiva y el uso de un baño ultrasónico. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se evapora al vacío y el residuo purificado mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un tamaño de partícula de 0,04-0,06 mm, usando una mezcla diclorometano/metanol (49:1). El compuesto del título se obtiene después de la evaporación de las fracciones que contienen el producto al vacío y recristalización del residuo en acetonitrilo; p.f. 189-191ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 389.
Ejemplo 54 1-(3,4,5-Trimetoxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 0,3 g (1,173 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina (para la preparación véase German Auslegeschrift Nº 1 061 788 [publicado el 23.07.1959]), y 0,645 g (3,52 mmol) de 3,4,5-trimetetoxianilina se calienta durante 1 h a 110ºC. La mezcla de reacción enfriada se distribuye con agitación minuciosa entre una mezcla diclorometano/metanol (20:1) y solución acuosa saturada de carbonato sódico. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro, se evapora al vacío, y el residuo purificado mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un tamaño de partícula de 0,04-0,06 mm, usando una mezcla acetato/metanol (19:1). El compuesto del título se obtiene después de la evaporación de las fracciones que contienen el producto al vacío y recristalización del residuo en diclorometano/hexano; p.f. 110-111ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 403.
Ejemplo 55 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina-3-óxido
Una mezcla de 1,53 g (4,41 mmol) de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina (véase Ejemplo 4), 1,74 g (aproximadamente 5,75 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico (aproximadamente 57%), y 80 ml de acetato se agita durante 1 h a TA. Después se añaden 25 ml de solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico 1 N a la mezcla de reacción, que se agita durante 10 min, se filtra, se lava con agua, después con acetato, y el residuo del filtro purificado mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un tamaño de partícula de 0,04-0,06 mm, usando una mezcla acetato/metanol (19:1). El compuesto del título se obtiene después de la evaporación de las fracciones que contienen el producto al vacío y recristalización del residuo del filtro en metanol; p.f. 226-228ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 363.
Ejemplo 56 1-(3-Hidroxifenoxi-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una solución de 0,2 g (1,82 mmol) de resorcinol en 5 ml de dioxano se salpica con 0,37 ml solución metanólica de metilato sódico 5,4 M (2 mmol). El residuo cristalino se suspende después en 5 ml de dioxano, se añaden 0,511 g (2 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina, y la mezcla de reacción se agita en atmósfera de nitrógeno durante 18 h a 120ºC. Después de enfriar a TA y filtrar, el filtrado se evapora al vacío, y el residuo purificado mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un tamaño de partícula de 0,04-0,06 mm, usando acetato y acetato de etilo/metanol mezclas (50:1 y 25:1). Las fracciones que contienen el producto se evaporan al vacío, el residuo cristalino se suspende en aproximadamente 5 ml de diclorometano, y se filtra. El compuesto del título se obtiene después de secar el cristalizado a alto vacío (6 h, 100ºC), p.f. 206-207ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 330.
Ejemplo 57 1-Ciclohexilamino-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 0,3 g (1,173 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 0,523 g (5,278 mmol) de ciclohexilamina se agita durante 8 h a 115ºC. La mezcla de reacción enfriada se distribuye después entre diclorometano y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La solución orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato sódico anhidro, se evapora y el residuo se purifica sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida usando acetato/metanol (19:1). El compuesto del título (con un contenido de agua del 0,56%) se obtiene después de la cristalización de las fracciones que contienen el producto en acetonitrilo y del secado a alto vacío; p.f. 137-139ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 319.
Ejemplo 58 1-Ciclopentilamino-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 0,3 g (1,173 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 0,4 g (4,692 mmol) de ciclopentilamina se agita durante 6 h a 1 15ºC. La mezcla de reacción enfriada se distribuye después entre diclorometano y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La solución orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato sódico anhidro, se evapora y el residuo se purifica sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida usando acetato/metanol (9:1). El compuesto del título se obtiene después de la cristalización de las fracciones que contienen el producto en acetonitrilo/agua y del secado a alto vacío (8 h, 100ºC); p.f. 163-165ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 305.
Ejemplo 59 1-(4-Cloroanilino) 4-[(2-metil-4-piridil)metil]ftalazina
Una mezcla de 910 mg (6,36 mmol) de pentóxido de fósforo, 876 mg (6,36 mmol) de clorhidrato de trietilamina, y 812 mg (6,36 mmol) de 4-cloroanilina se calienta a 200ºC hasta que se forma un fundido homogéneo. Al fundido, se le añaden 400 g (1,59 mmol) de 4-[(2-metil-piridin-4-il)-metil]-1(2H)-ftalazinona y la mezcla de reacción se agita durante 16 h más a 200ºC La mezcla de reacción enfriada se distribuye con agitación minuciosa y se usa un baño ultrasónico entre una mezcla diclorometano/metanol (aproximadamente 20:1) y una solución acuosa saturada de carbonato sódico. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro, se evapora al vacío, y el residuo purificado mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un tamaño de partícula de 0,04-0,06 mm, usando una mezcla acetato/metanol (19:1). El compuesto del título se obtiene después de la evaporación de las fracciones que contienen el producto al vacío y de la cristalización del residuo en acetonitrilo; p.f. 158-159ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 361.
El material de partida se prepara de la siguiente manera:
59.1) 2-[2-Metil-1H-piridin-4-ilideno]-indan-1,3-diona
Una mezcla de 27,7 g (0,187 mol) anhídrido de ácido ftálico y 20,04 g (0,187 mol) de 2,4-dimetilpiridina se calienta durante 20 h a 180ºC en una atmósfera de nitrógeno con agitación. La mezcla de reacción se suspende después en 250 ml de etanol a aproximadamente 75ºC usando un baño ultrasónico. La suspensión se filtra, el filtrado se evapora al vacío, y el residuo purificado mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un tamaño de partícula de 0,04-0,06 mm, usando mezclas acetato/metanol (49:1 y 19:1). Las fracciones que contienen el producto se evaporan al vacío, el residuo se calienta en una mezcla metanol/diclorometano (3:1) y después se enfría en un baño de hielo. La filtración y secado del residuo del filtro a alto vacío (8 h, 100ºC) produce el compuesto del título; p.f. >260ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 238.
59.2) 4-[2-Metil-1H-piridin-4-iliden]-1(2H)-ftalazinona
Una mezcla de 5,5 g (23,18 mmol) de 2-[2-metil-1H-piridin-4-ilideno]-indan-1,3-diona y 21,8 ml de hidrazina hidrato se calienta durante 4 h a 130ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después se añaden 50 ml de etanol a la mezcla de reacción, que se enfría a TA, se filtra, y el residuo del filtro se lava con etanol y éter. El compuesto del título se obtiene después de secar a alto vacío; p.f. 183-184ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 252.
Ejemplo 60 1-(4-cloroanilino) 4-[(2,6-dimetil-4-piridil)metil]ftalazina
El compuesto del título se obtiene usando el método descrito en el ejemplo 59, aunque con 4-[(2,6-dimetil-piridin-4-ilil)metil]-1(2H)-ftalazinona en lugar de 4-[(2-metil-piridin-4-il)-metil)-1(2H)-ftalazinona; p.f. 175-176ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 375.
El material de partida se prepara de la siguiente manera:
60.1) 2-[2,6-Dimetil-1H-piridin-4-ilideno]-indan-1,3-diona
El compuesto del título se obtiene usando el método descrito en el ejemplo 59.1, aunque con 2,4,6-trimetilpiridina en lugar de 2,4-dimetilpiridina; p.f. >250ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 252.
60.2) 4-[(2,6-Dimetil-piridin-4-il)metil]-1(2H)-ftalazinona
Usando el método descrito en el ejemplo 59.2, el compuesto del título se obtiene partiendo de 2-(2,6-dimetil-1H-piridin-4-ilideno]-indan-1,3-diona e hidrazina hidrato; p.f. 229-230ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 266.
Ejemplo 61 1,58 clorhidrato de 1-ciclopropilamino-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 0,3 g (1,173 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 1,4 ml (14,076 mmol) de ciclopropilamina se agita durante 8 h a 110ºC. La mezcla de reacción enfriada se distribuye después entre diclorometano y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La solución orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato sódico anhidro, se evapora y el residuo se purifica sobre gel de sílice por cromatografía ultrarrápida usando acetato/metanol (9:1). Las fracciones que contienen el producto se evaporan al vacío, y el residuo se agita con 1 ml de HCl metanólico 3 N. El cristalizado obtenido se retira por filtración con un poco de metanol y se lava con éter. Después de secar a alto vacío (8 h, 160ºC), el compuesto del título se obtiene con un contenido de agua del 8.63%; p.f. >250 IC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 277.
Ejemplo 62 Succinato de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Se añade una solución de 1,77 g (15 mmol) de ácido succínico en 35 ml de etanol a una solución caliente de 5,0 g (14,4 mmol) de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina en 150 ml de etanol. Según se enfría la mezcla (salpicado) a 0ºC, lentamente se forma un precipitado cristalino, que se retira por filtración, se lava con etanol, y se seca: Análisis calculado (C_{24}H_{21}N_{4}ClO_{4}) C 62,00%, H 4,55%, N 12,05%; encontrado C 62,02%, H 4,75%, N 12,04%.
Ejemplo 63 Oxalato de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Se añade una solución de 1,35 g (15 mmol) de ácido oxálico en 35 ml de etanol a una solución caliente de 5,0 g (14,4 mmol) de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina en 150 ml de etanol. Durante la agitación, los cristales precipitan. El enfriado, filtrado, lavado con etanol, y secado producen el compuesto del título: Análisis calculado (C_{22}H_{17}N_{4}ClO_{4}) C 60,49%, H 3,92%, N 12,83%; encontrado C 60,69%, H 4,05%, N 12,97%.
