ES2340260T3 - Procesos para la preparacion de derivados de acido 7-amino sin 3,5-diodroxi heptanoico, intermedios de los mismos y metodos para su preparacion. - Google Patents

Procesos para la preparacion de derivados de acido 7-amino sin 3,5-diodroxi heptanoico, intermedios de los mismos y metodos para su preparacion. Download PDF

Info

Publication number
ES2340260T3
ES2340260T3 ES02764615T ES02764615T ES2340260T3 ES 2340260 T3 ES2340260 T3 ES 2340260T3 ES 02764615 T ES02764615 T ES 02764615T ES 02764615 T ES02764615 T ES 02764615T ES 2340260 T3 ES2340260 T3 ES 2340260T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
protecting group
hydrogen
baselineskip
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02764615T
Other languages
English (en)
Inventor
Reinhold Ohrlein
Gabriele Baisch
Hans Jorg Kirner
Frank Bienewald
Stephan Burkhardt
Martin Studer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Application granted granted Critical
Publication of ES2340260T3 publication Critical patent/ES2340260T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un proceso para la preparación del intermedio de la fórmula VI **(Ver fórmula)** en donde Ra'' y Rc'' son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector hidroxi o juntos son un grupo protector hidroxi puenteado, y Rb es un grupo protector carboxi, cuyo proceso comprende la conversión de un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en donde X es halógeno; un radical de ácido carboxílico o sulfónico orgánico que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, no sustituido o sustituido por 1 a 3 radicales, deleccionados de alcoxi con hasta siete átomos de carbono, halógeno, nitro, alcoxicarbonilo con hasta siete átomos de carbono, fenilo, fenil-alquilo C1-7, feniloxi, alcanoiloxi con hasta siete átomos de carbono, benzoiloxi, di-alquilo C1-7-amino, N-fenil-alquilo C1-7-N-C alquilo C1-7-amino, N,N-di(fenil-alquilo C1-7)-amino, carbamoilo, tiocarbamoilo, sulfamoilo y ciano; hidrocarbiloxi activado o hidrocarbiltio activado seleccionado de alquiloxi con hasta siete átomos de carbono, sustituido o no sustituido en la posición 1 mediante carbonilo esterificado, ciano o mediante fenilcarbonilo; ariloxi que tiene de 6 a 12 átomos en el anillo; heterocicliloxi que tiene de 4 a 12 átomos en el anillo y hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno; o -N(CH3)-OCH3, Ra es hidrógeno o un grupo protector hidroxi y Rb es un grupo protector carboxi, en un compuesto de la fórmula I* **(Ver fórmula)** en donde Rc'' es hidrógeno o un grupo protector hidroxilo, Rb'' es hidrógeno o un grupo protector carboxi y R* y R** son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector amida, la conversión del compuesto de la fórmula I* en un compuesto de la fórmula XVI **(Ver fórmula)** en donde Ra'' y Rc'' son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector hidroxi, R* y R** son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector amida, y Rb es un grupo protector carboxi; la reducción del intermedio de la fórmula XVI, y la remoción del grupo protector R* y R**, si está presente, para proporcionar el intermedio de la fórmula VI; en donde la conversión de compuesto de la fórmula I* en el compuesto de la fórmula XVI comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I*, en donde Rc'' es hidrógeno y Rb'', R* y R** son como se define aquí, con un compuesto de la fórmula XX en la presencia de una base fuerte **(Ver fórmula)** en donde Rb es un grupo protector carboxi, para formar un compuesto de la fórmula XV **(Ver fórmula)** en donde R* y R** son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I*, Rc'' es hidrógeno y Rb es un grupo protector carboxi; el compuesto (XV) luego se reduce diastereoselectivamente para formar un sin-diol de la fórmula XVI **(Ver fórmula)** en donde Ra'' y Rc'' son hidrógeno; o, después, de introducción posterior de grupos protectores, Ra'' y Rc'' son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector hidroxi, con la condición que por lo menos uno de los radicales es tal un grupo protector, o Ra'' y Rc'' juntos son un grupo protector hidroxi puenteado; R* y R** son como se define para el compuesto de la fórmula I*, y Rb es un grupo protector carboxi.

Description

Procesos para la preparación de derivados de ácido 7-amino sin 3,5-dihidroxi heptanoico, intermedios de los mismos y métodos para su preparación.
Resumen de la invención
La invención se relaciona con procesos de preparación novedosos para derivados de ácido heptanoico y con un compuesto intermedio novedoso de la fórmula XVI y procesos para su preparación.
Los derivados de ácido dihidroxiheptanoico y los intermedios son adecuados para síntesis ventajosa de estaninas.
\vskip1.000000\baselineskip
Antecedente de la invención
Las estaninas son una clase de productos farmacéuticos que inhiben la enzima hidroximetilglutaril CoA reductasa (HMGCoA-R) y son por lo tanto ampliamente utilizadas como agentes hipolipidémicos y agentes que reducen el nivel del colesterol en la sangre (agentes hipocolesterolipidémicos). Todos los inhibidores HMG-CoA-R preparados sintéticamente tienen, como rasgos estructurales comunes, una estructura base aromática y la denominada cadena lateral de estatina, como se simboliza por la siguiente fórmula:
1
(en donde Arilo denota sistemas de anillo aromáticos, heterocíclicos o aromáticos-heterocíclicos, sustituidos o no sustituidos, mono-, di- o policíclicos). Tal una unidad estructural se puede encontrar en un rango completo de agentes farmacéuticamente activos, tales como cerivastatina (Bayer AG), fluvastatina (Novartis), itavastatina (NK-104; Kowa Company Ltd.), BMY 22089 (Bristol-Myers Squlbb), rosuvastatina (S-4522, AstraZeneca/Shionogi), glenvastina (Hoechst(Aventis) y atorvastatina (Wamer-Lambert/Gödecke-Parke Davies/Pfizer).
El objeto de la presente invención es proporcionar nuevos métodos eficientes para sintetizar algunos derivados de estanina conocidos y para proporcionar un compuesto intermedio nuevo de la fórmula XVI.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción general de la invención
Las etapas clave en la síntesis de de acuerdo con la invención son la introducción temprana de la estequiometría absoluta correcta en C-3 (R) y posterior alargamiento de la cadena regioselectiva. Los procesos de síntesis lineal no similares en la técnica antecedente, el uso de los elementos fundamentales de cadena lateral de estatina novedosos permite una síntesis convergente. La invención también se relaciona con un compuesto intermedio novedoso de la fórmula XVI.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención
La presente invención se relaciona con un proceso para la preparación del intermedio de la fórmula VI
2
en donde R_{a}' y R_{c}' son cada uno independientemente del otro hidrógeno o un grupo protector hidroxi o juntos son un grupo protector hidroxi puenteado, y R_{b} es un grupo protector carboxi, que es adecuado para la preparación de derivados de estatina, cuyo proceso se lleva a cabo mediante conversión del intermedio de la fórmula XVI
3
en donde R_{a}' y R_{c}' son cada uno independientemente del otro hidrógeno o un grupo protector hidroxi, R* y R** son cada uno independientemente del otro hidrógeno o un grupo protector amida, y R_{b} es un grupo protector carboxi; en donde el compuesto de la fórmula XVI se prepara mediante un proceso que comprende la preparación de un compuesto de la fórmula
4
en donde X es halógeno, aciloxi, hidrocarbiloxi activado, hidrocarbiltio activado o -N(CH_{3}) =OCH_{3}, R_{a} es hidrógeno o un grupo protector hidroxi y R_{b} es un grupo protector carboxi, cuyo intermedio se convierte en una amida de la fórmula I*
5
en donde R_{c}' es hidrógeno o un grupo protector hidroxi, R_{b}' es hidrógeno o un grupo protector carboxi y R* y R** son cada uno independientemente del otro hidrógeno o un grupo protector amida, preferiblemente alquilo o alquilo sustituido, más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, terc.-butilo, sec.-butilo, o alquilo sustituido, tal como bencilo, más preferiblemente bencilo, cuyo compuesto se puede convertir para la preparación de precursores de estatina, especialmente aquellos de la fórmula VI ya descritos anteriormente:
La conversión del compuesto de la fórmula I* en donde R_{c}' es hidrógeno (se puede obtener, si es necesario, del compuesto de la fórmula I* en donde R_{c}' es un grupo protector hidroxi, mediante remoción de los grupos protectores) y R_{b}', R* y R** son como se define para el compuesto de la fórmula I*, preferiblemente por lo menos uno de los radicales R* y R** es un grupo protector amida, que lleva a cabo una reacción mediante la presencia de una base fuerte con un compuesto de la fórmula XX
6
en donde R_{b} es un grupo protector carboxi, para formar un compuesto de la fórmula XV
7
en donde R* y R** son como se define para los compuestos de la fórmula I*, R_{c}' es hidrógeno y R_{b} es un grupo protector carboxi; luego se reduce ese compuesto diastereoselectivamente para formar un sin-diol de la fórmula XVI
8
en donde R_{a}' y R_{c}' son hidrógeno; o, después, de introducción posterior de grupos protectores, R_{a}' y R_{c}' son cada uno independientemente del otro hidrógeno o un grupo protector hidroxi, con la condición que por lo menos uno de los radicales es tal un grupo protector, o R_{a} y R_{c}' juntos son un grupo protector hidroxi puenteado; R* y R** son como se define para el compuesto de la fórmula I*, preferiblemente por lo menos uno de ellos es un grupo protector amida; y R_{b} es un grupo protector carboxi; el compuesto resultante de la fórmula XVI luego se convierte en un compuesto de la fórmula VI, como se describió anteriormente, mediante reducción y remoción de los grupos protectores R* y R**, si están presentes.
La invención también se relaciona con un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Para ese propósito, un compuesto de la fórmula XI
9
en donde R_{a} es un grupo protector hidroxi (o, menos preferido debido a que el ee luego disminuye, hidrógeno) y R_{b} es un grupo protector carbono, se convierte en el compuesto correspondiente de la fórmula I utilizando un reactivo que introduce el radical X.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la fórmula XI en cambio se prepara ventajosamente al hidrolizar un compuesto de la fórmula XII
10
en donde R_{a} es un grupo protector hidroxi (o, menos preferido debido a que el ee luego disminuye, hidrógeno), R_{b} es un grupo protector carboxi y R_{d} es hidrocarbilo, por medio de un catalizador enantioselectivo (preferiblemente mediante hidrólisis utilizando un biocatalizador) con remoción del radical R_{d}, se obtiene directamente el compuesto correspondiente de la fórmula XI.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la fórmula XII se obtiene ventajosamente al hacer reaccionar un derivado de ácido glutámico de la fórmula XIII
11
en donde R_{b} y R_{d} son como se define para los compuestos de la fórmula XII, mediante introducción de un grupo protector hidroxi utilizando el reactivo correspondiente adecuado para la introducción del grupo protector.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también se relaciona con combinaciones de las etapas individuales de los procesos descritos anteriormente, y con un nuevo compuesto intermedio de la fórmula XVI.
