ES2339805T3 - Formas cristalinas de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-((r)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil)-benceno, metodo para su fabricacion y utilizacion de las mismas para la preparacion de medicamentos. - Google Patents
Formas cristalinas de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-((r)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil)-benceno, metodo para su fabricacion y utilizacion de las mismas para la preparacion de medicamentos. Download PDFInfo
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Abstract
Forma cristalina I de 1-cloro-4-(β-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno que tiene un modelo de difracción en material en polvo por rayos X que comprende picos en 17,86, 18,01 y 19,24 grados * en el que dicho modelo de difracción de material en polvo por rayos X se consigue utilizando radiación CuKα 1.
Description
Formas cristalinas de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno,
método para su fabricación y utilización de las mismas para la
preparación de medicamentos.
La presente invención se refiere a formas
cristalinas de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno,
a un método para su fabricación, así como a la utilización de las
mismas para la preparación de medicamentos.
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Los
fenil-C-glucósidos de fórmula
general
y su fabricación, así como su
posible actividad como inhibidores de SGLT2 y su posible utilización
en el tratamiento de diabetes son conocidos a partir de la
solicitud internacional WO 02/083066 que corresponde a EP
1 385 856.
1 385 856.
El compuesto
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno
(que se designará a continuación como "compuesto A") se
describe en la solicitud de patente internacional WO 2005/092877 y
tiene la estructura química de acuerdo con la fórmula A
Los compuestos que se describen tienen un
valioso efecto inhibidor del cotransportador SGLT de glucosa
dependiente de sodio, particularmente SGLT2. El método de
fabricación del compuesto A, que se describe en aquella publicación,
no proporciona una forma cristalina.
Una cierta actividad farmacéutica es, desde
luego, el prerrequisito básico a cumplir por un agente
farmacéuticamente activo antes de que el mismo sea aprobado como
medicamento en el mercado. No obstante, existe una serie de
exigencias adicionales que debe cumplir un agente farmacéuticamente
activo. Estas exigencias se basan en diferentes parámetros que
están relacionados con la naturaleza de la propia sustancia activa.
Sin que ello sea limitativo, son ejemplos de dichos parámetros la
estabilidad del agente activo en varias condiciones ambientales, su
estabilidad durante la fabricación de la formulación farmacéutica y
la estabilidad del agente activo en las composiciones finales del
medicamento. La sustancia farmacéuticamente activa utilizada para
preparar los compuestos farmacéuticos debe ser lo más pura posible
y su estabilidad para un largo periodo de almacenamiento debe estar
garantizada en diferentes condiciones ambientales. Esto es esencial
para prevenir la utilización de compuestos farmacéuticos que
contienen, además de la sustancia activa real, por ejemplo,
productos de fraccionamiento de la misma. En estos casos, el
contenido de sustancia activa en el medicamento podría ser menor que
el especificado.
La distribución uniforme del medicamento en la
formulación es un factor crítico, particularmente cuando el
medicamento tiene que ser administrado en dosis reducidas. Para
asegurar una distribución uniforme, el tamaño de las partículas de
una sustancia activa puede ser reducida a un nivel adecuado, por
ejemplo, por molturación. Dado que el fraccionamiento de la
sustancia farmacéuticamente activa como efecto secundario de la
molturación (o micronización) tiene que ser evitado en la mayor
medida posible, a pesar de las exigentes condiciones requeridas
durante el proceso, es esencial que la sustancia activa deba ser
altamente estable a lo largo de todo el proceso de molturación.
Solamente si la sustancia activa es suficientemente estable durante
el proceso de molturación, resulta posible fabricar una formulación
farmacéutica homogénea que contiene siempre la cantidad especificada
de sustancia activa de manera reproducible.
Otro problema que se presenta en el
procedimiento de molturación para preparar la formulación
farmacéutica deseada es la introducción de energía provocada por
este procedimiento y los esfuerzos sobre la superficie de los
cristales. Eso puede conducir en algunas circunstancias a cambios
polimorfos, a la amorfización o al cambio de la retícula
cristalina. Dado que la calidad farmacéutica de una formulación
farmacéutica requiere que la sustancia activa deba tener siempre la
misma morfología cristalina, también desde este punto de vista la
estabilidad y características de la sustancia cristalina activa
están sometidas a estrictas exigencias.
La estabilidad de una sustancia
farmacéuticamente activa es también importante en los compuestos
farmacéuticos para determinar la vida de almacenamiento del
medicamento específico; la vida de almacenamiento es el periodo de
tiempo durante el cual el medicamento puede ser administrado sin
riesgo alguno. Por lo tanto, una elevada estabilidad del
medicamento en los compuestos farmacéuticos antes mencionados en
diferentes condiciones de almacenamiento es una ventaja adicional
tanto para el paciente como para el fabricante.
La absorción de humedad reduce el contenido de
sustancia farmacéuticamente activa como resultado del aumento de
peso provocado por la absorción de agua. Los compuestos
farmacéuticos con tendencia a absorber humedad tienen que ser
protegidos contra la humedad durante el almacenamiento, por ejemplo,
por añadidura de agentes secantes adecuados o por almacenamiento
del medicamento en un medio ambiente en el que está protegido contra
la humedad. Por lo tanto, de modo preferente, una sustancia
farmacéuticamente activa debe ser solamente ligeramente
higroscópica.
Además, la disponibilidad de una forma
cristalina bien definida permite la purificación de la sustancia
medicamentosa por recristalización.