Ejemplo 64 1-(4-cloroanilino) 4-[1-(4-piridil)etil]ftalazina rac
Una mezcla de 300 mg (1,19 mmol) de 4-[1-(4-piridil)etil]-1(2H)-ftalazinona racémica, 683 mg (4,77 mmol) de pentóxido de fósforo, 657 mg (4,77 mmol) de clorhidrato de trietilamina, y 609 mg (4,77 mmol) de 4-cloroanilina se calienta durante 8 h a 205ºC. La solución parda se recoge en diclorometano/metanol 19:1, se lava sucesivamente con solución sat. De Na_{2}CO_{3}, 3 veces con agua y salmuera, y la fase orgánica (Na_{2}O_{4}) se lava y concentra por evaporación. La cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo/CH_{3}OH 19:1) produce el compuesto del título: p.f.: 132-134ºC; Análisis calculado (C_{21}H_{17}N_{4}Cl.1/2 CH_{3}OH) C 68,52%, H 5,08%, N 14,87%; encontrado. C 68,4%, H 5,0%, N 14,9%.
El material de partida se prepara de la siguiente manera:
64.1) 3-(1-Piridin-4-il-etiliden)-3-H-isobenzofuran-1-ona
Se agitan 25,0 g (168,9 mmol) de anhídrido de ácido ftálico, 11,8 g (77,9 mmol) de ácido 3-piridin-4-il-propiónico para la preparación, véase: J. Med. Chem. 39, 609 (1996)], 1,065 g (13 mmol) de acetato sódico y 40 ml de dimetilacetamida durante 4 h a 180ºC. La mezcla de reacción se vierte después en una mezcla de hielo y 250 ml de solución de hidróxido sódico 0,2 N, se agita, y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánicas are se lava con agua y salmuera, se seca (Na_{2}O_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo/CH_{3}OH 19:1) y la cristalización en etanol producen el compuesto del título: FAB MS (M+H)^{+} = 238.
64.2) 4-[1-(4-Piridil)etil]-1(2H)-ftalazinona rac
En 50 ml de etanol, se hierven 2,2 g (9,27 mmol) de 3-(1-piridin-4-il-etiliden)-3-H-isobenzofuran-1-ona y 597 ml (12 mmol) de hidrazina hidrato durante 4,5 h a reflujo. Sedimenta un sólido blanco, que se retira por filtración y se desecha. El filtrado se concentra por evaporación y el compuesto del título cristaliza en acetonitrilo, p.f.: 201-203ºC; Análisis calculado (C_{15}H_{13}N_{3}O.0,15H_{2}O) C 70,93%, H 5,28%, N 16,54%; encontrado C 70,8%, H 5,2%, N 16,8%.
Ejemplo 65 1-(4-cloroanilino) 4-[(1-oxipiridin-4-il)metil]ftalazina
A una solución de 437,7 mg (3,407 mmol) de 4-cloroanilina en 25 ml de etanol, se le añaden 1,25 g (-80%; 3,245 mmol) de clorhidrato de 1-cloro-4-[(1-oxipiridin-4-il)metil]ftalazina y se calienta durante 2 h a la temperatura de reflujo. La suspensión se filtra y se lava con etanol. El producto bruto resultante contiene \approx 6-7% de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina como sub-producto. La cromatografía (SiO_{2}; acetato/CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{3} 70:15:15:1) y cristalización en acetato producen el compuesto del título: p.f.: 249-251ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) 9,27 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,99 (m, 3H), 7,95 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 4,55 (s, 2H); FAB MS (M+H)^{+} = 363.
El material de partida se prepara de la siguiente manera:
65.1) 4-[(1-Oxipiridin-4-il)metil]-1(2H)-ftalazinona
A una solución enfriada con hielo de 5,0 g (21,07 mmol) de 4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona [para la preparación, véase German Auslegeschrift Nº 1061788 (publicado el 23.7.1959)] en 30 ml de ácido acético, se le añaden 14 ml de ácido peracético (Fluka, Buchs/Suiza; 32% en ácido acético) y se agita durante 52 h a TA. La solución de reacción se concentra por evaporación, el residuo se suspende en 15 ml agua y se neutraliza con solución sat. De NaHCO_{3}. La filtración y el lavado con agua conduce al compuesto del título, que todavía comprende aproximadamente un 20% de 4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona. Este producto bruto se usa durante la siguiente etapa. La cromatografía (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 9:1) produce el compuesto del título puro: p.f.: 274-275ºC; FAB MS (M+H)^{+} = 254.
65.2) Clorhidrato de 1-cloro-4-[(1-oxipiridin-4-il)metil]ftalazina
Una suspensión de 4,45 g (17,6 mmol) de 4-[(1-oxipiridin-4-il)-metil]-1(2H)-ftalazinona en 65 ml acetonitrilo se mezcla con 8,8 ml (35,2 mmol) de solución de HCl 4 N en dioxano y finalmente con 4,17 ml (45,7 mmol) de cloruro de fosforilo. Después de agitar durante 30 h a 45ºC, la suspensión roja se filtra y se lava con acetonitrilo: FAB MS (M+H)^{+} = 272.
Ejemplo 66 1-(4-cloroanilino)-4-(4-pirimidinilmetil)ftalazina
Una mezcla de 100 mg (0,45 mmol) de clorhidrato de 1-cloro-4-(4-pirimidinilmetil)ftalazina y 149 mg (1,17 mmol) de 4-cloroanilina se calienta durante 1,5 h a 100ºC. La mezcla de reacción se distribuye entre diclorometano/CH_{3}OH 19:1 y solución sat. de NaHCO_{3}. La fase orgánica se retira por separación, se lava con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), y se concentra por evaporación. La cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo/CH_{3}OH 19:1) y la cristalización en acetato de etilo/éter producen el compuesto del título: p.f.: 174-176ºC; FAB MS (M+H)^{+} = 348.
El material de partida se prepara de la siguiente manera:
66.1) 2-Pirimidin-4-il-indan-1,3-diona
Se agitan 7,87 g (53,1 mmol) de anhídrido de ácido ftálico y 22 ml (0,24 mol) de 4-metilpirimidina se agitan durante 1 h a 140ºC y durante 4 h a 210ºC. La mezcla de reacción se agita después con 15 ml de metanol, se filtra, y el residuo se lava con metanol. Puede obtenerse producto adicional evaporando el filtrado y agitando el residuo con agua: p.f.: 168-169ºC); Análisis calculado (C_{13}H_{8}N_{2}O_{2}) C 69,64%, H 3,60%, N 12,49%; encontrado C 69,8%, H 3,7%, N 12,4%; FAB MS (M+H)^{+} = 225.
66.2) 4-(4-Pirimidinilmetil)-1(2H)-ftalazinona
1,20 g (5,35 mmol) de 2-pirimidin-4-il-indan-1,3-diona en 30 ml de etanol se salpican con 345 \mul (6,96 mmol) de hidrazina hidrato y se calienta durante 5 h a 100ºC. Después de enfriar, el producto se retira por filtración y se lava con etanol: p.f.: 204-206ºC; Análisis calculado (C_{13}H_{10}N_{4}O.0,5 H_{2}O) C 63,15%, H 4,48%, N 22,66%; encontrado C 63,3%, H 4,5%, N 22,7%; FAB MS (M+H)^{+} = 239.
66.3) Clorhidrato de 1-cloro-4-(4-pirimidinilmetil)ftalazina
Se mezclan 850 mg (3,57 mmol) de 4-(4-pirimidinilmetil)-1(2H)-ftalazinona en 15 ml acetonitrilo con 1,78 ml (7,14 mmol) de solución de HCl 4 N en dioxano y finalmente con 1,14 ml (12,5 mmol) de cloruro de fosforilo. Después de agitar durante 36 h a 50ºC, la suspensión roja se filtra y se lava con acetonitrilo: FAB MS (M-H)^{+} = 255. Puede obtenerse producto adicional a partir del filtrado evaporado por distribución entre diclorometano y solución sat. de NaHCO_{3}.
Ejemplo 67 A: 1-(3-Fenoxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una mezcla de 256 mg (1,00 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina y 556 mg (3,00 mmol) de 4-fenoxianilina (Aldrich) se calienta durante 2 h a 90ºC. El fundido se enfría y se agita con 6 ml de solución de NH_{3} (10% en agua: o 10 ml de solución sat. de NaHCO_{3}) y 15 ml diclorometano/metanol 50:1 durante 30 min. La fase acuosa se retira después por separación y se extrae de nuevo con diclorometano. La fase orgánica se seca (Na2SO4), se concentra por evaporación, y se cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo \rightarrow acetato de etilo/CH_{3}OH 19:1 \rightarrow 10:1). La cristalización en acetonitrilo produce el compuesto del título: p.f.: 186-1 89ºC; Análisis calculado (C_{26}H_{21}N_{4}O) C 77,02%, H 5,22%, N 13,82%; encontrado C 77,2%, H 4,9%, N 13,8%.
El material de partida se prepara de la siguiente manera:
67.A1) 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina
En ausencia de aire, se mezclan 29 g (122 mmol) de 4-(4-piridilmetil)-1(2H)-ftalazinona [para la preparación, véase German Auslegeschrift Nº 1061788 (publicado el 23.7.1959)] en 450 ml acetonitrilo con 61 ml de HCl/dioxano 4 N y 28 ml (306 mmol) de cloruro de fosforilo y se agita durante 27 h a 50ºC. A la suspensión blanca después se le añaden gota a gota 119 g de NaHCO_{3} en 1,45 l de agua, enfriando con hielo, y la mezcla se agita y el compuesto del título se retira por filtración. Análisis calculado (C_{14}H_{10}N_{3}Cl) C 65,76%, H 3,94%, N 16,43%, Cl 13,86%; encontrado C 65,40%, H 4,12%, N 16,45%, Cl 13,66%; FAB MS (M+H)^{+} = 256.
De la misma manera, los siguientes compuestos se preparan por reacción en el fundido:
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Ejemplo 68 A: 1-(3-Deciloxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
A 262 mg (1,05 mmol) de deciloxianilina (Salor) en 5 ml de etanol, se le añaden 0,26 ml de HCl/dioxano 4N, la mezcla se agita durante 3 min, y después se le añaden 256 mg (1,00 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina (Ejemplo 67A.1). Después de poner en ebullición durante 2 h a reflujo, la mezcla se enfría y se concentra por evaporación. El residuo se agita con 6 ml de solución de NH_{3} (al 10% en agua: o con 10 ml de solución sat. de NaHCO_{3}) y 15 ml de diclorometano/metanol 50:1 durante 30 min. La fase acuosa se retira después por separación y se extrae de nuevo con diclorometano. La fase orgánica se seca (Na2SO4) y se concentra por evaporación. La cristalización [posiblemente después de cromatografía sobre SiO_{2} (acetato de etilo/CH_{3}OH 19:1)] en acetonitrilo (o metanol) produce el compuesto del título: p.f.: 116-119ºC; Análisis calculado (C_{30}H_{36}N_{4}O) C 76,89%, H 7,74%, N 11,96%; encontrado C 76,7%, H 7,7%, N 11,9%; FAB MS (M+H)^{+} = 469.
