ES2338659T3 - Metodo de dos fases para la sintesis de pirazolopirimidinas seleccionadas. - Google Patents

Metodo de dos fases para la sintesis de pirazolopirimidinas seleccionadas. Download PDF

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ES2338659T3 ES04812693T ES04812693T ES2338659T3 ES 2338659 T3 ES2338659 T3 ES 2338659T3 ES 04812693 T ES04812693 T ES 04812693T ES 04812693 T ES04812693 T ES 04812693T ES 2338659 T3 ES2338659 T3 ES 2338659T3
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Gary Lee Cantrell
Frank William Moser
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

Un método para preparar una pirazolopirimidina sustituida, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto de aminopirazol o su sal con un compuesto de 1-oxo-2-propenil- sustituido, o su sal, en condiciones ácidas en un medio de reacción que incluye una mezcla de dos fases de una disolución acuosa y un líquido orgánico inmiscible en agua.

Description

Método de dos fases para la síntesis de pirazolopirimidinas seleccionadas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método de dos fases para la síntesis de pirazolopirimidinas seleccionadas y se refiere, más expresamente, a un mejor método para la síntesis de N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilacetamida.
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Antecedentes de la invención
Las pirazolopirimidinas sustituidas son conocidas por ser activas como agentes ansiolíticos, anticonvulsivos, antiepilépticos, sedantes-hipnóticos y relajantes del músculo esquelético. Las pirazolopirimidinas sustituidas ilustrativas incluyen N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilacetamida, (en adelante en este documento zaleplon, referido más abajo) y N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida (en adelante en este documento Indiplon®, descrito en la patente de EE.UU. Nº. 6.399.621).
El zaleplon es conocido por tener propiedades ansiolíticas, antiepilépticas, sedativas e hipnóticas. La F.D.A. de los Estados Unidos ha aprobado el zaleplon para su uso en el tratamiento a corto plazo del insomnio. La técnica anterior describe un método para preparar el zaleplon en la patente de EE.UU. Nº. 4.626.538, en la que la N-(3-acetilfenil)etanamida es condensada con dimetilformamida-dimetil-acetal para formar la N-{3-[3-(dimetilamina)-1-oxo-2-propenil)]fenil}acetamida. La amida primaria de la acetamida es entonces alquilada con yoduro de etilo para formar N-{3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil}-N-etilacetamida. La etilacetamida se condensa entonces con 3-amino-4-cianopirazol en ácido acético glaciar a reflujo durante ocho horas hasta que la conversión a zaleplon sea sustancialmente completa.
La patente de EE.UU. Nº. 5.714.607 describe una mejora respecto al procedimiento de la patente de EE.UU. Nº. '538 para producir zaleplon. Se reivindica en la patente '607 que pueden obtenerse un mejor rendimiento y una mejor pureza a una velocidad más rápida si la etapa final del procedimiento de '538 se modifica añadiendo agua al disolvente de ácido acético de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 85% (v/v). Las mejores condiciones se establecen para acortar el tiempo de reacción de 3-3,5 a 1-3,5 horas. Se dice que la mejorada reacción causa rendimientos en el intervalo de 81,7-90% con una pureza en el intervalo de 98,77 a 99,4% según el análisis HPLC.
El documento WO O2/100828 A2 describe una mejora adicional en el procedimiento de la '538 haciendo reaccionar los mismos intermedios, N-{3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil}-N-etilacetamida y 3-amino-4-cianopirazol, en un medio líquido de agua y un compuesto orgánico miscible en agua en condiciones ácidas. Aunque se reivindica que la reacción procede por un intermedio de imina que era propenso a precipitar en agua, el intermedio de imina permaneció disuelto en los medios de reacción. Se establece en la patente '828 que el procedimiento se pone rápidamente a temperatura ambiente para producir zaleplon con un rendimiento del 91-97% con una pureza en el intervalo de 98,7 a 99,5% según el análisis HPLC. El método minimizó la formación de un subproducto regioisómero, N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)fenil]-N-etilacetamida que está favorecido en condiciones de ácido en exceso.
Es deseable, por lo tanto, disponer de un mejor procedimiento para la preparación de pirazolopirimidinas sustituidas que cause aproximadamente una conversión cuantitativa después de unas horas a temperatura ambiente.
