ES2340582T3 - Procedimiento de purificacion de oxido de propileno. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula (II): **(Ver fórmula)** donde X representa un átomo de cloro; Y representa un átomo de hidrógeno o SO2N=CH-NR1R2 (donde R1 y R2 representan cada uno un grupo alquilo inferior, o R1 y R2 pueden combinarse junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo heterocíclico), y R representa un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar substituido con alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6 o un grupo alquinilo C2-6, que consiste en la reacción de un compuesto de imidazo[1,2-b]piridazina representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde X e Y son como se ha definido anteriormente y Z representa un átomo de cloro, con uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos organometálicos representados por la fórmula: **(Ver fórmula)** donde R es como se ha definido anteriormente y M1 representa un metal univalente, M2 representa un metal divalente, M3 representa un metal trivalente y M4 representa un metal tetravalente, y L, L'' y L'''' son iguales o diferentes y representan un anión, en presencia de un catalizador metálico de transición.
Description
Procedimiento de purificación de óxido de
propileno.
Esta invención se relaciona con un procedimiento
para producir un derivado de
imidazo[1,2-b]piridazina que tiene un
substituyente unido al átomo de carbono en posición 6, que se
utiliza para producir un compuesto de sulfonilurea que tiene un
anillo heterociclico fusionado y que es útil como herbicida, y con
un intermediario del mismo.
Los compuestos de sulfonilurea que tienen un
anillo heterociclico fusionado son conocidos como herbicidas que
tienen una alta actividad herbicida y una alta seguridad para los
cultivos (v.g., véanse JP-B
H05-36439 y JP-A
H01-139582). Entre ellos, un compuesto de
sulfonilurea que tiene un anillo de
imidazo[1,2-b]piridazina como anillo
heterocíclico fusionado es un grupo de compuestos que tiene una
elevada actividad; especialmente, los presentes inventores vieron
que un compuesto que tiene un substituyente unido al átomo de
carbono en la posición 6 del anillo de
imidazo[1,2-b]piridazina tiene una
elevada actividad herbicida contra malas hierbas resistentes a los
herbicidas convencionales de sulfonilurea, y presentaron una
solicitud de patente (Solicitud JP Nº 2003-6756).
Como reacción para introducir un substituyente en el átomo de
carbono en posición 6 del anillo de
imidazo[1,2-b]piridazina, se conocen
Journal of Antibiotics, 54(3), 257-277, 2001;
Synthesis, (4), 595-600, 2001; JP-A
H05-271233; JP-A
H06-116272; JP-A
H11-310581; JP-A
H11-310582; JP-A
2000-198735; JP-A
2001-199889 y similares. MOURAD A.E. et al.:
"Methyl Imidazo (1,2-b)
pyridazine-2-carbamates and related
compounds as potential antifilarial agents", J. HETEROCYCLIC
CHEM. vol. 29, 1992, páginas 1583 - 1592, XP002973586, se relaciona
con compuestos de fórmula II de la presente invención donde R es
CH_{3}, Y es H y X es t-butilo. También describe
un método de síntesis de dichos compuestos a partir de
aminopiridazinas.
POLLAK A. et al.: "Synthesis of
pyridazine derivatives", TETRAHEDRON vol. 24, Nº 6, 1968, páginas
2623 - 2629, XP002973587, se relaciona con compuestos de fórmula II
de la presente solicitud donde R_{1} = Me y R_{2} = H. También
describe un método de síntesis de dichos compuestos a partir de
aminopiridazinas.
El objeto de esta invención es proporcionar un
procedimiento para producir fácilmente y de forma barata un derivado
de
imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonamida
que tiene un substituyente unido al átomo de carbono en posición 6
y que es útil como intermediario sintético para herbicidas.
Para resolver el problema antes mencionado, los
presentes inventores llevaron a cabo un amplio estudio para hallar
un procedimiento fácil y barato de producción de un compuesto de
imidazo[1,2-b]piridazin-3-il-sulfonamida
que tiene un substituyente unido al átomo de carbono en posición 6
a lo largo de los años, y, como resultado, vieron inesperadamente
que se puede obtener un derivado de
imidazo[1,2-b]piridazina que tiene un
substituyente unido al átomo de carbono en posición 6 con una
operación conveniente y un buen rendimiento por reacción de un
derivado de imidazo[1,2-b]piridazina
que tiene un grupo saliente en la posición 6 con un compuesto
organometálico en presencia de un catalizador metálico de
transición. Tras seguir estudiando extensamente en base a este
conocimiento, se completó así esta invención. Es decir, que esta
invención se relaciona con:
(1) Un procedimiento para producir un compuesto
representado por la fórmula (II):
donde X representa un átomo de
cloro; Y representa un átomo de hidrógeno o
SO_{2}N=CH-NR^{1}R^{2} (donde R^{1} y
R^{2} representan cada uno un grupo alquilo inferior, o R^{1} y
R^{2} pueden combinarse junto con el átomo de nitrógeno adyacente
para formar un anillo heterocíclico), y R representa un grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo
C_{3-7} que puede estar substituido con alquilo
C_{1-6}, un grupo alquenilo
C_{2-6} o un grupo alquinilo
C_{2-6}, que consiste en la reacción de un
compuesto de imidazo[1,2-b]piridazina
representado por la fórmula
(I):
donde X e Y son como se ha definido
anteriormente y Z representa un átomo de cloro, con uno o más
compuestos seleccionados entre los compuestos organometálicos
representados por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es como se ha definido
anteriormente y M^{1} representa un metal univalente, M^{2}
representa un metal divalente, M^{3} representa un metal
trivalente y M representa un metal tetravalente, y L, L' y L'' son
iguales o diferentes y representan un anión, en presencia de un
catalizador metálico de
transición.
(2) El procedimiento según el (1) antes
mencionado, donde el metal del catalizador metálico de transición
es paladio, níquel o hierro.
(3) El procedimiento según el (1) antes
mencionado, donde el metal del catalizador metálico de transición
es níquel.
(4) El procedimiento según el (1) antes
mencionado, donde el metal del compuesto organometálico es magnesio
o zinc.
(5) El procedimiento según el (1) antes
mencionado, donde R es un grupo alquilo C_{1-6} o
un grupo cicloalquilo C_{3-7}, que puede estar
substituido con alquilo C_{1-6}.
(6) El procedimiento según el (1) antes
mencionado, donde Y es un átomo de hidrógeno y R es un grupo alquilo
C_{1-6}.
(7) El procedimiento según el (3) antes
mencionado, donde el metal del compuesto organometálico es magnesio
o zinc.
(8) El procedimiento según el (7) antes
mencionado, donde el compuesto organometálico es un haluro de
alquilmagnesio C_{1-6} o un haluro de alquilzinc
C_{1-6}.
(9) El procedimiento según el (8) antes
mencionado, donde el compuesto organometálico es un haluro de
propilmagnesio o un haluro de propilzinc y el catalizador de níquel
es dicloruro de
[1,3-bis(difenilfosfino)-propano]níquel(II)
o dicloruro de
bis(trifenilfosfino)níquel(II).
(10) Un procedimiento para producir un compuesto
de sulfonamida representado por la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
donde X representa un átomo de
halógeno o un grupo alquilo C_{1-6} eventualmente
halogenado y R representa un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo cicloalquilo
C_{1-6} que puede estar substituido con alquilo
C_{1-6}, un grupo alquenilo
C_{2-6} o un grupo alquinilo
C_{2-6}, que consiste en la sulfonación con ácido
clorosulfónico de un compuesto representado la fórmula
(IIa):
donde X' y R son como se ha
definido anteriormente, que se obtiene por reacción de un compuesto
de imidazo[1,2-b]piridazina
representado por la fórmula
(Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
donde X' es como se ha definido
anteriormente y Z' representa un átomo de halógeno o
OSO_{2}R^{3} (donde R^{3} representa un grupo alquilo
C_{1-6} eventualmente florado o un grupo fenilo
que puede estar substituido con alquilo C_{1-6}),
con uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos
organometálicos representados por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es como se ha definido
anteriormente y M^{1} representa un metal univalente, M_{2}
representa un metal divalente, M_{3} representa un metal
trivalente y M_{4} representaun metal tetravalente, y L, L' y L''
son iguales o diferentes y representan un anión, en presencia de un
catalizador metálico de transición, seguido de conversión a un
cloruro de sulfonilo con oxicloruro de fósforo y reacción luego con
amoníaco.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención será descrita con detalle
a continuación.
Dados los términos grupo alquilo, grupo
alquenilo, grupo alquinilo, etc. en esta descripción, se pretende
que estos grupos alquilo y similares estén compuestos por de 1 ó 2 a
6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 ó 2 a 4 átomos de
carbono. Por ejemplo, son ejemplos un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo alquenilo
C_{2-6} y un grupo alquinilo
C_{2-6} lineales o ramificados. Además, el
"grupo cicloalquilo" significa un grupo cicloalquilo
C_{3-7} de 3 a 7 átomos de carbono.