Aparte de las exigencias que se han indicado, se
debe tener en cuenta de manera general que cualquier cambio en el
estado sólido de un compuesto farmacéutico que es capaz de mejorar
su estabilidad física y química proporciona una ventaja
significativa con respecto a formas menos estables del mismo
medicamento.
El objetivo de la invención es, por lo tanto,
dar a conocer una forma cristalina estable del compuesto A que
cumple importantes exigencias impuestas en las sustancias
farmacéuticamente activas tal como se ha indicado en lo
anterior.
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere a una forma cristalina del compuesto A.
En un segundo aspecto la presente invención se
refiere a la forma cristalina I del compuesto A que tiene un modelo
de difracción de material en polvo por rayos X que comprende picos
en 17,86, 18,01 y 19,24 grados 2\Theta (\pm0,05 grados
2\Theta), en el que dicho modelo de difracción de material en
polvo por rayos X se consigue utilizando radiación CuK_{\alpha
1}.
En un tercer aspecto la presente invención se
refiere al compuesto A en el como mínimo 50% de dicha sustancia se
encuentra presente en forma cristalina I, tal como se ha definido en
lo anterior y a continuación.
En un cuarto aspecto la presente invención se
refiere a la forma cristalina II del compuesto A que tiene un
modelo de difracción de material en polvo por rayos X que comprende
picos en 15,88, 18,36, 18,87 y 19,20 grados 2\Theta (\pm0,05
grados 2\Theta), en el que dicho modelo de difracción de material
en polvo por rayos X se consigue utilizando radiación CuK_{\alpha
1}.
En un quinto aspecto la presente invención se
refiere al compuesto A en el que, como mínimo, 50% de dicha
sustancia se encuentra presente en forma cristalina II tal como se
ha definido en lo anterior y más adelante.
Teniendo en cuenta la eficacia farmacéutica del
compuesto A, un sexto aspecto de la presente invención se refiere a
un compuesto farmacéutico o medicamento que comprende una forma
cristalina tal como se ha definido en lo anterior y a
continuación.
En un séptimo aspecto la presente invención se
refiere a la utilización de una forma cristalina, tal como se ha
definido en lo anterior o a continuación, para preparar un compuesto
farmacéutico que es adecuado para el tratamiento o prevención de
enfermedades o de estados sobre los que se puede influir inhibiendo
al cotransportador SGLT de glucosa dependiente de sodio,
preferentemente SGLT2.
En un octavo aspecto la presente invención se
refiere a la utilización de una forma cristalina, tal como se ha
definido en lo anterior o a continuación, para preparar un compuesto
farmacéutico adecuado para el tratamiento o prevención de
desórdenes metabólicos.
En un noveno aspecto, la presente invención se
refiere a la utilización de una forma cristalina tal como se ha
definido en lo anterior o se define a continuación para preparar un
compuesto farmacéutico para inhibir el cotransportador de glucosa
dependiente de sodio SGLT2.
En un décimo aspecto, la presente invención se
refiere a la utilización de una forma cristalina, tal como se ha
definido en lo anterior o se define a continuación, para preparar un
compuesto farmacéutico para prevenir la degeneración de células
pancreáticas beta y/o para mejorar y/o restablecer la funcionalidad
de las células pancreáticas beta.
En un undécimo aspecto la presente invención se
refiere a un método para la fabricación de la forma cristalina I
tal como se ha definido en lo anterior y se define a continuación,
cuyo método comprende las siguientes etapas:
(a) disolver el compuesto A en un disolvente o
mezcla de disolventes para formar una solución saturada o casi
saturada con la condición de que dicho compuesto A y/o dicho
disolvente o mezcla de disolventes contiene una cantidad de
H_{2}O que como mínimo es la cantidad requerida para formar un
monohidrato del compuesto A;
(b) almacenar preferentemente con enfriamiento
la solución para precipitar la forma cristalina I a partir de dicha
solución y conseguir, por lo tanto, una suspensión;
(c) aislar el precipitado de la suspensión;
y
(d) secar al precipitado hasta que sea eliminado
cualquier exceso de dicho disolvente o mezcla de disolventes.
En un duodécimo aspecto la presente invención se
refiere a un método para la fabricación de la forma cristalina II
tal como se ha definido en lo anterior y se define más adelante,
cuyo método comprende la siguiente etapa:
(a) secar la forma cristalina I, tal como se ha
definido en lo anterior y se define más adelante, a una temperatura
comprendida en un rango entre igual o mayor de 80°C y menor del
punto de fusión más bajo de dichas formas cristalinas I y II o a
una temperatura más baja a presión reducida.
En otro aspecto adicional la presente invención
se refiere a la utilización de forma cristalina, tal como se ha
definido en lo anterior y se define más adelante, para preparar un
compuesto farmacéutico para prevenir, ralentizar, retrasar o tratar
enfermedades o estados atribuidos a una acumulación anormal de grasa
del hígado en un paciente que lo requiera.
Otros aspectos de la presente invención quedarán
evidentes para los técnicos en la materia a partir de la
descripción detallada de la misma y de los ejemplos.
La figura 1 muestra un difractograma de material
en polvo por rayos X de la forma cristalina I.
La figura 2 muestra el termoanálisis y
determinación del punto de fusión mediante DSC y pérdida de peso
mediante TG de la forma cristalina I.
La figura 3 muestra un difractograma de material
en polvo por rayos X de la forma cristalina II.