De la misma manera, los siguientes compuestos se preparan en etanol mientras se calienta:
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Ejemplo 69 A: 1-[(4-Acetil-3-hidroxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Se calientan 302 mg (2,0 mmol) de 2-acetil-5-aminofenol (Maybridge) y 256 mg (1,00 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina (Ejemplo 67A.1) en 2 ml de DMEU durante 3-18 h a 100ºC. La mezcla de reacción se agita con 10 ml de solución de NH_{3} (al 10% en agua) y 25 ml de acetato de etilo (o diclorometano) y se filtra a través de Celite. La fase orgánica del filtrado se seca (Na2SO4), se evapora, y se cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo/CH_{3}OH 40:1 \rightarrow 10:1). La cristalización en acetonitrilo produce el compuesto del título: p.f.: 234-236ºC; HPLC: tR_{et} (Grad_{5-40})= 9.5; FAB MS (M+H)^{+} = 371.
De la misma manera (con DMEU mientras se calienta), se preparan los siguientes compuestos:
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Ejemplo 70 1-(3-Acetilanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina (A) y 1-[(2'-metil-1',3'-dioxolan-2'-il)-anilino]-4-(4-piridilmetil)ftalazina (B)
Una mezcla de 256 mg (1,00 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina (Ejemplo 67A.1) y 537 mg (3,00 mmol) de 3-(2'-metil-1',3'-dioxolan-2'-il)-anilina (A. Bader Chem.) se agita durante 2 h a 90ºC. El fundido se enfría y se agita con 10 ml de solución de K2CO_{3} al 20% y 30 ml de diclorometano. La fase acuosa se retira después por separación y se extrae de nuevo con diclorometano. La fase orgánica se seca (Na2SO4), se concentra por evaporación, y se cromatografía sobre gel de sílice (SiO_{2}; acetato \rightarrow acetato/CH_{3}OH 100:1 \rightarrow 19:1). La cristalización fraccionada de las fracciones de producto evaporadas en 4 ml de acetonitrilo producen primero A: p.f.: 229-231ºC; HPLC: tR_{et} (Grad_{5-40})= 8,2; FAB MS (M+H)^{+} = 355.
Enfriando las primeras aguas madre en un baño de hielo conduce a la cristalización de B: HPLC: tR_{et} (Grad_{5-40})= 9,3; FAB MS (M+H)^{+} = 399.
Ejemplo 71 1-(4-cloro-3-hidroxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
Una solución de 2 ml de tribromuro de boro (\approx 1 M en CH_{2}Cl_{2}) se mezcla con un suspensión de 0,19 g (0,50 mmol) de 1-(4-cloro-3-metoxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina (Ejemplo 68B) en 4 ml diclorometano a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resinosa se deja reposar durante 18 h a TA, después se decanta la fase de diclorometano, y el residuo glutinoso se agita con 10 ml THF y 5 ml de solución sat. de NaHCO_{3}. La suspensión resultante se filtra, el residuo del filtro se lava con THF y se desecha. La fase de THF se separa y se seca (Na2SO4), se concentra por evaporación, se cromatografía (SiO_{2}; acetato/CH_{3}OH 40:1 \rightarrow 19:1) y el compuesto del título cristaliza en acetonitrilo/metanol: p.f.: 245-246ºC; HPLC: tR_{et} (Grad_{5-40})= 8,8; FAB MS (M+H)^{+} = 363.
Ejemplo 72 A: 1-(3-clorofenoxi)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
En ausencia de aire, se calientan 200 mg (0,78 mmol) de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina (Ejemplo 67A.1), 173 mg (1,25 mmol) de K2CO_{3}, y 120 mg (0,94 mmol) de 3-clorofenol (Fluka) en 2 ml de DMSO durante 3 h a 90ºC. La mezcla de reacción se distribuye entre 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo, y la fase acuosa se separa y se extrae con 2 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), y se concentra por evaporación. El residuo se disuelve en 15 ml de THF, se hace precipitar con hexano, y se filtra. El compuesto del título se obtiene a partir del filtrado evaporado después de la cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo/CH_{3}OH 4:1): p.f.: 143-145ºC; HPLC: tR_{et} (Grad_{20-100})= 8,9; FAB MS (M+H)^{+} = 348.
Los siguientes compuestos se preparan de la misma manera:
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Ejemplo 73 5-(4-cloroanilino)-8-(4-piridilmetil)pirido[2.3-d]piridazina
En una atmósfera de N_{2}, una mezcla de 1,19 g (8,38 mmol) de pentóxido de fósforo, 1,156 g (8,4 mmol) de clorhidrato de trietilamina, y 1,072 g de (8,4 mmol) de 4-cloroanilina se calienta durante 5 min a 200ºC. Después se añaden 0,50 g (2,1 mmol) de 8-(4-piridilmetil)-6H-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona al fundido, y este se agita durante 3 h a 200ºC. Después de enfriar, el fundido se recoge en 25 ml de diclorometano, 10 ml de agua, y 5 ml de solución sat. de NH_{3}, y la fase orgánica se retira por separación, se seca (Na2SO4), y se concentra por evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2}; acetato/CH_{3}OH 50:1 \rightarrow 25:1) y la cristalización en acetonitrilo/metanol producen el compuesto del título: p.f.: 220-222ºC; Análisis calculado (C_{19}H_{14}N_{5}Cl) C 65,61%, H 4,06%, N 20,14%; encontrado C 65,7%, H 4,1%, N 20,1%; FAB MS (M+H)^{+} = 348.
El material de partida se prepara de la siguiente manera:
73.1) 6-(Piridin-4-il)-1 piridin-5,7-diona
A una suspensión de 20,27 g (150 mmol) de furo[3,4-b]piridin-5(7H)-ona (para la preparación véase Synthesis 1997, 113) y 14,13 ml (150 mmol) de 4-piridinacarbaldehído en 120 ml de metanol y 75 ml de propionato de etilo, se añaden gota a gota 27,8 ml (150 mmol) de una solución 5,4 M de metilato sódico en metanol enfriando con hielo (y atmósfera de N_{2}). La mezcla se calienta durante 15 min a TA y después durante 2 h a la temperatura de reflujo. La suspensión temporalmente pasa a solución antes de que se forme otra vez el sólido. Después de enfriar, se añaden 120 ml agua, antes de agitar, filtrar y lavar el producto con agua. Puede obtenerse producto adicional del filtrado por acidificación con ácido acético: FAB MS (M+H)^{+} = 225.
73.2) 8-(4-Piridilmetil)-6H-pirido[2,3-d]piridazin-5-ona (A) y 5-(4-piridilmetil)-7H-pirido[2,3-d]piridazin-8-ona (B)
Una suspensión de 8,7 g (38,8 mmol) de 6-(piridin-4-il)-[1]piridin-5,7-diona en 40 ml hidrazina hidrato se calienta durante 4 h a reflujo. La suspensión pasa temporalmente a solución, después una vez más precipita un sólido, que se retira por filtración después de enfriar a TA, se lava con agua y éter, y se seca. La cristalización fraccionada en metanol en ebullición conduce a mezclas de A y B. la cromatografía en columna (SiO_{2}; acetato de etilo/CH_{3}OH 19:1 \rightarrow 7:3) y la agitación en metanol en ebullición produce A seguido de B. A: p.f.: 246-248ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) 12,83 (s, HN), 9,13 (dd, 1H), 8,59 (dd, 1H), 8,43 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,29 (d, 2H), 4,38 (s, 2H; NOE en la señal a 7,29^{piridina}); Análisis calculado (C_{13}H_{10}N_{4}O) C 65,54%, H 4,23%, N 23,52%; encontrado C 65,2%, H 4,3%, N 23,5. B: p.f.: >260ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) 12,83 (s, HN), 9,04 (dd, 1H), 8,46 (d, 2H), 8,33 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,34 (s, 2H; NOE en la señal a 7,29^{piridina} y 8,33^{HC-4}); Análisis calculado (C_{13}H_{10}N_{4}O) C 65,54%, H 4,23%, N 23,52%; encontrado C 65,2%, H 4,3%, N 23,5.
Ejemplo 74 8-(4-Cloroanilino)-5-(4-piridilmetil)pirido[2,3-d]piridazina
De la misma manera descrita en el ejemplo 73, 1,025 g (7,22 mmol) de pentóxido de fósforo, 0,994 g (7,22 mmol) de clorhidrato de trietilamina, 0,921 g (7,22 mmol) de 4-cloroanilina, y 0,43 g (1,8 mmol) de 5-(4-piridilmetil)-7H-pirido[2,3-d]-piridazin-8-ona (Ejemplo 73.2) se convierten en el compuesto del título: p.f.: 196-197ºC; Análisis calculado (C_{19}H_{14}N_{5}Cl) C 65,61%, H 4,06%, N 20,14%; encontrado C 65,5%, H 4,1%, N 20,1%; FAB MS (M+H)^{+} = 348.
Ejemplo 75 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)pirido[3,4-d]piridazina
De la misma manera descrita en el ejemplo 73, 714 mg (5,03 mmol) de pentóxido de fósforo, 694 mg (5,04 mmol) de clorhidrato de trietilamina, 643 mg (5,04 mmol) de 4-cloroanilina, y 300 mg (1,26 mmol) de 4-(4-piridilmetil)-2H-pirido[3,4-d]-piridazin-1-ona se convierten en el compuesto del título: p.f.: 227-228ºC; HPLC: tR_{et} (Grad_{5-40})= 9,1; FAB MS (M+H)^{+} = 348.
