ES2340066T3 - Compuestos de benzisoxazol piperidina y procedimiento de uso de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula IV: **(Ver fórmula)** o una sal del mismo farmacéuticamente eficaz, en la que t es 1 ó 2; R1, R2, R3, y R4 son, de forma independiente, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, OH, OCH3, CH2OCH3, o CH2OCH2CH3; R5-R6 son H, CH3, CH2CH3, o R5 y R6, junto con el carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro de tamaño 3 a 7; y Z se selecciona de CO2H, CONHS(O)2-alquilo, CONHS(O)2-cicloalquilo, CONHS(O)2-heteroalquilo y tetrazol; en la que alquilo es alquilo C1-C6 de cadena lineal o alquilo C3-C6 ramificado. Cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono en su estructura de anillo, heteroalquilo es un grupo alquilo o cicloalquilo tal como se ha definido en lo que antecede, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; y tetrazol es: **(Ver fórmula)**
Description
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Compuestos de bencisoxazol piperidina y
procedimientos de uso de los mismos.
La invención se refiere a compuestos útiles para
tratar trastornos del sueño y a composiciones de los mismos.
La dificultad para dormir o para permanecer
dormido es un problema médico significativo que surge por diversos
motivos. En ocasiones, estos problemas surgen por afecciones
endógenas, tales como apnea del sueño o insomnio. Otras veces,
estos problemas surgen por tensiones exógenas, tales como el efecto
de alteración que supone los programas de trabajo a turnos y el
"jet lag". Se deba a una fuente endógena o exógena, la
dificultad para dormir o para permanecer dormido puede producir
problemas de somnolencia, lo que altera la salud, la calidad de
vida y la seguridad de los afectados.
Entre los tratamientos farmacéuticos existentes
para inducir el sueño se incluyen sedantes o hipnóticos, tales como
benzodiacepinas y derivados de barbitúricos. Estos tratamientos
tienen numerosos inconvenientes, incluidos insomnio por rebote,
retraso del inicio de los efectos sedantes deseados, persistencia de
los efectos sedantes después del periodo de sueño deseado y efectos
secundarios debidos a la actividad inespecífica, tales como déficit
psicomotores y de la memoria, miorelajación y alteración de la
arquitectura del sueño, incluida la inhibición del sueño REM.
Además, los sedantes y los hipnóticos pueden producir habituación,
pueden perder su eficacia después de un uso prolongado y en algunas
personas pueden metabolizarse más lentamente.
En consecuencia, los médicos a menudo
recomiendan o prescribir antihistamínicos como tratamiento más suave
para los trastornos del sueño cuando los hipnóticos son menos
adecuados. No obstante, muchos antihistamínicos presentan numerosos
efectos secundarios. Entre estos efectos secundarios se incluyen
prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma de un
sujeto, así como efectos secundarios en el sistema nervioso central
(SNC), tales como disminución del tono muscular y caída de
párpados. Por último, dichos compuestos pueden unirse a receptores
muscarínicos, lo que da lugar a efectos secundarios anticolinérgicos
tales como visión borrosa, sequedad de boca, estreñimiento,
problemas urinarios, mareo y ansiedad.
El documento WO 02/066446 se refiere a derivados
de carbonilo heterocíclicos sustituidos que exhiben unión selectiva
a los receptores D3 de la dopamina. El documento EP 0 428 437 se
refiere a derivados de 1,2-bencisoxazol, al
procedimiento para su preparación y a composiciones farmacéuticas
que los contienen. El documento WO 97/21439 se refiere al uso de
derivados de
1-{4-[4-aril(orheteroaril)-1-piperacinil]-butil}-1h-azol
para la preparación de medicamentos para usar en el Tratamiento de
trastornos obsesivo-compulsivos, apnea del sueño,
disfunciones sexuales, émesis y mareos por transporte. Hansen J B y
col., European Journal of Medicinal Chemistry, Ed. Scientifique
Elsevier, París, Fr, Noviembre de 1998, páginas
839-858, divulgan arilcarbamatos como antipsicóticos
selectivos.
Como resultado, existe la necesidad de
tratamientos estimulantes del sueño con menos efectos secundarios.
Además, aunque los compuestos estimulantes del sueño conocidos son
eficaces para tratar el insomnio al inicio del sueño, es
decir la dificultad de un sujeto para dormirse, actualmente no
hay fármacos indicados para tratar el insomnio durante el
mantenimiento del sueño, es decir mantener el sueño de un
sujeto a lo largo de un periodo de sueño normal después de
dormirse. Por tanto, también existe la necesidad de mejores
tratamientos farmacéuticos para mantener el sueño en sujetos que
necesiten dicho tratamiento.
La presente invención se refiere a compuestos de
bencisoxazol que modulan el sueño.
En un aspecto, la invención se refiere a un
compuesto de fórmula IV:
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o una sal del mismo
farmacéuticamente eficaz, en la que t es 1 ó 2; R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son, de forma independiente, H, F, Cl, Br,
CF_{3}, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3} o
CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; R_{5}-R_{6} son H,
CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, o R_{5} y R_{6}, junto con el átomo
de carbono al que están unidos, están conectados para formar un
anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6 ó 7; y Z se selecciona de
CO_{2}H, CONHS(O)_{2}-alquilo,
CONHS(O)_{2}-cicloalquilo,
CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y
tetrazol.
En una forma de realización, R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son, cada uno, H. En otra forma de realización,
R_{1}, R_{3} y R_{4} son, cada uno, H. En otra forma de
realización R_{1}, R_{2} y R_{4} son, cada uno, H. En otra
forma de realización, al menos uno de R_{2} y R_{3} no es H. En
otra forma de realización, R_{2} y R_{3} no son H. En otra
forma de realización, R_{1} es H. En otra forma de realización, al
menos uno de R_{2} y R_{3} se selecciona de CH_{3} o
OCH_{3}. En otra forma de realización, R_{2} es CH_{3}. En
otra forma de realización, R_{3} es CH_{3}. En otra forma de
realización, R_{3} es OCH_{3}. En otra forma de realización,
R_{1} y R_{2} no son OCH_{3}, CF_{3} o F.
En otra forma de realización, R_{5} y R_{6}
son, cada uno, H. En otra forma de realización, R_{5} y R_{6}
son, cada uno, metilo. En otra forma de realización, R_{5} y
R_{6} son, cada uno, etilo. En otra forma de realización, R_{5}
y R_{6}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están
conectados para formar un anillo de espirociclopropilo.
En otra forma de realización, Z es COOH. En otra
forma de realización, Z se selecciona de
CONHSO_{2}-alquilo y
CONHSO_{2}-heteroalquilo. En otra forma de
realización, Z es CONHSO_{2}CH_{3}. En otra forma de
realización, Z es CONHSO_{2}CH(CH_{3})_{2}. En
otra forma de realización, Z es
En otra forma de realización, Z no es
CONHSO_{2}-alquilo,
CONHSO_{2}-cicloalquilo o
CONHSO_{2}-heteroalquilo.
En otra forma de realización, la sal es una sal
de adición de ácido. En otra forma de realización, la sal es una
sal de clorhidrato.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
compuesto de:
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\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
IV:
en la que t es 1 ó 2; R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} son, de forma independiente, H, F, Cl,
Br, CF_{3}, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3} o
CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; R_{5}-R_{6} son H,
CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, o R_{5} y R_{6}, junto con el átomo
de carbono al que están unidos, están conectados para formar un
anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6 ó 7; y Z se selecciona de
CO_{2}H, CONHS(O)_{2}-alquilo,
CONHS(O)_{2}-cicloalquilo,
CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y
tetrazol.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
compuesto representado por la fórmula IV:
o una sal, solvato, hidrato o
profármaco del mismo farmacéuticamente eficaz, en la que t es 1 ó 2;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, de forma independiente, H,
F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3} o
CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; R_{5}-R_{6} son H,
CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, o R_{5} y R_{6}, junto con el átomo
de carbono al que están unidos, están conectados para formar un
anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6 ó 7; y Z se selecciona de
CO_{2}H, CONHS(O)_{2}-alquilo,
CONHS(O)_{2}-cicloalquilo,
CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y
tetrazol; para usar en el tratamiento de un trastorno del
sueño.
En una forma de realización, el sujeto es un ser
humano. En otra forma de realización, el trastorno del sueño se
selecciona del grupo compuesto por insomnio, hipersomnia,
narcolepsia, síndrome de la apnea del sueño, parasomnia, síndrome
de las piernas inquietas y anomalías del ritmo circadiano. En otra
forma de realización, el trastorno del sueño es una anomalía del
ritmo circadiano. En otra forma de realización, la anomalía del
ritmo circadiano se selecciona del grupo compuesto por
jet-lag, trastornos por trabajo a turnos y síndrome
de retraso o adelanto de la fase del sueño. En otra forma de
realización, el trastorno del sueño es insomnio. En otra forma de
realización, el insomnio se trata en el sujeto efectuando al menos
una acción seleccionada del grupo constituido por disminución del
tiempo hasta el inicio del sueño, incremento de la duración media
del ataque de sueño e incremento de la duración máxima del sueño. En
una forma de realización, el compuesto o la sal, solvato, hidrato o
profármaco farmacéuticamente aceptables, se administra en forma de
composición farmacéutica, que comprende al menos un excipiente
farmacéutico aceptable. En otra de realización, el compuesto o la
sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptables, se
administra junto con una o más terapias adicionales. En otra de
realización, el compuesto se selecciona del grupo de compuestos
constituido por:
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Los detalles de al menos una de las formas de
realización de la invención se indican en la descripción adjunta
que se presenta a continuación. Aunque en la práctica o al probar la
presente invención se pueden usar cualquier procedimiento y
material similar o equivalente a los descritos en la presente
memoria descriptiva, a continuación se describen los procedimientos
y materiales de la presente invención. Otras características,
objetos y ventajas de la invención se harán evidentes a partir de
la descripción. En esta especificación, las formas en singular
incluyen el plural, a menos que el contexto dicte claramente otra
cosa. A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos
y científicos usados en la presente memoria descriptiva tienen el
mismo significado que un experto en la técnica a la que esta
invención pertenece entiende habitualmente.
En caso de conflicto, la presente memoria tendrá
prioridad.
La invención se refiere a nuevas composiciones
de bencisoxazol piperidina.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo
farmacéuticamente eficaz, en la que t es 1 ó 2; R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son, de forma independiente, H, F, Cl, Br,
CF_{3}, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3} o
CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; R_{5}-R_{6} son H,
CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, o R_{5} y R_{6}, junto con el átomo
de carbono al que están unidos, están conectados para formar un
anillo espiro de tamaño de 3 a 7; y Z se selecciona de CO_{2}H,
CONHS(O)_{2}-alquilo,
CONHS(O)_{2}-cicloalquilo,
CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y
tetrazol.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IV:
En un aspecto, una composición de fórmula IV también incluye un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
\newpage
En otra forma de realización, el compuesto de
fórmula IV es IVa, IVb, IVc o IVd. Por ejemplo, cuando R_{5} y
R_{6} son metilo, los compuestos tienen la formula general
IVa:
Cuando R_{5} y R_{6} están conectados para
formar un anillo espiro de 3 miembros (ciclopropilo), los compuestos
tienen la formula general IVb:
\vskip1.000000\baselineskip
cuando R_{5} y R_{6} son etilo,
los compuestos tienen la formula general
IVc:
\vskip1.000000\baselineskip
cuando R_{5} y R_{6} son etilo,
y los carbonos C1 están conectados para formar un anillo espiro de 3
miembros (ciclopropilo), los compuestos tienen la formula general
IVd:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, Z es CO_{2}H o
tetrazol. En otra forma de realización, Z es una sulfonamida de
acilo. Por ejemplo, Z es CONHSO_{2}-alquilo, en la
que el alquilo es alquilo de cadena lineal de C_{2}, C_{3},
C_{4}, C_{5} o C_{6}, alquilo ramificado de C_{3}, C_{4},
C_{5} o C_{6} o cicloalquilo de C_{1}, C_{2}, C_{3},
C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7} o C_{8}.
En una forma de realización, al menos uno de
R_{1} - R_{4} y al menos uno de R_{5}-R_{6},
no son hidrógeno.
En una forma de realización, R_{5} y R_{6}
son, cada uno, metilo. En otra forma de realización, R_{5} y
R_{6} son, cada uno, etilo.
En una forma de realización t= 1.
En otra forma de realización, Z no es
CONHSO_{2}-alquilo,
CONHSO_{2}-cicloalquilo o
CONHSO_{2}-heteroalquilo.
En una forma de realización, R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son cada uno, H.
En otra forma de realización, R_{1} y R_{2}
no son OCH_{3}, CF_{3} o F.
En un aspecto, una composición de fórmula IV
también incluye un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la invención proporciona un
compuesto que tiene la estructura del compuesto 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se muestran compuestos
representativos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención exhiben actividad
de unión a diversas dianas, incluido el receptor 5HT2a. Por tanto,
estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de
enfermedades o trastornos que implican al receptor 5HT2a.
Los compuestos de la invención se usan para
tratar a diversos sujetos, incluidos, por ejemplo, seres humanos,
animales de compañía, animales de granja, animales de laboratorio y
animales salvajes.
En una forma de realización, los compuestos de
la invención pueden ser útiles en la modulación del sueño en un
sujeto. Por ejemplo, el compuesto puede usarse en la disminución del
tiempo hasta el inicio del sueño, el incremento de la duración
media del ataque de sueño y/o el incremento de la duración máxima
del ataque de sueño. En una forma de realización, la modulación del
sueño puede tratar un trastorno del sueño.
En un aspecto, los compuestos de bencisoxazol de
la invención pueden usarse en el tratamiento de un trastorno del
sueño, incluidos, por ejemplo, anomalías del ritmo circadiano,
insomnio, parasomnia, síndrome de la apnea del sueño, narcolepsia e
hipersomnia.
En una forma de realización, los compuestos de
bencisoxazol de la invención pueden usarse en el tratamiento de una
anomalía del ritmo circadiano, tal como, por ejemplo, jet lag,
trastornos por trabajo a turnos, síndrome de retraso de la fase del
sueño, síndrome de adelanto de la fase del sueño y trastorno de
ausencia de sueño-vigilia durante 24 horas.
En una forma de realización, los compuestos de
bencisoxazol pueden usarse en el tratamiento del insomnio,
incluidos, por ejemplo, insomnio extrínseco, insomnio
psicofisiológico, insomnio por altitud, síndrome de las piernas
inquietas, trastorno del movimiento periódico de las extremidades,
insomnio por dependencia de medicación, insomnio por dependencia de
drogas, insomnio por dependencia de alcohol e insomnio asociado con
trastornos mentales, tales como ansiedad. Los compuestos de la
invención también se pueden usar para tratar la fragmentación del
sueño asociada con la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Huntington y otras distonías.
En una forma de realización, los compuestos de
bencisoxazol de la invención se pueden usar para tratar un
trastorno de parasomnia, tales como, por ejemplo,
sonambulismo, terrores nocturnos, trastorno de la conducta del
sueño REM, bruxismo durante el sueño y nicturia.
En otra forma de realización, los compuestos de
bencisoxazol se pueden usar para tratar un trastorno de apnea del
sueño, tal como, por ejemplo, apnea central del sueño, apnea
obstructiva del sueño y apnea mixta del sueño.
En otra forma de realización, los compuestos de
bencisoxazol se pueden usar para tratar trastornos relacionados con
los trastornos del sueño, tales como, por ejemplo, fibromialgia.
En otro aspecto, los compuestos de bencisoxazol
se pueden usar para estimular el sueño.
Por conveniencia, en este apartado se recogen
ciertos términos usados en la memoria, los ejemplos y las
reivindicaciones adjuntas.