A menos que se indique lo contrario, los términos generales (que incluyen las reacciones y las condiciones de reacción) utilizados aquí anteriormente y aquí adelante preferiblemente tienen los siguientes significados - estas definiciones y descripciones específicas de las reacciones se pueden utilizar independientemente una de la otra en lugar de los términos generales mencionados aquí anteriormente y aquí adelante, lo que resulta en las realizaciones preferidas de la invención:
El prefijo "-inferior" o "inferior" indica que el radical en cuestión contiene preferiblemente hasta 7 átomos de carbono, especialmente hasta 4 átomos de carbono. Alquilo inferior es por lo tanto preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7}, especialmente alquilo C_{1}-C_{4}, y puede ser ramificado o no ramificado una o más veces, a medida que sea posible. Los radicales insaturados, tal como alquenilo o alquinilo, tienen por lo menos dos átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 7, especialmente de 3 a 7, más especialmente 3 o 4.
En los procesos mencionados aquí anteriormente y aquí adelante, es posible en cualquier etapa, aún cuando no se menciona explícitamente, para uno o más o uno de los grupos protectores presentes en los compuestos de las fórmulas I a XX en cuestión ser removidos o por uno o más o todos los grupos funcionales que no participan en la reacción, o que interfieran con la reacción, a ser convertidos en grupos protegidos mediante la introducción de grupos protectores adecuados (especialmente grupos protectores hidroxi y/o grupos protectores carboxi).
La protección de los grupos funcionales mediante tales grupos protectores, reactivos adecuados para su introducción, grupos protectores adecuados y reacciones para su remoción serán familiares a la persona experta en la técnica. Ejemplos de grupos protectores adecuados se pueden encontrar en trabajos estándar, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Sinthesis", Third edición, Wiley, New York 1999, En "The Peptides" Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Malenhofer), Academic Press, London y New York 1881, in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weilo, 4th edición, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke and H. Jeschelt, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, y/o en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrate: Monosaccharide and Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Los grupos protectores hidroxi adecuados se seleccionan especialmente de aquellos del tipo acilo o éster, por ejemplo alcanoilo inferior, tal como formilo, acetilo o isobutiroilo, benzoilformilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, fenilacetilo, p-fenilacetilo, difenilacetilo, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetilo, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetilo, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetilo, clorodifenilacetilo, 3-fenilpropionilo, 4-azidobutiroilo, 4-metiltiometoxibutiroilo. (E)-2-metil-2-utensilio, 4-nitro-4-metilpentanoilo, 4-pentenoilo, 4-oxopentanoilo, 4,4-(etileneoditio)-pentanoilo, 5-[3-bis(4-metoxifenil)hidroximetilfenoxi)laevulinilo, pivaloilo, crotonoilo, monosuccinoilo, benzoilo, p-fenilbenzoilo, 2,4,6-trimetilbenzoilo, 2-(metiltiometoximetil)benzoilo, 2-(cloroacetoximetil)benzoilo, 2-[(2-cloroacetoxi)etil]benzoilo, 2-[(2-benciloxi)etil]benzoilo, 2-[2-(4-metoxibenciloxi)etil]benzoilo, 2-yodobenzoilo, o-(dibromometil)benzoilo, o-(metoxicarbonil)benzoilo, 2-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, alcoxicarbonilo, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)-etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, p-nitrofenoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, dansiletoxicarbonilo, 2-(4-nitrofenil)etoxicarbonilo, 2-(2,4-dinitrofenil)etoxicarbonilo, 2-ciano-1-feniletoxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 3',5'-dimetoxibenzoiniloxicarbonilo, 2-metiltiometoxietoxicarbonilo, N-fenilcarbamoilo, dimetiletilfosfinotiolilo, metilditiocarbonilo; N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidoilo, sulfonilo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, toluenosulfonilo, 2-[(4-nitrofenil)-etil]sulfonilo, alilsulfonilo, 2-formilbencenosulfonilo, nitroxi, o grupos protectores del tipo éter, tal como metilo, metilo sustituido, preferiblemente alcoximetilo inferior, especialmente metoximetilo (MOM), metiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloximetilo, p-metoxibenciloximetilo, p-nitrobenciloximetilo, guaiacolmetilo, terc-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, sililoximetilo, alcoxi inferior-alcoximetilo inferior, especialmente 2-metoxietoximetil (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)-etoximetilo o metoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 4-metoxitiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dioxi-4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1-(2-fluorofenil)-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo; etilo sustituido, tal como 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-[2-(trimetilsilil)etoxi]etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 1-metil-1-fenoxietilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dianisil-2,2,2-tricloroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-fenilisopropilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(benciltio)etilo, 2-(fenilselenil)etilo, terc-butilo; alilo o propargilo, éteres de fenilo sustituido, tales como p-clorofenilo, p-metoxifenilo, p-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo o 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometil)-fenilo, bencilo, bencilo sustituido, tal como p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, por ejemplo p-bromobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2,6-difluorobencilo, p-azidobencilo, 4-azido-3-clorobencilo, 2-trifluorometilbenzilo o p-(metilsulfinil)bencilo, 2- o 4-picolilo, 3-metil-2-picolilo, 2-quinolinilmetilo, 1-pirenilmetilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metil), 4,4',4''-tris(lasvulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 4,4'-dimetoxi-3''-[N-(imidazolilmetil)]tritilo, 4,4'-dimetoxi-3''-[N-(imidazoliletil)carbamoil]tritilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 4-(17-tetrahidrobenzo[a,c,g,i]fluorenilmetil)-4',4''-dimetoxitritilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-dioxo-benzoisotiazolilo; del tipo silil éter, tal como tri-alquilsililo inferior, por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilthexilsililo, terc-butildimetilsililo o di-terc-butilmetilsililo, terc-butildifenilsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, tris(trimetilsilil)sililo, (2-hidroxiestiril)dimetilsililo, (2-hidroxiestiril)-diisopropilsililo, terc-butilmetoxifenilsililo o terc-butoxidifenilsililo.
Un grupo protector hidroxi puenteado (especialmente uno formado por R_{a}' y R_{c}') se selecciona preferiblemente de metileno, etilideno, terc-butilmetilideno, 1-terc-butiletilideno, 1-feniletilideno, 1-(4-metoxifenil)etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, vinilmetilideno, ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno, p-metoxibencilideno, 2,4-dimetoxibencilideno, 3,4-dimetoxibencilideno, 2-nitrobencilideno, 4-nitrobencilideno, mesitileno, fenil-(1,2-bis(metilenilo)), metoximetileno, etoximetileno, dialquilsilileno, tal como terc-butilsilileno, 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno), 1,1,3,3-tetra-terc-butoxidisiloxanilideno, -C(=O)-, etilboronil (-(H_{3}CCH_{2}B-), fenilboronil (-(fenil) B-), o-acetamidofenilboronilo o especialmente isopropilideno.
Los grupos protectores carboxi son especialmente grupos protectores que forman éster, removibles enzimáticamente y/o químicamente, preferiblemente grupos protectores removibles enzimáticamente y/o químicamente, tales como heptilo, 2-N-(morfolino)etilo, colinilo, metoxietoxietilo o metoxietilo; o aquellos que se remueven químicamente principalmente, por ejemplo alquilo, tal como alquilo inferior, especialmente metilo, etilo, alquilo inferior sustituido (excepto para bencilo y bencilo sustituido), tal como metilo sustituido, especialmente 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, metiltiometilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, pivaloiloximetilo, fenilacetoximetilo, triisopropilsililmetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, diciclopropilmetilo, acetonilo, fenacilo, p-bromofenacilo, \alpha-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, desilo, carbamidometilo, p-azobencenocarboxamidometilo, N-ftalimidometilo o 4-picolilo, etilo 2-sustituido, especialmente 2-yodo-, 2-bromo- o 2-cloro-etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(p-toluenosulfonil)-etilo, 2-(2'-piridil)etilo, 2-(p-metoxifenil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1-metil-1-feniletilo, 2-(4-acetil-2-nitrofenil)etilo o 2-cianoetilo, terc-butilo, 3-metil-3-pentilo, 2,4-dimetil-3-pentilo o \omega-cloro-alquilo inferior, especialmente 4-clorobutilo o 5-cloropentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alquenilo inferior, especialmente alilo, metalilo, 2-metilbut-3-en-2-ilo, 3-metilbut-2-enilo o 3-buten-1-ilo, alquenilo inferior sustituido, especialmente 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo, cinnamilo o \alpha-metilcinnamilo, alquinilo inferior, tal como prop-2-inilo, fenilo, fenilo sustituido, especialmente 2,6-dialquilfenilo, tal como 2,6-dimetilfenilo, 2,6-diisopropilfenilo, 2,6-di-terc-butil-4-metilfenilo, 2,6-di-terc-butil-4-metoxifenilo, p-(metiltio)-fenilo o pentafluorofenilo, bencilo, bencilo sustituido, especialmente trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzosuberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo, 4-azidometoxibencilo, 4-{N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclohexilideno)-3-metilbutil]amino}bencilo, piperonilo o p-polímero-bencilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, o radicales sililo, tales como tri-alquilsililo inferior, especialmente trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo, isopropildimetilsililo o di-terc-butilmetilsililo, o fenil-di-alquilsililo inferior, tal como fenildimetilsililo; alternativamente un grupo carboxi también se puede proteger en la forma de un radical oxazolilo, 2-alquil-1,3-oxazolinilo, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinilo o 2,2-bistrifluorometil-4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinilo.
Los grupos protectores amida son especialmente alilo, terc-butilo, N-metoxi, N-benzoiloxi, N-metil-tio, trifenilmetiltio, terc-butildimetilsililo, triisopropilsililo, 4-(metoximetoxi)fenilo, 2-metoxi-1-naftilo, 9-fluorenilo, terc-butoxicarbonilo, N-benciloxicarbonilo, N-metoxi- o N-etoxi-carbonilo, toluenosulfonilo, N-buten-1-ilo, 2-metoxicarbonilvinilo, o especialmente alquilo, tal como alquilo inferior, o más especialmente alquilo sustituido, especialmente bencilo, bencilo sustituido por uno o más radicales seleccionados de alcoxi inferior, tal como metoxi, alcanoiloxi inferior, tal como acetoxi, alquilsulfinilo inferior, tal como metilsulfinilo, diciclopropilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo y N-benzoiloximetilo; o bis(trimetilsilil)metilo, tricloroetoximetilo, terc-butildimetilsililoximetilo, pivaloiloximetilo, cianometilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2-acetoxi-4-metoxibencilo, o-nitrobencilo, bis(4-metoxifenil)fenilmetilo, bis(4-metilsulfinilfenil)metilo, pirrolidinometilo, dietoximetilo, 1-metoxi-2,2-dimetilpropilo o 2-(4-metilsulfonil)etilo.
Es una característica de los grupos protectores que ellos sean simples de remover (es decir sin que tengan lugar reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo mediante solvólisis, fotólisis de reducción o alternativamente bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, por ejemplo enzimáticamente.
La persona experta en la técnica conocerá que grupos protectores se pueden utilizar para que reacciones y compuestos de la presente invención. Los grupos protectores hidroxi R_{a} y R_{a}' son especialmente aquellos que se pueden seleccionar selectivamente introduciendo y removiendo, más especialmente aquellos que no se remueven durante la conversión de compuestos de la fórmula XII. Aquí es especialmente ventajoso utilizar grupos protectores hidroxi que no contienen sustituyentes muy altamente electronegativos, más especialmente alcanoilo inferior, tal como acetilo, alcoxi inferior-alcanoilo inferior, tal como metoxiacetilo, o grupos protectores del tipo metilo sustituido, especialmente alcoximetilo inferior, más especialmente metoximetilo (MOM), o alcoxi inferior-alcoximetilo inferior, especialmente 2-metoxietoximetilo (MEM).
