ES2337498T3 - Forma cristalina de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil)-benceno, un metodo para su preparacion y su uso para preparar medicamentos. - Google Patents
Forma cristalina de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil)-benceno, un metodo para su preparacion y su uso para preparar medicamentos. Download PDFInfo
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Abstract
Forma cristalina de 1-cloro-4-(β-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 18,84, 20,36 y 25,21 grados 2 θ (+-0,05 grados 2 θ), donde dicho patrón de difracción de polvo de rayos X se realiza usando radiación de CuKα 1.
Description
Forma cristalina de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno,
un método para su preparación y su uso para preparar
medicamentos.
La invención se refiere a una forma cristalina
de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno,
a un método para la preparación del mismo, así como al uso del
mismo para preparar medicamentos.
\vskip1.000000\baselineskip
Fenil-C-glucósidos
de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
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y su preparación y su posible
actividad como inhibidores de SGLT2 y su posible uso en el
tratamiento de diabetes son conocidos a partir de la solicitud
internacional publicada WO 02/083066, que corresponde al documento
EP 1 385
856.
El compuesto
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno
(en lo sucesivo citado como "compuesto A") se describe en la
solicitud de patente internacional WO 2005/092877 y tiene la
estructura química de acuerdo con la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos descritos en este documento
tienen un efecto inhibidor valioso sobre el cotransportador de
glucosa dependiente de sodio SGLT, particularmente SGLT2. El método
de fabricación del compuesto A como se describe en este documento
no produce una forma cristalina.
Por supuesto, el pre-requisito
básico a cumplir por un agente farmacéuticamente activo antes de
aprobarlo como medicamento en el mercado es una cierta actividad
farmacéutica. Sin embargo, existe una diversidad de requisitos
adicionales que tiene que cumplir un agente farmacéuticamente
activo. Estos requisitos se basan en diversos parámetros que están
relacionados con la naturaleza de la propia sustancia activa. Sin
ser restrictivo, son ejemplos de estos parámetros la estabilidad
del agente activo en diversas condiciones ambientales, su
estabilidad durante la producción de la formulación farmacéutica y
la estabilidad del agente activo en las composiciones de
medicamento final. La sustancia farmacéuticamente activa usada para
preparar las composiciones farmacéuticas debe ser tan pura como sea
posible y su estabilidad en el almacenamiento a largo plazo debe
garantizarse en diversas condiciones ambientales. Esto es esencial
para prevenir el uso de composiciones farmacéuticas que contengan,
además de la sustancia activa real, productos de degradación de la
misma, por ejemplo. En estos casos, el contenido de la sustancia
activa en el medicamento podría ser menor que el especificado.
La distribución uniforme del medicamento en la
formulación es un factor crítico, particularmente cuando el
medicamento tiene que administrarse en bajas dosis. Para asegurar
una distribución uniforme, el tamaño de partículas de la sustancia
activa puede reducirse hasta un nivel adecuado, por ejemplo por
trituración. Como tiene que evitarse la degradación de la sustancia
farmacéuticamente activa como efecto secundario de la trituración
(o micronización) en la medida de lo posible, a pesar de las duras
condiciones requeridas durante el proceso, es esencial que la
sustancia activa sea muy estable a lo largo del proceso de
trituración. Sólo si la sustancia activa es suficientemente estable
durante el proceso de trituración, es posible producir una
formulación farmacéutica homogénea que siempre contenga la cantidad
especificada de sustancia activa de una manera reproducible.
Otro problema que puede surgir en el proceso de
trituración para preparar la formulación farmacéutica deseada es la
entrada de energía producida por este proceso y la tensión sobre la
superficie de los cristales. En ciertas circunstancias, esto puede
ocasionar cambios polimórficos, una amorfización o un cambio en la
red cristalina. Como la calidad farmacéutica de una formulación
farmacéutica requiere que la sustancia activa siempre tenga la
misma morfología cristalina, también desde este punto de vista la
estabilidad y las propiedades de la sustancia cristalina activa
están sujetas a requisitos rigurosos.
