ES2340299T3 - 2-(piridin-2-il)-pirimidina y su empleo para combatir hongos dañinos. - Google Patents
2-(piridin-2-il)-pirimidina y su empleo para combatir hongos dañinos. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de 2-(piridin-2-il)-pirimidina de la fórmula general I **(Ver fórmula)** donde: k representa 1, 2 o 3; m representa 0,1, 2, 3, 4 o 5; n representa 1, 2, 3, 4 o 5; R1 significa independientemente uno de otro halógeno, OH, CN, NO2, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C4-alquilo -C1-C4, amino, fenoxi, el cual dado el caso esta sustituido por halógeno o alquilo C1-C4, NHR, NR2, C(Ra)=N-ORb, S(=O)pA1 o C(=O)A2, donde p, R, Ra, Rb, A1 y A2 tienen los siguientes significados: R representa alquilo C1-C4 o alquilocarbonilo C1-C4, Ra representa hidrógeno o alquilo C1-C4; Rb representa alquilo C1-C4, alquenilo C3-C4 o alquinilo C3-C4, p representa 0, 1 o 2, A1 representa alquilo C1-C4, o para p = 2 también NH2, alquilamino C1-C4 o di-(alquil C1-C4)amino, y A2 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alquilamino C1-C4, di-(alquil C1-C4)amino, alquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4 o haloalkoxi C1-C4; o dos radicales R1 enlazados sobre átomos de carbono vecinos también pueden representar conjuntamente un grupo -O-Alc-O-, donde Alc representa alquilo C1-C4 lineal o ramificado, donde 1, 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden ser también reemplazados por halógeno; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-C4; y R3 representa alquilo C1-C4; y por las sales de los compuestos I aceptables para la agricultura.
Description
2-(piridin-2-il)-pirimidina
y su empleo para combatir hongos dañinos.
La presente invención se refiere a
2-(piridin-2-il)-pirimidina
y su empleo para combatir los hongos dañinos así como a agentes
protectores de las plantas que contienen tales compuestos como
ingrediente eficaz.
La EP-A 234 104 describe
2-(piridin-2-il)-pirimidina,
que en la posición 6 del radical piridinio exhibe un grupo alquilo
y que en las posiciones 3, 4 del anillo de pirimidina puede exhibir
un anillo saturado de 5 o 6 miembros. Los compuestos son adecuados
para combatir los hongos patógenos a las plantas (hongos
dañinos).
A partir de la US 4,873,248 se conocen
2-(piridin-2-il)-pirimidinas
con efecto fungicida, las cuales en la posición 4 del anillo de
pirimidina portan, dado el caso, anillos fenilo sustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
La EP-A 259 139 describe
2-(piridin-2-il)-pirimidinas
de la fórmula general A
donde a representa 0, 1, 2, 3, 4 o
5, R^{a} significa halógeno, alquilo pequeño, alcoxi pequeño o
haloalquilo, R^{b} y R^{c} representan independientemente uno
de otro hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, R^{d}
representa hidrógeno o alquilo pequeño, R^{e} significa
hidrógeno, alquilo pequeño o halógeno o conjuntamente con R^{d}
representa propano-1,3-diilo o
butano-1,4-diilo y R^{f} significa
entre otros hidrógeno, alquilo, alcoxi pequeño o alquiltio
pequeño.
Las
2-(piridin-2-il)-pirimidinas
conocidas a partir del estado de la técnica son parcialmente no
satisfactorias respecto a su efecto fungicida o poseen propiedades
indeseadas, como una baja compatibilidad para uso en las
plantas.
De allí que la presente invención basa su
objetivo en poner a disposición nuevos compuestos con eficacia
fungicida mejorada y/o una mejor compatibilidad para uso en las
plantas.
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De modo sorprendente, este objetivo es resuelto
mediante compuestos de
2-(piridin-2-il)-pirimidina
de la fórmula general I
donde:
k representa 1, 2 o 3;
m representa 0,1, 2, 3, 4 o 5;
n representa 1, 2, 3, 4 o 5;
- R^{1}
- significa independientemente uno de otro halógeno, OH, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo -C_{1}-C_{4}, amino, fenoxi, el cual dado el caso está sustituido por halógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, NHR, NR_{2}, C(R^{a})=N-OR^{b}, S(=O)_{p}A^{1} o C(=O)A^{2}, donde p, R, R^{a}, R^{b}, A^{1} y A^{2} tienen los siguientes significados:
- \quad
- R representa alquilo C_{1}-C_{4} o alquilocarbonilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- R^{a} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R^{b} representa alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{3}-C_{4} o alquinilo C_{3}-C_{4},
- \quad
- p representa 0, 1 o 2,
- \quad
- A1 representa alquilo C_{1}-C_{4}, o para p = 2 también NH_{2}, alquilamino C_{1}-C_{4} o di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, y
- \quad
- A^{2} representa hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquilo C_{1}-C_{4})amino, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o haloalkoxi C_{1}-C_{4}; o también dos radicales R^{1} enlazados en átomos vecinos pueden representar un grupo -O-Alc-O-, donde Alc representa alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, donde 1, 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden ser también reemplazados por halógeno;
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y
- R^{3}
- representa alquilo C_{1}-C_{4};
y por las sales de los compuestos I compatibles
con la agricultura.
Con ello, son objetivo de la presente invención
las
2-(piridin-2-il)-pirimidinas
de la fórmula general I y sus sales compatibles con la
agricultura.
Además, es objetivo de la presente invención el
empleo de las
2-(piridin-2-il)-pirimidinas
de la fórmula general I y sus sales compatibles con la agricultura
para combatir los hongos patógenos a las plantas (= hongos de
deterioro) así como un método para combatir los hongos patógenos a
las plantas que es caracterizado porque se tratan los hongos, los
materiales que deben ser protegidos antes del ataque por hongos, las
plantas, los suelos o semillas, con una cantidad eficaz de un
compuesto de la fórmula general I y/o con una sal de I compatible
con la agricultura.
Es además objetivo de la presente invención un
agente para combatir los hongos de deterioro, que contiene por lo
menos un compuesto de
2-(piridin-2-il)-pirimidina
de la fórmula general I y/o una sal del mismo compatible con la
agricultura y por lo menos un material de soporte sólido o
líquido.
Los compuestos de la fórmula I y sus tautómeros
pueden exhibir, dependiendo del modelo de sustitución, uno o varios
centros de quiralidad y están presentes entonces como enantiómeros
puros o diastereoisómeros puros, mezclas de enantiomeros o mezclas
de diastereoisómeros. Son objetivo de la invención así mismo los
enantiomeros puros o diastereoisómeros puros como también sus
mezclas.
Como sales útiles para la agricultura entran en
consideración sobre todo las sales de los cationes o sales de
adición ácida de los ácidos cuyos cationes o bien aniones no afectan
el efecto fungicida de los compuestos I. De este modo entran en
consideración como cationes en particular los iones de los metales
alcalinos, preferible sodio y potasio, los metales alcalinotérreos,
preferiblemente calcio, magnesio y bario, y los metales de
transición, preferiblemente manganeso, cobre, zinc e hierro, así
como el ion amonio, el cual en caso de desearse puede portar 1 a 4
sustituyentes alquilo C_{1}-C_{4} y/o un
sustituyente fenilo o bencilo, preferiblemente diisopropilamonio,
tetrametilamonio, tetrabutilamonio, trimetilbencilamonio, además
iones fosfonio, iones sulfonio, preferiblemente iones
tri(alquil C_{1}-C_{4}) sulfonio y
sulfoxonio, preferiblemente tri(alquil
C_{1}-C_{4}) sulfoxonio.
Son aniones de sales de adición útiles en
primera línea cloruro, bromuro, fluoruro, hidrogenosulfato, sulfato,
dihidrogenofosfato, hidrogenofosfato, fosfato, nitrato,
hidrogenocarbonato, carbonato, hexafluorosilicato,
hexafluorofosfato, benzoato, así como los aniones de ácidos
alcanoicos C_{1}-C_{4}, preferiblemente
formiato, acetato, propionato y butirato. Ellos pueden formarse por
reacción de I con un ácido del correspondiente anión,
preferiblemente de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico o ácido nítrico.
En las definiciones indicadas en las fórmulas
precedentes se emplean colectivos que en general significan de
manera representativa los respectivos sustituyentes. El significado
C_{n}-C_{m} indica el número respectivamente
posible de átomos de carbono en los respectivos sustituyentes o
parte de sustituyentes:
- Halógeno: Flúor, cloro, bromo e yodo;
- alquilo así como todas las partes de alquilo en alcoxi, alcoxialquilo, alquilamino y dialquilamino: radicales hidrocarbonados saturados, de cadena recta o ramificados con 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo alquilo C_{1}-C_{4} como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo;
- haloalquilo: grupos alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono (como se mencionó antes), donde en estos grupos los átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados total o parcialmente por átomos de halógeno como se mencionó anteriormente y en particular por flúor o cloro, en particular haloalquilo C_{1}-C_{2} como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo y 1,1,1-trifluoroprop-2-ilo;
- alquenilo: radicales hidrocarbonado monoinsaturados de cadena recta o ramificada con 2 a 4 o 3 a 4 átomos de carbono y un doble enlace en cualquier posición, por ejemplo etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo;
- alquinilo: grupos hidrocarbonados de cadena recta o ramificados con 2 a 4 o 3 a 4 átomos de carbono y un triple enlace en cualquier posición, por ejemplo etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo;
- cicloalquilo: grupos hidrocarbonados monocíclicos saturados con 3 a 8, preferiblemente hasta 6 miembros del anillo hidrocarbonado, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
- alquilamino: para un grupo alquilo enlazado sobre un grupo NH, donde alquilo representa uno de los radicales alquilo antes mencionados con 1 a 4 átomos de carbono, como metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino y similares;
- dialquilamino: para un radical de la fórmula N(alquilo)_{2}, donde alquilo representa uno de los radicales alquilo antes mencionados con 1 a 4 átomos de carbono, como dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, N-metil-N-propilamino y similares;
- alcoxi C_{1}-C_{4}: para un grupo alquilo enlazado sobre un oxígeno con 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi o 1,1-dimetiletoxi;
- haloalcoxi C_{1}-C_{4}: para un radical alcoxi C_{1}-C_{4} como se mencionó previamente, el cual esta sustituido parcial o totalmente por flúor, cloro, bromo y/o yodo, preferiblemente por flúor, por ejemplo OCH_{2}F, OCHF_{2}, OCF_{3}, OCH_{2}Cl, OCHCl_{2}, OCCl_{3}, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 2-yodoetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, OC_{2}F_{5}, 2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 2,3-difluoropropoxi, 2-cloropropoxi, 3-cloropropoxi, 2,3-dicloropropoxi, 2-bromopropoxi, 3-bromopropoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, 3,3,3-tricloropropoxi, OCH_{2}-C_{2}F_{5}, OCF_{2}-C_{2}F_{5}, 1-(CH_{2}F)-2-fluoretoxi, 1-(CH_{2}Cl)-2-cloroetoxi, 1-(CH_{2}Br)-2-bromoetoxi, 4-fluorobutoxi, 4-clorobutoxi, 4-bromobutoxi o nonafluorobutoxi;
- alquilos: para una cadena hidrocarbonada lineal saturada con 2 a 6 y en particular 2 a 4 átomos de carbono como etano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, butano-1,4-diilo, pentano-1,5-diilo o hexano-1,6-diilo.
