BRPI0619370A2

BRPI0619370A2 - formulações de quinolinonas

Info

Publication number: BRPI0619370A2
Application number: BRPI0619370-6A
Authority: BR
Inventors: Joyce Chou; Augustus Okhamafe; Patricia Frech; Rampuma Gullapalli
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-11-29
Filing date: 2006-11-29
Publication date: 2011-09-27
Also published as: IL190865A0; ECSP088467A; CL2010000387A1; EP1957074A2; MA29969B1; WO2007064719A2; ES2467162T3; CA2627544C; CA2627544A1; US20080293738A1; EP1957074B1; JP2009517481A; US20120276200A1; RU2433826C2; PT1957074E; KR20080074143A; NZ567550A; MY148529A; TW200730176A; EP2772257A1

Abstract

FORMULAçõES DE QUINOLINONAS. A presente invenção refere-se a formulação farmacêutica, compreendendo: um composto de fórmula (I), um tautómero do composto, um sal do composto, um sal do tautómero, ou uma mistura destes e pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo que consiste em (i) celulose; (ii) dióxido de silício; (iii) estearato de magnésio; e (iv) um ingrediente selecionado de crospovidona, amido ou lactose.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA- ÇÕES DE QUINOLINONAS"

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se geralmente, à formulações de compos- tos de quinolinona. Mais especificamente, a invenção descrita aqui pertence à formulações de dosagem sólidas que compreendem sais farmaceutica- mente aceitáveis tais como sais de ácido láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4- metil-piperazin-1-il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona, e a métodos para preparar e empregar tais formulações.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

Uma variedade de compostos químicos e composições foi rela- tada como tendo atividade contra um ou mais tirosina cinase do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF-RTK). Exemplos incluem derivados de quinolina tal como descrito em WO 98/13350, derivados de aminonicotinamida (veja, por exemplo, WO 01/55114), compostos anti- sentido (veja, por exemplo WO 01/52904), peptidomiméticos (veja, por e- xempio, WO 01/52875), derivados de quinazolina (veja, por exemplo, Paten- te US No. 6.258.951) anticorpos monoclonais (veja, por exemplo, EP 1 086 705 A1 ), várias 5,10,15,20-tetraaril- porfirinas e 5,10,15-triaril-corróis (veja, por exemplo, WO 00/27379), derivados de ácido alcanossulfônico e alcano carboxílico heterocíclicos (veja, por exemplo, DE19841985), derivados oxin- dolilquinazolina (veja, por exemplo, WO 99/10349), derivados de 1,4- diazaantracina (veja, por exemplo, Patente U.S. N9 5.763.441), e derivados de cinolina (veja, por exemplo, WO 97/34876), e vários compostos de inda- zol (veja, por exemplo, WO 01/02369 e WO 01/53268).

A síntese de derivados de 4-hidróxi quinolona e 4-hidróxi quino- lina é descrita em várias referências. Por exemplo, Ukrainets e outros des- cobriu a síntese de 3-(benzimidazol-2-il)-4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolina. Ukrainets, e outros, Tetrahedron Lett. 42, 7747-7748 (1995); Ukrainets, e outros, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241(1992). Ukrainets descreveu também a síntese, atividade anticonvulsiva e antitireóide de ou- tras 4-hidróxi quinolonas e análogos de tio tal como 1 H-2-oxo-3-(2- benzimidazolil)-4-hidroxiquinolina. Ukrainets, e outros, Khimiya Geterotsikli- cheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993); Ukrainets, e outros, Khimiya Geterotsi- klicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, e outros, Chem. Hete- rociclic Comp. 33, 600-604, (1997).

A síntese de vários derivados de quinolina é descrita em WO 97/48694. Estes compostos são descritos como capazes de ligar-se aos re- ceptores de hormônio nuclear e sendo úteis para estimular a proliferação de osteoblasto e crescimento ósseo. Os compostos são da mesma forma des- critos como sendo úteis no tratamento ou prevenção de doenças associadas com famílias do receptor de hormônio nuclear.

Vários derivados de quinolina nos quais o anel de benzeno da quinolina é substituído com um grupo enxofre são descritos em WO 92/18483. Estes compostos são descritos como sendo úteis em formulações farmacêuticas e como medicamentos.

Derivados de cumarina e quinolona foram descritos como tendo uso em uma variedade de aplicações não relacionadas para medicina e for- mulações farmacêuticas. Referências que descrevem a preparação de deri- vados de quinolona para uso em composições fotopolimerizáveis ou para propriedades Iuminescentes incluem: Patente U.S. N9 5.801.212 emitida por Okamoto e outros; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; e DE 23 63 459.

Uma pletora de compostos de quinolinona substituídos incluindo compostos de benzimidazolila de quinolinona e compostos de benzimidazoli- la de quinolinona substituídos por 4-amino tal como 4-amino-5-flúor-3-[5-(4- metilpiperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona foi descrita re- centemente em referências tais como WO 02/22598, WO 2004/043389, WO 2005/047244, U.S. 2004/0220196, U.S. 2005/0137399, WO 2005/046590, e WO 2005/046589. Tais compostos são descritos como VEGF-RTKs de inibi- ção. Tais compostos são da mesma forma descritos nos pedidos de patente dos Estados Unidos publicados U.S. 2002/0107392 e U.S. 2003/0028018 e Patente U.S. Nos. 6.605.617, 6.774.237, 6.762.194, e 6.800.760. Outros tais compostos são descritos junto com usos novos de tais compostos inibindo- se serina/treonina cinases e tirosina cinases são descritas em WO 2004/018419, e U.S. 2004/0092535, depositadas no dia 19 de agosto de 2003, e reivindicando-se prioridade a cada dos seguintes Pedidos de patente Provisórios: Pedido de patente Provisório U.S. N9 60/405.729 depositado no dia 23 de agosto de 2002; Pedido de Patente Provisório U.S. Nq 60/426.107 depositado no dia 13 de novembro de 2002; Pedido de Patente Provisório U.S. N- 60/426.226 depositado no dia 13 de novembro de 2002; Pedido de Patente Provisório U.S. N9 60/426.282 depositado no dia 13 de novembro de 2002; Pedido de Patente Provisório U.S. N9 60/428.210 depositado no dia 21 de novembro de 2002; Pedido de Patente Provisório U.S. N9 60/460.327 de- positado no dia 3 de abril de 2003; Pedido de Patente Provisório U.S. N9 de- positado no dia 3 de abril de 2003; Pedido de Patente Provisório U.S. Nq 60/460.493 depositado no dia 3 de abril de 2003; Pedido de Patente Provisó- rio U.S. N9 60/478.916 depositado no dia 16 de junho de 2003; e Pedido de Patente Provisório U.S. N9 60/484.048 depositado no dia 1 de julho de 2003. Descrição adicional refere-se a compostos de quinolinona e emprego destes émencionado no Pedido de Patente Provisório U.S. N9 60/680.722, 13 de maio de 2005 arquivado; Pedido de Patente Provisório U.S. N9 60/681.893, depositado em 17 de maio de 2005; Pedido de Patente Provisório U.S. N9 60/546.395, depositado em 20 de fevereiro de 2004; Pedido de Patente Pro- visório U.S. Ns 60/547.103, depositado em 23 de fevereiro de 2004; Pedido de Patente Provisório U.S. N9 60/554.771, depositado em 19 de março de 2004; Pedido de Patente Provisório U.S. N9 60/647.568, depositado em 27 de janeiro de 2005; Pedido de Patente Provisório U.S. N9 60/669.245, depo- sitado em 6 de abril de 2005; Pedido de Patente Provisório U.S. N9 60/538.594, depositado em 23 de janeiro de 2004; Pedido de Patente Provi- sório U.S. N9 60/683.999; depositado 05/23/3005; Pedido de Patente U.S. N9 11/061.386, depositado em 18 de fevereiro de 2005; Pedido de Patente U.S. N9 11/041.191, depositado em 21 de janeiro de 2005; e Pedido PCT No. PCT/US2005/05316, depositado em 18 de fevereiro de 2005. Compostos heterocíclicos relacionados às quinolinonas de benzimidazolila foram descri- tos recentemente em WO 02/18383, U.S. 2002/0103230, e Patente U.S. N9 6.756.383. Cada uma das referências neste parágrafo está por este meio incorporada por referência em sua totalidade e para todos os propósitos co- mo se completamente mencionada aqui.

Embora vários compostos de quinolinona tenham sido descritos, novas formulações estáveis, medicamentos, e métodos para administrar tais compostos são necessários por causa das aplicações farmacêuticas impor- tantes que estes compostos têm na inibição da angiogênese e tratamento de câncer.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece formulações farmacêuticas de compostos de quinolinona tais como formulações em cápsula ou comprimido que incluem sais de ácido láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin- 1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona, e a métodos para preparar e empregar tais formulações. As formulações podem ser produzidas por méto- dos de granulação úmida ou misturação a seco.

Em um aspecto, a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica que inclui um composto da fórmula I, um tautômero do com- posto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto, um sal farmaceuti- camente aceitável do tautômero, ou uma mistura destes,

pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo que consiste em (i) celulose; (ii) lactose, amido ou uma mistura destes; (iii) povidona; (iv) dióxido de silício ou talco; (v) um lubrificante farmaceuticamente aceitável; e (vi) um ingrediente selecionado de crospovidona, croscarmelose sódica; ou glicolato de amido de sódio. Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica que inclui um composto da fórmula I, um tautômero do com- posto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto, um sal farmaceuti- camente aceitável do tautômero, ou uma mistura destes; pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo que consiste em celulose, povido- na, dióxido de silício, talco e um lubrificante farmaceuticamente aceitável; e pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo que consiste em lactose, amido, crospovidona, croscarmelose sódica e glicolato de amido de sódio.

Em algumas modalidades, a formulação compreende: (i) celulo- se; (ii) dióxido de silício; (iii) ácido esteárico ou um sal de ácido esteárico; e (iv) pelo menos um ingrediente selecionado de pelo menos um ingrediente selecionado de crospovidona, amido, lactose, croscarmelose sódica, ou gli- colato de amido de sódio. Em algumas tais modalidades, a formulação com- preende crospovidona. Em outras tais modalidades, a formulação compre- ende um amido tal como amido parcialmente pré-gelatinizado. Em outras modalidades, a formulação compreende lactose.

Em algumas modalidades, a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto da fórmula I.

Em algumas modalidades, a formulação está contida dentro de uma cápsula ou comprimido. Em algumas tais modalidades, a massa total do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes na cápsula varia de 25 mg a 500 mg.

Em algumas modalidades, a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 10% a 50% em peso com base no peso total da formulação. Em algumas tais modalidades, a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quan- tidade que varia de 20% a 45% em peso com base no peso total da formula- ção. Em algumas tais modalidades, a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 30% a 40% em peso com base no peso total da formulação. Em algumas modalidades, a celulose empregada na formulação é celulose microcristalina.

Em algumas modalidades, a formulação compreende a celulose em uma quantidade que varia de 10% a 70% em peso com base no peso total da formulação. Em algumas tais modalidades, a formulação compreen- de a celulose em uma quantidade que varia de 20% a 50% em peso com base no peso total da formulação, e a formulação compreende crospovidona em uma quantidade que varia de 2% a 6% em peso com base no peso total da formulação.

Em algumas modalidades, a formulação compreende o amido em uma quantidade que varia de 10% a 40% em peso com base no peso total da formulação, e o amido é amido parcialmente pré-gelatinizado.

Em algumas modalidades, a formulação compreende o dióxido de silício em uma quantidade que varia de 0,3% a 2% em peso com base no peso total da formulação.

Em algumas modalidades, a formulação compreende o esteara- to de magnésio em uma quantidade que varia de 0,1% a 2% em peso com base no peso total da formulação.

Em algumas modalidades, a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 30% a 40% em peso com base no peso total da formulação; o dióxido de silício em uma quantidade que varia de 0,3% a 2% em peso com base no peso total da for- mulação, a celulose em uma quantidade que varia de 25% a 40% do peso total da formulação, estearato de magnésio em uma quantidade que varia de 0,1% a 2% em peso com base no peso total da formulação, e a crospovido- na em uma quantidade que varia de 2% a 4% em peso com base no peso total da formulação.

Em algumas modalidades, a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 50% a 80% em peso com base no peso total da formulação; o dióxido de silício em uma quantidade que varia de 0,3% a 2% em peso com base no peso total da for- mulação, a celulose em uma quantidade que varia de 0% a 50% do peso total da formulação, estearato de magnésio em uma quantidade que varia de 0,1% a 2% em peso com base no peso total da formulação, e o amido em uma quantidade que varia de 10% a 40% em peso com base no peso total da formulação.

A invenção da mesma forma fornece recipientes de embalagem farmacêutica. Em uma modalidade, um recipiente de embalagem inclui um vaso de armazenamento que compreende duas ou mais cápsulas ou com- primidos, as cápsulas ou comprimidos que compreendem a formulação far- macêutica de quaisquer das modalidades. Em algumas tais modalidades, o vaso de armazenamento compreende polietileno de alta densidade. Em al- gumas tais modalidades, o vaso de armazenamento inclui um algodão ou bobina de raiom, e em algumas modalidades inclui um selo de indução de calor. Em outra modalidade, a invenção fornece um recipiente de embala- gem farmacêutica que inclui um pacote blister, o pacote blister que compre- ende pelo menos uma cápsula ou comprimido que inclui uma formulação farmacêutica de quaisquer das modalidades.

A invenção da mesma forma fornece para revestimento de um comprimido da presente invenção com uma substância selecionada a partir do grupo que consiste em açúcar, polímero de celulose e polímero de poli- metacrilato. Em algumas modalidades isto pode da mesma forma incluir o revestimento do comprimido com gelatina ou encapsulação do comprimido dentro de uma envoltura de gelatina.

A invenção da mesma forma fornece coloração de um comprimi- do ou cápsula da presente invenção com um agente corante farmaceutica- mente aceitável ou opacificador.

Em um aspecto, a invenção fornece um método para produzir uma formulação farmacêutica. O método inclui: (a) misturar uma primeira mistura para fornecer uma primeira mistura combinada, a primeira mistura compreendendo: (i) um composto da fórmula I, um tautômero do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, ou uma mistura destes, e (ii) pelo menos um ingredi- ente selecionado a partir do grupo que consiste em pelo menos um ingredi- ente selecionado a partir do grupo que consiste em celulose; lactose, amido, ou uma mistura destes; povidona; dióxido de silício ou talco; um lubrificante farmaceuticamente aceitável; e um ingrediente selecionado de crospovidona, croscarmelose sódica; ou glicolato de amido de sódio. Em algumas tais mo- dalidades, o composto da fórmula I é misturado com (i) celulose; (ii) dióxido de silício; e (iii) um ingrediente selecionado de crospovidona, amido, ou lac- tose. O método pode também incluir (b) misturar ácido esteárico, um sal de ácido esteárico, ou uma mistura destes com a primeira mistura combinada para fornecer uma segunda mistura combinada, e/ou (c) formar pelo menos uma cápsula ou pelo menos um comprimido da segunda mistura combinada.