El material de partida se prepara de la siguiente manera:
75.1) 6-(Piridin-4-il)-[2]piridin-5,7-diona
De la misma manera descrita en el ejemplo 73.1, el compuesto del título se prepara a partir de 4,44 g (32,9 mmol) de una mezcla de furo[3,4-c]piridin-1(3H)-ona y furo[3,4-c]piridin-3(1H)-ona [para la preparación véase Can. J. Chem. 64 (1986), 1031) y 3,1 ml (32,9 mmol) de 4-piridinacarbaldehído en 26 ml de metanol y 16,4 ml propionato de etilo con 6,1 ml (32,9 mmol) de metilato sódico 5,4 M en metanol: FAB MS (M+H)^{+} = 225.
75.2) 4-(4-Piridilmetil)-2H-pirido[3,4-d]piridazin-1-ona (A) y 1-(4-piridilmetil)-3H-pirido[2,3-d]piridazin-4-ona (B)
Se calientan 2,69 g (12 mmol) de 6-(piridin-4-il)-[2]piridin-5,7-diona en 12 ml de hidrazina hidrato durante 3 h a reflujo. Después de enfriar a 5ºC, la mezcla se retira por filtración, se lava con agua y éter, y se seca. La cromatografía en columna (SiO_{2}, aplicado como solución en diclorometano/metanol; eluyente: tolueno/isopropanol 19:1 \rightarrow tolueno/isopropanol/NH_{3} (ac) 90:10:0,25 \rightarrow 90:20:0,5) y la cristalización en isopropanol producen A seguido de B. A: p.f.: 236-237ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) 12,9 (s, HN), 9,32 (s,1H), 8,96 (d,1H), 8,47 (d, 2H), 8,08 (d, 11H), 7,34 (d, 2H), 4,43 (s, 2H; NOE en un singlete a 9,32); FAB MS (M+H)^{+} = 239. B: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) 12,93 (s, HN), 9,45 (s,1H), 9,00 (d,1H), 8,47 (d, 2H), 7,80 (d,1H), 7,33 (d, 2H), 4,34 (s, 2H; NOE en un doblete a 7,80); FAB MS (M+H)^{+}
= 239.
Ejemplo 76 4-(1-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)pirido[3,4-d]piridazina
De la misma manera descrita en el ejemplo 73, 714 mg (5,03 mmol) de pentóxido de fósforo, 694 mg (5,04 mmol) de clorhidrato de trietilamina, 643 mg (5,04 mmol) de 4-cloroanilina, y 300 mg (1,26 mmol) de 1-(4-piridilmetil)-3H-pirido[3,4-d]-piridazin-4-ona (Ejemplo 75.2) se convierten en el compuesto del título: p.f.: 220-221ºC; HPLC: tR_{et} (Grad_{5-40})= 9,3; FAB MS (M+H)^{+} = 348.
Ejemplo 77 Éster metílico del ácido [4-(4-cloroanilino)ftalazin-1-il](piridin-4-il)metil-benzoico rac
En una atmósfera de N_{2}, se mezcla una solución de 500 mg (1,29 mmol) de 2-benzoil-4-(4-cloroanilino)-1,2-dihidroftalazina-1-carbonitrilo en 13 ml de THF con 1,94 ml (1 M en THF; 1,94 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de litio a -70ºC y se agita durante 60 min. Después se añaden 2,13 ml (1 M en THF; 2,13 ml) de 4-piridinacarbaldehído recién destilado, se agita durante 3 h, y la solución se vierte en agua enfriada con hielo. La extracción con acetato, el lavado con salmuera, el secado (Na2SO4) y la cromatografía en columna (SiO_{2}; tolueno/acetona 3:1 \rightarrow 2:1) producen el compuesto del título: p.f. 183-185ºC, HPLC: tR_{et} (Grad_{20-100})= 8,4; FAB MS (M+H)^{+} = 467.
El material de partida se prepara de la siguiente manera:
77.1) 1-(4-cloroanilino)ftalazina
Se calientan 30 g (149 mmol) de 1-cloroftalazina (preparada a partir de ftalazona de la manera descrita en el ejemplo 67A.1) y 20 g (157 mmol) de 4-cloroanilina en 630 ml de n-butanol durante 30 min a 65ºC. El producto bruto se retira por filtración, se lava con éter, se recoge en 2 l de diclorometano/metanol 9:1, y se lava con solución sat. de NaHCO_{3} y salmuera. Las fases acuosas se extraen tres veces con diclorometano/metanol 9:1, las fases orgánicas se secan (Na2SO4), y se evaporan hasta un volumen residual de \approx 50 ml, conduciendo a la cristalización del compuesto del título: p.f.: 211ºC; Análisis calculado (C_{14}H_{10}N_{3}Cl) C 65,76%, H 3,94%, N 16,43%, Cl 13,86%; encontrado C 66,02%, H 3,92%, N 16,53%, Cl 13,51%.
77.2) 2-Benzoil-4-(4-cloroanilino)-1,2-dihidroftalazina-1-carbonitrilo
En una atmósfera de N_{2}, se añaden en primer lugar 164 mg (1,2 mmol) de cloruro de aluminio anhidro 12,6 g (49,3 mmol) de 1-(4-cloroanilino)ftalazina en 90 ml de diclorometano, seguido de 12,3 ml (98,6 mmol) de cianuro de trimetilsililo. Finalmente, se añaden 11,5 ml (98,6 mmol) de cloruro de benzoílo enfriando con hielo y se agita durante 3 h a TA. La suspensión se vierte en 0,6 ml de agua, se retira por filtración, se lava con agua, y se seca. La mezcla en 150 ml de etanol en ebullición produce el compuesto del título puro: p.f.: 201-202ºC; Análisis calculado (C_{22}H_{15}N_{4}ClO) C 68,31%, H 3,91%, N 14,48%, Cl 9,16%; encontrado C 68,03%, H 3,89%, N 14,22%, Cl 9,42%.
Ejemplo 78 [4-(4-Cloroanilino)ftalazin-1-il](piridin-4-il)metanol rac
Se saponifican 100 mg (0,214 mmol) de éster metílico del ácido [4-(4-cloroanilino)ftalazin-1-il](piridin-4-il)-metil-benzoico racémico en 2 ml de dioxano, 1 ml de metanol y 1 ml de agua con 9,9 mg (0,235 mmol) de hidróxido de litio monohidrato. Después de 16 h, el compuesto del título se retira por filtración: p.f. 196-197ºC, FAB MS (M+H)^{+} = 363.
Ejemplo 79
Los siguientes compuestos se preparan de la misma manera a la descrita en esta descripción, especialmente en los ejemplos mencionados anteriormente o más adelante en este documento:
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Ejemplo 80 Ensayo para la actividad contra el receptor de tirosina quinasa Flt-1 VEGF
El ensayo se realiza usando el receptor de tirosina quinasa Flt-1 VEGF, como se ha descrito anteriormente en este documento. A continuación se dan los valores de IC_{50} determinados, en la medida en que se han registrado con precisión:
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Con los otros compuestos, en la medida en que se midieron, no se midieron valores de IC_{50} precisos, aunque estos normalmente eran mayores de 1 \muM.
Ejemplo 81 Actividad in vivo en el modelo de xenotransplante de ratón desnudo (tumores A-431)
Usando el sistema de ensayo descrito en la sección de introducción, se miden los volúmenes tumorales con y sin administración del compuesto del título del ejemplo 1 (disuelto en agua). La medida se realiza en el día 5 después del transplante del tumor, y posteriormente dos veces a la semana, hasta la medida final 24 h después del final del tratamiento (Día 28 después del comienzo del tratamiento). Se usaron seis animales por dosis.
Ejemplo 82
Los siguientes compuestos se preparan como se describe a continuación:
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A: R_{x} = 4-Cl
B: R_{x} = 4-CH_{3}
C: R_{x} = 4-OCH_{3}
D: R_{x} = 3-Cl
E: R_{x} = 3-CH_{3}
Preparación de 82A
3-(4-cloroanilino)-4,5-dimetil-6-(piridin-4-il)metilpiridazina (R_{x} = para-cloro)
Una solución de 0,070 g de 3-cloro-4,5-dimetil-6-(piridin-4-il)metilpiridazina y 0,153 g de para-cloroanilina se calienta en un tubo cerrado herméticamente durante 20 h a 130ºC Después de enfriar a TA, la solución se concentra por evaporación, el residuo se diluye con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y después se extrae con 100 ml de solución acuosa sat. de NaHCO_{3}. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se concentra por evaporación, y el residuo purificado por cromatografía ultrarrápida (FC) sobre gel de sílice en CH_{2}Cl_{2} /metanol 19/1. Se obtiene el compuesto del título: p.f. 196-199ºC ^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,45 (s, ancho, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,10 (d, 2H); 6,20 (s, ancho, 1H); 4,25 (s, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,10 (s, 3H). ES-MS 325, 327 (M+H para ^{35} Cl y ^{37} Cl).
Preparación de 82B
3-(4-metilanilino)-4,5-dimetil-6-(piridin-4-il)metilpiridazina (R_{x} = para-metil)
El compuesto se prepara a partir de 0,070 g de 3-cloro-4,5-dimetil-6-(piridin-4-il)metilpiridazina y 0,129 g de para-metilanilina de la manera descrita en el ejemplo 82A. El compuesto del título se obtiene después de FC en CH_{2}Cl_{2} /Metanol 19/1; p.f. 68-70ºC ^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,45 (s, ancho, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,10 ("d", ancho, 4H); 6,10 (s, ancho, 1H); 4,25 (s, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,10 (s, 3H). ES-MS 305 (M+H).
Preparación de 82C
3-(4-metoxianilino)-4,5dimetil-6-(piridin-4-il)metilpiridazina (R_{x} = para-metoxi)
El compuesto se prepara a partir de 0,070 g de 3-cloro-4,5-dimetil-6-(piridin-4-il)metilpiridazina y 0,129 g de para-metoxianilina de la manera descrita en el ejemplo 82A. El compuesto del título se obtiene después de FC en CH_{2}Cl_{2} /Metanol 19/1. ^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,45 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,10 (d, 2H); 6,85 (d, 2H); 6,05 (s, ancho, 1H); 4,25 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,10 (s, 3H). ES-MS 321 (M+H).