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Considerando el empleo como fungicidas se
prefieren los compuestos de la fórmula I, donde las variables m, n,
k, R^{1}, R^{2} y R^{3} exhiben los siguientes significados
independientemente una de otra y en particular en combinación.
m es 0 o un número entero 1, 2 o 3;
n es 1, 2 o 3, especialmente 2 o 3;
k es 1 o 2 donde el/los radicales R^{3},
pueden estar dispuestos en cualquier posición del anillo saturado.
En una forma preferida de operar, k representa 2. En esta forma de
operar ambos radicales R^{3} están dispuestos preferiblemente en
el mismo átomo de carbono.
- R^{1}
- Halógeno, en particular flúor, cloro o bromo, ciano, OH, CHO, NO_{2}, NH_{2}, metilamino, dimetilamino, dietilamino, alquilo C_{1}-C_{4}, en particular metilo, isopropilo o tert.-butilo, C_{3}-C_{8} cicloalquilo, especialmente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, especialmente OCH_{3}, alquiltio C_{1}-C_{4}, especialmente metiltio o etiltio, haloalquilo C_{1}-C_{4}, en particular C_{1}-C_{2}-fluoroalquilo, especialmente CF_{3}, haloalkoxi C_{1}-C_{4}, especialmente OCHF_{2} o OCF_{3}, o CO(A^{2}), donde A^{2} representa alcoxi C_{1}-C_{4}, especialmente OCH_{3}, o alquilo C_{1}-C_{4}, especialmente metilo. Así mismo se prefieren los compuestos donde uno de los radicales R^{1} representa un grupo C(R_{a})=NOR_{b}, donde R_{a} y R_{b} exhiben los significados antes mencionados y donde R_{a} representa en particular H o CH_{3} y R_{b} representa en particular alquilo C_{1}-C_{4}, propargilo o alilo. Se prefiere particularmente R^{1} elegido entre halógenos, en particular F o Cl, CN, alquilo C_{1}-C_{4}, en particular metilo, isopropilo o tert.-butilo, haloalquilo C_{1}-C_{4}, en particular C_{1}-C_{2}-fluoroalquilo, especialmente trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, en particular metoxi, etoxi, isopropiloxi, alquiltio C_{1}-C_{4}, por ejemplo metiltio, o haloalcoxi C_{1}-C_{4}, en particular OCF_{3}, y OCHF_{2} o uno de los radicales representa un grupo C(R^{a})=N-OR^{b} o un grupo C(O)-A^{2}. Radicales R^{1} muy particularmente preferidos son elegidos de entre metilo, F, Cl, metoxi, trifluorometilo y CN. Así mismo son radicales particularmente preferidos elegidos de entre CH(=NOCH_{3}), C(CH_{3})(=N-OCH_{3}), C(CH_{3})(=NOC_{2}H_{5}), C(O)CH_{3} y CO_{2}CH_{3}.
- R^{2}
- hidrógeno o en particular alquilo C_{1}-C_{4} y particularmente preferido metilo o etilo.
- R^{3}
- metilo o isopropilo.
\newpage
Entre los compuestos de la fórmula I son
particularmente preferidos aquellos en los que el grupo fenilo
sustituido por (R^{1})_{m} representa el grupo de las
fórmula P
donde # es el sitio de unión con el
anillo de piridina y R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y
R^{15} son los indicados para R^{1}, en particular los que
exhiben los significados indicados como preferido o particularmente
preferido. En una forma preferida de operar, por lo menos uno y
especialmente 1, 2 o 3 de los radicales R^{11}, R^{12},
R^{13}, R^{14} o R^{15} son diferentes de hidrógeno. En otra
forma particularmente preferida de operar, todos los radicales
R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} representan
hidrógeno. En
particular:
R^{11} significa hidrógeno, flúor, cloro,
CH_{3}, OCH_{3}, OCHF_{2}, OCF_{3} o CF_{3};
R^{12}, R^{14} significan
independientemente uno de otro hidrógeno, cloro, flúor, CH_{3},
OCH_{3}, OCHF_{2}, OCF_{3} o CF_{3}, donde uno de los
radicales R^{12} y R^{14} también puede representar NO_{2},
C(O)CH_{3} o COOCH_{3}; en particular R^{12} y
R^{14} representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo;
R^{13} hidrógeno, flúor, cloro, ciano, OH,
CHO, NO_{2}, NH_{2}, metilamino, di-metilamino,
dietilamino, alquilo C_{1}-C_{4}, especialmente
CH_{3}, C_{2}H_{5}, CH(CH_{3})_{2},
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, especialmente
ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, alcoxi
C_{1}-C_{4} especialmente OCH_{3}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, especialmente metiltio o etiltio,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, especialmente CF_{3},
haloalkoxi C_{1}-C_{4}, especialmente
OCHF_{2} o OCF_{3}, o CO(A^{2}), donde A^{2}
representa alquilo C_{1}-C_{4}, en especial
etilo o alcoxi C_{1}-C_{4}, especialmente
OCH_{3}, o R^{12} y R^{13} forman conjuntamente un grupo
O-CH_{2}-O; y
R^{15} significa hidrógeno, flúor, cloro, o
alquilo C_{1}-C_{4} especialmente CH_{3}, en
particular hidrógeno o flúor.
Así mismo son preferidos los compuestos donde
R^{12} o R^{13} representa un grupo C(R^{a})=NOR^{b},
donde R^{a} y R^{b} exhiben los significados antes mencionados
y en particular los mencionados como preferidos.
En tanto más de uno de los radicales R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{14} o R^{15} sea diferente de hidrógeno,
entonces será ventajoso que sólo uno de los radicales diferentes de
hidrógeno, sea diferente de halógeno o metilo. Especialmente cuando
uno de los radicales R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} o
R^{15} sea diferente de hidrógeno, halógeno o metilo, entonces
los radicales remanentes R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14},
R^{15} son elegidos de entre halógeno e hidrógeno. Son ejemplos de
radicales P en particular aquellos donde R^{11}, R^{12},
R^{13}, R^{14} y R^{15} tienen conjuntamente los significados
indicados en una fila de la tabla A:
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Una forma preferida de la invención son los
compuestos de la fórmula general Ie,
donde R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{14} y R^{15} exhiben los significados antes mencionados y en
particular los significados indicados como preferidos y R^{2}
exhibe los significados antes mencionados y representa en
particular alquilo C_{1}-C_{4}, especialmente
metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
2-butilo o tert.-butilo. Por esto son ejemplos los
compuestos de la fórmula Ie indicados en las siguientes tablas 61 a
67, donde R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} poseen
conjuntamente el significado indicado una de las filas 1 a 144 de
la tabla
A.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
61
Compuestos de la fórmula general Ie, donde
R^{2} representa metilo y R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}
y R^{15} poseen el significado indicado en una de las filas 1 a
144 del Tabla A.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
62
Compuestos de la fórmula general Ie, donde
R^{2} representa etilo y R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y
R^{15} poseen conjuntamente el significado indicado en una de las
filas 1 a 144 del Tabla A.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
63
Compuestos de la fórmula general Ie, donde
R^{2} representa n-propilo y R^{11}, R^{12},
R^{13}, R^{14} y R^{15} poseen conjuntamente el significado
indicado en una de las filas 1 a 144 del Tabla A.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
64
Compuestos de la fórmula general Ie, donde
R^{2} representa isopropilo y R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{14} y R^{15} poseen conjuntamente el significado indicado en
una de las filas 1 a 144 del Tabla A.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
65
Compuestos de la fórmula general Ie, donde
R^{2} representa n-butilo y R^{11}, R^{12},
R^{13}, R^{14} y R^{15} poseen conjuntamente el significado
indicado en una de las filas 1 a 144 del Tabla A.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
66
Compuestos de la fórmula general Ie, donde
R^{2} representa 2-butilo y R^{11}, R^{12},
R^{13}, R^{14} y R^{15} poseen conjuntamente el significado
indicado en una de las filas 1 a 144 del Tabla A.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
67
Compuestos de la fórmula general Ie, donde
R^{2} representa tert.-butilo y R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{14} y R^{15} poseen conjuntamente el significado indicado en
una de las filas 1 a 144 del Tabla A.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de la fórmula general Ie, donde
R^{2} representa trifluorometilo y R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{14} y R^{15} poseen conjuntamente el significado indicado en
una de las filas 1 a 144 del Tabla A.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
75
Compuestos de la fórmula general Ie, donde
R^{2} representa pentafluoroetilo y R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{14} y R^{15} poseen conjuntamente el significado indicado en
una de las filas 1 a 144 del Tabla A.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
76
Compuestos de la fórmula general Ie, donde
R^{2} representa flúor y R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y
R^{15} poseen conjuntamente el significado indicado en una de las
filas 1 a 144 del Tabla A.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
77
Compuestos de la fórmula general Ie, donde
R^{2} representa cloro y R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y
R^{15} poseen conjuntamente el significado indicado en una de las
filas 1 a 144 del Tabla A.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
78
Compuestos de la fórmula general Ie, donde
R^{2} representa bromo y R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y
R^{15} poseen conjuntamente el significado indicado en una de las
filas 1 a 144 del Tabla A.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
79
Compuestos de la fórmula general Ie, donde
R^{2} representa CN y R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y
R^{15} poseen conjuntamente el significado indicado en una de las
filas 1 a 144 del Tabla A.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
80
Compuestos de la fórmula general Ie, donde
R^{2} representa NO_{2} y R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}
y R^{15} poseen conjuntamente el significado indicado en una de
las filas 1 a 144 del Tabla A.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
81
Compuestos de la fórmula general Ie, donde
R^{2} representa OH y R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y
R^{15} poseen conjuntamente el significado indicado en una de las
filas 1 a 144 del Tabla A.