Em outro aspecto, a invenção fornece um método para produzir uma formulação farmacêutica. O método inclui: (a) misturar uma mistura de ingredientes para fornecer uma primeira mistura combinada. A primeira mis- tura combinada inclui: i) um composto da fórmula I, um tautômero do com- posto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto, um sal farmaceuti- camente aceitável do tautômero, ou uma mistura destes, (ii) pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo que consiste em celulose; amido; lactose; e povidona; (iii) pelo menos um ingrediente selecionado consistindo em crospovidona; croscarmelose sódica; e glicolato de amido de sódio; um líquido de granulação selecionado a partir do grupo que consiste em ácido aquoso; álcool; álcool aquoso, ou uma mistura de qualquer dois ou mais destes. O método da mesma forma inclui (b) remover o líquido de granula- ção. O método também inclui (c) produzir uma segunda mistura combinada combinando-se a primeira mistura combinada com pelo menos um ingredi- ente adicional selecionado a partir do grupo que consiste em: (i) crospovido- na, croscarmelose sódica, ou glicolato de amido de sódio; (ii) ácido esteárico ou um sal de ácido esteárico; e (iii) dióxido de silício ou talco. O método po- de incluir da mesma forma (d) formar pelo menos uma cápsula ou pelo me- nos um comprimido da segunda mistura combinada.

A invenção da mesma forma fornece métodos para produzir for- mulação farmacêutica, em que a formulação farmacêutica é fabricada em- pregando-se pelo menos um mecanismo selecionado a partir do grupo que consiste em (i) um granulador de leito fluidizado equipado com um spray de base, um spray de topo, ou um mecanismo em spray tangencial; (ii) um gra- nulador de alto cisalhamento; (iii) um granulador de alto cisalhamento; (iv) um compactador de cilindro; e (v) uma prensa de comprimido.

Em algumas modalidades do método, a massa total do compos- to da fórmula I, do tautômero do composto, do sal farmaceuticamente acei- tável do composto, do sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, ou da mistura destes na cápsula ou comprimido varia de 25 mg a 500 mg.

Em algumas modalidades do método, a segunda mistura combi- nada compreende um sal de ácido láctico do composto da fórmula I. Em ou- tras modalidades, a segundo mistura combinada compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 10% a 50% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada.

Em algumas modalidades do método para produzir uma formu- lação farmacêutica, a celulose é celulose microcristalina. Em algumas moda- lidades, o amido é amido pré-gelatinizado.

Em alguns métodos, a segunda mistura combinada compreende a celulose em uma quantidade que varia de 10% a 70% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada. Em algumas tais modalidades, a segunda mistura combinada compreende a celulose em uma quantidade que varia de 20% a 50% em peso com base no peso total da segunda mistu- ra combinada, e a segunda mistura combinada compreende crospovidona em uma quantidade que varia de 2% a 6% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada.

Em alguns métodos, a segunda mistura combinada compreende o amido em uma quantidade que varia de 20% a 40% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada, e o amido é amido parcialmente pré-gelatinizado.

Em alguns métodos, a segunda mistura combinada compreende o dióxido de silício em uma quantidade que varia de 0,3% a 2% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada.

Em algumas modalidades do método para produzir uma formu- lação farmacêutica, a segunda mistura combinada compreende o estearato de magnésio em uma quantidade que varia de 0,1% a 2% em peso com ba- se no peso total da segunda mistura combinada.

Em alguns métodos, a segunda mistura combinada compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 50% a 80% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada, em uma quantidade que varia de 55% a 75% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada, ou em uma quantidade que varia de 60% a 70% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada.

Em alguns tais métodos, o dióxido de silício está presente em uma quantidade que varia de 0,3% a 2% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada. Em outros tais métodos a celulose está presen- te em uma quantidade que varia de 20% a 45% do peso total da segunda mistura combinada. Em ainda outros tais métodos, o estearato de magnésio está presente em uma quantidade que varia de 0,1% a 2% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada. Em outros tais métodos, a segunda mistura combinada também inclui crospovidona em uma quanti- dade que varia de 2% a 6% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada. Em outras tais modalidades dos métodos, a segunda mistura combinada compreende dióxido de silício em uma quantidade que varia de 0,5% a 2% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada, a celulose em uma quantidade que varia de 20% a 45% do peso total da segunda mistura combinada, o estearato de magnésio em uma quantidade que varia de 0,5% a 2% em peso com base no peso total da se- gunda mistura combinada, e a crospovidona em uma quantidade que varia de 2% a 4% em peso com base no peso total da segunda mistura combina- da.

Em alguns aspectos, a invenção fornece um método para tratar o câncer e/ou inibir angiogênese em um indivíduo. Os métodos incluem ad- ministrar a formulação de acordo com qualquer das modalidades aqui ao indivíduo. Em algumas tais modalidades, a formulação compreende uma cápsula. Em outras tais modalidades, a formulação compreende um com- primido.

Em algumas modalidades do método para tratar o câncer e/ou inibir angiogênese em um indivíduo, a formulação é administrada em uma quantidade suficiente para fornecer uma Cmáx de cerca de 20 a 4000 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma do indivíduo ou uma Cmáx de cerca de 40 a 8000 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do compos- to, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo.

Em algumas modalidades do método para tratar o câncer e/ou inibir angiogênese em um indivíduo, a formulação é administrada em uma quantidade suficiente para fornecer cerca de 10 a 2.000 ng/mL do composto de fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do compos- to, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma do indivíduo 24 horas depois da administração ou cerca de 20 a 4.000 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo 24 horas depois da administração.

Em algumas modalidades do método para tratar o câncer e/ou inibir angiogênese em um indivíduo, a formulação é administrada em uma quantidade suficiente para fornecer uma AUC de cerca de 500 a 60.000 ng*h/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistu- ra destes no plasma do indivíduo ou cerca de 750 a 120.000 ng*h/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo.

Em algumas modalidades do método para tratar o câncer e/ou inibir angiogênese em um indivíduo, é administrada a formulação uma vez, duas vezes, três vezes, ou quatro vezes diariamente.

Em algumas modalidades do método para tratar o câncer e/ou inibir angiogênese em um indivíduo, a quantidade do composto da fórmula I, o tautômero do composto, o sal de ácido láctico do composto, o sal de ácido láctico do tautômero, ou a mistura destes administrada ao indivíduo varia de 0,25 a 30 mg/kg de peso corporal do indivíduo.

Em algumas modalidades do método para tratar o câncer e/ou inibir angiogênese em um indivíduo, o câncer a ser tratado é selecionado dentre câncer de próstata, colorretal, mama, mieloma múltiplo, pancreático, carcinoma de célula pequena, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mie- Iogenosa crônica, doença mieloproliferativa, pulmonar de célula não peque- na, pulmonar de célula pequena, leucemia linfóide crônica, sarcoma, mela- noma, linfoma, tiróide, neuroendócrino, célula renal, gástrico, estromal gas- trointestinal, glioma, cérebro ou de bexiga. Em algumas modalidades, o cân- cer tem metástase.

Em algumas modalidades do método para tratar o câncer e/ou inibir angiogênese em um indivíduo, o método também inclui administrar a formulação como parte de um ciclo de tratamento, em que o ciclo de trata- mento compreende administrar a formulação diariamente durante 7, 14, 21, ou 28 dias, seguido por 7 ou 14 dias sem administração da formulação. Em algumas tais modalidades, o ciclo de tratamento compreende administrar a quantidade do composto diariamente durante 7 dias, seguido por 7 dias sem administração do composto. Em algumas tais modalidades, o ciclo de trata- mento é repetido uma ou mais vezes.

Outros objetos, características e vantagens da invenção ficarão evidentes a partir dos desenhos e da seguinte descrição detalhada.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Fig. 1 é uma característica padrão de XRPD de Forma A.

Fig. 2 é um esquema que mostra várias etapas empregadas na fabricação de formulações em cápsula.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece formulações de compostos de qui- nolinona. Tais formulações podem ser empregadas para antagonizar tirosina cinases do receptor, e, mais particularmente, inibir PDGFRa e PDGFRp, bFGF e/ou função de VEGF-RTK. Tais formulações podem da mesma forma ser empregadas para inibir outras tirosina cinases e várias serina/treonina cinases. As formulações são úteis, por exemplo, no tratamento de pacientes com câncer e/ou uma necessidade quanto a um inibidor de VEGF-RTK. As formulações podem da mesma forma ser empregadas para tratar o indivíduo com uma necessidade de um inibidor de angiogênese.

As seguintes abreviações e definições são empregadas ao longo deste pedido de patente:

"AUC" é uma abreviação que refere-se à área sob a curva em um gráfico da concentração de um composto no plasma sangüíneo com o passar do tempo.

"API" é uma abreviação que representa ingrediente farmacêutico ativo.

"bFGF" é uma abreviação que representa o fator de crescimento de fibroblasto básico.

"bFGFR", da mesma forma chamado FGFR1, é uma abreviação que representa uma tirosina cinase que interage com o fator de crescimento de fibroblasto FG F.

"Cmáx" é uma abreviação que refere-se à concentração máxima de um composto no plasma, tecido ou sangue de um indivíduo ao qual o composto foi administrado. Cmáx ocorre tipicamente dentro de várias horas de administração de um composto a um indivíduo.

"DVS" é uma abreviação que refere-se a absorção de vapor di- nâmico.

"HDPE" é uma abreviação que refere-se ao polietileno de alta densidade.

"LLOQ" é uma abreviação que refere-se ao limite inferior de quantificação.

"PDGF" é uma abreviação que representa fator de crescimento derivado de plaquetas. PDGF interage com PDGFRa e PDGFRp de tirosina cinases.

"PIB" é uma abreviação que representa formulação em pó em frasco.

"RH" é uma abreviação que representa umidade relativa.

"RTK" é uma abreviação que representa tirosina cinase de re- ceptor.

"VEGF" é uma abreviação que representa fator de crescimento endotelial vascular.

"VEGF-RTK" é uma abreviação que representa tirosina cinase do receptor de fator de crescimento endotelial vascular.

"XRPD" é uma abreviação que representa difração de pó de rai-

os X.

Um "sal farmaceuticamente aceitável" inclui um sal com uma base inorgânica, base orgânica, ácido inorgânico, ácido orgânico, ou amino- ácido básico ou ácido. Como sais de bases inorgânicas, a invenção inclui, por exemplo, metais de álcali tal como sódio ou potássio; metais alcalinos- terrosos tais como cálcio e magnésio ou alumínio; e amônia. Como sais de bases orgânicas, a invenção inclui, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina. Como sais de ácidos inorgânicos, a presente invenção inclui, por exemplo, ácido clorídrico, ácido borídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Como sais de ácidos orgânicos, a presente invenção inclui, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossul- fônico, ácido benzenossulfônico e ácido p-toluenossulfônico. Como sais de aminoácidos básicos, a presente invenção inclui, por exemplo, arginina, Iisi- na e omitina. Aminoácidos ácidos incluem, por exemplo, ácido aspártico e ácido glutâmico.

O termo "indivíduo" quando aqui empregado refere-se a qual- quer animal que pode experimentar os efeitos benéficos dos métodos da invenção. Desse modo, um composto da fórmula I, sais farmaceuticamente aceitáveis destes, tautômeros destes, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de um tautômero podem ser administrados a qualquer animal que pode experimentar os efeitos benéficos do composto de acordo com os métodos de tratamento de câncer fornecidos pela invenção. Preferivelmente, o animal é um mamífero, e em particular um ser humano, embora a invenção não es- teja destinada a ser desse modo limitada. Exemplos de outros animais ade- quados incluem, mas não estão limitados a, ratos, camundongos, macacos, cachorros, gatos, gado, cavalos, porcos, ovelha, e similares.

"Tratamento" dentro do contexto da presente invenção indica um alívio de sintomas associados com um distúrbio ou doença, ou pausa de ou- tro progresso ou piora desses sintomas, ou prevenção ou profilaxia da doen- ça ou distúrbio. Por exemplo, dentro do contexto de câncer, o tratamento bem-sucedido pode incluir um alívio de sintomas ou pausa do progresso da doença, visto que medido por uma redução na taxa de crescimento de um tumor, uma pausa no crescimento do tumor, uma redução no tamanho de um tumor, enfraquecimento parcial ou completo do câncer, ou taxa de so- brevivência aumentada ou benefício clínico.

Em um aspecto, a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica que compreende um composto da fórmula I, um tautômero do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto, um sal farma- ceuticamente aceitável do tautômero, ou uma mistura destes, pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo que consiste em (i) celulose; (ii) lactose, amido, ou uma mistura destes; (iii) povidona; (iv) dióxi- do de silício ou talco; (v) um lubrificante farmaceuticamente aceitável; e (vi) um ingrediente selecionado de crospovidona, croscarmelose sódica; ou gli- colato de amido de sódio. Em outras modalidades, a formulação farmacêuti- ca inclui pelo menos dois, três ou quatro ingredientes selecionados de (i) celulose; (ii) lactose, amido, ou uma mistura destes; (iii) povidona; (iv) dióxi- do de silício ou talco; (v) um lubrificante farmaceuticamente aceitável; e (vi) um ingrediente selecionado de crospovidona, croscarmelose sódica; ou gli- colato de amido de sódio.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica que compreende um composto da fórmula I, um tautômero do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto, um sal farma- ceuticamente aceitável do tautômero, ou uma mistura destes; e pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo que consiste em celulose, po- vidona, dióxido de silício, talco, e um lubrificante farmaceuticamente aceitá- vel; e pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo que consiste em lactose, amido, crospovidona, croscarmelose sódica e glicolato de amido de sódio.

A formulação pode compreender um lubrificante farmaceutica- mente aceitável que reduz a viscosidade de pós em partes de metal das máquinas de comprimido e preenchimento de cápsula. Tais lubrificantes são bem-conhecidos na técnica e incluem um ácido graxo de C16-22, um sal de um ácido graxo de C16-22, um éster de ácido graxo de C16-22, um sal de um éster de ácido graxo de C16-22; um polietileno glicol que tem um peso mole- cular médio de 6.000 a 10.000, e misturas de qualquer dois ou mais destes. Em algumas modalidades, o lubrificante farmaceuticamente aceitável é ácido esteárico, sais destes, ésteres destes, sais dos ésteres ou misturas destes. Por exemplo, a formulação pode incluir estearato de magnésio, estearato de sódio, estearato de cálcio, estearato de zinco, monoestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, beenato de glicerila, ou fumarato de estearila de sódio. Como será entendido por aqueles versado na técnica, ácido esteá- rico, seus sais, ésteres, e sais de ésteres incluem misturas de ácidos graxos de C-16 e C18, e estas misturas estão dentro do escopo da invenção.

A formulação pode compreender, consistir essencialmente, ou consistir: no composto da fórmula I, no tautômero do composto, no sal far- maceuticamente aceitável do composto, no sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, ou na mistura destes e (i) celulose; (ii) dióxido de silício; (iii) ácido esteárico, um sal de ácido esteárico, ou uma mistura destes; e (iv) pelo menos ingrediente selecionado de crospovidona, amido, lactose, croscarme- lose sódica ou glicolato de amido de sódio. Em algumas modalidades, as formulações incluem (i) celulose microcristalina; (ii) dióxido de silício; (iii) es- tearato de magnésio; (iv) pelo menos um ingrediente selecionado de crospo- vidona, amido parcialmente pré-gelatinizado e lactose.

A formulação pode incluir o sal de ácido láctico do composto da fórmula I. Em algumas modalidades específicas, o sal de ácido láctico é uma forma cristalina anidrosa tal como Forma A que é descrita e caracterizada em mais detalhes na seção de Exemplos deste documento.