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Resumen de la invención
Un aspecto de la presente invención es proporcionar un mejor método para preparar un compuesto de pirazolopirimidina sustituido. El método comprende hacer reaccionar un compuesto de aminopirazol o su sal con un compuesto de 1-oxo-2-propenil- sustituido o su sal en condiciones ácidas en un medio de reacción que incluye una mezcla de dos fases de una solución acuosa y un líquido orgánico inmiscible en agua.
Este es simplemente un aspecto ilustrativo de la presente invención y no debería ser juzgado como un lista que incluye todos los aspectos asociados a la presente invención. Estos otros aspectos serán evidentes para los expertos en la técnica a la luz de la siguiente descripción.
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Descripción detallada
Se proporciona una síntesis de dos fases de pirazolopirimidinas sustituidas que da lugar a una conversión aproximadamente cuantitativa a temperaturas moderadas.
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Las pirazolopirimidinas sustituidas, o sus sales farmacéuticamente aceptables, de la presente invención se representan por la Fórmula I:
1
en la que
R_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, formilo, carboxilo, ciano, hidroximetilo, N-hidroxiformimidoilo y R_{4}CO- con R_{4} seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo (C_{1}-C_{6}); alcoxi (C_{1}-C_{6}); fenilo no sustituido; fenilo mono- o di-sustituido con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) o alcoxi (C_{1}-C_{3}); fenilo (C_{1}-C_{3}), fenilo sustituido por trifluorometilo, alquiltio (C_{1}-C_{3}), alquilamino (C_{1}-C_{3}), dialquilamino (C_{1}-C_{3}), metilendioxi, alquilsulfonilo (C_{1}-C_{3}) o alcanoilamino (C_{1}-C_{3}); naftalenilo; tiazolilo; bifenilo; tienilo; furanilo; piridinilo; tiazolilo sustituido; bifenilo sustituido; tienilo sustituido; y piridinilo sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan entre uno o dos de los grupos que consisten en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) y alcoxi (C_{1}-C_{3});
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, cianometilo, carbamoilo y alquilo (C_{1}-C_{3}); y
R_{3} se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo; o-trifluorometilfenilo; m-trifluorometilfenilo; m-metoxifenilo, piridilo, N-óxido de piridilo, tienilo, furanilo y fenilo sustituido, en el que una o varias de las posiciones están sustituidas por un grupo representado por la Fórmula II
2
en la que
R_{5} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo, cicloalquil(C_{3}-C_{6})metilo, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CHOHCH_{2}OH, y -[CH_{2}CH_{2}O]_{n=10-120}; y
R_{6} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), -N-dialquilo (C_{1}-C_{3}), -(CH_{2})_{n}O-alquilo (C_{1}-C_{3}), -(CH_{2})_{n}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) y -(CH_{2})_{n}N-dialquilo (C_{1}-C_{3}), donde n es un número entero de 1 a 3 inclusive.
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Los compuestos ilustrativos que pueden ser sintetizados por el presente método incluyen, pero no están limitados a:
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilpropanamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilacetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-propilacetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(polietilenglicol)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(metoxietil)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(hidroxietil)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(1',2'-propanodiol)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(1'-propanol)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(2'-propanol)acetamida;
ácido [3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]metilcarbámico, éster de metilo;
ácido 7-{3-[(metoxicarbonil)]metilamino]fenil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
ácido [3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]etilcarbámico, éster de metilo;
ácido etil(3-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilfenil)carbámico, éster de etilo;
ácido [3-(3-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]etilcarbámico, éster de etilo;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propenilacetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propinilacetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-metilacetamida;
7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
2-etil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
éster de etilo del ácido 7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
éster de etilo del ácido 2-etil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
éster de etilo del ácido 7-(3-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
7-(3-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
6-metil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
3-bromo-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-cloro-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina, piridina-1-óxido;
2-metil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
2,6-dimetil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
éster de etilo del ácido 2-metil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-metilciclobutanocarboxamida;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-metilciclopropanocarboxamida;
ácido [3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]metilcarbámico, éster de metilo;
N-metil-N-{3-[3-pirazolo(2-tienilcarbonil)[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}-ciclopropanocarboxamida;
ácido [3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]metilcarbámico, éster de metilo;
ácido [3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]etilcarbámico, éster de etilo;
N-2-propenil-N-{3-[3-(2-tienilcarbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}acetamida;
ácido etil-{3-[3-(2-tienilcarbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}carbámico, éster de etilo;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propenilacetamida;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propinilacetamida;
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida;
7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
metil-7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il-cetona;
oxima de 7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxaldehído;
7-(m-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
3-(metoximetil)-7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo-[1,5-a]pirimidina;
3-bromo-7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
2-ciano-7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
3-ciano-7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]-pirimidina-2-acetonitrilo;
3-metil-7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
7-(m tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(3,4-xilil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(p-etilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(3,4-dimetoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(m-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina; y
5-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina.
