ES2340666T3 - Sales de derivados de guanidina y composiciones farmaceuticas obtenidas a partir de ellas. - Google Patents

Sales de derivados de guanidina y composiciones farmaceuticas obtenidas a partir de ellas. Download PDF

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Abstract

Formulaciones farmacéuticas que contienen una o varias sales de derivados de guanidina, que corresponden a la fórmula **(Ver fórmula)** representando X -CH2-NH-NH- ó -CH=N-NH-, y R un radical alquilo de C1-C30 lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-C20, o triciclodecilo, que puede estar sustituido con uno o varios grupos hidroxilo, grupos alcoxi de C1-C4, grupos alquilo de C1-C4 y/o uno o varios átomos de halógeno, o uno o varios grupos amino, y representando Y un radical alquilo de C1-C12 de cadena lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-C8, bencilo, furilo o piridilo, que puede estar sustituido con uno o varios grupos hidroxilo, grupos de ácidos carboxílicos, grupos alcoxi de C1-C4, grupos alquilo de C1-C4, y/o con uno o varios átomos de halógeno o con uno o varios grupos amino, o, en lugar del grupo de ácido carboxílico O-CO-Y, está presente el grupo de ácido sulfónico o fosfónico correspondientemente sustituido.

Description

Sales de derivados de guanidina y composiciones farmacéuticas obtenidas a partir de ellas.
El invento se refiere a unas formulaciones farmacéuticas, que contienen unas nuevas sales de derivados de guanidina como sustancia activa, así como a su preparación.
El documento de solicitud de patente internacional WO 97/45401 divulga ciertos derivados de guanidina de la fórmula general (1)
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1 
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en los que X representa el grupo -R^{1}, -NHR^{1}, -NH-NH-CHR^{1}R^{2} ó -NH-N=CR^{1}R^{2}, representando R^{1} y R^{2}, independientemente uno de otro, hidrógeno, un radical alquilo de C_{3}-C_{20} lineal o ramificado, o cicloalquilo de C_{3}-C_{20}, adamantilo, norbornilo, triciclodecilo o bencilo, piridilo, indolilo, quinolilo, antracilo, fenantrilo, perinaftilo o quinuclidinilo. El empleo de estos compuestos como sustancia activa en formulaciones farmacéuticas se debe en particular a la inhibición de esfingomielinasas. Como ejemplos de compuestos correspondientes a la fórmula 1 se describen exclusivamente las bases libres.
A causa de su estructura como detergente, las bases descritas y sus sales, obtenidas mediante neutralización con ácidos inorgánicos o por disolución en una solución fisiológica tamponada de cloruro de sodio, tienen unas fuertes propiedades hemolíticas y dañinas para los tejidos. Además, a partir de ciertas sales inorgánicas, en presencia de iones inorgánicos de fosfato, en soluciones acuosas, se forman fosfatos insolubles de las guanidinas. Por lo tanto, ellas son precipitadas en la sangre en el caso de unas concentraciones relativamente bajas, y por consiguiente, son hechas farmacéuticamente ineficaces. Por estos motivos, la utilidad farmacéutica de los derivados de guanidina está grandemente restringida.
Por lo tanto, se planteó la misión de poner a disposición una forma de administración que sea fisiológicamente compatible y simultáneamente eficaz, para los derivados de guanidina.
Se encontró sorprendentemente, por fin, que unas sales, que proceden de la reacción de ciertos derivados activos de guanidina con determinados ácidos orgánicos, poseen un efecto hemolítico hasta cien veces más pequeño y una sobresaliente compatibilidad local, además de una actividad invariable, es decir, en particular en la inhibición de las esfingomielinasas. Además, ellas no son precipitadas por fosfatos inorgánicos. Por este motivo, las sales conformes al invento poseen una dosificabilidad grandemente aumentada.
El problema planteado por la misión antes mencionada es resuelto, por lo tanto, por medio de unas formulaciones farmacéuticas, que contienen unas sales de la fórmula general (2):
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2 
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representando X -CH_{2}-NH-NH- ó -CH=N-NH- y R un radical alquilo de C_{1}-C_{30} lineal o ramificado, cicloalquilo de C_{3}-C_{20} o triciclodecilo, que puede estar sustituido con uno o varios grupos hidroxilo, grupos alcoxi de C_{1}-C_{4}, grupos alquilo de C_{1}-C_{4} y/o uno o varios átomos de halógeno o uno o varios grupos amino, y
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\quad
representando Y un radical alquilo de C_{1}-C_{12} lineal o ramificado, cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, bencilo, furilo o piridilo, que puede estar sustituido con uno o varios grupos hidroxilo, grupos de ácidos carboxílicos, grupos alcoxi de C_{1}-C_{4} o grupos alquilo de C_{1}-C_{4}, y/o con uno o varios átomos de halógeno, o con uno o varios grupos amino, o, en lugar de los ácidos carboxílicos, se emplean los ácidos sulfónicos o fosfónicos correspondientemente sustitui- dos.
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De manera preferida, R representa pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, ciclododecilo, triciclo[5,2,1,0,^{2,6}]-decilo, biciclo[2,2,1]-ciclohexilo o toluílo. Se prefiere especialmente un radical
decilo.
X representa de manera preferida -CH=N-NH-.
Para Y son especialmente ventajosos los radicales metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo, así como los ácidos hidroxietil- y 2-hidroxi-propil-2,3-dicarboxílicos. Se prefieren en particular los radicales metilo, etilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo, así como los ácidos hidroxietil- y 2-hidroxi-propil-2,3-dicarboxílicos.