En las fórmulas I y II antes mencionadas, X
representa un átomo de cloro, X' en las fórmulas Ia, Ib, IIa, IIb y
III representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo eventualmente
halogenado y el "átomo de halógeno" en "átomo de
halógeno" y "grupo alquilo eventualmente halogenado"
incluye, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo. Como ejemplos del
"grupo alquilo" en "grupo alquilo eventualmente
halogenado" se incluyen grupos alquilo C_{1-6}
tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
s-butilo y t-butilo. Como ejemplos
de substituyente preferible como X', se incluyen flúor, cloro,
metilo, etilo y trifluorometilo.
Cuando R^{1} y R^{2} de
SO_{2}N=CH-NR^{1}R^{2} para Y e Y' en las
anteriores fórmulas (I) y (Ib) representan independientemente un
grupo alquilo, el "grupo alquilo" incluye, por ejemplo, un
grupo alquilo C_{1-6}, tal como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo y
t-butilo, y el "anillo heterocíclico" en caso
de que "R^{1} y R^{2} se combinen junto con el átomo de
nitrógeno adyacente para formar un anillo heterocíclico" incluye,
por ejemplo, un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a
10 miembros (preferiblemente, de 3 a 6 miembros), tal como un
anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina y un anillo de
piperidina.
En las fórmulas I y II antes mencionadas, Z
representa un átomo de cloro; en las fórmulas Ia y Ib, Z'
representa un "átomo de halógeno", por ejemplo flúor, cloro,
bromo, yodo, etc. El "grupo alquilo" en el "grupo alquilo
eventualmente fluorado" para R^{3} de "OSO_{2}R^{3}"
incluye, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-6}
tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
s-butilo y t-butilo. El "grupo
alquilo" del "grupo fenilo que puede estar substituido con
alquilo" incluye, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-6} tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo y
t-butilo. Como ejemplos de substituyente preferible
como Z, se incluye un átomo de halógeno; en particular, se prefieren
cloro y bromo.
\newpage
En los compuestos organometálicos representados
por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y las fórmulas (II), (IIa) y (IIb),
como ejemplos del "grupo alquilo" en el "grupo alquilo" y
el "grupo cicloalquilo que puede estar substituido con
alquilo" para R, se incluyen un grupo alquilo
C_{1-6} tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo y
t-butilo. Como ejemplos del "grupo
cicloalquilo" en el "grupo cicloalquilo que puede estar
substituido con alquilo", se incluyen cicloalquilo
C_{3-7} tal como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, etc. Como ejemplos del "grupo alquenilo", se
incluyen alquenilo C_{2-6}, tal como etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo y
3-butenilo, y, como ejemplos del "grupo
alquinilo", se incluyen alquinilo C_{2-6}, tal
como etinilo, 1-propinilo,
2-propinilo y 2-butinilo. El
substituyente preferido como R incluye etilo, propilo, isopropilo y
ciclopropilo.
Como M^{1}, que representa un metal univalente
en los compuestos organometálicos antes mencionados, son ejemplos
litio, sodio, potasio, rubidio o cobre univalente. M^{2}, que
representa un metal divalente, incluye, por ejemplo, magnesio,
calcio, estroncio, bario, zinc, cadmio, mercurio, cobre divalente,
metal lantanoide divalente y similares. M^{3}, que representa un
metal trivalente, incluye, por ejemplo, boro, aluminio o metal
lantanoide trivalente. M^{4}, que representa un metal
tetravalente, incluye, por ejemplo, silicio, germanio, estaño,
plomo, titanio, zirconio o cerio. El metal preferido es un metal
univalente o divalente, y en particular se prefieren magnesio o
zinc.
Los aniones representados por L, L' o L'' en los
compuestos organometálicos antes mencionados son iguales o
diferentes e incluyen, por ejemplo, un halógeno, tal como flúor,
cloro, bromo o yodo; un grupo alcoxi C_{1-6}, tal
como un grupo metoxi, etoxi, propoxi o fenoxi; un grupo alquilo
C_{1-6}, tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo etc.; o un anión de ácido carboxílico, tal como
acetato, trifluoroacetato, benzoato, un grupo fenilo, un grupo
ciano o un grupo hidroxi; o dos de L, L' o L'' pueden combinarse
entre sí para formar un dialcóxido de diol, tal como etilenglicol y
catecol. Se prefiere un halógeno.
Como ejemplos preferibles del compuesto
organometálico, se incluyen un compuesto de metal alcalino
orgánico, un compuesto de metal alcalinotérreo orgánico, un
compuesto de organozinc, un compuesto organocúprico, un compuesto
de organosilicio y un compuesto de organoplomo, y, en particular, se
prefieren un haluro de organomagnesio y un haluro de
organozinc.
El compuesto organometálico puede ser
normalmente comercialmente adquirido o preparado a partir de un
haluro, tal como un haluro de alquilo, un haluro de cicloalquilo, un
haluro de alquenilo o un haluro de alquinilo, y de una substancia
simple metálica, o puede ser obtenido mediante una reacción de
intercambio metálico de un compuesto organometálico de fácil
disponibilidad y otra sal metálica. Como ejemplos del mismo, se
incluyen una preparación de compuesto de organozinc mediante una
reacción de un compuesto de organolitio o de un compuesto de
organomagnesio con cloruro de zinc, una preparación de compuesto de
organotitanio mediante una reacción de un compuesto de organolitio
o un compuesto de organomagnesio con cloruro de titanio, una
preparación de compuesto de organocerio mediante una reacción un
compuesto de organolitio o de un compuesto de organomagnesio con
cloruro de cerio, una preparación de compuesto de organocobre
mediante una reacción de un compuesto de organolitio o de un
compuesto de organomagnesio con cloruro de cobre.
Más aún, el compuesto organometálico puede ser
usado generándolo a partir de un haluro, tal como un haluro de
alquilo, un haluro de cicloalquilo, un haluro de alquenilo o un
haluro de alquinilo, y de una substancia simple metálica en el
sistema de una reacción de copulación con
imidazo[1,2-b]piridazinas.
Como ejemplos del catalizador metálico de
transición, se incluyen una substancia simple de metal de
transición, un catalizador en el que el metal de transición se fija
sobre un soporte, un complejo de metal de transición, un metal de
transición polimerizado o un complejo de metal de transición que
está fijo en una microcápsula. Como ejemplos del metal de
transición, se incluyen titanio, vanadio, cromo, manganeso, hierro,
cobalto, níquel, cobre, zirconio, niobio, molibdeno, rutenio, rodio,
paladio, plata, hafnio, tántalo, tungsteno, renio, osmio, iridio,
platino y oro, y se prefieren el paladio, el níquel o el hierro, y,
en particular, se prefiere el níquel.
En el caso del complejo, como ejemplos de
ligando se incluyen un anión halógeno, tal como un anión flúor, un
anión cloro, un anión bromo o un anión yodo, un anión ciano, un
anión alcoxi tal como metoxi, etoxi o isopropoxi, un anión ácido
carboxílico tal como un anión acetato o un anión trifluoroacetato,
un anión ácido sulfónico tal como metanosulfonato,
trifluorometanosulfonato o p-toluensulfonato, aminas
tales como amoníaco, metilamina, etilamina, dimetilamina,
etilendiamina, trietilamina, anilina,
N,N-dimetilanilina, piridina,
2,2'-bipiridilo, imidazol, alcóxidos de
aminoalcohol tales como etanolamina o propanolamina, fosfinas tales
como tributilfosfina, triciclohexilfosfina, trifenilfosfina,
1,2-bis(di-fenilfosfino)etano,
1,3-bis(difenilfosfino)propano,
1,4-bis(difenilfosfino)butano,
aminoalquilfosfinas tales como
2-(dimetilamino)etildifenilfosfina, alcóxidos de
hidroxi-alquilfosfina tales como
difenil(2-hidroxietil)fosfina,
monóxido de carbono, etileno, butadieno, anión de
ciclo-pentadienilo,
1,5-ciclooctadieno, acetonitrilo, benzonitrilo,
anión acetilacetonato o dibenzalacetona. El complejo de metal de
transición está compuesto por de 1 a 6 ligandos iguales o diferentes
seleccionados entre los ligandos antes mencionados.