Preparación de 82D
3-(3-cloroanilino)-4.5-dimetil-6-(piridin-4-il)metilpiridazina (R_{x} = meta-cloro)
El compuesto se prepara partiendo de 0,070 g de 3-cloro-4,5-dimetil-6-(piridin-4-il)metilpiridazina y 0,153 g de meta-cloroanilina de la manera descrita en el ejemplo 82A. Después de calentar durante 20 h a 130ºC, todavía hay presentes cantidades significativas de 3-cloro-4,5-dimetil-6-(piridin-4-il)metilpiridazina (TLC). Por esta razón, se añaden 0,153 g más de meta-cloroanilina y se calienta durante 24 h más a 130ºC. Se procesa de la manera descrita para el ejemplo 82A. El compuesto del título se obtiene después de FC en CH_{2}Cl_{2}/metanol 19/1: p.f. 164-167ºC. ^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,45 (s, ancho, 2H); 7,70 (t, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,25-7,10 (m, 3H)); 7,00 (dd, 1H); 6,20 (s, ancho, 1H); 4,25 (s, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,10 (s, 3H). ES-MS 325, 327 (M+H para ^{35} Cl y ^{37} Cl).
Preparación de 82E
3-(3-metilanilino)-4,5-dimetil-6-(piridin-4-il)metilpiridazina (R_{x} = meta-metil)
El compuesto se prepara partiendo de 0,070 g de 3-cloro-4,5-dimetil-6-(piridin-4-il)metilpiridazina y 0,129 g de meta-metilanilina de la manera descrita en el ejemplo 82A. Después de calentar durante 20 h a 130ºC, todavía hay presentes cantidades significativas de 3-cloro-4,5-dimetil-6 (piridin-4-il)metilpiridazina (TLC). Por esta razón, se añaden 0,129 g más de meta-metilanilina y se calienta durante 24 h más a 130ºC. Se procesa de la manera descrita para el ejemplo 82A. Se obtiene el compuesto del título con una pureza de aproximadamente el 90% después de FC en CH_{2}Cl_{2} /metanol 19/1; p.f. 68-90ºC. ^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,45 (d, 2H); 7,70 (t, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,40-7,10 (m, 4H)); 6,90 (d, 1H); 6,15 (s, ancho, 1H); 4,30 (s, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,10 (s, 3H). ES-MS 305 (M+H).
El material de partida se prepara de la siguiente manera:
82.1) 2H-3-Oxo-4,5-dimetil-6-(piridin-4-il)metilpiridazina
A una solución de 26,1 ml de diisopropilamina en 200 ml de THF, se le añaden 124 ml de una solución 1,6 M de butillitio en THF a 0ºC. De -20 a -30ºC, se añade después gota a gota una solución de 19,3 ml de 4-picolina en 200 ml de THF y se agita durante 60 min a -30ºC. A la solución amarilla, se le añade después gota a gota una solución de 10 g de anhídrido de ácido maleico en 100 ml de THF a -78ºC y posteriormente se agita durante 1 h a -78ºC y durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se mezcla después con 500 ml de HCl 2 N y se lava dos veces con acetato. La fase acuosa se concentra después por evaporación, el pH se ajusta a alcalino con NaOH 2 N, y se lava de nuevo dos veces con acetato. La solución acuosa se acidifica después con HCl 2 N y se concentra por evaporación. El residuo naranja obtenido de esta manera se filtra a través de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 5/1), y el material obtenido (^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,20 (s, 2H); 1,25 (s, 3H); 1,20 (s, 3H). ES-MS 220 (M+H)) procesado sin purificación adicional.
Una solución de 2 g del producto bruto obtenido anteriormente y 1,11 ml de hidrazina hidrato en 2 ml de n-butanol se calienta en atmósfera de nitrógeno durante 2 h a 120ºC. Después de enfriar a TA, la emulsión resultante se concentra por evaporación, se mezcla con un poco de agua, y después se extrae tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se filtran a través de lana de algodón, se concentran por evaporación, y el aceite amarillo resultante se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y precipita con diisopropil éter. El compuesto del título se obtiene en forma de cristales blancos. ^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,55 (dd, 2H); 7,10 (d, 2H); 3,95 (s, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,00 (s, 3H). ES-MS 216 (M+H).
82.2) 3-cloro-4,5-dimetil-6-(piridin-4-il)metilpiridazina
Una solución de 0,700 g del compuesto del título de 82.1 en 7 ml de POCl_{3} se calienta durante 3h a 120ºC. Para el procesado, la suspensión resultante se vierte primero en agua enfriada con hielo y el pH se ajusta a alcalino con NaOH 2 N antes de extraerlo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se filtran a través de lana de algodón, se concentran por evaporación, y el residuo purificado por FC sobre gel de sílice en el sistema eluyente CH_{2}Cl_{2}/metanol 19/1. El compuesto del título se obtiene en forma de cristales marrones: ^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,50 (dd, 2H); 7,10 (d, 2H); 4,25 (s, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,15 (s, 3H). ES-MS 234, 236 (M+H para ^{35} Cl y ^{37} Cl).
Ejemplo 83 {1-4-(4-cloroanilino)ftalazin-1-il]-3-(piridin-4-il)propil} éster del ácido benzoico rac
La preparación partiendo de 2-benzoil-4-(4-cloroanilino)-1,2-dihidroftalazina-1-carbonitrilo y 3-(piridin-4-il)propionaldehído como se describe en el ejemplo 77 produce el compuesto del título: FAB-MS (M+H)^{+} = 495.
Ejemplo 84 1-(4-Cloroanilino)-4-[3-(4-piridil)propil]-ftalazina
La hidrogenación del {1-[4-(4-cloroanilino)ftalazin-1-il]-3-(piridin-4-il)propil} éster del ácido benzoico rac produce el compuesto del título.
Ejemplo 85 Cápsulas blandas
Se preparan 5000 cápsulas de gelatina blanda, que comprende cada una 0,05 g de uno de los compuestos de fórmula I mencionados en los ejemplos anteriores como ingrediente activo, de la siguiente manera:
Composición
Ingrediente activo 250 g
Lauroglicol 2 litros
Proceso de preparación: el ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglicol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se trituran en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 \mum. Después se introducen porciones de la mezcla de 0,419 g en cápsulas de gelatina blanda usando una máquina para rellenar cápsulas.
Ejemplo 86 Cápsulas blandas
Se preparan 5000 cápsulas de gelatina blanda, que comprende cada una 0,05 g de uno de los compuestos de fórmula I mencionados en los ejemplos anteriores como ingrediente activo, de la siguiente manera:
Composición
Ingrediente activo 250 g
PEG 400 1 litro
Tween 80 1 litro
Proceso de preparación: el ingrediente activo pulverizado se suspende en PEG 400 (polietilenglicol con M_{r} entre aproximadamente 380 y aproximadamente 420, Fluka, Suiza) y Tween® 80 (mono-oleato de polioxietilensorbitan, Atlas Chem. Ind., Inc., USA, suministrado por Fluka, Suiza) y se tritura en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a 3 \mum. Después se introducen porciones de la mezcla de 0,43 g en cápsulas de gelatina blanda usando una máquina para rellenar cápsulas.
Ejemplo 87 Formulación en Klucel
Después de la micronización, el compuesto del ejemplo 62 se formula en Klucel HF acuoso (al 0,5%), estando presente el ingrediente activo (base libre) en una concentración de 7 mg/ml. Las estimaciones del tamaño de partículas dan una media de aproximadamente 5 \mum, en un intervalo de aproximadamente 3 a 12 \mum.

Claims (20)

1. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
r es de 0 a 2,
n es de 0 a 2,
m es de 0 a 4,
R_{1} y R_{2} (i) son alquilo inferior o
(ii) conjuntamente forman un puente en la subfórmula I*
\vskip1.000000\baselineskip
60
consiguiéndose la unión mediante dos átomos de carbono terminales, o
(iii) conjuntamente forman un puente en la subfórmula I**
\vskip1.000000\baselineskip
61
en la que uno o dos de los miembros del anillo T_{1}, T_{2}, T_{3} y T_{4} son nitrógeno, y los demás son en cada caso CH, y la unión se consigue mediante T_{1} y T_{4};
A, B, D, y E son, independientemente entre sí, N o CH, con la condición de que no más de 2 de estos radicales sea N;
G es -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, oxa (-O-), tia (-S-), o imino (-NH-); alquileno inferior; o alquileno inferior substituido con hidroxi, alcanoiloxi inferior o arilcarboniloxi donde arilo es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono que está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre amino; amino substituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre sí entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcanoílo inferior, benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior donde el radical fenilo de benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre nitro o amino, o también entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior y carbamoílo; halógeno, alquilo; alquilo substituido donde uno o más substituyentes se seleccionan entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior y fenil-alcoxicarbonilo inferior; hidrógeno, alcoxi inferior; alquiloxi con 8 a 20 átomos de carbono; feniloxi; fenil-alcoxi inferior; halógeno-alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; benzoiloxi; alcoxicarboniloxi inferior; fenil-alcoxicarboniloxi inferior; nitro; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo inferior; fenil-alcoxicarbonilo inferior; feniloxicarbonilo; alcanoílo; carbamoílo; carbamoílo substituido con uno o dos substituyentes, alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, o hidroxi-alquilo inferior, en el átomo de nitrógeno terminal; amidino; guanidino; mercapto; sulfo; feniltio; fenil-alquiltio inferior; alquilfeniltio; fenilsulfinilo; fenil-alquilsulfinilo inferior; alquilfenilsulfinilo; fenilsulfonilo; fenil-alquilsulfonilo inferior; y alquilfenilsulfonilo; o (como alternativa o además del grupo anterior de substituyentes) seleccionado entre alquenilo inferior, fenilo, alquiltio inferior, alcanoílo inferior, alquilmercapto inferior, halógeno-alquilmercapto inferior, alquilsulfonilo inferior, halógeno-alquilsulfonilo inferior, dihidroxiboro (-B(OH)_{2}), heterociclilo, y alquileno inferior dioxi unido a átomos de C adyacentes del anillo, donde el heterociclilo es un sistema heterocíclico de cinco a seis miembros con 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre, que pueden estar no saturados o total o parcialmente saturados, y está sin substituir o substituido con alquilo inferior;
Q es alquilo inferior;
R es H o alquilo inferior;
X es imino, oxa, o tia;
