ES2338530T3 - Inhibidores de hmg-coa reductasa amorfos del tamaño de particulas deseado. - Google Patents

Inhibidores de hmg-coa reductasa amorfos del tamaño de particulas deseado. Download PDF

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ES2338530T3 ES02717024T ES02717024T ES2338530T3 ES 2338530 T3 ES2338530 T3 ES 2338530T3 ES 02717024 T ES02717024 T ES 02717024T ES 02717024 T ES02717024 T ES 02717024T ES 2338530 T3 ES2338530 T3 ES 2338530T3
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de atorvastatina amorfa Ca de la fórmula I o pravastatina amorfa Na de la fórmula II e hidratos de éstas de un tamaño de partículas deseado, **(Ver fórmula)** que comprende: i.disolver una mezcla de formas amorfas y cristalinas tanto de atorvastatina Ca como de pravastatina en un disolvente hidroxílico, ii.eliminar el disolvente para obtener atorvastatina Ca o pravastatina por liofilización.

Description

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Inhibidores de HMG-CoA reductasa amorfos del tamaño de partículas deseado.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de inhibidores de HMG-CoA reductasa amorfos del tamaño de partículas deseado.
Antecedentes de la invención
La lovastatina, la pravastatina, la simvastatina, la mevastatina, la atorvastatina, la fluvastatina y la cerivastatina, así como sus derivados y elementos análogos de éstos se conocen como inhibidores de HMG-CoA reductasa y se utilizan como agentes antihipercolesterolémicos. La mayoría de éstos se producen por fermentación con microorganismos de distintas especies identificadas como especies pertenecientes a los géneros Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor o Penicillium, de los que algunos se obtienen mediante el tratamiento de los productos de la fermentación utilizando los métodos de síntesis química o bien siendo los productos en sí.
La presente invención se refiere a una forma amorfa de los inhibidores de reductasa HMG-CoA, que son útiles como sustancia farmacéutica, al método para su producción y aislamiento de los inhibidores de reductasa HMG-CoA, que se utilizan para el tratamiento de la hiperlipidemia e hipercolesterolemia, siendo ambas factores de riesgo de la arteriosclerosis y de la cardiopatía isquémica.
La patente estadounidense 5.273.995 describe que la forma R de la forma de ácido de anillo abierto inhibe la biosíntesis de colesterol. La atorvastatina en su forma de sal de calcio, es decir, sal hemicálcica de ácido [R-(R*, R*)]-2- (4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico amorfa (2: 1) ya se ha discutido en literatura.
Hay diversas patentes estadounidenses tales como, 5.003.080; 5.097.045; 5.103.024; 5.124.482; 5.149.837;
5.248.793; 5.280.126; 5.342.952, que describen diversos procedimientos y productos intermedios clave para preparar el calcio de atorvastatina.
Los procedimientos mencionados en las patentes anteriores no producen calcio de atorvastatina en su forma amorfa de una manera constante. A menudo se obtiene una mezcla de una forma cristalina y amorfa que no es adecuada para su filtración y secado, y por lo tanto no es un procedimiento deseable para la producción a gran escala.
La solicitud PCT WO 97/03959 describe nuevas formas cristalinas de calcio de atorvastatina denominadas Forma I, Forma II, y Forma IV, y el método para su preparación. La solicitud PCT WO 97/03960 describe un procedimiento para convertir la forma cristalina de atorvastatina en la forma amorfa.
El procedimiento descrito en la patente mencionada anteriormente implica disolver la atorvastatina cristalina (forma I) en un disolvente no hidroxílico tales como el tetrahidrofurano o mezclas de tetrahidrofurano y tolueno, para luego eliminar los disolventes a altas temperaturas (aprox. 90ºC) y alto vacío (aprox. 5 mm). Este procedimiento puede no ser adecuado a gran escala puesto que las condiciones que se utilizan para el secado pueden llevar a la degradación del producto.
La solicitud PCT WO 00/71116 reivindica un procedimiento para la preparación de calcio de atorvastatina amorfo en el que se disuelve la forma cristalina en un disolvente no hidroxílico, se trata con un antidisolvente hidrocarburo no polar para luego eliminar el disolvente para producir la forma amorfa.