Las pirazolopirimidinas sustituidas según la Fórmula I se sintetizan mediante la reacción de un compuesto de pirazol según la Fórmula III, o su sal, con un compuesto de 1-oxo-2-propenil-areno (heterociclo) sustituido según la Fórmula IV o su sal, ambos representados más abajo:
3
4
en el que R_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, formilo, carboxilo, ciano, hidroximetilo, N-hidroxiformimidoilo y R_{4}CO-, en el que R_{4} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilo no sustituido; fenilo mono- o di-sustituido con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) o alcoxi (C_{1}-C_{3}); fenilo (C_{1}-C_{3}), fenilo sustituido con trifluorometilo, alquiltio (C_{1}-C_{3}), alquilamino (C_{1}-C_{3}), dialquilamino (C_{1}-C_{3}), metilendioxi, alquilsulfonilo (C_{1}-C_{3}) o alcanoilamino (C_{1}-C_{3}); naftalenilo; tiazolilo; bifenilo; tienilo; furanilo; piridinilo; tiazolilo sustituido; bifenilo sustituido; tienilo sustituido; y piridinilo sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan entre uno o dos de los grupos que consisten en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) y alcoxi (C_{1}-C_{3});
en el que R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, cianometilo, carbamoilo o alquilo (C_{1}-C_{3}); y
en el que R_{3} es un grupo tal como fenilo; o-trifluorometilfenilo; m-trifluorometilfenilo; m-metoxifenilo, piridilo sustituido, N-óxido de piridilo, tienilo, furanilo o está representado por la Fórmula II:
40
en el que
R_{5} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo, cicloalquil (C_{3}-C_{6})-metilo, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CHOHCH_{2}OH, y -[CH_{2}CH_{2}O]_{n=10-120};
R_{6} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -N-alquilo (C_{1}-C_{3}), -N-dialquilo (C_{1}-C_{3}), -(CH_{2})_{n}O-alquilo (C_{1}-C_{3}), -(CH_{2})_{n}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) y -(CH_{2})_{n}N-dialquil (C_{1}-C_{3}), donde n es un número entero de 1 a 3 inclusive;
P se selecciona entre el grupo que consiste en -OAc, - OR, -SR y -NR'R; y
R y R' se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) y alquilo cíclico.
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La reacción de la Fórmula III, o su sal, con la Fórmula IV, o su sal, ocurre en condiciones ácidas en un medio de reacción que comprende una mezcla de dos fases de una disolución acuosa y un líquido orgánico inmiscible en agua a aproximadamente la temperatura ambiente.
El medio de reacción puede contener a un agente de transferencia de fase para facilitar la velocidad de reacción. Los agentes de transferencia de fase adecuados incluyen, pero no están limitados a los siguientes: cloruro de N-metil-N,N-dioctil-1-octanaminio (Aliquat® 336), alquil-naftaleno-sulfonatos de sodio (ALKANOL®), ésteres y diésteres de polietileno (PEG), polipropilenglicol (PPG) y copolímeros de PEG-PPG, sales de tetraalquilamonio, sales de tetraalquilfosfonio, sales de N-alquilpiridinio, estearato de sodio, palmitato de sodio, laurato de sodio. Aunque el medio de reacción pueda, en algunas circunstancias, formar una microemulsión o emulsión, se prefieren dos fases que se separen rápidamente en reposo.