La estabilidad de una sustancia
farmacéuticamente activa también es importante en las composiciones
farmacéuticas para determinar el periodo de validez del medicamento
particular; el periodo de validez es el periodo de tiempo durante
el cual el medicamento puede administrarse sin riesgo alguno. Por lo
tanto, es una ventaja adicional tanto para el paciente como para el
fabricante la alta estabilidad de un medicamento en las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en diversas
condiciones de almacenamiento.
La absorción de humedad reduce el contenido de
sustancia farmacéuticamente activa como resultado del aumento de
peso debido a la captación de agua. Las composiciones farmacéuticas
con tendencia a absorber humedad tienen que protegerse de la
humedad durante el almacenamiento, por ejemplo mediante la adición
de agentes de secado adecuados o conservando el fármaco en un medio
en el que esté protegido de la humedad. Por lo tanto,
preferiblemente, una sustancia farmacéuticamente activa debe ser
sólo ligeramente higroscópica.
Además, la disponibilidad de una forma
cristalina bien definida permite la purificación del fármaco por
recristalización.
Aparte de los requisitos indicados
anteriormente, en general debe tenerse presente que cualquier cambio
en el estado sólido de una composición farmacéutica que es capaz de
mejorar su estabilidad física y química proporciona una ventaja
significativa con respecto a formas estables del mismo
medicamento.
De esta manera, el objetivo de la invención es
proporcionar una forma cristalina estable del compuesto A que
satisface requisitos importantes impuestos sobre sustancias
farmacéuticamente activas como los mencionados anteriormente.
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere a una forma cristalina del compuesto A.
En un segundo aspecto, la presente invención se
refiere a la forma cristalina del compuesto A que tiene un patrón
de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 18,84, 20,36
y 25,21 grados 2\theta (\pm0,05 grados 2 \theta), donde dicho
patrón de difracción de polvo de rayos X se realiza usando radiación
de CuK_{\alpha 1}.
En un tercer aspecto, la presente invención se
refiere al compuesto A en el que al menos 50% de dicha sustancia
está presente en forma de una forma cristalina como se ha definido
anteriormente y como se define a continuación en este
documento.
En vista de la eficacia farmacéutica del
compuesto A, un cuarto aspecto de la presente invención se refiere
a una composición farmacéutica o medicamento que comprende una forma
cristalina como se ha definido anteriormente y como se define a
continuación en este documento.
En un quinto aspecto, la presente invención se
refiere a un uso de una forma cristalina como se ha definido
anteriormente o como se define a continuación en este documento para
preparar una composición farmacéutica que es adecuada para el
tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que pueden
estar influenciadas por la inhibición del cotransportador de
glucosa dependiente de sodio SGLT, preferiblemente SGLT2.
En un sexto aspecto, la presente invención se
refiere a un uso de una forma cristalina como se ha definido
anteriormente o como se define a continuación en este documento para
preparar una composición farmacéutica que es adecuada para el
tratamiento o prevención de trastornos metabólicos.
En un séptimo aspecto, la presente invención se
refiere a un uso de una forma cristalina como se ha definido
anteriormente o como se define a continuación en este documento para
preparar una composición farmacéutica para inhibir el
cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2.
En un octavo aspecto, la presente invención se
refiere a un uso de una forma cristalina como se ha definido
anteriormente o como se define a continuación en este documento para
preparar una composición farmacéutica para prevenir la degeneración
de células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restablecer la
funcionalidad de células beta pancreáticas.
En un noveno aspecto, la presente invención se
refiere a un uso de una forma cristalina como se ha definido
anteriormente y como se define a continuación en este documento para
preparar una composición farmacéutica para prevenir, ralentizar,
retardar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una
acumulación anormal de grasa en el hígado en un paciente que lo
necesite.
En un décimo aspecto, la presente invención se
refiere a un método para fabricar la forma cristalina como se ha
definido anteriormente y como se define a continuación en este
documento, comprendiendo dicho método las siguientes etapas:
(a) disolver el compuesto A en un disolvente o
mezcla de disolventes para formar una solución saturada o casi
saturada;
(b) almacenar preferiblemente con refrigeración
la solución para precipitar la forma cristalina y para producir de
esta manera una suspensión;
(c) aislar el precipitado de la suspensión;
y
(d) secar el precipitado hasta que se haya
retirado cualquier exceso de dicho disolvente o mezcla de
disolventes.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros aspectos de la presente invención serán
obvios para los especialistas en la técnica a partir de la siguiente
descripción detallada de la invención y de los ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 muestra un difractograma de polvo de
rayos X de la forma cristalina.