Aciloxi en la fórmula I es especialmente el radical de un ácido carboxílico o sulfónico orgánico que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, sustituido o no sustituido por uno o más radicales, especialmente de 1 a 3 radicales, preferiblemente seleccionado de alcoxi inferior, halógeno, nitro, alcoxicarbonilo inferior, fenilo, fenil-alquilo inferior, feniloxi, alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, di-alquilo inferior -amino, N-fenil-alquilo inferior -N-alquilo inferior -amino, N,N-di(fenil-alquilo inferior)-amino, carbamoilo, tiocarbamoilo, sulfamoilo y ciano, y saturado o parcialmente o completamente insaturado, y es preferiblemente el radical de un ácido alcanocarboxílico o ácido haloalcano-carboxílico, especialmente alcanoilo inferior, de un ácido arilcarboxílico, especialmente ácido benzoico, o halo-alcanosulfonilo inferior, tal como trifluorometanosulfonilo; o, en el caso de un compuesto de la fórmula I, un radical de la fórmula I'
12
en donde R_{a} y R_{b} son como se define para los compuestos de la fórmula I (el compuesto de la fórmula I es entonces un anhídrido asimétrico (se puede obtener, por ejemplo, mediante reacción del ácido de la fórmula I (OH en lugar de X) en la presencia de un anhídrido de ácido alcanocarboxílico inferior, tal como anhídrido acético, en la presencia de cantidades catalíticas de ácido)).
El hidrocarbiltio o hidrocarbiloxio activado es preferiblemente alquiloxi inferior sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido (preferiblemente que tiene de 6 a12 átomos en el anillo) o heterocicliloxi sustituido o no sustituido (preferiblemente un sistema de anillo mono o bicíclico completa o parcialmente saturado, insaturado que tiene de 4 a 12 en el anillo y hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno). Y es especialmente alquiloxi inferior sustituido en la posición 1 por carbonilo esterificado, tal como alcoxicarbonilo inferior, ciano o por fenilcarbonilo, especialmente alcoxicarbonilmetoxi inferior, tal como etoxicarbonilmetioxi, cianometioxi o fenaciloxi (Ph-CO-CH_{2}-O-), terc-butiltio, N-benzotriazoliloxi, N-succinimidiloxi, piridiloxi, o piridiltio, especialmente 2-piridiloxi o más especialmente 2-piridiltio, o ariloxi sustituido electronegativamente, tal como p-nitrofeniloxi, 2,4-dinitrofeniloxi; pentafluorofeniloxi o 2,4,5-triclorofeniloxi.
Cualquier grupo protector hidroxi R_{a} puede ser removido, si es necesario, selectivamente, especialmente por los métodos descritos en los trabajos estándar mencionados anteriormente.
"Selectivamente" significa especialmente enzimáticamente. En particular, alcanoilo inferior, tal como acetilo, se remueve enzimáticamente, por ejemplo mediante esterasas, tal como esterasas de hígado de cerdo, en amortiguadores adecuados, tal como amortiguador de fosfato, en valores de pH preferidos de 5 a 9, especialmente de 6 a 8. Las encimas posibles adicionales y las condiciones de reacción se encontraran adelante bajo la definición de biocatalizadores para hidrólisis. Alcoximetil inferior, tal como MOM, o alcoximetilo-alcoxi inferior, tal como MEM, se remueve por métodos químicos estándar.
La reducción diastereoselectiva de un compuesto de la fórmula XV (en donde R_{c}' es un grupo protector hidroxi, después de la remoción del mismo) para forma un compuesto de la fórmula XVI en cada caso como se definió anteriormente y como se define adelante, luego se lleva a cabo preferiblemente en una forma controlada por quelato, siendo utilizado como agente formador de quelato preferiblemente un éster de alquilo inferior de ácido di alquil inferior borínico o mezclas de trietilborano o metóxido dietilborano con boridrudo de sodio, especialmente etil éster de ácido dietil borínico. Como disolvente se utilizan preferiblemente éteres, tal como éteres cíclicos, especialmente tetrahidrofurano, y/o alcoholes, tal como alcanoles inferiores, por ejemplo metanol, o mezclas de los mismos, se prefiere una mezcla de tetrahidrofurano y metanol; la temperatura de reacción preferida es de -80 a -30ºC, especialmente en -78 a -40ºC.
Adicionalmente, se prefiere la reducción diastereoselectiva del compuesto de la fórmula XV o XVI con hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal homogéneo. De forma habitual, se lleva a cabo la reducción en la presencia de un disolvente orgánico. El metal preferido del catalizador del metal homogéneo es un metal del Grupo VII de la tabla periódica de elementos. Más preferido es un catalizador de rutenio, para la reacción con un catalizador de rutenio e hidrógeno la temperatura de reacción preferida es de 0 a 150ºC bajo presión 1 a 100 bar, preferiblemente de 10 a 60ºC bajo presión de 10 a 60 bar.
Adicionalmente, se prefiere la reducción diastereoselectiva del compuesto de la fórmula XV o XVI con hidrógeno en la presencia de una sal de metal alcalino o sal de metal alcalinotérreo y un catalizador de platino heterogéneo. La sal preferida es una sal metal alcalinotérreo, más preferidos es una sal de magnesio y se prefiere especialmente acetato de magnesio. Esta reducción diastereoselectiva habitual se lleva a cabo bajo presión entre 1 a 100 bar a temperaturas entre 0 a 100ºC. más preferiblemente la reducción se lleva a cabo utilizando un catalizador de platino sobre carbono junto con acetato de magnesio con hidrógeno bajo una presión 6 a 60 bar a temperaturas entre 10 a 60ºC.
En una realización más amplia de la invención también se prefiere utilizar agentes de reducción alternos, tal como cianoborohidruro de sodio, pero esto resulta en una menor diastereoselectividad y por lo tanto es menos preferido.
El grupo protector de puente formado por R_{a}' y R_{c}' juntos, preferiblemente como se indico anteriormente, especialmente el grupo protector isopropilideno, se introduce especialmente por métodos estándar, preferiblemente como se describe en los trabajos estándar mencionados anteriormente, en el caso del grupo protector isopropilideno especialmente mediante reacción con acetona o, preferiblemente, con un di alcoxipropano inferior, tal como dimetoxipropano, en la presencia de sulfato de cobre) cloruro de zinc o, preferiblemente, un ácido, tal como ácido sulfúrico o especialmente un ácido sulfónico orgánico, tal como un ácido arilsulfónico (en donde el arilo especialmente de 6 a 10 átomos en el anillo, por ejemplo naftilo o fenilo, y es mono o poli sustituido, no sustituido, especialmente hasta tri sustituido, especialmente por alquilo inferior, tal como metilo), preferiblemente ácido toluenesulfónico, o con un isopropenileter de alquilo inferior, tal como isopropinoleter de etilo, en la presencia de un ácido aril sulfónico, como disolventes preferidos se utilizan solvente apróticos, tal como éteres, especialmente éteres cíclicos, más especialmente tetrahidrofurano, o amida de ácido carboxílico, tal como di alquil alcanolidamidas inferiores, por ejemplo dimetilformamida. Las temperaturas de reacción preferidas están en el rango de 0 a 80ºC, especialmente de 20 a 30ºC.
La reacción para la preparación de un compuesto para la fórmula XI para formar el compuesto correspondiente de la fórmula I se efectúa preferiblemente bajo condiciones habituales, que se utilizan como reactivo para introducir un radical X especialmente un anhídrido ácido o un haluro ácido, preferiblemente un haluro de ácido inorgánico, más especialmente un tri haluro fosforoso, pentahaluro fosforoso o haluro de tionilo, tal como cloruro de fosforilo, bromuro de fosforilo, tricloruro de fosforo, tribromuro de fosforo, pentacloruro de fosforo, pentabromuro de fosforo, cloruro de etionilo o bromuro de etionilo, un anhídrido simétrico de un ácido alcanosulfónico inferior halogenado en el átomo de carbono \alpha, tal como anhídrido trifluorometanosulfónico, o un cloruro ácido o un anhídrido simétrico de un ácido carboxílico orgánico, especialmente un haluro oxalilo, tal como bromuro o cloruro de oxalilo, la reacción se lleva a cabo en la ausencia o preferiblemente la presencia de un disolvente (preferiblemente polar) o mezcla de disolvente, especialmente en un hidrocarburo halogenado, preferiblemente cloruro de metileno en la ausencia o presencia de una amida ácida, especialmente un amida de ácido di-alquilo alcanoico inferior, tal como dimetilformamida, a temperaturas preferidas de entre -20ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción en cuestión, preferiblemente de -10 a 50ºC.
El hidrocarbilo R_{d} en un compuesto de la fórmula XII es preferiblemente un radical de hidrocarburo saturado, completa o parcialmente insaturado, cíclico (que tiene uno o más, especialmente hasta tres, anillos fusionados), lineal, ramificado o mezcla de lineal cíclico o ramificado cíclico que tiene 24 átomos de carbono, preferiblemente hasta 10 átomos de carbono, especialmente alquilo inferior, y es no sustituido o mono- o poli sustituido, preferiblemente hasta tri sustituido, especialmente por hidroxi, alcoxi inferior fenil alcoxi interior, alcanoiloxi inferior, fenil alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo inferior o haloalquino inferior, tal como trifluorometilo. Se da preferencia a alquilo inferior, especialmente metilo o más especialmente etilo, o alcoxi inferior-alquilo inferior, especialmente metoximetilo preferiblemente, en los compuestos de la fórmula XII y XIII el grupo protector carboxi R_{b} es idéntico al grupo hidrocarbilo R_{d}, especialmente en cada caso alquilo inferior, más especialmente metilo o etilo, alquilo inferior ramificado o alcoxi inferior-alquilo inferior, especialmente metoximetilo.
La preparación de un compuesto de la fórmula XI se efectúa preferiblemente con la remoción del radical hidrocarbilo R_{d} en la presencia de un catalizador enantioselectivo, especialmente un biocatalizador.