"Tratar" incluye cualquier efecto, por
ejemplo disminuir, reducir, modular o eliminar, que tiene como
resultado la mejora de la afección, enfermedad, trastorno etc.
"Alquilo" incluye grupos alifáticos
saturados, incluidos grupos alquilo de cadena lineal (p. ej.,
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
nonilo, decilo), grupos alquilo de cadena ramificada (p. ej.,
isopropilo, terc-butilo, isobutilo), grupos
cicloalquilo (p. ej., alicíclico) (p. ej., ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo), grupos
cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos
con cicloalquilo. En ciertas formas de realización, un alquilo de
cadena lineal o de cadena ramificada tiene seis o menos átomos de
carbono en su estructura (p. ej.,
C_{1}-C_{6} para la cadena lineal,
C_{3}-C_{6} para la cadena ramificada). En
algunos ejemplos, un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada
tiene cuatro o menos átomos de carbono en su estructura. Además,
los cicloalquilos tienen de tres a ocho átomos de carbono en su
estructura de anillo. Por ejemplo, los cicloalquilos tienen cinco o
seis carbonos en su estructura de anillo.
"C_{1}-C_{6}" incluye grupos alquilos que
contienen de uno a seis átomos de carbono.
El término "alquilo sustituido" se refiere
a restos de alquilo que tienen sustituyentes sustituyendo un
hidrógeno en al menos un carbono de la estructura de hidrocabono.
Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo,
alquinilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi,
arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi,
carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano,
amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino
y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino,
sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos,
alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro,
trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un
resto aromático o heteroaromático. "Alquilo sustituido" además
incluye grupos alquilo que tienen átomos de oxígeno, nitrógeno,
azufre o fósforo sustituyendo a al menos un átomo de carbono en la
estructura de hidrocarbono.
Los cicloalquilos pueden estar además
sustituidos con, por ejemplo, los sustituyentes descritos en lo que
antecede. Un resto "alquilarilo" o "aralquilo" es un
alquilo sustituido con un arilo (p. ej. fenilmetil(bencilo)).
"Alquilo" también incluye cadenas laterales de aminoácidos
naturales y no naturales.
"Arilo" incluye grupos con aromaticidad,
incluidos grupos aromáticos o de un solo anillo "sin conjugar"
de 5 y 6 miembros, que pueden incluir de cero a cuatro
heteroátomos, así como sistemas "conjugados", o multicíclicos,
con al menos un anillo aromático. Entre los ejemplos de grupos arilo
se incluyen benceno, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol,
isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazolo, oxazol, isoxazol,
piridina, piridacina y pirimidina. Además, el término "arilo"
incluye grupos arilo multicíclicos, por ejemplo, tricíclicos,
bicíclicos, por ejemplo naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol,
benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxifenilo,
quinolina, isoquinolina, naftridina, indol, benzofurano, purina,
benzofurano, deazapurina o indolizina. Los grupos arilo que tienen
heteroátomos en la estructura de anillo pueden también denominarse
"heterociclos de arilo", "heterociclos",
"heteroarilos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático
puede estar sustituido en al menos una posición del anillo con
dichos sustituyentes, tal como se ha descrito en lo que antecede,
como, por ejemplo halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi,
arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi,
carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo,
alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato,
ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino,
diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos
alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido),
amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato,
sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido,
nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o
un resto aromático o heteroaromático. Los grupos arilo también
pueden condensarse o unirse mediante anillos alicíclicos o
heterocíclicos, que no son aromáticos de modo que forman un sistema
multicíclico (p. ej., tetralina, metilendioxifenilo).
"Alquenilo" incluye grupos alifáticos
insaturados análogos en cuanto a longitud y la posible sustitución
en los alquilos descritos en lo que antecede, pero que contienen al
menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo"
incluye grupos alquenilo de cadena lineal (p. ej., etenilo,
propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo,
nonenilo, decenilo), grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos
cicloalquenilo (p. ej., alicíclicos) (p. ej., ciclopropenilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo),
grupos cicloalquenilo sustituidos con alquilo o alquenilo y grupos
alquenilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término
"alquenilo" además incluye grupos alquenilo que incluyen átomos
de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo sustituyendo a al menos un
átomo de carbono en la estructura de hidrocarbono. En ciertas
formas de realización, un alquenilo de cadena lineal o de cadena
ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su estructura
(p. ej., C_{2}-C_{6} para la cadena
lineal, C_{3}-C_{6} para la cadena ramificada).
Asimismo, los grupos cicloalquenilo pueden tener de tres a ocho
átomos de carbono en su estructura de anillo y, por ejemplo, tener
cinco o seis átomos de carbono en la estructura del anillo. El
término "C_{2}-C_{6}" incluye grupos
alquilos que contienen de dos a seis átomos de carbono.
El término "alquenilo" también incluyen
tanto "alquenilos insustituidos" como "alquenilos
sustituidos", éstos últimos se refieren a restos alquenilo que
tienen sustituyentes sustituyendo a hidrógeno en al menos un átomo
de carbono en la estructura de hidrocarbono. Dichos sustituyentes
pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo,
halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi,
alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato,
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo,
alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos
alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y
alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino,
sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos,
alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro,
trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto
aromático o heteroaromático.
"Alquinilo" incluye grupos alifáticos
insaturados análogos en cuanto a longitud y la posible sustitución
en los alquilos descritos en lo que antecede, pero que contienen al
menos un triple enlace. Por ejemplo, "alquinilo" incluye
grupos alquinilo de cadena lineal (p. ej., etinilo, propinilo,
butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, nonilo,
decinilo), grupos alquinilo de cadena ramificada y grupos alquilo
sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término
"alquinilo" además incluye grupos alquinilo que tienen átomos
de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo sustituyendo a al menos un
átomo de carbono en la estructura de hidrocarbono. En ciertas
formas de realización, un alquinilo de cadena lineal o de cadena
ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su estructura
(p. ej., C_{2}-C_{6} para la cadena
lineal, C_{3}-C_{6} para la cadena ramificada).
El término "C_{2}-C_{6}" incluye grupos
alquinilo que contienen de dos a seis átomos de carbono.
El término "alquinilo" también incluyen
tanto "alquinilos insustituidos" como "alquinilos
sustituidos", éstos últimos se refieren a restos alquinilo que
tienen sustituyentes sustituyendo a hidrógeno en al menos un átomo
de carbono en la estructura de hidrocarbono.
Dichos sustituyentes pueden incluir, por
ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi,
ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato,
fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino
(incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y
ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio,
tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo,
sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo,
alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.
A menos que se especifique de otro modo el
número de carbonos, "alquilo inferior" incluye un grupo
alquilo, como se ha definido en lo que antecede, pero que tiene de
uno a diez, por ejemplo de uno a seis, átomos de carbono en su
estructura básica. "Alquenilo inferior" y "alquinilo
inferior" tienen cadenas de longitud de, por ejemplo,
2-5 átomos de carbono.
"Acilo" incluye compuestos y restos que
contienen el radical acilo (CH_{3}CO-) o un grupo carbonilo.
"Acilo sustituido" incluye grupos acilo en los que al menos
uno de los átomos de hidrógeno están sustituidos con, por ejemplo,
grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi,
ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato,
fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino
(incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y
ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio,
tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo,
sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo,
alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.
"Acilamino" incluye restos en los que un
resto acilo está unido a un grupo amino. Por ejemplo, el término
incluye grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y
ureido.
"Aroílo" incluye compuestos y restos con un
resto arilo o heteroaromático unido a un grupo carbonilo. Ejemplos
de grupos aroílo incluyen fenilcarboxi, naftilcarboxi etc.
"Alcoxialquilo", "alquilaminoalquilo" y
"tioalcoxialquilo" incluyen grupos alquilo, como se ha
descrito en lo que antecede, que además incluyen grupos de oxígeno,
nitrógeno o azufre sustituyendo a al menos un átomo de carbono de
la estructura de hidrocarbono, por ejemplo átomos de
oxígeno, nitrógeno o azufre.
El término "alcoxi" o "alcoxilo"
incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos e
insustituidos unidos de forma covalente a un átomo de oxígeno.
Ejemplos de grupos alcoxi (o radicales alcoxi) incluyen grupos
metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi y pentoxi. Ejemplos de
grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi halogenados. Los
grupos alcoxi pueden estar sustituidos con grupos tales como
alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi,
arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato,
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo,
alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos
alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y
alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino,
sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos,
alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro,
trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto
aromático o heteroaromático. Ejemplos de grupos alcoxi sustituidos
con halógeno incluyen, entre otros, fluorometoxi, difluorometoxi,
trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi y triclorometoxi.
Los términos "heterociclilo" o "grupo
heterocíclico" incluyen estructuras de anillo cerrado, por
ejemplo anillos de 3 a 10 o de 4 a 7 miembros, que incluyen al
menos un heteroátomo. El término "heteroalquilo" incluye grupos
alquilo que contienen al menos un heteroátomo. "Heteroátomo"
incluye átomos de cualquier elemento distinto a carbono o
hidrógeno. Ejemplos de heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno,
azufre y fósforo. El término "heteroalquilo" incluye grupos
cicloalquilo, por ejemplo morfolina, piperidina, piperazina,
etc.
Los grupos heterociclilo pueden ser saturados o
insaturados e incluyen pirrolidina, oxolano, tiolano, piperidina,
piperacina, morfolina, lactosas, lactamas tales como acetidinonas y
pirrolidinonas, sultamas y sulfonas. Los grupos heterocíclicos
tales como pirrol y furano pueden tener carácter aromático. Incluyen
estructuras de anillo condensado tales como quinolina e
isoquinolina. Otros ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen
piridina y purina. El anillo heterocíclico puede estar sustituido
en al menos una posición del anillo con dichos sustituyentes, tal
como se ha descrito en lo que antecede, como, por ejemplo halógeno,
hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi,
alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo,
arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, alcoxi, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano,
amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino
y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino,
sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos,
alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro,
trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un
resto aromático o heteroaromático. Los grupos heterociclilos pueden
también estar sustituidos en al menos un átomo constituyente con,
por ejemplo, un alquilo menor, un alquenilo menor, un alcoxi menor,
un alquiltio menor, un alquilamino menor, un alquilcarboxilo menor,
un nitro, un hidroxilo, -CF_{3}, o -CN, o similares.
El término "tiocarbonilo" o
"tiocarboxi" incluye compuestos y restos que contienen un
carbono conectado con un doble enlace a un átomo de azufre.
El término "éter" incluye compuestos o
restos que contienen un oxígeno unido a dos átomos de carbono
diferentes o heteroátomos. Por ejemplo, el término incluye
"alcoxialquilo", que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo
o alquinilo unido covalentemente a un átomo de oxígeno que está
unido covalentemente a otro grupo alquilo.
El término "éster" incluye compuestos y
restos que contienen un carbono o un heteroátomo unido a un átomo
de oxígeno que está unido al carbono de un grupo carbonilo. El
término "éster" incluye grupos alcoxicarboxi, tales como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
pentoxicarbonilo etc. Los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son
como se ha definido en lo que antecede.
El término "tioéter" incluye compuestos y
restos que contienen un átomo de azufre unido a dos átomos de
carbono diferentes o heteroátomos. Ejemplos de tioéteres incluyen,
entre otros, alctioalquilos, alctioalquenilos y alctioalquinilos.
El término "alctioalquilos" incluye compuestos con un grupo
alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un átomo de azufre que está
unido a un grupo alquilo. De igual forma, el término
"alctioalquenilos" y "alctioalquinilos" se refiere a
compuestos o restos en los que un grupo alquilo, alquenilo o
alquinilo está unido a un átomo de azufre que está unido
covalentemente a un grupo alquinilo.
El término "hidroxi" o "hidroxilo"
incluye grupos con un -OH u -O-.
El término "halógeno" incluye flúor, bromo,
cloro, yodo etc. El término "perhalogenado" normalmente se
refiere a un resto en el que todos los hidrógenos están sustituidos
por átomos de halógeno.
"Policiclilo" o "radical policíclico"
se refiere a dos o más anillos cíclicos (p, ej., cicloalquilos,
cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos), en
los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos. Los
anillos que están unidos a través de átomos no adyacentes se
denominan anillos "en puente". Cada uno de los anillos del
policiclo puede estar sustituido en al menos una posición del anillo
con dichos sustituyentes, tal como se ha descrito en lo que
antecede, como, por ejemplo halógeno, hidroxilo, alcoxi,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi,
ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo,
alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, aminocarbonilo,
alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano,
amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino
y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino,
sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos,
alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro,
trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilo, alquilarilo
o un resto aromático o heteroaromático.
Un "grupo aniónico", como se usa en la
presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo que está cargado
negativamente a pH fisiológico. Entre los grupos aniónicos se
incluyen carboxilato, sulfato, sulfonato, sulfinato, sulfamato,
tetrazolilo, fosfato, fosfonato, fosfinato o fosforotioato o
equivalentes funcionales de los mismos. Con "equivalentes
funcionales" de los grupos aniónicos se pretende incluir
bioisoésteres, por ejemplo bioisoésteres de un grupo
carboxilato. Bioisoésteres abarcan tanto equivalentes
bioisoestéricos clásicos como equivalentes bioisoestéricos no
clásicos. En la técnica se conocen bioisoésteres clásicos y no
clásicos (véase, p. ej., Silverman, R. B. The Organic
Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.: San
Diego, Calif., 1992, pp.19-23). Otro grupo aniónico
es un carboxilato.
El término "funcional inestable" se refiere
a un patrón de sustitución que contiene un enlace lábil, por ejemplo
una funcionalidad o enlace que es susceptible a hidrólisis o
escisión en condiciones fisiológicas (p. ej., soluciones
acuosas en el intervalo de pH neutro). Ejemplos de funcionalidades
inestables incluyen acetales y cetales.
Los términos "polimorfos de cristal" o
"polimorfos" se refieren a la existencia de más de una forma de
cristal para un compuesto, sal o solvato de los mismos. Los
polimorfos de cristal de los compuestos análogos a bencisoxazol se
preparan mediante cristalización en condiciones diferentes.
Con "compuesto estable" y "estructura
estable" se quiere indicar un compuesto que es lo suficientemente
sólido como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza
útil de una mezcla de reacción y la formulación en un agente
terapéutico eficaz.
Además, los compuestos de la presente invención,
por ejemplo las sales de los compuestos pueden existir en forma
hidratada o no hidratada (anhidra) o como solvatos con otras
moléculas de disolvente. Entre los ejemplos no limitantes de
hidratos se incluyen monohidratos, dihidratos etc. Entre los
ejemplos no limitantes de solvatos se incluyen solvatos de etanol,
solvatos de acetona etc.
"Tautómeros" se refiere a compuestos cuyas
estructuras difieren marcadamente en la organización de los átomos,
pero que existen en un fácil y rápido equilibrio. Debe entenderse
que los compuestos de fórmulas I-IVd pueden
representarse como tautómeros diferentes. También debe entenderse
que cuando los compuestos tienen formas tautoméricas, todas las
formas tautoméricas están destinadas a estar dentro del ámbito de la
invención y la denominación de los compuestos no excluye ninguna
forma tautomérica.
Algunos compuestos de la presente invención
pueden existir en una forma tautomérica, que también está destinada
a entrar dentro del ámbito de la presente invención.
Los compuestos, sales y profármacos de la
presente invención pueden existir en varias formas tautoméricas,
incluidas la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina e
isómeros geométricos y sus mezclas. Todas estas formas tautoméricas
están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los
tautómeros existen como mezclas de un grupo tautomérico en
solución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero.