Y es cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, estando ambos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o el radical aromático no substituidos o substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre amino; amino substituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre sí entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcanoílo inferior, benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior donde el radical fenilo de benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre nitro o amino, o también entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior y carbamoílo; halógeno, alquilo; alquilo substituido donde uno o más substituyentes se seleccionan entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior y fenil-alcoxicarbonilo inferior; hidrógeno, alcoxi inferior; alquiloxi con 8 a 20 átomos de carbono; feniloxi; fenil-alcoxi inferior; halógeno-alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; benzoiloxi; alcoxicarboniloxi inferior; fenil-alcoxicarboniloxi inferior; nitro; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo inferior; fenil-alcoxicarbonilo inferior; feniloxicarbonilo; alcanoílo; carbamoílo; carbamoílo substituido con uno o dos substituyentes, alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, o hidroxi-alquilo inferior, en el átomo de nitrógeno terminal; amidino; guanidino; mercapto; sulfo; feniltio; fenil-alquiltio inferior; alquilfeniltio; fenilsulfinilo; fenil-alquilsulfinilo inferior; alquilfenilsulfinilo; fenilsulfonilo; fenil-alquilsulfonilo inferior; y alquilfenilsulfonilo; o (como alternativa o además del grupo anterior de substituyentes) seleccionado entre alquenilo inferior, fenilo, alquiltio inferior, alcanoílo inferior, alquilmercapto inferior, halógeno-alquilmercapto inferior, alquilsulfonilo inferior, halógeno-alquilsulfonilo inferior, dihidroxiboro (-B(OH)_{2}), heterociclilo, y alquileno inferior dioxi unido a átomos de C adyacentes del anillo, donde el heterociclilo es un sistema heterocíclico de cinco a seis miembros con 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre, que pueden estar no saturados o total o parcialmente saturados, y está sin substituir o substituido con alquilo inferior; o Y es piridilo; y
Z es amino; amino substituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre sí entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcanoílo inferior, benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior donde el radical fenilo de benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre nitro o amino, o también entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior y carbamoílo; halógeno, alquilo; alquilo substituido donde uno o más substituyentes se seleccionan entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior y fenil-alcoxicarbonilo inferior; hidrógeno, alcoxi inferior; alquiloxi con 8 a 20 átomos de carbono; feniloxi; fenil-alcoxi inferior; halógeno-alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; benzoiloxi; alcoxicarboniloxi inferior; fenil-alcoxicarboniloxi inferior; nitro; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo inferior; fenil-alcoxicarbonilo inferior; feniloxicarbonilo; alcanoílo; carbamoílo; carbamoílo substituido con uno o dos substituyentes, alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, o hidroxi-alquilo inferior, en el átomo de nitrógeno terminal; amidino; guanidino; mercapto; sulfo; feniltio; fenil-alquiltio inferior; alquilfeniltio; fenilsulfinilo; fenil-alquilsulfinilo inferior o alquilfenilsulfinilo, siendo los substituyentes Z iguales o diferentes entre sí si hay presente más de un radical Z;
donde alquilo tiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono y donde el prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono;
y donde los enlaces caracterizados, si están presentes, por una línea ondulada son enlaces sencillos o dobles;
o un N-óxido del compuesto definido, donde 1 o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno; con la condición de que, si Y es piridilo o cicloalquilo no substituido, X es imino, y los demás radicales son como se han definido, G se selecciona entre el grupo compuesto por alquileno inferior, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, oxa y tia;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que está asociada con la angiogénesis desrregularizada.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 de un compuesto de la fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad tumoral.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 de un compuesto de fórmula IA,
62
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
r es de 0 a 2,
n es de 0 a 2,
m es de 0 a 4,
A, B, D, y E son, independientemente entre sí, N o CH, con la condición de que no más de 2 de estos radicales sea N;
G es alquileno inferior, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, oxa, tia, o imino;
Q es metilo;
R es H o alquilo inferior;
X es imino, oxa, o tia;
Y es cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, estando ambos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o el radical aromático no substituidos o substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre amino; amino substituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre sí entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcanoílo inferior, benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior donde el radical fenilo de benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre nitro o amino, o también entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior y carbamoílo; halógeno, alquilo; alquilo substituido donde uno o más substituyentes se seleccionan entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior y fenil-alcoxicarbonilo inferior; hidrógeno, alcoxi inferior; alquiloxi con 8 a 20 átomos de carbono; feniloxi; fenil-alcoxi inferior; halógeno-alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; benzoiloxi; alcoxicarboniloxi inferior; fenil-alcoxicarboniloxi inferior; nitro; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo inferior; fenil-alcoxicarbonilo inferior; feniloxicarbonilo; alcanoílo; carbamoílo; carbamoílo substituido con uno o dos substituyentes, alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, o hidroxi-alquilo inferior, en el átomo de nitrógeno terminal; amidino; guanidino; mercapto; sulfo; feniltio; fenil-alquiltio inferior; alquilfeniltio; fenilsulfinilo; fenil-alquilsulfinilo inferior; alquilfenilsulfinilo; fenilsulfonilo; fenil-alquilsulfonilo inferior; y alquilfenilsulfonilo; o (como alternativa o además del grupo anterior de substituyentes) seleccionado entre alquenilo inferior, fenilo, alquiltio inferior, alcanoílo inferior, alquilmercapto inferior, halógeno-alquilmercapto inferior, alquilsulfonilo inferior, halógeno-alquilsulfonilo inferior, dihidroxiboro (-B(OH)_{2}), heterociclilo, y alquileno inferior dioxi unido a átomos de C adyacentes del anillo, donde el heterociclilo es un sistema heterocíclico de cinco a seis miembros con 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre, que pueden estar no saturados o total o parcialmente saturados, y está sin substituir o substituido con alquilo inferior; o Y es piridilo; y
Z es amino; amino substituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre sí entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcanoílo inferior, benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior donde el radical fenilo de benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre nitro o amino, o también entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior y carbamoílo; halógeno, alquilo; alquilo substituido donde uno o más substituyentes se seleccionan entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior y fenil-alcoxicarbonilo inferior; hidrógeno, alcoxi inferior; alquiloxi con 8 a 20 átomos de carbono; feniloxi; fenil-alcoxi inferior; halógeno-alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; benzoiloxi; alcoxicarboniloxi inferior; fenil-alcoxicarboniloxi inferior; nitro; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo inferior; fenil-alcoxicarbonilo inferior; feniloxicarbonilo; alcanoílo; carbamoílo; carbamoílo substituido con uno o dos substituyentes, alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, o hidroxi-alquilo inferior, en el átomo de nitrógeno terminal; amidino; guanidino; mercapto; sulfo; feniltio; fenil-alquiltio inferior; alquilfeniltio; fenilsulfinilo; fenil-alquilsulfinilo inferior o alquilfenilsulfinilo, siendo los substituyentes Z iguales o diferentes entre sí si hay presente más de un radical Z;
y donde los enlaces caracterizados por una línea ondulada son enlaces sencillos o dobles;
o un N-óxido del compuesto definido, donde 1 o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno;
con la condición de que, si Y es piridilo o cicloalquilo no substituido, X es imino, y los demás radicales son como se han definido, G se selecciona entre el grupo compuesto por alquileno inferior, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, oxa y tia.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 de un compuesto de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
r es de 0 a 2,
n es 0 o 1,
m es 0 o 1,
R_{1} y R_{2} (i) son alquilo inferior o
(ii) conjuntamente forman un puente en la subfórmula I*
63
consiguiéndose la unión mediante dos átomos de carbono terminales, o
(iii) conjuntamente forman un puente en la subfórmula I**
64
en la que uno de los miembros del anillo T_{1}, T_{2}, T_{3} y T_{4} es nitrógeno, y los demás son en cada caso CH, y la unión se consigue mediante T_{1} y T_{4};
A, B, D, y E son en cada caso CH, o cada A, D y E es CH y B es N;
G es alquileno inferior, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-O-, hidroximetileno o benzoiloximetileno,
Q es metilo, que se une a A, a D, o a A y a D;
R es H o alquilo inferior;
X es imino, oxa, o tia;
Y es fenilo, que está sin substituir o substituido con uno o dos substituyentes independientemente entre sí entre el grupo compuesto por amino; alcanoilamino inferior; halógeno, alquilo inferior; halógeno-alquilo inferior; hidroxi; alcoxi inferior; fenil-alcoxi inferior; ciano; benciloxi; alquenilo inferior, alcoxi con 8 a 12 átomos de carbono, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo, alquilcarbamoílo inferior, alcanoílo inferior, feniloxi, halógeno-alquiloxi inferior, alquilmercapto inferior, halógeno-alquilmercapto inferior, hidroxi-alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, halógeno-alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo, dihidroxiboro, 2-metilpirimidin-4-ilo, oxazol-5-ilo, 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1-metilpirazol-3-ilo, y alquilendioxi inferior unido a dos átomos de C adyacentes, o es
piridilo;
Z es amino; N-alquilamino inferior; hidroxi-alquilamino inferior; fenil-alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; N-fenil-alquil inferior-N-alquilamino inferior; N,N-di-alquilfenilamino inferior; alcanoilamino inferior; o un substituyente del grupo compuesto por benzoilamino o fenil-alcoxicarbonilamino inferior, donde el radical fenilo en cada caso está sin substituir o substituido con nitro o amino, o con halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior o carbamoílo; o es halógeno; y,
si están presente (en la fórmula IA), los enlaces caracterizados por una línea ondulada son en cada caso un doble enlace o en cada caso un enlace sencillo.