\newpage
Los compuestos de la fórmula general I acordes
con la invención pueden ser por ejemplo producidos según el método
representado en el esquema 1
En el esquema 1, R^{1}, R^{3}, m, n y k
tienen los significados antes mencionados, R^{2a} representa H, o
alquilo C_{1}-C_{4}, R representa H o alquilo
C_{1}-C_{4} o forma con otras moléculas IIa
anhídrido de ácido fenilbórico. R^{1} representa alquilo
C_{1}-C_{4} y en particular metilo.
En una primera etapa i) se hacen reaccionar en
condiciones de por sí conocidas una 2-bromopiridina
con un derivado de ácido fenilbórico de la fórmula general IIa,
bajo las condiciones de un acoplamiento de Suzuki, es decir en
presencia de un catalizador de platino metálico y en particular en
presencia de un catalizador de paladio, como se conoce por ejemplo
a partir de Acc. Chem. Res. 15, p 178-184 (1982),
Chem. Rev. 95, p. 2457-2483 (1995), y de la
literatura allí citada, así como de J. Org. Chem. 68, p. 9412
(2003). En particular, son catalizadores adecuados
tetrakis(trifenilofosfin)-paladio(0),
cloruro de bis(trifenilofosfin) paladio(II), cloruro
de bis(acetonitril)paladio(II), el complejo
cloruro de
[1,1'-bis-(difenilofosfino)ferrocen]paladio(II)
- diclorometano,
bis-[1,2-bis(difenilofosfin)etan]paladio
(0) y cloruro de
[1,4-bis(difenilo-fosfin)butan]paladio(II).
Comúnmente, las cantidades de catalizador ascienden a 0,1 a 10%
molar.
A continuación la
2-fenilpiridina de la fórmula III así obtenida en la
etapa ii) es transformada mediante tratamiento con un perácido
según un método de por sí conocido en el N-óxido de
2-fenilpiridinio de la fórmula IV. La
transformación de III en IV puede ocurrir de manera análoga por
métodos conocidos, por ejemplo mediante tratamiento de III con
peróxido de hidrógeno en un ácido orgánico como ácido fórmico, ácido
acético, ácido cloroacético, o ácido frifluoroacético (ver por
ejemplo J. Org. Chem. 55, p. 738-741 (1990) y
Organic Synthesis, Collect. Vol. IV, p. 655-656
(1963)), o mediante reacción de III con un perácido orgánico como
ácido meta-cloroperbenzoico en un disolvente
inerte, por ejemplo un hidrocarburo halogenado como diclorometano o
dicloroetano (ver por ejemplo Synthetic Commun. 22 (18), p. 2645,
(1992); J. Med. Chem. 2146 (1998)). La transformación de III hacia
IV funciona bien también de manera análoga al método descrito en K.
B. Sharpless (J. Org. Chem. 63(5), p. 7740 (1998)) mediante
reacción de III con peróxido de hidrógeno en un hidrocarburo
halogenado como diclorometano o dicloroetano en presencia de
cantidades catalíticas (por ejemplo 5% en peso) de compuestos de
renio(VII) como metiltrioxorenio (H_{3}CReO_{3}).
La transformación del N-óxido de
2-fenilpiridinio de la fórmula IV en el nitrilo V en
la etapa iii) puede ocurrir por ejemplo mediante una reacción
modificada de Reissert-Henze de manera análoga al
método descrito en J. Org. Chem. 48, p. 1375 (1983) y J. Org. Chem.
55, p. 738-741 (1990) mediante reacción de IV con un
cianuro de trialquilsililo, como cianuro de trimetilsililo, en
presencia de N,N-dimetilcloroformamida. De modo
alternativo, el nitrilo V puede ser producido a partir del N-óxido
de 2-fenilpiridinio IV mediante reacción sucesiva
con dimetilsulfato y a continuación con iones cianuro, por ejemplo
con cianuro de sodio o potasio de manera análoga al método descrito
en Tetrahedron p. 4947 (1985).
El compuesto de
2-ciano-6-fenilopiridina
de la fórmula general V obtenido en la etapa iii) es transformado a
continuación en la etapa iv) en el clorhidrato de amidinio de la
fórmula VI según el método descrito en US 4,873,248. La
transformación ocurre mediante tratamiento sucesivo con
metalalcoholato de metal alcalino como metanolato o etanolato de
sodio y subsiguiente transformación con cloruro de amonio. En lugar
del clorhidrato, pueden emplearse en la etapa siguiente v) también
bromhidratos, acetatos, sulfatos o formiatos.
A continuación el clorhidrato de amidinio de la
fórmula VI así obtenido reacciona en la etapa v) con una
dialquilaminometilencicloalcanona de la fórmula VII (enaminocetona
VII) en presencia de una base, preferiblemente un alcoholato de
metal alcalino como metilato de sodio o etilato de sodio. La
reacción puede ocurrir de manera análoga a métodos conocidos
mediante la transformación de clorhidratos de amidinio con
enaminocetonas como se describe por ejemplo en J. Heterocycl. Chem.
20, p. 649-653 (1983).
En lugar de la enaminocetona VII en la etapa v)
pueden también emplearse \beta-oxoacetales de la
fórmula VIIa
En la fórmula VIIa, R'' representa alquilo
C_{1}-C_{4} y en particular metilo o etilo. La
reacción de VI con VII puede ocurrir de manera análoga al método
(a) descrito en EP-A 259139, al cual se hace
referencia acá.
Las dialquilaminometilencicloalcanonas de la
fórmula VII son conocidas o pueden ser producidas siguiendo métodos
conocidos descritos [ver por ejemplo WO 2001/087845, Tetrahedron
50(7), p. 2255-2264 (1994); Synthetic
Communications 28(10), 1743-1753 (1998) o
Tetrahedron Letters 27(23), 2567-70 (1986)].
Así mismo, se conocen los \beta-oxoacetales de la
fórmula VIIa, por ejemplo a partir de EP 259139, o pueden ser
conseguidos comercialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo alternativo, los compuestos de la
fórmula I pueden ser producidos según la ruta de síntesis
representada en el esquema 2:
Esquema
2
En el esquema 2, R, R', R^{1}, R^{3}, m, n y
k tienen los significados antes mencionados. R^{2a} representa H,
o alquilo C_{1}-C_{4}.
Respecto a las condiciones de reacción para la
etapa vi) vale lo dicho en el esquema 1 para la etapa iv). Respecto
a las condiciones de reacción para la etapa vii) vale lo dicho en el
esquema 1 para la etapa v). Respecto a las condiciones de reacción
para la etapa viii) vale lo dicho en el esquema 1 para la etapa i).
Por ejemplo a partir de las US 2003/087940, WO 2004/026305, WO
01/057046 y Bioorg. Med. Chem. Lett. p. 1571-1574
(2003) se conocen las cianopiridinas de la fórmula VII o pueden ser
fabricadas según métodos conocidos de producción.
En particular, pueden producirse compuestos de
la fórmula general VII según el método representado en el esquema
3.
Esquema
3
En el esquema 3, R, R^{1} y m tienen los
significados antes mencionados. R^{2a} representa alquilo
C_{1}-C_{4}. Hal y Hal* representan
independientemente uno de otro cloro o bromo, donde Hal* puede
también significar yodo.
La transformación de la
2-halopiridina X en la
2-cianopiridina XI en la etapa ix) funciona bien
según métodos estándar de la química orgánica mediante reacción de
X con iones cianuro, por ejemplo con cianuro de sodio o de potasio
(ver EP-A 97460, ejemplo de producción 1), cianuro
de cobre (I) (ver EP-A 34917, ejemplo de protección
3) o cianuro de trimetilsililo. A continuación el compuesto XI así
obtenido es transformado en el N-óxido de piridina XII (etapa x),
de manera análoga al método ilustrado en el esquema 1, etapa ii). A
continuación, en la etapa xi) ocurre la reacción de XII con un
agente halogenante POCl_{3} o POBr_{3}, donde se obtiene del
correspondiente compuesto VII. Para la reacción de XII en la etapa
ix) por regla general se emplea el agente halogenante en exceso,
referido a la estequiometría de la reacción. La reacción puede ser
llevada a cabo en un solvente orgánico inerte y ocurre
frecuentemente en ausencia de un solvente, donde entonces por regla
general el agente halogenante hace las veces de solvente. Comúnmente
la temperatura de reacción está en el rango desde 20ºC hasta la
temperatura de ebullición del agente halogenante. A continuación
pueden transformarse el compuesto VII en el compuesto I según el
método representado en el esquema 2. De modo alternativo, puede
hacerse reaccionar primero que todo el compuesto VII con ácido
fenilbórico según los métodos mencionados en el esquema 1, etapa i)
o bien esquema 2, etapa viii), donde se obtiene el compuesto de la
fórmula general V, el cual entonces se transforma conforme a las
etapas iv) y v) del esquema 1 en el compuesto acorde con la
invención de la fórmula general I.
En lugar del derivado de ácido bórico IIa en el
esquema 1 etapa i), esquema 2 etapa viii) y esquema 3 etapa xii)
también pueden emplearse compuestos de
fenil-Grignard de la fórmula general IIb.
En la fórmula IIb, R^{1} y m tienen los
significados antes mencionados. Hal* representa cloro, bromo o yodo.
La reacción de acoplamiento en el esquema 1 etapa i), esquema 2
etapa viii) y esquema 3 etapa xii) ocurre entonces en presencia de
los catalizadores antes enumerados de paladio o en presencia de
tris(acetilacetonato) de hierro (III) (ver Tetrahedron Lett.
p. 3547 (2002)) bajo, dado el caso, condiciones muy levemente
modificadas, donde comúnmente el catalizador es empleado en una
cantidad de 0,2 a 8% molar, en particular 0,5 a 5% molar, referido
al compuesto Grignard IIb que va a ser acoplado. Un catalizador
particularmente preferido es cloruro de
[1,4-bis(difenilofosfin)butano]-paladio(II).
Las reacciones ocurren por regla general a temperaturas en el rango
de -4.0 a +120ºC y en particular en el rango de 20 a 100ºC. Las
reacciones ocurren comúnmente en un solvente orgánico inerte,
aprótico, preferiblemente un éter y en particular un éter cíclico
como tetrahidrofurano o en una mezcla de diferentes solventes
inertes apróticos, donde preferiblemente uno de los solventes es un
éter cíclico como tetrahidrofurano. Son ejemplos de tales mezclas
tetrahidrofurano/N-metilpirrolidona,
tetrahidrofurano/tolueno o xileno, tetrahidrofurano/dioxano,
tetrahidrofurano/N,N-dimetilpropilenurea (DMPU) así
como tetrahidrofurano/sulfolano.