Aunque se puede describir un tautómero, la presente invención
incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos.
Un tautómero es uno de dos o más isómeros
estructurales que existen en equilibrio y que se convierten
fácilmente de una forma isomérica a otra. Esta reacción tiene como
resultado la migración formal de un átomo de hidrógeno acompañada
por un cambio de los dobles enlaces conjugados adyacentes. En las
soluciones en las que es posible la tautomerización, se alcanzará
un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de los
tautómeros depende de varios factores, incluidos temperatura,
disolvente y pH. El concepto de tautómeros que son interconvertibles
por tautomerizaciones se denomina tautomerismo.
De los diversos tipos de tautomerismo que son
posibles, normalmente se observan dos. En el tautomerismo
ceto-enol se produce un desplazamiento simultáneo
de electrones y un átomo de hidrógeno. El tautomerismo
anillo-cadena lo exhibe la glucosa. Surge como
resultado del grupo aldehído (-CHO) en una molécula de cadena de
azúcar que reacciona con uno de los grupos hidroxi (-OH) en la
misma molécula para darle una forma cíclica (en forma de
anillo).
Las tautomerizaciones están catalizadas por:
Base: 1. desprotonación; 2. formación de un anión deslocalizado
(p. ej., un enolato); 3. protonación en una posición
diferente del anión; Ácido: 1. protonación; 2. formación de un
catión deslocalizado; 3. desprotonación en una posición diferente
adyacente al catión.
Pares tautoméricos habituales son: tautomerismo
cetona-enol, amida-nitrilo,
lactama-lactimo, amida-ácido imídico en anillos
heterocíclicos (p. ej., en las bases nucleicas guanina, timina y
citosina), amina-enamina y
enamina-enamina. Ejemplos incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
"Solvatos" significa formas de adición de
disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no
estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una
tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de
disolvente en el estado sólido cristalino, de este modo se forma un
solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un
hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un
alcoholato. Los hidratos se forman mediante la combinación de una o
más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua
conserva su estado molecular como H_{2}O, y dicha combinación es
capaz de formar uno o más hidratos.
El término "bioisoéster" se refiere a un
compuesto resultante del intercambio de un átomo o de un grupo de
átomos con otro átomo o grupo de átomos similares en líneas
generales. El objetivo de una sustitución bioisoestérica es crear
un nuevo compuesto con propiedades biológicas similares a las del
compuesto parental. La sustitución bioisoestérica puede estar
basada fisicoquímica o topológicamente. Ejemplos de bioisoésteres de
ácido carboxílico incluyen sulfonimidas de acilo, tetrazoles,
sulfonatos y fosfonatos. Véase, por ejemplo, Patani y LaVoie,
Chem. Rev. 96, 3147-3176 (1996). En algunas formas
de realización, Z es un ácido carboxílico o un bioisoéster de ácido
carboxílico.
Cabe destacar que la estructura de algunos de
los compuestos de la invención incluye átomos de carbono
asimétricos. En consecuencia, debe entenderse que los isómeros que
surgen de tal asimetría (p. ej., todos los enantiómeros y
diaestereómeros) están incluidos dentro del ámbito de la invención,
a menos que se indique lo contrario. Dichos isómeros se pueden
obtener en forma sustancialmente pura mediante técnicas de
separación clásicas y mediante síntesis estereoquímicamente
controlada. Además, las estructuras y otros compuestos y restos
tratados en esta solicitud también incluyen todos los tautómeros de
los mismos. Los alquenos pueden incluir la geometría E o Z, cuando
sea adecuado.
Además, las estructuras y otros compuestos y
restos tratados en esta solicitud incluyen todos los isómeros
atrópicos de los mismos. Los isómeros atrópicos son un tipo de
estereoisómero en el que los átomos de dos isómeros están
organizados de forma diferente en el espacio. Los isómeros atrópicos
deben su existencia a una rotación restringida causada por la
hidrancia de rotación de grupos granes alrededor de un enlace
central. Normalmente, dichos isómeros atrópicos existen en forma de
una mezcla, no obstante, como resultado de los recientes avances en
las técnicas cromatográficas, ha sido posible separar mezclas de dos
isómeros atrópicos en casos seleccionados.
Los términos compuestos de bencisoxazol o
"compuestos análogos a bencisoxazol" "compuestos similares a
bencisoxazol" o "compuestos derivados de bencisoxazol"
están destinados a incluir un anillo de benceno unido a un isoxazol
(es decir, similar al de bencisoxazol) unido en la posición 4 de un
anillo de piperididina.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "análogo" se refiere a un compuesto químico que es
estructuralmente similar a otro, pero difiere ligeramente en la
composición (como en la sustitución de un átomo por un átomo de un
elemento diferente o en presencia de un grupo funcional concreto, o
la sustitución de un grupo funcional por otro grupo funcional). Por
tanto, un análogo es un compuesto que es similar o comparable en
función y aspecto, pero no en estructura ni origen, al compuesto de
referencia. Por ejemplo, el compuesto de referencia puede ser un
compuesto de referencia tal como bencisoxazol, y un análogo es una
sustancia que posee una estructura química o propiedades químicas
similares a las del bencisoxazol de referencia.
Como se define en la presente memoria
descriptiva, el término "derivado", por ejemplo en el
término "derivados de bencisoxazol", se refiere a compuestos
que tienen una estructura central común, y están sustituidos con
varios grupos tal como se ha descrito en la presente memoria
descriptiva. Por ejemplo, todos los compuestos representados por
las fórmulas I-IVd son derivados de bencisoxazol y
tienen una de las fórmulas I-IVd como núcleo
común.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "trastorno del suelo" incluye afecciones reconocidas
por un experto en la técnica como trastornos del suelo, por ejemplo
afecciones conocidas en la técnica o afecciones propuestas como
trastornos del sueño o que se ha descubierto que son trastornos del
sueño. Un trastorno del sueño también aparece en un sujeto que
presenta otros trastornos médicos, enfermedades o lesiones, o en un
sujeto que está siendo tratado con otros medicamentos o tratamientos
médicos, en las que el sujeto, como resultado, tiene dificultades
para dormirse y/o permanecer dormido, o experimenta un sueño no
reparador, por ejemplo el sujeto experimenta privación de
sueño.
El término "tratar un trastorno del sueño"
También incluye tratar un componente de trastorno del sueño de
otros trastornos, tales como trastornos del SNC (p. ej.,
trastornos mentales o neurológicos, tales como ansiedad). Además,
el término "tratar un trastorno del sueño" incluye el efecto
beneficioso de aliviar otros síntomas asociados con el
trastorno.
El término "tiempo de sueño pico no REM" se
define como una cantidad pico absoluta de sueño no REM por hora
después del tratamiento, y el fármaco se administra al tiempo
circadiano (TC) 18, que es 6 horas después de apagar las luces en
una rata nocturna de laboratorio cuando se estabula en un ciclo de
luz-oscuridad LO 12:12 (12 horas de luz y 12 horas
de oscuridad). Los criterios nominales de sueño no REM al 55% por
hora es equivalente a 33 minutos de sueño no REM por hora.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "sueño no REM acumulado" se define como el
incremento agregado total neto en el número de minutos de sueño no
REM, medido durante toda la duración de un efecto soporífero de un
fármaco, que se produce normalmente, aunque no siempre, en las
primeras 6 horas después del tratamiento, ajustado para el número
agregado total neto de minutos de sueño no REM que se produjeron
durante los correspondientes tiempos basales sin tratamiento del
día registrados 24 horas antes, con respecto al tratamiento control
con vehículo.
Como se ha definido en la presente memoria
descriptiva, el término "ataque de sueño" se refiere a un
episodio pequeño de sueño continuo o casi continuo, compuesto por
sueño no REM, sueño REM o ambas etapas de sueño REM y no REM,
delimitado antes y después del episodio por más de dos épocas
contiguas de 10 segundos de vigilia.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "estimulación del sueño" se define como una
disminución de la latencia hasta el inicio del sueño tal como a
menudo se mide, aunque no exclusivamente, mediante la prueba de
latencia múltiple del sueño, o una disminución de la latencia hasta
volver a dormir después de despertarse, o reduce la tendencia a
despertarse o permanecer despierto bien de forma espontánea o como
respuesta a estímulos ambientales de estimulación de la vigilia
(p. ej., ruidos, vibración, olor, dolor, luz). En general, un
fármaco que estimula el sueño acorta la latencia hasta el inicio
del sueño a la hora de dormir deseada o acorta la latencia hasta
volver a dormirse después de un despertar nocturno o puede
incrementar el tiempo total de sueño durante la noche. Se dice que
un compuesto que exhibe estas propiedades estimula el sueño.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "consolidación del sueño" se define como la
capacidad para permanecer despierto o, de otro modo, demostrar un
sueño persistente después de iniciado el sueño y durante el periodo
de sueño deseado, con poca o ninguna intervención de la vigilia,
medido de forma objetiva por el número de despertares nocturnos,
eficiencia del sueño (número de despertares por cantidad de tiempo
en la cama) o número de despertares transitorios. En general, un
fármaco de consolidación del sueño mejora la capacidad para
permanecer despierto incrementando la duración del sueño continuo
entre episodios espontáneos de despertares. Se dice que un
compuesto que exhibe estas propiedades consolida el sueño.
En comparación con el sueño NREM o despertar, el
sueño REM produce depresión de la ventilación y cambios
cardiovasculares episódicos. Durante el insomnio de rebote, los
efectos fisiológicos del sueño REM se magnifican e interrumpen los
ciclos de sueño normales.
Como se ha definido en la presente memoria
descriptiva, "inhibición desproporcionada de la actividad
locomotora" es una reducción de la actividad locomotora que
supera la reducción normal y prevista de la actividad conductual
atribuida al sueño.
"Terapia de combinación" (o
"co-terapia") incluye la administración de un
compuesto de la invención y al menos un segundo agente como parte
de un régimen terapéutico específico destinado a proporcionar el
efecto beneficioso de la acción conjunta de estos agentes
terapéuticos. El efecto beneficios de la combinación incluye, entre
otros, co-acción farmacocinética o farmacodinámica
resultante de la combinación de agentes terapéuticos. Normalmente,
la administración de estos agentes terapéuticos en combinación se
lleva a cabo durante un periodo de tiempo definido (normalmente
minutos, horas, días o semanas según la combinación seleccionada).
"Terapia de combinación" puede estar, aunque generalmente no
lo está, destinada a abarcar la administración de dos o más de estos
agentes terapéuticos como parte de regímenes de monoterapia
distintos que incidentalmente o arbitrariamente tienen como
resultado las combinaciones de la presente invención.
Se pretende que "terapia de combinación"
abarque la administración de estos agentes terapéuticos de un modo
secuencial, es decir, cuando cada agente terapéutico se administra a
una hora diferente, así como la administración de estos agentes
terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de un modo
sustancialmente simultáneo.
La administración sustancialmente simultánea se
puede conseguir mediante, por ejemplo, administración al sujeto una
única cápsula que tiene una proporción fija de cada agente
terapéutico o en múltiples o una cápsula para cada uno de los
agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente
simultánea de cada agente terapéutico se puede realizar por
cualquier vía adecuada, incluidas, entre otros, las vías orales,
vías intravenosas, vías intramusculares y la absorción directa a
través de tejidos de las membranas mucosas. Los agentes terapéuticos
se pueden administrar por la misma vía o mediante diferentes vías.
Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación
seleccionada se puede administrar mediante inyección intravenosa,
mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación se
pueden administrar por vía oral. Como alternativa, todos los agentes
terapéuticos pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral o
todos los agentes terapéuticos pueden administrarse mediante
inyección intravenosa. La secuencia en la que los agentes
terapéuticos se administran no es estrechamente crítica.
"Terapia de combinación" también abarca la
administración de los agentes terapéuticos tal como se han descrito
en lo que antecede, en combinación adicional con otros ingredientes
biológicamente activos y terapias no farmacológicas (p. ej.,
cirugía o tratamientos mecánicos). Cuando la terapia de combinación
comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no
farmacológico puede realizarse a cualquier hora adecuada siempre que
se consiga un efecto beneficioso de la acción conjunta de la
combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no
farmacológico. Por ejemplo, en casos adecuados, todavía se consigue
el efecto beneficioso cuando el tratamiento no farmacológico se
elimina de forma temporal de la administración de los agentes
terapéuticos, quizá durante días o incluso semanas.
Los términos "administración parenteral" y
"administrado por vía parenteral", como se usan en la presente
memoria descriptiva, se refiere a modos de administración distintos
a la administración enteral y tópica, normalmente mediante
inyección, e incluye, sin limitaciones, la inyección intravenosa,
intramuscular, subcutánea, subcuticular, intraarticular,
subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal y la
infusión.
El término "pulmonar", se usa en la
presente memoria descriptiva, se refiere a cualquier parte, tejido u
órgano cuya función principal es el intercambio de gases con el
ambiente externo, por ejemplo intercambio de O_{2}/CO_{2}, en
un paciente. Normalmente, "pulmonar" se refiere a los tejidos
del tracto respiratorio. Por tanto, la frase "administración
pulmonar" se refiere a la administración de las formulaciones
descritas en la presente memoria descriptiva en cualquier parte,
tejido u órgano cuya función principal es el intercambio de gases
con el medio externo (p. ej., la boca, la nariz, la faringe, la
orofaringe, la laringofaringe, la laringe, la tráquea, la carina,
los bronquios, los bronquiolos, los alvéolos). Para los fines de la
presente invención, "pulmonar" también incluye un tejido o
cavidad contigua al tracto respiratorio, en particular los
senos.
Una "cantidad eficaz" de un compuesto de la
invención divulgada es la cantidad que, cuando se administra a un
sujeto que necesite el tratamiento, alivia los síntomas producidos
por un trastorno del sueño, por ejemplo tiene como resultado que el
sujeto se duerme con más rapidez, tiene como resultado un sueño más
refrescante, reduce la duración o la frecuencia de despertarse
durante un periodo de sueño o reduce la duración, frecuencia o
intensidad de otras disomnias, parasomnias. La cantidad del
compuesto divulgado que se va a administrar a un sujeto dependerá
del trastorno concreto, el modo de administración, los compuestos
que se coadministran, si hay alguno, y las características del
sujeto, tal como el estado de salud general, otras enfermedades, la
edad, el sexo, el genotipo, el peso corporal y la tolerancia a los
fármacos. El experto en la técnica podrá determinar las dosis
adecuadas en función de estos y otros factores.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" o
"sal del compuesto divulgado" es un producto del compuesto
divulgado que contiene un enlace iónico y normalmente se produce
haciendo reaccionar el compuesto divulgado con un ácido o una base,
adecuada para administrar a un sujeto.
Una "composición farmacéutica" es una
formulación que contiene los compuestos divulgados en una forma
adecuada para la administración a un sujeto. En otra forma de
realización, la composición farmacéutica está en masa o en forma de
dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria es
cualquiera de una variedad de formas, incluidas, por ejemplo, una
cápsula, una bolsa IV, un comprimido, una bomba sencilla en un
inhalador en aerosol o un vial. La cantidad de ingrediente activo
(p. ej., una formulación del compuesto divulgado o sus sales) en
una dosis unitaria de composición es una cantidad eficaz y varía de
acuerdo con el tratamiento concreto implicado. Un experto en la
técnica apreciará que en ocasiones es necesario realizar variaciones
rutinarias a la dosificación según la edad y la afección del
paciente. La dosificación también dependerá de la vía de
administración. Se contempla una variedad de vías, incluidas las
vías oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea,
intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal. Las formas
de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un
compuesto de la presente invención incluyen polvos, pulverizadores,
pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e
inhaladores. En otra forma de realización, el compuesto activo se
mezcla en condiciones estériles con un transportador
farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o
propelente que se requiera.