El complejo de metal de transición es
preferiblemente un complejo de paladio o de níquel que contiene
fosfinas como ligando, tales como dicloruro de
bis(trifenilfosfino)níquel(II), dibromuro de
bis(trifenilfosfino)níquel(II), dicloruro de
[1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II),
dibromuro de
[1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II),
dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II),
dibromuro de bis(trifenilfosfino)paladio(II),
dicloruro de
[1,3-bis(difenilfosfino)propano]paladio(II),
dibromuro de
[1,3-bis(difenilfosfino)propano]-paladio(II)
y tetrakis(trifenilfosfino)paladio, o un compuesto de
hierro tal como cloruro de hierro(II), cloruro de
hierro(III) o acetilacetonato de hierro(III), y se
prefieren particularmente el dicloruro de
bis(trifenilfosfino)níquel(II), el dicloruro de
[1,2-bis(difenilfosfino)etano]níquel(II)
y el dicloruro de
[1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II).
El complejo de metal de transición puede
normalmente ser adquirido comercialmente o preparado por un método
conocido, o se puede usar el complejo de metal de transición
generándolo en el sistema de reacción de copulación añadiendo una
sal de metal de transición y un ligando por separado. Como ejemplos
del mismo, se incluyen una combinación de cloruro de níquel y
trifenilfosfina, una combinación de bromuro de níquel y
trifenilfosfina, una combinación de acetato de níquel y
trifenilfosfina, una combinación de cloruro de paladio y
trifenilfosfina, una combinación de bromuro de paladio y
trifenilfosfina, una combinación de acetato de paladio y
trifenilfosfina, una combinación cloruro de níquel y
1,2-bis(difenilfosfino)etano, una
combinación de bromuro de níquel y
1,2-bis(difenilfosfino)etano, una
combinación de acetato de níquel y
1,2-bis(difenilfosfino)etano, una
combinación de cloruro de paladio y
1,2-bis(difenilfosfino)etano, una
combinación de bromuro de paladio y
1,2-bis(difenilfosfino)etano, una
combinación de acetato de paladio y
1,2-bis(difenilfosfino)etano, una
combinación de cloruro de níquel y
1,3-bis(difenilfosfino)propano, una
combinación de bromuro de níquel y
1,3-bis(difenilfosfino)propano, una
combinación de acetato de níquel y
1,3-bis(difenilfosfino)propano, una
combinación de cloruro de paladio y
1.3-bis(difenilfosfino)propano, una
combinación de bromuro de paladio y
1,3-bis(difenilfosfino)propano o una
combinación de acetato de paladio y
1,3-bis(difenilfosfino)propano.
La reacción en la producción del compuesto (II)
a partir del compuesto (I) es llevada a cabo sin solvente o
haciendo una dilución en solvente. Como ejemplos del solvente de la
reacción, se incluyen solventes hidrocarbonados, tales como éter de
petróleo, pentano, hexano, ciclohexano, benceno, tolueno o xileno;
solventes hidrocarbonados halogenados, tales como diclorometano,
1,2-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de
carbono, tricloroetano, tricloroetileno, tetracloroetano o
cloro-benceno; solventes etéreos, tales como éter
dietílico, metil t-butil éter, tetrahidrofurano
(abreviatura: THF), 1,4-dioxano, dimetoxietano
(abreviatura: DME) o dietilen-glicol dimetil éter;
solventes cetónicos, tales como acetona, metiletilcetona,
2-pentanona, 3-pentanona o
ciclo-hexanona; solventes éster, tales como acetato
de etilo o acetato de butilo; solventes amida, tales como
N,N-dimetilformamida (abreviatura: DMF),
N,N-dimetilacetamida o
N-metilpirrolidona; solventes nitrilo, tales como
acetonitrilo o propionitrilo; solventes que contienen azufre, tales
como sulfóxido de dimetilo, dimetilsulfona, solfolano o disulfuro
de carbono; solventes de compuestos nitro, tales como nitrometano o
nitrobenceno; y solventes próticos, tales como agua, metanol,
etanol, propanol, isopropanol, t-butanol,
etilenglicol, fenol y ácido acético. Como solvente preferible, son
ejemplos los solventes hidrocarbonados o los solventes etéricos.
Estos solventes son normalmente utilizados solos, o pueden ser
usados en mezcla en una proporción apropiada.
La temperatura de reacción es de -100ºC a 300ºC,
preferiblemente de -50ºC a 100ºC y más preferiblemente de -20ºC a
50ºC.
El tiempo de reacción es de 10 segundos a 500
horas, preferiblemente de 1 minuto a 48 horas y más preferiblemente
de 10 minutos a 24 horas.
La proporción del compuesto organometálico usado
con respecto al compuesto (I) es de 0,5 a 10 equivalentes,
preferiblemente de 0,8 a 3,0 equivalentes y de un modo
particularmente preferido de 1,0 a 1,5 equivalentes.
La proporción del catalizador metálico de
transición usado con respecto al compuesto (I) es de 0,000001 a 10
equivalentes, preferiblemente de 0,00001 a 1 equivalente y de un
modo particularmente preferido de 0,0001 a 0,1 equivalente.
El método que conduce del compuesto (IIa) a una
sulfonamida representada por la fórmula (III) mediante sulfonación
del compuesto (IIa) con ácido clorosulfónico, seguida de conversión
en cloruro de sulfonilo con cloruro de fosforilo y luego reacción
con amoníaco, puede ser llevado a cabo según un método similar a la
técnica conocida (JP-B
H05-36439).
El método que conduce del compuesto (IIb) a una
sulfonamida representada por la fórmula (III) mediante hidrólisis
del compuesto (IIb) puede ser llevado a cabo según un método similar
a la técnica conocida (Protective Groups in Organic Synthesis,
página 275).
La reacción de la presente invención tiene la
característica de que el substituyente Z en posición 6 está
selectivamente substituido incluso cuando el substituyente X en la
posición 2 del anillo de
imidazo[1,2-b]piridazina es un átomo
de halógeno, tal como un átomo de cloro, etc. Más aún, la reacción
de la presente invención tiene la característica de que la reacción
procede sin solventes polares de amida, tales como HMPT (triamida
hexametilfosfórica) y DMA (dimetilacetamida), usados en la técnica
anterior, que se sospecha presentan toxicidad. Además, la reacción
de la presente invención procede a una temperatura de desde la
refrigeración hasta la temperatura ambiente en la mayor parte de
los casos, a excepción de la utilización de catalizador de paladio
en tolueno como solvente, y no se requiere calentamiento, como se
describe en las técnicas anteriores.
A partir de aquí, esta invención será además
ilustrada mediante Ejemplos y Ejemplos de Referencia, pero esta
invención no se limita a ellos. Se realizó la elución en
cromatografía en columna de gel de sílice bajo observación por TLC
(Thin Layer Chromatography -Cromatografía en Capa Fina-). En la
observación por TLC, se usó Kieselgel 60F254 (de 70 a 230 mallas),
fabricado por Merck, como placa de TLC, se utilizó el solvente usado
como solvente de elución en la cromatografía en columna como
solvente de revelado y se empleó un detector UV o un método de
revelado del color con yodo para la detección. Como gel de sílice
para la columna, se usó Kieselgel 60 (de 70 a 230 mallas), fabricado
por Merck. En caso de utilizar un solvente mixto como solvente de
revelado, el valor numérico mostrado entre paréntesis indica la
razón de mezcla volumétrica de cada solvente. Los espectros de RMN
(resonancia magnética nuclear) muestran la RMN de protones y se
determinaron con un espectrómetro Bruker AV-400 (400
MHz) con tetrametilsilano como patrón interno, y todos los valores
de delta son mostrados en ppm. Las abreviaturas utilizadas en los
siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos tienen los significados
siguientes. s: singlete, d: doblete, t: triplete, c: cuartete, m:
multiplete, dd: doble doblete, dt: doble triplete, dc: doble
cuartete, sept: septete, amp.: amplio, s amp.: singlete amplio, ddd:
doble doble doblete, ddt: doble doble triplete, d amp.: doblete
amplio, c amp.: cuartete amplio, J: constante de acoplamiento, Hz:
Hercio, Me: grupo metilo, Et: grupo etilo, Pr: grupo propilo,
i-Pr: grupo isopropilo, c-Pr: grupo
ciclopropilo, Bu: grupo butilo, i-Bu: grupo
isobutilo, dppp:
1,3-bis(difenilfosfino)propano,
PPh_{3}: trifenilfosfina, CDCl_{3}: cloroformo pesado,
DMSO-d_{6}: sulfóxido de dimetilo pesado, DMF:
N,N-dimetil-formamida, HPLC:
cromatografía líquida de alto rendimiento, %: % en peso, pf: punto
de fusión, y temperatura ambiente significa una temperatura de 15 a
25ºC.