En el esquema 4 se ilustra otro acceso a los
compuestos de la fórmula general I, con R^{2} = H, o o
alquilo.
Esquema
4
En el esquema 4, n, R^{3} y k tienen los
significados antes mencionados. R^{2b} representa H o alquilo
C_{1}-C_{4}. Hal* representa cloro, bromo o en
particular yodo. La producción del compuesto Grignard XIV a partir
de la 2-halogenopiridina XIII puede ocurrir según
métodos de por sí conocidos, como por ejemplo se describe en
Synlett p. 1359 (1998).
El subsiguiente acoplamiento de XIV con el
compuesto de 2-cloropirimidina XV en la etapa xiv)
ocurre de manera análoga al acoplamiento ya ilustrado de compuestos
Grignard IIb. Preferiblemente, el acoplamiento ocurre en presencia
de un catalizador de metal de transición del grupo 8 a 10 (según
IUPAC 1989), en particular un catalizador de paladio, níquel o
hierro. De modo correspondiente se hace referencia a los
catalizadores mencionados previamente. La reacción ocurre en un
solvente común, por ejemplo un éter como dietiléter, dioxano,
tetrahidrofurano, un hidrocarburo aromático como tolueno o xiloles,
o una amida, lactama o urea aprótica como
N-metilpirrolidona o dimetilpropilenurea o en
mezclas de estos solventes, en particular mezclas que contienen por
lo menos un éter. Por regla general las temperaturas de reacción
están en el rango de -4.0 a +120ºC y en particular en el rango de
20 a 100ºC. Por mayores detalles se remite a los métodos descritos
en J. Am. Chem. Soc. 124, p. 13856 (2002), Chem. Pharm. Bull., p.
4533 (1983) y Chem. Pharm. Bull., p. 2005 (1984), los cuales pueden
ser empleados de manera análoga para el acoplamiento de XIV con
XV.
El compuesto XVI así obtenido es entonces
transformado en la etapa xv) en el N-óxido XVII. En relación a la
etapa xv) se hace referencia a lo dicho en la etapa ii) en el
esquema 1 o bien la etapa x) en el esquema 3. A continuación, en la
etapa xvi) se hace reaccionar el N-óxido XVII de manera análoga a la
etapa xi en el esquema 3 con un agente halogenante como OCl_{3} o
POBr_{3}, donde se obtiene el 2-halocompuesto IX
del esquema 2. Éste se hace reaccionar entonces según el método
indicado en el esquema 2 etapa viii) con un compuesto de ácido
fenilbórico IIa o el correspondiente compuesto Grignard IIb, donde
se obtiene el compuesto de la fórmula general I.
Se conocen compuestos de la fórmula general XV o
pueden ser producidos según métodos de por sí conocidos de la
química orgánica (ver por ejemplo US 6040448, WO 99/21850 y Chem.
Pharm. Bull p. 2254 (1983)).
Las mezclas de reacción obtenidas según los
métodos representados en los esquemas 1 a 4 son reacondicionadas de
manera común, por ejemplo mediante mezcla con agua, separación de
las fases y dado el caso purificación cromatográfica del producto
crudo. Los productos intermedios y finales surgen al tiempo en forma
de aceite viscoso incoloro o ligeramente marrón, el cual bajo
presión reducida y a temperatura ligeramente alta es purificado o
liberado de las fracciones volátiles. En tanto se obtengan los
productos intermedios y productos finales como sólidos, la
purificación puede ocurrir también mediante separación por
cristalización o digestión.
\global\parskip0.950000\baselineskip
En tanto los compuestos individuales I no sean
accesibles por las vías descritas antes, ellos pueden ser producidos
mediante la formación de derivados de otros compuestos I.
En tanto por síntesis surgen mezclas de
isómeros, sin embargo en general no es absolutamente necesaria una
separación, puesto que los isómeros individuales pueden
transformarse uno en otro durante la preparación para la aplicación
o en la aplicación (por ejemplo bajo la influencia de luz, ácidos o
bases). También pueden ocurrir correspondientes transformaciones
después de la aplicación, por ejemplo en el tratamiento de plantas,
en las plantas tratadas o en el hongo de deterioro que se va a
combatir.
Los compuestos I son adecuados como fungicidas.
Ellos se distinguen por una eficacia extraordinaria contra un
amplio espectro de hongos patógenos a las plantas, en particular de
las categorías de ascomicetos, deuteromicetos, oomicetos y
basidiomicetos. En parte ellos son efectivos de manera sistémica y
pueden ser empleados en la protección de plantas como fungicidas de
hojas y suelos.
Ellos tienen particular importancia para el
combate de una multiplicidad de hongos en diferentes cultivos de
plantas como trigo, centeno, cebada, avena, arroz, maíz, hierba,
banano, algodón, soya, café, caña de azúcar sus, vid, frutales y
plantas ornamentales y verduras como pepinos, granos, tomates,
patatas y calabazas, así como en las semillas de estas plantas.
Especialmente ellas son las siguientes
enfermedades de las plantas:
- \bullet
- Tipos de Alternaria en verduras y frutas,
- \bullet
- Tipos de Bipolaris y Drechslera en cereales, arroz y césped,
- \bullet
- Blumeria graminis (oídio) en cereales,
- \bullet
- Botrytis cinerea (moho gris) en fresas, verduras, plantas ornamentales y vid,
- \bullet
- Erysiphe cichoracearum und Sphaeroteca fuliginea en calabazas,
- \bullet
- Tipos de Fusarium y Verticillium en diferentes plantas,
- \bullet
- Tipos de Mycosphaerella en cereales, bananas y maní,
- \bullet
- Phytophtora infestans en patatas y tomates,
- \bullet
- Plasmopara viticola en vid,
- \bullet
- Podosphaera leucotricha en manzanas,
- \bullet
- Pseudocercosporella herpotrichoides en trigo y cebada,
- \bullet
- Tipos de Pseudoperonospora en lúpulo y pepinos,
- \bullet
- Tipos de Puccinia en cereales,
- \bullet
- Piricularia oryzae en arroz,
- \bullet
- Tipos de Rhizoctonia en algodón, arroz y césped,
- \bullet
- Septoria tritici y Stagonospora nodorum en trigo,
- \bullet
- Uncinula necator en vid,
- \bullet
- Tipos de Ustilago en cereales y caña de azúcar, así como
- \bullet
- Tipos de Venturia (costra) en manzanas y peras.
Además, los compuestos I son adecuados para
combatir los hongos de deterioro, como Paecilomyces variotii
en la protección de materiales (por ejemplo madera, papel,
dispersiones para la pintura, fibras o bien tejidos) y en la
protección de provisiones.
Los compuestos I son empleados tratando con una
cantidad de principio activo con efecto fungicida, los hongos o las
plantas que se quieren proteger antes del ataque por hongos,
semillas, materiales o los suelos. La aplicación puede ocurrir
tanto antes como también después de la infección por hongos de los
materiales, plantas o semillas.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En general, los agentes fungicidas contienen
entre 0,1 y 95, preferiblemente entre 0,5 y 90% en peso de principio
activo.
En el uso para la protección de plantas las
cantidades de aplicación están, dependiendo del tipo de efecto
deseado, entre 0,01 y 2,0 kg de principio activo por hectárea.
En el tratamiento de semillas se requieren en
general cantidades de principio activo de 0,001 a 0,1 g,
preferiblemente 0,01 a 0,05 g por cada kilogramo de semilla.
En el empleo en la protección de materiales o
bien de provisiones, las cantidades de aplicación de principio
activo se ajustan dependiendo del tipo de exigencia de uso y el
efecto deseado.
Son cantidades de aplicación comunes en la
protección de materiales por ejemplo 0,001 g a 2 kg, preferiblemente
0,005 g a 1 kg de principio activo por metro cúbico del material
tratado.
Los compuestos I puede ser añadidos en las
formulaciones comunes, por ejemplo soluciones, emulsiones,
suspensiones, materiales pulverulentos, polvos, pastas y
granulados. La forma de aplicación se ajusta dependiendo del
respectivo propósito de empleo; ella debería garantizar en cada
caso una distribución fina y uniforme del compuesto acorde con la
invención.
Las formulaciones son producidas de la manera
conocida, por ejemplo mediante estiramiento del principio activo
con solventes y/o sustancias de soporte, en caso de desearse
mediante el empleo de agentes emulsificantes y dispersantes. Como
disolventes/sustancias auxiliares entran para ello esencialmente en
consideración:
- -
- Agua, solventes aromáticos (por ejemplo productos Solvesso, xileno), parafinas (por ejemplo un fracciones de petróleo), alcoholes (por ejemplo metanol, butanol, pentanol, bencilalcohol), cetonas (por ejemplo ciclohexanona, gamma-butriolactona), pirrolidonas (NMP, NOP), acetatos (glicoldiacetato), glicoles, dimetilamidas grasas, ácidos grasos y ésteres de ácidos grasos. Por principio pueden también emplearse mezclas de solventes,
- -
- sustancias de soporte como rocas naturales en polvo (por ejemplo caolin, alúminas, talco, tiza) y o sintéticas (por ejemplo ácido silícico, silicatos altamente dispersos); agentes emulsificantes como emulsificantes no iónicos y anionicos (por ejemplo polioxietilen-alcohol graso-éter, alquilsulfonatos y arilsulfonatos) y agentes dispersantes como lejía residual de lignina-sulfito y metilcelulosa.
Como sustancias superficialmente activas entran
en consideración las sales alcalinas, alcalinotérreas y de amonio
del ácido ligninosulfónico, ácido naftalinosulfónico, ácido
fenolsulfónico, ácido dibutilnaftalinsulfónico,
alquilarilsulfonatos, alquilsulfatos, alquilsulfonatos, sulfatos de
alcohol graso, ácidos grasos y glicoléteres de alcoholes grasos
sulfatados, además productos de condensación de la naftalina
sulfonada y derivados de la naftalina con formaldehído, productos
de condensación de la naftalina o bien del ácido naftalinosulfónico
con fenol y formaldehído, polioxietilenoctilfenoléter, isooctilfenol
etoxilado, octilfenol, nonilfenol, alquilfenolpoliglicoléter,
tributilfenilpoliglicoléter, tristearilfenilpoliglicoléter,
alquilarilpoliéteralcoholes, condensados de alcohol y alcohol graso
óxido de etileno, aceite de ricino etoxilado,
polioxietilenalquiléter, polioxipropileno etoxilado,
laurilalcoholpoliglicoléteracetal, éster de sorbitol, lejía residual
de lignina sulfito y metilcelulosa.