El término "dosis ultrarrápida" se refiere
a formulaciones del compuesto que son formas de dosificación de
dispersión rápida.
El término "liberación inmediata" se define
como una liberación de compuesto desde una forma de dosificación en
un periodo de tiempo relativamente breve, generalmente de hasta
aproximadamente 60 minutos. El término "liberación modificada"
se define de modo que incluya la liberación retardada, la liberación
extendida y la liberación pulsada. El término "liberación
pulsada" se define como una serie de liberaciones de fármaco a
partir de una forma de dosificación. El término "liberación
sostenida" o "liberación extendida" se define como la
liberación continua de un compuesto a partir de una forma de
dosificación durante un periodo prolongado.
Un "sujeto" incluye mamíferos, por
ejemplo seres humanos, animales de compañía (p. ej.,
perros, gatos, aves y similares), animales de granja (p.
ej., vacas, ovejas, cerdos, caballos, aves de corral y
similares) y animales de laboratorio (p. ej., ratas,
ratones, cobayas, aves y similares). Normalmente, el sujeto es un
ser humano.
La invención proporciona un procedimiento para
modular el sueño mediante la administración de una cantidad eficaz
de un análogo de bencisoxazol de la invención, que es un resto que
es un antagonista o un agonista inverso de un receptor 5HT2a o de
un grupo de receptores 5HT2a.
Los modulares eficaces del sueño tienen ciertas
características que se corresponden con mayor eficacia y menores
efectos secundarios. Estas características incluyen una semivida
deseada en un sujeto, inicio controlado de efectos sedantes
deseados y un efecto de mínimo o no detectable sobre los efectos
secundarios psicomotores u otros del sistema nervioso central (SNC)
(p. ej., déficit de la memoria, disminución del tono
muscular, caída de párpados o somnolencia).
Un enfoque al desarrollo de un modulador eficaz
del sueño es la derivación estratégica de un compuesto o familia de
compuestos conocidos con actividad moduladora del sueño. La
derivación puede potenciar al menos una propiedad biológica para
permitir que un compuesto funcione de mejor manera. Ejemplos de
propiedades biológicas favorables incluyen, entre otros, inducción
de un pequeño sueño o estado hipnótico, actividad del compuesto
terapéutico durante un periodo de tiempo breve, penetración en el
SNC a través de la barrera hematoencefálica, por ejemplo a causa de
lipofilicidad de sustituyentes o lipofilicidad conformacional (Es
decir, lipofilicidad como resultado de una conformación concreta,
tal como formación interna de sal entre un anión carboxilato y una
amina protonada), modulación de la semivida del compuesto
terapéutico, una alteración de la carga, una alteración de la
farmacocinética, una alteración del log P en un valor de al menos
uno, incremento de la selectividad de los receptores, reducción de
la semivida periférica, la capacidad de incrementar la dosificación,
incremento de la eliminación periférica, disminución de la
actividad antimuscarínica, disminución de la actividad
anticolinérgica y cualquier combinación de los mismos.
La derivación tiene como resultado diversos
efectos y altera diferentes mecanismos de acción. Por ejemplo, en
algunas circunstancias, un compuesto que contiene un grupo funcional
concreto, tal como, por ejemplo, un éster, ácido carboxílico o un
grupo alcohol, posee mejor selectividad para un receptor deseado
frente a receptores indeseados cuando se compara con un compuesto
sin este grupo. En otras circunstancias, el compuesto que contiene
el grupo funcional concreto es más activo como agente terapéutico
para tratar trastornos del sueño que el correspondiente compuesto
sin este grupo. El efecto del compuesto derivado depende de la
identidad de la adición.
Mediante la derivación de un compuesto con el
fin de potenciar propiedades biológicas favorables y disminuir los
efectos secundarios no deseados, es posible implementar una
estrategia basada en posibles efectos sobre el mecanismo o
interacciones. Por ejemplo, en algunos compuestos, la presencia de
un ácido carboxílico tiene como resultado la capacidad para formar
un enlace iónico intramolecular que incluye el correspondientes
carboxilato en, por ejemplo, la formación de especies
zwiteriónicas con un átomo de nitrógeno dentro del compuesto o la
formación de puentes en la sal. Estas interacciones tienen como
resultado efectos biológicos favorables tales como lipofilicidad
conformacional, es decir incremento de la lipofilicidad como
resultado de una conformación concreta, tal como la formación
interna de sal entre un anión carboxilato y una amina protonada. Tal
lipofilicidad conformacional permite la penetración en el SNC a
través de la barrera hematoencefálica, a pesar de que generalmente
se piensa que la presencia de dos iones polares inhibe el
atravesamiento de la barrera hematoencefálica por no polares. Otro
beneficio de la presencia del ácido carboxílico es una mejora de la
capacidad del compuesto para unirse de forma selectiva al receptor
deseado.
Los compuestos de la invención también se pueden
derivar para producir profármacos. "Profármaco" incluye una
forma precursora del fármaco que se convierte metabólicamente in
vivo para producir el fármaco activo. La invención contempla
además el uso de profármacos que se convierten in vivo en los
compuestos moduladores del sueño usados en los procedimientos de la
invención (véase, por ejemplo, R. B. Silverman, 1992, "The
Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic
Press, Cap. 8). Dichos profármacos se pueden usar para alterar la
biodistribución (p. ej., para permitir que crucen la barrera
hematoencefálica compuestos que normalmente no atravesarían la
barrera hematoencefálica) o la farmacocinética del compuesto
modulador del sueño. Por ejemplo, un grupo aniónico, por
ejemplo un carboxilato, sulfato o sulfonato, se puede
esterificar, por ejemplo con un grupo alquilo (p.
ej., un grupo metilo) o un grupo fenilo, para dar un éster.
Cuando el éster se administra a un sujeto, el éster se escinde,
enzimática o no enzimáticamente, de forma reductora o hidrolítica,
para revelar el grupo aniónico. Dicho éster puede ser cíclico, por
ejemplo un sulfato o sulfota cíclico, o dos o más restos aniónicos
se pueden esterificar a través de un grupo de unión. Un grupo
aniónico se puede esterificar con restos (p. ej., ésteres de
aciloximetilo) que se escinden para revelar un compuesto intermedio
modulador del sueño que posteriormente se decompone para dar el
compuesto modulador del sueño activo. En una forma de realización,
el profármaco es una forma reducida de un carboxilato, sulfato o
sulfonato, por ejemplo un alcohol o tiol, que se oxida in
vivo en el compuesto modulador del sueño. Además, un resto
aniónico se puede esterificar con un grupo que se transporta de
forma activa in vivo o que es captado de forma selectiva por
los órganos diana.
En general, en otro aspecto, la presente
invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula
IV-IVd para modular el sueño. En una forma de
realización, los compuestos de fórmula IV-IVd
modulan el sueño con menos efectos secundarios: por ejemplo, los
compuestos no inhiben el sueño REM (en consecuencia, el sueño
inducido por estos compuestos puede asemejarse más estrechamente a
los ciclos naturales de sueño de una persona), el uso del compuesto
no tiene como resultado insomnio de rebote y/o los compuestos no
inhiben la actividad locomotora ni afectan de forma adversa a la
temperatura del cuerpo.
En un forma de realización, los compuestos de
fórmula IV-IVd para usar en los procedimientos de la
invención tienen una o más de las características siguientes: una
constante de inhibición (K_{i}) con respecto a la unión al
receptor a5HT_{2a} inferior a 1 \mum; una K_{i} con respecto a
la unión fuera de la diana a una diana fuera seleccionada de M1,
M2, M3, D1, D2, \alpha1 y \alpha2, que es más de 5 veces mayor
que la K_{i} con respecto a la unión al receptor a5HT_{2a}; un
valor de tiempo pico no REM superior al 55% del sueño no REM por
hora la tercera hora después de administrar el compuesto a un
sujeto; un incremento total acumulado en el sueño no REM no
inferior a 20 minutos para dosis del compuesto que producen una
consolidación máxima del sueño; un ataque de sueño más prolongado
que es superior a 13 minutos de duración; el ataque de sueño más
prolongado neto después del tratamiento es superior o igual a 3
minutos cuando se ajusta usando un valor basal obtenido al menos 24
horas antes de la administración del compuesto a un sujeto; un
ataque de sueño medio que es superior a 5 minutos en el pico
absoluto; la administración del compuesto a un sujeto no produce
cantidades apreciables de insomnio de rebote; la administración del
compuesto al sujeto no inhibe de forma apreciable el sueño REM; y
la administración del compuesto a un sujeto no inhibe de forma
desproporcionada la actividad locomotora respecto a los efectos
normales del sueño.
En otra forma de realización, los compuestos de
fórmula IV-IVd para usar en la invención tienen una
o más de las características siguientes: una constante de
inhibición (K_{i}) con respecto a la unión al receptor a5HT_{2a}
inferior a 300 \mum; una K_{i} con respecto a la unión fuera de
la diana a una diana fuera seleccionada de M1, M2, M3, D1, D2,
\alpha1 y \alpha2 que es más de 10 veces mayor que la K_{i}
con respecto a la unión al receptor a5HT_{2a}; un valor de tiempo
pico no REM superior al 55% del sueño no REM por hora la tercera
hora después de administrar el compuesto a un sujeto; un incremento
total acumulado en el sueño no REM no inferior a 20 minutos para
dosis del compuesto que producen una consolidación máxima del sueño;
un ataque de sueño más prolongado que es superior a 13 minutos de
duración; el ataque del sueño más prolongado neto después del
tratamiento es superior o igual a 3 minutos cuando se ajusta usando
un valor basal obtenido al menos 24 horas antes de la
administración del compuesto a un sujeto; un ataque de sueño medio
que es superior a 5 minutos en el pico absoluto; la administración
del compuesto a un sujeto no produce cantidades apreciables de
insomnio de rebote; la administración del compuesto al sujeto no
inhibe de forma apreciable el sueño REM; y la administración del
compuesto a un sujeto no inhibe de forma desproporcionada la
actividad locomotora respecto a los efectos normales del sueño.
En otra forma de realización, el compuesto de
fórmula IV-IVd para usar en los procedimientos de la
invención tiene una o más de las características siguientes: una
constante de inhibición (K_{i}) con respecto a la unión al
receptor a5HT_{2a} inferior a 150 \mum; una K_{i} con respecto
a la unión fuera de la diana a una diana fuera seleccionada de D1,
D2, M1, M2, M3, \alpha1 y \alpha2 que es más de 20 veces mayor
que la K_{i} con respecto a la unión al receptor a5HT_{2a}; un
valor de tiempo pico no REM superior al 55% del sueño no REM por
hora la tercera hora después de administrar el compuesto a un
sujeto; un incremento total acumulado en el sueño no REM no
inferior a 20 minutos para dosis del compuesto que producen una
consolidación máxima del sueño; un ataque de sueño más prolongado
que es superior a 17 minutos de duración; el ataque del sueño más
prolongado neto después del tratamiento es superior o igual a 3
minutos cuando se ajusta usando un valor basal obtenido al
menos 24 horas antes de la administración del compuesto a un sujeto;
un ataque de sueño medio que es superior a 5 minutos en el pico
absoluto; la administración del compuesto a un sujeto no produce
cantidades apreciables de insomnio de rebote; la administración del
compuesto al sujeto no inhibe de forma apreciable el sueño REM; y
la administración del compuesto a un sujeto no inhibe de forma
desproporcionada la actividad locomotora o el tono motor respecto a
los efectos normales del sueño.
Los criterios de selección in vitro para
compuestos de la invención se muestran en la tabla 1.
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En otra forma de realización, la Ki de la unión
fuera de la diana es 50 veces la Ki medida del receptor 5HT_{2a}.
En algunas formas de realización, la Ki de la unión fuera de la
diana es 100 veces la Ki medida del receptor 5HT_{2a}.
Los ensayos de unión in vitro se usan
para determinar la unión a 5HT_{2a} (es decir, unión a la
diana primaria) y unión a M1, M2 y M3 (es decir, unión fuera
de la diana). Estos ensayos de unión miden la capacidad de los
análogos de bencisoxazol para desplazar patrones conocidos de los
receptores 5HT_{20}, M1, M2 y M3, en los que M1, M2 y M3 son
receptores colinérgicos (muscarínicos).
Se realizan ensayos similares con los receptores
5HT_{2a} y de dopamina (D1 y D2) y con los receptores 5HT2a y
adrenérgicos (\alpha1 y \alpha2).
Los estudios de unión frente al receptor
5HT_{2a} indican afinidad de unión y, por tanto, los resultados
de los ensayos de unión son una indicación de la actividad del
compuesto análogo de bencisoxazol. Los estudios de unión contra los
receptores muscarínicos indican la extensión a la que los compuestos
se unen a los receptores muscarínicos responsables de la actividad
anticolinérgica del compuesto. La unión a receptores muscarínicos
tiene como resultado varios efectos secundarios no deseados de
muchos antihistamínicos conocidos, por ejemplo sequedad de boca.
Una disminución de la unión de los compuestos a los receptores
M-M3, respecto a la unión del compuesto al receptor
5HT_{2a} es una indicación de la mayor especificidad del compuesto
por el receptor 5HT_{2a} sobre el receptor muscarínico. Además,
un fármaco con mayor especificidad por el receptor 5HT_{2a} posee
menos efectos secundarios anticolinérgicos.
La unión a 5HT_{2a} de los análogos de
bencisoxazol de la invención (también denominados en la presente
memoria descriptiva "compuestos de prueba" o "compuestos de
la invención") se determina midiendo la unión específica de un
compuesto prueba dado, o serie de compuestos de prueba, al receptor
5HT_{2a} y comparándola con la unión específica del patrón
conocido (es decir, compuesto de referencia).
Los criterios de selección in vitro para
análogos de bencisoxazol de la invención se muestran en la tabla
2.
Otros criterios de selección in vitro
para análogos de bencisoxazol de la invención se muestran en la
tabla 3.
La unión a 5HT_{2a} (unión a la diana
primaria) y unión a M1, M2 y M3 (unión fuera de la diana) se
determinan usando los ensayos de unión a 5H_{T2a}, M1, M2 y M3
descritos.
El ensayo de unión a M1 determina la unión a M1
de un compuesto de prueba midiendo la unión específica de un
compuesto de prueba dado a M1 y comparándola con la unión específica
de un compuesto de referencia (Véase, por ejemplo, Buckley,
y col., Mol. Pharmacol. 35:469-76 (1989) (con
modificaciones)). Los compuestos de referencia usados en el ensayo
de unión a M1 incluyen, por ejemplo, escopolamina, metilBr (K_{i}
0,09 nM); metyoduro de 4-DAMP (K_{i} 0,27 nM),
pirencepina (K_{i} 2,60 nM); HHSID (K_{i} 5,00 nM) y
metoctramina (K_{i} 29,70 nM).
Por ejemplo, en una forma de realización del
ensayo de unión a M1, el receptor muscarínico M1 es un M1
recombinante humano expresado en las células CHO y un radioligando,
[^{3}H]-escopolamina, cloruro de
N-metilo (80-100 Ci/mmol) a una
concentración final del ligandos de 0,5 nM se usa para detectar la
unión específica a M1. Las características del ensayo incluyen una
K_{D} (afinidad de unión) de 0,05 nM y una B_{máx} (número del
receptor) de 4,2 pmol/mg de proteína.
(-)-Escopolamina, metil-, bromuro (bromuro de
metilescopolamina) (1,0 \muM) se usa como determinante no
específico, compuesto de referencia y control positive. Las
reacciones de unión se llevan a cabo en PBS durante 60 minutos a
25ºC. La reacción se detiene mediante filtración rápida al vacío en
filtros de fibra de vidrio. El nivel de radiactividad atrapada en
los filtros se mide y compara con los valores control para detectar
cualquier interacción entre un compuesto prueba dado y el sitio de
unión muscarínico M3 clonado.