Se suspendieron
6-cloro-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina
(5,00 g, 29,8 mmol) y dicloruro de
[1,3-bis-(difenilfos-
fino)propano]níquel(II) (0,08 g, 0,15 mmol) en éter seco (40 ml)-THF seco (20 ml) y se añadió gota a gota una solución de bromuro de etilmagnesio en éter (3 M, 15 ml, 45 mmol) con agitación y enfriando con hielo a lo largo de 5 minutos (temperatura interna 10ºC o menos). Se aumentó la temperatura de la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas y a reflujo con calentamiento durante 3 horas. Se dejó que la solución de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente con agitación y se añadió agua (30 ml) poco a poco. Además, se ajustó el pH de la mezcla de reacción a aproximadamente 5 a 6 con ácido clorhídrico concentrado con agitación a temperatura ambiente. Se separaron la capa orgánica y la capa acuosa entre sí y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (70 ml x 2). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con agua (250 ml x 3). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró y se purificaron los residuos por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 2:1 \rightarrow 1:1), y se volvió a purificar el aceite bruto resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) y se obtuvo el compuesto del título como un aceite rojo claro. El rendimiento fue de 1,32 g (27,4%).
fino)propano]níquel(II) (0,08 g, 0,15 mmol) en éter seco (40 ml)-THF seco (20 ml) y se añadió gota a gota una solución de bromuro de etilmagnesio en éter (3 M, 15 ml, 45 mmol) con agitación y enfriando con hielo a lo largo de 5 minutos (temperatura interna 10ºC o menos). Se aumentó la temperatura de la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas y a reflujo con calentamiento durante 3 horas. Se dejó que la solución de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente con agitación y se añadió agua (30 ml) poco a poco. Además, se ajustó el pH de la mezcla de reacción a aproximadamente 5 a 6 con ácido clorhídrico concentrado con agitación a temperatura ambiente. Se separaron la capa orgánica y la capa acuosa entre sí y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (70 ml x 2). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con agua (250 ml x 3). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró y se purificaron los residuos por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 2:1 \rightarrow 1:1), y se volvió a purificar el aceite bruto resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) y se obtuvo el compuesto del título como un aceite rojo claro. El rendimiento fue de 1,32 g (27,4%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,33
(3H,t,J=7,5 Hz), 2,48 (3H,s), 2,82 (2H,c,J=7,5 Hz), 6,87 (1H,d,J=9,2
Hz), 7,65 (1H,s), 7, 72 (1H,d,J=9, 2 Hz).
IR (Neto, cm^{-1}): 2973, 2934, 2876, 1543,
1460, 1382, 1333, 1300, 1263, 1155, 1125, 1057, 1000, 820, 726,
699.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
6-etil-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina
(2,70 g, 16,7 mmol) en 1,2-dicloroetano (30 ml) y
se añadió ácido clorosulfónico (1,27 g, 18,5 mmol) con agitación a
temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 5 horas bajo
reflujo con calentamiento. Se enfrió luego la solución de reacción a
aproximadamente 70ºC y se añadió gota a gota trietilamina (2,38 g,
23,5 mmol) a lo largo de 1 minuto. Después del goteo, se agitó la
solución de reacción durante 20 minutos bajo reflujo con
calentamiento. A continuación, se enfrió la solución de reacción a
aproximadamente 70ºC y se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo
(3,86 g, 25,2 mmol) a lo largo de 1 minuto. Después del goteo, se
agitó la mezcla durante 2 horas bajo reflujo con calentamiento. Se
dejó que la solución de reacción se enfriara hasta aproximadamente
50ºC y se vertió en 50 ml de agua templada (aproximadamente 50ºC).
Se agitó la mezcla de reacción durante 5 minutos y se separó la
capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa con cloroformo (50 ml x 2).
Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua, se secaron
sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se disolvieron los
residuos en acetonitrilo (40 ml) y se añadió agua amoniacal 14 N (7
ml) con agitación de temperatura ambiente y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas. Tras completarse la reacción,
se vertió la solución de reacción sobre agua helada (150 ml) y se
ajustó a aproximadamente pH 4 con ácido clorhídrico concentrado,
para formar cristales, que se recogieron luego por filtración, se
lavaron con agua y se secaron a presión reducida. A continuación,
se purificaron los cristales por cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo:acetona = 9:1 \rightarrow 4:1). Se obtuvo el
compuesto del título como cristales blancos. El rendimiento fue de
1,8 g (44,7%).
Pf 215,0-215,5ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
\delta): 1,30 (3H,t,J=7,5 Hz), 2,57 (3H,s), 2, 93 (2H,c,J=7,5 Hz),
7,39 (1H,d,J=9,3 Hz), 7,47 (2H,s amp.), 8,08 (1H,d,J=9,3 Hz).
IR (Nujol, cm^{-1}): 3304, 3177, 3090, 1546,
1540, 1507, 1463, 1389, 1362, 1341, 1309, 1201, 1166, 1127, 1086,
1057, 959, 900, 9864, 824, 772, 686, 670, 652, 591, 525.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron
2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina
(10,0 g, 53,2 mmol) y dicloruro de
[1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II)
(0,43 g, 0,80 mmol) a tetrahidrofurano (80,0 ml) bajo una corriente
de nitrógeno y se añadió gota a gota una solución de bromuro de
n-propilmagnesio en tetrahidrofurano (2 M, 31,9 ml,
63,8 mmol) enfriando con hielo a lo largo de 60 minutos. Se agitó
la mezcla de reacción durante 10 minutos enfriando con hielo, se
calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción agua fría
(700 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. Se
recogió entonces el sólido depositado por filtración y se lavó el
sólido insoluble con ácido clorhídrico diluido y luego con agua. Al
mismo tiempo, se extrajo el filtrado con acetato de etilo, se
combinaron los extractos y se lavaron con ácido clorhídrico
diluido, solución salina saturada, una solución saturada de
hidrógeno carbonato de sodio y solución salina saturada, en ese
orden. Se secó la capa orgánica resultante sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró. Se purificaron el residuo
concentrado y el sólido recogido por filtración por cromatografía
en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:7), para
obtener el compuesto del título como cristales blancos. El
rendimiento fue de 9,21 g (88,5%).
Pf: 73,9-80,0ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,01 (3H, t,
J=7,4 Hz), 1,78 (2H, m), 2,79(2H, t, J=7,6 Hz), 6,96 (1H, d,
J=9,3 Hz), 7,75(1H, d, J=9, 3 Hz), 7,80(1H, s).
IR (Nujol, cm^{-1}): 3122, 1466, 1377, 1314,
1302.
Se introdujeron
2-cloro-6-n-propilimidazo-[1,2-b]piridazina
(0,8 g, 4,1 mmol) y dicloroetano (10 ml) en un matraz de tipo
berenjena de 200 ml y se agitaron a temperatura ambiente y se añadió
ácido clorosulfónico (0,54 g, 4,5 mmol) de una sola vez y se agitó
la mezcla durante 4 horas bajo reflujo con calentamiento. Se enfrió
la solución de reacción a aproximadamente 70ºC y se añadió
trietilamina (0,5 g, 5 mmol) de una sola vez y se agitó hasta que
el sólido se disolvió y se añadió oxicloruro de fósforo (0,79 g, 5
mmol) de una sola vez y se agitó la mezcla durante 2 horas bajo
reflujo con calentamiento. Tras completarse la reacción, se dejó
que la solución de reacción se enfriara y se añadió agua (50 ml) y
se separó la fase orgánica. Se lavó la fase orgánica con una
solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró. Se añadieron acetonitrilo (10 ml) y agua amoniacal al
28% (4 ml) al residuo y se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. Tras completarse la reacción, se añadió agua (100 ml) a la
solución de reacción, que fue entonces ajustada a aproximadamente
pH 2 con ácido clorhídrico diluido, y se recogieron los cristales
formados por filtración, se lavaron con agua y cloroformo y se
secaron bajo presión reducida, para obtener el compuesto del título
como cristales marrón claro. El rendimiento fue de 0,49 g
(43,5%).
Pf 174-5ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
\delta): 0,96 (3H,t,J=7,4 Hz), 1,7-1,9 (2H,m),
2,8-3,0 (2H,m), 7,53 (1H,d,J=9,5 Hz), 7,82 (2H,s
amp.), 8,19 (1H,d,J=9,4 Hz).
IR (Nujol, cm^{-1}): 3377, 3324, 3189, 1545,
1364, 1322, 1187, 1166, 821, 680, 597.
\vskip1.000000\baselineskip
Se secó cloruro de zinc (2,04 g, 15,0 mmol) a
180ºC durante 2 horas a vacío y se enfrió después hasta la
temperatura ambiente y se añadió tetrahidrofurano anhidro (20,0 mL).