Para la producción de soluciones directamente
atomizables, emulsiones, pastas o dispersiones en aceite entran en
consideración fracciones de aceites minerales de punto de ebullición
medio alto, como cerosina o aceite diesel, además aceite de
alquitrán de hulla así como aceites de origen vegetal o animal,
hidrocarburos alifáticos, cíclicos y aromáticos, por ejemplo
tolueno, xileno, parafina, tetrahidronaftalina, naftalina con grupos
alquilo o sus derivados, metanol, etanol, propanol, butanol,
ciclohexanol, ciclohexanona, isoforona, solventes fuertemente
polares, por ejemplo dimetilsulfóxido,
N-metilpirrolidona o agua.
Pueden producirse agentes en polvo, dispersantes
o pulverulentos mediante la mezcla o molienda conjunta de la
sustancia con principio activo con un agente sólido de soporte.
Pueden producirse y granulados, por ejemplo
granulados para revestimiento, impregnado y granulados homogéneos,
mediante el enlace del principio activo sobre sustancias sólidas de
soporte. Son sustancias sólidas de soporte por ejemplo las tierras
minerales como la gel de sílice, silicatos, talco, caolín,
atapulgita, carbonato de calcio en roca, carbonato de calcio, tiza,
minerales de aluminosilicato, sedimento eólico, greda, dolomita,
tierra diatomácea, sulfato de calcio y sulfato de magnesio, óxido de
magnesio, plástico molido, agentes fertilizantes como por ejemplo
sulfato de amonio, fosfato de amonio, nitrato de amonio, urea y
productos vegetales como harina de cereales, harina de corteza de
árbol, harina de madera, harina de corteza de nuez, polvo de
celulosa y otros materiales sólidos de
soporte.
soporte.
En general, las formulaciones contienen entre
0,01 y 95% en peso, preferiblemente entre 0,1 y 90% en peso del
principio activo. En ello, los principios activos son empleados en
una pureza de 90% a 100%, preferiblemente 95% a 100% (según
espectro de RMN).
- A
- concentrados solubles en agua (SL): Se disuelven en agua o en un solvente soluble en agua 10 partes en peso de un compuesto acorde con la invención. De modo alternativo se añaden agentes humectantes u otras sustancias auxiliares. En la dilución en agua, se disuelve el principio activo;
- B
- concentrados dispersables (DC): se disuelven en ciclohexanona 20 partes en peso de un compuesto acorde con la invención, mediante adición de un agente dispersante, por ejemplo polivinilpirrolidona. En la dilución en agua se genera una dispersión;
- C
- concentrados emulsificables (EC): se disuelven en xileno 15 partes en peso de un compuesto acorde con la invención, mediante adición de dodecilbencenosulfonato de calcio y etoxilato de aceite de ricino (respectivamente 5%). En la dilución en agua resulta una emulsión;
- D
- emulsiones (EW, EO): se disuelven en xileno 40 partes en peso de un compuesto acorde con la invención mediante adición de dodecilbencenosulfonato de calcio y etoxilato de aceite de ricino (en cada caso 5%). Se integra en agua esta mezcla por medio de una máquina emulsificante (Ultraturax) y se lleva hasta una emulsión homogénea. En la dilución en agua se genera una emulsión,
- E
- suspensiones (SC, OD): en un molino de esferas con agitación se disgregan 20 partes en peso de un compuesto acorde con la invención, mediante adición de agentes dispersantes y humectantes y agua o un solvente orgánico, hasta dar una fina suspensión de principio activo. En la dilución en agua se genera una suspensión estable del principio activo;
- F
- granulados dispersables en agua y solubles en agua (WG, SG): se muelen finamente 50 partes en peso de un compuesto acorde con la invención, bajo adición de agentes dispersantes y humectantes y se produce un granulado dispersable en agua o soluble en agua por medio de un aparato técnico (por ejemplo extrusión, torre desecado, lecho fluido). En la dilución en agua se genera una dispersión estable o una solución del principio activo;
- G
- polvos dispersables en agua y solubles en agua (WP, SP): se muelen 75 partes en peso de un compuesto acorde con la invención mediante adición de agentes dispersantes y humectantes así como gel de ácido silícico en un molino rotor-estator. En la dilución en agua se genera una dispersión estable o solución del principio activo;
así como productos para la aplicación directa,
por ejemplo
- H
- materiales pulverulentos (DP): se muelen finamente 5 partes en peso de un compuesto acorde con la invención y se mezclan íntimamente con 95% de caolín finamente dividido. Mediante ella se obtiene un material pulverulento;
- I
- granulados (GR, FG, GG, MG): se muelen finamente 0.5 partes en peso de un compuesto acorde con la invención y se ligan a 95,5% de material de soporte. En ello, son métodos corrientes la extrusión, el secado por atomización o el lecho fluido. Mediante ello se obtiene un granulado para la aplicación directa;
- J
- soluciones ULV (UL); se disuelven en un solvente orgánico, por ejemplo xileno, 10 partes en peso de un compuesto acorde con la invención. Mediante ello se obtiene un producto para la aplicación directa.
Los principios activos pueden ser aplicados como
tales, en forma de sus formulaciones o de las formas de aplicación
preparadas a partir de ellas, por ejemplo en forma de soluciones
directamente atomizables, polvos, suspensiones o dispersiones,
emulsiones, dispersiones en aceite, pastas, agentes pulverulentos,
agentes dispersantes, granulados mediante rociado, atomizado,
pulverizado, dispersado o regado. Las formas de aplicación se
regulan completamente según los propósitos de empleo; ellas
deberían garantizar en cada caso la distribución más fina posible
del principio activo acorde con la invención.
Pueden prepararse formas acuosas de aplicación a
partir de concentrados de emulsión, pastas o polvos humectables
(polvos para inyección, dispersiones en aceite) mediante adición de
agua. Para la producción de emulsiones pueden homogenizarse en agua
las sustancias como tales o disueltas en un aceite o solvente, por
medio de agentes humectantes, adherentes, dispersantes o
emulsificantes. Pueden también producirse a partir de concentrados
consistentes en sustancia activa, agentes humectantes, adherentes,
dispersantes o emulsificantes y eventualmente solvente o aceite,
los cuales son adecuados para dilución con agua.
Las concentraciones de principios activos en las
preparaciones listas para aplicación pueden variar en amplios
rangos. En general están entre 0,0001 y 10%, preferiblemente entre
0,01 y 1%.
Los principios activos pueden también ser
aplicados con éxito en métodos de ultra bajo volumen (ULV), donde
es posible producir formulaciones con más de 95% en peso del
principio activo o incluso el principio activo sin adiciones.
A los principios activos pueden añadirse aceites
de diferentes tipos, agentes humectantes, adyuvantes, herbicidas,
fungicidas, otros agentes para combatir animales dañinos,
bactericidas, dado el caso inmediatamente antes de la aplicación
(tanque en mezcla). Estos agentes pueden ser mezclados con los
agentes acordes con la invención en relaciones de peso de 1:10 a
10:1.
Los agentes acordes con la invención pueden
también estar presentes en la forma de aplicación como fungicidas
también junto con otros principios activos, por ejemplo con
herbicidas, insecticidas, reguladores de crecimiento, fungicidas o
también con abonos. En el mezclado de los compuestos I o bien de los
agentes que los contienen en la forma de aplicación como fungicidas
con otros fungicidas, se obtiene en muchos casos un aumento del
espectro de acción fungicida.
La siguiente lista de fungicidas, con los cuales
los compuestos acordes con la invención pueden ser aplicados
conjuntamente, debería ilustrar las posibilidades de combinación,
pero sin limitar:
- \bullet
- Acilalaninas como benalaxil, metalaxil, ofurace, oxadixil,
- \bullet
- derivados de aminas como Aldimorph, dodina, Dodemorph, Fenpropimorph, Fenpropidina, Guazatine, iminoctadina, espiroxamina, Tridemorph
- \bullet
- anilinopirimidinas como Pyrimetanil, Mepanipyrim o Cyprodinyl,
- \bullet
- antibióticos como cicloheximida, Griseofulvin, kasugamicina, natamicina, polioxina o estreptomcina,
- \bullet
- azoles como Bitertanol, bromoconazol, ciproconazol, difenoconazoles, dinitroconazol, epoxiconazol, fenbuconazol, fluquinconazol, flusilazol, hexaconazol, Imazalii, metconazol, miclobutanil, penconazol, propiconazol, Procloroaz, protioconazol, tebuconazol, Triadimefon, Triadimenol, Triflumizol, triticonazol,
- \bullet
- dicarboximidas como Iprodion, Myclozolin, Procymidon, Vinclozolin,
- \bullet
- ditiocarbamatos como Ferbam, Nabam, Maneb, Mancozeb, Metam, Metiram, Propineb, Polycarbamat, Tiram, Ziram, Zineb,
- \bullet
- compuestos heterocíclicos como Anilazin, Benomyl, Boscalid, Carbendazim, Carboxin, Oxicarboxin, Cyazofamid, Dazomet, Dithianon, Famoxadon, Fenamidon, Fenarimol, Fuberidazol, Flutolanil, Furametpyr, Isoprothiolan, Mepronil, Nuarimol, Probenazol, Proquinazid, Pyrifenox, Pyroquilon, Quinoxifen, Silthiofam, Thiabendazol, Thifluzamid, Thiophanat-metilo, Tiadinil, Tricyclazol, Triforine,
- \bullet
- fungicidas de cobre como caldo Bordeaux, acetato de cobre, oxicloruro de cobre, sulfato básico de cobre,
- \bullet
- derivados de nitrofenilo como Binapacryl, Dinocap, Dinobuton, Nitrophtal-isopropilo
- \bullet
- fenilopirroles como Fenpiclonil oder Fludioxonil,
- \bullet
- azufre
- \bullet
- otros fungicidas como Acibenzolar-S-metilo, Bentiavalicarb, Carpropamid, Clorootalonil, Cyflufenamid, Cymoxanil, Diclomezin, Diclocymet, Dietofencarb, Edifenfos, Etaboxam, Fenhexamid, Fentin-Acetat, Fenoxanil, Ferimzone, Fluazinam, Fosetyl, Fosetil-Aluminium, lprovalicarb, Hexaclorobenzol, Metrafenon, Pencycuron, Propamocarb, Phtalid, Toloclofos-metyl, Quintozene, Zoxamid
- \bullet
- estrobilurinas como Azoxistrobin, Dimoxistrobin, Fluoxastrobin, Kresoxim-metilo, Metominostrobin, Orysastrobin, Picoxistrobin, Pyraclostrobin oder Trifloxistrobin,
- \bullet
- derivados de ácido sulfónico como Captafol, Captan, Dichlofluanid, Folpet, Tolilfluanid
- \bullet
- amidas del ácido cinámico y análogos como Dimetomorph, Flumetover oder Flumorph.