La fase de la disolución acuosa incluye, pero no está limitada a, agua incluyendo un ácido disuelto. La solución acuosa puede incluir, al menos, un disolvente miscible en agua o polímero seleccionado entre el grupo que consiste en formamida, acetamida, 1-metil-2-pirrolidinona, DMF, DMAC, DMSO, hexametilfosforamida, hexametilfosfortriamida, metilsulfona, sulfolano, 1-metilpropandiol, metanol, etanol, propanol, butanol, acetonitrilo, propionitrilo, THF, éteres de glicol, acetona, dioxano, nitrometano, nitroetano, polietilenglicol, polioxietileno, poliglicerol, polivinilpirrolidona, alcohol de polivinilo y sus mezclas.
Pueden añadirse sales solubles en agua a la disolución acuosa para reducir las pérdidas del producto en la fase acuosa. Estas sales pueden incluir una sal seleccionada entre el grupo que consiste en cloruro de sodio, bromuro de sodio, sulfato de sodio, hidrógeno-fosfato de sodio, dihidrógeno-fosfato de sodio, fosfato de sodio, acetato de sodio, acetato de amonio, tartrato de sodio, benzoato de sodio, ftalato de sodio y sus mezclas.
La fase inmiscible acuosa puede incluir un líquido orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en cloroformo, diclorometano, hexano y compuestos de hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, anisol, fluorobenceno, clorobenceno, tolueno, xileno y compuestos de xileno, dietil-éter, terc-butilmetileter, formiato de n-propilo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de propilo, acetato de isoamilo, 2-butanona, 2-hexanona, 3-metil-2-pentanona, 4-metil-2-pentanona, pinacolona, 2-heptanona, acetofenona, ciclohexanona, ciclopentanona, alcoholes de cadena larga, por ejemplo, decanol, dodecanol y sus mezclas.
La reacción de condensación requiere en general un equivalente de un ácido a menos que sean usadas las sales ácidas de uno o ambos de los dos reactivos, como es conocido en la técnica. Los ácidos adecuados incluyen ácidos minerales, ácidos orgánicos y sus mezclas. Los ácidos minerales y orgánicos aceptables pueden incluir al menos un ácido seleccionado entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, sulfúrico, acético, fórmico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, trifluoroacético, hexanosulfónico, heptafluorobutírico, perclórico, nítrico, ácido fosfórico y sus mezclas.
Una ventaja ilustrativa de la presente invención respecto a la técnica anterior consiste en que, en la finalización de la reacción, el producto se separa fácilmente eliminando la fase orgánica que contiene el producto de la fase acuosa que contiene los reactivos restantes. Después de eliminar el disolvente convencional y de la recuperación, el producto es, por lo general, de una pureza aceptable. Sin embargo, el producto puede cristalizarse a partir del disolvente de la fase orgánica por concentración y enfriamiento. El método de la presente invención tiene la ventaja de que sólo son producidos los regioisómeros problemáticos en cantidades traza en el ambiente del medio de reacción.
Un uso ilustrativo de la presente invención es la producción de zaleplon, en el que un análogo de Fórmula IV es N-{3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil}-N-etilacetamida y un análogo de Fórmula III es 3-amino-4-cianopirazol. La N-{3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil}-N-etilacetamida se hace reaccionar con el 3-amino-4-cianopirazol en condiciones ácidas en un medio de reacción que comprende una mezcla de dos fases de una disolución acuosa y un líquido orgánico inmiscible en agua a aproximadamente la temperatura ambiente, según la presente invención como se discute anteriormente. Un líquido orgánico inmiscible en agua preferido inesperadamente es el que incluye metiletilcetona, 2-butanona. Sería esperado que el 3-amino-4-cianopirazol fuera consumido por una reacción con 2-butanona para formar una base de Schiff, pero esto no se observa cuando se usa un equivalente de ácido.
El producto puede ser cristalizado opcionalmente a partir del disolvente de la fase orgánica. Una mejora es que en la producción del zaleplon por la presente invención el regioisómero problemático, N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)fenil]-N-etilacetamida, descrito en la técnica anterior antes, sólo se forma en cantidades traza en el ambiente del medio de reacción.