A formulação pode estar contida dentro de uma cápsula ou comprimido. Em algumas tais modalidades, a massa total do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes na cápsula ou comprimido varia de 25 mg a 500 mg. Cápsulas que podem ser empregadas incluem, por exemplo, cápsulas de gelatina de tamanho N9 0 opacas bran- cas tal como CS disponíveis de Capsugel ou cápsulas de HPMC disponíveis de Quali-V e Shinogi.

Em algumas modalidades, a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 10% a 50% em peso com base no peso total da formulação. Em algumas tais modalidades, a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quan- tidade que varia de 20% a 45% em peso com base no peso total da formula- ção. Em outras tais modalidades, a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 30% a 40% em peso com base no peso total da formulação.

Em algumas modalidades, a celulose empregada na formulação é celulose microcristalina. Em outras modalidades, a celulose empregada é celulose microcristalina silicificada, carboximetil celulose sódica ou hidroxi- propil celulose.

Em algumas modalidades, a formulação compreende celulose em uma quantidade que varia de 10% a 70% em peso com base no peso total da formulação. Em algumas tais modalidades, a formulação compreen- de a celulose em uma quantidade que varia de 20% a 50% em peso com base no peso total da formulação, e a formulação compreende crospovidona em uma quantidade que varia de 2% a 6% em peso com base no peso total da formulação. Em algumas modalidades, a formulação compreende a celu- lose em uma quantidade que varia de 20% a 45% em peso com base no peso total da formulação, e a formulação compreende amido ou Iactose em uma quantidade que varia de 10% a 40% em peso com base no peso total da formulação.

Em algumas modalidades, a formulação compreende amido em uma quantidade que varia de 10% a 40% em peso com base no peso total da formulação, e o amido é amido parcialmente pré-gelatinizado.

As formulações podem compreender dióxido de silício em uma quantidade que varia de 0,3% a 2% em peso com base no peso total da for- mulação. Em algumas modalidades, o dióxido de silício está presente em quantidades que variam de 0,2% a 5%, de 0,4% a 4%, de 0,5% a 2%, de 0,75% a 1,5%, ou ae 0,8% a 1,2% em peso com base no peso total da for- mulação. Em algumas modalidades, o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 1% em peso com base no peso total da formu- lação. Em outras modalidades, o dióxido de silício pode ser substituído por dióxido de silício coloidal, silicato de magnésio, trissilicato de magnésio, ou talco nas mesmas ou similares porcentagens em peso.

As formulações podem compreender estearato de magnésio em uma quantidade que varia de 0,1% a 2% em peso com base no peso total da formulação. Em algumas modalidades, o estearato está presente em quanti- dades que variam de 0,2% a 5%, de 0,4% a 4%, de 0,5% a 2%, de 0,75% a 1,5%, ou de 0,8% a 1,2% em peso com base no peso total da formulação. Em algumas modalidades, o estearato está presente em uma quantidade de cerca de 1% em peso com base no peso total da formulação. Em outras mo- dalidades, o estearato de magnésio pode ser substituído por ácido esteárico, sais destes, misturas destes, e/ou outros lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis nas mesmas ou similares porcentagens em peso. Em algumas formulações, a formulação compreende, consiste essencialmente, ou consiste no sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 30% a 40% em peso com base no peso total da formulação; no dióxido de silício em uma quantidade que varia de 0,3% a 2% em peso com base no peso total da formulação, na celulose em uma quanti- dade que varia de 25% a 40% do peso da formulação total, no estearato de magnésio em uma quantidade que varia de 0,1% a 2% em peso com base no peso total da formulação, e na crospovidona em uma quantidade que va- ria de 2% a 4% em peso com base no peso total da formulação.

Em outras formulações tais como formulações de dose alta (por exemplo 200-500 mg ou mais API), a composição compreende o sal de áci- do láctico do composto da fórmula I em uma quantidade que varia de 50% a 80% em peso com base no peso total da formulação, de 55% a 75% em pe- so com base no peso total da formulação, ou de 60% a 70% em peso com base no peso total da formulação.

Em algumas formulações, a composição compreende o sal de ácido láctico do composto da fórmula i em uma quantidade que varia de 50% a 80% em peso com base no peso total da formulação; o dióxido de silício em uma quantidade que varia de 0,3% a 2% em peso com base no peso total da formulação, a celulose em uma quantidade que varia de 0% a 50% do peso total da formulação, estearato de magnésio em uma quantidade que varia de 0,1% a 2% em peso com base no peso total da formulação, e o a- mido em uma quantidade que varia de 10% a 40% em peso com base no peso total da formulação. Em algumas tais modalidades, a formulação com- preende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 55% a 75% em peso com base no peso total da formulação, a celulose em uma quantidade que varia de 5% a 40% do peso total da formulação, e o amido em uma quantidade que varia de 15% a 30% em peso com base no peso total da formulação. Em outras tais modalidades, a formulação inclui o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 60% a 70% em peso com base no peso total da formulação e a celulose em uma quantidade que varia de 5% a 25% do peso total da formulação. Em algumas formulações, a formulação compreende, consiste essencialmente, ou consiste no sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 50% a 80% em peso com base no peso total da formulação; no dióxido de silício em uma quantidade que varia de 0,3% a 2% em peso com base no peso total da formulação, na celulose em uma quanti- dade que varia de 0% a 50% do peso total da formulação, estearato de magnésio em uma quantidade que varia de 0,1% a 2% em peso com base no peso total da formulação, e na Iactose em uma quantidade que varia de 10% a 40% em peso com base no peso total da formulação. Em algumas tais modalidades, a formulação compreende o sal de ácido láctico do com- posto em uma quantidade que varia de 55% a 75% em peso com base no peso total da formulação e a celulose em uma quantidade que varia de 5% a 40% do peso total da formulação. Em outras tais modalidades, a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que va- ria de 60% a 70% em peso com base no peso total da formulação e a celu- lose em uma quantidade que varia de 5% a 40% do peso total da formula- ção.

Em algumas formulações, a formulação também inclui um antio- xidante, agente de quelação, ácido ascórbico, um açúcar de redução, ou uma mistura de qualquer dois ou mais destes. Antioxidantes adequados para oral e outras formulações incluem ácido ascórbico em, por exemplo, 0,01 a 0,1 % em peso, bissulfito de sódio em, por exemplo, até 0,65 mg/dose unitá- ria, cloridrato de cisteína em, por exemplo, até 16 mg/dose unitária, metioni- na, e metabissulfito de sódio em, por exemplo, 0,01 a 0,1 % em peso. Outros antioxidantes adequados para oral e outras formulações são açúcares de redução que contêm grupos cetona ou aldeído tais como frutose, glicose, arabinose e maltose em, por exemplo, 1 a 55 % em peso. Agentes de quela- ção adequados incluem ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA) e sais des- tes tal como ácido etilenodiaminetetraacética dissódico de cálcio (edetato dissódico de cálcio) e ácido etilenodiaminetetraacético tetrassódico (edetato tetrassódico) em, por exemplo, 0,005 a 0,1 % em peso, e citrato de sódio em, por exemplo, 0,3 a 2 % em peso. Formulações farmacêuticas descritas aqui são estáveis. Por e- xemplo, a quantidade de degradantes do composto da fórmula I em formula- ções da invenção é tipicamente menor que 10% em peso com base no peso total da formulação após armazenamento da formulação durante três meses a 40°C e 75% de umidade ambiente. Em algumas modalidades, a quantida- de de degradantes é menor que 8%, menor que 5%, menor que 4%, menor que 3%, menor que 2% ou até mesmo menor que 1 % em peso com base no peso total da formulação após armazenamento da formulação durante três meses a 40°C e 75% de umidade ambiente.

A invenção da mesma forma fornece recipientes de embalagem farmacêutica. Em uma modalidade, um recipiente de embalagem inclui um vaso de armazenamento que compreende duas ou mais cápsulas ou com- primidos, as cápsulas ou comprimidos compreendendo a formulação farma- cêutica de quaisquer das modalidades aqui. Em algumas tais modalidades uma pluralidade das cápsulas ou comprimidos compreende um formulação farmacêutica de qualquer das modalidades. Em algumas tais modalidades, o vaso de armazenamento compreende polietileno de alta densidade (HDPE).

Em algumas tais modalidades, o vaso de armazenamento inclui uma bobina de algodão ou raiom e em algumas modalidades inclui um selo de indução de calor. Em outras modalidades, o vaso de armazenamento compreende polietileno de alta densidade sem uma bobina de raiom, mas com um selo de indução de calor. Em outras modalidades, a invenção fornece um recipi- ente de embalagem farmacêutica que inclui um pacote blister tal como um pacote blister AI-AI, ou um pacote de cloreto de polivinila (PVC)1 ou um paco- te de cloreto de polivinilideno (PVDC), ou um pacote de Aclar®. O pacote blister compreende pelo menos uma cápsula ou comprimido que inclui uma formulação farmacêutica de quaisquer das modalidades descritas aqui.

Em outros aspectos, a invenção pode fornecer revestimento de um comprimido ou cápsula da presente invenção com um material de reves- timento tal como açúcar, polímero de celulose, polímero de polimetacrilato. Agentes de revestimento de polímero de celulose exemplares incluem mas não são limitados a metilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxietilmetil celulo- se, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose e etilcelulose. Agentes de revestimento de polímero de polimetacrilato adequados incluem mas não são limitados a copolímeros de ácido metacrílico tal como poli(ácido metacrí- lico- metacrilato de metila) e poli(ácido metacrílico-acrilato de etila); copolí- mero de metacrilato de amonio tal como poli(acrilato de etila- metilmetacrilato-cloreto de trimetilamonioetil metacrilato); e poli(acrilato de etila-metacrilato de metila). Outros materiais de revestimento que podem ser empregados incluem aqueles vendidos sob os nomes comerciais Opadri®, Surelease®, Aquacoat®, e Eudragit®. Outro aspecto da invenção pode in- cluir revestimento de um comprimido com gelatina ou encapsulação deum comprimido dentro de uma envoltura de gelatina.

Em outros aspectos, a invenção fornece o material de revesti- mento que contem um agente corante farmaceuticamente aceitável. Em ain- da outro aspecto da invenção, o material de revestimento pode conter um opacificador farmaceuticamente aceitável. Opacificadores adequados podem incluir dióxido de titânio ou talco.

Em um aspecto, a invenção fornece um método para produzir uma formulação farmacêutica. O método inclui: (a) misturar uma primeira mistura para fornecer uma primeira mistura combinada, a primeira mistura compreendendo: (i) um composto da fórmula I, um tautômero do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, ou uma mistura destes, e (ii) pelo menos um ingredi- ente selecionado a partir do grupo que consiste em celulose; lactose, amido, ou uma mistura destes; povidona; dióxido de silício ou talco; um lubrificante farmaceuticamente aceitável; e um ingrediente selecionado de crospovidona, croscarmelose sódica; ou glicolato de amido de sódio. Em algumas tais mo- dalidades, o composto da fórmula I é misturado com (i) celulose; (ii) dióxido de silício; e (iii) um ingrediente selecionado de crospovidona, amido, ou lac- tose. O método pode também incluir (b) misturar ácido esteárico, um sal de ácido esteárico, ou uma mistura destes com a primeira mistura combinada destes com a primeira mistura combinada para fornecer uma segunda mistu- ra combinada, e/ou (c) formar pelo menos uma cápsula ou pelo menos um comprimido da segunda mistura combinada.

Em outro aspecto, a invenção fornece um método para produzir uma formulação farmacêutica. O método inclui: (a) misturar uma mistura de ingredientes para fornecer uma primeira mistura combinada. A primeira mis- tura combinada inclui: i) um composto da fórmula I, um tautômero do com- posto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto, um sal farmaceuti- camente aceitável do tautômero, ou uma mistura destes, (ii) pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo que consiste em celulose; amido; lactose; e povidona; (iii) pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo consistindo em crospovidona; croscarmelose sódica; e glicolato de amido de sódio; um líquido de granulação selecionado a partir do grupo que consiste em ácido aquoso; álcool; álcool aquoso, ou uma mistura de qual- quer dois ou mais destes. Por exemplo, o fluido de granulação do método pode ser água ou ácido clorídrico aquoso. O método também inclui (b) re- mover o líquido de granulação, por exemplo, por secagem. O método tam- bém inclui (c) produzir uma segunda mistura combinada combinando-se a primeira mistura combinada com pelo menos um ingrediente adicional sele- cionado a partir do grupo que consiste em: (i) crospovidona, croscarmelose sódica, ou glicolato de amido de sódio; (ii) ácido esteárico ou um sal de áci- do esteárico; e (iii) dióxido de silício ou talco. Etapas (a), (b) e (c) podem ser realizadas consecutiva ou simultaneamente, ou etapa (c) pode ser realizado antes de etapa (b). O método pode da mesma forma incluir (d) formar pelo menos uma cápsula ou pelo menos um comprimido da segunda mistura combinada.

Métodos de produzir as formações farmacêuticas descritos aqui podem incluir o uso de vários equipamentos bem-conhecidos por aqueles versado na técnica. Equipamento adequado inclui um granulador de leito fluidizado equipado com um spray de base, um spray de topo, ou um meca- nismo em spray tangencial; um granulador de alto cisalhamento; um granu- lador de baixo cisalhamento; um compactador de cilindro; um medidor de tamanho; um carregador de cápsula, e/ou uma prensa de comprimido. Des- se modo, por exemplo, granuladores de leito fluido que podem ser emprega- dos são aqueles disponíveis de Niro Pharma Sistemas tais como os Siroc- co®, Multi-processor®, MP-Micro®, STREA-1®, MP-1 Multi-processor®, bem como granulador de leito fluidizado/secador/revestidor de Glatt; granu- ladores de alto cisalhamento disponíveis de Niro Pharma Systems tais como o Collette Gral®, UltimaGral®, PMA Pharma Matrix®, de Bohle tal como o mini granulador de Bohle, e de Glatt Ar Techniques tal como o Glatt-Powrex Vertical Granulator; granuladores de baixo cisalhamento tais como o mistu- rador/granulador de Hobart e V-Blender; e compactadores de cilindro de Fitzpatrick Chilsonators, os Micro, Mini, e Macro-compactores de Gerteis e o Compactador de Cilindro de Vetor TFC; equipamento de dimensionamento está disponível como o Quadro de Comil, o moinho de Martelo de Fitzpatrick Chilsonators, e um oscilador disponível de vários vendedores; carregadores de cápsula de MG2 (MG), Bosch (GKF), e IMA (Zanasi); e/ou uma imprensa de comprimido tal como aquela de Manesty, Fette, e Courtoy.

Em algumas modalidades, a segunda mistura combinada com- preende um sal de ácido láctico do composto da fórmula I. Em outras moda- lidades, a segunda mistura combinada compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 10% a 50% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada, em uma quantidade que varia de 20% a 45% em peso com base no peso total da segunda mistura combi- nada, ou em uma quantidade que varia de 30% a 40% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada.

Em alguns métodos, a segunda mistura combinada compreende a celulose em uma quantidade que varia de 10% a 70% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada. Em algumas tais modalidades, a segunda mistura combinada compreende a celulose em uma quantidade que varia de 20% a 50% em peso com base no peso total da segunda mistu- ra combinada, e a segunda mistura combinada compreende crospovidona em uma quantidade que varia de 2% a 6% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada. Em algumas modalidades, a segunda mistu- ra combinada compreende a celulose em uma quantidade que varia de 20% a 50% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada, e a segunda mistura combinada compreende amido ou Iactose em uma quanti- dade que varia de 10% a 40% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada.