Como biocatalizadores para la hidrólisis existen células adecuadas o células rotas con las enzimas mencionadas adelante, especialmente enzimas tal como, preferiblemente esterasas, lipasas y proteasas (peptidasas o amidasas, ver U.T. Bornscheuer and R.T. Kazlauskas, in: Hydrolases in Organic Sinthesis, Wiley-VCH, 1999, paginas 65-195, ISBN 3-527-30104-6). Los representantes comunes de estas clases de enzimas son especialmente esterasas animales (por ejemplo esterasa de hígado de cerdo = PLE, esterasa de páncreas de cerdo = PPL), esterasas de microorganismos u hongos (esterasa B. subtilis, esterasa Pichia esterasas de levadura, esterasas Rhizopus sp. (RML, ROL), esterasas penicillium sp, G. candidum (GCL), H. lanuginosa (HLL), Candida sp. (CAL-A, CAL-B, CCL), Aspergillus sp. (ANL), Pseudomonas sp. (PCL, PFL) y similares). Y también proteasas, por ejemplo subtilisina, termitasa, quimotripsina, termolisina, papaina, aminoacilasas, amidasas de penicilina, tripsina o similares, solo por mencionar unas pocas. La persona experta en la técnica estará familiarizada con enzimas adecuadas adicionales, y las enzimas que se pueden utilizar no están limitadas a aquellas mencionadas en la anterior lista. Tales enzimas se pueden obtener en la forma de aislados crudos y/o en forma purificada de fuentes naturales y/o a partir de microorganismo recombinantes por medio de procedimientos de clonación modernos a través de sobreexpresión, amplificación o similares. Las enzimas disponibles comercialmente son especialmente preferidas. Las enzimas pueden estar presentes como tal o inmovilizadas o absorbidas sobre portadores, por ejemplo sobre gel de sílice, kieselguhr, tal como Celite®, Eupergit® (Röhm & Haas, Darmstadt, Alemania) o similares, o utilizada en la forma de "CLECs" (enzima reticulada), tal como están disponibles de ALTUS BIOLOGICS, el alcance para uso se extiende más allá de la lista dada, como sabrá la persona experta en la técnica (ver U.T. Bornscheuer and R.T. Kazlauskas, in: Hydrolases in Organic Sinthesis, Wiley-_VCH, 1999, paginas 61-64, ISBN 3-527-30104-6; K. Faber in: Biotransformation in Organic Chemistry, Springer 1997, Tercera Edición, paginas 345-357, ISBN 3-540-61688-8; H.J. Rehm, G. Reed in: Biotechnology, VCH 1998, Segunda Edición, paginas 407-411). Las enzimas se pueden utilizar en disolventes orgánicos puros, por ejemplo hidrocarburos líquidos, tal como hexano, tolueno o benceno, éteres líquidos, tal como dietiléter, terc-butil metiléter o tetrahidrofurano, hidrocarburos líquidos halogenados, tal como cloruro de metileno, agua o soluciones de amortiguador acuosas, en mezcla de aquellos disolventes, por ejemplo mezclas de uno o más de los mismos con agua o soluciones de amortiguador acuosas. La solución acuosa se amortiguador preferiblemente pH 5-9, es posible utilizar sistemas de amortiguador habituales (ver por ejemplo K. Faber in: Biotransformation in Organic Chemistry, Springer 1997, Third Edition, p. 305; or U.T. Bornscheuer and R.T. Kazlauskas, in: Hydrolases in Organic Sinthesis, Wiley-VCH, 1999, paginas 61-65). El pH se mantiene preferiblemente sustancialmente constante durante la reacción. Más adecuado para este propósito es un titulador automático que tiene una solución ácido o básica estandarizada, o titulación manual. La temperatura de reacción esta preferiblemente en el rango de 10 a 50ºC, especialmente de 25 a 40ºC. La cantidad de biocatalizar utilizada en las concentraciones de los reactivos puede ser dependiente del sustrato o las condiciones de reacción (temperatura, disolvente.) seleccionadas en cada caso, como lo sabrá el experto en la técnica. Se utilizan preferiblemente enzimas disponibles comercialmente (por ejemplo de Fluka, Sigma, Novo. Nordisk, Amano, Roche y similares) o aquellas listadas en la bibliografía actual (ver por ejemplo H.-J. Rehm, G. Reed in: Biotechnology, VCH 1998, 2nd Edición, paginas 40-42). Se prefiere especialmente para la preparación de compuestos en enantioméricamente puros la alta-quimotripsina en amortiguador de fosfato, especialmente en pH 7.0.
La preparación de una amida de la fórmula I* a partir de un compuesto de la fórmula I se lleva a cabo bajo condiciones habituales para la introducción de amoniaco o amina y, cuando aplica, grupos protectores amida. Por ejemplo, para la introducción de la reacción -NH2 (R* = R** = H) con amoniaco se lleva a cabo, preferiblemente en un disolvente adecuado, tal como un éter, por ejemplo un di-alquileter inferior, tal como terc-butil metiléter, a temperaturas preferidas de entre -20 a 30ºC, por ejemplo a 0ºC. Para introducción de radicales alquilo sustituidos (especialmente R* = R** = benzilo), se lleva a cabo la reacción con la amina correspondiente (por ejemplo dibenzilamina) en la presencia de una base de nitrógeno terciaria, tal como trialquilamina inferior o piridina, dimetilaminopiridina o similares en un disolvente adecuado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno, a temperaturas preferidas de entre -20 a 30ºC, especialmente aproximadamente 0ºC.
La introducción de los grupos protectores en los compuestos en la fórmula XVI se lleva a cabo, si es necesario, de acuerdo con los métodos estándar, especialmente como se describe en los métodos de trabajo estándar.
La deshidratación de un compuesto de la of formula I* en donde R* y R** cada uno es hidrógeno, R_{b}' es un grupo protector carboxi y R_{c}' es un grupo protector hidroxi se llevan a cabo en la presencia de agentes de deshidratación adecuados, tal como óxido fosforoso (V) o cloruro de fosforilo a temperaturas elevadas o con cloruro cianúrico en un disolvente aprótico, especialmente un éter, tal como alcano inferior-alquiléter inferior, por ejemplo terc-butil metiléter, y/o o una amida ácida, especialmente una N, N-di-alquilo inferior-alcanolidamidas inferior, tal como dimetilformamida, a temperaturas preferidas de entre 10ºC a la temperatura de reflujo, por ejemplo de 20 a 30ºC.
La reducción y remoción de los grupos protectores a partir de un compuesto amida de la fórmula XVI para la conversión de un compuesto de la fórmula VI se lleva a cabo bajo condiciones estándar utilizando agentes de reducción adecuados, tal como agentes de hidrogenación o de hidrógeno; por ejemplo mediante tratamiento inicial con un hidruro, tal como borano, en un disolvente habitual, especialmente en disolvente que estabiliza el agente de reducción, tal como un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, a temperaturas preferidas de entre 0 a 60ºC, especialmente de 30 a 50ºC, y la posterior hidrogenación en la presencia de un catalizador de metal de transición, especialmente un catalizador de metal noble tal como platino o paladio, en cada caso unido preferiblemente a un portador, especialmente carbono, en un disolvente adecuado, preferiblemente un alcohol, tal como etanol, especialmente bajo presión normal o presión de hidrógeno elevada, por ejemplo de entre 1 a 30 bar (especialmente para R* y R** = cada benzilo).
A menos que se indique otra cosa, el halógeno es preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo, el más preferido es cloro.
Donde quiera que se mencionen los disolventes también es posible, cuando sea conveniente y posible, utilizar mezclas de dos o más de los disolventes mencionados. El experto en la técnica sabrá que para ciertas reacciones tal como disolventes o mezclas de disolventes se pueden utilizar de forma anhidra (absoluta) y que, si es necesario, también deben tener secas las superficies y los recipientes de reacción utilizados.
Cuando es necesario, dichas reacciones se llevan a cabo en la ausencia de oxígeno, y frecuentemente también en la ausencia de dióxido de carbono y/o humedad atmosférica, por ejemplo bajo gas protector, tal como argón o nitrógeno.
Cuando es posible, también se pueden utilizar los compuestos de partida y los compuestos intermedios en la forma de sales, obtenidas en la forma de sales o convertidas en sales de acuerdo con los procesos habituales, por ejemplo en el caso de los compuestos carboxi en las sales del metal correspondientes, tal como sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio, o sales de metales alcalinotérreos, tal como sales de calcio, o sales con bases de nitrógeno tal como amonio, trialquiloamonio inferior, sales de piridino o similares. Cuando es posible la formación de sal, cualquier referencia a cualquiera de los compuestos se debe entender que también incluye las sales correspondientes.
En adición a los disolventes ya mencionados, también es posible utilizar otros disolventes adecuados, cuando es conveniente y posible para la reacción en cuestión. Tales disolventes se pueden seleccionar, por ejemplo, de la siguiente lista: agua, ésteres, por ejemplo alquil inferior-alcanoatos inferiores, tal como dietil acetato, éteres, por ejemplo éteres alifáticos, tal como dietiléter, o éteres cíclicos, tal como dioxano o tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tal como benceno o tolueno, alcoholes, tal como metanol, etanol o 1- o 2-propanol, nitrilos, tal como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tal como diclorometano, cloroformo o cloruro de etileno, amidas ácidas, tal como dimetilformamida, bases, por ejemplo base de nitrógeno heterocíclicas, tal piridina, ácidos carboxílicos, tal como ácidos alcano carboxílicos inferiores, por ejemplo ácido acético, anhídridos de ácidos carboxílicos, por ejemplo anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético y de carburos cíclicos, lineales o ramificados, tal como ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de tales disolventes u otros disolventes, por ejemplo soluciones acuosas. Tales disolventes y mezclas de disolventes también se pueden utilizar en el trabajo, por ejemplo por cromatografía o partición. Cualquier mención de disolventes o diluyentes se debe entender que también influyen mezclas de tales disolventes o efluentes.
Los otros compuestos, especialmente de la fórmula XX, se conocen y se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos per se y/o están disponibles comercialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas de la invención
Aspectos preferidos de la invención se pueden encontrar en las reivindicaciones, que se incorporan aquí como referencia.
Los radicales en los compuestos de las formulas de la presente invención tienen los significados dados antes y después (especialmente los significados específicos mencionados para ciertas variantes de reacción o métodos), y las condiciones de reacción son en cada caso como se define aquí, preferiblemente como las condiciones de reacción preferidas:
Se da preferencia a un proceso para la preparación de derivados de estatina que comprenden la preparación de un compuesto de fórmula I, como se define aquí, a partir de un compuesto de fórmula XI, preferiblemente tal como un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I; el compuesto de fórmula XI a su vez se prepara preferiblemente a partir de un compuesto de fórmula XII que, a su vez, se prepara preferiblemente de un compuesto de la fórmula XIII.
Se da preferencia a un proceso para la preparación de derivados de estatina, especialmente de la fórmula VI, que comprenden inicialmente la conversión del compuesto de la fórmula en un compuesto de la fórmula I*; luego preferiblemente la reacción de la misma con un compuesto de la fórmula XX para formar un compuesto de la fórmula XV; luego preferiblemente su conversión en un compuesto de la fórmula XVI; y finalmente preferiblemente la reducción del último para formar un compuesto de la fórmula VI.
En todas las realizaciones preferidas, si es necesario una o más o todos los grupos protectores presentes se remueven o uno o más o todos los grupos funcionales que no participan en una reacción, o que interferirían con la reacción, se convierten en grupos protegidos por la introducción de grupos protectores adecuados (especialmente grupos protectores hidroxi y/o grupos protectores carboxi); y, cuando los grupos formadores de sales están presentes y la reacción en cuestión no se deteriora, los compuestos de la presente invención también pueden estar en forma de
sal.
Una realización adicional de la presente invención se relaciona con el uso de compuestos de procesos de cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un compuesto de la fórmula VI.
Adicionalmente la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula VI para la preparación de Atorvastatin®. Atorvastatin® está disponible comercialmente, tal como de Warner-Lambert/Gödecke-Parke Davies/Pfizer.