Otro uso ilustrativo de la presente invención es la producción de Indiplon®, en el que un análogo de Fórmula IV es N-{3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil}-N-metilacetamida y se hace reaccionar con un análogo de la Fórmula III, (3-amino-1H-pirazol-4-il)-2-tienilmetanona en condiciones ácidas en un medio de reacción que comprende una mezcla de dos fases de una disolución acuosa y un líquido orgánico inmiscible en agua a aproximadamente la temperatura ambiente, según la presente invención como se discute anteriormente. Típicamente, se usa un equivalente de ácido. El producto puede ser cristalizado opcionalmente a partir del disolvente de la fase orgánica.
Los ejemplos siguientes son proporcionados con fines ilustrativos solamente y no se pretende que sean restrictivos de la presente invención de ningún modo.
Ejemplo 1
Se pesaron N-{3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil}-N-etilacetamida (1,3 g) y 3-amino-4-cianopirazol
(0,54 g) en un matraz Erlenmeyer de 50 mL que contenía una barra de agitación magnética. Se añadieron agua (17 mL), 2-butanona (15 mL) y HCl al 37% (0,5 mL) para formar la mezcla de dos fases. La mezcla de dos fases se agitó fuertemente a temperatura ambiente y se analizó por HPLC (50 \muL cada fase/100 mL metanol) a los 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos y después de agitar durante toda la noche. Los tantos por ciento del área para zaleplon fueron 39,5%, 71,2%, 81,7% y 100% en los intervalos de tiempo indicados, respectivamente.
Ejemplo 2
Se pesaron N-{3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil}-N-etilacetamida (1,3 g), 3-amino-4-cianopirazol (0,54 g) en un matraz Erlenmeyer de 50 mL que contenía una barra de agitación magnética. Se añadieron agua (17 mL), 2-butanona (17 mL) y ácido heptafluorobutírico (0,5 mL) para formar las dos fases. La mezcla de dos fases se agitó fuertemente a temperatura ambiente y se analizó por HPLC (50 \muL cada fase/100 mL metanol) a los 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, y después de agitar durante toda la noche. Los tantos por ciento del área para zaleplon fueron 55,0%, 77,5%, 86,7% y 100% en los intervalos de tiempo indicados, respectivamente.
Ejemplo 3
La reacción del Ejemplo 1 se repitió usando (3-amino-1H-pirazol-4-il)-2-tienilmetanona en lugar de N-{3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil}-N-metilacetamida como reactivos, en el que el producto es el Indiplon®.
Ejemplo 4 Procedimiento para preparar un kilogramo de Zaleplon
Se añadieron N-[3-(3-dimetilamino-1-oxo-2-propenil)fenil]-N-etilacetamida (1001 g, 3,85 mol), 3-amino-4-cianopirazol (422 g, 3,90 mol), 2-butanona (5,77 L, 4,64 kilogramos) y agua (5,77 L) a un reactor de vidrio equipado con un control de temperaturas, agitador y purga de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a aproximadamente 25-30ºC hasta que los sólidos estuvieron sustancialmente disueltos. Se diluyó ácido clorhídrico (325 mL; 390 g) con agua (1,86 L) y se añadió en 4 partes iguales durante un período de una hora a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 a 2 horas a 25-35ºC. La mezcla de reacción se calentó entonces hasta ebullición. Aproximadamente 4,65 L de volátiles se eliminaron hasta que la temperatura del recipiente alcanzó 79-80ºC.
Se añadió agua (1,86 L) y la mezcla de reacción se enfrió a 25-40ºC. La mezcla de reacción enfriada se filtró. La torta resultante se lavó con agua (3,7 L). Los sólidos restantes se secaron a 90ºC.
El zaleplon crudo pesó 1073 g para un rendimiento del 92,5%.
El zaleplon crudo se combinó con etanol (5,365 L) y agua (0,536 L) en un recipiente de vidrio y se calentó a reflujo a aproximadamente 80ºC. La mezcla resultante se filtró para eliminar los materiales insolubles y luego se lavó con etanol (0,1 L). El filtrado se combinó con las aguas de lavado y se suspendió de nuevo con agitación a 5-10ºC durante aproximadamente una hora. El producto se separó por filtración. El filtrado se lavó con una disolución 50:50 de etanol y agua (1 L). Los sólidos se secaron a 90ºC produciendo aproximadamente 1 kilogramo de zaleplon.