Se añadió gota a gota n-butillitio (1,6 M, 9,0 mL,
14,4 mmol) a lo largo de aproximadamente 30 minutos enfriando con
hielo y se agitó durante 30 minutos enfriando con hielo, para
preparar una solución de cloruro de n-butilzinc en
tetrahidrofurano. Por separado, se preparó una suspensión de
2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina
(1,88 g, 10,0 mmol) y dicloruro de
[1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II)
(0,16 g, 0,30 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20,0 mL) bajo una
atmósfera de nitrógeno y se añadió gota a gota la solución
previamente preparada de cloruro de n-butilzinc en
tetrahidrofurano a lo largo de 30 minutos manteniendo a una
temperatura de 3 a 6ºC. Se agitó la mezcla durante 15 minutos
enfriando con hielo y durante 3 horas a temperatura ambiente, se
vertió en una solución salina saturada y se ajustó a pH 2 con ácido
clorhídrico diluido. Se extrajo la solución de reacción dos veces
con acetato de etilo y se combinaron los extractos, se deshidrataron
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión
reducida. Se purificaron los residuos por cromatografía en columna
de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4), para obtener el
compuesto del título como cristales amarillo claro. El rendimiento
fue de 2,03 g (96,8%).
Pf 61,0-63,0ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,96(3H, t, J=7,3 Hz),1,41(2H, tc, J=7, 5, 7,3
Hz),1,73(2H, tt, J=7,8, 7,5 Hz), 2,81(2H, t, J=7,8
Hz), 6, 9 6(1H, d, J=9,4 Hz), 7,74(1H, d, J=9,4 Hz),
7,79(1H, s).
IR (Nujol, cm^{-1}): 3115, 3061, 1545, 1466,
1378, 1326, 1276, 817.
Se disolvió
6-n-butil-2-cloroimidazo[1,2-b]-piridazina
(1,00 g, 4,77 mmol) en cloroformo (10,0 mL) y se añadió ácido
clorosulfónico (0,35 mL, 5,27 mmol) gota a gota a la solución con
agitación a temperatura ambiente. Después de calentar la mezcla
durante 5 horas a reflujo, se confirmó por TLC que quedaba material
de partida, por lo que se añadió ácido clorosulfónico adicional
(0,35 mL, 5,27 mmol), y se calentó la mezcla durante 4 horas a
reflujo. Se dejó que la suspensión resultante se enfriara hasta la
temperatura ambiente y se añadieron trietilamina (2,50 mL, 17,9
mmol) y oxicloruro de fósforo (2,00 mL, 21,5 mmol) y se calentó de
nuevo la mezcla durante 4 horas a reflujo. Se enfrió la solución de
reacción hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua y se
extrajo 3 veces con cloroformo y se combinaron los extractos, se
deshidrataron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a
presión reducida, para obtener 3,24 g de un líquido rojo obscuro.
Se disolvió este líquido en acetonitrilo (10,0 mL) y se añadió gota
a gota a una solución de agua amoniacal al 25% (5,00 g, 73,5 mmol)
en acetonitrilo (15,0 mL) enfriando con hielo. Se agitó la mezcla
durante 30 minutos enfriando con hielo y durante 1 hora a
temperatura ambiente y se destiló luego el acetonitrilo a presión
reducida. Se ajustaron los residuos a pH 2 con ácido clorhídrico
diluido y se extrajeron dos veces con cloroformo y se combinaron las
capas clorofórmicas, se deshidrataron sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentraron a presión reducida. Se purificaron los
residuos por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo:hexano = 1:1 \rightarrow cloroformo:etanol = 20:1), para
obtener el compuesto del título como cristales blancos. El
rendimiento fue de 0,92 g (66,8%).
Pf 165,5-166,5ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
\delta): 0,93(3H, t, J=7,3 Hz), 1,37(2H, tc, J=7, 5,
7,3 Hz), 1,72(2H, tt, J=7,9, 7,5 Hz), 2,93(2H, t,
J=7, 9 Hz), 7,53(1H, d, J=9,4 Hz), 7,80(2H, s),
8,18(1H, d, J=9,4 Hz).
IR (Nujol, cm^{-1}): 3412, 3360, 3287, 3197,
1546, 1464, 1376, 1321, 1172.
Se mezcló polvo de metal magnesio (0,27 g, 11,1
mmol) con yodo (5 mg), se calentó con un secador bajo una atmósfera
de nitrógeno y se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió
tetrahidrofurano anhidro (15,0 mL). Se añadió gota a gota bromuro
de ciclopropilo (1,33 g, 1,10 mmol), manteniendo una temperatura 28
a 33ºC, a la mezcla con agitación a temperatura ambiente y se agitó
entonces la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos para
preparar una solución de color gris amarillento claro de bromuro de
ciclopropilmagnesio en tetrahidrofurano. Por separado, se disolvió
cloruro de zinc (1,50 g, 11,0 mmol) secado a 180ºC durante 4 horas
a vacío en tetrahidrofurano anhidro (10,0 mL) bajo una atmósfera de
nitrógeno y se añadió luego gota a gota la solución previamente
preparada de bromuro de ciclopropil-magnesio en
tetrahidrofurano manteniendo una temperatura de 0ºC o menos con un
baño de hielo-cloruro de sodio. Se agitó la mezcla a
aproximadamente -10ºC durante 15 minutos y se añadió dicloruro de
[1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II)
(0,27 g, 0,50 mmol) en forma de polvo a la suspensión resultante y
se añadió luego gota a gota una solución de
N'-(2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina
(2,03 g, 5,00 mmol) disuelta en tetrahidrofurano anhidro (10,0 mL).
Se agitó la mezcla a -10ºC durante 2 horas y luego a temperatura
ambiente durante 16 horas, se vertió en una solución salina
saturada, se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico diluido y se
extrajo 4 veces con cloroformo. Se combinaron los extractos, se
deshidrataron sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentraron a
presión reducida y se purificaron los residuos por cromatografía en
columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1), mediante
lo cual se recuperaron 0,64 g (31,5%) del material de partida
N'-(2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-di-isobutilformamidina
y simultáneamente se obtuvo el compuesto del título como cristales
amarillo claro. El rendimiento fue de 0,94 g (45,7%).
Pf 154,0-160,0ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,74 (6H, d,
J=6,7 Hz), 0,95(6H, d, J=6,7 Hz),
1,00-1,10(2H, m),
1,10-1,25(2H, m),
1,85-2,10(2H, m),
2,10-2,20(1H, m), 3,19(2H, d, J=7,5
Hz), 3,28(2H, d, J=7, 5 Hz), 6,98(1H, d, J=9,4 Hz),
7,78(1H, d, J=9,4 Hz), 8,45 (1H, s).
IR (Nujol) v (cm^{-1}): 1613, 1464, 1334,
1318, 1143, 909, 859, 661.
Se disolvió
N'-(2-cloro-6-ciclopropilimidazo-[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina
(0,93 g,
2,26 mmol) en dioxano (9,00 mL) y se añadió ácido clorhídrico concentrado al 36% (9,0 mL, 107 mmol) gota a gota a la solución con agitación a 100ºC. Se agitó la mezcla durante 15 horas a una temperatura de 100 a 105ºC, se dejó luego que se enfriara hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida hasta que aparecieron cristales. Se vertió agua (30,0 mL) en los residuos y se precipitaron completamente los cristales, se filtraron después, se lavaron con agua y se lavaron con metanol, para obtener el compuesto del título como cristales blancos. El rendimiento fue de 0,31 g (50,4%).
2,26 mmol) en dioxano (9,00 mL) y se añadió ácido clorhídrico concentrado al 36% (9,0 mL, 107 mmol) gota a gota a la solución con agitación a 100ºC. Se agitó la mezcla durante 15 horas a una temperatura de 100 a 105ºC, se dejó luego que se enfriara hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida hasta que aparecieron cristales. Se vertió agua (30,0 mL) en los residuos y se precipitaron completamente los cristales, se filtraron después, se lavaron con agua y se lavaron con metanol, para obtener el compuesto del título como cristales blancos. El rendimiento fue de 0,31 g (50,4%).
Pf 194,0-196,0ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,10-1,25 (4H, m), 2, 30-2, 45 (1H,
m), 7,3 6(1H, d, J=9,4 Hz), 7,78(2H, s amp.),
8,12(1H, d, J=9,4Hz).
IR (Nujol, cm^{-1}): 3348, 3247, 1553, 1468,
1455, 1358, 1316, 1170, 908, 825, 662.
Se obtuvo el compuesto del título como cristales
de color amarillo claro mediante la misma reacción que en el
Ejemplo 7, excepto por la utilización de una solución de bromuro de
vinilmagnesio comercial en tetrahidrofurano en lugar de la solución
de bromuro de ciclopropilmagnesio en tetrahidrofurano, y se usó
dicloruro de
[1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II)
en una cantidad de un 3% molar en relación al material de partida
N'-(2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina.
El rendimiento fue del 80,4%.