El ensayo de unión a M2 determina la unión a M2
de un compuesto de prueba midiendo la unión específica de un
compuesto de prueba dado a M2 y comparándola con la unión específica
de un compuesto de referencia (Véase, por ejemplo, Buckley,
y col., Mol. Pharmacol. 35:469-76 (1989) (con
modificaciones)). Los compuestos de referencia usados en el ensayo
de unión a M1 incluyen, por ejemplo, escopolamina, metilBr (K_{i}
0,3 nM); metyoduro de 4-DAMP (K_{i} 20,7 nM),
pirencepina (K_{i} 20.460 nM); HHSID (K_{i} 212,7 nM) y
pirencepina (K_{i} 832,9 nM).
Por ejemplo, en una forma de realización del
ensayo de unión a M2, el receptor muscarínico M2 es un M2
recombinante humano expresado en las células CHO y un radioligando,
[^{3}H]-escopolamina, cloruro de
N-metilo (80-100 Ci/mmol) a una
concentración final del ligandos de 0,5 nM se usa para detectar la
unión específica a M1. Las características del ensayo incluyen una
K_{D} (afinidad de unión) de 0,29 nM y una B_{máx} (número del
receptor) de 2,1 pmol/mg de proteína.
(-)-Escopolamina, metil-, bromuro (bromuro de
metilescopolamina) (1,0 \muM) se usa como determinante no
específico, compuesto de referencia y control positive. Las
reacciones de unión se llevan a cabo en PBS durante 60 minutos a
25ºC. La reacción se detiene mediante filtración rápida al vacío en
filtros de fibra de vidrio. El nivel de radiactividad atrapada en
los filtros se mide y compara con los valores control para detectar
cualquier interacción entre un compuesto prueba dado y el sitio de
unión muscarínico M2 clonado.
El ensayo de unión a M3 determina la unión a M3
de un compuesto de prueba midiendo la unión específica de un
compuesto de prueba dado a M3 y comparándola con la unión específica
de un compuesto de referencia (Véase, por ejemplo, Buckley,
y col., Mol. Pharmacol. 35:469-76 (1989) (con
modificaciones)). Los compuestos de referencia usados en el ensayo
de unión a M3 incluyen, por ejemplo, escopolamina, metilBr (K_{i}
0,3 nM); metyoduro de 4-DAMP (K_{i} 0,8 nM),
pirencepina (K_{i} 153,3 nM) y metoctramina (K_{i} 700,0
nM).
Por ejemplo, en una forma de realización del
ensayo de unión a M3, el receptor muscarínico M3 es un M3
recombinante humano expresado en las células CHO y un radioligando,
[^{3}H]-escopolamina, cloruro de
N-metilo (80-100 Ci/mmol) a una
concentración final del ligandos de 0,2 nM se usa para detectar la
unión específica a M1. Las características del ensayo incluyen una
K_{D} (afinidad de unión) de 0,14 nM y una B_{máx} (número del
receptor) de 4,0 pmol/mg de proteína.
(-)-Escopolamina, metil-, bromuro (bromuro de
metilescopolamina) (1,0 \muM) se usa como determinante no
específico, compuesto de referencia y control positive. Las
reacciones de unión se llevan a cabo en TRIS-HCl 50
mM (pH 7,4) que contiene MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM durante 60
minutos a 25ºC. La reacción se detiene mediante filtración rápida
al vacío sobre filtros de fibra de vidrio. El nivel de
radiactividad atrapada en los filtros se mide y compara con los
valores control para detectar cualquier interacción entre un
compuesto prueba dado y el sitio de unión muscarínico M1
clonado.
La unión a 5HT_{2a} se determina tal como se
describe en, por ejemplo, British Journal of Pharmacology (1995)
115, 622-628.
Otros criterios de selección in vitro
para los análogos de bencisoxazol de la invención incluyen unión a
HERG. La unión a HERG se determina usando un estudio comparativo de
bloque de hERG para evaluar el efecto de un compuesto de prueba
dado sobre canales de hERG clonados expresados en células de
mamífero. (Véase, por ejemplo, Brown y Rampe, Pharmaceutical
News 7:15-20 (2000); Rampe y col., FEBS Lett.,
417:28-32 (1997); Weirich y Antoni, Basic Res.
Cardiol. 93 Suppl. 1:125-32 (1998); y Yap y Camm,
Clin. Exp. Allergy, 29 Suppl 3, 174-81 (1999)).
La unión de hERG, el canal de potasio cardíaco
responsable de la corriente rectificadora retardada rápida
(I_{Kr}) en ventrículos humanos se evalúa porque la inhibición de
I_{Kr} es la causa más frecuente de prolongación del potencial de
acción cardíaco por fármacos no cardíacos. (Véase Brown y
Rampe (2000), Weirich y Antoni (1998); y Yap and Camm (1999)). La
mayor duración del potencial de acción produce prolongación del
intervalo QT que se ha asociado con una arritmia ventricular
peligrosa, torsade de pointes. (Brown y Rampe (2000)).
En el ensayo con hERG, los canales de hERG se
expresan en la línea de células renales embrionarias humanas
(HEK293) que carece de I_{Kr} endógeno. En algunos casos, la
expresión en una línea celular de mamíferos puede ser preferible a
la expresión transitoria en ovocitos de Xenopus, ya que esta
última demuestra una consistente menor sensibilidad,
10-100 veces menor, a los bloqueantes de los canales
de hERG. (Véase, Rampe 1997).
En una forma de realización del ensayo con hERG,
el control positivo (es decir, el compuesto de referencia) es
terfenadina (Sigma, St. Louis MO), que, a una concentración de 60
mM, se ha mostrado que bloquea la corriente de hERG en
aproximadamente un 75%. Los compuestos de prueba se liberan en
solución fisiológica salina tamponada con HEPES
(HB-PS) + 0,1% de dimetilsulfóxido (DMSO). Cada
compuesto de prueba se aplica a una concentración de 10 \muM a
las células HEK293 que expresan hERG (n \geq 3, en el que n= el
número de células). Las células se exponen al compuesto de prueba
durante el tiempo necesario para que alcancen el bloqueo en
equilibrio, pero no durante más de 10 minutos. El control positivo
(terfenadina 60 mM) se aplica a dos células (n \geq 2).
Las células expuestas a hERG se transfieren
después a la cámara de registro y se superfunde con solución
HB-PS. La solución en pipeta para los registros de
células enteras incluye aspartato de potasio (130 mM), MgCl_{2}
(5 mM, EGTA (5 mM), ATP (4 mM) y HEPES (10 mM) a un pH ajustado a
7,2 con KOH. El inicio y el bloqueo en equilibrio de la corriente
de hERG debido al compuesto de prueba se miden usando un patrón en
pulso con amplitudes fijas (despolarización: +20 mV durante 2
segundos, repolarización: -50 mV durante 2 segundos), repetida a
intervalos de 10 segundos, a partir de un potencial de
mantenimiento de -80 mV. La corriente pico de cola se mide durante
la etapa de 2 segundos a -50 mV. Se mantiene un equilibrio durante
al menos 30 segundos antes de aplicar el compuesto de prueba o el
compuesto control positivo. Las corrientes pico de cola se miden
hasta que se alcanza un nuevo equilibrio.
Sueño no REM: Los análogos de
bencisoxazol se seleccionan si, en ratas Wistar macho adultas, (i)
la cantidad pico no REM supera el 55% de no REM por hora no más
tarde de la tercera hora después del tratamiento; y (ii) la
naturaleza de este incremento en el sueño no REM es tal que el
incremento total acumulado neto en el sueño no REM en las 6 horas
iniciales después del tratamiento (ajustado para la situación basal
a las 24 horas de tiempo circadiano correspondientes antes y
respecto al tratamiento control con vehículo) no es menor de 20
minutos en total para dosis del compuesto que produzcan máxima
consolidación del sueño, medido mediante la longitud del ataque de
sueño cuando el fármaco se administra por vía oral.
El término "tiempo de sueño pico no REM" se
define como una cantidad pico absoluta de sueño no REM por hora
después del tratamiento, y el fármaco se administra al tiempo
circadiano (TC) 18, que es 6 horas después de apagar las luces en
una rata nocturna de laboratorio cuando se estabula en un ciclo de
luz-oscuridad LO 12:12 (12 horas de luz y 12 horas
de oscuridad). Los criterios nominales de sueño no REM al 55% por
hora es equivalente a 33 minutos de sueño no REM por hora.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "sueño no REM acumulado" se define como el
incremento agregado total neto en el número de minutos de sueño no
REM, medido durante toda la duración de un efecto soporífero de un
fármaco, que se produce normalmente, aunque no siempre, en las
primeras 6 horas después del tratamiento, ajustado para el número
agregado total neto de minutos de sueño no REM que se produjeron
durante los correspondientes tiempos basales sin tratamiento del
día registrados 24 horas antes, con respecto al tratamiento control
con vehículo.
Como se ha definido en la presente memoria
descriptiva, el término "ataque de sueño" se refiere a un
episodio pequeño de sueño continuo o casi continuo, compuesto por
sueño no REM, sueño REM o ambas etapas de sueño REM o no REM,
delimitado antes y después del episodio por más de dos épocas
contiguas de 10 segundos de vigilia. La siguiente descripción no
limitante ilustra este concepto:
DDDDSSSSDSSSSSSSDDSSSSSSSDDDD, en la que cada letra
representa el estado predominante de vigilia (S= sueño, D=
despierto) observado cada 10 segundos. El "ataque" de sueño
medido es 21 épocas de de diez segundos o 3,5 minutos de
duración.
Consolidación del sueño: Los análogos de
bencisoxazol se seleccionan si, en ratas Wistar macho adultas, (i)
la duración absoluta de los episodios de sueño continuo más largos
(es decir, ``ataque de sueño) después del tratamiento es
superior a 13 minutos de duración; (ii) el ataque de sueño neto más
largo después del tratamiento es superior o igual a 3 minutos
cuando se ajusta para 24 horas basales antes y se calcula respecto
al tratamiento con vehículo; y (iii) la duración absoluta media de
cada ataque de sueño cuando se realiza la media por hora, o por
horas, es superior o igual a 5 minutos. Los criterios de selección
mencionados en lo que antecede suponen que las etapas de sueño y
vigilia se determinan de forma continua cada 10 segundos (p.
ej., "épocas" de puntuación del sueño de 10 segundos), que
el sueño y la vigilia se miden poligráficamente usando criterios de
EEG y EMG, y los episodios de sueño (compuesto por sueño no REM y/o
REM) se definen como "ataques" continuos hasta que el episodio
se interrumpe en más de dos épocas contiguas de 10 segundos de
vigilia.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "duración mayor del ataque de sueño" se define como
el número total de minutos que un animal permanece dormido (etapas
de sueño no REM y/o REM) durante el único ataque de sueño más largo
que se produjo comenzando a una hora dada después del tratamiento.
Los criterios de medición de la "duración del ataque de sueño"
suponen que el sueño se mide continuamente en épocas de 10 segundos
y se puntúa sobre la base del estado predominante, se computan o
determinan de otro modo como una etapa de sueño pequeño (en la que
las etapas de sueño se definen cono sueño no REM, sueño REM o
vigilia) durante el intervalo de 10 segundos que define la
época.
El término "duración media del ataque de
sueño" se define como la duración media (en minutos) de todos y
cada uno de los episodios o ataques de sueño que comenzaron a una
hora dada, con independencia de la duración individual de cada
episodio o ataque.
Efectos secundarios medidos de forma
concurrente: Los análogos de bencisoxazol se seleccionan si, en
ratas Wistar macho adultas, estos compuestos (i) no producen
cantidades apreciables de insomnio de rebote; (ii) no inhiben de
forma apreciable el sueño REM; y (iii) no inhiben de forma
desproporcionada la actividad motora locomotora y/o el tono motor
relativo a los efectos normales del propio sueño. Las definiciones
umbrales para estas tres variables de efectos secundarios son las
siguientes:
"Insomnio de rebote" se define como el
periodo de vigilia de rebote, paradójica o compensatoria que se
produce después de los efectos estimulantes del sueño de un agente
hipnótico o somnífero. Normalmente, el insomnio de rebote se
observa durante la fase normal de descanso circadiano
6-18 horas después del tratamiento a
TC-18 (6 horas después de apagar la luz, con LO
12:12), pero se puede producir en cualquier momento durante las 30
horas iniciales después del tratamiento. El rebote se considera
inaceptable cuando, en ratas Wistar macho adultas, el exceso de
vigila acumulada asociada con el insomnio de rebote es superior a
una reducción del 10% en la media de los tiempos de sueño no REM a
la hora durante la fase de descanso circadiano después del
tratamiento (con las luces encendidas).
En ratas Wistar macho adultas, el insomnio de
rebote se manifiesta como un incremento de la vigilia respecto a
los tiempos correspondientes en la situación basal (24 horas antes)
después de un efecto de sueño inducido por fármacos, y el insomnio
de rebote se mide de forma acumulada.
La "inhibición del sueño REM" se define
como la reducción del tiempo de sueño REM después del tratamiento
al TC-18 (6 horas después de apagar las luces; LO
12:12) o al TC-5 (5 horas después de encender las
luces; LO 12:12). Los compuestos que reducen el tiempo de sueño REM
en más de 15 minutos (respecto a la situación basal y ajustados
para el tratamiento con vehículo) cuando se administra a
TC-18 o a TC-5 se consideran
inaceptables.
Como se ha definido en la presente memoria
descriptiva, "inhibición desproporcionada de la actividad
locomotora" es una reducción de la actividad locomotora que
supera la reducción normal y prevista de la actividad conductual
atribuida al sueño. La lógica dicta que si un animal está dormido,
normalmente habrá una reducción correspondiente de la actividad
locomotora. Si un compuesto hipnótico o somnífero reduce los niveles
de actividad locomotora en más de un 20% superior a lo que explica
el sueño solo, se considera que el compuesto es inaceptable. La
actividad locomotora (ALM) o el tono motor puede cuantificarse de
forma objetiva usando cualquier forma de monitor de la actividad
locomotora conductual (movimientos inespecíficos, monitorización de
la actividad basado en telemetría, dispositivos de detección del
movimiento tridimensional, actividad de correr en la rueda, medidas
exploratorias, registro electromiográfico) siempre que se mida de
forma concurrente con medidas de sueño-vigilia
objetivas en el mismo animal.
En una forma de realización, la actividad
locomotora dentro de la jaula del animal se mide usando un
dispositivo de biotelemetría implantado mediante cirugía en la
cavidad peritoneal del animal; el dispositivo implantable y el
receptor de telemetría asociado detectan si el animal se mueve
dentro de la jaula y cuánto se mueve. El sueño y la vigilia se
miden en épocas de 10 segundos de forma simultánea. Los recuentos de
actividad locomotora por unidad de tiempo se dividen por la
cantidad concurrente de vigilia por la misma unidad, lo que da una
medida de la "intensidad de la actividad locomotora" (IALM)
para dicha unidad de tiempo. Los compuestos hipnóticos o somníferos
que se administran al TC-18 (6 horas después de
apagar la luz; LO 12:12) que disminuyen la actividad locomotora por
unidad de tiempo en vigilia en más de un 20% con respecto al
vehículo se juzgarían inaceptables.