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Resultados de HPLC
5

Claims (29)

1. Un método para preparar una pirazolopirimidina sustituida, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto de aminopirazol o su sal con un compuesto de 1-oxo-2-propenil- sustituido, o su sal, en condiciones ácidas en un medio de reacción que incluye una mezcla de dos fases de una disolución acuosa y un líquido orgánico inmiscible en agua.
2. El método de la reivindicación 1 que incluye además extraer la pirazolopirimidina del líquido orgánico inmiscible en agua.
3. El método de la reivindicación 2 que incluye además recristalizar la pirazolopirimidina extraída.
4. El método de la reivindicación 1, en el que la pirazolopirimidina es N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etil-acetamida.
5. El método de la reivindicación 1, en el que la pirazolopirimidina es N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}fenil)-N-etil-acetamida.
6. El método de la reivindicación 1, en el que la pirazolopirimidina se selecciona entre el grupo que consiste en:
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilpropanamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilacetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-propilacetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(polietilenglicol)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(metoxietil)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(hidroxietil)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(1',2'-propanodiol)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(1'-propanol)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(2'-propanol)acetamida;
ácido [3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]metilcarbámico, éster de metilo;
ácido 7-{3-[(metoxicarbonil)metilamino]fenil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éter de etilo;
ácido [3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]etilcarbámico, éster de metilo;
ácido etil(3-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilfenil)carbámico, éster de etilo;
ácido [3-(3-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]etilcarbámico, éster de etilo;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propenilacetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propinilacetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-metilacetamida;
7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
2-etil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
ácido 7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
ácido 2-etil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
ácido 7-(3-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
7-(3-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
\global\parskip0.970000\baselineskip
6-metil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
3-bromo-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-cloro-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina, piridina-1-óxido;
2-metil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
2,6-dimetil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
ácido 2-metil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-metilciclobutanocarboxamida;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N- metilciclopropanocarboxamida;
ácido [3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]metilcarbámico, éster de metilo;
N-metil-N-{3-[3-(2-tienilcarbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}-ciclopropanocarboxamida;
ácido [3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]metilcarbámico, éster de metilo;
ácido [3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]etilcarbámico, éster de etilo;
N-2-propenil-N-{3-[3-(2-tienilcarbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}-acetamida;
ácido etil{3-[3-(2-tienilcarbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}carbámico, éster de etilo;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propenilacetamida;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propinilacetamida;
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)-acetamida;
7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
metil-7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il-cetona;
oxima de 7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxaldehido;
7-(m-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
3-(metoximetil)-7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo-[1,5-a]pirimidina;
3-bromo-7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
2-ciano-7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo;
3-ciano-7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]-pirimidina-2-acetonitrilo;
3-metil-7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
7-(m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(3,4-xilil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(p-etilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(3,4-dimetoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(m-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina; y
5-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina.
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7. Un método para preparar una pirazolopirimidina sustituida, o su sal farmacéuticamente aceptable, de Fórmula 1:
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, formilo, carboxilo, ciano, hidroximetilo, N-hidroxiformimidoilo y R_{4}CO-, en el que R_{4} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo (C_{1}-C_{6}); alcoxi (C_{1}-C_{6}); fenilo no sustituido; fenilo mono- o di-sustituido con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) o alcoxi (C_{1}-C_{3}); fenilo (C_{1}-C_{3}), fenilo sustituido por trifluorometilo, alquiltio (C_{1}-C_{3}), alquilamino (C_{1}-C_{3}), dialquilamino (C_{1}-C_{3}), metilendioxi, alquilsulfonilo (C_{1}-C_{3}) o alcanoilamino (C_{1}-C_{3}); naftalenilo; tiazolilo; bifenilo; tienilo; furanilo; piridinilo; tiazolilo sustituido; bifenilo sustituido; tienilo sustituido; y piridinilo sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan entre uno o dos de los grupos que consisten en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) y alcoxi (C_{1}-C_{3});
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, cianometilo, carbamoilo y alquilo (C_{1}-C_{3}); y
en el que R_{3} se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo; o-trifluorometilfenilo; m-trifluorometilfenilo; m-metoxifenilo, piridilo, N-óxido de piridilo, tienilo, furanilo y fenilo sustituido, en el que una o varias de las posiciones están sustituidas por un grupo representado por la Fórmula II
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{5} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo, cicloalquil(C_{3}-C_{6})metilo, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CHOHCH_{2}OH, y -[CH_{2}CH_{2}O]_{n=10-120}; y
R_{6} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), -N-dialquilo (C_{1}-C_{3}), -(CH_{2})_{n}O-alquilo (C_{1}-C_{3}), -(CH_{2})_{n}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) y -(CH_{2})_{n}N-dialquilo (C_{1}-C_{3}), donde n es un número entero de 1 a 3 inclusive;
comprendiendo el método:
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III, o su sal, con un compuesto de Fórmula IV, o su sal, en condiciones ácidas en un medio de reacción que incluye una mezcla de dos fases de una disolución acuosa y un líquido orgánico inmiscible en agua, en el que la Fórmula III es:
8
y la Fórmula IV es:
9
P se selecciona entre el grupo que consiste en -Oac, - OR, -SR y -NR'R; y
R y R' se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6},) y alquilo cíclico.