Unos compuestos conformes al invento especialmente preferidos son acetato de undecil-amino-guanidina, lactato de undecil-amino-guanidina, enantato de undecil-amino-guanidina, pelargonato de undecil-amino-guanidina, y en particular acetato de undeciliden-amino-guanidina, lactato de undeciliden-amino-guanidina, enantato de undeciliden-amino-guanidina y pelargonato de undeciliden-amino-guanidina.
En lugar de los ácidos carboxílicos, se pueden emplear también los ácidos sulfónicos o ácidos fosfónicos correspondientemente sustituidos. Por supuesto que el invento se refiere eventualmente tanto a los isómeros ópticos puros y también a sus mezclas así como a los racematos, tautómeros o estereoisómeros.
Las sales conformes al invento de los derivados de guanidina ya no tienen ningún efecto detergente, puesto que el grupo polar de las guanidinas está unido con un anión de ácido hidrófobo. De esta manera, estos compuestos son fisiológicamente bien compatibles. Sorprendentemente, las sales de guanidina conformes al invento son bien solubles en agua hasta llegar a unas concentraciones de 1.000 mmol/l, y no son precipitadas por iones de fosfato a partir de la solución acuosa. Por el contrario, la actividad, en particular la inhibición de las esfingomielinasas, no es afectada o lo es solamente en un grado insignificante.
La preparación de las guanidinas se conoce p.ej. a partir del documento WO 97/45401. La preparación de las sales de guanidina conformes al invento se puede efectuar de una sencilla manera por reunión de las bases libres con los correspondientes ácidos libres. Esto es posible tanto en unos disolventes adecuados, sobre todo en agua, así como también en sustancia, en particular cuando el ácido y/o la base son líquidos. Puede ser ventajoso añadir el ácido en un exceso.
Además, el invento se refiere a unas formulaciones farmacéuticas, que se pueden emplear para el tratamiento de enfermedades tumorales, enfermedades autoinmunológicas, enfermedades cardiovasculares, infecciones y en particular enfermedades provocadas por virus. Las sustancias activas se adecuan también para la profilaxis. Unas sustancias activas preferidas son: acetato de undeciliden-amino-guanidina, lactato de undeciliden-amino-guanidina y en particular enantato de undeciliden-amino-guanidina y pelargonato de undeciliden-amino-guanidina.
Las formulaciones conformes al invento contienen usualmente, junto a la sustancia activa conforme al invento, también ciertas sustancias auxiliares y aditivas, que hacen posible la confección para dar unas formas de administración. P.ej. para unas formulaciones combinadas, pueden haberse añadido también otras sustancias activas adicionales, siempre y cuando que éstas sean químicamente compatibles con las sustancias activas conformes al invento. Como formas de administración entran en consideración: unas formulaciones líquidas para la inyección; tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones o elixires para la aplicación por vía oral; ungüentos, cremas, emulsiones o lociones para la aplicación por vía tópica; polvos y soluciones para la inhalación, y supositorios.
Los procedimientos para la preparación de las formas de administración son conocidos para un experto en la especialidad. Junto a la elaboración de las sales conformes al invento para dar las formas de administración, estas sustancias activas se pueden elaborar también mediante la puesta a disposición de la base y del ácido libres, de manera preferida en unas cantidades equimolares, y por elaboración de esta mezcla, eventualmente con las demás sustancias auxiliares y aditivas adicionales, para dar las formas de administración. En este caso, la sal se produce in situ o respectivamente, en el caso de realizarse la liberación a partir de la forma de administración, en el cuerpo. Unas concentraciones útiles se sitúan en el intervalo de 0,5 a 30% de la sustancia activa en unas soluciones para inyección, y en por lo menos 1% de la sustancia activa en unas formulaciones para las formas de administración restantes. La dosis diaria está comprendida en el caso de los adultos entre 5 y 1.000 mg.
Los siguientes Ejemplos han de ilustrar el invento más detalladamente, sin limitarlo a ellos.
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Ejemplo 1
Preparación de acetato de undeciliden-amino-guanidina
23,4 g (0,1 moles) de undeciliden-amino-guanidina (es decir, C_{10}H_{21}-CH=N-NH-C(NH)-NH_{2}, en lo sucesivo, designada abreviadamente como C11AG) se suspenden en 234 ml de agua destilada, y, después de haber calentado a 60ºC, mediando agitación, se mezclan lentamente con 6,005 g de ácido acético glacial. Después de agitar durante 30 min, se separa por filtración y se enfría a 0ºC. La sal cristalizada se separa por filtración y se lava con agua enfriada por hielo. Se obtienen 27,8 g del acetato (rendimiento 94,5%).
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Ejemplo 2
Preparación de enantato de undeciliden-amino-guanidina
23,4 g (0,1 moles) de undeciliden-amino-guanidina (C11AG) se suspenden en 234 ml de agua destilada, y, después de haber calentado a 60ºC, mediando agitación, se mezclan lentamente con 13,02 g de ácido enántico. Después de agitar durante 30 min, se separa por filtración y se enfría a 0ºC. La sal cristalizada se separa por filtración y se lava con agua enfriada por hielo. Se obtienen 22 g del enantato (rendimiento 60,4%).
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Ejemplo 3
Preparación de pelargonato de undeciliden-amino-guanidina