La Figura 2 muestra el termoanálisis y
determinación del punto de fusión por DSC de la forma
cristalina.
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente, se ha descubierto que existe
una forma cristalina del compuesto A que satisface importantes
requisitos mencionados anteriormente en este documento. Por
consiguiente, la presente invención se refiere a una forma
cristalina del compuesto A.
Esta forma cristalina puede identificarse por
medio de sus patrones de difracción de polvo de rayos X (XRPD)
característicos.
La forma cristalina se caracteriza por un patrón
de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 18,84,
20,36 y 25,21 grados 2 \theta (\pm0,05 grados 2 \theta), donde
dicho patrón de difracción de polvo de rayos X se realiza usando
radiación de CuK_{\alpha 1}.
En particular dicho patrón de difracción de
polvo de rayos X comprende picos a 14,69, 18,84, 19,16, 19,50,
20,36 y 25,21 grados 2 \theta (\pm0,05 grados 2 \theta), donde
dicho patrón de difracción de polvo de rayos X se realiza usando
radiación de CuK_{\alpha 1}.
Más específicamente, la forma cristalina se
caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X,
realizado usando radiación de CuK_{\alpha 1}, que comprende picos
a grados 2\theta (\pm0,05 grados 2 \theta), como se incluye
en la Tabla 1.
\newpage
Aún más específicamente, la forma cristalina se
caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X,
realizado usando radiación de CuK_{\alpha 1}, que comprende picos
a grados 2 \theta (\pm0,05 grados 2 \theta), como se muestra
en la Figura 1.
Además, la forma cristalina del compuesto A se
caracteriza por un punto de fusión de aproximadamente 149ºC \pm
3ºC (determinado por DSC; evaluado como temperatura de inicio;
velocidad de calentamiento 10 K/min). La curva de DSC obtenida se
muestra en la Figura 2.
Los patrones de difracción de polvo de rayos X
se registran, dentro del alcance de la presente invención, usando
un difractómetro STOE-STADI P en modo de transmisión
equipado con un detector sensible a la localización (OED) y un
ánodo de Cu como fuente de rayos X (radiación de CuK\alpha1,
\lambda = 1,54056 \ring{A}, 40 kV, 40 mA). En la Tabla 1
anterior, los valores "2 \theta [º]" indican el ángulo de
difracción en grados y los valores "d [\ring{A}]" indican
las distancias especificadas en \ring{A} entre los planos de la
red. La intensidad mostrada en la Figura 1 se da en unidades de cps
(cuentas por segundo).
Para tener en cuenta el error experimental, los
valores 2 \theta descritos anteriormente deberían considerarse
precisos a \pm 0,05 grados 2 \theta. Es decir, cuando se valora
si una muestra dada de cristales del compuesto A es la forma
cristalina de acuerdo con la invención, un valor 2 \theta que se
observa experimentalmente para la muestra debería considerarse
idéntico con un valor característico descrito anteriormente si está
dentro del intervalo de \pm 0,05 grados 2 \theta del valor
característico.
El punto de fusión se determina por DSC
(Calorimetría de Exploración Diferencial) usando un DSC 821 (Mettler
Toledo).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un método para obtener la forma cristalina del compuesto A como
se ha definido anteriormente y como se define más adelante en este
documento, comprendiendo dicho método las siguientes etapas:
(a) disolver el compuesto A en un disolvente o
una mezcla de disolventes para formar una solución saturada o casi
saturada;
(b) almacenar la solución para precipitar la
forma cristalina de la solución;
(c) retirar el precipitado de la solución; y
(d) secar el precipitado hasta que se haya
retirado cualquier exceso de dicho disolvente o mezcla de
disolventes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos "saturado" o "casi
saturado" se refieren al material de partida del compuesto A como
se usa en la etapa (a). Por ejemplo, una solución que está saturada
con respecto al material de partida del compuesto A puede estar
supersaturada con respecto a su forma cristalina.