Em alguns métodos, a segunda mistura combinada compreende o dióxido de silício em uma quantidade que varia de 0,3% a 2% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada. Em outras modali- dades, o dióxido de silício está presente em quantidades que variam de 0,2% a 5%, de 0,4% a 4%, de 0,5% a 2%, de 0,75% a 1,25%, ou de 0,8% a 1,2% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada. Em algumas modalidades, o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 1% em peso, com base no peso total da segunda mistura com- binada.

Em alguns métodos, a segunda mistura combinada compreende um sal de ácido esteárico tal como estearato de magnésio. Por exemplo, em alguns métodos, estearato de magnésio está presente em uma quantidade que varia de 0,1% a 2% em peso com base no peso total da segunda mistu- ra combinada. Em outras modalidades, o estearato está presente em quanti- dades que variam de 0,2% a 5%, de 0,4% a 4%, de 0,5% a 1,5%, de 0,75% a 1,25%, ou de 0,8% a 1,2% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada. Em algumas modalidades, o estearato está presente em uma quantidade de cerca de 1% ou 1% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada.

Em alguns tais métodos, o dióxido de silício está presente em uma quantidade que varia de 0,3% a 2% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada. Em outros tais métodos, a celulose está pre- sente em uma quantidade que varia de 20% a 45% do peso total da segunda mistura combinada. Em ainda outros tais métodos, o estearato de magnésio está presente em uma quantidade que varia de 0,1% a 2% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada. Em outros tais métodos, a segunda mistura combinada também inclui crospovidona em uma quanti- dade que varia de 2% a 6% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada. Em outras tais modalidades dos métodos, a segunda mistura combinada compreende dióxido de silício em uma quantidade que varia de 0,5% a 2% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada, a celulose em uma quantidade que varia de 20% a 45% do peso total da segunda mistura combinada, o estearato de magnésio em uma quantidade que varia de 0,5% a 2% em peso com base no peso total da se- gunda mistura combinada, e a crospovidona em uma quantidade que varia de 2% a 4% em peso com base no peso total da segunda mistura combina- da.

A invenção da mesma forma fornece um método para tratar o câncer e/ou inibir angiogênese em um indivíduo. Os métodos incluem admi- nistrar a formulação de acordo com quaisquer das modalidades ao indivíduo. Em algumas tais modalidades, a formulação compreende uma cápsula ou comprimido. Indivíduos adequados incluem mamíferos tais como ratos, ca- mundongos, macacos e outros primatas, cachorros, gatos, gado, cavalos, porcos, ovelha e similares. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano, e em algumas tais modalidades é um paciente com câncer huma- no. Em algumas modalidades, a formulação é liberada oralmente como uma cápsula ou comprimido a um paciente tal como um paciente com câncer humano.

A formulação pode ser administrada em uma quantidade sufici- ente para fornecer uma Cmáx de cerca de 20 a 4000 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma do in- divíduo ou uma Cmáx de cerca de 40 a 8000 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo. Em algumas modalidades, a quantidade administrada é suficiente para fornecer uma Cmáx de cerca de 35 a 2000 ng/mL no plasma do indivíduo ou uma Cmáx de cerca de 70 a 4000 ng/mL no sangue do indivíduo, uma Cmáx de cerca de 50 a 500 ng/mL no plasma do indivíduo ou uma Cmáx de cerca de 100 a 1000 ng/mL no sangue do indivíduo, uma CmáX de cerca de 50 a 250 ng/mL no plasma do indivíduo ou uma Cmáx de cerca de 100 a 500 ng/mL no sangue do indivíduo, uma CmáX de cerca de 75 a 150 ng/mL no plasma do indivíduo ou uma Cmáx de cerca de 150 a 300 ng/mL no sangue do indivíduo, uma Cmáx de cerca de 100 a 2000 ng/mL no plasma do indivíduo ou uma Cmáx de cerca de 200 a 4000 ng/mL no sangue do indivíduo, ou uma Cmáx de 100 a 1000 ng/mL no plasma do indivíduo ou uma CmáX de cerca de 200 a 2000 ng/mL no sangue do indivíduo.

A formulação pode da mesma forma ser administrada em uma quantidade suficiente para fornecer 10 a 2.000 ng/mL do composto de fór- mula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma do indiví- duo 24 horas depois da administração ou cerca de 20 a 4.000 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo 24 horas depois da administração. Em algumas modali- dades, a quantidade administrada é suficiente para fornecer cerca de 20 a 1.000 ng/mL no plasma do indivíduo 24 horas depois da administração ou cerca de 40 a 2.000 ng/mL no sangue do indivíduo 24 horas depois da ad- ministração, cerca de 40 a 500 ng/mL no plasma do indivíduo 24 horas de- pois da administração ou cerca de 80 a 1.000 ng/mL no sangue do indivíduo 24 horas depois de administração, ou cerca de 40 a 250 ng/mL no plasma do indivíduo 24 horas depois da administração ou cerca de 80 a 500 ng/mL no sangue do indivíduo 24 horas depois da administração.

A formulação pode ainda da mesma forma ser administrada em uma quantidade suficiente para fornecer uma AUC de cerca de 500 a 60.000 ng*h/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistu- ra destes no plasma do indivíduo ou cerca de 750 a 120.000 ng*h/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo. Em outras tais modalidades, a quantidade administrada é suficiente para fornecer uma AUC de cerca de 1.000 a 30.000 ng*h/ml no plasma do indivíduo ou cerca de 1.500 a 60.000 ng*h/ml no sangue do indi- víduo. Em outras tais modalidades, a AUC é cerca de 2.000 a 15.000 ng*h/mL no plasma do indivíduo ou cerca de 3.000 a 30.000 ng*h/ml no san- gue do indivíduo.

As formulações da invenção podem ser em uma cápsula ou comprimido suficiente para fornecer pelo menos um dentre

(a) uma Cmáx de cerca de 20 a 4000 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma de um indivíduo ou uma Cmáx de cerca de 40 a 8000 ng/mL do composto da fórmula I, do tautô- mero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido lác- tico do tautômero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo depois da administração ao indivíduo,

(b) cerca de 10 a 2.000 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma de um indivíduo 24 horas depois da administração ou cerca de 20 a 4.000 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo 24 horas depois da administração ao indivíduo, ou (c) uma AUC de cerca de 500 a 60.000 ng*h/ml_ do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma de um indivíduo ou cerca de 750 a 120.000 ng*h/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo depois da adminis- tração ao indivíduo.

As formulações podem da mesma forma ser em uma cápsula ou comprimido suficiente para fornecer pelo menos um dentre

(a) uma Cmáx de cerca de 50 a 500 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido

láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma do indivíduo ou uma Cmáx de cerca de 100 a 1000 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo depois da adminis- tração,

(b) cerca de 20 a 1.000 ng/mL do composto de fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma do indivíduo 24 horas depois da administração ou cerca de 40 a 2.000 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo 24 horas depois da administração, ou

(c) uma AUC de cerca de 1.000 a 30.000 ng*h/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma do indivíduo ou cerca de 1.500 a 60.000 ng*h/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo depois da adminis- tração.

As formulações podem ainda também ser em uma cápsula ou comprimido suficiente para fornecer pelo menos um dentre (a) uma Cmáx de cerca de 50 a 250 ng/mL do composto da fórmula I, do tau- tômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma do indivíduo ou uma Cmáx de cerca de 100 a 500 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo depois da adminis- tração,

(b) cerca de 40 a 500 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma do indivíduo 24 horas depois da administração ou cerca de 80 a 1.000 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo 24 horas depois da administração, ou

(c) uma AUC de cerca de 2.000 a 15.000 ng*h/ml do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma do indivíduo ou cerca de 3.000 a 30.000 ng*h/ml do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo depois da adminis- tração.

As formulações podem ainda da mesma forma ser em uma cáp- sula ou comprimido suficiente para fornecer pelo menos um dentre (a) uma CmáX de cerca de 75 a 150 ng/mL do composto da fórmula I, do tau- tômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma do indivíduo ou uma Cmáx de cerca de 150 a 300 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo depois da adminis- tração, ou

(b) cerca de 40 a 250 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma do indivíduo 24 horas depois da administração ou cerca de 80 a 500 ng/mL do composto da fórmula I1 do tau- tômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo 24 horas depois da administração.

Em algumas modalidades, cada dose unitária da formulação é suficiente para fornecer uma CmáX de cerca de 100 a 2000 ng/mL do com- posto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma do indivíduo ou uma CmáX de cerca de 200 a 4000 ng/mL do compos- to da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do com- posto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo; ou uma CmáX de 100 a 1000 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma do indivíduo ou uma CmáX de cerca de 200 a 2000 ng/mL do composto no sangue do indiví- duo depois da administração.

Em algumas modalidades do método para tratar câncer e/ou ini- bir angiogênese em um indivíduo, a formulação é administrada uma vez, duas vezes, três vezes, ou quatro vezes por dia.

A quantidade do composto da fórmula I, do tautômero do com- posto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautô- mero, ou da mistura destes administrada ao indivíduo pode variar de 0,25 a 30 mg/kg de peso corporal do indivíduo. Em outras modalidades, a quanti- dade administrada ao indivíduo pode variar de cerca de 25 a 1500 mg/indivíduo por dia, de cerca de 100 a 1000 mg/indivíduo por dia, ou de cerca de 200 a 500 mg/indivíduo por dia

Em algumas modalidades do método para tratar câncer e/ou ini- bir angiogênese em um indivíduo, o câncer a ser tratado é selecionado de câncer de próstata, colorretal, de mama, mieloma múltiplo, pancreático, car- cinoma de célula pequena, leucemia de mielogenosa aguda, leucemia mie- logenosa crônica, doença mieloproliferativa, de pulmão de célula não pe- quena, de pulmão de célula pequena, leucemia linfóide crônica, sarcoma, melanoma, linfoma, tiróide, neuroendócrino, de célula renal, gástrico, estro- mal gastrointestinal, glioma, cerebral, mieloma múltiplo refratário, ou de be- xiga. Em algumas modalidades, o câncer tem mestátase.

Em algumas modalidades do método para tratar câncer e/ou ini- bir angiogênese em um indivíduo, o método também inclui administrar a for- mulação como parte de um ciclo de tratamento, em que o ciclo de tratamen- to compreende administrar a formulação diariamente durante 7, 14, 21, ou 28 dias, seguido por 7 ou 14 dias sem administração da formulação. Em al- gumas tais modalidades, o ciclo de tratamento compreende administrar a quantidade do composto diariamente durante 7 dias, seguido por 7 dias sem administração do composto. Em algumas tais modalidades, o ciclo de trata- mento é repetido uma ou mais vezes.

Ingredientes além daqueles descritos aqui podem ser incluídos nas formulações da presente invenção. Tais ingredientes adicionais ou alter- nativos são descritos, por exemplo, em "Remington's Pahrmaceutical Scien- ces" Mack. Pub. Co., New Jersei (1991), que está incorporado aqui por refe- rência. Tais ingredientes adicionais ou alternativos incluem, porém não são limitados a: metilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxietilmetil celulose, hidro- xipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, etilcelulose, lauril sulfato de só- dio, cab-o-sila, Avicel PH, poli(acrilato de etila-metacrilato de metila), copolí- meros de ácido metacrílico tais como porém não limitados a poli(ácido meta- crílico-metacrilato de metila) e poli(ácido metacrílico-metacrilato de etila), e copolímeros de aminometacrilato tal como porém não limitado a poli(acrilato de etila-metilmetacrilato-cloreto de metacrilado de trimetilamonioetila).

As formulações da invenção podem ser designadas ser de ação curta, de liberação rápida, de ação longa, e de liberação prolongada. Desse modo, as formulações farmacêuticas podem da mesma forma ser formula- das para liberação controlada ou para liberação lenta.

Uma dose terapeuticamente eficaz se refere àquela quantidade do composto que resulta na melhora de sintomas. Dosagens específicas podem ser ajustadas dependendo das condições de doença, da idade, peso corporal, condições de saúde geral, sexo, dieta do indivíduo, intervalos de dose, rotinas de administração, taxa de excreção e combinações de fárma- cos. Quaisquer das formas de dosagem anteriores contendo quantidades eficazes estão bem dentro dos limites de experimentação de rotina e, portan- to, bem-incluído no escopo da presente invenção. Uma dose terapeutica- mente eficaz pode variar dependendo da rotina de administração e forma de dosagem. O composto preferido ou compostos da presente invenção é uma formulação que exibe um índice terapêutico alto. O índice terapêutico é a relação de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos que podem ser expres- sos como a relação entre LD50 e ED5O- A LD50 é a dose letal para 50% da população e a ED50 é a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população. A LD50 e ED50 são determinadas por procedimentos farmacêuticos padrões em culturas celulares animais ou animais experimentais.

Um distúrbio de RTK, ou doença mediada por RTK, que pode ser tratado por aqueles métodos fornecidos, incluem qualquer doença ou distúrbio biológico em que um RTK está implicado, ou cuja inibição de e RTK potencializa uma série de reações bioquímicas que é defeituosa no estado da doença ou distúrbio. Exemplos de tais doenças são cânceres tal como próstata, colorretal, mama, mieloma múltiplo, pancreático, carcinoma de cé- lula pequena, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica, ou doença mieloproliferativa.

Esquema 1 descreve uma rotina sintética exemplar para a sínte- se de um composto empregado nas formulações da presente invenção e não deve ser interpretado para limitar a invenção de qualquer maneira.

Em qualquer formulação, método ou embalagem da presente invenção é considerado onde as cápsulas são desse modo fornecidas, os comprimidos podem da mesma forma ser fornecidos e onde os comprimidos são desse modo fornecidos, as cápsulas podem da mesma forma ser forne- cidas. Esquema 1 <formula>formula see original document page 35</formula> Deveria ser entendido que os compostos orgânicos de acordo com a invenção podem exibir o fenômeno de tautomerismo. Como as estru- turas químicas dentro deste relatório descritivo podem apenas representar um das possíveis formas tautoméricas de uma vez, deve ser entendido que a invenção abrange qualquer forma tautomérica da estrutura representada. Por exemplo, o composto tendo a fórmula I é mostrado abaixo com um tau- tômero, Tautômero Ia: <formula>formula see original document page 36</formula>

Tautômero Ia

Outros tautômeros do composto tendo a fórmula I, Tautômero Ib e Tautômero Ic1 são mostrados abaixo:

<formula>formula see original document page 36</formula>

Tautômero Ib

<formula>formula see original document page 36</formula>

Tautômero Ic

A presente de invenção, desse modo geralmente descrita, será entendida mais facilmente por referência aos seguintes exemplos, os quais são fornecidos por meio de ilustração e não estão destinados a ser limitantes da presente invenção.

EXEMPLOS

As seguintes abreviações são empregadas nos Exemplos: EtOH: Etanol H2O: Água HCI: Ácido clorídrico HPLC: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho KHMDS: bis(trimetilsilil)amida de potássio LiHMDS: bis(trimetilsilil)amida de lítio NaHMDS: bis(trimetilsilil)amida de sódio NaOH: Hidróxido de sódio N2: Nitrogênio TBME: Éter t-Butil metílico THF: Tetraidrofurano

Nomenclatura para os compostos de Exemplo foi fornecida em- pregando-se o software ACD Name versão 5.07 (14 de Novembro de 2001) disponível de Advanced Chemistry Development, Inc., software de marca registrada Chemlnnovation NamExpert + Nomenclator® disponível de Che- mlnnovation Software, Inc., e AutoNom versão 2.2 disponível no pacote de software ChemOffice® versão 7.0 disponível de CambridgeSoft Corporation (Cambridge, MA). Alguns dos compostos e materiais de partida foram no- meados empregando-se a nomenclatura de IUPAC padrão.