La figura 4 muestra el termoanálisis y
determinación del punto de fusión con intermedio de DSC de la forma
cristalina II.
De modo sorprendente se ha descubierto que
existen formas cristalinas del compuesto A que cumplen importantes
exigencias que se han mencionado en lo anterior.
Además, se ha descubierto que, dependiendo de la
elección de condiciones que se puedan aplicar durante o después de
la síntesis de las formas cristalinas, el compuesto A se presenta en
diferentes modificaciones cristalinas, especialmente como mínimo en
las formas cristalinas I y II.
De modo sorprendente se ha descubierto que las
formas cristalinas I y II, especialmente la forma cristalina I,
cumplen las estrictas exigencias mencionadas anteriormente y por lo
tanto solucionan el problema sobre el que se basa la presente
invención. De acuerdo con ello, la presente invención se refiere a
las formas cristalinas I y II del compuesto A.
Estas formas cristalinas pueden ser
identificadas por medio de su difracción típica de material en polvo
por rayos X (XRPD).
La forma cristalina I se caracteriza por un
modelo de difracción de material en polvo por rayos X que comprende
picos en 17,86, 18,01 y 19,24 grados 2\Theta (\pm0,05 grados
2\Theta), de manera que dicho modelo de difracción de material en
polvo por rayos X se realiza utilizando radiación CuK_{\alpha
1}.
En particular, dicho modelo de difracción de
material en polvo por rayos X comprende picos en 17,86, 18,01,
19,24, 24,05 y 24,51 grados 2\Theta (\pm0,05 grados 2\Theta),
de manera que dicho modelo de difracción de material en polvo por
rayos X se realiza utilizando radiación CuK_{\alpha 1}.
Más específicamente, la forma cristalina I se
caracteriza por un modelo de difracción de material en polvo por
rayos X realizada utilizando radiación CuK_{\alpha 1} que
comprende picos en grados 2\Theta (\pm0,05 grados 2\Theta)
según la Tabla 1.
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De modo más específico, la forma cristalina I se
caracteriza por un modelo de difracción de material en polvo por
rayos X realizado utilizando radiación CuK_{\alpha 1} que
comprende picos en grados 2\Theta (\pm0,05 grados 2\Theta)
tal como se muestra en la figura 1.
Además, la forma cristalina I del compuesto A se
caracteriza por un punto de fusión aproximado de 138° \pm 3°C
(determinado mediante DSC; evaluado a temperatura de inicio;
velocidad de calentamiento 10 K/min). La curva DSC obtenida se ha
mostrado en la figura 2.
La forma cristalina I del compuesto A se
caracteriza también por gravimetría térmica (TG) con una pérdida de
peso de aproximadamente 3,7% de agua hasta aproximadamente 140°C,
tal como se ha mostrado por la línea de trazos de la figura 2. La
pérdida de agua se ha indicado también por el pico endotérmico de la
curva DSC de líneas continuas entre 80 y 30°C aproximadamente en el
diagrama DSC mostrado en la figura 2. Las pérdidas de peso
observadas indican que la forma cristalina I representa un hidrato
con una estequiometría próxima a un monohidrato del com-
puesto A.
puesto A.
La forma cristalina II se caracteriza por un
modelo de difracción de material en polvo por rayos X que comprende
picos a 15,88, 18,36, 18,87 y 19,20 grados 2\Theta (\pm0,05
grados 2\Theta), de manera que dicho modelo de difracción de
material en polvo por rayos X se realiza utilizando radiación
CuK_{\alpha 1}.
En particular, dicho modelo de dirección de
material en polvo por rayos X comprende picos en 15,88, 18,36,
18,87, 19,20, 20,36 y 23,64 grados 2\Theta (\pm0,05 grados
2\Theta), de manera que dicho modelo de difracción de material en
polvo por rayos X se realiza utilizando radiación CuK_{\alpha
1}.
Más específicamente, la forma cristalina II se
caracteriza por un modelo de difracción de material en polvo por
rayos X realizado utilizando radiación CuK_{\alpha 1} que
comprende picos en grados 2\Theta (\pm0,05 grados 2\Theta)
tal como se indica en la Tabla 2.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Todavía de forma más específica, la forma
cristalina II se caracteriza por un modelo de difracción de material
en polvo por rayos X realizado utilizando radiación CuK_{\alpha
1}, que comprende picos en 2\Theta grados (\pm0,05 grados
2\Theta), tal como se muestra en la figura 3.
Además, la forma cristalina II del compuesto A
se caracteriza por un punto de fusión aproximadamente de 137°C
\pm
3°C (determinado mediante DSC; evaluado como temperatura de inicio; velocidad de calentamiento 10 K/min). La curva DSC obtenida se ha mostrado en la figura 4.
3°C (determinado mediante DSC; evaluado como temperatura de inicio; velocidad de calentamiento 10 K/min). La curva DSC obtenida se ha mostrado en la figura 4.
Los modelos de difracción de material en polvo
por rayos X son registrados, dentro del ámbito de la presente
invención, utilizando un difractómetro STOE-STADI P
en modalidad de transmisión dotado de un detector de localización
sensible (OED) y un cánodo como fuente de radiación de rayos X
(radiación CuKal, \lambda= 1,54056 \ring{A}, 40 kV, 40 mA). En
las tablas 1 y 2 anteriores, los valores "2\Theta [°]"
indican el ángulo de difracción en grados y los valores "d
[A]" indican las distancias especificadas en A entre los planos
de la retícula. La intensidad mostrada en las figuras 1 y 3 es
facilitada en unidades de cps (conteo por segundo).