Las instrucciones repetidas en los siguientes
ejemplos de síntesis fueron empleadas bajo la correspondiente
modificación de los compuestos de partida, para obtener compuestos
acorde con la invención. Los compuestos así obtenidos son
enumerados en las siguientes tablas con datos físicos.
En los ejemplos se emplean las siguientes
abreviaturas:
Pf.: Punto de fusión;
MtBE: Metil-tert.-butiléter;
EtOH: Etanol.
En el compuesto con datos
^{1}H-RMN se emplean las siguientes
abreviaturas:
s: Señal sencilla; d: Señal doble; t: señal
triple; m: señal múltiple
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
1
A una solución de 2,0 g (11,6 mmol) de
2-bromo-3-metilpiridina
en 80 ml de tetrahidrofurano se añadieron uno después de otro 2,1 g
(17,2 mmol) de ácido fenilbórico y 4,3 g de carbonato de potasio en
20 ml de agua. Después de la adición de 300 mg de
tetrakis-(trifenilfosfina) paladio (0) se agitó por 8 horas bajo
reflujo. Se añadió la solución de reacción sobre agua helada y se
extrajo con MtBE. Se secaron las fases orgánicas combinadas, se
eliminó el solvente al vacío y se realizó cromatografía del residuo
sobre gel de sílice con ciclohexano/MtBE (9:1). Se obtuvieron así
0,8 g de producto.
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3},): 2,5 (s); 7,2 (m); 7,35-7,6 (m) y 8,5
(m)
Se colocaron 25 g (147,7 mmol) de
3-metil-2-fenilopiridina
en 150 ml de diclorometano. A 5ºC se añadieron por porciones 51,6 g
(294 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzoico y se agitó
por 2 horas a 5ºC así como 18 horas a 23ºC. Después de eliminar el
solvente se realizó cromatografía al residuo sobre gel de sílice con
ciclohexano/MtBE (1:1) y se obtuvieron 25 g de producto.
Pf.: 163-165ºC.
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3},): 2,0 (s); 7,1-7,6 (m); 8,3 (m).
A una solución de 25 g (118,2 mmol) del
compuesto producido en el ejemplo 1.2 en 150 ml de diclorometano,
se añadieron 14,9 (150 mmol) de cianuro de trimetilsililo y se agitó
por 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añadió una
solución de 16,2 g (150 mmol) de cloruro de dimetilcarbamoilo en un
período de 45 min y se agitó por 18 horas a 23ºC. Con precaución se
añadieron a la solución de reacción 70 ml de agua y 40 ml de soda
cáustica 1 N. A continuación se ajustó el valor de pH a 8 con
carbonato de sodio. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y
se secó. Después de eliminar el solvente se obtuvieron según
cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/MtBE (3:2) 19,9 g
del compuesto del título, como aceite.
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3},): 2,45 (s); 7,4-7,8 (m)
A una solución de 5,0 g (26 mmol) de
5-metil-6-fenilopiridin-2-carbonnitrilo
del ejemplo 1.3 en 65 ml de metanol se añadieron 2,34 g de una
solución de metilato de sodio al 30% en metanol y se agitó por 7
horas a 23ºC. A continuación se añadieron 1,5 g de cloruro de
amonio y se dejó agitando por otras 8 horas a 23ºC. Después de
eliminar el solvente se añadió MtBE y se separó por filtración el
producto, donde se obtuvieron 5,4 g del compuesto del título como
sustancia sólida amarillenta.
^{1}H-RMN (\delta, DMSO):
7,5 (m); 7,7 (m); 8,2 (m); 8,3 (m); 9,6 (m).
A una solución de 1,5 g (6,1 mmol) del compuesto
producido en el ejemplo 1.4 en 30 ml de metanol se añadieron 1,3 g
de metilato de sodio (solución al 30% en metanol). Después de 30 min
se añadieron a esto 1,2 g (7,3 mmol) de
2-dimetilaminometilen-cicloheptanona
[producida según Tetrahedron Letters 2567 (1986)] y se calentó la
mezcla por 2 horas a reflujo. Entonces se repartió la solución de
reacción entre agua y MtBE. Se separó la fase orgánica. Se eliminó
el solvente bajo presión reducida y se realizó cromatografía al
residuo sobre gel de sílice con ciclohexano/MtBE (1:1). Se
obtuvieron de este modo 0,72 g del compuesto del título.
Pf.: 151-154ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 4,90 g (25 mmol) de
6-bromo-5-metilpiridin-2-carbonitrilo
[producido según US 2003/0087940 A1 o bien Bioorg. Med. Chem. Lett.
1571-1574 (2003)] en 60 ml de metanol se añadieron
2,2 g de una solución de metilato de sodio al 30% en metanol y se
agitó por 7 horas a 23ºC. A continuación se añadieron 1,5 g de
cloruro de amonio y se dejó agitando por otras 8 horas a 23ºC.
Después de eliminar el solvente se añadió MtBE al residuo y separó
por filtración la materia sólida. De este modo se obtuvieron 4,2 g
del compuesto del título como sustancia sólida blanca, la cual se
hizo reaccionar sin otra purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4,2 g (7 mmol) del compuesto
producido en el ejemplo 2.1 en 100 ml de metanol se añadieron 3,6 g
metilato de sodio (solución al 30% en metanol). Después de 30 min se
añadieron a esto 3,1 g (20 mmol) de
2-dimetilaminometilenciclohexanona [producida por
ejemplo según Tetrahedron 50(7), 2255-64
(1994); Synthetic Communications 28(10),
1743-1753 (1998) o Tetrahedron Letters
27(23), 2567-70 (1986)] y se calentó la
mezcla por 2 horas a reflujo. Después se repartió la solución de
reacción entre agua y MtBE. Se separó la fase orgánica, se eliminó
el solvente al vacío y se hizo cromatografía al residuo sobre gel de
sílice con ciclohexano/MtBE (1:1). Se obtuvieron así 2,2 g del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3},): 1,8-2,0 (m); 2,5 (s); 2,8 (m); 3,0
(m)
A una solución de 0,2 g del compuesto producido
en el ejemplo 2.2 en 20 ml de etilenglicoldimetiléter se añadieron
uno después de otro 0,24 g de ácido
4-formilfenilbórico y 0,2 g de carbonato de sodio en
3 ml de agua. Después de la adición de aproximadamente 50 mg de
tetrakis(trifenilofosfin)paladio(0) se agitó
durante 9 horas bajo reflujo. A continuación se añadieron otros 0,2
g de ácido 4-formil-fenilbórico y se
dejó reaccionar otras 10 horas bajo reflujo. Después se repartió la
solución de reacción entre agua y MtBE. Se separó la fase orgánica,
se eliminó el solvente al vacío y se realizó cromatografía al
residuo sobre gel de sílice con ciclohexano/MtBE (1:1). Se
obtuvieron así 35 mg del compuesto del título con un Pf. de
151-154ºC.
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3},): 1,8-2,0 (m, 4 H); 2,4 (s, 3H); 2,8 (m,
2H); 3,0 (m, 2H); 7,8 (m, 3H); 8,0 (m, 2H); 8,4 (m, 1H); 8,6 (s,
1H); 10,1 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción
3
Se colocaron 2,1 g de
3-metoxi-2-fenilpiridina
[producida según el Bulletin de la Societe Chimique de France
1112-16 (1974)] en 60 ml de diclorometano. Se
añadieron por porciones 2,4 g de ácido
3-cloroperoxibenzoico a 5ºC y se dejó agitando por
2 horas a 5ºC así como 18 horas a 23ºC. Después de eliminar el
solvente se realizó cromatografía al residuo sobre gel de sílice
con metil-tert.-butiléter (MtBE) y se obtuvieron 1,4
g de N-óxido de
3-metoxi-2-fenilopiridina
como producto crudo en forma de un aceite.
Se disolvió el producto crudo en 80 ml de
diclorometano y en un lapso de 5 min se hicieron gotear sobre esto
0,9 g de cianuro de trimetilsililo y se agitó por 30 minutos a 23ºC.
A continuación, en un lapso de 45 min se hizo gotear una solución
de 0,95 g de cloruro de dimetilcarbamoilo en 10 ml de diclorometano
y se dejó bajo agitación por 18 horas a 23ºC. Se añadieron
cuidadosamente 40 ml de agua y 10 ml de soda cáustica 1 N a la
solución de reacción. A continuación se ajustó el valor del pH a 8
con carbonato de sodio sólido, se separó la fase orgánica, se lavó
con agua y se secó. Luego de eliminar el solvente se obtuvieron,
después de hacer cromatografía sobre gel de sílice con
ciclohexano/MtBE (3:2) 0,2 g de
5-metoxi-6-fenilopiridin-2-carbonitrilo
como aceite.
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3},): 3,9 (s); 7,5 (m); 7,7 (m) und 7,9 (m).
El compuesto del título puede ser producido de
manera análoga a lo escrito en 1.4 y 1,5 del ejemplo 1, donde en
lugar de 2-dimetilaminometilencicloheptanona se
emplea la correspondiente hexanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
4
Se añadieron 6,3 g de
2,3-dicloropiridina en 50 ml de ácido acético a 60
ml de una solución al 33% de solución de bromuro de hidrógeno en
ácido acético y se calentó por 8 horas bajo reflujo. A continuación
se añadieron otros 42 ml de solución de bromuro de hidrógeno. La
reacción se completó después de 6 horas. Se añadió la solución de
reacción sobre agua helada y se le hizo extracción con cloruro de
metileno. Se lavaron las fases orgánicas combinadas, se secaron y
se eliminó el solvente al vacío. De este modo se obtuvieron 8,7 g de
producto como aceite.
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3},): 7,2 (m); 7,8 (m) und 8,3 (m).
A una solución de 2,5 g de
2-bromo-3-metoxipiridin
en 80 ml de tetrahidrofurano se añadieron uno tras de otro 2,35 g
de ácido fenilbórico y 4,8 g carbonato de sodio en 30 ml de agua.
Después de la adición de 300 mg de
tetrakis-(trifenilfosfin)-paladio (0) se agitó por 8
horas bajo reflujo. A continuación se añadieron otros 2 g de ácido
fenilbórico, 2 g de carbonato de sodio así como 100 mg de
tetrakis-(trifenilfosfin)paladio (0) y se calentó por otras
6 horas bajo reflujo. Se añadió la solución de reacción sobre agua
helada y se extrajo con MtBE. Se secaron las fases orgánicas
combinadas, se eliminó el solvente al vacío y se hizo cromatografía
al residuo sólido sobre gel de sílice con ciclohexano/MtBE (9:1). De
este modo se obtuvieron 2,2 g de producto como aceite.