Vários materiais de partida podem ser obtidos a partir de fontes comerciais e preparados por métodos conhecidos por alguém versado na técnica. Exemplo 1

Síntese de 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitroanilina Procedimento A

<formula>formula see original document page 38</formula>

5-Cloro-2-nitroanilina (500 g, 2,898 mols) e 1-metil piperazina (871 g, 8,693 mols) foram colocados em um frasco de 2000 mL ajustado com um condensador e purgado com N2. O frasco foi colocado em um ba- nho de óleo a 100°C e aquecido até que o 5-cloro-2-nitroanilina fosse com- pletamente reagido (tipicamente durante a noite) como determinado por H- PLC.

Depois que HPLC confirmou o desaparecimento do 5-cloro-2- nitroanilina, a mistura de reação foi vertida diretamente (ainda quente) em 2500 ml de água em temperatura ambiente com agitação mecânica. A mistu- ra resultante foi agitada até que alcançasse a temperatura ambiente e, em seguida, foi filtrada. O sólido amarelo desse modo obtido foi adicionado a 1000 mL de água e agitado durante 30 minutos. A mistura resultante foi fil- trada, e o sólido resultante foi lavado com TBME (500 mL, 2X) e em seguida foi secado sob vácuo durante uma hora empregando uma represa de borra- cha. O sólido resultante foi transferido para uma bandeja de secagem e se- cado em um forno a vácuo a 50°C em um peso constante para produzir 670 g (97,8%) do composto do título como um pó amarelo.

Procedimento B

5-Cloro-2-nitroanilina (308,2 g, 1,79 mol) foi adicionado em um frasco de base arredondada de 5000 mL de 4 gargalos com um agitador suspenso, condensador, entrada de gás, funil de adição, e sonda de termô- metro. O frasco foi, em seguida, purgado com N2. 1-MetiIpiperazina (758,1 g, 840 mL, 7,57 mols) e etanol de graduação 200 (508 mL) foram adicionados ao frasco de reação com agitação. O frasco foi novamente purgado com N2, e a reação foi mantida sob N2. O frasco foi aquecido em uma manta de a- quecimento em uma temperatura interna de 97°C (+/- 5°C) e mantido nessa temperatura até que a reação fosse concluída (tipicamente cerca de 40 ho- ras) como determinado por HPLC. Depois que a reação foi concluída, o a- quecimento foi descontinuado e a reação foi resfriada em uma temperatura interna de cerca de 20°C a 25°C com agitação, e a reação foi agitada duran- te 2 a 3 horas. Cristais de semente (0,20 g, 0,85 mmol) de 5-(4-metil- piperazin-1-il)-2-nitroanilina foram adicionados à mistura de reação a menos que a precipitação já tivesse ocorrido. Água (2,450 ml_) foi adicionada à mis- tura de reação agitada durante um período de cerca de uma hora enquanto a temperatura interna foi mantida em uma temperatura variando de cerca de 20°C a 30°C. Depois que a adição de água foi concluída, a mistura resultan- te foi agitada durante cerca de uma hora em uma temperatura de 20°C a 30°C. A mistura resultante foi, em seguida, filtrada, e o frasco e massa fil- trante foram lavados com água (3 χ 2,56 L). O produto sólido amarelo dou- rado foi secado em um peso constante de 416 g (98,6% de rendimento) sob vácuo a cerca de 50°C em um forno a vácuo.

Procedimento C

5-Cloro-2-nitroanilina (401 g, 2,32 mois) foi adicionado em um frasco de base arredondada de 12 L de 4 gargalos ajustado com um agitador suspenso, condensador, entrada de gás, funil de adição, e sonda de termô- metro. O frasco foi, em seguida, purgado com N2. 1-MetiIpiperazina (977 g, 1,08 L, 9,75 mois) e 100% de etanol (650 ml) foram adicionados ao frasco de reação com agitação. O frasco foi novamente purgado com N2, e a reação foi mantida sob N2. O frasco foi aquecido em uma manta de aquecimento em uma temperatura interna de 97°C (+ / - 5°C) e mantido naquela temperatura até que a reação fosse concluída (tipicamente cerca de 40 horas) como de- terminado por HPLC. Depois que a reação foi concluída, aquecimento foi descontinuado e a reação foi resfriada em uma temperatura interna de cerca de 80°C com agitação, e água (3,15 L) foi adicionada à mistura por meio de um funil de adição durante o período de 1 hora enquanto a temperatura in- terna foi mantida a 82°C (+ / - 3°C). Depois que adição de água foi concluí- da, aquecimento foi descontinuado e a mistura de reação foi permitida resfri- ar durante um período de não menos do que 4 horas em uma temperatura interna de 20-25°C. A mistura de reação foi, em seguida, agitada durante mais uma hora em uma temperatura interna de 20-30°C. A mistura resultan- te foi, em seguida, filtrada, e o frasco e a massa filtrante foram lavados com água (1 χ 1 L), 50% de etanol (1 χ 1 L), e 95% de etanol (1 χ 1L). O produto de sólido amarelo dourado foi colocado em uma almofada de secagem e secado em um peso constante de 546 g (99% de rendimento) sob vácuo a cerca de 50°C em um forno a vácuo. Exemplo 2

Síntese de éster etílico de ácido [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1- H-benzimidazol-2-il]-acético Procedimento A

<formula>formula see original document page 40</formula>

Um frasco de 4 gargalos de 5000 mL, foi agitado com um agita- dor, termômetro, condensador, e entrada/saída de gás. O frasco equipado foi carregado com 265,7 g (1,12 mol. 1,0 eq) de 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2- nitroanilina e 2125 mL de EtOH de graduação 200. A solução resultante foi purgada com N2 durante 15 minutos. A seguir, 20,0 g de 5% de Pd/C (50% de H2O em p/p) foram adicionados. A reação foi vigorosamente agitada a 40- 50°C (temperatura interna) enquanto H2 foi borbulhado através da mistura. A reação foi monitorada de hora em hora para o desaparecimento de 5-(4- metil-piperazin-1-il)-2-nitroanilina por HPLC. O tempo de reação típico foi de 6 horas. Depois que o 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitroanilina desapareceu da reação, a solução foi purgada com N2 durante 15 minutos. A seguir, 440,0 g (2,25 mois) de cloridrato de 3-etóxi-3-iminopropanoato de etila foram adi- cionados como um sólido. A reação foi agitada a 40-50°C (temperatura in- terna) até que a reação fosse concluída. A reação foi monitorada seguindo- se o desaparecimento do composto de diamino por HPLC. O tempo de rea- ção típico foi de 1 - 2 horas. Depois que a reação foi concluída, foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de material de filtragem de Celite. O material de filtragem de Celite foi lavado com EtOH absoluto (2 χ 250 mL), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida for- necendo um óleo marrom /laranja espesso. O óleo resultante foi apreendido em 850 mL de uma solução de HCI a 0,37%. NaOH sólido (25 g) foi, em se- guida, adicionado em uma porção, e um precipitado formou-se. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora e em seguida filtrada. O sólido foi Iava- do com H2O (2 χ 400 mL) e secado a 50°C em um forno a vácuo fornecendo 251,7 g (74,1%) de éster etílico de ácido [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H- benzoimidazol-2-il]-acético como um pó amarelo-pálido.

Procedimento B

Um frasco encamisado de 4 gargalos de 5000 mL, foi fornecido com um agitador mecânico, condensador, sonda de temperatura, enseada de gás, e bobulhador de óleo. O frasco equipado foi carregado com 300 g (1,27 mol) de 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitroanilina e 2400 mL de EtOH de graduação 200 (a reação pode ser e foi conduzida com 95% de etanol e não é necessário empregar etanol de graduação 200 para esta reação). A solu- ção resultante foi agitada e purgada com N2 durante 15 minutos. A seguir, 22,7 g de 5% de Pd/C (50% de H2O em p/p) foram adicionados ao frasco de reação. O vaso de reação foi purgado com N2 durante 15 minutos. Depois de purgar com N2, o vaso de reação foi purgado com H2 mantendo um fluxo lento, porém constante de H2 através do frasco. A reação foi agitada a 45- 55°C (temperatura interna) enquanto H2 foi borbulhado através da mistura até que o 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitroanilina fosse completamente con- sumido como determinado por HPLC. O tempo de reação típico foi de 6 ho- ras.

Depois que todos 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitroanilina desapa- receram da reação, a solução foi purgada com N2 durante 15 minutos. O in- termediário de diamina é sensível ao ar, desse, modo foi tomado cuidado para evitar exposição ao ar. 500 g (2,56 mois) de cloridrato de 3-etóxi-3- iminopropanoato de etila foram adicionados à mistura de reação durante um período de cerca de 30 minutos. A reação foi agitada a 45-55°C (temperatu- ra interna) sob N2 até que a diamina fosse completamente consumida como determinado por HPLC. O tempo de reação típico foi de cerca de 2 horas.

Depois que a reação foi concluída, a reação foi filtrada enquanto quente a- través de uma almofada de Celite. O frasco de reação e Celite foram em se- guida lavados com EtOH de graduação 200 (3 χ 285 mL). Os filtrados foram combinados em um frasco de 5000 mL e cerca de 3300 mL de etanol foram removidos sob vácuo produzindo um óleo laranja. Água (530 mL) e em se- guida 1 M HCL (350 mL) foram adicionados ao óleo resultante, e a mistura resultante foi agitada. A solução resultante foi vigorosamente agitada en- quanto 30% de NaOH (200 mL) foi adicionado durante um período de cerca de 20 minutos mantendo a temperatura interna a cerca de 25-30°C enquanto o pH foi trazido para entre 9 e 10. A suspensão resultante foi agitada durante cerca de 4 horas enquanto mantendo a temperatura interna a cerca de 20- 25°C. A mistura resultante foi filtrada, e a massa filtrante foi lavada com H2O (3 χ 300 mL). O sólido coletado foi secado em um peso constante a 50°C sob vácuo em um forno a vácuo fornecendo 345,9 g (90,1%) de éster etílico de ácido [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-acético como um pó amarelo-pálido. Em um procedimento de preparação alternativo, os filtra- dos foram combinados e o etanol foi removido sob vácuo até que pelo me- nos cerca de 90% fosse removido. Água em um pH neutro foi, em seguida, adicionada ao óleo resultante, e a solução foi resfriada a cerca de 0°C. Uma solução de NaOH a 20% aquosa foi, em seguida, adicionada lentamente com agitação rápida para trazer o pH até 9,2 (ler com medidor de pH). A mistura resultante foi, em seguida, filtrada e secada como descrito acima. O Procedimento de preparação alternativo forneceu o produto castanho-claro a amarelo claro em rendimentos tão altos quanto 97%.

Exemplo 3

Método para Reduzir o Teor de Água de éster etílico de ácido [6-(4- Metil-piperazin-1 -il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-acético

Éster etílico de ácido [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol- 2-il]-acético (120,7 gramas) que foi previamente preparado e secado em um teor de água de cerca de 8-9% de H2O foi colocado em um frasco de base arredondada de 2000 mL e dissolvido em etanol absoluto (500 mL). A solu- ção ambarina foi concentrada em um óleo espesso empregando um evapo- rador giratório com aquecimento até que todo o solvente fosse removido. O procedimento foi repetido mais duas vezes. O óleo espesso desse modo obtido foi deixado no frasco e colocado em um forno a vácuo aquecido a 50°C durante a noite. Resultados de análise de Karl Fisher indicaram um teor de água de 5,25%. O teor de água mais baixo obtido por este método forneceu rendimentos aumentados no procedimento do Exemplo 4. Outros solventes tais como tolueno e THF podem ser empregados no lugar do eta- noi para este processo de secagem.

Exemplo 4

Síntese de 4-Amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H- benzimidazol-2-il]-1-ona

Procedimento A

Éster etílico de ácido [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol- 2-il]-acético (250 g, 820 mmols) (secado com etanol como descrito acima) foi dissolvido em THF (3800 mL) em um frasco de 5000 mL ajustado com um condensador, agitador mecânico, sonda de temperatura, e purgado com ar- gônio. 2-amino-6-flúor-benzonitrila (95,3 g, 700 mmols) foi adicionado à so- lução, e a temperatura interna foi elevada para 40°C. Quando todos os sóli- dos dissolveram e a temperatura de solução alcançou 40°C, KHMDS sólido (376,2 g, 1890 mmols) foi adicionado durante um período de 5 minutos. Quando adição da base de potássio foi concluída, uma solução amarela he- terogênea foi obtida, e a temperatura interna elevou-se para 62°C. Depois de um período de 60 minutos, a temperatura interna diminuiu outra vez para 40°C, e a reação foi determinada estar concluída por HPLC (nenhum materi- al de partida ou intermediário não ciclizado esteve presente). A mistura de reação espessa foi, em seguida, extinguida vertendo-se em H2O (6000 ml) e agitando-se a mistura resultante até que alcançasse temperatura ambiente. A mistura foi, em seguida, filtrada, e a almofada de filtro foi lavada com água (1000 ml 2X). O sólido amarelo brilhante foi colocado em uma bandeja de secagem e secado em um forno a vácuo a 50°C durante a noite fornecendo 155,3 g (47,9%) do 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H- benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona desejado.

Procedimento B

Um frasco encamisado de 4 gargalos de 5000 ml foi equipado com um mecanismo de destilação, uma sonda de temperatura, uma entrada de gás N2, um funii de adição, e um agitador mecânico. Éster etílico de ácido [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-acético (173,0 g, 570 mmols) foi carregado no reator, e o reator foi purgado com N2 durante 15 minutos. THF seco (2600 ml) foi, em seguida, carregado no frasco com agitação. De- pois que todo o sólido dissolveu, o solvente foi removido por destilação a vácuo ou atmosférica (a temperatura mais alta ajuda a remover a água) em- pregando-se calor quando necessário. Depois que 1000 ml de solvente foi removido, destilação foi interrompida e a reação foi purgada com N2. 1000 ml de THF seco foram em seguida adicionados ao vaso de reação, e quando todo sólido foi dissolvido, destilação (vácuo ou atmosférica) foi novamente conduzida até que mais 1000 mL de solvente fosse removido. Este processo de adição de THF seco e remoção de solvente foi repetido pelo menos 4 vezes (na 4a destilação, 60% do solvente é removido em vez de exatamente 40% como nas primeiras 3 destilações) depois que uma amostra de 1 mL foi removida para análise de Karl Fischer para determinar o teor de água. Se a análise mostrou que a amostra continha menos do que 0,20% de água, em seguida a reação foi continuada como descrito no próximo parágrafo. Entre- tanto, se a análise mostrou mais do que 0,20% de água, em seguida o pro- cesso de secagem descrito acima foi continuado até que um teor de água menor do que 0,20% fosse obtido.