De los compuestos, la invención se relaciona especialmente con un compuesto de la fórmula XVI.
Se da preferencia de los compuestos 1d, 1e, 11a, 11b, 110, 12a, 13a, 13b y Bb mencionado en los ejemplos, especialmente cada compuesto individual.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para ilustra la invención pero no limitan su alcance.
\vskip1.000000\baselineskip
Abreviaturas utilizadas;
Celite Celite®, auxiliar de filtración basado en kieselguhr, marca registrada de Celite Corp., EEUU
TLC cromatografía de capa delgada
DMF dimetilformamida
Eq. Equivalente
h hora
Base Hünig N-etildiisopropilamina
min minuto
RMN espectroscopia resonancia magnética nuclear
PLE esterasa de hígado de cerdo
m.p. punto de fusión (ºC)
THF tetrahidrofurano
torr unidades de presión (mm columna de mercurio); 1 torr corresponde a 0.1333 kPa
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se indique otra cosa, las relaciones de los componentes de las mezclas de efluente, mezclas de disolventes y similares se dan en partes por volumen (v/v).
\newpage
Esquema de Reacción I para los Ejemplos 1 a 4
13 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
a) Precursor de la fórmula Ba en donde R = etilo, A = acetil(ácido dietil-3-acetoxiglutárico):
Se disuelven 54.0 g de ácido dietil-3-hidroxiglutárico (Fluka, Buchs, Suiza) a temperatura ambiente en 26.5 ml de piridina y 27.4 ml de anhídrido acético y la mezcla se agita durante aproximadamente 12 h hasta que todo el material de partida ha reaccionado. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava en sucesión con agua, ácido clorhídrico 1 N, solución de hidrógeno carbonato de sodio saturada y solución de cloruro de sodio saturada. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del disolvente orgánico, 64.3 g de RMN-acetato espectroscópicamente puro, el compuesto del título, permanece: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1.24 (t, 6H); 2.01 (s, 3H); 2.69 (d, 4H); 4.14 (q, 4H); 5.50 (quin., 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Compuesto de la fórmula Ca en donde R = etilo, A = acetil (ácido monoetil-3(R)-acetoxiglutárico):
Se suspenden 160 g de ácido dietil-3-acetoxiglutárico Ba a temperatura ambiente en 570 ml de agua destilada, y se agregan 168 ml de amortiguador de fosfato 0.1 M (pH 7). Después de la adición de 2.7 g de \alpha-quimiotripsina (Sigma, Sigma Chemie, Buchs, Suiza), la mezcla se agita vigorosamente y se mantiene a pH 7.8 utilizando un medidor de pH y estadística de pH (Metrohm) y solución de hidróxido de sodio 0.5 N. Cuando se ha consumido la cantidad teórica de solución de hidróxido (1.3 litros), la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se ajusta a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado (HCl conc.) y luego se extrae con acetato de etilo. Cualquier turbidez de la fase orgánica se puede remover mediante filtración sobre Celita. Después de la evaporación de la fase orgánica, 131 g (97%) de semi-éster Ca permanece: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1.25 (t, 3H); 2.03 (s, 3H); 2.71 (d, 2H); 2.77 (d, 2H); 4.14 (q, 2H); 5.50 (quin., 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Determinación del exceso enantiomérico (ee) del monoácido Ca por medio de la amida Da (R = etilo, A = acetilo):
Se hacen reaccionar 150 mg del monoácido Ca de acuerdo con los métodos habituales del acoplamiento de péptido con 341 mg de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris(dimetilamino)fosfonio, 246 mg de base Hünig y 93 \mul de R-feniletilamina (Fluka, Buchs, Suiza) en 1.5 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de extracción habitual, se obtienen 188 mg de amida Da. La espectroscopia RMN indica una proporción diastereoisomérica de 99:1 sobre la base de la diferencia del cambio entre los acetatos diastereoisoméricos y de acuerdo con lo anterior una proporción de R a S de 99:1. Análisis HPLC (columna: Chiracel OJ 25 cm x 0.46 cm (Daicel Chemical Industries, Ltd., JP), n-hexano:etanol = 95:5, velocidad de flujo 1.2 ml/min, detección UV en 210 nm) confirma la proporción de R a S como 98.8: 1.2. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1.15 (t, 3H); 1.35 (d, 3H); 1.85 y 1.87 (2 x s, total 3H, proporción como 99:1); 2.47 (m, 2H); 2.55 (dd, 1H); 2.65 (d, 1H); 4.01 (amplio q, 1H); 5.00 (quint., 1H); 5.38 (m, 1H); 6.51 (amplio d, NH); 7.20 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
a) Precursor de la fórmula Bb en donde R = etilo, A = metoxiacetil (ácido dietil-3-metoxiacetoxiglutárico):
Se disuelven 50.0 g de ácido dietil-3-hidroxiglutárico (Fluka, Buchs, Suiza) a 0ºC en 80 ml de diclorometano; 20.6 ml de piridina y se agregan 22.9 ml de cloruro de metoxiametilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 h hasta que todo el material de partida ha reaccionado. La mezcla se lava en sucesión con agua, ácido clorhídrico 1 N, solución de hidrógeno carbonato de sodio saturada y solución de cloruro de sodio saturada. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del disolvente orgánico, un jarabe amarillo oscuro se obtiene el cual se filtra sobre una pequeña cantidad de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo (2:1). Después de la evaporación del disolvente, se obtienen 65.0 g de metoxiacetato espectroscópicamente puro RMN Bb: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1.20 (t, 3H); 2.65 (d, 4H); 3.35 (s, 3H); 3.90 (s, 2H); 4.04 (q, 4H); 5.55 (quin., 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Compuesto de la fórmula Cb en donde R = etilo, A = metoxiacetil (ácido monoetil-3(R)-metoxiacetoxigluárico):
Se suspenden 40.0 g de ácido dietil-3-metoxiacetoxiglutárico Bb a temperatura ambiente en 150 ml de agua destilada, y se agregan 43 ml de amortiguador de fosfato 0.1 M (pH 7). Después de la adición de 0.4 g de \alpha-quimiotripsina (Sigma; Sigma Chemie, Buchs, Suiza), la mezcla se agita vigorosamente y se mantiene a pH 7.8 utilizando un medidor de pH y estadísticas de pH (Metrohm) y solución de hidróxido de sodio 0.5 N. Después de 18 h, se agrega 0.1 g adicional de quimiotripsina y se continua agitando hasta que se ha consumido la cantidad teórica de la solución de hidróxido. La mezcla luego se extrae con acetato de etilo (4 x). La fase acuosa se ajusta a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado (HCl conc.) y luego se extrae con acetato de etilo. Cualquier turbidez de la fase orgánica se puede remover mediante filtración sobre Celite. Después de la evaporación de la fase orgánica, 24.8 g de semi-ester Cb permanece: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1.24 (t, 3H); 2.74 (d, 2H); 2.75 (d, 2H); 3.42 (s, 3H); 3.99 (s, 2H); 4.14 (q, 2H); 5.59
(quin., 1H).
Alternativamente, también se puede utilizar ventajosamente la quimiotripsina inmovilizada. Ésta se puede soportar en gel de sílice (Sigma S0507, malla 230-400, diámetro de poro promedio 0.6 nm; Sigma Chemie, Buchs, Suiza) mediante métodos habituales sin pérdida de actividad, se remueve fácilmente y luego se utiliza repetidamente.
\vskip1.000000\baselineskip
c) Determinación del exceso enantiomérico (ee del monoácido Cb por medio de benzamida Db (R = etilo, A = metoxiacetilo):
Se hacen reaccionar 200 mg del monoácido Cb mediante métodos habituales del acoplamiento de péptido con 392 mg de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris(dimetilamino)fosfonio, 290 \mul de base Hünig y 88 \mul de bencilamina (Fluka, Buchs, Suiza) en 2.0 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de extracción habitual, se obtienen 178 mg de amida Db. Análisis HPLC (Chiracel OD 25 cm x 0.46 cm (Daicel Chemical Industries, Ltd., JP), n-hexano:etanol = 9:1, velocidad de flujo 1 ml/min, detección UV en 210 nm) produce una proporción de R a S de 98.6: 1.4. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1.22 (t, I = 7.0, 3H); 2.62 (d, I = 6.5, 2H); 2.75 (dd, I = 15.8, 5.3, 2H); 3.35 (s, 3H); 3.91 (s, 2H); 4.10 (q, I = 7.0, 2H); 4.38 (d, I = 5.9, 2H); 5.56-5.65 (m, 1H); 6.31 (t, br, NH); 7.21-7.33 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
d) Purificación del compuesto Cb en donde R = etilo, A = metoxiacetil (ácido monoetil-3(R)-metoxiacetoxiglutárico):
Se disuelven 500 g de monoácido Cb en 2 litros de terc-butil metil éter y se calientan a ebullición. Se agregan 400 ml (1 eq.) de diciclohexilamina disuelta en 2 litros de terc-butil metil éter en forma de gota en el curso de 10 min, seguido por 4 litros de n-hexano. Si la cristalización no inicia espontáneamente, se lleva a cabo la siembra, seguida por enfriamiento a -10ºC. Los cristales resultantes se filtran con succión y se secan in vacuo a 70ºC. Rendimiento: 694 g, 80% de cristales blancos, p.f. = 111ºC. Se disuelven 3 g de la sal resultante en 20 ml de agua, se agrega NaCl a la solución y se agrega 1 eq. de ácido clorhídrico 3 N. El clorhidrato de diciclohexilamina precipitada se filtra con succión y el filtrado claro se extrae repetidamente con terc-butil metil éter. Después de secado y remoción del disolvente, se obtienen 1.6 g, 92%, de monoácido Cb; ee \geq 99.5%, se determina por vía de la benzamida análogamente a c).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
a) Precursor de la fórmula Bc en donde R = etilo, A = metoximetilo (ácido dietil-3-metoximetoxiglutárico):
Se disuelven 97.2 g de ácido dietil-3-hidroxiglutárico A (Fluka) a 0ºC junto con 210 ml de formaldehído dimetilacetal en 350 ml de diclorometano, y se agregan 61.3 g de pentóxido de fósforo en porciones. La mezcla se agita vigorosamente durante la noche, la temperatura de la mezcla se eleva a temperatura ambiente. Cuando la conversión se completa (monitoreo TLC), la mezcla se decanta, se diluye cloruro de metileno y se lava en sucesión con 2 x solución de hidrógeno carbonato de sodio saturada y solución de cloruro de sodio saturada. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del disolvente, se obtiene un fluido incoloro el cual se destila a 98-101ºC/0.17 torr. Se obtienen 104.8 g (89%) de un fluido incoloro, el compuesto del título: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1.15 (t, 3H); 2.53 (m, 4H); 3.24 (s, 3H); 4.05 (q, 4H); 4.30 (quin., 1H); 4.58 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Compuesto de la fórmula Cc en donde R = etilo, A = metoximetilo (ácido monoetil-3(R)-metoximetoxiglutárico):
Se suspenden 7.4 g de ácido dietil-3-metoximetoxiglutárico Bc a temperatura ambiente en 100 ml de agua destilada, y se agregan 20 ml de amortiguador de fosfato 0.1 M (pH 7). Después de la adición de 1.0 g de quimiotripsina, la mezcla se agita vigorosamente y se mantiene a pH 7.8 utilizando un medidor de pH y estadísticas de pH (Metrohm) y solución de hidrógeno carbonato de sodio 0.5 N.