5. Un compuesto de fórmula I
65
en la que
r es de 0 a 2,
n es 0,
m es de 0 a 4,
R_{1} y R_{2} (i) son alquilo inferior o
(ii) conjuntamente forman un puente en la subfórmula I*
66
consiguiéndose la unión mediante dos átomos de carbono terminales, o
(iii) conjuntamente forman un puente en la subfórmula I**
67
en la que uno o dos de los miembros del anillo T_{1}, T_{2}, T_{3} y T_{4} es nitrógeno, y los demás son en cada caso CH, y la unión se consigue mediante T_{1} y T_{4};
A, B, D, y E son, independientemente entre sí, N o CH, con la condición de que no más de 2 de estos radicales sea N;
G es -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, oxa (-O-), tia (-S-), o imino (-NH-); alquileno inferior; o alquileno inferior substituido con hidroxi, alcanoiloxi inferior o arilcarboniloxi donde arilo es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono que está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre amino; amino substituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre sí entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcanoílo inferior, benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior donde el radical fenilo de benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre nitro o amino, o también entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior y carbamoílo; halógeno, alquilo; alquilo substituido donde uno o más substituyentes se seleccionan entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior y fenil-alcoxicarbonilo inferior; hidrógeno, alcoxi inferior; alquiloxi con 8 a 20 átomos de carbono; feniloxi; fenil-alcoxi inferior; halógeno-alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; benzoiloxi; alcoxicarboniloxi inferior; fenil-alcoxicarboniloxi inferior; nitro; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo inferior; fenil-alcoxicarbonilo inferior; feniloxicarbonilo; alcanoílo; carbamoílo; carbamoílo substituido con uno o dos substituyentes, alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, o hidroxi-alquilo inferior, en el átomo de nitrógeno terminal; amidino; guanidino; mercapto; sulfo; feniltio; fenil-alquiltio inferior; alquilfeniltio; fenilsulfinilo; fenil-alquilsulfinilo inferior; alquilfenilsulfinilo; fenilsulfonilo; fenil-alquilsulfonilo inferior; y alquilfenilsulfonilo; o (como alternativa o además del grupo anterior de substituyentes) seleccionado entre alquenilo inferior, fenilo, alquiltio inferior, alcanoílo inferior, alquilmercapto inferior, halógeno-alquilmercapto inferior, alquilsulfonilo inferior, halógeno-alquilsulfonilo inferior, dihidroxiboro (-B(OH)_{2}), heterociclilo, y alquileno inferior dioxi unido a átomos de C adyacentes del anillo, donde el heterociclilo es un sistema heterocíclico de cinco a seis miembros con 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre, que pueden estar no saturados o total o parcialmente saturados, y está sin substituir o substituido con alquilo inferior;
Q es alquilo inferior;
R es H o alquilo inferior;
X es imino, oxa, o tia;
Y es cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, estando ambos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o el radical aromático no substituidos o substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre amino; amino substituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre sí entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcanoílo inferior, benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior donde el radical fenilo de benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre nitro o amino, o también entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior y carbamoílo; halógeno, alquilo; alquilo substituido donde uno o más substituyentes se seleccionan entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior y fenil-alcoxicarbonilo inferior; hidrógeno, alcoxi inferior; alquiloxi con 8 a 20 átomos de carbono; feniloxi; fenil-alcoxi inferior; halógeno-alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; benzoiloxi; alcoxicarboniloxi inferior; fenil-alcoxicarboniloxi inferior; nitro; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo inferior; fenil-alcoxicarbonilo inferior; feniloxicarbonilo; alcanoílo; carbamoílo; carbamoílo substituido con uno o dos substituyentes, alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, o hidroxi-alquilo inferior, en el átomo de nitrógeno terminal; amidino; guanidino; mercapto; sulfo; feniltio; fenil-alquiltio inferior; alquilfeniltio; fenilsulfinilo; fenil-alquilsulfinilo inferior; alquilfenilsulfinilo; fenilsulfonilo; fenil-alquilsulfonilo inferior; y alquilfenilsulfonilo; o (como alternativa o además del grupo anterior de substituyentes) seleccionado entre alquenilo inferior, fenilo, alquiltio inferior, alcanoílo inferior, alquilmercapto inferior, halógeno-alquilmercapto inferior, alquilsulfonilo inferior, halógeno-alquilsulfonilo inferior, dihidroxiboro (-B(OH)_{2}), heterociclilo, y alquileno inferior dioxi unido a átomos de C adyacentes del anillo, donde el heterociclilo es un sistema heterocíclico de cinco a seis miembros con 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre, que pueden estar no saturados o total o parcialmente saturados, y está sin substituir o substituido con alquilo inferior; o Y es piridilo; y
Z es amino; amino substituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre sí entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcanoílo inferior, benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior donde el radical fenilo de benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre nitro o amino, o también entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior y carbamoílo; halógeno, alquilo; alquilo substituido donde uno o más substituyentes se seleccionan entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior y fenil-alcoxicarbonilo inferior; hidrógeno, alcoxi inferior; alquiloxi con 8 a 20 átomos de carbono; feniloxi; fenil-alcoxi inferior; halógeno-alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; benzoiloxi; alcoxicarboniloxi inferior; fenil-alcoxicarboniloxi inferior; nitro; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo inferior; fenil-alcoxicarbonilo inferior; feniloxicarbonilo; alcanoílo; carbamoílo; carbamoílo substituido con uno o dos substituyentes, alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, o hidroxi-alquilo inferior, en el átomo de nitrógeno terminal; amidino; guanidino; mercapto; sulfo; feniltio; fenil-alquiltio inferior; alquilfeniltio; fenilsulfinilo; fenil-alquilsulfinilo inferior o alquilfenilsulfinilo, siendo los substituyentes Z iguales o diferentes entre sí si hay presente más de un radical Z;
donde alquilo tiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono y donde el prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono;
y donde los enlaces caracterizados, si están presentes, por una línea ondulada son enlaces sencillos o dobles;
o un N-óxido del compuesto definido, donde 1 o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno;
con la condición de que, si Y es piridilo o cicloalquilo no substituido, X es imino, y los demás radicales son como se han definido, G se selecciona entre el grupo compuesto por alquileno inferior, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, oxa y tia;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal.
6. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal, donde el compuesto de fórmula IA,
68
en la que
r es de 0 a 2,
n es 0,
m es de 0 a 4,
A, B, D, y E son, independientemente entre sí, N o CH, con la condición de que no más de 2 de estos radicales sea N;
G es alquileno inferior, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, oxa, tia, o imino;
Q es metilo;
R es H o alquilo inferior;
X es imino, oxa, o tia;
Y es cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, estando ambos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o el radical aromático no substituidos o substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre amino; amino substituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre sí entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcanoílo inferior, benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior donde el radical fenilo de benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre nitro o amino, o también entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior y carbamoílo; halógeno, alquilo; alquilo substituido donde uno o más substituyentes se seleccionan entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior y fenil-alcoxicarbonilo inferior; hidrógeno, alcoxi inferior; alquiloxi con 8 a 20 átomos de carbono; feniloxi; fenil-alcoxi inferior; halógeno-alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; benzoiloxi; alcoxicarboniloxi inferior; fenil-alcoxicarboniloxi inferior; nitro; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo inferior; fenil-alcoxicarbonilo inferior; feniloxicarbonilo; alcanoílo; carbamoílo; carbamoílo substituido con uno o dos substituyentes, alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, o hidroxi-alquilo inferior, en el átomo de nitrógeno terminal; amidino; guanidino; mercapto; sulfo; feniltio; fenil-alquiltio inferior; alquilfeniltio; fenilsulfinilo; fenil-alquilsulfinilo inferior; alquilfenilsulfinilo; fenilsulfonilo; fenil-alquilsulfonilo inferior; y alquilfenilsulfonilo; o (como alternativa o además del grupo anterior de substituyentes) seleccionado entre alquenilo inferior, fenilo, alquiltio inferior, alcanoílo inferior, alquilmercapto inferior, halógeno-alquilmercapto inferior, alquilsulfonilo inferior, halógeno-alquilsulfonilo inferior, dihidroxiboro (-B(OH)_{2}), heterociclilo, y alquileno inferior dioxi unido a átomos de C adyacentes del anillo, donde el heterociclilo es un sistema heterocíclico de cinco a seis miembros con 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre, que pueden estar no saturados o total o parcialmente saturados, y está sin substituir o substituido con alquilo inferior; o Y es piridilo; y
Z es amino; amino substituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente entre sí entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcanoílo inferior, benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior donde el radical fenilo de benzoílo y fenil-alcoxicarbonilo inferior está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre nitro o amino, o también entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior y carbamoílo; halógeno, alquilo; alquilo substituido donde uno o más substituyentes se seleccionan entre halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior y fenil-alcoxicarbonilo inferior; hidrógeno, alcoxi inferior; alquiloxi con 8 a 20 átomos de carbono; feniloxi; fenil-alcoxi inferior; halógeno-alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; benzoiloxi; alcoxicarboniloxi inferior; fenil-alcoxicarboniloxi inferior; nitro; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo inferior; fenil-alcoxicarbonilo inferior; feniloxicarbonilo; alcanoílo; carbamoílo; carbamoílo substituido con uno o dos substituyentes, alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, o hidroxi-alquilo inferior, en el átomo de nitrógeno terminal; amidino; guanidino; mercapto; sulfo; feniltio; fenil-alquiltio inferior; alquilfeniltio; fenilsulfinilo; fenil-alquilsulfinilo inferior o alquilfenilsulfinilo, siendo los substituyentes Z iguales o diferentes entre sí si hay presente más de un radical Z;
donde alquilo tiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono y donde el prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono;
y donde los enlaces caracterizados por una línea ondulada son enlaces sencillos o dobles;
o un N-óxido del compuesto definido, donde 1 o más átomos de N llevan un átomo de oxígeno;
con la condición de que, si Y es piridilo o cicloalquilo no substituido, X es imino, y los demás radicales son como se han definido, G se selecciona entre el grupo compuesto por alquileno inferior, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, oxa y tia.