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3},): 7,3 (m); 7,5 (m); 7,8 (m) und 8,6 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron 2,2 g de
3-cloro-2-fenilpiridina
en 80 ml de diclorometano. A 5ºC se añadió en porciones la mezcla a
3,0 g de ácido 3-cloroperoxibenzoico y se dejó
agitando por 2 horas a 5ºC así como 18 horas a 23ºC. Después de
eliminar el solvente se hizo cromatografía al residuo sobre gel de
sílice con MtBE y se obtuvieron 1,9 g de producto como aceite.
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3},): 7,2 (m); 7,4-7,6 (m) y 8,3 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 1,2 g de 1-óxido de
3-cloro-2-fenil-piridina
en 5 ml de DMF a 0,74 g de sulfato de dimetilo y se dejó reaccionar
por 7 horas a 60ºC. Después de enfriar a 23ºC se hizo gotear esta
solución sobre 0,38 g de cianuro de potasio en 10 ml de DMF y se
dejó agitando por 18 horas a 23ºC. A continuación se repartió entre
MtBE y agua, se secaron las fases orgánicas, se eliminó el solvente
al vacío y se hizo cromatografía al residuo sobre gel de sílice con
ciclohexano/MtBE (3: 2). Se obtuvieron de este modo 0,30 g de
producto.
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3},): 7,5 (m); 7,6 (m); 7,7 (m) und 7,9 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título puede ser producido de
manera análoga a lo descrito en 1,4 y 1.5 del ejemplo 1, donde en
lugar de 2-dimetilaminometilencicloheptanona se
emplea la correspondiente hexanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
5
Se colocaron 2,3 g de
5-metilpiridin-2-carbonitrilo
en 80 ml de diclorometano. A 5ºC se añadieron a esto por porciones
5,4 g de ácido 3-cloroperoxibenzoico y se dejó
agitando por 2 horas a 5ºC y 18 horas a 23ºC. Después de eliminar
el solvente se realizó cromatografía al residuo sobre gel de sílice
con MtBE y se obtuvieron 0,8 g de 1-óxido de
2-ciano-5-metil-piridina.
Se calentaron 0,8 g de óxido-1
de
2-ciano-5-metil-piridina
junto con 25 ml de oxicloruro de fósforo por 5 horas bajo reflujo.
Cuando se completó la reacción se eliminó al vacío el exceso de
oxicloruro de fósforo. Se recibió el residuo en cloruro de
metileno, se añadió sobre agua helada y se llevó el pH a 12 con soda
cáustica 3 N. Se separó la fase orgánica, se secó y se eliminó el
solvente al vacío. De este modo se obtuvieron 0,8 g de
producto.
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3},): 2,4 (s); 7,6 (m) y 7,7 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo 1.4, se transformó
6-cloro-5-metil-piridin-2-carbonitrilo
en el clorhidrato de
6-bromo-5-metilpiridin-2-carboxamidina.
A continuación, de manera análoga al ejemplo 2.2, a partir de ello
se produjo
2-(6-cloro-5-metil-piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina.
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3},): 8,5 (s); 8,3 (m); 7,7 (m); 3,0 (m); 2,8 (m); 2,4 (s);
1,8-2,0 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
A 1 g de
2-(6-cloro-5-metil-piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
en 8 ml de ácido acético se añadieron 8 ml de una solución al 33%
de bromuro de hidrógeno en ácido acético y se calentó 10 horas bajo
reflujo. Se diluyó con agua la solución de reacción, con soda
cáustica 3 N se llevó el pH a 9 y se extrajo con MtBE. Se lavaron
con agua las fases orgánicas combinadas, se secaron y se eliminó el
solvente al vacío. De este modo se obtuvieron 0,9 g de
producto.
Pf.: 125-128ºC
\vskip1.000000\baselineskip
La producción del compuesto del título ocurrió
de manera análoga al ejemplo 2.3 mediante reacción de
2-(6-bromo-5-metilpiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
con ácido 4-cianofenil bórico.
Pf.: 178-182ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
A
A una solución de 20,0 g de
2-bromo-3-metilpiridina
en 200 ml de tetrahidrofurano se añaden 0,70 g de cloruro de
[1,4-bis-(difenilfosfin)-butano]-paladio
(II). Después de 10 min se añadieron a ello 128 ml de una solución
2 molar de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en
tetrahidrofurano y se calentó por 5 horas bajo reflujo. Después de
la adición de otros 30 ml de bromuro de
4-fluorofenilmagnesio, después de una hora se añadió
bajo refrigeración con hielo la solución de reacción a una solución
acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato. Las fases
orgánicas combinadas fueron secadas, se eliminó a vacío el solvente
y se realizó cromatografía al residuo sobre gel de sílice con
ciclohexano/MtBE (9:1). Se obtuvieron así 17,8 g de
2-(4-fluorofenil)-3-metil-piridina
como aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
B
El compuesto fue producido proveniente de
2-ciano-5-metilpiridina
bajo las condiciones indicadas para el ejemplo 1.4.
^{1}H-RMN (\delta, DMSO):
2,4 (m); 7,9 (m); 8,3 (m); 8,6 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se produjo el compuesto proveniente de
clorhidrato de
2-metil-piridin-2-carboxamidina
bajo las condiciones indicadas para el ejemplo 2.2.
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3},): 1,9 (m); 2,4 (s); 2,7 (m); 3,0 (m); 7,6 (m); 8,4 (m);
8,5 (m); 8,7 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocó 1,0 g de
2-(5-metil-piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
en 10 ml de diclorometano. A 5ºC se añadieron en porciones 1,4 g de
ácido 3-cloroperoxibenzoico y se agitó por 2 horas a
5ºC y 18 horas a 23ºC. Después de eliminar el solvente se hizo
cromatografía al residuo sobre gel de sílice con MtBE/EtOH (5: 2) y
se obtuvieron 0,75 g de producto.
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3},): 8,6 (s); 8,2 (s); 7,5 (m); 7,1 (m); 3,0 (m); 2,8 (m);
2,4 (m); 1,7-1,9 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron bajo reflujo 0,75 g de
2-(5-metil-piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
junto con 10 ml oxicloruro de fósforo por 10 horas. Después de
completarse la reacción se eliminó al vacío el exceso de oxicloruro
de fósforo. Se recibió el residuo en cloruro de metileno y se añadió
sobre agua bajo enfriamiento con hielo. Se separaron las fases
orgánicas, se secaron y se eliminó el solvente al vacío. Se hizo
cromatografía al residuo sobre gel de sílice con ciclohexano/MtBE
(4:1). Se obtuvieron de este modo 80 mg de producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Según las instrucciones aquí dadas se produjeron
los compuestos de la fórmula general I indicados en la siguiente
tabla B.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para los ejemplos de aplicación 1 a 5 se
separaron los principios activos, preparados como una solución madre
con 0,25% en peso de principio activo en acetona o DMSO. A esta
solución se añadió 1% en peso de emulsificante Emulgator Wettol® EM
31 (agente humectante con efecto emulsificante y dispersante a base
de alquilfenoles etoxilados) y se diluyó con agua de modo
correspondiente a la concentración deseada.
Para los ejemplos de aplicación 6 a 9 se
prepararon los principios activos como una solución madre con 25 mg
de principio activo, la cual fue completada a 10 ml con una mezcla
de acetona y/o DMSO y el emulsificante Uniperol® EL (agente
humectante con efecto emulsificante y dispersante a base de
alquilfenoles etoxilados) en la relación de volumen
solvente-emulsificante de 99 a 1. A continuación se
completó a 100 ml con agua. Esta dilución madre fue diluida con la
mezcla descrita de
solvente-emulsificante-agua hasta la
concentración indicada de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de aplicación
1
Se rociaron hojas de plantas de tomate del tipo
"Princesa dorada" hasta empaparlas con una suspensión acuosa
en la concentración del principio activo indicada abajo. Al día
siguiente se infectaron las plantas tratadas con una suspensión de
esporas de Altemaria solani, en una solución acuosa de
biomalta al 2% con una densidad de 0,17 x 10^{8} esporas/ml. A
continuación se colocaron las plantas de la prueba en una cámara
saturada con vapor de agua a temperaturas de 20 a 22ºC. Después de
5 días sobre las plantas infectadas aunque no tratadas se había
desarrollado la enfermedad tan fuertemente, que pudo determinarse
visualmente el ataque.
En esta prueba las plantas de los ejemplos 1, 6,
7, 9 y 11 tratadas con 250 ppm del principio activo no mostraron
ningún ataque, mientras que las plantas no tratadas fueron atacadas
hasta en un 90%. Las plantas tratadas con propósito de comparación
bajo las mismas condiciones con
2-(5-metil-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(compuesto según EP-A 259 139) mostraron un ataque
de 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de aplicación
2
Después de que 2 a 3 hojas se habían
desarrollado bien, se rociaron hojas de paprika del tipo
"Neusiedler Ideal Elite" hasta empaparlas, con una suspensión
acuosa en la concentración de principio activo indicada abajo. Al
día siguiente se inocularon las plantas tratadas con una suspensión
acuosa de esporas de Botrytis cinerea en una solución acuosa
de biomalta al 2% con una densidad de 1,7 x 10^{6} esporas/ml. A
continuación se colocaron las plantas en una cámara climática a
temperaturas entre 22 y 24ºC y alta humedad del aire. Después de 5
días se determinó de la extensión del ataque por hongo en virtud del
ataque de la superficie de las hojas.
En esta prueba las plantas de los ejemplos 6, 7
y 11 tratadas con 250 ppm del principio activo no mostraron ningún
ataque, mientras que las plantas no tratadas fueron atacadas hasta
en 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de aplicación
3
Se rociaron hasta empaparlas, hojas de germen de
trigo del tipo "canciller" cultivado en macetas con una
solución acuosa en la concentración de principio activo indicada
abajo. 24 h después de secarse el cubrimiento rociado se
espolvorearon las hojas con las esporas de oídio de trigo
(Erysiphe [syn. Blumeria] graminis forma specialis.
tritici). A continuación se colocaron las plantas en el
invernadero a temperaturas entre 20 y 24ºC y 60 - 90% de humedad
relativa del aire. Después de 7 días, en virtud del ataque de la
superficie de las hojas, se determinó visualmente la extensión del
ataque.