A efectos de tener en cuenta errores
experimentales, los valores 2\Theta antes descritos se deben
considerar exactos a \pm0,05 grados 2\Theta. Es decir, cuando
se evalúa si una muestra determinada de cristales del compuesto A
es la forma cristalina I ó II de acuerdo con la invención, se debe
considerar un valor 2\Theta experimentalmente observado para la
muestra, idéntico con un valor característico descrito anteriormente
si se encuentra dentro de \pm0,05 grados 2\Theta del valor
característico.
Los puntos de fusión son determinados por DSC
(Differential Scanning Calorimetry) (Calorimetría por Escaneado
Diferencial) utilizando un aparato DSC 821 (Mettler Toledo).
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un método para la fabricación de la forma cristalina I del
compuesto A que se ha definido en lo anterior y que se define más
adelante, cuyo método comprende las siguientes etapas:
(a) disolver el compuesto A en un disolvente o
mezcla de disolvente para formar una solución saturada o casi
saturada con la condición de que el material inicial del compuesto A
y/o dicho disolvente o mezcla de disolventes contiene una cantidad
de H_{2}O que es, como mínimo, la cantidad requerida para formar
un monohidrato del compuesto A;
(b) almacenar la solución para precipitar la
forma cristalina I a partir de la solución y facilitar, por lo
tanto, una suspensión;
(c) aislar el precipitado de la suspensión;
y
(d) secar el precipitado hasta que se ha
eliminado cualquier exceso de dicho disolvente o mezcla de
disolventes.
Los términos "saturado" o "casi
saturado" se refieren al material inicial del compuesto A
utilizado en la etapa (a). Por ejemplo, una solución que está
saturada con respecto al material inicial del compuesto A puede
estar sobresaturada con respecto a su forma cristalina.
Se seleccionan preferentemente los disolventes
adecuados del grupo que consiste en C_{1-4}
alcanoles, agua, acetato de etilo, acetonitrilo, acetona,
dietiléter, tolueno y mezclas de dos o más de estos disolventes.
Los disolventes más preferentes son
seleccionados del grupo que consiste en etanol, agua, isopropanol,
acetato de etilo, acetonitrilo, dietiléter, acetona y mezcla de dos
o más de estos disolventes.
Se seleccionan disolventes especialmente
preferentes entre el grupo que consiste en acetato de etilo,
isopropanol, acetona, mezclas de agua y etanol, mezclas de agua e
isopropanol y mezclas de acetato de etilo y dietiléter.
La condición precisa para el material de partida
del compuesto A y/o todos estos disolventes y mezclas de
disolventes es que éstos contienen una cantidad de H_{2}O que es,
como mínimo, la cantidad requerida para formar un monohidrato del
compuesto A, que preferentemente es, como mínimo, el doble de la
cantidad requerida para formar un monohidrato del compuesto A. Esto
significa que el compuesto A o dicho disolvente o mezcla de
disolventes, o bien el compuesto A junto con dicho disolvente o
mezcla de disolventes, contiene una cantidad de H_{2}O que es,
como mínimo, o es preferentemente, como mínimo, el doble de la
cantidad requerida para formar un monohidrato del compuesto A. Por
ejemplo, si el material de partida del compuesto A en la etapa (a)
contiene suficiente agua para un monohidrato, el contenido de agua
del disolvente o disolventes no es condicionante.
Preferentemente, la etapa (a) es llevada a cabo
a temperatura ambiente (unos 20°C) o a una temperatura elevada
hasta aproximadamente el punto de ebullición del disolvente o mezcla
de disolventes utilizados.
En la etapa (b), la solución es almacenada
durante el tiempo suficiente para obtener un precipitado. La
temperatura de la solución en la etapa (b) es aproximadamente la
misma o más baja que en la etapa (a). Durante el almacenamiento, la
temperatura de la solución que contiene el compuesto A se reduce
preferentemente, de modo preferible a una temperatura en un rango
de 20°C a 0°C, o incluso más bajo. La etapa (b) puede ser llevada a
cabo con o sin agitación. Tal como es conocido por los técnicos en
la materia, por el periodo de tiempo y la diferencia de temperatura
en la etapa (b), la dimensión, forma y calidad de los cristales
obtenidos pueden variar. Además, la cristalización puede ser
inducida por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por
rascado o frotamiento. Opcionalmente, la solución (casi) saturada
puede ser inoculada con cristales de sembrado.
En la etapa (c), el disolvente o disolventes
pueden ser eliminados del precipitado por métodos conocidos, por
ejemplo, por filtrado, filtrado por succión, decantación o
centrifugación.