7. Un compuesto de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 5 para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal, donde
r es de 0 a 2,
n es 0 o 1,
m es 0 o 1,
R_{1} y R_{2} (i) son alquilo inferior o
(ii) conjuntamente forman un puente en la subfórmula I*
69
consiguiéndose la unión mediante dos átomos de carbono terminales, o
(iii) conjuntamente forman un puente en la subfórmula I**
70
en la que uno de los miembros del anillo T_{1}, T_{2}, T_{3} y T_{4} es nitrógeno, y los demás son en cada caso CH, y la unión se consigue mediante T_{1} y T_{4};
A, B, D, y E son en cada caso CH, o cada A, D y E es CH y B es N;
G es alquileno inferior, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-O-, hidroximetileno o benzoiloximetileno,
Q es metilo, que se une a A, a D, o a A y a D;
R es H o alquilo inferior;
X es imino, oxa, o tia;
Y es fenilo, que está sin substituir o substituido con uno o dos substituyentes independientemente entre sí entre el grupo compuesto por amino; alcanoilamino inferior; halógeno, alquilo inferior; halógeno-alquilo inferior; hidroxi; alcoxi inferior; fenil-alcoxi inferior; ciano; benciloxi; alquenilo inferior, alcoxi con 8 a 12 átomos de carbono, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo, alquilcarbamoílo inferior, alcanoílo inferior, feniloxi, halógeno-alquiloxi inferior, alquilmercapto inferior, halógeno-alquilmercapto inferior, hidroxi-alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, halógeno-alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo, dihidroxiboro, 2-metilpirimidin-4-ilo, oxazol-5-ilo, 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1-metilpirazol-3-ilo, y alquilendioxi inferior unido a dos átomos de C adyacentes, o es también piridilo;
Z es amino; N-alquilamino inferior; hidroxi-alquilamino inferior; fenil-alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; N-fenil-alquil inferior-N-alquilamino inferior; N,N-di-alquilfenilamino inferior; alcanoilamino inferior; o un substituyente del grupo compuesto por benzoilamino o fenil-alcoxicarbonilamino inferior, donde el radical fenilo en cada caso está sin substituir o substituido con nitro o amino, o con halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior o carbamoílo; o es halógeno; y,
si están presente (en la fórmula I*), los enlaces caracterizados por una línea ondulada son en cada caso un doble enlace o en cada caso un enlace sencillo.
8. Un compuesto de fórmula IA
71
en la que
r es de 0 a 2,
n es 0 o 1,
m es 0 o 1,
A, B, D, y E son en cada caso CH;
G es alquileno inferior, especialmente metileno,
Q es metilo, que se une a A, a D, o a A y a D;
R es H o alquilo inferior;
X es imino;
Y es fenilo, que está sin substituir o substituido con uno o dos substituyentes independientemente entre sí entre el grupo compuesto por amino; alcanoilamino inferior; halógeno, alquilo inferior; halógeno-alquilo inferior; hidroxi; alcoxi inferior; fenil-alcoxi inferior; y ciano, o es piridilo;
Z es amino; N-alquilamino inferior; hidroxi-alquilamino inferior; fenil-alquilamino inferior; N,N-di-alquilamino inferior; N-fenil-alquil inferior-N-alquilamino inferior; N,N-di-alquilfenilamino inferior; alcanoilamino inferior; o un substituyente del grupo compuesto por benzoilamino o fenil-alcoxicarbonilamino inferior, donde el radical fenilo en cada caso está sin substituir o substituido especialmente con nitro o amino, o con halógeno, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior o carbamoílo; o es halógeno;
donde el prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono;
y los enlaces caracterizados por una línea ondulada son en cada caso un doble enlace o en cada caso un enlace sencillo;
o una sal del mismo.
9. Un compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 8, donde
r es 0
n es 0
m es 0
A, B, D y E son en cada caso CH,
G es alquileno inferior,
R es H,
X es imino,
Y es fenilo, que está sin substituir o substituido con uno o dos substituyentes independientemente entre sí entre el grupo compuesto por amino; alcanoilamino inferior; halógeno; alquilo inferior; halógeno-alquilo inferior; hidroxi; alcoxi inferior; fenil-alcoxi inferior; y ciano; y
los enlaces caracterizados por una línea ondulada son dobles enlaces.
10. Un compuesto de fórmula IA de acuerdo con la reivindicación 8, donde
r es 0
n es 0
m es 0
A, B, D y E son en cada caso CH,
G es metileno,
R es H,
X es imino,
Y es fenilo, 2-, 3- o 4-aminofenilo, 2-, 3- o 4-acetilaminofenilo, 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-clorofenilo, 2-, 3- o 4-bromofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, o 3,4-diclorofenilo, clorofluorofenilo, 2-, 3- o 4-metilfenilo, 2-, 3- o 4-benciloxifenilo, o 2-, 3- o 4-hidroxifenilo, 2-, 3- o 4-metoxicarbonilo, metoxiclorofenilo, 2-, 3- o 4-benciloxifenilo, o 2-, 3- o 4-cianofenilo; y
los enlaces caracterizados por una línea ondulada son dobles enlaces;
o una sal del mismo.
11. 1-(4-Cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina de fórmula IA de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de fórmula IA de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado entre el grupo compuesto por
1-(4-Metilanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(3-Cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-Anilino-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(4-Metoxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(3-Benciloxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(3-Metoxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(2-Metoxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(4-Trifluorometilanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(4-Fluoroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(3-Hidroxianilino)-4-(4-piridil metil)ftalazina;
1-(4-Hidroxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(3-Aminoanilino)-4-(4-piridil metil)ftalazina;
1-(3,4-Dicloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(4-Bromoanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(3-Cloro-4-metoxianilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(4-Cianoanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(3-Cloro-4-fluoroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
1-(3-Metilanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por
1-Bencilamino-4-(4-piridilmetil)ftalazina,
un compuesto de la fórmula
72
en la que Y es
73
y un compuesto de dicha fórmula donde Y es
74
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto de fórmula IA de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal.
15. Una preparación farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula IA de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Uso de un compuesto de fórmula IA de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de la angiogénesis.
17. Uso de un compuesto de fórmula IA de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición del receptor VEGA de tirosina quinasa.
18. Una preparación farmacéutica que es adecuada para administración a un animal de sangre caliente, especialmente si padece una enfermedad que responde a una inhibición de la angiogénesis o a una inhibición del receptor VEGA de tirosina quinasa, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula IA (o un N-óxido del mismo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si están presentes grupos formadores de sal, de acuerdo con la reivindicación 8, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende el compuesto de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 11.
20. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula IA de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado por hacer reaccionar
a) un compuesto de fórmula IIA,
75
en la que A, B, D, E, Q, G, Z, m y n son como se han definido para un compuesto de fórmula IA y L es un grupo saliente nucleófugo, con un compuesto de fórmula III
76
en la que n, R, X, e Y son como se han definido para un compuesto de fórmula IA, estando presentes los grupos funcionales en los compuestos de fórmula IIA y fórmula III que no participan en la reacción en forma protegida cuando sea necesario, y retirando cualquier grupo protector presente, o haciendo reaccionar
b) un compuesto de fórmula IVA,
77
en la que A, B, D, E, G, Q, Z, m y r, así como los enlaces caracterizados por líneas onduladas, son como se han definido para un compuesto de fórmula IA, con un compuesto de fórmula III, como se muestra en el proceso a), en presencia de un agente de deshidratación y una amina terciaria, estando presentes los grupos funcionales en los compuestos de fórmula IVA y fórmula III que no participan en la reacción en forma protegida cuando sea necesario, y retirando cualquier grupo protector presente, o
c) para la preparación de un compuesto de fórmula IA, en la que G es -CH_{2}-, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S- o -CH_{2}-NH-, o también oxa, tia, o imino, y los otros símbolos son como se han descrito para un compuesto de fórmula IA, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VA,
78
en la que Z, X, Y, R, m y n, así como los enlaces caracterizados por líneas onduladas, son como se han definido para un compuesto de fórmula I y L* es un grupo saliente nucleófugo, con un compuesto de fórmula VI,
79
en la que G es -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S- o -CH_{2}-NH-, o también oxa, tia o imino y A, B, D, E, Q, y r son como se han definido para compuestos de fórmula IA, o (para la preparación de un compuesto de fórmula IA, en la que G es el radical bivalente -CH_{2}-) con el metalato correspondiente de un compuesto de fórmula VI, donde el radical -CH_{2}-Me toma el lugar de G-H, donde Me es un metal, estando presentes los grupos funcionales en forma protegida cuando sea necesario en los compuestos de fórmula VA y fórmula VI o su metalato que no participan en la reacción, y retirando cualquier grupo protector presente, o
d) para la preparación de un compuesto de fórmula I, en la que G es -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, oxa, tia o imino, y los otros símbolos son como se han descrito para un compuesto de fórmula IA, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIIA,
\vskip1.000000\baselineskip
80
en la que X, Y, Z, R y n, así como los enlaces caracterizados por líneas onduladas, son como se han definido para un compuesto de fórmula IA, y donde K es amino, hidroxi o mercapto, o un tautómero del mismo, con un compuesto de fórmula VIII,
\vskip1.000000\baselineskip
81
en la que M es -CH_{2}-L** o -L**, donde L** es un grupo saliente nucleófugo; y los otros símbolos son como se han descrito para un compuesto de fórmula IA, estando presentes los grupos funcionales en los compuestos de fórmula VIIA y fórmula VIII que no participan en la reacción en forma protegida cuando sea necesario, y retirando cualquier grupo protector presente, o
e) para la preparación de un compuesto de fórmula IA, en la que G es alquileno inferior substituido con aciloxi, y los otros radicales son como en la fórmula IA, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XV,
\vskip1.000000\baselineskip
82
en la que Ac es acilo, como se ha definido en la fórmula I para alquileno inferior G substituido con aciloxi, R_{1} y R_{2} conjuntamente pueden formar un puente de subfórmula I*
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
y X, Y, R_{1}, m y n, así como los enlaces caracterizados por líneas onduladas, son como se han definido para un compuesto de fórmula IA, con un aldehído de fórmula XVI,
84
en la que A, B, D, E, Q, y r son como se han descrito para un compuesto de fórmula IA, en presencia de una base fuerte, estando presentes los grupos funcionales en los compuestos de fórmula XV y fórmula XVI que no participan en la reacción en forma protegida cuando sea necesario, y retirando cualquier grupo protector presente,
donde el prefijo "inferior" se refiere a un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono;
mientras que los compuestos de partida en a) a e) pueden estar presentes también en forma de sales, con la condición de que esté presente un grupo formador de sales y la reacción sea posible en forma de sal;
y, si así se desea, convertir un compuesto de fórmula IA obtenible o un N-óxido del mismo en otro compuesto de fórmula IA o un N-óxido del mismo, convirtiendo un compuesto libre de fórmula IA o un N-óxido del mismo en una sal, convirtiendo una sal obtenible de un compuesto de fórmula IA o un N-óxido del mismo en el compuesto libre o en otra sal, y/o separando una mezcla de compuestos de fórmula IA isoméricos o N-óxidos de los mismos en los isómeros individuales.
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