En esta prueba, las plantas del ejemplo 7
tratadas con 250 ppm del principio activo mostraron sólo un pequeño
ataque (20%), mientras que las plantas no tratadas fueron atacadas
hasta 90%. Las plantas tratadas con objetivo de comparación bajo
las mismas condiciones con
2-(5-metil-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(compuesto según EP-A 259 139) mostraron un ataque
de 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de aplicación
4
Se rociaron hasta empaparlas, hojas de vid de
maceta con suspensión acuosa de principio activo en la concentración
indicada abajo. Al siguiente día se inoculó el lado inferior de las
hojas con una suspensión acuosa de esporangios de Plasmopara
viticola. Después se colocaron primero que todo las vides
durante 48 h en una cámara saturada con vapor de agua y a
continuación en el invernadero a temperaturas entre 20 y 30ºC.
Después de este tiempo se colocaron las plantas en la cámara
saturada con vapor de agua durante otras 16 h para acelerar la
germinación de los esporangios. Después se determinó la extensión
del desarrollo del ataque sobre el lado inferior de las hojas.
En esta prueba las plantas del ejemplo 7
tratadas con 63 ppm de principio activo no mostraron ningún ataque,
mientras que las plantas no tratadas fueron atacadas en 90%. Las
plantas tratadas con propósito de comparación bajo las mismas
condiciones con
2-(5-metil-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(compuesto según EP-A 259139) mostraron un ataque
de 70%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de aplicación
5
Se inocularon hojas de plántulas de trigo
cultivadas en macetas del tipo "canciller", con una suspensión
de esporas de orín marrón (Puccinia recondita). Después se
colocaron las macetas por 24 horas en una cámara con alta humedad
relativa de aire (90 a 95%) y 20 a 22ºC. Durante este tiempo
germinaron las esporas y los túbulos del brote penetraron en el
tejido de la hoja. Al día siguiente las plantas infectadas fueron
rociadas hasta empaparlas con una suspensión acuosa en la
concentración de principio activo indicada abajo. La suspensión o
emulsión fue producida como se describe arriba. Después del secado
de la cobertura de rociado se cultivaron las plantas de prueba en
el invernadero a temperaturas entre 20 y 22ºC y 65 a 70% de humedad
relativa del aire por 7 días. Después se determinó la extensión de
desarrollo del hongo de orín sobre la hoja.
En esta prueba las plantas del ejemplo 9
tratadas con 250 ppm del principio activo mostraron sólo un pequeño
ataque (20% de ataque), mientras que las plantas no tratadas fueron
atacadas hasta 90%. Las plantas tratadas con propósito de
comparación bajo las mismas condiciones con
2-(5-metil-6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(compuesto según EP-A 259 139) mostraron un ataque
de 50%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de aplicación
6
Se rociaron hasta empaparlas, hojas de plantas
de tomate en maceta del tipo "Reina dorada" con una suspensión
acuosa en la concentración de principio activo indicada abajo. Al
día siguiente se infectaron las hojas con una suspensión acuosa de
Alternaria solani en una solución de biomalta al 2% con una
densidad de 0,17 x 10^{6} esporas/ml. A continuación se colocaron
las plantas en una cámara saturada con vapor de agua a temperaturas
de 20 a 22ºC. Después de 5 días se había desarrollado de una manera
tan fuerte la enfermedad sobre las plantas no tratadas aunque
infectadas, que el ataque pudo ser determinado en forma visual.
En esta prueba las plantas de los ejemplos 9,
13, 16, 17, 18, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 82, 84, 85, 86, 87, 88,
89, 90, 91, 92, 93 y 95 tratadas con 63 ppm del principio activo
mostraron un máximo de ataque de 20%, mientras que las plantas no
tratadas tuvieron un ataque de 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de aplicación
7
Se rociaron hasta empaparlas hojas de brotes de
cebada cultivada en macetas, con una suspensión acuosa en la
concentración de principio activo indicada abajo. 24 horas después
del secado del recubrimiento rociado, se inocularon las plantas con
una suspensión acuosa de esporas de Pyrenophora [syn. Drechslera]
teres, el agente patógeno de la enfermedad de Netzflecken. A
continuación se colocaron las plantas de la prueba en el
invernadero a temperaturas entre 20 y 24ºC y 95 a 100% de humedad
relativa de aire. Después de 6 días se determinó visualmente la
extensión del desarrollo de la enfermedad en virtud del ataque de la
superficie de la hoja, en %.
En esta prueba las plantas de los ejemplos 4, 9,
13, 16, 17, 18, 21, 23, 26, 27, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80,
81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 98,
102, 105, 119, 120, 121, 122, 124, 126, 127, 128, 136, 137, 138,
139, 143, 146, 151, 157 y 159 tratadas con 63 ppm del principio
activo mostraron un ataque de 20%, mientras que las plantas no
tratadas tuvieron ataque hasta 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de aplicación
8
Se rociaron hasta empaparlas hojas de paprika
del tipo "Neusiedler Ideal Elite", después de que 2 a 3 hojas
tenían buen desarrollo, con una suspensión acuosa en la
concentración del principio activo indicada abajo. Al día siguiente
se inocularon las plantas tratadas con una suspensión de esporas de
Botrytis cinerea, la cual contenía 1,7 x 10^{6} esporas/ml
en una solución de biomalta acuosa al 2%. A continuación se
colocaron las plantas de la prueba en una cámara climática a
temperaturas entre 22 y 24ºC, oscuridad y alta humedad del aire.
Después de 5 días se determinó visualmente en % la extensión del
ataque por hongos en virtud del ataque de la superficie de las
hojas.
En esta prueba las plantas de los ejemplos 4,
26, 80, 83 y 94 tratadas con 63 ppm de principio activo mostraron
un ataque máximo de 20%, mientras que las plantas no tratadas fueron
atacadas hasta 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de aplicación
9
Se rociaron hasta empaparlas, hojas de plantas
de tomate cultivadas en maceta con una suspensión acuosa en la
concentración de principio activo indicada abajo. Al día siguiente
se infectaron las hojas con una suspensión acuosa de esporangios de
Phytophtora infestans. A continuación se colocaron las
plantas en una cámara saturada con vapor de agua a temperaturas
entre 18 y 20ºC. Después de 6 días se había desarrollado la
pudrición en las plantas de control no tratadas aunque infectadas,
tan fuertemente que podía determinarse visualmente el ataque en
%.
En esta prueba las plantas de los ejemplos 98,
117, 118, 119, 120, 122, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 133,
134, 135, 136, 138, 139, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 150,
151, 152, 156, 157 y 159 tratadas con 63 ppm del principio activo
mostraron un ataque máximo de 20%, mientras que las plantas no
tratadas fueron atacadas hasta 90%.
Claims (11)
1. Compuestos de
2-(piridin-2-il)-pirimidina
de la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- \quad
- k representa 1, 2 o 3;
- \quad
- m representa 0,1, 2, 3, 4 o 5;
- \quad
- n representa 1, 2, 3, 4 o 5;
- \quad
- R^{1} significa independientemente uno de otro halógeno, OH, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo -C_{1}-C_{4}, amino, fenoxi, el cual dado el caso esta sustituido por halógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, NHR, NR^{2}, C(R^{a})=N-OR^{b}, S(=O)_{p}A^{1} o C(=O)A^{2}, donde p, R, R^{a}, R^{b}, A^{1} y A^{2} tienen los siguientes significados:
- \quad
- R representa alquilo C_{1}-C_{4} o alquilocarbonilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- R^{a} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R^{b} representa alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{3}-C_{4} o alquinilo C_{3}-C_{4},
- \quad
- p representa 0, 1 o 2,
- \quad
- A1 representa alquilo C_{1}-C_{4}, o para p = 2 también NH_{2}, alquilamino C_{1}-C_{4} o di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, y
- \quad
- A^{2} representa hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o haloalkoxi C_{1}-C_{4};
- \quad
- o dos radicales R^{1} enlazados sobre átomos de carbono vecinos también pueden representar conjuntamente un grupo -O-Alc-O-, donde Alc representa alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, donde 1, 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden ser también reemplazados por halógeno;
- \quad
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y
- \quad
- R^{3} representa alquilo C_{1}-C_{4};
y por las sales de los compuestos I aceptables
para la agricultura.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, donde n representa 1, 2 o 3.
3. Compuestos de la fórmula I según una
reivindicación 1, donde n representa 3, 4 o 5 y en particular
representa 3.
4. Compuestos de la fórmula I según una de las
reivindicaciones precedentes, donde m representa 0, 1, 2 o 3.
5. Compuestos de la fórmula I según una de las
reivindicaciones precedentes, donde R^{1} representa halógeno,
CN, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} o haloalcoxi
C_{1}-C_{4}.
6. Compuestos de la fórmula I según una de las
reivindicaciones 1 a 4, donde uno de los radicales R^{1}
representa un grupo C(R^{a})
=N-OR^{b}.
\newpage
7. Compuestos de la fórmula I según una de las
reivindicaciones precedentes, donde el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde # es la posición de unión con
el anillo de piridina, representa un radical de la fórmula
P,
donde
- \quad
- R^{11} representa hidrógeno, flúor, cloro, CH_{3}, OCH_{3}, OCHF_{2}, OCF_{3} o CF_{3};
- \quad
- R^{12}, R^{14} representa independientemente uno de otro hidrógeno, cloro, flúor, CH_{3}, OCH_{3}, OCHF_{2}, OCF_{3} o CF_{3}, donde uno de los radicales R^{12} y R^{14} también puede representar NO_{2}, C(O)CH_{3} o COOCH_{3};
- \quad
- R^{13} significa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, OH, CHO, NO_{2}, NH_{2}, metilamino, di-metilamino, dietilamino, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, CO(A^{2}), donde A^{2} representa alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}, o un grupo C(R^{a})=NOR^{b}, donde R^{a} representa hidrógeno o metilo y R^{b} representa alquilo C_{1}-C_{4}, propargilo o alilo, o R^{12} y R^{13} forman conjuntamente un grupo O-CH_{2}-O; y
- \quad
- R^{15} significa hidrógeno, flúor, cloro o alquilo C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 7, donde por lo menos uno de los radicales R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{14} o R^{15} es diferente de
hidrógeno.
9. Empleo de un compuesto de la fórmula general
I según una de las reivindicaciones precedentes así como de las
sales de I compatibles para la agricultura, para combatir los hongos
patógenos a las plantas.
10. Agente adecuado para combatir los hongos de
deterioro, que contiene un material de soporte sólido o líquido y
un compuesto de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 8
y/o una sal de I aceptable para la agricultura.
11. Método para combatir los hongos patógenos a
las plantas, caracterizado porque se tratan los hongos o los
materiales que se van a proteger del ataque los hongos, las plantas,
los suelos o las semillas con una cantidad eficaz de un compuesto
de la fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 8 y/o
una sal de I aceptable para la agricultura.
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