En la etapa (d), se elimina el exceso del
disolvente o disolventes del precipitado por métodos conocidos por
los técnicos en la materia, por ejemplo, reduciendo la presión
parcial del disolvente o disolventes, preferentemente en vacío, y/o
por calentamiento por encima de la temperatura ambiente
(aproximadamente 20°C), preferentemente en un rango de temperatura
por debajo de 80°C, más preferentemente por debajo de 50°C, dado que
se debe evitar cualquier transformación de la forma cristalina (I),
que es un hidrato, a la forma cristalina (II), que es un
anhidro.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un método para la fabricación de la forma cristalina II del
compuesto A, tal como se ha definido en lo anterior y se define más
adelante, cuyo método comprende la siguiente etapa:
(a) secar la forma cristalina I, tal como se ha
definido en lo anterior y se definirá más adelante, a una
temperatura comprendida en un rango entre una temperatura igual o
superior a 80°C y menor que el punto de fusión más bajo de dichas
formas cristalinas I y II, preferentemente a una temperatura
comprendida en un valor igual o superior a 80°C e igual o inferior
a 130°C, de modo más preferente entre 100°C y 130°C, de manera que
la presión se encuentra preferentemente en un rango de 10 a 0,01
hPa, en particular aproximadamente a presión norma, o a una
temperatura más baja a presión reducida, preferentemente en un rango
de 40°C a 80°C, de manera más preferente en un rango de 40°C a
60°C, y de 100 a 0,1 Pa, en particular de 10 a 1 Pa.
Además, la forma cristalina II puede ser
obtenida por el método que se ha descrito en lo anterior con
respecto a la fabricación de la forma cristalina I pero en la que
el compuesto A y dicho disolvente o mezcla de disolventes son
utilizados no conteniendo agua o conteniendo solamente una cantidad
despreciable de agua. Los disolventes preferentes que se han
descrito, así como las condiciones de la reacción son asimismo
preferentes en vistas a la formación de la forma cristalina II.
La forma cristalina I puede ser obtenida a
partir de la forma cristalina II, almacenando la forma cristalina
II en un ambiente húmedo, especialmente con una humedad relativa
igual o superior a 80%, preferentemente igual o superior a 90%. El
rango preferente de temperatura se ha comprendido entre 10°C y 40°C,
preferentemente a un valor aproximado de temperatura ambiente (20°C
a 25°C) y una presión atmosférica aproximadamente normal o presión
elevada, por ejemplo 10 a 1 hPa.
El compuesto A puede ser sintetizado por métodos
tales como se han descrito de manera específica y/o de forma
general o se han citado en la solicitud de patente internacional WO
2005/092877. Además, las características biológicas del compuesto A
pueden ser investigadas, tal como se describe en la solicitud
internacional WO 2005/092877.
Las formas cristalinas, de acuerdo con la
invención, son utilizadas preferentemente como sustancias
medicamentosas activas sustancialmente en forma pura, es decir,
esencialmente libres de otras formas cristalinas del compuesto A.
No obstante, la invención abarca también la forma cristalina I o la
forma cristalina II en mezcla con otra forma o formas cristalinas.
En caso de que la sustancia activa medicamentosa sea una mezcla de
formas cristalinas, es preferible que la sustancia comprenda, como
mínimo, el 50% de la forma cristalina I o de la forma cristalina II,
tal como se ha descrito.
Teniendo en cuenta su capacidad de inhibir la
actividad SGLT, las formas cristalinas I y II, según la invención,
son adecuadas para la preparación de compuestos farmacéuticos para
el tratamiento y/o tratamiento preventivo de todos los estados o
enfermedades que pueden ser afectados por la inhibición de la
actividad SGLT, particularmente la actividad
SGLT-2. Por lo tanto, las formas cristalinas I y II
son especialmente adecuadas para la preparación de compuestos
farmacéuticos para la prevención o tratamiento de enfermedades, en
especial desórdenes metabólicos o estados tales como diabetes
mellitus tipos 1 y 2, complicaciones de la diabetes (tales como, por
ejemplo, retinopatía, nefropatía o neuropatías, pies diabéticos,
úlcera, macroangiopatías), acidosis metabólica o cetosis,
hipoglicemia reactiva, hiperinsulinemia, desórdenes metabólicos de
la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico,
dislipidemias de diferentes orígenes, aterosclerosis y enfermedades
relacionadas, obesidad, alta presión sanguínea, fallo cardíaco
crónico, edema e hiperuricemia. Las formas cristalinas I y II son
también adecuadas para la preparación de compuestos farmacéuticos
para prevenir la degeneración de las células beta, tales como, por
ejemplo, apoptosis o necrosis de células beta pancreáticas. Las
formas cristalinas I y II son también adecuadas para la preparación
de compuestos farmacéuticos para la mejora o restablecimiento de la
funcionalidad de las células pancreáticas y asimismo incrementar el
número y dimensiones de las células beta pancreáticas. Las formas
cristalinas I y II, de acuerdo con la invención, pueden ser
utilizadas también para la preparación de compuestos farmacéuticos
útiles como diuréticos o antihipertensivos y adecuados para la
prevención y tratamiento de fallos renales agudos.
Mediante la administración de la fórmula
cristalina I o II, de acuerdo con la presente invención, se puede
reducir o se puede inhibir una acumulación anormal de grasa en el
hígado. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se prevé un método para prevenir, ralentizar, retrasar o
tratar enfermedades o estados atribuidos a una acumulación anormal
de grasa en el hígado en pacientes que lo requieren, caracterizado
por la administración de un compuesto farmacéutico, de acuerdo con
la presente invención. Las enfermedades o estados atribuidos a una
acumulación anormal de grasa en el hígado son seleccionadas en
especial del grupo que consiste en hígado graso en general, hígado
graso no alcohólico (NAFL), esteatohepatitis no alcohólica (NASH),
hígado graso inducido por hiperalimentación, hígado graso diabético,
hígado graso inducido por alcohol o hígado graso por
tóxicos.
tóxicos.
En particular, las formas cristalinas I y II, de
acuerdo con la invención, son adecuadas para la preparación de
compuestos farmacéuticos para la prevención o tratamiento de
diabetes, particularmente diabetes mellitus tipo 1 y 2 y/o
complicaciones diabéticas.