Cuando la cantidad teórica de la solución de carbonato se ha consumido, la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se ajusta a pH 3 - 3.5 con ácido clorhídrico 0.5 N y luego se extrae con acetato de etilo. Cualquier turbidez de la fase orgánica se puede remover mediante filtración sobre Celite. Después de lavado de la fase orgánica con solución de cloruro de sodio saturada y evaporación de la fase orgánica, 5.4 g (82%) de monoácido espectroscópicamente limpio, el compuesto del título, permanece: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1.24 (t, 3H); 2.69 (m, 4H); 3.34 (s, 3H); 4.13 (q, 2H); 4.38 (quin., 1H); 4.68 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Determinación del exceso enantiomérico (ee) del monoácido Cc por medio de la amida con bencilamina:
Se hacen reaccionar 400 mg del monoácido mediante métodos habituales para acoplamiento de péptido con 760 mg de hexafluorofosfato de (benzotriazolil-1-iloxi)-tris(dimetilamino)fosfonio, 215 \mul de base Hünig y 0.70 ml de bencilamina (Fluka) en 2.0 ml de DMF de 0ºC a temperatura ambiente. Después de extracción habitual, se obtienen 567 mg de amida. El análisis HPLC (Chiralcel OD, 25 x 0.46 cm, n-hexano:etanol = 98:2, 1 ml/min) confirma una proporción de R a S de más de 98:2. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1.19 (t, 3H), 2.48 (dd, 2H); 2.56 (dd, 1H); 3.24 (s, 2H); 4.06 (amplio q, 1H); 4.34 (m, 3H); 4.59 (m, 2H); 7.00 (amplio s, NH); 7.20 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 4
a) Precursor de la fórmula Bd en donde R = etilo, A = 2-metoxietoximetilo (ácido dietil-3-(2-metoxietil)-oximetoxiglutárico:
A 0ºC, se introducen 11.23 g de ácido dietil-3-hidroxiglutárico A (Fluka) junto con 11.8 ml de diisopropiletilamina en 40 ml de diclorometano, y se agregan 8.6 g de cloruro de 2-metoxietoximetilo (Fluka). La mezcla se agita vigorosamente durante la noche, la temperatura de la mezcla se eleva a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con cloruro de metileno y se lava en sucesión con 2 x ácido clorhídrico 1 N, 2 x solución de hidrógeno carbonato de sodio saturada y solución de cloruro de sodio saturada. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del disolvente, se obtiene un líquido incoloro, 15.91 g (99%), el compuesto del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1.20 (t, 3H); 2.59 (m, 4H); 3.32 (s, 3H); 3.49 (m, 2H); 3.63 (m, 2H); 4.09 (q, 4H); 4.36 (quin., 1H); 4.73 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Compuesto de la fórmula Cd en donde R = etilo, A = 2-metoxietoximetilo (ácido monoetil-3(R)-(2-metoxietil)-oximetoxiglutárico):
Se suspenden 7.4 g de ácido dietil-3-(2-metoxietil)-oximetoxiglutárico Bd a temperatura ambiente en 30 ml de agua destilada, y se agregan 3.3 ml de amortiguador de fosfato 0.1 M (pH 7). Después de la adición de 0.1 g de quimiotripsina, la mezcla se agita vigorosamente y se mantiene a pH 7.8 utilizando un medidor de pH y estadísticas de pH (Metrohm) y solución de hidróxido de sodio 0.5 N. Cuando la cantidad teórica de solución de hidróxido se ha consumido, la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se ajusta a pH 3 - 3.5 con ácido clorhídrico 0.5 N y luego se extrae con acetato de etilo. Cualquier turbidez de la fase orgánica se puede remover mediante filtración sobre Celite. Después de lavado de la fase orgánica con solución de cloruro de sodio saturada y evaporación de la fase orgánica, 1.44 g (79%) de monoácido espectroscópicamente limpio, el compuesto del título, permanece: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1.25 (t, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.67 (m, 4H); 3.38 (s, 3H); 3.55 (m, 2H); 3.69 (m, 2H); 4.12 (q, 4H); 4.41 (quin., 1H); 4.79 (q, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Determinación del exceso enantiomérico (ee) del monoácido Cc por medio de la amida Dc ((R = etilo, A = 2-metoxietoximetilo):
Se hacen reaccionar 380 mg del monoácido Cd de acuerdo con métodos habituales para acoplamiento de péptido con 682 mg de hexafluorofosfato de (benzotriazolil-1-iloxi)-tris(dimetilamino)fosfonio, 493 \mul de base Hünig y 185 \mul de R-feniletilamina (Fluka) en 3.0 ml de DMF de 0ºC a temperatura ambiente. Después de extracción habitual, se obtienen 403 mg de amida. La espectroscopia RMN indica una proporción diastereomérica de más de 95:5 sobre la base de la diferencia del cambio entre los dos grupos metoxi en los diastereoisómeros. Análisis HPLC (Chiralcel OD, 25 x 0.46 cm, n-hexano:etanol = 95:5, 1 ml/min) confirma la proporción de R a S as 98:2. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1.22 (t, 3H), 1.45 (d, 3H); 2.48 (m, 2H); 2.62 (m, 2H); 3.30 (s, ca. 5%); 3.38 (s, 95%); 3.50 (m, 4H); 4.12 (1, 1H); 4.34 (quint., 1H); 4.79 (q, 2H); 5.11 (quint., 1H); 6.54 (amplio d, NH), 7.34 (m, 5H).
Esquema de reacción II para los Ejemplos 5 y 7 (los radicales que se definen en los Ejemplos)
14
Ejemplo 5
Semihaluros de ácido glutárico de la fórmula 1
a) Monoetil éster de cloruro de ácido (3R)-acetoxi-glutárico 1a (R = etilo, X = Cl, R' = acetilo):
Se disuelven 30.0 g de monoetil éster de ácido (3R)-acetoxiglutárico (Ca) en 60 ml de diclorometano seco al que luego se agregan 20 gotas de DMF seco, y a 0 - 5ºC la solución se trata lentamente con 21.9 g de cloruro de oxalilo. La mezcla luego se agita durante aproximadamente 30 min. a 0ºC y luego durante 1.5 h adicionales a temperatura ambiente hasta que no se observa más evolución del gas. Después de la evaporación del disolvente, 32.6 g de cloruro de ácido espectroscópicamente puro-RMN 1a permanece. (Se puede obtener el producto incoloro después de destilación molecular). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1.25 (t, 3H); 2.04 (s, 3H); 2.66 (dd, 1H); 2.70 (dd, 1H); 3.30 (dd, 1H); 3.34 (dd, 1H); 4.16 (q, 2H); 5.47 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Monoetil éster bromuro de ácido (3R)-acetoxiglutárico 1b (R = etilo, X = Br, R' = acetilo):
Se disuelven 5.0 g de monoetil éster de ácido (3R)-acetoxiglutárico (Ca) en 18 ml de diclorometano seco al que se ha agregado una gota de DMF seco, y a 0 - 5ºC la solución se trata lentamente con 6.7 g de bromuro de oxalilo. La mezcla luego se agita durante aproximadamente 30 min. a 0ºC y luego durante unas 2 h adicionales a temperatura ambiente hasta que no se observa más evolución del gas. Después de la evaporación del disolvente, 6.6 g (98%) de bromuro de ácido espectroscópicamente puro 1b permanece: ^{1}HRMN (CDCl_{3}): 1.21 (t, 3H); 2.00 (s, 3H); 2.62 (dd, 1H); 3.39 (dd, 1H); 3.42 (dd, 1H); 4.11 (q, 2H); 5.41 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Monoetil éster de cloruro de ácido (3R)-metoxiacetoxiglutárico 1c (R = etilo, X = Cl, R' = metoxiacetilo):
Se disuelven 21.0 g de ácido monoetil-3(R)-metoxiacetoxiglutárico Cb en 100 ml de diclorometano seco al que se ha agregado 40 \mul de DMF seco, y a 0 - 5ºC la solución se trata lentamente con 13.9 g de cloruro de oxalilo. La mezcla luego se agita durante aproximadamente 4 h, la temperatura de la mezcla se eleva a temperatura ambiente. La mezcla luego se diluye con acetato de etilo y se extrae 3 x con agua-hielo, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del disolvente, 20.9 g de cloruro de ácido espectroscópicamente puro-RMN 1c permanece: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1.20 (t, 3H); 2.04 (s, 3H); 2.67 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.95 (s, 2H); 4.09 (q, 2H); 5.52 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
d) Monoetil éster de cloruro de ácido (3R)-metoximetoxiglutárico Id (R = etilo, X = Cl. R'= metoximetilo):
Se disuelve 0.40 g del monoácido Cc en 2 ml de diclorometano seco al que se agregan 3 gotas de DMF seco, y a
0 - 5ºC la solución se trata lentamente con 0.18 ml de cloruro de oxalilo hasta que no se observa más evolución del gas. Después de la evaporación del disolvente, 0.43 g de cloruro de ácido Id permanece: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1.25 (t, 3H); 2.67 (m, 4H); 3.69 (s, 3H); 4.13 (q, 2H); 5.53 (q, 1H); 5.54 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
e) Monoetil éster de cloruro de ácido (3R)-(2-metoxietil)-oximetoxiglutárico Ie (R = etilo, X = Cl, R' = 2-metoxietiloximetilo):
Se disuelve 0.53 g del monoácido Cd en 2 ml de diclorometano seco al que se han agregado 2 gotas de DMF seco, y a 0 - 5ºC la solución se trata lentamente con 0.21 ml de cloruro de oxalilo hasta que no se observa más evolución del gas. Después de la evaporación del disolvente, 0.54 g de cloruro de ácido 1e permanece: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1.21 (t, 3H); 2.55 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 3.24 (m, 2H); 3.34 (s, 3H); 3.50 (m, 2H); 3.65 (m, 2H); 4.10 (q, 2H); 4.38 (quint., 1H); 4.74 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Preparación de compuestos 11, 12, 13 y 5'
(i) (f) Preparación de 11a (R = etilo, R'= acetilo, R* = H, R** = H)
Se disuelven 50 g de monocluoruro de monometil éster de ácido (3R)-acetoxiglutárico 1a en 500 ml de terc-butil metil éter y a 0ºC se trata con gas de amoniaco hasta que ha cesado la absorción de amoniaco. El cloruro de amonio precipitado se filtra. Después de la evaporación del disolvente, 44.5 g (97%) de amida espectroscópicamente pura-RMN 11a permanece: ^{1}HRMN (CDCl_{3}): 1.24 (t, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.60 (dd, 2H); 2.72 (m, 2H); 4.13 (q, 2H); 5.47 (m, 1H); 5.95 (s, br, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) (f) Preparación de 11b (R = etilo R = acetilo, R* = bencilo, R** = bencilo)
A 0ºC, se agrega lentamente en forma de gota una mezcla de 41.7 g de dibencilamina y 21.4 g de trietilamina a 50 g de monocloruro de monoetil éster de ácido (3R)-acetoxiglutárico 1a en 250 ml de cloruro de metileno y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante unas 2 h adicionales. La mezcla de reacción luego se lava con 100 ml de HCl 0.1 N y 2 x 100 ml de agua y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del disolvente, 79.8 g (95%) de dibencilamida 2 espectroscópicamente pura-RMN b permanece: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):1.24 (t, 3H); 1.99 (s, 3H); 2.72 (m, 2H), 2.90 (m, 2H); 4.13 (qq, 2H); 4.48 (q, 2H); 4.55 (q, 2H), 5.63 (m, 1H), 7.25 (m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) (f) Preparación de 11c (R = etilo, R = H, R* = bencilo, R** = bencilo)
Se agitan 60 g de mono(N,N-dibencil)amida de monoetil éster de ácido (3R)-acetoxiglutárico 11b en 600 ml de HCl etanólico 2M a temperatura ambiente durante 12 h. Después de la evaporación del disolvente, 53.1 g (99%) de dibencilamida espectroscópicamente pura-RMN 11c permanece: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1.24 (t, 3H); 2.60 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 4.10 (q, 2H); 4.43 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 7.25 (m, 10 H).