Disolventes adecuados se seleccionan
preferiblemente entre el grupo que consiste en alcanoles
C_{1-4}, agua, acetato de etilo, acetonitrilo,
acetona, éter dietílico y mezclas de dos o más de estos
disolventes.
Disolventes más preferidos se seleccionan entre
el grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, acetato de
etilo, éter dietílico, acetona, agua y mezcla de dos o más de estos
disolventes, en particular mezclas de uno o más de dichos
disolventes orgánicos con agua.
Disolventes particularmente preferidos se
seleccionan entre el grupo que consiste en acetato de etilo, etanol,
isopropanol y mezclas de etanol y/o isopropanol con agua.
En caso de que se tome una mezcla de agua y uno
o más alcanoles C_{1-4}, en particular de metanol,
etanol y/o isopropanol, más preferiblemente de etanol, una relación
en volumen de agua:el alcanol está en el intervalo de
aproximadamente 1:4 a 4:1; más preferiblemente de aproximadamente
1:2 a 2:1; aún más preferiblemente de aproximadamente 2:3 a
3:2.
Preferiblemente, la etapa (a) se realiza
aproximadamente a la temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC) o
a una temperatura elevada mayor de aproximadamente el punto de
ebullición del disolvente o mezcla de disolventes usados.
Para reducir la solubilidad del compuesto A en
la solución, en la etapa (a) y/o en la etapa (b) pueden añadirse
uno o más antidisolventes o no disolventes, preferiblemente durante
la etapa (a) o al principio de la etapa (b). El agua es un ejemplo
de un antidisolvente o no disolvente adecuado. La cantidad de
antidisolvente o no disolvente o de una mezcla de los mismos se
elige preferiblemente para obtener una solución supersaturada o
casi supersaturada.
En la etapa (b), la solución se almacena durante
un periodo de tiempo suficiente para obtener un precipitado. La
temperatura de la solución en la etapa (b) es aproximadamente la
misma o menor que la de la etapa (a). Durante el almacenamiento, la
temperatura de la solución que contiene el compuesto A
preferiblemente se reduce, preferiblemente a una temperatura en el
intervalo de 20ºC a 0ºC o incluso menos. La etapa (b) puede
realizarse con o sin agitación. Como se conoce por el especialista
en la técnica, según el periodo de tiempo y la diferencia de
temperatura en la etapa (b), pueden variarse el tamaño, forma y
calidad de los cristales obtenidos. Además, la cristalización puede
inducirse por métodos que se conocen bien en la técnica, por ejemplo
rayado o frotamiento. Opcionalmente, la solución (casi) saturada
puede inocularse con cristales seminales.
En la etapa (c), el/los disolvente(s)
pueden retirarse del precipitado por métodos conocidos como por
ejemplo filtración, filtración por succión, decantación o
centrifugación.
En la etapa (d), un exceso de el/los
disolvente(s) se retira del precipitado por métodos conocidos
para un especialista en la técnica como por ejemplo reduciendo la
presión parcial de el/los disolvente(s), preferiblemente al
vacío, y/o calentando por encima de aprox. 20ºC, preferiblemente en
un intervalo de temperatura por debajo de 80ºC, aún más
preferiblemente por debajo de 50ºC.
El compuesto A puede sintetizarse por métodos
que se describen o citan específica y/o generalmente en la solicitud
internacional WO 2005/092877. Además, las propiedades biológicas
del compuesto A pueden investigarse como se describe en la
solicitud internacional WO 2005/092877.
La forma cristalina de acuerdo con la invención
se emplea preferiblemente como sustancia de fármaco activa en forma
sustancialmente pura, es decir, esencialmente libre de otras formas
cristalinas del compuesto A. Sin embargo, la invención también
incluye la forma cristalina como se ha definido en este documento en
una mezcla con otras formas cristalinas. La sustancia fármaco
activa debería ser una mezcla de formas cristalinas, prefiriéndose
que la sustancia comprenda al menos 50% de la forma cristalina como
se ha descrito en este documento.