Además, las formas cristalinas I y II, de
acuerdo con la invención, son especialmente adecuadas para la
prevención o tratamiento de sobrepeso, obesidad (incluyendo
obesidad de clase I, clase II y/o clase III), obesidad visceral y/u
obesidad abdominal.
La dosificación requerida para conseguir la
actividad correspondiente para el tratamiento o la prevención
depende normalmente del paciente, de la naturaleza y de la gravedad
de la enfermedad o estado y del método y frecuencia de
administración, debiendo ser decidido por el médico. De manera
simplificada, la dosificación puede ser de 1 a 100 mg,
preferentemente de 1 a 30 mg por vía intravenosa y de 1 a 1000 mg,
preferentemente de 1 a 100 mg por vía oral, con administración en
cada caso de 1 a 4 veces al día. Con este objetivo, los compuestos
farmacéuticos, de acuerdo con esta invención, comprenden
preferentemente la forma cristalina I o la forma cristalina II
conjuntamente con uno o varios portadores inertes convencionales y/o
diluyentes. Estas composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas
en forma de preparados galénicos convencionales, tales como
tabletas con o sin recubrimiento, cápsulas, productos en polvo,
suspensiones o supositorios.
El siguiente ejemplo de síntesis sirve para
mostrar un método para la preparación del compuesto (A) y sus
formas cristalinas I y II. Se tiene que considerar solamente como un
método posible descrito a título de ejemplo, sin restringir la
invención a su contenido.
38,3 ml de cloruro de oxalilo y 0,8 ml de
dimetilformamida son añadidos a una mezcla de 100 g de ácido
5-bromo-2-cloro-benzoico
en 500 ml de diclorometano. La mezcla de reacción es agitada
durante 14 h, a continuación es filtrada y separada de todos los
componentes volátiles en el evaporador rotativo. El residuo es
disuelto en 150 ml de diclorometano, la solución es enfriada a -5°C
y se añaden 46,5 g de anisol. A continuación se añaden por lotes
51,5 g de tricloruro de aluminio de manera que la temperatura no
supera los 5°C. La solución es agitada durante 1 hora a una
temperatura de 1 a 5°C y a continuación es vertida sobre hielo
triturado. La fase orgánica es separada y la fase acuosa es
extraída otras tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas son lavadas con ácido clorhídrico 1M en solución acuosa
con solución acuosa de hidróxido sódico 1M y salmuera. A
continuación, se seca la fase orgánica, el disolvente es eliminado y
el residuo es recristalizado en etanol.
Rendimiento: 86,3 g (64% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 325/327/329
(Br+Cl)[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 86,2 g de
(5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona
y 101,5 ml de trietilsilano en 75 ml de diclorometano y 150 ml de
acetonitrilo es enfriada a 10°C. A continuación, con agitación se
añaden 50,8 ml de eterato de trifluoruro de boro, de manera que la
temperatura no supera los 20°C. La solución es agitada durante 14 h
a temperatura ambiente antes de añadir otros 9 ml de trietilsilano y
otros 4,4 ml de eterato de trifluoruro de boro. La solución es
agitada durante otras 3 h de 45 a 50°C y a continuación es enfriada
a temperatura ambiente. Se añade una solución de 28g de hidróxido
potásico en 70 ml de agua y la mezcla resultante es agitada durante
2 h. A continuación, la fase orgánica es separada y la fase acuosa
es extraída otras tres veces con diisopropiléter. Las fases
orgánicas combinadas son lavadas dos veces con solución acuosa de
hidróxido potásico 2M y una vez con salmuera y a continuación son
secadas sobre sulfato sódico. Después de que el disolvente ha sido
retirado, el residuo es lavado en etanol, separado nuevamente y
secado a 60°C.
Rendimiento: 50,0 g (61% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 310/312/314
(Br+Cl) [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 14,8 g de
4-bromo-1cloro-2-(4-metoxi-bencil)-benceno
en 150 ml de diclorometano es enfriada en un baño de hielo. A
continuación, se añaden 50 ml de una solución de tribromuro de boro
1M en diclorometano y la solución es agitada durante 2 horas a
temperatura ambiente. La solución es enfriada a continuación
nuevamente en un baño de hielo y se añade gota a gota una solución
acuosa saturada de carbonato potásico. A temperatura ambiente la
mezcla es ajustada con ácido clorhídrico acuoso 1M a un pH de 1, la
fase orgánica es separada y la fase acuosa es extraída otras tres
veces con acetato de etil. Las fases orgánicas combinadas son
secadas sobre sulfato sódico y el disolvente es eliminado por
completo.
Rendimiento: 13,9 g (98% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 295/297/299
(Br+Cl)[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 13,9 g de
4-(5-bromo-2-cloro-bencil)-fenol
en 140 ml de diclorometano es enfriada en un baño de hielo. A
continuación, se añaden 7,54 g de
tert-butildimetilsililcloruro en 20 ml de
diclorometano seguido de 9,8 ml de trietilamina y 0,5 g de
4-dimetilaminapiridina. La solución fue agitada
durante 16 h a temperatura ambiente y a continuación diluida con
100 ml de diclorometano. La fase orgánica es lavada dos veces con
ácido clorhídrico acuoso 1M y una vez con solución acuosa de
bicarbonato sódico, y a continuación secada sobre sulfato sódico.