Depois que um teor de água menor do que ou cerca de 0,20% foi obtido empregando o procedimento descrito no parágrafo anterior, o me- canismo de destilação foi substituído com um condensador de refluxo, e a reação foi carregada com 2-amino-6-flúor-benzonitrila (66,2 g, 470 mmols) (em alguns procedimentos 0,95 equivalente é empregado). A reação foi, em seguida, aquecida em uma temperatura interna de 38-42°C. Quando a tem- peratura interna alcançou 38-42°C, solução de KHMDS (1313 g, 1,32 mol, 20% de KHMDS em THF) foi adicionada à reação por meio de funil de adi- ção durante um período de 5 minutos mantendo a temperatura interna a cer- ca de 38-50°C durante a adição. Quando adição da base de potássio foi concluída, a reação foi agitada durante 3,5 a 4,5 horas (em alguns exemplos foi agitada durante 30 a 60 minutos e a reação pode ser concluída dentro desse tempo) enquanto mantendo a temperatura interna a 38-42°C. Uma amostra da reação foi, em seguida, removida e analisada por HPLC. Se a reação não foi concluída, solução de KHMDS adicional foi adicionada ao frasco durante um período de 5 minutos e a reação foi agitada a 38 - 42°C durante 45-60 minutos (a quantidade de solução de KHMDS adicionada foi determinada pelo seguinte: Se a relação de IPC for < 3,50, em seguida 125 ml foi adicionado; se 10,0 > relação de IPC > 3,50, em seguida 56 mL foi adicionado; se 20,0 > relação de IPC > 10, em seguida 30 ml foram adicio- nados. A relação de IPC é igual à área que corresponde ao 4-amino-5-flúor- 3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-um) dividida pela área que corresponde ao intermediário não cliclizado). Logo que a rea- ção foi concluída (relação de IPC > 20), o reator foi resfriado em uma tempe- ratura interna de 25-30°C, e água (350 mL) foi carregada no reator durante um período de 15 minutos enquanto mantendo a temperatura interna a 25- 35°C (em uma alternativa, a reação é conduzida a 40°C e água é adicionada dentro de 5 minutos. A extinção mais rápida reduz a quantidade de impureza que forma-se com o passar do tempo). O condensador de refluxo foi, em seguida, substituído com um mecanismo de destilação e solvente foi remo- vido por destilação (vácuo ou atmosférica) empregando-se calor quando re- querido. Depois que 1500 ml_ de solvente foi removido, destilação foi des- continuada e a reação foi purgada com N2. Água (1660 ml_) foi, em seguida, adicionada ao frasco de reação mantendo a temperatura interna a 20-30°C. A mistura de reação foi, em seguida, agitada a 20-30°C durante 30 minutos antes de resfriar em uma temperatura interna de 5-10°C e em seguida agi- tando durante 1 hora. A suspensão resultante foi filtrada, e o frasco e massa filtrante foram lavados com água (3 χ 650 mL). O sólido desse modo obtido foi secado em um peso constante sob vácuo a 50°C em um forno a vácuo para fornecer 103,9 g (42,6% de rendimento) de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4- metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona como um pó amarelo.

Procedimento C

<table>table see original document page 46</column></row><table>

Éster etílico de ácido [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol- 2-il]-acético (608 g, 2,01 mois) (secado) e 2-amino-6-flúor-benzonitrila (274 g, 2,01 mois) foram carregados em um frasco de 12 L de 4 gargalos assen- tado em uma manta de aquecimento e ajustado com um condensador, agi- tador mecânico, entrada de gás, e sonda de temperatura. O vaso de reação foi purgado com N2, e tolueno (7,7 L) foi carregado na mistura de reação en- quanto foi agitado. O vaso de reação foi novamente purgado com N2 e man- tido sob N2. A temperatura interna da mistura foi elevada até que uma tem- peratura de 63°C (+ / - 3°C) fosse obtida. A temperatura interna da mistura foi mantida a 63°C (+ / - 3°C) enquanto aproximadamente 2,6 L de tolueno foi destilado a partir do frasco sob pressão reduzida (380 + / - 10 torr, cabeça de destilação t = 40°C (+ / - 10°C) (análise de Karl Fischer foi empregada para checar o teor de água na mistura. Se o teor de água foi maior do que 0,03%, em seguida mais 2,6 L de tolueno foram adicionados e a destilação foi repetida. Este processo foi repetido até que um teor de água menor que 0,03% fosse obtido). Depois que um teor de água menor que 0,03% foi al- cançado, o aquecimento foi descontinuado, e a reação foi resfriada sob N2 em uma temperatura interna de 17-19°C. t-butóxido de potássio em THF (20% em THF; 3,39 kg, 6,04 mois de t-butóxido de potássio) foi, em seguida, adicionado à reação sob N2 em uma taxa tal que a temperatura interna da reação foi mantida abaixo de 20°C. Depois que adição do t-butóxido de po- tássio foi concluída, a reação foi agitada em uma temperatura interna menor que 20°C durante 30 minutos. A temperatura foi, em seguida, elevada para 25°C, e a reação foi agitada durante pelo menos 1 hora. A temperatura foi, em seguida, elevada para 30°C, e a reação foi agitada durante pelo menos 30 minutos. A reação foi, em seguida, monitorada para conclusão empre- gando HPLC para checar quanto ao consumo dos materiais de partida (tipi- camente em 2-3 horas, ambos os materiais de partida foram consumidos (menor do que 0,5% por % de área de HPLC)). Se a reação não foi concluí- da depois de 2 horas, mais 0,05 equivalente de t-butóxido de potássio foi adicionado de uma vez, e o processo foi concluído até a HPLC mostrar que a reação foi concluída. Depois que a reação foi concluída, 650 mL de água foram adicionados à mistura de reação agitada. A reação foi, em seguida, aquecida em uma temperatura interna de 50°C e o THF foi destilado (cerca de 3 L em volume) sob pressão reduzida a partir da mistura de reação. Água (2,6 L) foi, em seguida, adicionada gota a gota à mistura de reação empre- gando-se um funil de adição. A mistura foi, em seguida, resfriada em tempe- ratura ambiente e agitada durante pelo menos 1 hora. A mistura foi, em se- guida, filtrada, e a massa filtrante foi lavada com água (1,2 L), com 70% de etanol (1,2 L), e com 95% de etanol (1,2 L). O sólido amarelo-brilhante foi colocado em uma bandeja de secagem e secado em um forno a vácuo a 50°C até que um peso constante foi obtido fornecendo-se 674 g (85,4%) do 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H- quinolin-2-ona desejado. Exemplo 5

Purificação de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-benzimi- dazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona

Um frasco de 3000 mL de 4 gargalos equipado com um conden- sador, sonda de temperatura, entrada de gás N2, e agitador mecânico foi colocado em uma manta de aquecimento. O frasco foi, em seguida, carrega- do com 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H- quinolin-2-ona (101,0 g, 0,26 mol), e o sólido amarelo foi suspenso em 95% de etanol (1000 mL) e agitado. Em alguns casos uma relação de solvente de 8 : 1 é empregada. A suspensão foi, em seguida, aquecida em um refluxo suave (temperatura de cerca de 76°C) com agitação durante um período de cerca de 1 hora. A reação foi, em seguida, agitada durante 45-75 minutos enquanto refluxada. Neste momento, o calor foi removido do frasco e a sus- pensão foi permitida resfriar em uma temperatura de 25-30°C. A suspensão foi, em seguida, filtrada, e a almofada de filtro foi lavada com água (2 χ 500 mL). O sólido amarelo foi, em seguida, colocado em uma bandeja de seca- gem e secado em um forno a vácuo a 50ÔC até que um peso constante fos- se obtido (tipicamente 16 horas) para obter 97,2 g (96,2%) do produto purifi- cado como um pó amarelo. Exemplo 6

Preparação de Sal de Ácido Láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil- piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona Um frasco encamisado de 4 gargalos de 3000 mL foi ajustado com um condensador, uma sonda de temperatura, uma entrada de gás N2, e um agitador mecânico. O vaso de reação foi purgado com N2 durante pelo menos 15 minutos e em seguida carregado com 4-amino-5-flúor-3-[6-(4- metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona (484 g, 1,23 mol). Uma solução de ácido D,L-láctico (243,3 g, 1,72 mol de monômero ve- ja o parágrafo seguinte), água (339 ml), e etanol (1211 ml) foi preparada e, em seguida, carregada ao frasco de reação. Agitação foi iniciada em uma taxa média, e a reação foi aquecida em uma temperatura interna de 68- 72°C. A temperatura interna da reação foi mantida a 68-72°C durante 15-45 minutos e em seguida o aquecimento foi descontinuado. A mistura resultante foi filtrada através de uma frita de 10-20 mícrons coletando o filtrado em um frasco de 12 L. O frasco de 12 L foi equipado com uma sonda de temperatu- ra interna, um condensador de refluxo, um funil de adição, uma entrada de gás uma saída, e um agitador suspenso. O filtrado foi, em seguida, agitado em uma taxa média e aquecido em refluxo (temperatura interna de cerca de 78°C). Enquanto mantendo um refluxo suave, etanol (3.596 mL) foi carrega- do ao frasco durante um período de cerca de 20 minutos. O frasco de reação foi, em seguida, resfriado em uma temperatura interna variando de cerca de 64-70°C dentro de 15-25 minutos e esta temperatura foi mantida durante um período de cerca de 30 minutos. O reator foi inspecionado para cristais. Se nenhum cristal estiver presente, em seguida, cristais do sal de ácido láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-qui- nolin-2-ona (484 mg, 0,1 % em mol) foram adicionados ao frasco, e a reação foi agitada a 64-70°C durante 30 minutos antes de inspecionar o frasco no- vãmente para cristais. Uma vez que cristais estavam presentes, agitação foi reduzida para uma taxa baixa e a reação foi agitada a 64-70°C durante um adicional de 90 minutos. A reação foi, em seguida, resfriada a cerca de 0°C durante um período de cerca de 2 horas, e a mistura resultante foi filtrada através de um filtro calcinado de 25-50 mícrons. O reator foi lavado com eta- nol (484 ml) e agitado até que a temperatura interna fosse cerca de 0°C. O etanol frio foi empregado para lavar a massa filtrada, e este procedimento foi repetido mais 2 vezes. O sólido coletado foi secado em um peso constante a 50°C sob vácuo em um forno a vácuo produzindo 510,7 g (85,7%) do sal de ácido láctico amarelo cristalino de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1- il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona. Este procedimento forneceu a Forma A do sal de ácido láctico do composto. Uma folha de borracha ou condições inertes foram tipicamente empregadas durante o processo de fii- tração. Enquanto o sólido seco não mostrou ser muito higroscópico, a massa filtrante úmida tende a recuperar água e tomar-se pegajosa. Precauções foram tomadas para evitar exposição prolongada da massa filtrante úmida à atmosfera.

Ácido láctico comercial geralmente contém cerca de 8 - 12% em p/p de água, e contém dímeros e trímeros além do ácido láctico monoméri- co. A relação em mol de dímero de ácido láctico para monômero é geral- mente cerca de 1.0:4.7. Ácido láctico de grau comercial pode ser empregado no processo descrito no parágrafo anterior quando o sal de monolactato pre- ferencialmente precipita-se a partir da mistura de reação. Exemplo 7

Análise de Raios X de Sal de Ácido Láctico, Forma A

Estudos de Cristalinidade Preliminares

Análises de XRPD preliminares (difração de pó de Raios X) fo- ram realizadas em um difractômetro de pó de raios X Shimadzu XRD-6000 empregando-se radiação de Ka de Cu. O instrumento é equipado com um tubo de Raios X de foco fino. A voltagem e amperagem do tubo foram fixa- das em 40 kV e 40 mA, respectivamente. A divergência e fendas de disper- são foram fixadas a 1°Cea fenda receptora foi fixada em 0,15 mm. Radia- ção difratada foi detectada por um detector de cintilação de Nal. Uma varre- dura contínua teta de dois teta em 3°/minutos (etapa 0,4 segundo / 0,02°) de 2,5 a 40°C foi empregada. Sal de ácido láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4- metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona foi constatado exibir um grau alto de cristalinidade e ter uma difração de pó de Raios X distinta.

Outra Caracterização de XRPD de Ácido Láctico de 4-amino-5-flúor-3-r6-(4- metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-ill-1 H-quinolin-2-ona, Forma A

XRPD foi realizada com um difractômetro de pó Philips X1Pert (radiação de Ka de Cobre). Suportes de amostra metálicos de 0,4 ou 0,8 mm de profundidade foram empregados (tipo TTK). Devido à alta potência da substância de fármaco investigada, os suportes de amostra foram reves- tidos com uma foiha de Kapton fina depois da preparação em uma bancada de fluxo laminar. O comprimento de onda da radiação de CuKaI é 1,54060 Á. O tubo de Raios X foi operado em uma voltagem de 40 kV, e uma corren- te de 40 mA. Um tamanho de etapa de 0,02°C, e um tempo de contagem de 2,0 a 2,4 s por etapa foram aplicados. Devido à densidade do empacotamen- to do pó no suporte de amostra, a intensidade registrada pode ser variável, e uma base amorfa pequena resultante da folha de Kapton é difícil de distin- guir de qualquer substância de fármaco amorfa que poderia estar presente em uma amostra obtida a partir de uma experiência de cristalização.

O padrão de XRPD da Forma A é fornecido na figura 1. Picos de dois-teta relativamente proeminentes foram observados em cerca de 5,7, cerca de 11,3, cerca de 12,4, cerca de 15,3, cerca de 15,9, cerca de 17,0, cerca de 19,1, cerca de 19,7, cerca de 20,5, cerca de 20,9, cerca de 22,8, cerca de 23,4, cerca de 23,7, cerca de 24,7, cerca de 25,0, cerca de 25,9, cerca de 26,9, e cerca de 31,2 graus. Exemplo 8

Higroscopicidade da Forma A

Investigação de ácido láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4- metilpiperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]1H-qinolin-2-ona, Forma A, em uma experiência de DVS mostra que abaixo de cerca de 80% de RH a Forma A investigada não é higroscópica (veja Tabela 1). Todas as medidas de DVS foram realizadas em 2,5% de mudança de umidade relativa por hora. Entre- tanto, a exposição às condições de RH acima de 90% levou a uma captação de água significante, que não foi completamente reversível durante o tempo de medida aplicado. Além disso, a captação de água não foi concluída quando em 4500 minutos a umidade relativa foi examinada outra vez a partir de 95% a 50%. Os resultados da medida de DVS são mostrados nas FIGS. 2 e 3.

Tabela 1. Mudança de Peso Induzida por Umidade em Sais de 4-amino- 5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2- ona.

<table>table see original document page 52</column></row><table>

Exemplo 9

Formulações de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H- benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona

Formulações de cápsula foram preparadas empregando-se o método geral mostrado na figura 2. O sal de ácido láctico de 4-amino-5-flúor- 3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona foi pre- parado como descrito acima e a forma cristalina anidrosa foi preferivelmente empregada para preparar as formulações descritas aqui (Forma A). Excipi- entes empregados nas formulações incluem monoidrato de Iactose (por e- xemplo, FAST FLO N2 316, de Foremost Whei Products and DMV Corp.), celulose microcristalina (por exemplo, AVICEL 101 ,de FMC Corp). Amido parcialmente pré-gelatinizado (por exemplo, STARCH 1500, de Colorcon, Inc.), povidona (de ISP ou Base), crospovidona (por exemplo, POLYPLAS- DONE XL, de ISP), dióxido de silício (por exemplo, SYLOID 244FP, de Gra- ce Davison, ou Cabot), e estearato de magnésio (por exemplo, de Mallinc- krodt).