En vista de su capacidad para inhibir la
actividad de SGLT, la forma cristalina de acuerdo con la invención
es adecuada para la preparación de composiciones farmacéuticas para
el tratamiento y/o tratamiento preventivo de todas aquellas
enfermedades o afecciones que pueden verse afectadas por la
inhibición de la actividad de SGLT, particularmente la actividad de
SGLT-2. Por tanto, la forma cristalina es
particularmente adecuada para la preparación de composiciones
farmacéuticas para la prevención o tratamiento de enfermedades, en
particular trastornos metabólicos, o afecciones como la diabetes
mellitus de tipo 1 y de tipo 2, complicaciones de la diabetes (como
por ejemplo retinopatía, nefropatía o neuropatías, pie diabético,
úlceras, macroangiopatías), acidosis o cetosis metabólica,
hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de la
glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico,
dislipidemias de diferente origen, aterosclerosis y enfermedades
relacionadas, obesidad, hipertensión arterial, insuficiencia
cardíaca crónica, edema e hiperuricemia. La forma cristalina
también es adecuada para la preparación de composiciones
farmacéuticas para prevenir la degeneración de células beta tales
como, por ejemplo, apoptosis o necrosis de células beta
pancreáticas. La forma cristalina también es adecuada para la
preparación de composiciones farmacéuticas para mejorar o
restablecer la funcionalidad de las células pancreáticas, y también
para aumentar el número y tamaño de las células beta pancreáticas.
La forma cristalina de acuerdo con la invención también puede usarse
para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles como
diuréticos y antihipertensivos y adecuadas para la prevención y
tratamiento de insuficiencia renal aguda.
Mediante la administración de la forma
cristalina de acuerdo con esta invención puede reducirse o inhibirse
una acumulación anormal de grasa en el hígado. Por lo tanto, de
acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un
método para prevenir, ralentizar, retardar o tratar enfermedades o
afecciones atribuidas a una acumulación anormal de grasa en el
hígado en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque
se administra una composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención. Las enfermedades o afecciones que se atribuyen
a una acumulación anormal de grasa hepática se seleccionan
particularmente entre el grupo que consiste en hígado graso
general, hígado graso no alcohólico (NAFL), esteatohepatitis no
alcohólica (NASH), hígado graso inducido por hiperalimentación,
hígado graso diabético, hígado graso inducido por alcohol o hígado
graso tóxico.
En particular, la forma cristalina de acuerdo
con la invención es adecuada para la preparación de composiciones
farmacéuticas para la prevención o tratamiento de diabetes,
particularmente diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2 y/o
complicaciones diabéticas.
Además, la forma cristalina de acuerdo con la
invención es particularmente adecuada para la prevención o
tratamiento del sobrepeso, obesidad (incluyendo clase I, clase II
y/o clase III), obesidad visceral y/u obesidad abdominal.
La dosis requerida para conseguir la actividad
correspondiente para el tratamiento o prevención depende normalmente
del paciente, la naturaleza y gravedad de la enfermedad o afección
y del método y frecuencia de administración, y debe decidirse por
el doctor del paciente. De forma conveniente, la dosificación puede
ser de 1 a 100 mg, preferiblemente de 1 a 30 mg, por vía
intravenosa, y de 1 a 1000 mg, preferiblemente de 1 a 100 mg, por
vía oral, que en cada caso se administran de 1 a 4 veces al día.
Para este fin, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta
invención preferiblemente comprenden la forma cristalina junto con
uno o más vehículos y/o diluyentes convencionales inertes. Estas
composiciones farmacéuticas pueden formularse en forma de
preparaciones galénicas convencionales tales como comprimidos
planos o recubiertos, cápsulas, polvos, suspensiones o
supositorios.