Después de haber eliminado el disolvente, el residuo es filtrado a
través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:1).
Rendimiento: 16,8 g (87% del teórico)
Espectro de masas (EI): m/z = 410/412/414
(Br+Cl)[M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 20 g de
D-glucono-1,5-lactona
y 98,5 ml de N-metilmorfolina en 200 ml de
tetrahidrofurano es enfriada a -5°C. A continuación, se añade gota a
gota 85 ml de trimetilsililcloruro, de manera que la temperatura no
supere los 5°C. La solución es agitada a continuación durante 1 h a
temperatura ambiente, 5 h a 35°C y nuevamente durante 14 h a
temperatura ambiente. Después de la adición de 300 ml de tolueno,
la solución es enfriada en un baño de hielo y se añaden 500 ml de
agua, de manera que la temperatura no supera los 10°C. La fase
orgánica es separada a continuación y lavada en cada uno de los
casos una vez con solución acuosa de fosfato monosódico, agua y
salmuera. El disolvente
es eliminado, el residuo es disuelto en 250 ml de tolueno y el disolvente es eliminado nuevamente por completo.
es eliminado, el residuo es disuelto en 250 ml de tolueno y el disolvente es eliminado nuevamente por completo.
Rendimiento: 52,5 g (90% del teórico)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 467
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 4,0 g de
[4-(5-bromo-2-cloro-bencil)-fenoxi]-tert-butil-dimetil-silano
en 42 ml de dietil éter seco es enfriada a -80°C en atmósfera de
argón. Se añaden gota a gota lentamente 11,6 ml de una solución de
tert-butilitio en pentano 1,7M, y a continuación la
solución es agitada durante 30 min a -80°C. Esta solución es
añadida a continuación gota a gota mediante una aguja de
transferencia que es enfriada con hielo seco a una solución de 4,78
g de
2,3,4,6-tetrakis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona
en 38 ml de dietil éter enfriado a -80°C. La solución resultante es
agitada durante 3 h a -78°C. A continuación, se añade una solución
de 1,1 ml de ácido metansulfónico en 35 ml de metanol y la solución
es agitada durante 16 h a temperatura ambiente. La solución es
neutralizada con bicarbonato sódico, se añade acetato de etilo y el
metanol es eliminado junto con éter. Se añade solución acuosa de
bicarbonato sódico a la solución restante y la mezcla resultante es
extraída cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas son
secadas sobre sulfato sódico y evaporadas. El residuo es disuelto
en 30 ml de acetonitrilo y 30 ml de diclorometano y la solución es
enfriada a -10°C. Después de la adición de 4,4 ml de trietilsilano
se añaden gota a gota 2,6 ml de eterato de trifluoruro de boro, de
manera que la temperatura no supere los -5°C. Después de haber
terminado la adición, la solución es agitada durante otras 5 h a
una temperatura comprendida entre -5 y -10°C y a continuación es
interrumpida por la añadidura de una solución acuosa de bicarbonato
sódico. La fase orgánica es separada y la fase acuosa es extraída
cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas
son secadas sobre sulfato sódico, el disolvente es eliminado y el
residuo es purificado utilizando gel de sílice. El producto obtenido
es una mezcla aproximadamente 6:1 de \beta/\alpha que se puede
convertir en un anómero \beta puro por acetilación global de los
grupos hidroxi con anhídrido acético y piridina en diclorometano y
recristalización del producto a partir de etanol. El producto
obtenido de esta manera es convertido
en el compuesto del título por desacetilación en metanol con una solución acuosa de hidróxido potásico 4M.
en el compuesto del título por desacetilación en metanol con una solución acuosa de hidróxido potásico 4M.
Rendimiento: 1,6 g (46% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 398/400
(Cl)[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 0,19 g de
(S)-3-(4-metilfenilsulfoniloxi)-tetrahidrofurano
a una mezcla de 0,20 g de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibencil)-benceno
y 0,29 g de carbonato de cesio en 2,5 ml dimetilformamida. La
mezcla es agitada a 75°C durante 4 h antes de la añadidura de otros
0,29 g de carbonato de cesio y 0,19 g de
(S)-3-(4-metilfenilsulfoniloxi)-tetrahidrofurano.
Después de otras 14 h adicionales con agitación a 75°C la mezcla se
enfría a temperatura ambiente y se añade salmuera. La mezcla
resultante es extraída con acetato de etilo, los extractos orgánicos
combinados son secados sobre sulfato sódico y el disolvente es
eliminado. El residuo es purificado por cromatografía de gel de
sílice (diclorometano/metanol 1:0 \rightarrow 5:1).
Rendimiento: 0,11 g (44% del teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 451/453
(Cl)[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
30 mg de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno
son disueltos en 0,8 ml de acetato de etilo (conteniendo
0,5-3% de agua) después de calentar hasta 50°C
aproximadamente. La solución se deja enfriar lentamente
(aproximadamente de 1 a 3 h) hasta aproximadamente 20°C. Después de
48 h se aísla la forma cristalina I en forma de cristales blancos
por filtrado. Se elimina el exceso de disolvente almacenado en los
cristales a presión reducida.