En otra forma de realización, los análogos de
bencisoxazol de la invención se seleccionan usando los criterios de
valoración de sueño-vigilia in vivo y
fisiológicos que se muestran en la tabla 4:
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos para evaluar estos criterios
de valoración de sueño-vigilia y fisiológicos se han
descrito en lo que antecede. El "valor absoluto" que se
muestra en la segunda columna de la tabla 4 se refiere al valor
como se ha determinado para cada compuesto de prueba, mientras que
el valor "cambio" mostrado en la tercera columna de la tabla 4
refleja un valor ajustado en el que el valor absoluto es la
diferencia con respecto al vehículo, cuando los valores del
vehículo se ajustan para la situación basal.
En algunas formas de realización, el ataque de
sueño más largo es superior a 13 minutos de duración. En otras, es
superior a 17 minutos de duración. En algunas formas de realización,
el ataque de sueño neto más largo posterior al tratamiento es
superior o igual a 3 minutos de duración. En otras, es superior o
igual a 6 minutos de duración.
Otros criterios de valoración in vivo de
sueño-vigilia y fisiológica usados para seleccionar
análogos de bencisoxazol de la invención incluyen la medición de la
temperatura corporal aguda y de la temperatura corporal latente
como un cambio en la situación basal respecto al vehículo. El cambio
en la temperatura corporal aguda no deberá superar -0,60ºC y el
cambio en la temperatura corporal latente no debería superar +0,60ºC
al tiempo de 1-6 horas. La temperatura corporal
aguda (T_{1-6}) se ajusta para el correspondiente
valor basal medido 24 horas antes con respecto al vehículo (la
disminución con respecto al vehículo). La temperatura corporal
latente, medida 7-18 horas después del tratamiento
farmacológico (T_{7-18}) se ajusta para el
correspondiente valor basal medido 24 horas antes con respecto al
vehículo (la disminución con respecto al vehículo).
Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente
aceptables, se administran por vía oral, nasal, transdérmica,
pulmonar, inhaladora, bucal, sublingual, intraperitoneal,
intravenosa, rectal, intrapleural, intratecal y parenteral. En otra
forma de realización, el compuesto se administra por vía oral. Un
experto en la técnica reconocerá las ventajas de ciertas vías de
administración.
En algunas formas de realización, un compuesto
de fórmula IV-IVd se administra en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable. Un experto en la técnica reconocerá
los diversos procedimientos para crear sales farmacéuticamente
aceptables e identificar la sal adecuada. En otra forma de
realización, el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable se
incluye en una composición farmacéutica.
Un "sujeto" incluye mamíferos, por
ejemplo seres humanos, animales de compañía (p. ej.,
perros, gatos, aves), animales de granja (p. ej., vacas,
ovejas, cerdos, caballos, aves de corral) y animales de laboratorio
(p. ej., ratas, ratones, cobayas, aves). Normalmente, el
sujeto es un ser humano.
Un sujeto que necesite el tratamiento tiene una
enfermedad o trastorno que puede afectar a la salud y/o bienestar
del sujeto.
Por ejemplo, el trastorno puede ser un trastorno
del sueño. Es bien conocido en la técnica que ciertos trastornos
médicos, por ejemplo trastornos del sistema nervioso central (SNC),
por ejemplo trastornos mentales o neurológicos, por
ejemplo ansiedad, pueden tener un componente de trastorno del
sueño, por ejemplo privación de sueño. Por tanto, "tratar
un trastorno del sueño" también incluye tratar un componente de
trastorno del sueño de otros trastornos, por ejemplo
trastornos del SNC. Además, tratar el componente del trastorno del
sueño de trastornos del SNC puede también tener el efecto
beneficioso de atenuar otros síntomas asociados con el trastorno.
Por ejemplo, en algunos sujetos que experimentan ansiedad acoplada
a la privación del sueño, tratar el componente de privación del
sueño también trata el componente de ansiedad. Por tanto, la
presente invención también incluye un procedimiento de tratar tales
trastornos médicos.
Por ejemplo, los trastornos de sueño asociados
con trastornos mentales incluyen psicosis, trastornos del estado de
ánimo, trastornos de ansiedad, trastorno de pánico, adicciones y
similares. Trastornos mentales específicos incluyen, por ejemplo,
depresión, trastorno obsesivo compulsivo, neurosis/trastorno
afectivo, neurosis/trastorno depresivo, neurosis por ansiedad;
trastorno distímico, trastorno del comportamiento, trastorno del
estado de ánimo, esquizofrenia, depresión maníaca, delirio y
alcoholismo.
Los trastornos del sueño asociados con
trastornos neurológicos incluyen, por ejemplo, trastornos
degenerativos cerebrales, demencia, parkinsonismo, enfermedad de
Huntington, enfermedad de Alzheimer, insomnio familiar fatal,
epilepsia relacionada con el sueño, estado epiléptico eléctrico del
sueño y cefaleas relacionadas con el sueño. Los trastornos del
sueño asociados con otros trastornos médicos incluyen, por ejemplo,
enfermedad del sueño, isquemia cardíaca nocturna, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, asma relacionada con el sueño,
reflujo gastroesofágico relacionado con el sueño, reflujo,
enfermedad de úlcera péptica y síndrome de fibrositis.
En algunas circunstancias, los trastornos del
sueño también se asocian con dolor, por ejemplo dolor
neuropático asociado con el síndrome de las piernas inquietas;
migraña; hiperalgesia, fibromialgia; sensibilidad potenciada o
exagerada al dolor, tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia;
dolor agudo; dolor por quemaduras; dolor facial atípico; dolor
neuropático; lumbalgia; síndromes dolorosos regionales complejos I y
II; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor
relacionado con infección, por ejemplo VIH, síndrome
pospolio, y neuralgia postherpética; dolor de la extremidad
fantasma; dolor de parto; dolor por cáncer; dolor posquimioterapia;
dolor postictus; dolor postoperatorio; neuralgia; afecciones
asociadas con dolor visceral, incluido el síndrome intestinal
irritable, migraña y angina.
Otros trastornos del sueño incluyen, por
ejemplo, pacientes con patrón de sueño corto, pacientes con patrón
de sueño largo, el síndrome de subvigilia, mioclonos fragmentario,
hiperhidrosis del sueño, trastorno del sueño asociado con la
menstruación, trastorno del sueño asociado con el embarazo,
alucinaciones hipnagógicas aterradoras, taquipnea neurogénica
relacionada con el sueño, laringoespasmo relacionado con el sueño y
síndrome de atragantamiento por sueño.
Normalmente, el insomnio se clasifica en
insomnio al inicio del sueño, en el que un sujeto tarda más de 30
minutos en dormirse; e insomnio del mantenimiento del sueño, en el
que el sujeto permanece más de 30 minutos despierto durante un
periodo de sueño previsto o, por ejemplo, se despierta antes del
tiempo de despertase deseado con dificultades o incapacidad para
volver a dormirse. Los compuestos divulgados son particularmente
eficaces en el tratamiento de los insomnios al inicio del sueño y en
el mantenimiento del sueño, el insomnio resultante de trastornos de
ajuste del ritmo circadiano o insomnio resultante de trastornos del
SNC. Una forma de realización es tratar un sujeto por un trastorno
de ajuste del ritmo circadiano. Otra forma de realización es tratar
a un sujeto por insomnio resultante de un trastorno del estado de
ánimo. En otras formas de realización, un sujeto recibe tratamiento
por apnea del sueño, sonambulismo, terrores nocturnos, síndrome de
las piernas inquietas, insomnio al inicio del sueño o insomnio en
el mantenimiento del sueño. Por ejemplo, un sujeto recibe
tratamiento por insomnio al inicio del sueño o insomnio en el
mantenimiento del sueño. Los compuestos divulgados son eficaces para
tratar el insomnio al inicio del sueño. Los compuestos divulgados
son eficaces para tratar el insomnio en el mantenimiento del sueño.
En otra forma de realización, los compuestos divulgados mejoran la
calidad del sueño, por ejemplo la cantidad de sueño de onda lenta se
incrementa.
El régimen de dosificación con los compuestos se
selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluidos el
tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y la afección médica del
paciente; la gravedad de la afección que se va a tratar; la vía de
administración; las funciones renal y hepática del paciente; y el
compuesto concreto o su sal empleado. Un médico o veterinario
experto en la técnica puede determinar con facilidad y prescribir
la cantidad eficaz del fármaco requerida para tratar, prevenir,
contar o detener la progresión de la enfermedad.
Las dosis orales en seres humanos de la presente
invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán
entre aproximadamente 0,05 a 5000 mg/día por vía oral. Las
cantidades efectivas de los compuestos divulgados normalmente
varían entre aproximadamente 0,01 mg por día y aproximadamente 100
mg por día y, normalmente, entre aproximadamente 0,1 mg por día y
aproximadamente 10 mg/día. Las técnicas para la administración de
los compuestos divulgados de la invención se pueden encontrar en
Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19 edición, Mack
Publishing Co., Easton, PA (1995).
Por ejemplo, en algunas formas de realización,
se obtiene una sal ácida de un compuesto que contiene una amina u
otro grupo básico mediante la reacción del compuesto con un ácido
orgánico o inorgánico adecuado, tal como cloruro de hidrógeno,
bromuro de hidrógeno, ácido acético, ácido perclórico y similares.
Los compuestos con un grupo de amonio cuaternario también contienen
un contraion tal como cloruro, bromuro, yoduro, acetato,
perclorato. Otros ejemplos de dichas sales incluyen clorhidratos,
bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos,
acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (p. ej.,
(+)-tartratos, (-)-tartratos o
mezclas de los mismos, incluidas mezclas racémicas), succinatos,
benzoatos y sales como aminoácidos tales como ácido glutámico.
Las sales de compuestos que contienen ácido
carboxílico u otro grupo funcional ácido se preparan mediante la
reacción con una base adecuada. Dicha sal farmacéuticamente
aceptable se prepara con una base que da un catión
farmacéuticamente aceptable, que incluye sales de metal alcalino
(especialmente de sodio y de potasio), sales de metal alcalino
térreo (especialmente de calcio y de magnesio), sales de aluminio y
sales de amonio, así como sales formadas a partir de bases
orgánicas fisiológicamente aceptables, tales como trimetilamina,
trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina,
diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina,
2-hidroxietilamina,
bis-(2-hidroxietil)amina,
tri-(2-hidroxietil)amina, procaína,
dibencilpiperidina,
N-bencil-3-fenetilamina,
dehidroabietilamina, N,N'-bisdehidroabietilamina,
glucamina, N-metilglucamina, colidina, quinina,
quinolina y aminoácidos básicos tales como lisina y arginina.
En algunas formas de realización, ciertos
compuestos y sus sales también existen en forma de solvatos, por
ejemplo hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y sus
mezclas.
Los compuestos divulgados, y sus sales o
solvatos, pueden existir en más de una forma de cristal, por
ejemplo en forma de "polimorfos cristalinos" o
"polimorfos". Los polimorfos cristalinos de los compuestos
divulgados se preparan mediante cristalización en condiciones
diferentes. Por ejemplo, usando diferentes disolventes o diferentes
mezclas de disolventes para recristalización; cristalización a
diferentes temperaturas; varios modos de enfriamiento, que varía de
enfriamiento muy rápido a muy lento durante la cristalización.
Los polimorfos también se obtienen mediante
calentamiento o fusión de los compuestos divulgados, seguido por
enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos se
determina mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear
con sonda sólida, espectroscopia en infrarrojos, calorimetría de
barrido diferencia, difracción de polvo en rayos X y otras técnicas
conocidas para el experto en la técnica.
En una forma de realización, los compuestos
descritos en la presente memoria descriptiva, y sus sales
farmacéuticamente aceptables, se usan en preparaciones
farmacéuticas en combinación con un transportador o diluyente
farmacéuticamente aceptable. Entre los transportadores
farmacéuticamente adecuados se incluyen cargas sólidas inertes o
diluyentes y soluciones acuosas u orgánicas estériles. Los
compuestos estarán presentes en dichas composiciones farmacéuticas
en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de
dosificación deseada en el intervalo descrito en la presente
memoria descriptiva. Las técnicas para la formulación y
administración de los compuestos divulgados de la invención se
pueden encontrar en Remington: the Science and Practice of Pharmacy,
como se ha citado en lo que antecede.
Normalmente, el compuesto se preparar para
administración oral, en el que los compuestos divulgados o sus
sales se combinan con un transportador o diluyente sólido o líquido
para formar cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, jarabes,
soluciones, suspensiones y similares.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares
contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 99 por ciento en
peso del ingrediente activo y un aglutinante tal como goma de
tragacanto, gomas arábigas, almidón de maíz o gelatina; excipientes
tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón
de maíz, almidón de patata o ácido algínico; un lubricante tal como
estearato de magnesio; y/o un agente edulcorante tal como sacarosa,
lactosa, sacarina, xilitol y similares. Cuando la forma unitaria de
dosificación es una cápsula, a menudo contiene, además de
materiales del tipo anterior, un transportador líquido tal como un
aceite graso.
En algunas formas de realización, otros varios
materiales están presentes en forma de revestimientos o para
modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo,
en algunas formas de realización, los comprimidos están recubiertos
por goma laca, azúcar o ambos. En algunas formas de realización, un
jarabe o elixir contiene, además del ingrediente activo, sacarosa
como agente edulcorante, metilo y propilparabenes como
conservantes, un pigmento y un aromatizante, tal como sabor a cereza
o a naranja.
Para algunas formas de realización relacionadas
con la administración parenteral, los compuestos divulgados, o sus
sales, solvatos o polimorfos, se pueden combinar con medios acuosos
u orgánicos estériles para formar soluciones o suspensiones
inyectables. Las composiciones inyectables son, por ejemplo,
soluciones o suspensiones isotónicas acuosas. Las composiciones se
pueden esterilizar y/o contener adyuvantes, tales como agentes
conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes,
promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica
y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias
terapéuticamente valiosas. Las composiciones se preparan de acuerdo
con los procedimientos de mezclado, granulado o recubrimiento
convencionales, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1 a
75%, por ejemplo aproximadamente 1 a 50%, del ingrediente
activo.
Por ejemplo, las soluciones inyectables se
producen usando disolventes tales como aceite de sésamo o de
cacahuete o propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas de
sales hidrosolubles farmacéuticamente aceptables de los compuestos.
En algunas formas de realización, las dispersiones se preparan en
glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. En
condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones
contienen un conservante útil para prevenir el crecimiento de
microorganismos. Los términos "administración parenteral" y
"administrado por vía parenteral", como se usan en la presente
memoria descriptiva, significan modos de administración distintos a
la administración enteral y tópica, normalmente mediante inyección,
e incluye, sin limitaciones, la inyección intravenosa,
intramuscular, subcutánea, subcuticular, intraarticular,
subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal y la
infusión.
Para la administración rectal, composiciones
farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, preparaciones tópicas,
supositorios o enemas. Los supositorios se preparan de forma
ventajosa a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las
composiciones se pueden esterilizar y/o contener adyuvantes, tales
como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o
emulsionantes, promotores de la solución, sales para regular la
presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener
otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las composiciones se
preparan de acuerdo con los procedimientos de mezclado, granulado o
recubrimiento convencionales, respectivamente, y contienen
aproximadamente 0,1 a 75%, por ejemplo aproximadamente 1 a 50%, del
ingrediente activo.
En algunas formas de realización, los compuestos
se formulan para liberar el agente activo mediante administración
pulmonar, por ejemplo administración de una formulación en aerosol
que contiene el agente activo, a partir de, por ejemplo, un
pulverizador de bomba manual, un nebulizador o un inhalador
presurizado de dosis medida. En algunas formas de realización,
formulaciones adecuadas de este tipo también incluyen otros agentes,
tales como agentes antiestáticos, para mantener los compuestos
divulgados en forma de aerosoles efectivos.