La pravastatina, de la que se informó primero como un metabolito de compactina en el documento US 4.346.227. El documento WO01/43723 describe determinadas formas novedosas de pravastatina que se caracterizan por sus patrones de rayos X.
Resumen de la invención
Resulta deseable que haya un procedimiento que proporcione un inhibidor de HMG-CoA reductasa amorfo utilizando un procedimiento, que pueda escalarse fácilmente hasta una escala comercial. La presente invención describe un procedimiento que es ideal para la producción a gran escala del inhibidor de HMG-CoA reductasa amorfo.
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de atorvastatina o pravastatina amorfas e hidratos de éstas de un tamaño de partículas deseado, que comprende:
(i)
disolver la mezcla heterogénea del inhibidor de HMG-CoA reductasa en un disolvente hidroxílico, y
(ii)
eliminar el disolvente para obtener el inhibidor de HMG-CoA reductasa amorfo.
El procedimiento puede comprender además
(iii)
someter a molienda la atorvastatina o la pravastatina amorfas.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
El disolvente se elimina mediante secado por liofilización o atomización.
La atorvastatina o pravastatina amorfas poseen un tamaño de partícula de 1 a 150 micras.
El disolvente hidroxílico en el paso (i) es metanol.
Las principales ventajas de la presente invención en comparación con los procedimientos de la técnica anterior son que:
i.
Produce un inhibidor de HMG-CoA reductasa amorfo de manera constante.
ii.
Da lugar a un producto final del tamaño de partículas deseado.
iii.
Evita la necesidad de eliminar los disolventes.
iv.
Hace que la filtración sea más sencilla y rápida.
v.
Facilita su utilización a gran escala.
vi.
Evita el uso de hidrocarburos.
Por lo que la presente invención proporciona un procedimiento sencillo y novedoso para la preparación de calcio de atorvastatina amorfa e hidratos del mismo. El material de partida que se utilizó en el momento de la invención comprende tanto una mezcla en forma amorfa como en forma cristalina - denominada a continuación mezcla heterogénea.
Breve descripción de las figuras que se adjuntan
La Figura 1 es el difractograma del calcio de atorvastatina amorfa. El eje horizontal representa 2\theta y el eje vertical corresponde a la intensidad de pico.
La Figura 2 es el difractograma de la pravastatina amorfa. El eje horizontal representa 2\theta y el eje vertical corresponde a la intensidad de pico.
Descripción detallada de la invención
Las principales ventajas de la presente invención en comparación con los procedimientos de la técnica anterior son que:
i.
Produce un inhibidor de HMG-CoA reductasa amorfo de manera constante.
ii.
Da lugar a un producto final del tamaño de partículas deseado.
iii.
Evita la necesidad de eliminar los disolventes.
iv.
Hace que la filtración sea más sencilla y rápida.
v.
Facilita su utilización a gran escala.
vi.
Evita el uso de hidrocarburos.
Por lo que la presente invención proporciona un procedimiento sencillo y novedoso para la preparación de calcio de atorvastatina amorfa e hidratos del mismo. El material de partida que se utilizó en el momento de la invención comprende tanto una mezcla en forma amorfa como en forma cristalina - denominada a continuación mezcla heterogénea.
La presente invención se ha descrito en los términos de sus realizaciones especificas, resultando evidente que podrán aportarse determinadas modificaciones y equivalentes por aquellos expertos en la técnica, que deben entenderse como incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
Sal hemicálcica de ácido [R-(R*, R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico (Calcio de Atorvastatina Amorfa)
Se añadió una mezcla heterogénea de atorvastatina (5 g) al metanol (100 ml) y se liofilizó la mezcla de reacción resultante para dar lugar a la atorvastatina amorfa.
El tamaño de partículas tal y como se midió por analizador de tamaño de partículas Malvern dio la siguiente distribución:
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Sal sódica del ácido [1S-([1\alpha(\beta*,\delta*)2\alpha, 6\alpha, 8B(R*), 8a\alpha]]-1,2,6,7,8,8a-hexahidro-\beta,\delta,6-trihidroxi-2-metil-8-(2-metil-1-oxobutoxi)-1-naftaleno heptanoico (Pravastatina Amorfa)