\newpage
(ix) (k) Preparación de 5'a (Ra = terc-butilo, R' y R'' juntos = isopropilideno)
Partiendo de 13, la amina 5'a se prepara mediante reducción con hidrógeno en la presencia de amoniaco y un catalizador de níquel Raney dopado con molibdeno en metanol (ver Baumann, K. L., et al., Tetrahedron Lett. 33(17), 2283-2284 (1992)).
\vskip1.000000\baselineskip
(x) (g) Preparación de 12a (Ra = terc-butilo, R' = H, R* = bencilo, R** = bencilo)
A 20ºC, se agregan lentamente 500 ml de butilitio (1.6 M en hexano) a 86.0 g de diisopropilamina en 200 ml de THF y la mezcla de reacción se agita durante unos 10 min adicionales. Luego se agrega lentamente 92.8 g de acetato de terc-butilo y se continúa la agitación durante una hora adicional a -20ºC. Luego se agrega lentamente una solución de 71 g de 11c en 150 ml de THF y la mezcla de reacción se agita durante unas 2 h adicionales a -20ºC, luego se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita durante unas 2 h adicionales. Luego se agregan lentamente 500 ml de ácido clorhídrico 4N y las fases se separan. La fase orgánica se lava con 2 x 250 ml de solución de cloruro de sodio saturada y se seca sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del disolvente, 85 g de dibencilamina cruda 12a permanece: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):1.46 (d,d, 9H); 2.55 (m, 2H); 3.39 (s, 2H); 4.42 (s, 2H); 4.54 (m, 1H); 4.58 (s, 2H); 7.25 (m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
(xi) (h) Preparación del compuesto 13a (Ra = terc-butilo, R' = H, R'' = H, R* = bencilo, R** = bencilo)
A -40ºC, se agrega lentamente una solución de 18.6 g de 12a en 50 ml de THF a una mezcla de 130 ml de THF, 70 ml de metanol y 70 ml de trietilborano (1 M en THF) y la mezcla de reacción se enfría a -70ºC. Se agregan 2.85 g de borohidruro de sodio en 5 porciones y se continúa la agitación a -70ºC durante unos 90 min adicionales. Después de la adición de 85 ml de ácido clorhídrico 1 M, se calienta la masa de reacción a temperatura ambiente. Se agregan 100 ml de acetato de etilo y 10 g de cloruro de sodio y las fases se separan. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y el disolvente se evapora. El residuo es 5 x tomado en 100 ml de metanol y se concentra mediante evaporación. 17.7 g (95%) de sin-dihidroxidibencilamida cruda 13a permanece: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):1.46 (dd, 9H); 1.58 (m, 2H); 2.32 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 4.11 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.35 (m, 2H); 4.51 (q, 2H); 7.25 (m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
(xii) (Conversión de acuerdo con h) Preparación de 13b (Ra =terc-butilo, R' y R'' juntos = isopropilideno, R* = bencilo, R** = bencilo)
Se disuelven 17.0 g de 13a crudo en 50 ml de 2,2-dimetoxipropano. Después de la adición de 0.2 ml de HCl (4M en dioxano), la solución se agita durante 2 h a temperatura ambiente. El lavado se lleva a cabo con 50 ml de solución de hidrógeno carbonato de sodio saturada y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del disolvente, 18.3 g (98%) de acetonida espectroscópicamente pura-RMN 13b permanece: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1.27 (s, 3H); 1.36 (s, 9H); 1.38 (m, 2H); 1.42 (s, 3H); 2.33 (m, 4H); 4.20 (m, 1H); 4.25 (dd, 2H); 4.44 (m, 1H); 4.67 (dd, 2H); 7.25 (m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
(xiii) (i) Preparación del compuesto 5a (Ra = terc-butilo, R' y R'' juntos = isopropilideno)
Se agregan 30 ml de borano en THF (1M) a una solución de 4.7 g de 13b crudo en 20 ml de THF y la agitación se lleva a cabo durante 1 h a temperatura ambiente. La solución luego se calienta a 40ºC y se agita durante unas 4 h adicionales. Se agrega 20 ml de solución de hidrógeno carbonato de sodio saturada a la solución de reacción y la extracción se lleva a cabo con 20 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 2 x 10 ml de agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se toma en 20 ml de etanol y se hidrogena con 5% de paladio sobre carbono a 55ºC/20 bar. Después que se ha filtrado el catalizador y el disolvente se evapora, 1.8 g (67%) de amina cruda 5a permanece. Los datos espectroscópicos corresponden (excepto para el radical butilo R_{a} que difiere) a aquellos de los compuesto 5a.
\vskip1.000000\baselineskip
(xiv) (i) Preparación del compuesto 5 (Ra = terc-butilo, R' y R'' juntos = isopropilideno)
Una solución de 1.52 kg de 13 en 2 lt de diglima se carga en un reactor de 5 l. A esta solución se agrega 246 g de borohidruro de sodio. Se agrega lentamente 0.78 l de cloruro de trimetil sililo durante un periodo de 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con 1 lt hexano. La mezcla de reacción resultante se vierte lentamente en una mezcla de 2 lt de hidrógeno carbonato de sodio y 2 lt de hexano. La mezcla de reacción se calienta a reflujo y se agita durante unas 2-3 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y las 2 fases se separan. La fase de hexano se lava 4 veces con 3 lt de agua y se agita durante 1 hora con 0.1 kg de carbón activo. Después de filtración y evaporación del disolvente 1.3 kg de 5c
15
se obtiene como un aceite amarillo y posteriormente 1.3 kg de 5c se carga en una autoclave de 5 lt con 2.7 lt de metanol y 0.3 lt de agua y se purga con nitrógeno. Se agregan 62.5 g de Pd-C y la autoclave se purga 3 veces con hidrógeno seguido por hidrogenación de la mezcla de reacción a 10 bar a una temperatura de 70ºC durante 3 horas. El catalizador se remueve mediante filtración y el disolvente se remueve in vacuo llevando un residuo nublado. Este residuo se vierte en una suspensión bien agitada de 0.2 kg de gel de sílice en 2.5 lt de heptano. Esta suspensión se filtra después de 30 min y la torta de filtro se lava con heptano. Este procedimiento da 3.3 kg de una solución de heptano amarilla clara, que contiene 460 gr de 5a.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Uso adicional de los compuesto 5 del esquema de Reacción II
Para la preparación de atorvastatina, un compuesto 5 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula 17
16
análogamente a las condiciones descritas en la WO 89/07598 para la reacción entre ese compuesto y un compuesto de la fórmula H_{2}N-CH_{2}CH_{2}-CH(OR_{10})(OR_{11}), en donde R_{10} y R_{11} son alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono o juntos son 1,2-(1-metil)etilideno, 1,2-etilideno o 1,3-propilideno. La remoción posterior de los grupos protectores y, si es necesario la apertura de el anillo lactona produce atorvastatina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Hidrogenación selectiva sin de terc-butil éster de ácido 6-Dibencilcarbamoil-5-hidroxi-3-oxo-hexanoico (uso del compuesto 12 del Esquema de Reacción II)
Se disuelven 950 g de terc-butil éster de ácido 6-Dibencilcarbamoil-5-hidroxi-3-oxo-hexanoico en 3.8 l de metanol y se transfiere en un autoclave de acero de 6.3 l. Se agregan 285 g de Pt/C (5%) humedecido con 200 ml de metanol y 71.25 g de acetato de magnesio y el autoclave se purga tres veces con nitrógeno y tres veces con hidrógeno. la hidrogenación se conduce a 25 bar y 35ºC durante 18 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la presión se libera, se purga con nitrógeno y el catalizador se filtra y se lava con 1 l de metanol. Se destila más del disolvente, el residuo se disuelve en 3 l de acetato de etilo y se lava dos veces con 1 l de agua. La fase orgánica se evapora hasta secado.
Rendimiento: 932 g de 13a aceite amarillo (98%), con una proporción sin/ant de 7.6/1.