Un dispositivo de liberación de fármacos para
liberar aerosoles comprende un cartucho de aerosol adecuado con una
válvula aplicadora que contiene una formulación de aerosol
farmacéutica tal como se ha descrito y un accionador adaptado para
sujetar el cartucho y permitir la liberación del fármaco. El
cartucho en el dispositivo de liberación de fármaco tiene un
espacio superior que representa más del 15% del volumen total del
cartucho. A menudo, el polímero destinado para administración
pulmonar se disuelve, suspende o emulsiona en una mezcla de un
disolvente, un tensioactivo y un propelente. La mezcla se mantiene a
presión en un cartucho que se ha sellado con una válvula
aplicadora.
Para administración nasal se puede usar un
transportador sólido o líquido. El transportador sólido incluye un
polvo áspero que tiene un tamaño de partícula en el intervalo de,
por ejemplo aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micrómetros, y
dicha formulación se administra mediante inhalación rápida a través
de las vías nasales. En algunas formas de realización en las que se
usa el transportador líquido, la formulación se administra en forma
de un atomizador o gotas nasales e incluye soluciones de aceite o
acuosas de los ingredientes activos.
También se contemplan formulaciones que son
formas de dosificación de dispersión rápida, también conocidas como
formas de "dosis ultrarrápida". En particular, algunas formas
de realización de la presente invención se formulan como
composiciones que liberan sus ingredientes activos en un breve
periodo de tiempo, por ejemplo, normalmente, en menos de
aproximadamente cinco minutos, por ejemplo en menos de
aproximadamente noventa segundos. Además, algunas formas de
realización de la presente invención se formulan como composiciones
que liberan sus ingredientes activos en menos de aproximadamente
treinta segundos, por ejemplo en menos de aproximadamente diez o
quince segundos. Dichas formulaciones son adecuadas para la
administración a un sujeto a través de diversas vías, por ejemplo
mediante inserción en una cavidad corporal o la aplicación a una
superficie corporal húmeda o a una herida abierta.
Normalmente, una "dosificación
ultrarrápida" es una forma de dosificación sólida que se
administra por vía oral, que se dispersa rápidamente en la boca y,
por tanto, no requiere grandes esfuerzos para tragar y permite que
el compuesto se ingiera o absorba a través de las membranas de la
mucosa oral con rapidez. En algunas formas de realización, también
se usan formas de dosificación de dispersión rápida en otras
aplicaciones, incluido el tratamiento de heridas y otras agresiones
al cuerpo y estados de enfermedad en las que la liberación del
medicamento mediante humedad suministrada externamente no es
posible.
En la técnica se conocen formas de "dosis
ultrarrápida"; véase por ejemplo, formas de dosificación
efervescente y recubrimientos de liberación rápida de
micropartículas insolubles en las patentes de EE.UU. nº 5.578.322 y
5.607.697; espumas y líquidos liofilizados en las patentes de EE.UU.
nº 4.642.903 y 5.631.023; agitación en fusión de formas de
dosificación en las patentes de EE.UU. nº 4.855.326, 5.380.473 y
5.518.730; fabricación de formas libres, sólidas en la patente de
EE.UU. nº 6.471.992; matriz transportadora con base sacárida y un
aglutinante líquido en las patentes de EE.UU. nº 5.587.172,
5.616.344, 6.277.406 y 5.622.719; y otras formas conocidas en la
técnica.
Los análogos de bencisoxazol de la invención
también se formulan en forma de formulaciones de "liberación en
pulsos", en las que el análogo se libera a partir de las
composiciones farmacéuticas en una serie de liberaciones (es
decir, pulsos). Los análogos de bencisoxazol también se formulan
en forma de formulaciones de "liberación sostenida", en las
que el análogo se libera de forma continua a partir de la
composición farmacéutica durante un periodo de tiempo
prolongado.
También se contemplan formulaciones, por ejemplo
formulaciones líquidas, incluidos agentes de encapsulación o de
solvatación cíclicos o acíclicos, por ejemplo ciclodextrinas,
poliéteres o polisacáridos (p. ej., metilcelulosa). Por
ejemplo, los derivados polianiónicos de
\beta-ciclodextrina con un grupo de sal de
sulfonato sódico se separan de la cavidad lipófila por un
espaciador de alquiléter o polisacáridos. En una forma de
realización, el agente es metilcelulosa. En otra forma de
realización, el agente es un derivado polianiónico de
p-ciclodextrina con una sal de sulfonato sódico
separado de la cavidad lipófila por un grupo espaciador de éter
butílico, por ejemplo CAPTISOL® (CyDex, Overland, KS). Un
experto en la técnica puede evaluar proporciones de la formulación
del compuesto divulgado/agente preparando una solución del agente en
agua, por ejemplo un 40% en peso de la solución; preparando
diluciones en serie, por ejemplo para preparar soluciones de 20%,
10,5%, 2,5%, 0% (control), y similares; añadiendo un exceso (en
comparación con la cantidad que se puede solubilizar con el agente)
del compuesto divulgado; mezclando en las condiciones adecuadas,
por ejemplo calentamiento, agitación, sonicación y similares;
centrifugando o filtrando las mezclas resultantes para obtener
soluciones transparentes; y analizando las soluciones para
determinar la concentración del compuesto divulgado.
Además de las formulaciones terapéuticas
descritas en lo que antecede, una terapia que incluye los compuestos
de la presente invención incluye, opcionalmente, la
coadministración con al menos una terapia adiciona, por
ejemplo fármacos o tratamientos físicos o de la conducta (p.
ej., fototerapia, estimulación eléctrica, modificación de la
conducta, terapia cognitiva, modificación del ritmo circadiano, y
similares. Tal práctica se denomina "terapia de combinación".
La otra u otras terapias en la terapia de combinación incluyen
terapias reconocidas por un experto en la técnica como sea deseable
en combinación con el compuesto de la invención, por ejemplo,
terapias conocidas en la técnica o terapias que se han propuesto o
descubierto en la técnica para tratar trastornos del sueño o tratar
enfermedades asociadas con los trastornos del sueño, por ejemplo
terapias para cualquiera de los trastornos del sueño u otras
afecciones divulgados en la presente memoria descriptiva. En algunas
formas de realización, el compuesto se administra en forma de una
terapia de combinación, mientras que en otras formas de realización
se administra como monoterapia.
Normalmente, el compuesto se administra como
monoterapia.
Un experto en la técnica apreciará que una
terapia administrada en combinación con los compuestos de la
presente invención está dirigida al mismo trastorno diana, o a una
diferente, que el que es el objetivo de los compuestos de la
presente invención. A la administración del compuesto de la
invención le sigue, primero, la otra terapia; o, como alternativa,
la administración de la otra terapia puede ser primero. La otra
terapia es cualquiera conocida en la técnica para tratar, prevenir
o reducir los síntomas del trastorno diana, por ejemplo un trastorno
del sueño, u otros trastornos, por ejemplo otros trastornos del
SNC. Además, algunas formas de realización de la presente invención
tienen compuestos administrados en combinación con otras terapias
conocidas para el trastorno diana. Además, la otra terapia incluye
cualquier agente de beneficio para el paciente cuando se administra
en combinación con el compuesto divulgado.
Por ejemplo, en algunas formas de realización en
las que la otra terapia es un fármaco, se administra en forma de
una formulación separada o en la misma formulación que el compuesto
de la invención. Un compuesto de la invención se administra en
terapia de combinación con al menos uno cualquiera de los
medicamentos disponibles comercialmente, de libre dispensación o
con prescripción, incluidos, entre otros, antihistamínicos, agentes
antimicrobianos, agentes fungiestáticos, agentes germicidas,
hormonas, agentes antipiréticos, agentes antidiabéticos,
broncodilatadores, agentes antidiarreicos, agentes antiarrítmicos,
agentes de dilatación coronaria, glicósidos, agentes
espasmolíticos, agentes antihipertensores, antidepresivos, agentes
antiansiedad, agentes antipsicóticos, otros agentes
psicoterapéuticos, esteroides, corticosteroides, analgésicos,
medicamentos para resfriados, vitaminas, sedantes, hipnóticos,
anticonceptivos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, agentes
hipoglucemiantes, agentes reductores de colesterol, agentes
anticonvulsivos, anticoagulantes, antiarrítmicos, prostaglandinas
que tienen varias actividades farmacológicas, diuréticos, ayudas
para el sueño, agentes antihistamínicos, agentes antineoplásicos,
agentes oncolíticos, antiandrógenos, agentes antipalúdicos, agentes
antilepra y otros varios tipos de fármacos. Por ejemplo, agonistas
del GABA, moduladores de
alfa-2-delta; otros antagonistas de
5-HT2a, y agonistas inversos son útiles en
combinación con los compuestos de la invención para tratar
trastornos del sueño. Véase Goodman e ilman's The Basis of
Therapeutics (Octava Edición, Pergamon Press, Inc., EE.UU., 1990) y
el Índice de Merck (Undécima edición, Merck & Co., Inc., EE.UU.,
1989).
Ejemplos de fármacos usados en combinación con
los compuestos de la invención incluyen, entre otros, AMBIEN®
STTLNOX® (tartrato de zolpidem), indiplon, ESTORRA^{TM}
(eszopiclona), NEURONTIN® (gabapentina), LYRICA® pregabalina),
eplivanserina, SONATA® (zaleplon), LUNESTA^{TM} (eszopiclona),
ZOPICLONE^{TM} (imovan),
DESYREL^{TM} trazodona clorhidrato), SEROQUEL® (fumarato de quetiapina), CLOZARIL® (clozapina),
ZYPREXA^{TM} (olanzapina), RISPERDAL® (risperidona), M100907 y ROZEREM^{TM} (ramelteon).
DESYREL^{TM} trazodona clorhidrato), SEROQUEL® (fumarato de quetiapina), CLOZARIL® (clozapina),
ZYPREXA^{TM} (olanzapina), RISPERDAL® (risperidona), M100907 y ROZEREM^{TM} (ramelteon).
En una forma de realización, los compuestos de
la invención son útiles en combinación con una terapia mecánica,
tal como CPAP. LA "CPAP" o "presión positiva continua en las
vías aéreas" es un tratamiento mecánico para la apnea del sueño
y otros trastornos de la respiración relacionados con el sueño
(incluidos los ronquidos), que normalmente se administra a través
de la nariz o de la boca del paciente.
Con el tratamiento con CPAP, un individuo lleva
una mascarilla de plástico ajustada herméticamente sobre la nariz
mientras duerme. La mascarilla está unida a un compresor, que fuerza
la entrada de aire en la nariz creando una presión positiva en el
interior de las vías aéreas del paciente. El principio del
procedimiento es que al presurizar las vías aéreas se proporciona
una acción de "sujeción" mecánica, que previene o disminuye el
colapso de las vías aéreas y, por tanto, la apnea obstructiva del
sueño. Aunque en la mayoría de los pacientes sometidos a
tratamiento con CPAP se observa una respuesta terapéutica efectiva,
muchos pacientes no pueden tolerar el aparato o la presión y
rechazan el tratamiento. Además, en recientes estudios de
monitorización disimulada se ha demostrado que el cumplimiento a
largo plazo
del tratamiento con CPAP es muy escaso. Se sabe que los pacientes se quitan la mascarilla mientras están durmiendo.
del tratamiento con CPAP es muy escaso. Se sabe que los pacientes se quitan la mascarilla mientras están durmiendo.
En un aspecto, el compuesto de la invención se
administra junto con un dispositivo de CPAP para estimular el
sueño. En otro aspecto, el compuesto de la invención se administra
junto con un dispositivo de CPAP para mejorar el sueño. En otro
aspecto, el compuesto de la invención se administra junto con un
dispositivo de CPAP para mejorar el cumplimiento del tratamiento
con CPAP. Sin desear quedar ligado a teoría alguna, se piensa que
mediante la administración a un paciente de una cantidad eficaz de
un compuesto estimulador del sueño de la invención junto con
tratamiento
con CPAP, el paciente dormirá mejor y más profundamente y, por tanto, no será tan probable quitar la mascarilla.
con CPAP, el paciente dormirá mejor y más profundamente y, por tanto, no será tan probable quitar la mascarilla.
En una forma de realización, el compuesto de la
presente invención se administra antes del tratamiento con CPAP. En
otra forma de realización, el compuesto de la presente invención se
administra sustancialmente al mismo tiempo que el tratamiento con
CPAP. En una forma de realización, la administración paralela de una
cantidad eficaz del compuesto se consigue mediante la adición de un
canal de aerosol adicional a la porción de tratamiento con presión
de aire del dispositivo CPAP, de este modo se administra el
compuesto de la presente invención en una forma nebulizada mediante
mascarilla nasal u oral del dispositivo de CPAP. Como alternativa,
se puede añadir una cantidad efectiva del compuesto al agua o al
depósito de líquido que suele formar parte del dispositivo de
tratamiento con CPAP.
Usando el tratamiento de CPAP con mascarilla, el
compuesto de la invención se administra a una concentración baja
durante la noche, o a concentraciones mayores, en forma de un bolo,
a puntos de tiempo diferentes al comienzo y durante el curso de la
noche.
En mamíferos, el sueño se puede dividir en el
sueño que se produce durante periodos de movimiento ocular rápido
(REM), acompañado de una sustancial actividad cerebral, y periodos
de sueño no REM (NREM), que se acompaña de una disminución de la
actividad cerebral. Normalmente, un periodo de sueño nocturno normal
está ocupado principalmente por sueño NREM y, por tanto, la
acumulación de NREM puede servir como medida de la acumulación de
sueño total, por ejemplo una disminución significativa del NREM se
puede asociad con insomnio y una acumulación de la "deuda del
sueño", por ejemplo una necesidad fisiológica acumulada de sueño
que tiende a persistir hasta que se acumula una cantidad suficiente
de sueño adicional. Por tanto, un incremento en el NREM asociado con
un tratamiento puede indicar la eficacia de los tratamientos al
tratar el insomnio.
La calidad del sueño se puede asociar con
continuidad del sueño o mantenimiento del sueño. Por ejemplo, un
sujeto con apnea del sueño se despierta numerosas veces durante un
periodo de sueño, por ejemplo el sujeto tiene dificultades
para mantener un sueño continuo. Aunque dicho sujeto puede acumular
una duración típica de noches de sueño, por ejemplo 8 horas,
el sueño no es refrescante debido a los despertares causados por la
apnea del sueño. Por tanto, un incremento del a ataque de sueño
ininterrumpido más largo (LUSB, también conocido como el ataque de
sueño más duradero) asociado con un tratamiento puede indicar la
eficacia del tratamiento en la potenciación de la continuidad del
sueño y, por tanto, en el tratamiento del insomnio de mantenimiento
del sueño.
El sueño-vigilia, la actividad
locomotora y la temperatura corporal se monitorizan en ratas Wistar
macho tratadas con un compuesto de prueba (es decir, análogo de
bencisoxazol) inicialmente a una concentración de 10 mg/kg. Se
analizan dosis mayores y menores para compuestos seleccionados
(p. ej., tan altas como de 45 mg/kg, y tan bajas como sea
necesario para establecer una dosis sin efecto). Los tratamientos se
administran al TC-18, el pico del periodo dominado
por actividad (6 horas después de apagar las luces) y produjeron
efectos somníferos (inductores de sueño) caracterizados por un
incremento del tiempo de sueño no REM, incremento de la continuidad
del sueño, pero sin pruebas de inhibición del sueño REM o de
insomnio por rebote.