Doze formulações de cápsula (Composições 1-12) foram prepa- radas tendo as quantidades percentuais em peso de ingredientes mostradas na Tabela 2. As cápsulas foram ajustadas para ter 15 mg de API (composto da fórmula I) cada. Três formulações adicionais foram preparadas em uma escala de cerca de 1,5 kg em duas resistências diferentes (25 mg e 100 mg (Composição 13), e 30 mg e 100 mg (Composições 14 e 15)). Os ingredien- tes e quantidades empregados para preparar as composições são mostra- dos nas Tabelas 3-5.

Brevemente, cada um dos ingredientes exceto o estearato de magnésio foi combinado e pré-misturado antes de moer. Depois de moer e misturar, estearato de magnésio foi adicionado e a mistura foi misturada uma segunda vez. Depois de misturar com o estearato de magnésio adicionado, as composições foram encapsuladas para fornecer as composições de 25 mg, 30 mg, e 100 mg. Para os níveis de composição de 25 e 30 mg, cápsu- las opacas laranja Suecas de tamanho 2 foram empregadas, e para as com- posições de 100 mg, gelatina opaca cinza de tamanho 0 (CS, Capsugel) ou cápsulas de HPMC (QUALI-V, Shanogi) foram empregadas. O mesmo ou um procedimento similar pode ser empregado para preparar cápsulas exceto os tamanhos mostrados nas Tabelas 2-5. Por exemplo, o mesmo procedi- mento pode ser empregado para preparar cápsulas de 25 mg, 30 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, e 500 mg simplesmente ajustando-se o tamanho da cápsula apropriado e a quanti- dade dos ingredientes na composição como ficará evidente para aqueles versado na técnica. A estabilidade de cada formulação mostrada na Tabela 2 foi ava- liada durante 3 meses enquanto armazenando as formulações a 40°C/75% de umidade ambiente. Impurezas e degradantes foram constatados ser me- nores do que 0,6% para todas as formulações durante este tempo e foram menores do que 0,4% para a maioria das formulações.

Tabela 2. Formulações de Mistura Seca

<table>table see original document page 54</column></row><table>

G = cápsula de Gelatina Dura; H = cápsula Hidroximetilpropil celulose PS = Amido Parcialmente Pré-gelatinizado CP = Crospovidona SLS = Iauril sulfato de sódio MCC = Celulose microcristalina API = Composto da fórmula I.

Com base nestes resultados, três formulações adicionais (com- posições 13-15) foram preparadas como descrito acima. Cada composição foi constatada ter estabilidade desejável e propriedades de dissolução como mostrado nas Tabelas 6-15. Portanto, várias modalidades incluem quaisquer das composições descritas aqui. Nenhum produto de degradação foi detec- tado em quaisquer das formulações. Cada uma das composições 13-15 tem características de dissolução excelentes. Por exemplo, 80% da composição 1 foram dissolvidos em 10 minutos, 85% da composição 2 foram dissolvidos em 10 minutos, e 85% da composição 3 foram dissolvidos em 20 minutos. Estas estão todas bem-incluídas nos padrões impostos pela Fodos e Drug Administration em que 85% devem ser dissolvidos dentro de 45 minutos. Em algumas modalidades, a composição 14 é a formulação de escolha. Em ou- tras modalidades, a composição 13 ou composição 15 é a formulação de escolha.

Teste no processo foi conduzido para determinar a uniformidade das misturas, a distribuição de tamanho de partícula (PSD) da mistura, e a densidade de derivação/volume para todas as composições. Três configura- ções de empacotamento foram empregadas para armazenar as cápsulas depois da preparação. Em uma configuração, cápsulas foram armazenadas em um frasco de polietileno de densidade alta (HDPE) com uma bobina de raiom e um selo de indução de calor. Em uma segunda configuração, cápsu- las foram armazenadas em um frasco de HDPE sem uma bobina de raiom, porém, com um selo de indução de calor. Em uma terceira configuração, as cápsulas foram armazenadas em uma embalagem com bolha AI-AI. Teste de estabilidade foi realizado com respeito à uniformidade dos teores, o apare- cimento, e propriedades de dissolução. Ensaios de HPLC foram da mesma forma empregados para estudo de estabilidade das formulações de cápsula.

Tabela 3. Composicao de Capsula 13.

<table>table see original document page 55</column></row><table> Tabela 4. Composição de Cápsula 14.

<table>table see original document page 56</column></row><table>

Tabela 5. Composição de Cápsula 15.

<table>table see original document page 56</column></row><table>

Tabela 6. Dados de Estabilidade para Composições de Cápsula Arma- zenadas durante Três Meses a 40°C (75% de RH).*

<table>table see original document page 56</column></row><table> continuação

<table>table see original document page 57</column></row><table>

A configuração de embalagem foi um frasco de HDPE sem bobina de raiom e selo de indução de calor.

Tabela 7. Dados de Estabilidade para Composições de Cápsula Arma- zenadas durante Tres Meses a 40°C (75%) de RH).

<table>table see original document page 57</column></row><table> continuação

<table>table see original document page 58</column></row><table>

*A configuração de embalagem foi um frasco de HDPE com bobina de raiom e selo de indução de calor.

Tabela 8. Dados de Estabilidade para Composições de Cápsula Arma- zenadas durante Seis Meses a 40°C (75% de RH).*

<table>table see original document page 58</column></row><table>

*A configuração de embalagem foi um frasco de HDPE sem bobina de raiom e selo de indução de calor. Tabela 9. Dados de Estabilidade para Composições de Cápsula Arma- zenadas durante Três Meses a 40°C (75% de RH).*

<table>table see original document page 59</column></row><table>

Estabilidade de Dissolução

Estabilidade de dissolução das composições farmacêuticas 13, 14, e 15 foi determinada em fluido gástrico simulado empregando um Meca- nismo de USP Il em 50 rpm. As composições foram testadas em 100 mg e ou 30 mg de dosagens de API. Cada composição foi constatada ser 10 completamente dissolvida no fluido gástrico simulado depois de 60 minutos. Os resultados dos estudos de estabilidade são mostrados nas Tabelas 10-15.

Tabela 10. Estabilidade de Dissolução da Composição de Cápsula da Composição 13 (25 mg) Armazenada a 40°C (75% de RH).

<table>table see original document page 59</column></row><table> Tabela 11. Estabilidade de Dissolução da Composição de Cápsula da Com- posição 13 (100 mg) Armazenada a 40°C (75% de RH).

<table>table see original document page 60</column></row><table>

Tabela 12. Estabilidade de Dissolução da Composição de Cápsula da

Composição 14 (30 mg) Armazenada a 40°C (75% de RH).

<table>table see original document page 60</column></row><table>

Tabela 13. Estabilidade de Dissolução da Composição de Cápsula da

Composicao 14 (100) Armazenada a 40°C (75% de RH).

<table>table see original document page 60</column></row><table> Tabela 14. Estabilidade de Dissolução da Composição de Cápsula da

Composição 15 (30 mg) Armazenada a 40°C (75% de RH),

<table>table see original document page 61</column></row><table>

Tabela 15. Estabilidade de Dissolução da Composição de Cápsula da

Composição 15 (100 mg) Armazenada a 40°C (75% de RH).

<table>table see original document page 61</column></row><table>

Exemplo 10

Estudos de Análise do Pó em formulações de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4- metil-piperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona.

Um estudo de carregamento de fármaco de API em intensidade de 200 mg foi empreendido. Composições rotuladas por formulações 16, 17, 18, e 19 (Tabelas 16-19), em carregamentos de 70%, 60%, 50%, e 60%, respectivamente, foram preparadas empregando-se técnicas de mistura de bolsa de polietileno. O API e excipientes, exceto para o estearato de magné- sio, foram bolsas misturadas em uma bolsa de PE durante 3 minutos. A mis- tura foi, em seguida, passada através de uma peneira manual de malha nú- mero 30 e carregada em bolsas de PE durante 3 minutos de misturação em bolsa adicional. O estearato de magnésio foi, em seguida, passado através da peneira manual de malha número 30, adicionado à mistura, e bolsa mis- turada durante mais três minutos ou até que a mistura parecesse uniforme por inspeção visual.

Todas as composições foram avaliadas na intensidade de 200 mg por propriedades de fluxo aceitáveis. Todo o teste de fluxo foi avaliado por determinação do índice de Carr. O índice de Carr foi calculado de acordo com a seguinte fórmula: (densidade de derivação - densidade de volu- me)/(densidade de derivação). Tabela 20 mostra os resultados da avaliação incluindo densidade de volume, densidade de derivação, índice de Carr e ângulo de repouso. Cada uma das composições mostrada nas Tabelas 16- 19 foi constatada ter propriedades de fluxo aceitáveis. Portanto, várias mo-

dalidades incluem quaisquer das composições descritas aqui. Tabela 16. Composição 16 em Tamanho de Cápsula "0."

<table>table see original document page 62</column></row><table> Tabela 18. Composição 18 em Tamanho de Cápsula "0EL"

<table>table see original document page 63</column></row><table>

Tabela 19. Composição 19 em Tamanho de Cápsula "0EL".

<table>table see original document page 63</column></row><table>

Tabela 20. Va ores de índice de Carr para Composições 16,17,18, e 19.

<table>table see original document page 63</column></row><table> Continuação

<table>table see original document page 64</column></row><table>

Exemplo 11

Formulações Granuladas Úmidas de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil- piperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona

Formulações de cápsula foram preparadas de uma maneira si- milar ao método geral do Exemplo 10 com duas etapas adicionais: (1) A mis- tura primária é realizada na presença de um fluido de granulação tais como fluidos aquosos, alcoólicos, ou hidroalcoólicos, e (2), uma etapa de secagem é utilizada para remover o fluido de granulação. O sal de ácido láctico de 4- amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin- 2-ona foi preparado como descrito acima e a forma cristalina anidrosa foi preferivelmente empregada para preparar as formulações descritas aqui (Forma A). As várias formulações foram preparadas em uma escala de cerca de 15 g e cada cápsula foi alvejada para conter cerca de 15 mg de API. A- lém do sal de ácido láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H- benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona, monoidrato de lactose, celulose micro- cristalina, e parcialmente amido pré-gelatinizado foram adicionados como diluente; povidona foi adicionada como um aglutinante; crospovidona foi adi- cionada como um desintegrante; dióxido de silício foi adicionado como um auxiliar de fluxo; lauril sulfato de sódio foi adicionado como um agente de umectação; e água ou 0,5N de HCI foram adicionados como o solvente ou fluido de granulação.

O procedimento foi como segue: todos os ingredientes foram combinados e pré-misturados secos (2 minutos com impulsor em 650 rpm e pulsador em 2500 rpm) com exceção do Iauril sulfato de sódio e metade da crospovidona. O Iauril sulfato de sódio, onde presente, foi dissolvido no fluido de granulação. Enquanto misturando em uma velocidade de impulsor de 650 (pulsador), o fluido de granulação foi adicionado por pipeta à mistura. Depois que a adição de líquido de granulação foi concluída, o pulsador foi ligado (2500 rpm) e a mistura foi também misturada durante 2 minutos. A mistura de granulação úmida foi passada através de uma peneira de 20 malhas e a mistura secada em um forno a cerca de 50°C até que a perda em secagem fosse menor do que 1%. A granulação foi classificada por tamanho nova- mente com uma peneira de 20 malhas, e também misturada com a crospo- vidona restante durante 10 minutos.

As composições foram encapsuladas para fornecer o API de 15 mg em cada cápsula. As cápsulas empregadas foram cápsulas de gelatina de tamanho ns 0 opacas de Capsugel ou cápsulas de HPMC de Shanogi. O mesmo ou um procedimento similar pode ser empregado para preparar cáp- sulas exceto os tamanhos descritos. Por exemplo, o mesmo procedimento pode ser empregado para preparar cápsulas de 25 mg, 30 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, e 500 mg simplesmente ajustando-se o tamanho da cápsula apropriado e a quantidade dos ingredientes na composição como ficará evidente para aqueles versado na técnica.

A tabela 21 mostra 12 composições (20-31) de formulações ú- midas produzidas pelos métodos descritos acima.

<table>table see original document page 65</column></row><table> continuação

<table>table see original document page 66</column></row><table>

HC = líquido de granulação: 1 = água como líquido de granulação; -1 = 0,5 N de HCI como líquido de granulação.

G = Cápsula de Gelatina Dura; H = Cápsula de Hidroximetilpropil celulose PS = Amido Parcialmente Pré-gelatinizado CP = Crospovidona PD = Povidona SLS = Iauril sulfato de sódio MCC = Celulose Microcristalina API = Composto da fórmula I Exemplo 12

Avaliação de Formulação em Cachorros

Quatro formulações foram avaliadas em cachorros. As formula- ções incluíram Composição 13, Composição 14, Composição 15 e uma for- mulação de pó-em-frasco (PIB). A dosagem administrada aos cachorros foi de 100 mg do composto por cachorro por período (100 mg/cachorro/período). O número de animais no estudo foi quatro cachorros machos e quatro cachorros fêmeas (N = 4/sex). Um planejamento de estudo de cruzamento aleatorizado de quatro maneiras foi empregado na avaliação. Um desbotamento de 1 semana foi empregado entre os tratamentos. O limi- te inferior de quantificação (LLOQ) foi cerca de 1 ng/mL. AUC (ng*hr/mL) de cada composição foi avaliada e constatada variar de 100 a 350 ng*hr/mL. A composição de PIB produziu AUCs variando de 150-450 ng*hr/mL. Nenhum efeito de gênero evidente foi observado. Nenhum tratamento ou efeitos de período foram observados. Observações similares foram feitas com respeito a Cmáx. Estes estudos mostraram que cada uma das composições, e particu- larmente composição 14, tem propriedades desejáveis como uma formula- ção farmacêutica.

Os teores de cada uma das patentes, pedidos de patente e arti- gos de jornal citados acima estão por meio destes incorporados aqui por re- ferência e para todos os propósitos como se completamente mencionados em suas totalidades.

Entende-se que a invenção não está limitada às modalidades mencionadas aqui para ilustração, porém abrangem todas as tais formas destas visto que entram no escopo da descrição apresentada aqui e das rei- vindicações seguintes.

Claims

1. Formulação farmacêutica, compreendendo: um composto da fórmula I, um tautômero do composto, um sal farmaceuti- camente aceitável do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do tau- tômero, ou uma mistura desta, <formula>formula see original document page 68</formula> pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo que consiste em (i) celulose; (ii) lactose, amido, ou uma mistura destes; (iii) povidona; (iv) dióxi- do de silício ou talco; (v) um lubrificante farmaceuticamente aceitável; e (vi) um ingrediente selecionado de crospovidona. croscarmelose sódica: ou gli- colato de amido de sódio.

2. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o lubrificante farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste em um ácido graxo de C16-22, um sal de um ácido graxo de C16-22, um éster de ácido graxo de C16-22, um sal de um éster de ácido graxo C16-22; um polietileno glicol que tem um peso molecular médio de -6.000 a 10.000.

3. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que a formulação compreende: (i) celulose; (ii) dióxido de silício; (iii) ácido esteárico ou um sal de ácido esteárico; e (iv) pelo menos um ingrediente selecionado a partir de crospovidona, amido, lactose, croscarmelose sódica ou glicolato de amido de sódio.

4. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 -3, em que a formulação compreende um sal de ácido láctico do composto da fórmula I.