Claims (13)

1. Un proceso para la preparación del intermedio de la fórmula VI
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{a}' y R_{c}' son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector hidroxi o juntos son un grupo protector hidroxi puenteado, y R_{b} es un grupo protector carboxi, cuyo proceso comprende la conversión de un compuesto de la fórmula I
18 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es halógeno; un radical de ácido carboxílico o sulfónico orgánico que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, no sustituido o sustituido por 1 a 3 radicales, deleccionados de alcoxi con hasta siete átomos de carbono, halógeno, nitro, alcoxicarbonilo con hasta siete átomos de carbono, fenilo, fenil-alquilo C_{1-7}, feniloxi, alcanoiloxi con hasta siete átomos de carbono, benzoiloxi, di-alquilo C_{1-7}-amino, N-fenil-alquilo C_{1-7}-N-C alquilo C_{1-7}-amino, N,N-di(fenil-alquilo C_{1-7})-amino, carbamoilo, tiocarbamoilo, sulfamoilo y ciano; hidrocarbiloxi activado o hidrocarbiltio activado seleccionado de alquiloxi con hasta siete átomos de carbono, sustituido o no sustituido en la posición 1 mediante carbonilo esterificado, ciano o mediante fenilcarbonilo; ariloxi que tiene de 6 a 12 átomos en el anillo; heterocicliloxi que tiene de 4 a 12 átomos en el anillo y hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno; o -N(CH_{3})-OCH_{3}, R_{a} es hidrógeno o un grupo protector hidroxi y R_{b} es un grupo protector carboxi, en un compuesto de la fórmula I*
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{c}' es hidrógeno o un grupo protector hidroxilo, R_{b}' es hidrógeno o un grupo protector carboxi y R* y R** son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector amida, la conversión del compuesto de la fórmula I* en un compuesto de la fórmula XVI
20 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{a}' y R_{c}' son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector hidroxi, R* y R** son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector amida, y R_{b} es un grupo protector carboxi; la reducción del intermedio de la fórmula XVI, y la remoción del grupo protector R* y R**, si está presente, para proporcionar el intermedio de la fórmula VI; en donde la conversión de compuesto de la fórmula I* en el compuesto de la fórmula XVI comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I*, en donde R_{c}' es hidrógeno y R_{b}', R* y R** son como se define aquí, con un compuesto de la fórmula XX en la presencia de una base fuerte
21
en donde R_{b} es un grupo protector carboxi, para formar un compuesto de la fórmula XV
22 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R* y R** son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I*, R_{c}' es hidrógeno y R_{b} es un grupo protector carboxi; el compuesto (XV) luego se reduce diastereoselectivamente para formar un sin-diol de la fórmula XVI
23
en donde R_{a}' y R_{c}' son hidrógeno; o, después, de introducción posterior de grupos protectores, R_{a}' y R_{c}' son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector hidroxi, con la condición que por lo menos uno de los radicales es tal un grupo protector, o R_{a}' y R_{c}' juntos son un grupo protector hidroxi puenteado; R* y R** son como se define para el compuesto de la fórmula I*, y R_{b} es un grupo protector carboxi.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en el compuesto de la fórmula I el radical de ácido carboxílico o sulfónico orgánico es alcanoilo con hasta siete átomos de carbono, ácido arilcarboxílico o halo-alcanosulfonilo C_{1-7}.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde en el compuesto de la fórmula I el radical de ácido carboxílico o sulfónico orgánico es ácido benzoico, o trifluorometanosulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X en el compuesto de la fórmula I es de la fórmula:
24
en donde R_{a} es hidrógeno o un grupo protector hidroxi y R_{b} es un grupo protector carboxi.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en el compuesto de la fórmula I el grupo funcional hidrocarbiloxi activado o hidrocarbiltio activado se selecciona de alcoxicarbonilmetoxi C_{1-7}, terc-butiltio, N-benzotriazoliloxi, N-succinimidiloxi, piridiloxi o piridiltio.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en el compuesto de la fórmula I el grupo funcional hidrocarbiloxi activado o hidrocarbiltio activado se selecciona de etoxicarbonilmetoxi, cianometoxi, fenaciloxi (Ph-CO-CH_{2}-O), 2-piridiloxi, 2-piridiltio, p-nitrofeniloxi, 2,4-dinitrofeniloxi, pentafluorofeniloxi o 2.4,5-triclorofeniloxi.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde por lo menos uno de los radicales R* y R** es un grupo protector amida.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la reducción diastereoselectiva del compuesto de la fórmula XV se afecta
a)
con una mezcla de trietilborano o metóxido de dietilborano y borohidruro de sodio, o
b)
con hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal homogéneo, o
c)
con hidrógeno en la presencia de un catalizador de platino heterogéneo con una sal de metal alcalino o metal alcalinotérreo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un proceso de la reivindicación 8 en donde el catalizador de metal homogéneo en (b) es un catalizador de rutenio.
10. Un proceso de la reivindicación 8 en donde la sal de metal alcalinotérreo es una sal de magnesio.
11. Un proceso de la reivindicación 10 en donde la sal de magnesio es acetato de magnesio.
12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que incluye adicionalmente las etapas de convertir el compuesto de la fórmula VI en atorvastatina.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de la fórmula XVI
25
en donde R_{a}' y R_{c}' son cada uno independientemente del otro hidrógeno o un grupo protector hidroxi, o R_{a}' y R_{c}' juntos son un grupo protector hidroxi puenteado; R* y R** son hidrógeno o fenil-alquilo C_{1-7}; y R_{b} es un grupo protector carboxi.
ES02764615T 2001-07-06 2002-07-02 Procesos para la preparacion de derivados de acido 7-amino sin 3,5-diodroxi heptanoico, intermedios de los mismos y metodos para su preparacion. Expired - Lifetime ES2340260T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01810670 2001-07-06
EP01810670 2001-07-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2340260T3 true ES2340260T3 (es) 2010-06-01

Family

ID=8184014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02764615T Expired - Lifetime ES2340260T3 (es) 2001-07-06 2002-07-02 Procesos para la preparacion de derivados de acido 7-amino sin 3,5-diodroxi heptanoico, intermedios de los mismos y metodos para su preparacion.

Country Status (17)

Country Link
US (3) US7420078B2 (es)
EP (2) EP2161250A1 (es)
JP (1) JP2004533479A (es)
KR (2) KR20040017278A (es)
CN (2) CN101880227A (es)
AR (3) AR034735A1 (es)
AU (1) AU2002354701B2 (es)
BR (1) BR0210842A (es)
CA (1) CA2448917A1 (es)
CZ (1) CZ2004150A3 (es)
ES (1) ES2340260T3 (es)
HR (1) HRPK20040119B3 (es)
HU (1) HUP0401145A3 (es)
IL (3) IL159050A0 (es)
PL (1) PL366392A1 (es)
PT (1) PT1404642E (es)
WO (1) WO2003004450A1 (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6101484A (en) 1999-03-31 2000-08-08 Mercata, Inc. Dynamic market equilibrium management system, process and article of manufacture
WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
HUP0401145A3 (en) * 2001-07-06 2008-08-28 Ciba Sc Holding Ag Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of statin derivatives especially 7-amino 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, and intermediates thereof
MXPA04000322A (es) 2001-07-13 2005-09-08 Astrazeneca Uk Ltd Preparacion de compuestos de aminopirimidina.
US7361772B2 (en) 2001-08-16 2008-04-22 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
HUP0500074A3 (en) 2002-03-18 2005-07-28 Biocon Ltd Bangalore Amorphous hmg-coa reductase inhibitors of desired particle size and process for producing them
US7179942B2 (en) 2002-07-05 2007-02-20 Bicon Limited Halo-substituted active methylene compounds
AU2003295684A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Synthesis of 3,5-dihydroxy-7-pyrrol-1-yl heptanoic acids
ES2323366T3 (es) 2003-04-22 2009-07-14 Biocon Limited Procedimiento novedoso para la reduccion estereoselectiva de beta-cetoesteres.
AU2003272080A1 (en) 2003-09-18 2005-04-06 Biocon Limited Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
WO2007034909A1 (ja) * 2005-09-22 2007-03-29 Kaneka Corporation （３ｒ，５ｒ）－７－アミノ－３，５－ジヒドロキシヘプタン酸誘導体の製造法
KR20100080432A (ko) * 2008-12-29 2010-07-08 한미약품 주식회사 스타틴 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 벤조티아졸릴 술폰 화합물
EP2616454B1 (en) * 2010-09-16 2015-04-15 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Esters of hexanoic acids as intermediates for the preparation of atorvastatin
JP6073292B2 (ja) 2011-05-06 2017-02-01 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 吸水性ポリマー粒子の製造法
US8420773B2 (en) 2011-05-06 2013-04-16 Basf Se Process for producing water-absorbing polymer particles
AU2012345473B2 (en) * 2011-11-28 2017-05-25 Mylan Laboratories Ltd Process for producing chiral statin side chain intermediates employing candida|antarctica lipase B
US10149720B2 (en) 2013-03-08 2018-12-11 Auris Health, Inc. Method, apparatus, and a system for facilitating bending of an instrument in a surgical or medical robotic environment
EP2778229A1 (de) * 2013-03-11 2014-09-17 Sandoz Ag Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von 3-Hydroxyglutarsäuremonoestern und deren Verwendung
US10376672B2 (en) 2013-03-15 2019-08-13 Auris Health, Inc. Catheter insertion system and method of fabrication
US9499621B2 (en) 2013-04-08 2016-11-22 Cytodyn, Inc. Felinized antibodies and methods of treating retroviral infections in felines
CN104230879B (zh) * 2014-08-15 2016-08-24 新发药业有限公司 一种2-((4r, 6s)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯制备方法
CN108033899B (zh) * 2017-12-06 2020-04-10 浙江科技学院 一种(r)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法
CN108997324A (zh) * 2018-08-21 2018-12-14 南京欧信医药技术有限公司 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
CN118772052A (zh) * 2024-09-10 2024-10-15 湖南九维生物医药有限公司 一种医药中间体及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4677211A (en) 1984-06-29 1987-06-30 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Preparation of lactones
US4950775A (en) 1985-10-11 1990-08-21 University Of California Antihypercholesterolemic compounds and synthesis thereof
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
IT1226726B (it) * 1988-07-29 1991-02-05 Zambon Spa Composti attivi come inibitori della biosintesi del colesterolo.
US5196440A (en) * 1988-07-29 1993-03-23 Zambon Group S.P.A. Compounds active as inhibitors of the cholesterol biosynthesis
IT1224795B (it) * 1988-12-01 1990-10-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso dell'acetil d-carnitina nel trattamento terapeutico del glaucoma e composizioni farmaceutiche utili in tale trattamento
IT1237792B (it) 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
JP3652394B2 (ja) 1995-01-27 2005-05-25 高砂香料工業株式会社 Ｎ−置換−７−アミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体およびその製造法
CN1217930C (zh) 2000-05-26 2005-09-07 西巴特殊化学品控股有限公司 吲哚衍生物的制备方法和该方法的中间体
MXPA03012045A (es) 2001-07-06 2004-03-29 Teva Pharma Proceso para preparar derivados del acido 7-amino sin 3,5-dihidroxi heptanoico a traves de derivados del acido 6-ciano sin 3,5-dihidroxi hexanoico.
EP1404642B1 (en) 2001-07-06 2010-02-17 Basf Se Process for the preparatiom of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation
HUP0401145A3 (en) 2001-07-06 2008-08-28 Ciba Sc Holding Ag Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of statin derivatives especially 7-amino 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, and intermediates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PT1404642E (pt) 2010-03-29
IL159050A0 (en) 2004-05-12
EP2161250A1 (en) 2010-03-10
US8026383B2 (en) 2011-09-27
BR0210842A (pt) 2004-07-13
HRP20040119A2 (en) 2005-04-30
CZ2004150A3 (cs) 2004-09-15
US7420078B2 (en) 2008-09-02
IL214165A0 (en) 2011-08-31
AR034733A1 (es) 2004-03-17
IL214164A0 (en) 2011-08-31
AR034734A1 (es) 2004-03-17
US20080312466A1 (en) 2008-12-18
PL366392A1 (en) 2005-01-24
US20110046411A1 (en) 2011-02-24
HUP0401145A2 (hu) 2004-09-28
AU2002354701B2 (en) 2007-11-22
CN101880227A (zh) 2010-11-10
EP1404639A1 (en) 2004-04-07
CN1610657A (zh) 2005-04-27
KR20040017278A (ko) 2004-02-26
HRPK20040119B3 (en) 2006-07-31
HUP0401145A3 (en) 2008-08-28
CA2448917A1 (en) 2003-01-16
US7855302B2 (en) 2010-12-21
US20040186313A1 (en) 2004-09-23
AR034735A1 (es) 2004-03-17
WO2003004450A1 (en) 2003-01-16
JP2004533479A (ja) 2004-11-04
KR20040017277A (ko) 2004-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2340260T3 (es) Procesos para la preparacion de derivados de acido 7-amino sin 3,5-diodroxi heptanoico, intermedios de los mismos y metodos para su preparacion.
US7692034B2 (en) Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives
US7504532B2 (en) Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, intermediates thereof and methods for their preparation
AU2002354701A1 (en) Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of statin derivatives especially 7-amino 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives, and intermediates thereof
JP2004533481A5 (es)
US20050014954A1 (en) Pyrrole synthesis
JP5224816B2 (ja) Ｎ−置換サリチルアミドの製造法