Se añadió una mezcla heterogénea de pravastatina sódica (5 g) a metanol (100 ml) y se atomizó la mezcla de reacción resultante para dar lugar a la pravastatina sódica amorfa. La pravastatina sódica amorfa obtenida de este modo se molió utilizando un molino de chorro de aire.
El tamaño de partículas tal y como se midió por analizador de tamaño de partículas Malvern dio la siguiente distribución:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Sal sódica del ácido [1S-([1\alpha(\beta*, \delta*)2\alpha, 6\alpha, 8B(R*), 8a\alpha]]-1,2,6,7,8,8a-hexahidro-\beta,\delta,6-trihidroxi-2-metil-8-(2-metil-1-oxobutoxi)-1-naftaleno heptanoico (Pravastatina Amorfa)
Se añadió una mezcla heterogénea de pravastatina sódica (5 g) al agua (100 ml) y se atomizó la mezcla de reacción resultante para dar lugar a la pravastatina sódica amorfa.
La pravastatina sódica amorfa obtenida de este modo se molió utilizando un molino de chorro de aire. El tamaño de partículas tal y como se midió por analizador de tamaño de partículas Malvern dio la siguiente distribución:
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Sal hemicálcica del ácido [R-(R*, R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico (Calcio de Atorvastatina Amorfa)
Se añadió una mezcla heterogénea de atorvastatina (5 g) al metanol (100 ml) y se atomizó la mezcla de reacción resultante para dar lugar a la atorvastatina amorfa.
El tamaño de partículas tal y como se midió por analizador de tamaño de partículas Malvern dio la siguiente distribución:
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Sal sódica del ácido [1S-([1\alpha(\beta*, \delta*)2\alpha, 6\alpha, 8B(R*), 8a\alpha]]-1,2,6,7,8,8a-hexahidro-\beta,\delta,6-trihidroxi-2-metil-8-(2-metil-1-oxobutoxi)-1-naftaleno heptanoico (Pravastatina Amorfa)
Se añadió una mezcla heterogénea de pravastatina sódica (5 g) al metanol (100 ml) y se liofilizó la mezcla de reacción resultante para dar lugar a la pravastatina sódica amorfa. La pravastatina sódica amorfa obtenida de este modo se molió utilizando un molino de chorro de aire.
El tamaño de partículas tal y como se midió por analizador de tamaño de partículas Malvern dio la siguiente distribución:
5
El patrón de difracción del polvo por rayos X (Figura 1 y 2 tal y como se muestra en los dibujos adjuntos) demuestra la naturaleza amorfa del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias bibliográficas mencionadas en la memoria descriptiva
Esta lista de referencias bibliográficas mencionada por el solicitante se ha incorporado exclusivamente para información del lector, pero no forma parte integrante de la documentación de la patente europea. Aún habiéndose recopilado esta lista de referencias bibliográficas con sumo cuidado, no pueden excluirse errores u omisiones, por lo que la EPO declina toda responsabilidad a este respecto.
Documentación de la patente mencionada en la memoria descriptiva
\bullet US5273995A
\bullet US5003080A
\bullet US5097045A
\bullet US5103024A
\bullet US5124482A
\bullet US5149837A
\bullet US5248793A
\bullet US5280126A
\bullet US5342952A
\bullet WO9703959A
\bullet WO9703960A
\bullet WO0071116A
\bullet US4346227A
\bullet WO0143723A

Claims (4)

1. Un procedimiento para la preparación de atorvastatina amorfa Ca de la fórmula I o pravastatina amorfa Na de la fórmula II e hidratos de éstas de un tamaño de partículas deseado,
6
que comprende:
i.
disolver una mezcla de formas amorfas y cristalinas tanto de atorvastatina Ca como de pravastatina en un disolvente hidroxílico,
ii.
eliminar el disolvente para obtener atorvastatina Ca o pravastatina por liofilización.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un procedimiento según la 1ª reivindicación, que comprende además
iii.
someter a molienda la atorvastatina amorfa Ca o la pravastatina Na.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un procedimiento según la 1ª reivindicación o la 2ª reivindicación en el que la atorvastatina amorfa Ca o la pravastatina NA posean un tamaño de partículas de 1 a 150 micras.
4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el disolvente hidroxílico en el paso i es metanol.
ES02717024T 2002-03-18 2002-03-18 Inhibidores de hmg-coa reductasa amorfos del tamaño de particulas deseado. Expired - Lifetime ES2338530T3 (es)

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