\vskip1.000000\baselineskip
4,3 g de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno
son disueltos en una mezcla de 6 ml de etanol y 4 ml de agua a 50°C
en un baño de agua. El matraz es sacado del baño de agua y se
añaden 10 ml de agua. Después de 2 h de agitación a temperatura
ambiente (aproximadamente 20°C) y 1 hora en enfriamiento en un baño
de hielo (aproximadamente 0°C) el precipitado es succionado, lavado
con agua y secado a 40°C a un peso constante.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma cristalina II es obtenida a partir del
hidrato cristalino de la forma I por secado a 120°C durante un
tiempo de 10 a 30 minutos. También es factible la ruta inversa de
preparación de la forma cristalina I a partir de la forma
cristalina anhidra II, al exponer la forma anhidra al 85% de humedad
durante 24 h.
Claims (16)
1. Forma cristalina I de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno
que tiene un modelo de difracción en material en polvo por rayos X
que comprende picos en 17,86, 18,01 y 19,24 grados 2\Theta
(\pm0,05 grados 2\Theta), en el que dicho modelo de difracción
de material en polvo por rayos X se consigue utilizando radiación
CuK_{\alpha 1}.
2. Forma cristalina I, según la reivindicación
1, en la que el modelo de difracción de material en polvo por rayos
X comprende además picos en 24,05 y 24,51 grados 2\Theta
(\pm0,05 grados 2\Theta), en el que dicho modelo de difracción
en polvo por rayos X se consigue utilizando radiación CuK_{\alpha
1}.
3.
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno
en el que, como mínimo, el 50% de dicha sustancia se encuentra
presente en forma cristalina I, de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2.
4. Forma cristalina II de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno
que tiene un modelo de difracción material en polvo por rayos X que
comprende picos en 15,88, 18,36, 18,87 y 19,20 grados 2\Theta
(\pm0,05 grados 2\Theta), en el que dicho modelo de difracción
de material en polvo por rayos X se consigue utilizando radiación
CuK_{\alpha 1}.
5. Forma cristalina II, según la reivindicación
4, en la que el modelo de difracción de material en polvo por rayos
X comprende además picos en 20,36 y 23,64 grados 2\Theta
(\pm0,05 grados 2\Theta), en el que dicho modelo de difracción
en polvo de rayos X se consigue utilizando radiación CuK_{\alpha
1}.
6.
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno
en el que, como mínimo, el 50% de dicha sustancia se encuentra
presente en forma cristalina II, de acuerdo con las reivindicaciones
4 ó 5.
7. Compuesto farmacéutico que comprende una
forma cristalina, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2.
8. Compuesto farmacéutico que comprende una
forma cristalina, de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5.
9. Utilización de una forma cristalina, según
las reivindicaciones 1, 2, 4 ó 5, para la preparación de una
composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o
prevención de enfermedades o estados que pueden ser influidos por
inhibición del cotransportador SGLT de glucosa dependiente del
sodio.
10. Utilización de una forma cristalina, según
las reivindicaciones 1, 2, 4 ó 5, para la preparación de una
composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o la
prevención de enfermedades de desórdenes metabólicos, en particular
un desorden metabólico seleccionado entre el grupo que comprende
diabetes mellitus tipos 1 y 2, complicaciones de diabetes, acidosis
o cetosis metabólica, hipoglicemia reactiva, hiperinsulinemia,
desórdenes metabólicos de la glucosa, resistencia a la insulina,
síndrome metabólico, dislipidemias de diferentes orígenes,
aterosclerosis y enfermedades relacionadas, obesidad, alta presión
sanguínea, fallo cardíaco crónico, edema e hiperuricemia.
11. Utilización de la forma cristalina, según
las reivindicaciones 1, 2, 4 ó 5, para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes,
particularmente diabetes mellitus tipo 1 y 2 y/o complicaciones
diabéticas.
12. Utilización de la forma cristalina, según
las reivindicaciones 1, 2, 4 ó 5, para la preparación de una
composición farmacéutica para inhibir el cotransportador SGLT2 de
glucosa dependiente de sodio.
13. Utilización de la forma cristalina, según
las reivindicaciones 1, 2, 4 ó 5, para la preparación de una
composición farmacéutica para la prevención de la degeneración de
células beta pancreáticas y/o para la mejora y/o restablecimiento
de la funcionalidad de células beta pancreáticas.
14. Utilización de la forma cristalina, según
las reivindicaciones 1, 2, 4 ó 5, para la preparación de una
composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de
sobrepeso, obesidad, obesidad visceral y/o obesidad abdominal.
15. Método para la fabricación de la forma
cristalina I, según la reivindicación 1 ó 2, cuyo método comprende
las siguientes etapas:
(a) disolver el compuesto
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno
en un disolvente o mezcla de disolventes para formar una solución
saturada o casi saturada con la condición de que dicho compuesto
y/o dicho disolvente o mezcla de disolventes contiene una cantidad
de H_{2}O que es, como mínimo, la cantidad requerida para formar
un monohidrato de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((R)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno;
(b) almacenar la solución para precipitar la
forma cristalina I, según la reivindicación 1 ó 2, de dicha solución
y conseguir, por lo tanto, una suspensión;
(c) aislar el precipitado de la suspensión;
y
(d) secar el precipitado hasta que sea eliminado
cualquier exceso de dicho disolvente o mezcla de disolventes.
16. Método para la fabricación de la forma
cristalina II, según la reivindicación 4 ó 5, cuyo método comprende
la siguiente etapa:
(a) secar la forma cristalina I, según la
reivindicación 1 ó 2, a una temperatura comprendida en un rango
entre 80°C o superior y menor que el punto de fusión más bajo de
dichas formas cristalinas I y II o a una temperatura más baja a
presión reducida.
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