23,4 g (0,1 moles) de undeciliden-amino-guanidina (C11AG) se suspenden en 234 ml de agua destilada, y, después de haber calentado a 60ºC, mediando agitación, se mezclan lentamente con 15,82 g de ácido pelargónico. Después de agitar durante 30 min, se separa por filtración y se enfría a 0ºC. La sal cristalizada se separa por filtración y se lava con agua enfriada por hielo. Se obtienen 36,1 g del pelargonato (rendimiento 92%).
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Ejemplo 4
Preparación de otras sales de undeciliden-amino-guanidina
1,1 mMol de un ácido y 1 mMol de C11AG (234 mg) se disolvieron en 3 ml de acetato de etilo. El ácido en exceso se eliminó mediante una extracción en tres veces con agua destilada. Después de haber secado en vacío, se obtuvo la sal en un rendimiento de más que 90%. En la Tabla 1 se recopilan las solubilidades de las sales obtenidas y sus puntos de fusión, así como los correspondientes datos de las sales de los Ejemplos 1-3.
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TABLA 1
3 
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4
Se pone de manifiesto que también ciertos ácidos de cadenas bastante largas proporcionan unas sales que son todavía bien solubles en agua. Sin embargo, en casos individuales, las sales, que son menos solubles en agua, pueden ser más adecuadas para ciertas aplicaciones especiales.
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Ejemplo 5
Actividad hemolítica de diferentes sales de C11AG
Las sales de los ácidos láctico, acético, clorhídrico, enántico y pelargónico se prepararon tal como se ha descrito más arriba. Una sangre de ratón (extraída de la vena del rabo (caudal)), se diluyó a 1:100 en una solución isotónica de glucosa. A en cada caso 0,1 ml de sangre diluida de ratón se les añadieron las diferentes sales de C11AG en unas concentraciones finales de 4-4.000 \mug/ml. Después de una mezcladura y una incubación a la temperatura ambiente durante 20 minutos, se centrifugó brevemente y se midió la densidad óptica a 405 nm (OD 405 nm). La densidad óptica es una medida de la cantidad de la hemoglobina que se ha liberado a partir de los eritrocitos. La Figura 1 muestra la densidad óptica medida en dependencia de la concentración, representada a escala logarítmica, del derivado de guanidina. La concentración final se duplica en cada caso desde un punto de medición al siguiente. Se reconoce que los derivados de guanidina conformes al invento muestran una actividad hemolítica digna de mención tan solo en el caso de unas concentraciones de 32 \mug/ml y por encima de ésta, mientras que el cloruro ya actúa hemolíticamente de un modo manifiesto en el intervalo comprendido entre 8 y 16 \mug/ml.
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Ejemplo 6
Solubilidad de ciertas sales de C11AG en un tampón de fosfato
Se preparó una solución tamponadora 1 M de fosfato de potasio, de pH 7,4. Una serie de diluciones del fosfato de desde 1.000 mM hasta 1 mM, se mezcló con las sales de C11AG de los ácidos láctico, acético, clorhídrico, enántico y pelargónico, de tal manera que en cada caso resultó una concentración final de 4 mM de la sal de C11AG. La formación de cristales se controló por microscopía con un aumento de 40 veces. Los resultados se indican en la Tabla 2. Mientras que el cloruro ya forma fosfatos insolubles con 1 mM, en los casos del acetato y del lactato los fosfatos precipitan solamente con 10 mM, y en los casos del enantato y del pelargonato, incluso unas soluciones con 1.000 mM de iones de fosfato son estables.
TABLA 2
5 
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Ejemplo 7
Inhibición de la esfingomielinasa neutra
Las sales de los ácidos láctico, acético, clorhídrico, enántico y pelargónico se prepararon tal como se ha descrito más arriba o de un modo análogo. La para-nitro-fenil-fosforil-colina se disolvió en un tampón Tris 0,1 M a un pH de 7,2 y con MgCl_{2} 10 mM hasta resultar una concentración de 1 mg/ml. Después de la adición de 0,1 unidades de la esfingomielinasa neutra, procedente de Bacillus cereus, las diferentes sales de C11AG se añadieron en unas concentraciones comprendidas entre 0,1 y 1.000 \mug/ml. Después de una incubación a 37ºC durante 24 h, se midió la densidad óptica a 405 nm. La densidad óptica es una medida de la cantidad de substrato disociado. A partir de las curvas de dosis y efectos, se dedujo la concentración, en cuyo caso se establece una inhibición de la actividad enzimática en un 50% (IC50). Los resultados se enumeran en la Tabla 3. Se muestra que la actividad es incluso en parte mejorada, pero que en ningún caso disminuye esencialmente por debajo de la del cloruro.
TABLA 3
6
Ejemplo 8
Compatibilidad fisiológica de diferentes sales de C11AG
A partir de las sales de los ácidos acético, clorhídrico, enántico y pelargónico, se prepararon unas soluciones en una solución isotónica de glucosa, en unas concentraciones de 4 mM, 20 mM, 40 mM y 120 mM. En cada caso, se aplicaron por vía subcutánea 0,1 ml a 3 ratones desnudos (depilados) (de la raza Swiss, Nu/Nu). Después de 24 horas se protocolizó el grado del daño para los tejidos. La Tabla 4 muestra los resultados, allí significan: ningún daño visible = -, enrojecimiento = +, edemas = ++ y necrosis = +++. Se reconoce que el cloruro, ya con 20 mM, conduce a enrojecimientos y edemas. El acetato es bien compatible hasta 20 mM y solamente a 120 mM produce los daños, que aparecen en el caso del cloruro ya con 20 mM. Los enantatos y pelargonatos preferidos, incluso en el caso de 120 mM, no muestran ningún daño.
TABLA 4
7