5. Formulação, de acordo com qualquer das reivindicações 1-4, em que o sal de ácido láctico do composto da fórmula I está em uma forma cristalina anidrosa.

6. Formulação, de acordo com a reivindicação 5, em que a for- ma cristalina anidrosa é Forma A.

7. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que a formulação compreende: (i) celulose microcristalina; (ii) dióxido de silício; (iii) estearato de magnésio; (iv) pelo menos um ingrediente selecionado de crospovidona, amido parci- almente pré-gelatinizado e lactose.

8. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, em que a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 10% a 50% em paso com base no peso total da formulação.

9. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, em que a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 20% a 45% em peso com base no peso total da formulação.

10. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, em que a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 30% a 40% em peso com base no peso total da formulação.

11. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 -10, em que a celulose é celulose microcristalina.

12. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 11, em que a formulação compreende a celulose em uma quantidade que varia de 10% a 70% em peso com base no peso total da formulação.

13. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, em que a formulação compreende a celulose em uma quantidade que varia de 20% a 50% em peso com base no peso total da formulação, e a formula- ção compreende crospovidona em uma quantidade que varia de 2% a 6% em peso com base no peso total da formulação.

14. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 11, em que a formulação compreende a celulose em uma quantidade que varia de 20% a 45% em peso com base no peso total da formulação, e a formulação compreende amido ou Iactose em uma quanti- dade que varia de 10% a 40% em peso com base no peso total da formulação.

15. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, em que a formulação compreende o amido em uma quantidade que varia de 10% a 40% em peso com base no peso total da formulação, e o amido é amido parcialmente pré-gelatinizado.

16. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 15, em que a formulaçao compreende o díóxido de silício em uma quantidade que varia de 0,3% a 2% em peso com base no peso total da formulação.

17. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 16, em que a formulação compreende estearato de mag- nésio em uma quantidade que varia de 0,1% a 2% em peso com base no peso total da formulação.

18. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 -7, em que a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 30% a 40% em peso com base no peso total da formulação; o dióxido de silício em uma quantidade que varia de 0,3% a 2% em peso com base no peso total da formulação, a celulose em uma quantidade que varia de 25% a 40% do peso total da for- mulação, estearato de magnésio em uma quantidade que varia de 0,1% a 2% em peso com base no peso total da formulação, e a crospovidona em uma quantidade que varia de 2% a 4% em peso com base no peso total da formulação.

19. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, em que a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 50% a 80% em peso com base no peso total da formulação; o dióxido de silício em uma quantidade que varia de 0,3% a 2% em peso com base no peso total da formulação, a celulose em uma quantidade que varia de 0% a 50% do peso total da formu- lação, estearato de magnésio em uma quantidade que varia de 0,1% a 2% em peso com base no peso total da formulação, e o amido em uma quanti- dade que varia de 10% a 40% em peso com base no peso total da formula- ção.

20. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, em que a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 55% a 75% em peso com base no peso total da formulação, a celulose em uma quantidade que varia de 5% a 40% do peso total da formulação, e o amido em uma quantidade que varia de 15% a -30% em peso com base no peso total da formulação.

21. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, em que a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 60% a 70% em peso com base no peso total da formulação e a celulose em uma quantidade que varia de 5% a 25% do peso total da formulação.

22. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 -7, em que a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 50% a 80% em peso com base no peso total da formulação; o dióxido de silício em uma quantidade que varia de 0,3% a 2% em peso com base no peso total da formulação, a celulose em uma quantidade que varia de 0% a 50% do peso total da formu- lação, estearato de magnésio em uma quantidade que varia de 0,1% a 2% em peso com base no peso total da formulação, e a Iactose em uma quanti- dade que varia de 10% a 40% em peso com base no peso total da formula- ção.

23. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, em que a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 55% a 75% em peso com base no peso total da formulação e a celulose em uma quantidade que varia de 5% a 40% do peso total da formulação.

24. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, em que a formulação compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 60% a 70% em peso com base no peso total da formulação e a celulose em uma quantidade que varia de 5% a 40% do peso total da formulação.

25. Formulação farmacêutica, compreendendo: um composto da fórmula I, um tautômero do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, ou uma mistura destes, <formula>formula see original document page 72</formula> pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo que consiste em celulose, povidona, dióxido de silício, talco, e um lubrificante farmaceutica- mente aceitável; e pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo que consiste em lactose, amido, crospovidona, croscarmelose sódica, e gli- colato de amido de sódio.

26. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 -25, que compreende um antioxidante, agente de quelação, ácido ascórbico, um açúcar de redução, ou uma mistura de qualquer dois ou mais destes.

27. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26, em que a formulação está contida em uma cápsula.

28. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26, em que a formulação está contida em um comprimido.

29. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 27 ou reivindicação 28, em que a massa total do composto da fórmula I, do tau- tômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes na cápsula ou comprimido varia de 25 mg a 500 mg.

30. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27, em que a quantidade de degradantes do composto da fórmula I é menor que 10% em peso com base no peso total da formulação depois do armazenamento da formulação durante três meses a 40°C e 75% de umidade ambiente.

31. Método para produzir uma formulação farmacêutica, com- preendendo: (a) misturar uma primeira mistura para fornecer uma primeira mistura combi- nada, a primeira mistura compreendendo: (i) um composto da fórmula I, um tautômero do composto, um sal farmaceu- ticamente aceitável do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, ou uma mistura destes, e <formula>formula see original document page 73</formula> (ii) pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo que consiste em celulose; lactose, amido, ou uma mistura destes; povidona; dióxido de silício ou talco; um lubrificante farmaceuticamente aceitável; e um ingrediente sele- cionado de crospovidona, croscarmelose sódica; ou glicolato de amido de sódio.

32. Método, de acordo com a reivindicação 31, em que o com- posto da fórmula I é misturado com (i) celulose; (ii) dióxido de silício; e (iii) um ingrediente selecionado de crospovidona, amido, ou lactose.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32, também compre- endendo (b) misturar ácido esteárico, um sal de ácido esteárico, ou uma mistura des- tes com a primeira mistura combinada para fornecer uma segunda mistura combinada.

34. Método, de acordo com a reivindicação 33, também compre- endendo (c) formar pelo menos uma cápsula ou pelo menos um comprimido da segunda mistura combinada.

35. Método para produzir uma formulação farmacêutica, com- preendendo: (a) misturar uma mistura de ingredientes para fornecer uma primeira mistura combinada, a mistura combinada compreendendo: (i) um composto da fórmula I, um tautômero do composto, um sal farmaceu- ticamente aceitável do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero, ou uma mistura destes, <formula>formula see original document page 74</formula> (ii) pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo que consiste em celulose; amido; lactose; e povidona; (iii) pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo consistindo em crospovidona; croscarmelose sódica; e glicolato de amido de sódio; (iv) um líquido de granulação selecionado a partir do grupo que consiste em ácido aquoso; álcool; álcool aquoso, ou uma mistura de qualquer dois ou mais destes; (b) remover o líquido de granulação; (c) produzir uma segunda mistura combinada combinando-se a primeira mis- tura combinada com pelo menos um ingrediente adicional selecionado a par- tir do grupo que consiste em: (i) crospovidona, croscarmelose sódica, ou glicolato de amido de sódio; (ii) ácido esteárico ou um sal de ácido esteárico; e (iii) dióxido de silício ou talco.

36. Método, de acordo com a reivindicação 35, também compre- endendo (d) formar pelo menos uma cápsula ou pelo menos um comprimido da segunda mistura combinada.

37. Método, de acordo com a reivindicação 34 ou 36, em que a massa total do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal farmaceuticamente aceitável do composto, do sal farmaceuticamente aceitá- vel do tautômero, ou da mistura destes na cápsula ou comprimido varia de -25 mg a 500 mg.

38. Método, de acordo com a reivindicação 35, em que as eta- pas (a), (d), e (c) são realizadas simultaneamente.

39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33- -36, em que a segunda mistura combinada compreende um sal de ácido lác- tico do composto da fórmula I.

40. Método, de acordo com a reivindicação 39, em que a segun- da mistura combinada compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 10% a 50% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada.

41. Método, de acordo com a reivindicação 39, em que a segun- da mistura combinada compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 20% a 45% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada.

42. Método, de acordo com a reivindicação 39, em que a segun- da mistura combinada compreende o sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 30% a 40% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada.

43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33- -42, em que a segunda mistura combinada compreende a celulose em uma quantidade que varia de 10% a 70% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada.

44. Método, de acordo com a reivindicação 43, em que a segun- da mistura combinada compreende a celulose em uma quantidade que varia de 20% a 50% em peso com base no peso total da segunda mistura combi- nada, e a segunda mistura combinada compreende crospovidona em uma quantidade que varia de 2% a 6% em peso com base no peso total da se- gunda mistura combinada.

45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações -33-43, em que a segunda mistura combinada compreende a celulose em uma quantidade que varia de 20% a 50% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada, e a segunda mistura combinada compreen- de amido ou Iactose em uma quantidade que varia de 10% a 40% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada.

46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31- -45, em que a celulose é celulose microcristalina.

47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33- -43, em que a segunda mistura combinada compreende o amido em uma quantidade que varia de 20% a 40% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada, e o amido é amido parcialmente pré- gelatinizado.

48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33- -43, em que a segunda mistura combinada compreende o dióxido de silício em uma quantidade que varia de 0,3% a 2% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada.

49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33- -43, em que a segunda mistura combinada compreende o estearato de mag- nésio em uma quantidade que varia de 0,1% a 2% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada.

50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33- -38, em que a segunda mistura combinada compreende um sal de ácido lác- tico do composto em uma quantidade que varia de 50% a 80% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada.

51. Método, de acordo com a reivindicação 50, em que a segun- da mistura combinada compreende um sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 55% a 75% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada.

52. Método, de acordo com a reivindicação 50, em que a segun- da mistura combinada compreende um sal de ácido láctico do composto em uma quantidade que varia de 60% a 70% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada.

53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50-52, em que a segunda mistura combinada também compreende dióxido de silício em uma quantidade que varia de 0,3% a 2% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada.

54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50-52, em que a segunda mistura combinada também compreende a celulose em uma quantidade que varia de 20% a 45% do peso total da segunda mis- tura combinada.

55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50-52, em que a segunda mistura combinada também compreende o estearato de magnésio em uma quantidade que varia de 0,1% a 2% em peso com ba- se no peso total da segunda mistura combinada.

56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50-52, em que a segunda mistura combinada também compreende a crospovi- dona em uma quantidade que varia de 2% a 6% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada.

57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50-52, em que a segunda mistura combinada compreende dióxido de silício em uma quantidade que/varia de 0,5% a 2% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada, a celulose em uma quantidade que varia de 20% a 45% do peso total da segunda mistura combinada, o estearato de magnésio em uma quantidade que varia de 0,5% a 2% em peso com base no peso total da segunda mistura combinada, e a crospovidona em uma quantidade que varia de 2% a 4% em peso com base no peso total da se- gunda mistura combinada.

58. Recipiente de embalagem farmacêutica, compreendendo: um vaso de armazenamento que compreende duas ou mais cápsulas ou comprimidos, as cápsulas ou comprimidos compreendendo a formulação farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1-30.

59. Recipiente de embalagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 58, em que o vaso de armazenamento compreende polietileno de alta densidade.

60. Recipiente de embalagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 59, em que o vaso de armazenamento também compreende um algodão ou bobina de raiom.

61. Recipiente de embalagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 59, em que o vaso de armazenamento também compreende um selo de indução de calor.

62. Recipiente de embalagem farmacêutica, compreendendo um pacote blister, o pacote blister compreendendo pelo menos uma cápsula ou comprimido compreendendo a formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 -30.

63. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29, 34, ou 36, em que o comprimido é revestido com uma substância selecionada a partir do grupo que consiste em açúcar, polímero de celulose e polímero de polimetacrilato.

64. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29, 34, ou 36, em que o comprimido é também revestido com gelatina ou encapsulado dentro de uma envoltura de gelatina.

65. Formulação farmacêutica, de acordo com as reivindicações 63-64, em que o material de revestimento também contém um agente coran- te farmaceuticamente aceitável.

66. Formulação farmacêutica, de acordo com as reivindicações -63-65, em que o material de revestimento também contém um opacificador farmaceuticamente aceitável.

67. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31- -57, em que na formulação farmacêutica é fabricada empregando-se um me- canismo selecionado a partir do grupo que consiste em pelo menos (i) um granulador de leito fluidizado equipado com um spray de base, um spray de topo, ou um mecanismo em spray tangencial; (ii) um granulador de alto cisa- Ihamento; (iii) um granulador de baixo cisalhamento; (iv) um compactador de cilindro; e (V) uma prensa de comprimido.

68. Método para tratar o câncer e/ou inibir angiogênese em um indivíduo, compreendendo: administrar a formulação como definida em qual- quer uma das reivindicações 1-30 ao indivíduo.

69. Método, de acordo com a reivindicação 68, em que a formu- lação é administrada em uma quantidade suficiente para fornecer uma CmáX de cerca de 20 a 4000 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma do indivíduo ou uma Cmáx de cerca de 40 a 8000 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do com- posto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautô- mero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo.

70. Método, de acordo com a reivindicação 68, em que a formu- lação é administrada em uma quantidade suficiente para fornecer cerca de -10 a 2.000 ng/mL do composto de fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma do indivíduo 24 horas depois da administração ou cerca de 20 a 4.000 ng/mL do composto da fórmula I, do tautômero do com- posto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautô- mero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo 24 horas depois da ad- ministração.

71. Método, de acordo com a reivindicação 68, em que a formu- lação é administrada em uma quantidade suficiente para fornecer uma AUC de cerca de 500 a 60.000 ng*h/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no plasma do indivíduo ou cerca de 750 a -120,000 ng*h/mL do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura destes no sangue do indivíduo.

72. Método, de acordo com a reivindicação 68, em que a formu- lação é administrada uma vez, duas vezes, três vezes, ou quatro vezes dia- riamente.

73. Método, de acordo com a reivindicação 68, em que a quanti- dade do composto da fórmula I, do tautômero do composto, do sal de ácido láctico do composto, do sal de ácido láctico do tautômero, ou da mistura des- tes administrada ao indivíduo varia de 0,25 a 30 mg/kg de peso corporal do indivíduo.

74. Método, de acordo com a reivindicação 68, em que o câncer a ser tratado é selecionado dentre câncer de próstata, colorretal, mama, mie- loma múltiplo, pancreático, carcinoma de célula pequena, leucemia mieloge- nosa aguda, leucemia mieiogenosa crônica, doença mieioproiiferatíva, pul- monar de célula não pequena, pulmonar de célula pequena, leucemia linfói- de crônica, sarcoma, melanoma, linfoma, tireóide, neuroendócrino, célula renal, gástrico, estromal gastrointestinal, glioma, cerebral ou de bexiga.

75. Método, de acordo com a reivindicação 68, também com- preendendo administrar a formulação como parte de um ciclo de tratamento, em que o ciclo de tratamento compreende administrar a formulação diaria- mente durante 7, 14, 21, ou 28 dias, seguido por 7 ou 14 dias sem adminis- tração da formulação.

76. Método, de acordo com a reivindicação 68, em que o ciclo de tratamento compreende administrar a quantidade do composto diário du- rante 7 dias, seguido por 7 dias sem a administração do composto.

77. Método, de acordo com a reivindicação 75 ou reivindicação 76, em que o ciclo de tratamento é repetido uma ou mais vezes.