Pf 194,0-198,0ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,71 (6H, d,
J=6,7 Hz), 0,94 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,85-2,10 (2H,
m), 3,17(2H, d, J=7,5 Hz), 3,26(2H, d, J=7,7 Hz),
5,77(1H, d, J=11,1 Hz), 6,16(1H, d, J=17, 8 Hz),
6,82(1H, dd, J=17,8, 11,1 Hz), 7,46(1H, d, J=9,5 Hz),
7,89 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,50(1H, s).
IR (Nujol, cm^{-1}): 1614, 1456, 1350, 1319,
1145, 913, 859, 664, 612.
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Se llevó a cabo la reacción del mismo modo que
en el Ejemplo 8, excepto por la utilización de
N'-(2-cloro-6-etenilimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina
en lugar de
N'-(2-cloro-6-ciclopro-pilimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutil-formamidina.
Se purificaron los cristales resultantes por cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1), para obtener
el compuesto del título como cristales blancos. El rendimiento fue
del 42,1%.
Pf 229,0-233,0ºC.
^{1}H RMN(DMSO-d_{6},
\delta): 5,87 (1H, d, J=11,2 Hz), 6,50 (1H, d, J=17, 9 Hz), 6,8
6(1H, dd, J=17,9, 11,2 Hz), 7,89(2H, s), 7,96 (1H, d,
J=9,6 Hz), 8,26(1H, d, J=9,6 Hz).
IR (Nujol, cm^{-1}): 3316, 3183, 1466, 1368,
1321, 1167.
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Se obtuvo el compuesto del título como una
mezcla de E y Z (E:Z = 5:3) en forma de cristales de color amarillo
claro mediante la misma reacción que en el Ejemplo 7, excepto por la
utilización de una solución de bromuro de
1-propenilmagnesio comercial en tetrahidrofurano en
lugar de la solución de bromuro de
ciclopropil-magnesio en tetrahidrofurano, y se usó
dicloruro de
[1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II)
en una cantidad del 3% molar en relación al material de partida
N'-(2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina.
El rendimiento fue del 100%.
Pf: sin medir por ser una mezcla de E y Z.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): [isómero E]
0,72 (6H, d, J=6, 6 Hz), 0, 94 (6H, d, J=6,6 Hz),
1,85-2,10 (2H, m), 2,00(3H, dd, J=6, 9, 1,5
Hz), 3,17(2H, d, J=7,6 Hz), 3,26(2H, d, J=7,7 Hz),
6,51(1H, dc, J=16,0, 1,5 Hz), 6,71(1H, dc, J=16,0,
6,9 Hz), 7,35(1H, d, J=9,5 Hz), 7,82(1H, d, J=9,5 Hz),
8,50(1H, s).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): [isómero Z]
0,72 (6H, d, J=6, 6 Hz), 0,92 (6H, d, J=6,6 Hz),
1,85-2,10 (2H, m), 2,21(3H, dd, J=7, 3,
1,8Hz), 3,12(2H, d, J=7,5 Hz), 3,25(2H, d, J=7,7 Hz),
6,23(1H, dc, J=11,9, 7,3 Hz), 6,40(1H, dc, J=11,9,
1,8 Hz), 7, 19 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,85(1H, d, J=9,5 Hz),
8,43(1H s).
IR (Nujol, cm^{-1}): 1609, 1456, 1351, 1319,
1144, 911.
Se llevó a cabo la reacción del mismo modo que
en el Ejemplo 8, excepto por la utilización de
N'-(2-cloro-6-(1-propenil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina
como una mezcla de E y Z en lugar de
N'-(2-cloro-6-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina.
Se purificaron los cristales resultantes por cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1), para obtener
el compuesto del título como cristales blancos. El rendimiento fue
del 70,1%.
Pf 225,0-229,0ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
\delta): 1,98 (3H, dd, J=6,8, 1,7 Hz), 6,71 (1H, dc, J= 16, 0, 1,7
Hz), 7,01(1H, dc, J=16,0, 6,8 Hz), 7,83 (2H, s),
7,84(1H, d, J=9,5 Hz), 8,19(1H, d, J=9,6 Hz).
IR (Nujol, cm^{-1}): 3323, 3179, 1662, 1550,
1466, 1360, 1325, 1173.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción del mismo modo que
en el Ejemplo 3, excepto por la utilización de una solución de
bromuro de isobutilmagnesio en tetrahidrofurano en lugar de la
solución de bromuro de n-propilmagnesio en
tetrahidrofurano. Se purificó el producto bruto resultante por
cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano
= 1:4), para obtener el compuesto del título como cristales de color
amarillo claro. El rendimiento fue de 1,27 g (60,6%).
Pf 71,0-72,5ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,98 (6H, d,
J=6,6 Hz), 2,09 (1H, m), 2,68(2H, d, J=7,3 Hz),
6,94(1H, d, J=9,3 Hz), 7,75(1H, d, J=9, 3 Hz), 7,
81(1H,s).
IR (Nujol, cm^{-1}): 3126, 3059, 1545, 1466,
1369, 1331, 1320, 1279, 803.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción del mismo modo que
en el Ejemplo 6, excepto por la utilización de
2-cloro-6-isobutilimidazo[1,2-b]piridazina
en lugar de
2-cloro-6-n-butilimidazo[1,2-b]piridazina.
Se purificó la mezcla de reacción resultante por cromatografía en
columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1), para
obtener el compuesto del título como cristales blancos. El
rendimiento fue de 1,12 g (64,0%).
Pf 168,0-169,5ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
\delta): 0,93(6H, d, J=6,6 Hz), 2,14(1H, m), 2,82
(2H, d, J=7,4 Hz), 7,51(1H, d, J=9,4 Hz), 7,80(2H,
s), 8,19(1H, d, J=9,4Hz).
IR (Nujol, cm^{-1}): 3316, 3180, 3117, 1548,
1469, 1362, 1336, 1321, 1200, 1173, 849, 678.
Se obtuvo el compuesto del título en forma de
cristales amarillo claro mediante la misma reacción que en el
Ejemplo 3, excepto por la utilización de una solución de cloruro de
etilmagnesio en tetrahidrofurano en lugar de la solución de bromuro
de n-propilmagnesio en tetrahidrofurano. El
rendimiento fue del 66,2%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,35(3H, t, J=7,6 Hz), 2,85(2H, c, J=7,6 Hz), 6,
97(1H, d, J=9,3 Hz), 7,75(1H, d, J=9,3 Hz),
7,80(1H, s).
IR (Nujol, cm^{-1}): 3121, 3058, 1544, 1471,
1318, 1280, 1262, 1189, 1142, 1121, 1059, 983, 953, 822.
Se obtuvo el compuesto del título como cristales
marrón claro mediante la misma reacción que en el Ejemplo 4,
excepto por la utilización de
2-cloro-6-etil-imidazo[1,2-b]piridazina
en lugar de
2-cloro-6-n-propil-imidazo[1,2-b]piridazina.
El rendimiento fue del 74,1%. Pf 204-205ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
\delta): 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,95(2H, c, J=7,6 Hz),
7,54 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,82(2H, s amp.), 8,19(1H, d,
J=9,4 Hz).
IR (Nujol, cm^{-1}): 3317, 3211, 1365, 1356,
1325, 1172, 829, 668.
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite
rojizo claro mediante la misma reacción que en el Ejemplo 1, excepto
por la utilización de una solución de cloruro de
n-propilmagnesio en éter en lugar de la solución de
bromuro de etilmagnesio en éter, y se utilizó como solvente un
solvente tetrahidrofurano en lugar del solvente mixto de éter y
tetrahidrofurano. El rendimiento fue del 19,1%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,00(3H, t, J=7,4 Hz), 1,7-1,9(2H, m),
2,48(3H, d, J=0,7 Hz), 2,77(2H, t, J=7,5 Hz),
6,85(1H, d, J=9,2 Hz), 7, 6 6(1H, d, J=0,7 Hz),
7,72(1H, d, J=9,2 Hz).
IR (Nujol, cm^{-1}): 2961, 1541, 1464, 1326,
1296, 1153, 1124, 989, 816, 726.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título como cristales
marrón claro mediante la misma reacción que en el Ejemplo 4,
excepto por la utilización de
2-metil-6-n-propilimidazo[1,2-b]piridazina
en lugar de
2-cloro-6-n-propilimidazo[1,2-b]piridazina.
El rendimiento fue del 14,6%.
Pf 178-179ºC (desc.).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
\delta): 0,96 (3H, t, J=7,3 Hz),
1,7-1,9(2H, m), 2,56(3H, s),
2,8-2,9(2H, m), 7,39(1H, d, J=9,3
Hz), 7,46 (2H, s amp.), 8,08(1H, d, J=9,3 Hz).
IR (Nujol, cm^{-1}): 3384, 3327, 1543, 1508,
1420, 1348, 1327, 1309, 1162, 827.