8. El método de la reivindicación 7, en el que la mezcla de reacción incluye además al menos un agente de transferencia de fase.
9. El método de la reivindicación 8, en el que al menos un agente de transferencia de fase incluye, pero no está limitado con, lo siguiente: cloruro de N-metil-N,N-dioctil-1-octanaminio, alquil-naftaleno-sulfonatos de sodio, ésteres y diésteres de polietileno (PEG), polipropilenglicol (PPG) y copolímeros de PEG-PPG, sales de tetraalquilamonio, sales de tetraalquilfosfonio, sales de N-alquilpiridinio, estearato de sodio, palmitato de sodio, laurato de sodio.
10. El método de la reivindicación 9, en el que la disolución acuosa incluye una sal soluble en agua que incluye una sal seleccionada entre el grupo que consiste en cloruro de sodio, bromuro de sodio, sulfato de sodio, hidrógeno-fosfato de sodio, dihidrógeno-fosfato de sodio, fosfato de sodio, acetato de sodio, acetato de amonio, tartrato de sodio, benzoato de sodio, ftalato de sodio y sus mezclas.
11. El método de la reivindicación 7 que incluye además extraer el compuesto de Fórmula 1 del líquido orgánico inmiscible en agua.
12. El método de la reivindicación 11 que incluye además recristalizar el compuesto extraído de Fórmula 1.
13. El método de la reivindicación 7, en el que la Fórmula IV es N-[3-(3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil)fenil]-N-etilacetamida, la Fórmula III es 3-amino-4-cianopirazol y la Fórmula I es N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etil-acetamida.
14. El método de la reivindicación 7, en el que la Fórmula IV es N-{3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil}-N-metilacetamida, la Fórmula III es (3-amino-1H-pirazol-4-il)-2-tienilmetanona y la Fórmula I es N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}fenil)-N-etil-acetamida.
15. El método de la reivindicación 7, en el que la Fórmula I se selecciona entre el grupo que consiste en:
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(hidroxietil)acetamida
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(1',2'-propanodiol)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(1'-propanol)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(2'-propanol)acetamida;
ácido [3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]metilcarbámico, éster de metilo;
ácido 7-{3-[(metoxicarbonil)metilamino]fenil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
ácido [3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]etilcarbámico, éster de metilo;
ácido etil(3-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilfenil)carbámico, éster de etilo;
ácido [3-(3-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]etilcarbámico, éster de etilo;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propenilacetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propinilacetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-metilacetamida;
7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
2-etil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
ácido 7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
ácido 2-etil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
ácido 7-(3-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
7-(3-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
6-metil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
3-bromo-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-cloro-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina, piridina-1-óxido;
2-metil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
2,6-dimetil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
ácido 2-metil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-metilciclobutanocarboxamida;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-metilciclopropanocarboxamida;
ácido [3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]metilcarbámico, éster de metilo;
N-metil-N-{3-[3-(2-tienilcarbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}-ciclopropanocarboxamida;
ácido [3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]metilcarbámico, éster de metilo;
ácido [3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]etilcarbámico, éster de etilo;
N-2-propenil-N-{3-[3-(2-tienilcarbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}acetamida;
ácido etil{3-[3-(2-tienilcarbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}carbámico, éster de etilo;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propenilacetamida;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propinilacetamida;
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida;
7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifuoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
metil-7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il-cetona;
oxima de 7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxaldehido;
7-(m-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
3-(metoximetil)-7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo-[1,5-a]pirimidina;
3-bromo-7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
2-ciano-7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
3-ciano-7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]-pirimidina-2-acetonitrilo;
3-metil-7-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
7-(m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(3,4-xilil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(p-etilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(3,4-dimetoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(m-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina; y
5-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina.