\newpage
El siguiente ejemplo de síntesis sirve para
ilustrar un método para preparar el compuesto A y su forma
cristalina. Debe considerarse sólo como un método posible descrito
a modo de ejemplo, sin restringir la invención a sus
contenidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 38,3 ml de cloruro de oxalilo y 0,8 ml
de dimetilformamida a una mezcla de 100 g de ácido
5-bromo-2-clorobenzoico
en 500 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante
14 h, después se filtra y se separa de todos los constituyentes
volátiles en un evaporador rotatorio. El residuo se disuelve en 150
ml de diclorometano, la solución se enfría hasta -5ºC, y se añaden
46,5 g de anisol. Entonces se añaden 51,5 g de tricloruro de
aluminio de forma discontinua de forma que la temperatura no supere
5ºC. La solución se agita durante 1 h más de 1 a 5ºC y después se
vierte en hielo picado. La fase orgánica se separa y la fase acuosa
se extrae tres veces más con diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con ácido clorhídrico acuoso 1 M, dos veces con
una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y con salmuera. Después
la fase orgánica se seca, se retira el disolvente y el residuo se
recristaliza en etanol.
Rendimiento: 86,3 g (64% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 325/327/329
(Br+Cl) [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 86,2 g de
(5-bromo-2-clorofenil)-(4-metoxifenil)metanona
y 101,5 ml de trietilsilano en 75 ml de diclorometano y 150 ml de
acetonitrilo se enfría hasta 10ºC. Después, con agitación, se añaden
50,8 ml de eterato de trifluoruro de boro de forma que la
temperatura no supere 20ºC. La solución se agita durante 14 h a
temperatura ambiente, antes de añadir 9 ml más de trietilsilano y
4,4 ml de eterato de trifluoruro de boro. La solución se agita
durante 3 h más de 45 a 50ºC y después se enfría a temperatura
ambiente. Se añade una solución de 28 g de hidróxido potásico en 70
ml de agua y la mezcla resultante se agita durante 2 h. Después, la
fase orgánica se retira por separación y la fase acuosa se extrae
tres veces más con éter diisopropílico. Las fases orgánicas
combinadas se lavan dos veces con una solución acuosa 2 M de
hidróxido potásico y una vez con salmuera y después se secan sobre
sulfato sódico. Después de que se haya retirado el disolvente, el
residuo se lava en etanol, se separa de nuevo y se seca a 60ºC.
Rendimiento: 50,0 g (61% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 310/312/314
(Br+Cl) [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 14,8 g de
4-bromo-1-cloro-2-(4-metoxibencil)benceno
en 150 ml de diclorometano se enfría en un baño de hielo. Después
se añaden 50 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en
diclorometano, y la solución se agita durante 2 h a temperatura
ambiente. Después, la solución se enfría de nuevo en un baño de
hielo y se añade gota a gota una solución acuosa saturada de
carbonato potásico. A temperatura ambiente, la mezcla se ajusta con
ácido clorhídrico acuoso 1 M a un pH de 1, la fase orgánica se
separa y la fase acuosa se extrae tres veces más con acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato sódico,
y el disolvente se retira completamente.
Rendimiento: 13,9 g (98% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI-): m/z = 295/297/299
(Br+Cl) [M-H]-
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 13,9 g de
4-(5-bromo-2-cloro-bencil)-fenol
en 140 ml de diclorometano se enfría en un baño de hielo. Después
se añaden 7,54 g de cloruro de
terc-butildimetilsililo en 20 ml de diclorometano,
seguido de 9,8 ml de trietilamina y 0,5 g de
4-dimetilaminopiridina. La solución se agita durante
16 h a temperatura ambiente y después se diluye con 100 ml de
diclorometano. La fase orgánica se lava dos veces con ácido
clorhídrico acuoso 1 M y una vez con una solución acuosa de
bicarbonato sódico, y después se seca sobre sulfato sódico. Después
de que se haya retirado el disolvente, el residuo se filtra a través
de gel de sílice (100:1 de ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 16,8 g (87% del valor teórico)
Espectro de masas (EI): m/z = 410/412/414
(Br+Cl) [M]+
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 20 g de
D-glucono-1,5-lactona
y 98,5 ml de N-metilmorfolina en 200 ml de
tetrahidrofurano se enfría a -5ºC. Después se añaden gota a gota 85
ml de cloruro de trimetilsililo de forma que la temperatura no
supere 5ºC. La solución entonces se agita durante 1 h a temperatura
ambiente, durante 5 h a 35ºC y de nuevo durante 14 h a temperatura
ambiente. Después de la adición de 300 ml de tolueno la solución se
enfría en un baño de hielo y se añaden 500 ml de agua de forma que
la temperatura no supere 10ºC. Después, la fase orgánica se separa
y se lava en cada caso una vez con una solución acuosa de
dihidrogenofosfato sódico, agua y salmuera. El disolvente se
retira, el residuo se recoge en 250 ml de tolueno y el disolvente se
retira de nuevo completamente.