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A una suspensión de
N'-(6-cloro-2-trifluoro-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-dimetil-formamidina
(1,00 g, 2,81 mmol) y dicloruro de
[1,3-bis-(difenilfosfino)propano]níquel(II)
(0,076 g, 0,14 mmol) en tetrahidrofurano (8,0 ml) se le añadió gota
a gota una solución de bromuro de n-propilzinc en
tetrahidrofurano (0,5 M, 8,43 ml, 4,22 mmol) con agitación
enfriando con hielo y bajo corriente de nitrógeno. Se agitó la
mezcla de reacción durante 30 minutos enfriando con hielo y 4,5
horas a temperatura ambiente, se vertió luego en agua fría y se
acidificó con ácido clorhídrico diluido. Se recogió el sólido
precipitado por filtración, se lavó con ácido clorhídrico diluido y
luego agua y se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo:cloroformo = 2:5), para obtener el
compuesto del título como cristales blancos. El rendimiento fue de
0,62 g (60,7%).
Pf 219,3-220,4ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
\delta): 0,95(3H, t, J=7,3 Hz), 1,71(2H, m),
2,88(2H, t, J=7,7 Hz), 2,92(3H, s), 3,28(3H,
s), 7,59(1H, d, J=9,5 Hz), 8,33(1H, d, J=9,5 Hz),
8,54(1H, s).
IR (Nujol, cm^{-1}): 1635, 1334, 1318, 1169,
1153, 920, 619.
Se disolvió
N,N-dimetil-N'-(6-n-propil-2-trifluorometilimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonil)formamidina
(0,30 g, 0,83 mmol) en dioxano (10,0 ml) y se añadió a la solución
ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml) y se agitó a 60ºC durante 2
horas, a 80ºC durante 2 horas y a 90ºC durante 2 horas. Se concentró
la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió agua a los
residuos y se ajustó el pH a 3 con una solución acuosa 1N de
hidróxido de sodio. Se recogió el sólido precipitado por filtración
y se lavó con agua, para obtener el compuesto del título como
cristales blancos. El rendimiento fue de 0,24 g (94,3%).
Pf 151,0-151,7ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
\delta): 0,97(3H, t, J=7,3 Hz), 1,78(2H, m), 2,
96(2H, t, J=7, 7 Hz), 7,62(1H, d, J=9,5 Hz),
7,97(2H, s amp.), 8,36(1H, d, J=9,5 Hz).
IR (Nujol, cm^{-1}): 3356, 1550, 1465, 1373,
1362, 1322, 1199, 1179, 1151, 608.
Se añadieron
2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina
(0,50 g, 2,66 mmol) y dicloruro de
bis(trifenilfosfino)níquel(II) (0,17 g, 0,27
mmol) a tetrahidrofurano (5,0 ml) bajo una corriente de nitrógeno y
se añadió gota a gota una solución de bromuro de
n-propilmagnesio en tetrahidrofurano (2 M, 1,99 ml,
3,99 mmol) a lo largo de 10 minutos a la mezcla enfriando con
hielo. Se agitó la mezcla durante 10 minutos enfriando con hielo y
se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se
agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua fría
(50 ml) a la mezcla de reacción, que fue luego acidificada con ácido
clorhídrico diluido y extraída con acetato de etilo. Se lavaron los
extractos con ácido clorhídrico diluido, una solución salina
saturada, una solución acuosa saturada de de bicarbonato de sodio y
una solución salina saturada, en este orden. Se secó la capa
orgánica resultante sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y
se concentró. Se purificó el residuo concentrado por cromatografía
en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:7), para
obtener el compuesto del título como cristales blancos. El
rendimiento fue de 0,21 g (40,4%).
Bajo una corriente de nitrógeno, se diluyó una
solución de bromuro de n-propilzinc en
tetrahidrofurano (0,5 M, 7,98 ml, 3,99 mmol) con tolueno (5,0 ml) y
se añadieron
2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina
(0,50 g, 2,66 mmol) y dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio(II) (0,19 g, 0,27
mmol), y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a 80ºC.
Después de enfriar, se añadió a la mezcla de reacción agua fría (50
ml), se acidificó con ácido clorhídrico diluido, se extrajo con
acetato de etilo y se lavaron los extractos con ácido clorhídrico
diluido, una solución salina saturada, una solución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio y una solución salina saturada, en este
orden. Se secó la capa orgánica resultante sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo
concentrado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato
de etilo:hexano = 3:7), para obtener el compuesto del título como
cristales blancos. El rendimiento fue de 0,31 g (59,6%).
Bajo una corriente de nitrógeno, se añadieron
2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina
(1,00 g, 5,32 mmol), dicloruro de
bis(trifenilfosfino)níquel(II) (0,10 g, 0,16
mmol) y bromuro de zinc (0,04 g, 0,16 mmol) a tetrahidrofurano (8.0
ml) y se añadió gota a gota una solución de bromuro de
n-propilmagnesio en tetrahidrofurano (2 M, 3,99 ml,
7,98 mmol) a lo largo de 10 minutos a la mezcla enfriando con hielo.
Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos enfriando con
hielo y se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante
4 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua fría (100 ml) a la
mezcla de reacción, que se acidificó entonces con ácido clorhídrico
diluido y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos
con ácido clorhídrico diluido, una solución salina saturada, una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución
salina saturada, en este orden. Se secó la capa orgánica resultante
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. Se
purificó el residuo concentrado por cromatografía en columna de gel
de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:7), para obtener el compuesto
del título como cristales amarillo claro. El rendimiento fue de
0,76 g (73,1%).
Bajo una corriente de nitrógeno, se añadieron
2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina
(0,50 g, 2,66 mmol) y dicloruro de
bis(trifenilfosfino)níquel(II) (0,17 g, 0,27
mmol) a tetrahidrofurano (5,0 ml) y se añadió gota a gota una
solución de bromuro de n-propilzinc en
tetrahidrofurano (0,5 M, 7,98 ml, 3,99 mmol) a lo largo de 10
minutos a la mezcla enfriando con hielo. Se agitó la mezcla de
reacción durante 10 minutos enfriando con hielo y se calentó hasta
la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas a temperatura
ambiente. Se añadió agua fría (50 ml) a la mezcla de reacción, que
se acidificó entonces con ácido clorhídrico diluido y se extrajo
con acetato de etilo. Se lavaron los extractos con ácido clorhídrico
diluido, una solución salina saturada, una solución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio y una solución salina saturada, en este
orden. Se secó la capa orgánica resultante sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo
concentrado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato
de etilo:hexano = 3:7), para obtener el compuesto del título como
cristales blancos. El rendimiento fue de 0,43 g (82,7%).
Bajo una corriente de nitrógeno, se añadieron
cloruro de níquel(II) anhidro (0,036 g, 0,27 mmol) y
trifenilfosfina (0,15 g, 0,53 mmol) a tetrahidrofurano (5,0 ml) y se
agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió a esta
solución mixta
2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina
(0,50 g, 2,66 mmol) y se añadió gota a gota una solución de bromuro
de n-propilzinc en tetrahidrofurano (0,5 M, 7,98 ml,
3,99 mmol) a lo largo de 10 minutos enfriando con hielo. Se agitó
la mezcla de reacción durante 10 minutos enfriando con hielo y se
calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se añadió agua fría (50 ml) a la mezcla de
reacción, que se acidificó entonces con ácido clorhídrico diluido y
se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos con ácido
clorhídrico diluido, una solución salina saturada, una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución salina
saturada, en este orden. Se secó la capa orgánica resultante sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó
el residuo concentrado por cromatografía en columna de gel de sílice
(acetato de etilo:hexano = 3:7), para obtener el compuesto del
título como cristales blancos. El rendimiento fue de 0,46 g
(88,5%).
Bajo una corriente de nitrógeno, se añadieron
2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina
(0,50 g, 2,66 mmol) y acetilacetonato de hierro(III) (0,094
g, 0,27 mmol) a tetrahidrofurano (5,0 ml) y se añadió gota a gota
una solución de bromuro de n-propilmagnesio en
tetrahidrofurano (2 M, 1,99 ml, 3,99 mmol) a lo largo de 13 minutos
a la mezcla con agitación a una temperatura de 0 a 10ºC. Después de
agitar durante 10 minutos enfriando con hielo, se calentó la mezcla
de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 6
horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción sobre
agua helada, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se
extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos ácido
clorhídrico diluido, una solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio y una solución salina saturada. Se secó la capa orgánica
resultante sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de
gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:7), para obtener el
compuesto del título como cristales amarillo claro. El rendimiento
fue de 0,28 g (53,8%).