16. Un método para preparar N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etil-acetamida, comprendiendo el método: hacer reaccionar N-{3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil}-N-etilacetamida con 3-amino-4-cianopirazol en condiciones ácidas en un medio de reacción que incluye una mezcla de dos fases de una disolución acuosa y un líquido orgánico inmiscible en agua.
17. El método de la reivindicación 16 que incluye además extraer la N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etil-acetamida del líquido orgánico inmiscible en agua.
18. El método de la reivindicación 17 que incluye además recristalizar la N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etil-acetamida extraída.
19. Un método para preparar N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}fenil)-N-etil-acetamida, comprendiendo el método:
hacer reaccionar N-{3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil}-N-metilacetamida con (3-amino-1H-pirazol-4-il)-2-tienilmetanona en condiciones ácidas en un medio de reacción que incluye una mezcla de dos fases de una solución acuosa y un líquido orgánico inmiscible en agua.
20. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 16 ó 19 en el que la mezcla de reacción incluye además al menos un agente de transferencia de fase.
21. Un método según la reivindicación 20, en el que al menos un agente de transferencia de fase incluye una sal soluble en agua.
22. Un método según la reivindicación 21, en el que la sal soluble en agua incluye una sal seleccionada entre el grupo que consiste en cloruro de sodio, bromuro de sodio, sulfato de sodio, hidrógeno-fosfato de sodio, dihidrógeno-fosfato de sodio, fosfato de sodio, acetato de sodio, acetato de amonio, tartrato de sodio, benzoato de sodio, ftalato de sodio y sus mezclas.
23. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, 16 ó 19 en el que las condiciones ácidas se preparan por la adición de al menos un ácido que incluye un ácido seleccionado entre el grupo que consiste en al menos un ácido mineral, al menos un ácido orgánico y sus mezclas.
24. Un método según la reivindicación 23, en el que al menos un ácido incluye al menos un ácido seleccionado entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, sulfúrico, acético, fórmico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, trifluoroacético, hexanosulfónico, heptafluorobutírico, perclórico, nítrico, fosfórico y sus mezclas.
25. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, 16 ó 19 en el que la fase acuosa incluye el agua.
26. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, 16 ó 19 en el que la fase acuosa incluye al menos un disolvente miscible en agua seleccionado entre el grupo que consiste en formamida, acetamida, 1-metil-2-pirrolidinona, DMF, DMAC, DMSO, hexametilfosforamida, hexametilfosfortriamida, metilsulfona, sulfolano, 1-metilpropandiol, metanol, etanol, propanol, butanol, acetonitrilo, propionitrilo, THF, éteres de glicol, acetona, dioxano, nitrometano, nitroetano, polietilenglicol, polioxietileno, poliglicerol, polivinilpirrolidona, alcohol de polivinilo y sus mezclas.
27. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, 16 ó 19 en el que el líquido orgánico inmiscible en agua incluye un líquido orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en cloroformo, diclorometano, hexano y compuestos de hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, anisol, fluorobenceno, clorobenceno, tolueno, xileno y compuestos de xileno, dietileter, terc-butilmetileter, formiato de n-propilo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de propilo, acetato de isoamilo, 2-butanona, 2-hexanona, 3-metil-2-pentanona, 4-metil-2-pentanona, pinacolona, 2-heptanona, acetofenona, ciclohexanona, ciclopentanona, alcoholes de cadena larga, por ejemplo, decanol, dodecanol y sus mezclas.
28. El método de la reivindicación 19 que incluye además extraer N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}fenil)-N-etil-acetamida del líquido orgánico inmiscible en agua.
29. El método de la reivindicación 19 que incluye además recristalizar la N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}fenil)-N-etil-acetamida extraída.
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