Rendimiento: 52,5 g (con una pureza de aprox.
90%)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 467 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
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Una solución de 4,0 g de
[4-(5-bromo-2-cloro-bencil)-fenoxi]-terc-butil-dimetil-silano
en 42 ml de éter dietílico seco se enfría a -80ºC en una atmósfera
de argón. A la solución enfriada se le añaden lentamente y gota a
gota 11,6 ml de una solución 1,7 M de
terc-butil-litio en pentano y
después la solución se agita durante 30 min a -80ºC. Después, esta
solución se añade gota a gota a través de una aguja de
transferencia, que está enfriada con hielo seco, a una solución de
4,78 g de
2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona
en 38 ml de éter dietílico enfriado hasta -80ºC. La solución
resultante se agita durante 3 h a -78ºC. Después se añade una
solución de 1,1 ml de ácido metanosulfónico en 35 ml de metanol y la
solución se agita durante 16 h a temperatura ambiente. La solución
entonces se neutraliza con bicarbonato sódico sólido, se añade
acetato de etilo y el metanol se retira junto con el éter. A la
solución restante se le añade una solución acuosa de
hidrógeno-carbonato sódico y la mezcla resultante se
extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
secan sobre sulfato sódico y se evaporan. El residuo se disuelve en
30 ml de acetonitrilo y 30 ml de diclorometano, y la solución se
enfría hasta -10ºC. Después de la adición de 4,4 ml de
trietilsilano, se añaden 2,6 ml de eterato de trifluoruro de boro
gota a gota, de forma que la temperatura no supere -5ºC. Después de
completar la adición, la solución se agita durante 5 h más de -5ºC a
-10ºC y después se inactiva mediante la adición de una solución
acuosa de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separa y la fase
acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico, el disolvente
se retira y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice (1:0 -> 3:1 de diclorometano/metanol). El producto
obtenido después es una mezcla aprox. 6:1 de \beta/\alpha que
puede convertirse en el enantiómero \beta puro por acetilación
global de los grupos hidroxi con anhídrido acético y piridina en
diclorometano y recristalización del producto en etanol. El
producto obtenido de esta manera se convierte en el compuesto del
título por desacetilación en metanol con una solución acuosa 4 M de
hidróxido potásico.
Rendimiento: 1,6 g (46% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 398/400 (Cl)
[M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 0,19 g de
(R)-3-(4-metilfenilsulfoniloxi)-tetrahidrofurano
a una mezcla de 0,20 g de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibencil)-benceno
y 0,29 g carbonato de cesio en 2,5 ml de dimetilformamida. La
mezcla se agita a 75ºC durante 4 h, antes de que se añadan 0,29 g
más de carbonato de cesio y 0,19 g de
(R)-3-(4-metilfenil-sulfoniloxi)-tetrahidrofurano.
Después de 14 h más de agitación a 75ºC, la mezcla se enfría a
temperatura ambiente y se añade salmuera. La mezcla resultante se
extrae con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se
secan sobre sulfato sódico y el disolvente se retira. El residuo se
purifica mediante una cromatografía en gel de sílice
(dicloro-metano/metanol 1:0 -> 5:1).
Rendimiento: 0,12 g (49 % del valor teórico)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 451/453 (Cl)
[M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 30 mg de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno
(obtenido como se ha descrito anteriormente) en 0,8 ml de acetato
de etilo (que contiene agua al 0,5-3%) después del
calentamiento a aproximadamente 50ºC. La solución se deja enfriar
lentamente (aproximadamente de 1 a 3 h) a aproximadamente 20ºC.
Después de 48 h, la forma cristalina se aísla en forma de cristales
blancos por filtración. Un exceso del disolvente se retira
almacenando los cristales a temperatura elevada (de 40 a 50ºC)
durante aproximadamente 3 a 4 h a presión reducida.