Ejemplo de referencia
1
Se calentaron
2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonamida
(2,00 g, 6,22 mmol) y
N,N-dimetil-formamida dimetil
acetal (1,80 ml, 13,5 mmol) a reflujo durante 4 horas en tolueno
(20,0 ml). Se dejó que la solución de reacción resultante se
enfriara hasta la temperatura ambiente y se concentró a sequedad a
presión reducida, para obtener el compuesto del título como
cristales amarillo claro. El rendimiento fue de 2,36 g (100%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
\delta): 2,94(3H, s), 3,26(3H, s), 7,71(1H,
d, J=9,5 Hz), 8,34(1H, d, J=9,5 Hz), 8,43(1H, s).
Ejemplo de referencia
2
Se disolvió
N,N-diisobutilformamida (5,44 g, 34,5 mmol) en
cloroformo (25,0 mL) y, enfriando en un baño de
hielo-cloruro de sodio, se añadió gota a gota
oxicloruro de fósforo (3,22 mL, 34,5 mmol) a -2ºC o menos. Después
de agitar a -2ºC o menos durante 30 minutos, se añadió a la mezcla
2,6-dicloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonamida
(6,15 g, 23,0 mmol). Se agitó la mezcla a -10ºC durante 10 minutos
y se añadió trietilamina (19,3 mL, 138 mmol) gota a gota a lo largo
de 20 minutos a la solución a 5ºC o menos. Se agitó la mezcla
durante 1 hora a 0ºC o menos y durante 1 hora a temperatura
ambiente, se vertió luego en bicarbonato de sodio acuoso saturado y
se extrajo 5 veces con cloroformo. Se combinaron los extractos, se
deshidrataron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a
presión reducida. Se purificaron los residuos por cromatografía en
columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1), para
obtener el compuesto del título como cristales amarillo claro. El
rendimiento fue de 5,58 g (59,6%).
Pf 151,0-154,0ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,76 (6H, d,
J=6,7 Hz), 0,97 (6H, d, J=6,7 Hz),
1,90-2,10(2H, m), 3,23(2H, d, J=7,6
Hz), 3,28(2H, d, J=7,7 Hz), 7,26(1H, d, J=9,5 Hz),
7,90(1H, d, J=9,5 Hz), 8,51(1H, s).
IR (Nujol, cm^{-1}): 1615, 1456, 1324, 1311,
1146, 910, 858, 654.
Ejemplo de referencia
3
Se suspendió
6-cloro-2-trifluorometilimidazo-[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonamida
(1,70 g, 5,65 mmol) en tolueno (10,0 ml) y se añadió
N,N-dimetilformamida dimetil acetal (90%, 1,84 ml,
12,4 mmol) y se agitó durante 3,5 horas a reflujo. Se concentró la
mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió al residuo
concentrado éter diisopropílico y se recogieron los cristales por
filtración, para obtener el compuesto del título como cristales
marrones. El rendimiento fue de 1,96 g (97,4%).
Pf 203,7-205,0ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta):
2,95(3H, s), 3,29(3H, s), 7,79(1H, d, J=9,6
Hz), 8,4 7(1H, s), 8,52(1H, d, J=9,6 Hz).
IR (Nujol, cm^{-1}): 1636, 1526, 1456, 1321,
1201, 1159, 1130, 1115, 922, 816, 628, 616.
Según la presente invención, resulta posible
producir de forma fácil y barata un derivado de
imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilsulfonamida
que tiene un substituyente unido al átomo de carbono en posición 6,
que solía ser difícil de producir por un procedimiento convencional
de producción, y mediante su utilización resulta posible fabricar
herbicidas de sulfonilurea a escala masiva.
Claims (11)
1. Un procedimiento para producir un compuesto
representado por la fórmula (II):
donde X representa un átomo de
cloro; Y representa un átomo de hidrógeno o
SO_{2}N=CH-NR^{1}R^{2} (donde R^{1} y
R^{2} representan cada uno un grupo alquilo inferior, o R^{1} y
R^{2} pueden combinarse junto con el átomo de nitrógeno adyacente
para formar un anillo heterocíclico), y R representa un grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo
C_{3-7} que puede estar substituido con alquilo
C_{1-6}, un grupo alquenilo
C_{2-6} o un grupo alquinilo
C_{2-6}, que consiste en la reacción de un
compuesto de imidazo[1,2-b]piridazina
representado por la fórmula
(I):
donde X e Y son como se ha definido
anteriormente y Z representa un átomo de cloro, con uno o más
compuestos seleccionados entre los compuestos organometálicos
representados por la
fórmula:
donde R es como se ha definido
anteriormente y M^{1} representa un metal univalente, M^{2}
representa un metal divalente, M^{3} representa un metal
trivalente y M^{4} representa un metal tetravalente, y L, L' y
L'' son iguales o diferentes y representan un anión, en presencia
de un catalizador metálico de
transición.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
donde el metal del catalizador metálico de transición es paladio,
níquel o hierro.
3. El procedimiento según la reivindicación 1,
donde el metal del catalizador metálico de transición es níquel.
4. El procedimiento según la reivindicación 1,
donde el metal del compuesto organometálico es magnesio o zinc.
5. El procedimiento según la reivindicación 1,
donde R es un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo
cicloalquilo C_{3-7} que puede estar substituido
con alquilo C_{1-6}.
6. El procedimiento según la reivindicación 1,
donde Y es un átomo de hidrógeno y R es un grupo alquilo
C_{1-6}.
7. El procedimiento según la reivindicación 3,
donde el metal del compuesto organometálico es magnesio o zinc.
8. El procedimiento según la reivindicación 7,
donde el compuesto organometálico es un haluro de alquilmagnesio
C_{1-6} o un haluro de alquilzinc
C_{1-6}.
\newpage
9. El procedimiento según la reivindicación 8,
donde el compuesto organometálico es un haluro de propilmagnesio o
un haluro de propilzinc y el catalizador de níquel es dicloruro de
[1,3-bis(difenilfosfino)propano]-níquel(II)
o dicloruro de
bis(trifenilfosfino)níquel(II).
10. Un procedimiento para producir un compuesto
de sulfonamida representado por la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
donde X representa un átomo de
halógeno o un grupo alquilo C_{1-6} eventualmente
halogenado y R representa un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo cicloalquilo
C_{1-6} que puede estar substituido con alquilo
C_{1-6}, un grupo alquenilo
C_{2-6} o un grupo alquinilo
C_{2-6}, que consiste en la sulfonación con ácido
clorosulfónico de un compuesto representado la fórmula
(IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
donde X' y R son como se ha
definido anteriormente, que se obtiene por reacción de un compuesto
de imidazo[1,2-b]piridazina
representado por la fórmula
(Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
donde X' es como se ha definido
anteriormente y Z' representa un átomo de halógeno o
OSO_{2}R^{3} (donde R^{3} representa un grupo alquilo
C_{1-6} eventualmente florado o un grupo fenilo
que puede estar substituido con alquilo C_{1-6}),
con uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos
organometálicos representados por la
fórmula:
donde R es como se ha definido
anteriormente y M^{1} representa un metal univalente, M_{2}
representa un metal divalente, M_{3} representa un metal
trivalente y M_{4} representa un metal tetravalente, y L, L' y
L'' son iguales o diferentes y representan un anión, en presencia de
un catalizador metálico de transición, seguido de conversión a un
cloruro de sulfonilo con oxicloruro de fósforo y reacción luego con
amoníaco.
\newpage
11. Un procedimiento para producir un compuesto
de sulfonamida representado por la fórmula (III):
donde X' representa un átomo de
halógeno o un grupo alquilo C_{1-6} eventualmente
halogenado y R representa un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo cicloalquilo
C3-7 que puede estar substituido con alquilo
C_{1-6}, un grupo alquenilo
C_{2-6} o un grupo alquinilo
C_{2-6}, que consiste en hidrolizar en presencia
de ácido o álcali un compuesto representado por la fórmula
(IIb):
donde X' y R son como se ha
definido anteriormente e Y' representa
SO_{2}N=CH-NR^{1} R^{2} (donde R^{1} y
R^{2} representan cada uno un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{1} y R^{2} pueden combinarse
junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo
heterocíclico), que se obtiene por reacción de un compuesto de
imidazo[1,2-b]piridazina representado
por la fórmula
(Ib):
donde X e Y' son como se ha
definido anteriormente y Z' representa un átomo de halógeno o
OSO_{2}R^{3} (donde R^{3} representa un grupo alquilo
C_{1-6} eventualmente fluorado o un grupo fenilo
que puede estar substituido con alquilo C_{1-6}),
con uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos
organometálicos representados por la
fórmula:
donde R es como se ha definido
anteriormente y M^{1} representa un metal univalente, M^{2}
representa un metal divalente, M^{3} representa un metal
trivalente y M^{4} representa un metal tetravalente, y L, L' y
L'' son iguales o diferentes y representan un anión, en presencia de
un catalizador metálico de
transición.
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