Claims (10)

1. Formulaciones farmacéuticas que contienen una o varias sales de derivados de guanidina, que corresponden a la fórmula
8
representando
\quad
X -CH_{2}-NH-NH- ó -CH=N-NH-, y R un radical alquilo de C_{1}-C_{30} lineal o ramificado, cicloalquilo de C_{3}-C_{20}, o triciclodecilo, que puede estar sustituido con uno o varios grupos hidroxilo, grupos alcoxi de C_{1}-C_{4}, grupos alquilo de C_{1}-C_{4} y/o uno o varios átomos de halógeno, o uno o varios grupos amino, y
representando
\quad
Y un radical alquilo de C_{1}-C_{12} de cadena lineal o ramificado, cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, bencilo, furilo o piridilo, que puede estar sustituido con uno o varios grupos hidroxilo, grupos de ácidos carboxílicos, grupos alcoxi de C_{1}-C_{4}, grupos alquilo de C_{1}-C_{4}, y/o con uno o varios átomos de halógeno o con uno o varios grupos amino, o, en lugar del grupo de ácido carboxílico O-CO-Y, está presente el grupo de ácido sulfónico o fosfónico correspondientemente sustituido.
2. Formulación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque R representa un radical pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, ciclododecilo, triciclo[5,2,1,0^{2.6}]-decilo o norbornilo, y en particular representa un radical decilo.
3. Formulación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque está presente un grupo de ácido carboxílico O-CO-Y.
4. Formulación de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizada porque Y representa metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y ácido hidroxietil- o 2-hidroxi-propil-2,3-dicarboxílico.
5. Formulación de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque X representa -CH=N-NH-.
6. Formulación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal es el acetato de undeciliden-amino-guanidina, el lactato de undeciliden-amino-guanidina, y en particular el enantato de undeciliden-amino-guanidina o el pelargonato de undeciliden-amino-guanidina.
7. Formulación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque están contenidas unas usuales sustancias aditivas y auxiliares.
8. Procedimiento para la producción de una formulación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se elabora(n) una sal o varias sales de ciertos derivados de guanidina con unas usuales sustancias aditivas o respectivamente auxiliares, para dar una forma de administración.
9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque una sal, mediante la puesta a disposición de unas cantidades aproximadamente equimolares de la correspondiente base y del correspondiente ácido y por elaboración con unas usuales sustancias aditivas o respectivamente auxiliares, se elabora para dar una forma de administración.
10. Utilización de una formulación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, para la producción de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades tumorales, enfermedades autoinmunológicas, enfermedades cardiovasculares, infecciones o enfermedades provocadas por virus.
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