Se disuelve 1 g de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno
en 5 ml de una mezcla de agua/etanol (relación en volumen 2:3)
después del calentamiento a aproximadamente 50ºC. Se añaden 8 ml de
agua y la solución se deja enfriar a aproximadamente 20ºC durante 1
a 3 h. Después de 16 h, la forma cristalina se aísla en forma de
cristales blancos por filtración. El exceso de disolvente se retira
almacenando los cristales a temperatura elevada (de 40 a 50ºC)
durante aproximadamente 4 a 6 h.
Se disuelve 1 g de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno
en 11 ml de isopropanol después de un periodo de calentamiento a
aproximadamente 50ºC. La solución se deja enfriar a aproximadamente
20ºC durante 1 a 3 h. Después de 16 h, la forma cristalina se aísla
en forma de cristales blancos por filtración. El disolvente
residual se retira almacenando los cristales a temperatura elevada
(de 40 a 50ºC) durante aproximadamente 4 a 6 h.
Se disuelven 8,9 g de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno
en 60 ml de una mezcla de agua/etanol (relación en volumen 2:3)
después de un periodo de calentamiento a aproximadamente 50ºC. La
solución se deja enfriar a aproximadamente 20ºC durante 3 h y el
compuesto cristalino se aísla por filtración. El sólido blanco
separado se seca a 40ºC durante 16 h para producir aproximadamente 6
g de la forma cristalina.
Claims (11)
1. Forma cristalina de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno
que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende
picos a 18,84, 20,36 y 25,21 grados 2 \theta (\pm0,05 grados 2
\theta), donde dicho patrón de difracción de polvo de rayos X se
realiza usando radiación de CuK_{\alpha 1}.
2. La forma cristalina de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el patrón de difracción de polvo de rayos X
comprende además picos a 14,69, 19,16 y 19,50 grados 2 \theta
(\pm0,05 grados 2 \theta), donde dicho patrón de difracción de
polvo de rayos X se realiza usando radiación CuK_{\alpha 1}.
3.
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno,
en donde al menos 50% de dicha sustancia está presente en forma de
la forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2.
4. Una composición farmacéutica que comprende la
forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2.
5. Uso de la forma cristalina de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 para preparar una composición farmacéutica que
es adecuada para el tratamiento o prevención de enfermedades o
afecciones que pueden estar influenciadas por la inhibición del
cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT.
6. Uso de la forma cristalina de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 para preparar una composición farmacéutica que
es adecuada para el tratamiento o prevención de trastornos
metabólicos, en particular de un trastorno metabólico seleccionado
entre el grupo consistente en diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo
2, complicaciones de la diabetes, acidosis o cetosis metabólica,
hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de
glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico,
dislipidemias de diferentes orígenes, aterosclerosis y enfermedades
relacionadas, obesidad, hipertensión arterial, insuficiencia
cardiaca crónica, edema y hiperuricemia.
7. Uso de la forma cristalina de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 para preparar una composición farmacéutica
para tratar la diabetes, en particular diabetes mellitus de tipo 1 y
de tipo 2, y/o complicaciones diabéticas.
8. Uso de la forma cristalina de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 para preparar una composición farmacéutica
para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente de sodio
SGLT2.
9. Uso de la forma cristalina de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 para preparar una composición farmacéutica
para prevenir la degeneración de células beta pancreáticas y/o para
mejorar y/o restablecer la funcionalidad de las células beta
pancreáticas.
10. Uso de la forma cristalina de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 para preparar una composición farmacéutica
para prevenir o tratar el sobrepeso, la obesidad, la obesidad
visceral y/o la obesidad abdominal.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un método para preparar la forma cristalina
de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, comprendiendo dicho método
las siguientes etapas:
(a) disolver
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno
en un disolvente o una mezcla de disolventes para formar una
solución saturada o casi saturada;
(b) almacenar la solución para precipitar la
forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 de la
solución y para producir de esta manera una suspensión;
(c) aislar el precipitado de la suspensión ;
y
(d) secar el precipitado hasta que se haya
retirado cualquier exceso de dicho disolvente o mezcla de
disolventes.
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