El sueño-vigilia, la actividad
locomotora y la temperatura corporal se monitorizaron in vivo
con varios compuestos de la invención. Se anestesiaron (2% de
isoflurano en oxígeno de grado médico) ratas Wistar macho adultas
(250 g en el momento de la cirugía, Charles River Laboratories,
Wilmington MA) y se prepararon quirúrgicamente con un implante
craneal para permitir el registro de electroencefalogramas (EEG)
crónicos y de electromiogramas (EMG). La temperatura corporal y la
actividad locomotora se monitorizaron a través de un transmisor
diminuto (Mini-Mitter, Bend, OR) colocado
quirúrgicamente en el abdomen. El implante craneal constan de
tornillos de acero inoxidable (dos frontales [+3,2 AP de bregma,
\pm 2,0 ML] y dos occipitales [-6,9 AP, \pm 5,5 ML]) para el
registro de los EEG. Dos hilos de acero inoxidable recubiertos con
Teflon® se colocaron bajo los músculos trapecios de la nuca para el
registro de los EMG. Todos los electrodos se soldaron a un conector
diminuto antes de la cirugía y se esterilizaron con gas en óxido de
etileno. El ensamblaje del implante se fijó al cráneo con hilo
acrílico dental. Se dejaron un mínimo de tres semanas para la
recuperación de la cirugía.
Cada rata se estabuló de forma permanente en su
propia jaula de registro individual localizada en compartimentos
ventilados separados de muebles de acero inoxidable diseñados a
medida. Cada jaula se reforzó con un respiradero con filtro
superior y un interruptor giratorio de bajo par de torsión. Se
ofreció alimento y agua ad libitum. Durante todo el estudio
se mantuvo un ciclo de 24 horas de luz-oscuridad (12
horas de luz, 12 horas de oscuridad). No se molestó a los animales
durante al menos 48 horas antes y después de los tratamientos.
El sueño y la vigilia se determinaron usando
"SCORE-2004^{TM}" (Hypnion, Worcester, MA) -
un sistema de monitorización fisiológico y del
sueño-vigilia basado en internet. El sistema
monitorizó los EEG amplificados (paso de banda 1-30
Hz), los EMG integrados (paso de banda 10-100 Hz),
la temperatura corporal y la actividad locomotora no específica
(ALM) mediante telemetría y la actividad de bebida, continua y
simultáneamente. Los estados de alerta se clasificaron online como
sueño no REM (NREM), sueño REM, vigilia o vigilia dominada por teta
cada 10 segundos. Los recuentos de bebida total y de la actividad
locomotora y la temperatura corporal se cuantificaron y registraron
cada minuto usando los algoritmos de extracción de las
características del EEG y de patrón coincidente. A partir de estos
datos se obtuvo el ataque de sueño ininterrumpido más largo (LUSB).
El algoritmo de clasificación usó plantillas del estado de alerta en
el EEG de forma individual, más los criterios del EMG para
diferenciar el sueño REM de la vigilia dominada por teta, más las
normas contextuales dependientes de la conducta (p. ej., si
el animal está bebiendo, está despierto). La intensidad de la bebida
y de la actividad locomotora (ALM) se registró cada 10 segundos y
la temperatura corporal se registró cada minuto. La actividad
locomotora se detectó mediante un receptor de telemetría
(Mini-Mitter) situado debajo de la jaula. Las
medidas de telemetría (ALM y temperatura corporal) no formaron
parte del algoritmo de puntuación; por tanto, la puntuación del
sueño y los datos de telemetría eran medidas independientes.
Los compuestos se administraron al
TC-18, el pico del periodo dominado por actividad,
se dejó suficiente tiempo para ver el curso del tiempo del efecto
del tratamiento antes de encender las luces (6 horas después del
tratamiento). Los compuestos se suspendieron en metilcelulosa al
0,25% o 0,5% estéril (1-2 ml/kg). Los tratamientos
se administraron por vía oral en forma de un bolo.
Se empleó un diseño de estudio de grupos
paralelos. Los vehículos control se obtuvieron de un grupo grande
(N> 200): Una subpoblación de los vehículos control combinados se
seleccionó sobre la base de la coincidencia computerizada con el
valor basal 24 horas pre-tratamiento del grupo con
tratamiento activo.
Los siguientes parámetros farmacocinéticos se
computan a partir de las concentraciones plasmáticas individuales
del compuesto de bencisoxazol modificado usando un abordaje no
compartimental y el software farmacocinético validado adecuado
(p. ej., WinNonlin Professional). Los valores de la
concentración indicados como BLQ se ponen a cero. Si se dispone de
datos de concentración, los cálculos intermedios se realizan (datos
d no QC) entre periodos si es posible. El aumento de la dosis no
depende de los cálculos farmacocinéticos.
Para cada parámetro se computa la estadística
descriptiva, incluidas la media, la desviación estándar, el
coeficiente de variación, la media geométrica, la mediana, el mínimo
y el máximo, por grupo de dosis. La estadística descriptiva para la
ACU (0-t) transformada con
log-natural, la AUC (0-inf) y la
Cmáx se proporcionan para cada nivel de dosis. Además, se
proporcionan los gráficos de la media y la mediana de la
concentración frente al tiempo.
La proporcionalidad de la dosis tras la
medicación del estudio se explora mediante análisis de las variables
farmacocinéticas AUC (0, t), AUC (0-inf) y Cmáx
transformadas a logaritmo natural con un modelo lineal, que incluye
las dosis transformadas a logaritmo natural como covariables. Se
concluye proporcionalidad de la dosis si el intervalo de confianza
del 95% para la pendiente de la covariable incluye el valor de 1. La
linealidad de la dosis para la AUC(0-t),
AUC(0-inf) y la Cmáx también se explora
mediante un modelo lineal. Véase, por ejemplo, Gibaldi y Perrier,
Pharmacokinetics, Segunda Ed., Marcel Dekker: New York, New York
(1982). Los tiempos de recolección de muestras nominales se usaron
en los cálculos, a excepción de cuando los tiempos reales de
obtención de muestras cayeron fuera de los intervalos de tiempo
aceptables especificados por el protocolo.
Se estiman los parámetros siguientes:
- C_{máx}
- Concentración plasmática máxima.
- T_{máx}
- Tiempo transcurrido hasta la concentración máxima.
- C_{máx} y T_{máx}
- Se comunicaron directamente a partir de los datos de concentración-tiempo.
- AUC_{0-t}
- Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo 9 hasta el último punto de tiempo con concentraciones mensurables, estimada mediante la norma trapezoidal lineal.
- AUC_{0-00}
- Área bajo la curva de concentración-tiempo extrapolada hasta el infinito, calculada usando la fórmula:
AUC_{0-00} =
AUC_{0-1} +
C_{0}/\lambda_{0}
\newpage
En la que C_{t} es la última concentración
mensurable en plasma y \lambda_{z} es la constante de la
velocidad de eliminación de la fase terminal estimada usando
regresión log-lineal durante la fase de eliminación
terminal. El número de puntos usados en el cálculo de
\lambda_{z} se determina mediante inspección visual de los
datos que describen la fase terminal. En el cálculo de in
\lambda_{z} al menos se usaron los tres últimos puntos de
tiempo con valores mensurables. El número de puntos usados en el
cálculo de \lambda_{z} se basa en la mejor correlación
(ajustada para r_{2}) obtenida para los puntos de tiempo que
describen la fase de eliminación terminal. Un valor ajustado para
r_{2} para la línea de regresión se considera que define con
exactitud la fase de eliminación terminal si el valor es >
0,7.
- T_{1/2}
- Semivida de eliminación, determinada mediante In(2) \lambda_{z}.
- CL
- Aclaramiento sistémico; para bolos o infusión intravenosos, calculado usando la fórmula:
CL = Dosis/
AUC_{0-00}
Indique CL/F, en el que F= biodisponibilidad
absoluta, para todas las demás vías de administración.
- V_{2}
- Volumen de distribución para todas las vías de administración, calculado usando la fórmula:
V_{z} = CL/
\lambda_{z}
CL/F se usa para calcular V_{2}/F para las
vías de administración extravasculares.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis farmacocinético se realiza usando
WinNonlin Professional Edition (Pharsight Corporation, Versión 3.3
o 4.1). La estadística descriptiva, tal como la media y la
desviación estándar, se calculan en Microsoft Excel (Versión
8.0e).
El metabolismo de los artículos de análisis en
hepatocitos crioconservados de mono y de ser humano se analiza del
siguiente modo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La muestra se diluye con DMSO para preparar
reservas de 100 \muM y 10 \muM. Ácido fórmico al 0,1% en
acetonitrilo se prepara mediante la adición de 1 ml de ácido
fórmico por 1 l de acetonitrilo (almacenar a TA durante 3 meses).
Se preparan placas de inactivación de 96 pocillos a 10 minutos, 60 y
120 minutos con 150 \mul de acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico
en cada pocillo. Almacenar en hielo o refrigeradas.
A continuación, los hepatocitos se descongelan y
se introducen 100 \mul de la suspensión celular en un tubo de
microfuga con 100 \mul de 0,4% de solución de azul tripán y se
mezclan suavemente mediante inversión. Una pequeña cantidad de la
suspensión celular teñida (aproximadamente 15 \mul) se introduce
en un hemacitómetro limpio con un cubre. El hematocitómetro se
coloca en la platina del microscopio y se ajustan el foco y la
potencia hasta que un cuadrado de recuento sencillo llena el campo.
Se cuenta el número de células en los cuatro cuadrados subdivididos
de las esquinas externas del hematocitómetro. Las células viables
son opalescentes, redondas y pálidas con una delimitación más
oscura. Las células no viables son de color azul oscuro opaco.
El % de viabilidad se calcula como el número de
células viables dividido por el total de células X 100.
La densidad de células viables y el número total
de células viables se calculan:
Densidad de células viables (D)= Media de 3
células viables contadas C) x 10^{4xf2}; número total de células
viables (E)= D x 26 (volumen de resuspensión). Se calcula el medio
adicional requerido para alcanzar una concentración de 1x10^{6}
células/ml:
Volumen de medio adicional= células
viables totales (E) - 26
ml
1 x
10^{6}
Las células se diluyen en consecuencia y se
almacenan a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
198 \mul de hepatocitos se transfieren a
pocillos relevantes sobre placa de dosificación. La suspensión de
hepatocitos restantes se combina e introduce en un envase adecuado
de agua casi en ebullición y se deja durante 5 minutos para
inactivar las células (para la preparación de controles inactivos y
de la curva estándar).
198 \mul de hepatocitos inactivos se
transfieren a pocillos control y 198 \mul de medio blanco se
transfiere a los pocillos control tampón. Las placas se preincuban
durante al menos 15 min. Las reacciones se inician con 2 \mul de
la dilución de compuesto de prueba adecuada a partir de la placa de
dosificación. Las placas se incuban en un incubador a 37ºC durante
aproximadamente 10 minutos, después se retiran 50 \mul del
incubado a una placa de inactivación de 10 minutos que contiene 150
\mul de acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico y se almacenan
refrigeradas o en hielo. Tras 60 minutos, se retiran 50 \mul del
incubado a una placa de inactivación de 60 minutos que contienen
150 \mul de acetonitrilo +0,1% de ácido fórmico y se almacena
refrigerada o en hielo. Tras 120 minutos, se retiran 50 \mul del
incubado a una placa de inactivación de 120 minutos que contienen
150 \mul de acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico y se almacena
refrigerada o en hielo. Los 50 \mul restantes se congelan en
placas de incubación. Después, los tubos se centrifugan a \sim4ºC
a \sim1400 x g durante \sim10 minutos. 100 \mul de
sobrenadante se diluyen con 100 \mul de agua en placas de
análisis, las placas se almacenan congeladas a -20ºC antes del
análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
El patrón 0,1 \muM se prepara mediante la
adición de 2 \mul de soluciones de dosificación 10 \muM a 198
\mul de hepatocitos inactivos en placa de preparación estándar. A
la placa de inactivación estándar se añaden 150 \mul de
acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico. 150 \mul de un patrón 0,1
\muM se transfieren a una columna de una placa estándar. 75
\mul de hepatocitos inactivos se añaden a los pocillos restantes.
75 \mul del patrón 0,1 \muM se transfieren al pocillo adyacente
en la columna en la placa y se mezclan bien mediante titulación. La
dilución en serie continúa. 75 \mul se retiran del patrón final
(todos los pocillos contienen 75 \mul) Las placas se incuban a
aproximadamente 37ºC durante 10 minutos. 50 \mul se transfieren a
una placa de inactivación estándar que contiene 150 \mul de
acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico. Las placas se centrifugan
junto con las muestras y se diluye el sobrenadante a 1:1 con agua
como se ha indicado en lo que antecede. Las muestras se almacenan
congeladas a \sim20ºC. Los datos de sueño para el compuesto 1 de
muestran a continuación.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo
farmacéuticamente eficaz, en la que t es 1 ó
2;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son, de
forma independiente, H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3}, OH,
OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3}, o CH_{2}OCH_{2}CH_{3};
R_{5}-R_{6} son H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, o R_{5} y R_{6}, junto con el carbono al que
están unidos, están conectados para formar un anillo espiro de
tamaño 3 a 7;
y Z se selecciona de CO_{2}H,
CONHS(O)_{2}-alquilo,
CONHS(O)_{2}-cicloalquilo,
CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y
tetrazol;
en la que alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o alquilo
C_{3}-C_{6} ramificado.
Cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que tiene
de 3 a 8 átomos de carbono en su estructura de anillo, heteroalquilo
es un grupo alquilo o cicloalquilo tal como se ha definido en lo
que antecede, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; y
tetrazol es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que el compuesto de fórmula IV es:
\vskip1.000000\baselineskip
3. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo y al menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable en la que t es 1 ó
2:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son, de
forma independiente, H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3}, OH,
OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3}, o CH_{2}OCH_{2}CH_{3};
R_{5}-R_{6} son H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, o R_{5} y R_{6}, junto con el carbono al que
están unidos, están conectados para formar un anillo espiro de
tamaño 3 a 7;
y Z se selecciona de CO_{2}H,
CONHS(O)_{2}-alquilo,
CONHS(O)_{2}-cicloalquilo,
CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y
tetrazol;
en la que alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o alquilo
C_{3}-C_{6} ramificado.
cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que tiene
de 3 a 8 átomos de carbono en su estructura de anillo, heteroalquilo
es un grupo alquilo o cicloalquilo tal como se ha definido en lo
que antecede, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; y tetrazol es
4. La composición de la reivindicación 3, en la
que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} en el compuesto de formula
IV son, cada uno, H.
5. La composición de la reivindicación 3, en la
que R_{1}, R_{3} y R_{4} en el compuesto de formula IV son,
cada uno, H.
6. La composición de la reivindicación 3, en la
que R_{1}, R_{2} y R_{4} en el compuesto de formula IV son,
cada uno, H.
7. La composición de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que el compuesto se selecciona de:
8. Una formulación que comprende un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-7 y al menos un agente terapéutico de un
medicamento disponible comercialmente, de libre dispensación o con
prescripción médica.
9. Un compuesto, o su sal farmacéuticamente
efectiva, según se define en cualquiera de las reivindicaciones
1-7 para su uso en terapia.
10. Un compuesto, o su sal farmacéuticamente
efectiva, según se define en cualquiera de las reivindicaciones
1-7 para su uso en el tratamiento de un trastorno
del sueño.
11. Uso de un compuesto, o de su sal
farmacéuticamente efectiva, según se define en cualquiera de las
reivindicaciones 1-7 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno del sueño.
12. Un compuesto de la reivindicación 10 o el
uso de la reivindicación 11, en el que el trastorno del sueño se
selecciona de insomnio, hipersomnia, narcolepsia, síndrome de apnea
del sueño, parasomnia y anomalías del ritmo circadiano.
13. Un compuesto de la reivindicación 10 o el
uso de la reivindicación 11, en el que el trastorno del sueño es
insomnio.
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